CN116547272A - 酮衍生物的制造方法 - Google Patents
酮衍生物的制造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116547272A CN116547272A CN202180077855.2A CN202180077855A CN116547272A CN 116547272 A CN116547272 A CN 116547272A CN 202180077855 A CN202180077855 A CN 202180077855A CN 116547272 A CN116547272 A CN 116547272A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- substituent
- compound
- formula
- grignard reagent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title claims abstract description 79
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 108
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 292
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 97
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 80
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 50
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 33
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 152
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 100
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 87
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 86
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 77
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- -1 4-ethyloxybenzyl Chemical group 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 31
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 31
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 30
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 27
- 238000004009 13C{1H}-NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- NIXOIRLDFIPNLJ-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].C1=CC=[C-]C=C1 NIXOIRLDFIPNLJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 11
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 11
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 10
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 7
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005155 haloalkylene group Chemical group 0.000 description 7
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 6
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- SFJMFSWCBVEHBA-UHFFFAOYSA-M copper(i)-thiophene-2-carboxylate Chemical compound [Cu+].[O-]C(=O)C1=CC=CS1 SFJMFSWCBVEHBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXXZPIFZTPWOJJ-UHFFFAOYSA-N s-butyl benzenecarbothioate Chemical compound CCCCSC(=O)C1=CC=CC=C1 KXXZPIFZTPWOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 6
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- VTXVGVNLYGSIAR-UHFFFAOYSA-N decane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCS VTXVGVNLYGSIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000005216 haloheteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- JOWQNXIISCPKBK-UHFFFAOYSA-M magnesium;1,3,5-trimethylbenzene-6-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC(C)=[C-]C(C)=C1 JOWQNXIISCPKBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 5
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 4
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLRIERSBZHUCOW-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-bromo-2-methylphenyl)methyl]-5-(4-fluorophenyl)thiophene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1CC1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)S1 VLRIERSBZHUCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N oxolane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.C1CCOC1 CHNLPLHJUPMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGXZKAYHSITHMW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-5-[(5-iodo-2-methylphenyl)methyl]thiophene Chemical compound CC1=CC=C(I)C=C1CC1=CC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)S1 MGXZKAYHSITHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N D-glucono-1,5-lactone Chemical class OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O PHOQVHQSTUBQQK-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 3
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 3
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- RBWMYPKAPIYTJQ-VMBFOHBNSA-N (1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-N-[(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]-3-[2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]acetyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide Chemical compound CC1([C@@H]2[C@H]1[C@H](N(C2)C(=O)COC3=CC=C(C=C3)OC(F)(F)F)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]4CCNC4=O)C=O)C RBWMYPKAPIYTJQ-VMBFOHBNSA-N 0.000 description 2
- WXPWZZHELZEVPO-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 WXPWZZHELZEVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZFJBSIAXYEPBX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-[2-[4-chloro-3-(diethylsulfamoyl)anilino]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-yl]phenyl]-3-methylurea Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N(CC)CC)=CC(NC=2N=C(C=CN=2)C=2C=C(N=CC=2)C=2C=CC(NC(=O)NC)=CC=2)=C1 RZFJBSIAXYEPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethylpiperidine Substances CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQOZPTYIJQUKTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-methoxyphenyl)-4-oxo-6-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-3-yl]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N(C(=O)C3=CC(OCCCN4CCCCC4)=CC=C3N=2)CC(=O)NC(C)C)=C1 NQOZPTYIJQUKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylpyridin-3-yl]amino]-9-(trifluoromethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepine-6-thione Chemical compound CN(C)CCCC1=CN=C(C)C(NC=2N=C3C4=CC=C(C=C4NC(=S)CC3=CN=2)C(F)(F)F)=C1 CODBZFJPKJDNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRTLQRYOJOSPEA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3,5-trimethylbenzene Chemical group CC1=CC(C)=C(Br)C(C)=C1 RRTLQRYOJOSPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CC=1NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C(C)C=1C(=O)NCCN1CCCC1 SRSGVKWWVXWSJT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZSQBRZWARZNQH-ZWOACCQCSA-N C1(CC1)NC(=O)O[C@H]1C(C2CC[C@]3([C@@]4(CC[C@@]5(C(C4CCC3[C@]2(CC1)C)[C@@H](CC5)[C@H](C)O)C(=O)O)C)C)(C)C Chemical compound C1(CC1)NC(=O)O[C@H]1C(C2CC[C@]3([C@@]4(CC[C@@]5(C(C4CCC3[C@]2(CC1)C)[C@@H](CC5)[C@H](C)O)C(=O)O)C)C)(C)C NZSQBRZWARZNQH-ZWOACCQCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- KSQVGVMZECCPAT-AEFFLSMTSA-N [(1R)-4-phenyl-1-[[(2R)-2-(pyrazine-2-carbonylamino)pentanoyl]amino]butyl]boronic acid Chemical compound B([C@H](CCCC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H](CCC)NC(=O)C2=NC=CN=C2)(O)O KSQVGVMZECCPAT-AEFFLSMTSA-N 0.000 description 2
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N cep-11981 Chemical compound C1=C2C3=C4CNC(=O)C4=C4C5=CN(C)N=C5CCC4=C3N(CC(C)C)C2=CC=C1NC1=NC=CC=N1 AEULIVPVIDOLIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125800 compound 12j Drugs 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- ZUUBRGCTXRXCLV-UHFFFAOYSA-N gtpl6357 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(NC4CC4)C=CN=2)=C3C=C1 ZUUBRGCTXRXCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCQJQVFIEFMTTQ-UHFFFAOYSA-M magnesium;1,3-dimethylbenzene-2-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC1=CC=CC(C)=[C-]1 DCQJQVFIEFMTTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- GHQPTCBGJZNYIO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl (2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylperoxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OOOC(=O)OC(C)(C)C GHQPTCBGJZNYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- TUVGWWULBZIUBS-FVYIYGEMSA-N (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[3-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)-4-fluorophenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(F)C(CC=2SC3=CC=CC=C3C=2)=C1 TUVGWWULBZIUBS-FVYIYGEMSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- QIDUHGHFWAMMPV-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 QIDUHGHFWAMMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPQOSMKJDPRID-UHFFFAOYSA-M 2-carboxy-6-methylphenolate;copper(1+) Chemical compound [Cu+].CC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1O CPPQOSMKJDPRID-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- XHZWFUVEKDDQPF-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrazole Chemical compound BrC1=CC=NN1 XHZWFUVEKDDQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWGYFCCFFAYTNK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)O[Cu] Chemical compound C(C)(C)O[Cu] NWGYFCCFFAYTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001002508 Homo sapiens Immunoglobulin-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021042 Immunoglobulin-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical group C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 1
- 101710103228 Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- BIGUVDUZGAJWQK-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC1=CC=CC(C)=C1[Mg+] Chemical compound [Br-].CC1=CC=CC(C)=C1[Mg+] BIGUVDUZGAJWQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBCYCWRDBDGBG-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrofluoride Chemical compound [NH4+].F.[F-] KVBCYCWRDBDGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- SJZSHHCHMPEQMW-UHFFFAOYSA-N copper(1+) 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound [Cu+].Cc1cc(C)cc(C)c1 SJZSHHCHMPEQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWLDGFJOWIBTBQ-UHFFFAOYSA-M copper(1+);2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Cu+].CC(C)(C)C([O-])=O QWLDGFJOWIBTBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITFUHOHJQIDNQW-UHFFFAOYSA-L copper;2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Cu+2].CC(C)(C)C([O-])=O.CC(C)(C)C([O-])=O ITFUHOHJQIDNQW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCCS WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006464 oxidative addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 150000004756 silanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005649 substituted arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUUYVZLXJHWDV-UHFFFAOYSA-N trimethyl(methylsilyloxy)silane Chemical compound C[SiH2]O[Si](C)(C)C UHUUYVZLXJHWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNWZYDSEVLFSMS-UHFFFAOYSA-N tripropylalumane Chemical compound CCC[Al](CCC)CCC CNWZYDSEVLFSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明的一个目的是提供酮衍生物的新型制造方法，其提供制造式(I)表示的酮衍生物(I)的方法，所述方法包括将式(II)表示的硫酯衍生物(II)、式(III)表示的格氏试剂(III)和铜盐混合并形成酮衍生物(I)的工序。
Description
技术领域
本发明涉及酮衍生物的制造方法。
背景技术
SGLT2抑制剂作为抗糖尿病药是有用的。需要说明的是，“SGLT2”是指钠-葡萄糖共转运载体-2。作为SGLT2抑制剂，例如已知有卡格列净(1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯)、恩格列净((1S)-1,5-脱水-1-C-{4-氯-3-[(4-{[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}苯基)甲基]苯基}-D-葡萄糖醇)、依格列净((1S)-1,5-脱水-1-C-{3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基}-D-葡萄糖醇-(2S)-吡咯烷-2-甲酸)、达格列净((2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙基氧基苄基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-硫醇)等。
作为SGLT2抑制剂的制造方法，提出了将1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯前体的保护基脱保护而合成卡格列净的方案(参见专利文献1)。1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯前体也被称为C-芳基羟基二醇化物衍生物，作为用于制造SGLT-2抑制药的中间体而受到关注(专利文献1～2及非专利文献1～3)。
作为C-芳基羟基二醇化物衍生物的制造方法，进行了各种提案，例如已知有下述方法：在-78℃的超低温下，使芳基锂作用于D-葡糖酸内酯衍生物从而使芳基进行加成反应的方法(非专利文献1及3)；在-20～-10℃的低温下，使ArMgBr·LiCl(Ar表示芳基)等Turbo格氏试剂作用于D-葡糖酸内酯衍生物从而使芳基进行加成反应的方法(非专利文献2)；使用由三正丁基镁锂(nBu3MgLi)得到的镁酸根型络合物，在-15℃左右的温度环境下，使芳基与D-葡糖酸内酯衍生物进行加成反应的方法(专利文献2)；等等。另外，有报道称，通过在镍催化剂存在下使有机锌试剂与硫酯衍生物反应而引起偶合，可得到酮衍生物(非专利文献4及5)。
另外，下述式(VI’)所示的瑞德西韦(Remdesivir)是可用作抗病毒药的化合物。瑞德西韦对于例如RS病毒、冠状病毒等单链RNA病毒显示出抗病毒活性。
[化学式1]
在专利文献3中，公开了瑞德西韦及其中间体的制造方法。在专利文献3中，记载了通过在三甲基氯硅烷(TMSCl)及正丁基锂存在下，于-78℃使下述式(I’)表示的内酯、与下述式(Ar”)表示的溴吡唑反应，可得到下述式(V’)表示的羟基核苷。该羟基核苷可以作为用于合成瑞德西韦的中间体来使用。
[化学式2]
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2010/043682号公报
专利文献2：WO2015/012110号公报
专利文献3：WO2012/012776号公报
非专利文献
非专利文献1：J.Med.Chem.2008,51,1145-1149
非专利文献2：Org.Lett.2014,16,4090-4093
非专利文献3：J.Org.Chem.1989,54,610-612
非专利文献4：Tetrahedron Letters 2002,43,1039-1042
非专利文献5：Chem.Eur.J.2018,24,8774-8778
发明内容
发明所要解决的课题
以往在C-芳基羟基二醇化物衍生物或者瑞德西韦或其中间体的制造中使用的方法均需要在严苛的低温条件下使用昂贵的试剂来实施，设备成本或运行成本变得极其昂贵，最终难以廉价地批量生产原药。因此，正在寻求使在工业上廉价且高效地制造C-芳基羟基二醇化物衍生物或者瑞德西韦或其中间体成为可能的酮衍生物的制造方法。
本发明的一个目的是提供酮衍生物的新型制造方法。
用于解决课题的手段
本发明提供以下的发明。
[1]制造下述式(I)表示的酮衍生物(I)的方法，前述方法包括下述工序：将下述式(II)表示的硫酯衍生物(II)、选自下述式(IIIa)表示的格氏试剂(IIIa)及下述式(IIIb)表示的格氏试剂(IIIb)中的格氏试剂(III)、和铜盐混合，形成前述酮衍生物(I)。
[化学式3]
[式中，W1及W2各自独立地表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的杂环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的芳基烷基、或可具有取代基的芳基烯基。]
[化学式4]
[式中，W1的含义与上文相同，W3表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的杂环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的芳基烷基、或可具有取代基的芳基烯基。]
[化学式5]
W2MgX (IIIa)
[式中，W2的含义与上文相同，X表示卤素原子。]
[化学式6]
W2MgX·LiCl (IIIb)
[式中，W2及X的含义与上文相同。]
[2]如[1]所述的方法，其中，在前述工序中，将前述格氏试剂(III)和前述铜盐混合而形成有机铜试剂之后，混合前述硫酯衍生物(II)，使前述有机铜试剂与前述硫酯衍生物(II)接触。
[3]如[1]或[2]所述的方法，其中，相对于前述格氏试剂(III)1摩尔而言，前述铜盐的使用量为0.1摩尔以上1摩尔以下。
[4]如[1]～[3]中任一项所述的方法，其中，在前述工序中，于20℃以上60℃以下的范围内的温度将前述硫酯衍生物(II)、前述格氏试剂(III)及前述铜盐混合。
[5]如[1]～[4]中任一项所述的方法，其中，W2为位于具有芳基的连接键的碳原子的左右邻位的碳原子不具有取代基而剩余的碳原子可具有取代基的芳基、或者位于具有杂芳基的连接键的碳原子的左右邻位的碳原子或杂原子不具有取代基而剩余的碳原子或杂原子可具有取代基的杂芳基，
在前述工序中，将前述硫酯衍生物(II)、前述格氏试剂(III)、前述铜盐、和下述式(IV)表示的格氏试剂(IV)混合。
[化学式7]
W4MgX1 (IV)
[式中，W4表示在至少一个邻位具有取代基、且可在间位及/或对位具有取代基的苯基，X1表示卤素原子。]
[6]如[5]所述的方法，其中，相对于前述格氏试剂(III)1摩尔而言，前述格氏试剂(IV)的使用量为0.01摩尔以上1摩尔以下。
[7]如[5]或[6]所述的方法，其中，在前述工序中，将前述格氏试剂(III)和前述铜盐混合，接着混合前述格氏试剂(IV)而形成有机铜试剂之后，混合前述硫酯衍生物(II)，使前述有机铜试剂与前述硫酯衍生物(II)接触。
发明效果
根据本发明，可提供酮衍生物的新型制造方法。本发明的制造方法使廉价且高效的酮衍生物的工业制造成为可能，能大幅地抑制设备成本、运行成本等。
附图说明
[图1]图1示出基于50％热椭圆体(thermal ellipsoid)的[Ph2Cu][Mg2Br3(thf)6]的分子结构。
具体实施方式
以下，对本发明进行说明。
<术语的说明>
以下，对本说明书中使用的术语进行说明。除另有规定的情况外，以下的说明在本说明书通篇中适用。
卤素原子
卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
烷基
直链状的烷基的碳原子数通常为1～20，优选为1～10。直链状的烷基的碳原子数例如为1～8、1～6、1～5、1～4、1～3或1～2。支链状的烷基的碳原子数通常为3～20，优选为3～10。支链状的烷基的碳原子数例如为3～8、3～6、3～5或3～4。
烯基
直链状的烯基的碳原子数通常为1～20，优选为1～10。直链状的烯基的碳原子数例如为1～8、1～6、1～5、1～4、1～3或1～2。支链状的烯基的碳原子数通常为3～20，优选为3～10。支链状的烯基的碳原子数例如为3～8、3～6、3～5或3～4。
环烷基
环烷基的碳原子数通常为3～10，优选为3～8，更优选为3～6。
杂环烷基
杂环烷基包含例如独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个或2个杂原子。杂环烷基例如为4～7元环的杂环烷基。杂环烷基优选包含氧原子作为杂原子。作为杂环烷基，例如，可举出四氢呋喃基、四氢吡喃基等。杂环烷基优选为四氢呋喃基。
芳基
芳基例如为单环式、二环式或三环式的碳原子数为4～14、优选为6～14的芳香族烃环基。作为芳基，例如，可举出苯基、萘基等。芳基优选为苯基。
杂芳基
杂芳基包含例如独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的1个、2个或3个杂原子。杂芳基例如为单环式或二环式的4～10元、优选为5～10元的芳香族杂环基。杂芳基优选为噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基或吡啶基，更优选为噻吩基或苯并噻吩基。
卤代烷基、卤代芳基及卤代杂芳基
卤代烷基、卤代芳基及卤代杂芳基分别为具有1个以上的卤素原子的烷基、芳基及杂芳基，关于烷基、芳基及杂芳基的说明如上所述。卤代烷基、卤代芳基或卤代杂芳基所具有的卤素原子的数量通常为1～3，优选为1～2，更优选为1。
亚烷基、亚芳基及亚杂芳基
亚烷基、亚芳基及亚杂芳基分别为通过从烷基、芳基及杂芳基中除去1个氢原子而生成的2价官能团，关于烷基、芳基及杂芳基的说明如上所述。
卤代亚烷基、卤代亚芳基及卤代亚杂芳基
卤代亚烷基、卤代亚芳基及卤代亚杂芳基分别为通过从卤代烷基、卤代芳基及卤代杂芳基中除去1个氢原子而生成的2价官能团，关于卤代烷基、卤代芳基及卤代杂芳基的说明如上所述。
芳基烷基
芳基烷基为具有1个以上的芳基的烷基，关于烷基及芳基的说明如上所述。芳基烷基所具有的芳基的数量通常为1～3，优选为1或2，更优选为1。
芳基烯基
芳基烯基为具有1个以上的芳基的烯基，关于烯基及芳基的说明如上所述。芳基烯基所具有的芳基的数量通常为1～3，优选为1或2，更优选为1。
烷基羰基及芳基羰基
烷基羰基及芳基羰基分别为式：-CO-烷基及式：-CO-芳基表示的基团，关于烷基及芳基的说明如上所述。
烷基氧基、卤代烷基氧基、杂环烷基氧基及芳基烷基氧基
烷基氧基、卤代烷基氧基、杂环烷基氧基及芳基烷基氧基分别为式：-O-烷基、式：-O-卤代烷基、式：-O-杂环烷基及式：-O-芳基烷基表示的基团，关于烷基、卤代烷基、杂环烷基及芳基烷基的说明如上所述。
烷基硫基、卤代烷基硫基、杂环烷基硫基及芳基烷基硫基
烷基硫基、卤代烷基硫基、杂环烷基硫基及芳基烷基硫基分别为式：-S-烷基、式：-S-卤代烷基、式：-S-杂环烷基及式：-S-芳基烷基表示的基团，关于烷基、卤代烷基、杂环烷基及芳基烷基的说明如上所述。
烷基氧基羰基
烷基氧基羰基为式：-CO-O-烷基表示的基团，关于烷基的说明如上所述。烷基氧基羰基中包含的烷基的碳原子数优选为1～10，更优选为1～8，更进一步优选为1～6，更进一步优选为1～4。
单烷基氨基
单烷基氨基为式：-NH(-Q1)[式中，Q1表示烷基。]表示的基团，关于烷基的说明如上所述。Q1表示的烷基的碳原子数优选为1～6，更优选为1～4，更进一步优选为1～3，更进一步优选为1或2。
二烷基氨基
二烷基氨基为式：-N(-Q2)(-Q3)[式中，Q2及Q3各自独立地表示烷基。]表示的基团，关于烷基的说明如上所述。Q2或Q3表示的烷基的碳原子数优选为1～6，更优选为1～4，更进一步优选为1～3，更进一步优选为1或2。
脂环式氨基
脂环式氨基例如为5或6元环的脂环式氨基，作为5或6元环的脂环式氨基，例如，可举出吗啉代基、硫代吗啉代基、吡咯烷-1-基、吡唑烷-1-基、咪唑烷-1-基、哌啶-1-基等。脂环式氨基可以除了包含具有脂环式氨基的连接键的氮原子之外，还包含独立地选自由氧原子、硫原子及氮原子组成的组中的杂原子(例如，1个杂原子)。脂环式氨基优选为吗啉代基。
氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基及脂环式氨基羰基
氨基羰基、单烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基及脂环式氨基羰基分别为式：-CO-氨基、式：-CO-单烷基氨基、式：-CO-二烷基氨基及式：-CO-脂环式氨基表示的基团，关于单烷基氨基、二烷基氨基及脂环式氨基的说明如上所述。
<酮衍生物(I)>
酮衍生物(I)为下述式(I)表示的化合物。
[化学式8]
式(I)中，W1及W2各自独立地表示：
(1)可具有取代基的烷基，
(2)可具有取代基的烯基，
(3)可具有取代基的环烷基，
(4)可具有取代基的杂环烷基，
(5)可具有取代基的芳基，
(6)可具有取代基的杂芳基，
(7)可具有取代基的芳基烷基，或
(8)可具有取代基的芳基烯基。
以下，对官能团(1)～(8)进行说明。
可具有取代基的烷基
关于烷基的说明如上所述。烷基可具有1个以上的取代基。取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。1个以上的取代基可以各自独立地从取代基组α及β中选择。也可以从取代基组α中选择1个以上的取代基，并且从取代基组β中选择1个以上的取代基。
可具有取代基的烯基
关于烯基的说明如上所述。烯基可具有1个以上的取代基。取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。1个以上的取代基可以各自独立地从取代基组α及β中选择。也可以从取代基组α中选择1个以上的取代基，并且从取代基组β中选择1个以上的取代基。
可具有取代基的环烷基
关于环烷基的说明如上所述。环烷基可具有1个以上的取代基。取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。1个以上的取代基可以各自独立地从取代基组α及β中选择。也可以从取代基组α中选择1个以上的取代基，并且从取代基组β中选择1个以上的取代基。
可具有取代基的杂环烷基
关于杂环烷基的说明如上所述。杂环烷基可具有1个以上的取代基。取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。1个以上的取代基可以各自独立地从取代基组α及β中选择。也可以从取代基组α中选择1个以上的取代基，并且从取代基组β中选择1个以上的取代基。
可具有取代基的芳基
关于芳基的说明如上所述。芳基可具有1个以上的取代基。取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。1个以上的取代基可以各自独立地从取代基组α及β中选择。也可以从取代基组α中选择1个以上的取代基，并且从取代基组β中选择1个以上的取代基。
芳基中，位于具有芳基的连接键的碳原子(式(I)中与W1-CO-或W2-CO-键合的碳原子、式(IIIa)或(IIIb)中与Mg键合的碳原子)的左右邻位的碳原子优选不具有取代基。剩余的碳原子可具有取代基。
可具有取代基的杂芳基
关于杂芳基的说明如上所述。杂芳基可具有1个以上的取代基。取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。1个以上的取代基可以各自独立地从取代基组α及β中选择。也可以从取代基组α中选择1个以上的取代基，并且从取代基组β中选择1个以上的取代基。
杂芳基中，位于具有杂芳基的连接键的碳原子(式(I)中与W1-CO-或W2-CO-键合的碳原子、式(IIIa)或(IIIb)中与Mg键合的碳原子)的左右邻位的碳原子或杂原子优选不具有取代基。剩余的碳原子或杂原子可具有取代基。
可具有取代基的芳基烷基
关于芳基烷基的说明如上所述。芳基烷基可具有1个以上的取代基。取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。1个以上的取代基可以各自独立地从取代基组α及β中选择。也可以从取代基组α中选择1个以上的取代基，并且从取代基组β中选择1个以上的取代基。
可具有取代基的芳基烯基
关于芳基烯基的说明如上所述。芳基烯基可具有1个以上的取代基。取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。1个以上的取代基可以各自独立地从取代基组α及β中选择。也可以从取代基组α中选择1个以上的取代基，并且从取代基组β中选择1个以上的取代基。
取代基组α
取代基组α由以下的取代基构成。
(α-1)卤素原子
(α-2)腈基
(α-3)硝基
(α-4)氨基
(α-5)烷基
(α-6)卤代烷基
(α-7)单烷基氨基
(α-8)二烷基氨基
(α-9)脂环式氨基
(α-10)烷基氧基羰基
(α-11)氨基羰基
(α-12)单烷基氨基羰基
(α-13)二烷基氨基羰基
(α-14)脂环式氨基羰基
(α-15)可被保护基保护的羟基
(α-16)可被保护基保护的硫基
取代基组β
取代基组β由以下的取代基构成。
(β-1)式(i)表示的取代基
(β-2)式(ii)表示的取代基
以下，对取代基组α及β进行说明。
(α-5)及(α-6)中，烷基的碳原子数优选为1～10，更优选为1～8，更进一步优选为1～6，更进一步优选为1～4，更进一步优选为1～3，更进一步优选为1～2。(α-6)中，烷基所具有的卤素原子的数量优选为1～3，更优选为1～2，更进一步优选为1。
可被保护基保护的羟基
羟基保护基优选为在进行目标反应时能保护羟基、在目标反应结束后能从羟基脱离的基团。作为羟基保护基，例如，可举出烷基羰基型保护基、芳基羰基型保护基、芳基烷基型保护基、烷基型保护基、芳基烷基氧基烷基型保护基、烷基氧基烷基型保护基、甲硅烷基型保护基、氧基羰基型保护基、缩醛型保护基、芳基型保护基等。这些保护基可具有1个以上的卤素原子。
作为烷基羰基型保护基，例如，可举出可具有1个以上的取代基的碳原子数1～10的烷基羰基。取代基例如可以选自卤素原子、硝基、氰基、苯基、碳原子数1以上10以下、优选为碳原子数1以上8以下、更优选为碳原子数1以上6以下、更进一步优选为碳原子数1以上4以下的烷基、碳原子数1以上10以下、优选为碳原子数1以上8以下、更优选为碳原子数1以上6以下、更进一步优选为碳原子数1以上4以下的烷基氧基、碳原子数2以上11以下、优选为碳原子数2以上9以下、更优选为碳原子数2以上7以下、更进一步优选为碳原子数2以上5以下的烷基氧基羰基等。作为可具有1个以上的取代基的碳原子数1～10的烷基羰基，例如，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丙酰基、特戊酰基(pivaloyl)等。烷基羰基型保护基优选为碳原子数1～5的烷基羰基，更优选为乙酰基或特戊酰基，更进一步优选为乙酰基。
作为芳基羰基型保护基，例如，可举出可具有1个以上的取代基的碳原子数6～10的芳基羰基等。取代基的具体例与烷基羰基型保护基同样。作为可具有1个以上的取代基的碳原子数6～10的芳基羰基，例如，可举出苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-甲基氧基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-叔丁基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基、4-甲基氧基羰基苯甲酰基等。
作为芳基烷基型保护基，例如，可举出可具有1个以上的取代基的碳原子数7～11的芳基烷基等。取代基的具体例与烷基羰基型保护基同样。作为可具有1个以上的取代基的碳原子数7～11的芳基烷基，例如，可举出苄基、1-苯基乙基、二苯基甲基、1,1-二苯基乙基、萘基甲基、三苯甲基等。芳基烷基型保护基优选为苄基。
作为烷基型保护基，例如，可举出可具有1个以上的取代基的碳原子数1～10的烷基等。取代基的具体例与烷基羰基型保护基同样。烷基型保护基优选为可具有1个以上的取代基的碳原子数1～5的烷基，更优选为甲基、乙基、叔丁基，更进一步优选为甲基。
作为芳基烷基氧基烷基型保护基，例如，可举出可具有1个以上的取代基的碳原子数7～11的芳基烷基氧基甲基、可具有1个以上的取代基的碳原子数7～11的芳基烷基氧基乙基、可具有1个以上的取代基的碳原子数7～11的芳基烷基氧基丙基等芳基烷基氧基烷基。取代基的具体例与烷基羰基型保护基同样。芳基烷基氧基烷基型保护基例如为可具有1个以上的取代基的苄基氧基甲基，优选为可被卤素原子、硝基、氰基、甲基或甲基氧基取代的苄基氧基甲基，更优选为苄基氧基甲基。
作为烷基氧基烷基型保护基，例如，可举出可具有1个以上的取代基的碳原子数1～10的烷基氧基甲基、可具有1个以上的取代基的碳原子数1～10的烷基氧基乙基、可具有1个以上的取代基的碳原子数1～10的烷基氧基丙基等烷基氧基烷基。取代基的具体例与烷基羰基型保护基同样。烷基氧基烷基型保护基优选为可具有1个以上的取代基的碳原子数1～10的烷基氧基甲基，更优选为可具有卤素原子、硝基、氰基、甲基氧基或乙基氧基的碳原子数1～5的烷基氧基甲基，更进一步优选为甲基氧基甲基。
作为甲硅烷基型保护基，例如，可举出具有选自可具有1个以上的取代基的碳原子数1～10的烷基、可具有1个以上的取代基的碳原子数7～10的芳基烷基及可具有1个以上的取代基的碳原子数6～10的芳基中的官能团的甲硅烷基。取代基的具体例与烷基羰基型保护基同样。甲硅烷基型保护基优选为具有选自碳原子数1～10的烷基及碳原子数6～10的芳基中的官能团的甲硅烷基，更优选为具有选自碳原子数1～5的烷基及苯基中的官能团的甲硅烷基，更进一步优选为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
作为氧基羰基型保护基，例如，可举出可具有1个以上的取代基的碳原子数1～10的烷基氧基羰基、可具有1个以上的取代基的碳原子数2～10的烯基氧基羰基、可具有1个以上的取代基的碳原子数7～11的芳基烷基氧基羰基等。取代基的具体例与烷基羰基型保护基同样。氧基羰基型保护基优选为碳原子数1～5的烷基氧基羰基、碳原子数2～5的烯基氧基羰基或苄基氧基羰基，更优选为甲基氧基甲基、烯丙基氧基羰基或苄基氧基羰基。
作为缩醛型保护基，例如，可举出四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
作为芳基型保护基，例如，可举出苯基等芳基。
被保护基保护的羟基优选为式：-O-R表示的基团。R表示烷基、卤代烷基、芳基、卤代芳基、杂环烷基、烷基羰基、芳基羰基或芳基烷基。式：-O-R表示的基团的碳原子数优选为1～10，更优选为1～8。R优选为烷基、杂环烷基、烷基羰基或芳基烷基，更优选为乙基、四氢呋喃基、乙酰基或苄基。
可被保护基保护的硫醇基
硫醇基保护基优选为在进行目标反应时能保护硫醇基、在目标反应结束后能从硫醇基脱离的基团。作为硫醇基保护基，例如，可举出烷基羰基型保护基、芳基羰基型保护基、芳基烷基型保护基、烷基型保护基、芳基烷基氧基烷基型保护基、烷基氧基烷基型保护基、甲硅烷基型保护基、氧基羰基型保护基、缩醛型保护基、芳基型保护基等。这些保护基可具有1个以上的卤素原子。关于这些保护基的说明如上所述。
被保护基保护的硫醇基优选为式：-S-R表示的基团。关于R的说明如上所述。
式(i)表示的取代基
[化学式9]
上述式(i)中，R11、R12及R13各自独立地表示烷基、卤代烷基、芳基、卤代芳基或可被保护基保护的羟基。可被保护基保护的羟基优选为上述式：-O-R表示的基团。a为0以上3以下。
式(ii)表示的取代基
[化学式10]
-(V10)b-(W10)c-(X10) (ii)
上述式(ii)中，V10表示亚烷基、卤代亚烷基、亚芳基、卤代亚芳基、亚杂芳基、卤代亚杂芳基、酯键、醚键或羰基。亚烷基或卤代亚烷基的碳原子数优选为1～10，更优选为1～8。亚芳基、卤代亚芳基、亚杂芳基或卤代亚杂芳基的碳原子数优选为4～14，更优选为6～14。V10优选为亚烷基，更优选为亚甲基或亚乙基。
上述式(ii)中，b表示0或1。b优选为1。
上述式(ii)中，W10表示亚烷基、卤代亚烷基、亚芳基、卤代亚芳基、亚杂芳基、卤代亚杂芳基、酯键、醚键或羰基。W10优选为亚杂芳基，更优选为包含硫原子作为杂原子的5元环的亚杂芳基。
上述式(ii)中，c表示0或1。c优选为1。
上述式(ii)中，X10表示氢原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的芳基、或可具有取代基的杂芳基。
X10表示的烷基、芳基或杂芳基可具有1个以上的取代基，1个以上的取代基可以各自独立地从取代基组α中选择。1个以上的取代基优选各自独立地从卤素原子、烷基、卤代烷基、烷基氧基、卤代烷基氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、杂环烷基氧基及杂环烷基硫基中选择，更优选从卤素原子、碳原子数1～3的烷基氧基及杂环烷基氧基中选择，更进一步优选从氟原子、乙基氧基及四氢呋喃基氧基中选择。
X10优选为可具有取代基的芳基或可具有取代基的杂芳基，更优选为具有卤素原子、碳原子数1～3的烷基氧基或包含氧原子作为杂原子的杂环烷基氧基的芳基、或者未取代的杂芳基，更优选为具有氟原子、乙基氧基或四氢呋喃基氧基的苯基、或者未取代的苯并噻吩基。
W1优选由下述式(iii)表示。
[化学式11]
上述式(iii)中，R14、R15及R16各自独立地表示烷基、卤代烷基、芳基、卤代芳基、烷基羰基、芳基羰基或芳基烷基。R14及R16优选为彼此相同的取代基，R15优选为与R14及R16不同的种类的取代基。R14及R16各自优选为烷基羰基或芳基烷基，优选为乙酰基或苄基，更优选为苄基。R15优选为烷基羰基或芳基烷基，更优选为乙酰基或苄基，更进一步优选为乙酰基。
上述式(iii)中，d为1以上5以下。d优选为2或3。
W2优选由下述式(iv)表示。
[化学式12]
-(Y10)-(V10)b-(W10)c-(X10) (iv)
上述式(iv)中，Y10表示可具有取代基的亚烷基、可具有取代基的亚芳基、或可具有取代基的亚杂芳基。亚烷基的碳原子数优选为1～10，更优选为1～8。亚芳基或亚杂芳基的碳原子数优选为4～14，更优选为6～14。
Y10表示的亚烷基、亚芳基或亚杂芳基可具有1个以上的取代基，1个以上的取代基可以各自独立地从取代基组α中选择。1个以上的取代基优选各自独立地从卤素原子、烷基、卤代烷基、烷基氧基、卤代烷基氧基、烷基硫基及卤代烷基硫基中选择，更优选从卤素原子、碳原子数1～3的烷基及碳原子数1～3的烷基氧基中选择。
Y10优选为具有取代基的亚芳基，更优选为具有卤素原子或碳原子数1～3的烷基的亚芳基，更进一步优选为具有氟原子、氯原子或甲基的亚苯基。
Y10优选为位于与W1-CO-键合的碳原子的左右邻位的碳原子不具有取代基而剩余的碳原子可具有取代基的亚芳基、或者位于与W1-CO-键合的碳原子的左右邻位的碳原子或杂原子不具有取代基而剩余的碳原子或杂原子可具有取代基的亚杂芳基。Y10更优选为相对于与W1-CO-键合的碳原子而言在邻位不具有取代基、在间位及/或对位可具有取代基的亚苯基。
上述式(iv)中，V10、W10、X10、b及c各自与式(ii)同义。
或者，W2优选由下述式(vi)表示。
[化学式13]
上述式(vi)中，R41及R42各自独立地表示氢原子或氨基的保护基。作为氨基的保护基，可以使用氨基甲酸酯系、酰基系、酰胺系、磺酰胺系、邻苯二甲酰基等任意保护基。作为氨基甲酸酯系的保护基，例如，可举出叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、烯丙基氧基羰基等。作为酰基系的保护基，例如，可举出乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基等。作为酰胺系的保护基，例如，可举出三氟乙酰基等。作为磺酰胺系的保护基，例如，可举出对甲苯磺酰基、2-硝基苯磺酰基等。氨基的保护基优选为酰基系或酰胺系的保护基。氨基的保护基更优选为特戊酰基或三氟乙酰基。R41及R42可以彼此键合而形成邻苯二甲酰基等氨基的保护基。若W2具有式(vi)的结构，则可以合适地用作瑞德西韦的中间体。
作为一个实施方式涉及的酮衍生物(I)，例如，可举出W1及W2各自独立地表示可具有取代基的芳基的化合物，作为其具体例，可举出以下的化合物。
[化学式14]
作为W1及W2各自独立地表示可具有取代基的芳基的化合物的其他具体例，可举出以下的化合物。需要说明的是，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“tBu”表示叔丁基，“Ph”表示苯基(在本说明书通篇中是同样的)。
[表1]
化合物I-1～I-17中，优选化合物I-1～I～9、I-12及I-13。
作为另一实施方式涉及的酮衍生物(I)，例如，可举出下述式(Ia)表示的酮衍生物(Ia)。
[化学式15]
Ar为可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的杂环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的芳基烷基、或可具有取代基的芳基烯基，优选为可具有取代基的芳基。
优选R1及R2各自独立地表示羟基保护基或氢原子，R3及R4各自独立地表示羟基保护基或氢原子，R5表示羟基保护基，更优选R1及R2各自独立地表示羟基保护基，R3及R4各自独立地表示羟基保护基或氢原子，R5表示羟基保护基。
R1及R2可以为氢原子，但从高效地形成后述的式(IVa)的6元环化合物的观点考虑，优选为羟基保护基。R1及R2可以为相同种类的羟基保护基，也可以为不同种类的羟基保护基，但从羟基保护基的高效的导入及除去的观点考虑，优选为相同种类的羟基保护基。
R3及R4可以为氢原子，但从高效地形成后述的式(IVa)的6元环化合物的观点考虑，优选为羟基保护基。R3及R4可以为相同种类的羟基保护基，也可以为不同种类的羟基保护基，但从羟基保护基的高效的导入及除去的观点考虑，优选为相同种类的羟基保护基。R3及R4可以为与R1及R2相同的种类的羟基保护基，也可以为与R1及R2不同的种类的羟基保护基，但从羟基保护基的高效的导入及除去的观点考虑，优选为与R1及R2相同的种类的羟基保护基。
R5优选为与R1及R2不同的种类的羟基保护基。若R5表示的羟基保护基被除去，则产生羟基，与同一分子内的羰基反应，形成后述的式(IVa)的环。因此，优选以能够在保持R1及R2表示的羟基保护基的同时将R5表示的羟基保护基选择性地除去的方式选择R5表示的羟基保护基的种类。
一个实施方式中，R5表示的羟基保护基为乙酰基或特戊酰基，R1表示的羟基保护基及R2表示的羟基保护基各自独立地为甲基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
另一实施方式中，R5表示的羟基保护基为三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基，R1表示的羟基保护基及R2表示的羟基保护基各自独立地为甲基、苄基、乙酰基或特戊酰基。
R5优选为与R1、R2、R3及R4不同的羟基保护基。例如，R1、R2、R3及R4为苄基的情况下，R5优选为苄基以外的羟基保护基(例如，乙酰基)。通过使R5为与R1、R2、R3及R4不同的羟基保护基，能够在维持-OR1、-OR2、-OR3及-OR4的同时使-OR5脱离，从而能够高效地形成后述的式(IVa)的6元环。
一个实施方式中，R5表示的羟基保护基为乙酰基或特戊酰基，R1、R2、R3及R4表示的羟基保护基各自独立地为甲基、苄基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
另一实施方式中，R5表示的羟基保护基为三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基，R1、R2、R3及R4表示的羟基保护基各自独立地为甲基、苄基、乙酰基或特戊酰基。
酮衍生物(Ia)例如为R1～R5各自独立地表示羟基保护基、Ar表示可具有取代基的芳基的化合物。作为这样的化合物，例如，可举出以下的化合物。需要说明的是，“Ac”表示乙酰基，“Bn”表示苄基(在本说明书通篇中是同样的)。
[化学式16]
上述化合物中，与Ar对应的苯基可具有1个以上的取代基。取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。1个以上的取代基可以各自独立地从取代基组α及β中选择。也可以从取代基组α中选择1个以上的取代基，并且从取代基组β中选择1个以上的取代基。
从将酮衍生物(Ia)用作SGLT-2抑制药或其衍生物的制造原料的观点考虑，Ar优选与SGLT-2抑制药所具有的官能团相同，或者为将SGLT-2抑制药所具有的官能团衍生化而成的官能团。
此处，以卡格列净(1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯)、恩格列净(也称为“(1S)-1,5-脱水-1-C-{4-氯-3-[(4-{[(3S)-氧杂环戊烷-3-基]氧基}苯基)甲基]苯基}-D-葡萄糖醇”。)、依格列净(也称为“(1S)-1,5-脱水-1-C-{3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氟苯基}-D-葡萄糖醇-(2S)-吡咯烷-2-甲酸”。)及达格列净(也称为“(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙基氧基苄基)苯基]-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-硫醇”)为代表的SGLT-2抑制剂具有下述式(A)表示的官能团。
因此，Ar优选为下述式(A)表示的官能团。
[化学式17]
式(A)中，n表示0～4的整数。n优选为1～3，更优选为1或2，更进一步优选为1。n为2以上的情况下，n个Ra可以相同，也可以不同。
式(A)中，n个Ra可以各自独立地从取代基组α中选择。n个Ra优选各自独立地从卤素原子、烷基、卤代烷基、烷基氧基、卤代烷基氧基、烷基硫基及卤代烷基硫基中选择，更优选从卤素原子、碳原子数1～3的烷基及碳原子数1～3的烷基氧基中选择。
式(A)中，Ar’为下述式(v)表示的基团。
[化学式18]
-(W10)c-(X10) (V)
上述式(v)中，W10、X10及c各自与式(ii)同义。
式(A)中，Ar’优选为以下的式(Ar’-1)、(Ar’-2)或(Ar’-3)表示的基团。
[化学式19]
式(Ar’-1)、(Ar’-2)及(Ar’-3)中，p为0～5的整数。p优选为0～3的整数，更优选为0～2的整数，更进一步优选为0或1。
式(Ar’-1)、(Ar’-2)及(Ar’-3)中，p个Rb可以各自独立地从取代基组α、可具有选自取代基组α中的1个以上的取代基的芳基、及可具有选自取代基组α中的1个以上的取代基的杂芳基中选择。p个Rb优选各自独立地从取代基组α、及可具有选自取代基组α中的1个以上的取代基的芳基中选择。选自取代基组α中的1个以上的取代基优选各自独立地从卤素原子、烷基、卤代烷基、烷基氧基、卤代烷基氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、杂环烷基氧基及杂环烷基硫基中选择，更优选从卤素原子、碳原子数1～3的烷基、碳原子数1～3的烷基氧基及杂环烷基氧基中选择，更进一步优选从氟原子、乙基氧基及四氢呋喃基氧基中选择。
p为2以上的情况下，p个Rb可以相同，也可以不同。
式(Ar’-1)中，p优选为1，Rb优选为可具有取代基的苯基，更优选为具有卤素原子的苯基，更进一步优选为具有氟原子的苯基。键合有未取代或取代的苯基的位置优选为噻吩环的2位。具有卤素原子的苯基中，键合有卤素原子的位置优选为苯环的4位。
式(Ar’-2)中，p优选为0。
式(Ar’-3)中，p优选为1，Rb优选为可具有取代基的烷基氧基或可具有取代基的杂环烷基氧基。可具有取代基的烷基氧基优选为碳原子数1～3的烷基氧基，更优选为甲氧基或乙氧基。可具有取代基的杂环烷基氧基优选为四氢呋喃基氧基。键合有可具有取代基的烷基氧基或可具有取代基的杂环烷基氧基的位置优选为苯环的4位。
n为1的情况下，Ar优选为下述式(B)表示的基团。
[化学式20]
式(B)中，Ra及Ar’与式(A)同义。
Ar优选为下述式(Ar-1)、(Ar-2)、(Ar-3)或(Ar-4)表示的基团。需要说明的是，“Et”表示乙基。
[化学式21]
酮衍生物(Ia)例如为R1～R5各自独立地表示羟基保护基、Ar表示式(Ar-1)表示的基团的化合物。作为这样的化合物，例如，可举出以下的化合物。需要说明的是，“Ac”表示乙酰基，“Bn”表示苄基。
[化学式22]
作为另一实施方式涉及的酮衍生物(I)，例如，可举出下述式(Ib)表示的酮衍生物(Ib)。
[化学式23]
式(Ib)中，R1、R2、R3、R5及Ar各自与上文同义。
<硫酯衍生物(II)>
硫酯衍生物(II)为下述式(II)表示的化合物。
[化学式24]
式(II)中，W1的含义与上文相同，W3表示：
可具有取代基的烷基，
可具有取代基的烯基，
可具有取代基的环烷基，
可具有取代基的杂环烷基，
可具有取代基的芳基，
可具有取代基的杂芳基，
可具有取代基的芳基烷基，或，
可具有取代基的芳基烯基。
关于可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的杂环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的芳基烷基、及可具有取代基的芳基烯基的说明如上所述。
W3可以与W1及/或W2相同，也可以不同。
硫酯衍生物(II)可以为市售品，也可以按照常规方法制造。
一个实施方式中，W1为可具有取代基的烷基。在该实施方式中，W1优选为可以具有可被保护基保护的羟基的烷基，更优选为具有可被保护基保护的羟基的烷基。作为该实施方式涉及的硫酯衍生物(II)，例如，可举出下述式(IIa)表示的硫酯衍生物(IIa)。
[化学式25]
式(IIa)中，R1～R5及W3的含义与上文相同。
一个实施方式中，W3为可具有取代基的烷基。在该实施方式中，W3更优选为可具有取代基的碳原子数1～20的烷基，更优选为可具有取代基的碳原子数1～16的烷基，更优选为可具有取代基的碳原子数1～12的烷基。作为该实施方式涉及的硫酯衍生物(IIa)，例如，可举出以下的化合物。需要说明的是，“Ac”表示乙酰基，“Bn”表示苄基。
[化学式26]
上述化合物中，与W3对应的-C10H21可具有1个以上的取代基。取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。1个以上的取代基可以各自独立地从取代基组α及β中选择。也可以从取代基组α中选择1个以上的取代基，并且从取代基组β中选择1个以上的取代基。
上述化合物中，与W3对应的-C10H21可变更为其他烷基。作为其他烷基，例如，可举出-C12H25等。其他烷基可具有1个以上的取代基。取代基的数量优选为1～3，更优选为1或2。1个以上的取代基可以各自独立地从取代基组α及β中选择。也可以从取代基组α中选择1个以上的取代基，并且从取代基组β中选择1个以上的取代基。
作为另一实施方式涉及的硫酯衍生物(II)，例如，可举出下述式(IIb)表示的硫酯衍生物(IIb)。
[化学式27]
上述式(IIb)中，R1、R2、R3、R5及W3的含义与上文相同。
<硫酯衍生物的制造方法>
硫酯衍生物(II)例如可以利用以下的方法得到。
可以在三烷基铝存在下使下述式(V)表示的内酯衍生物(V)与下述式(1)表示的硫醇(1)接触，由此得到下述式(II-i)表示的含羟基化合物(II-i)。
[化学式28]
[化学式29]
W3-SH (1)
[化学式30]
另外，可以对该含羟基化合物(II-i)的羟基进行保护，由此得到下述式(II-ii)表示的硫酯衍生物(II-ii)。
[化学式31]
式(V)中，R1、R2及R3的含义与上文相同。e为1以上4以下。
作为内酯衍生物(V)，可以使用市售品，也可以使用由已知方法合成的内酯衍生物。
式(1)中，W3的含义与上文相同。
作为硫醇(1)，可以使用市售品，也可以使用由已知方法合成的硫醇。硫醇(1)优选包含选自由1-癸硫醇及1-十二烷硫醇组成的组中的至少1种。
式(II-i)中，R1、R2、R3、W3及e的含义与上文相同。
式(II-ii)中，R1、R2、R3、R5、W3及e的含义与上文相同。
相对于1摩尔的内酯衍生物(V)而言，硫醇(1)的量例如为0.5摩尔以上10摩尔以下，优选为1摩尔以上5摩尔以下，更优选为1摩尔以上2摩尔以下。硫醇(1)的物质的量优选多于内酯衍生物(V)的物质的量。
三烷基铝发挥反应剂的作用。三烷基铝优选包含选自由三甲基铝、三乙基铝及三丙基铝组成的组中的至少1种，更优选包含三甲基铝。
相对于1摩尔的内酯衍生物(V)而言，三烷基铝的量例如为1摩尔以上10摩尔以下，优选为1摩尔以上5摩尔以下，更优选为1摩尔以上3摩尔以下。三烷基铝的物质的量优选多于内酯衍生物(V)的物质的量。
相对于1摩尔的硫醇(1)而言，三烷基铝的量例如为1摩尔以上2摩尔以下，优选为1摩尔以上1.5摩尔以下，更优选为1摩尔以上1.1摩尔以下。
在三烷基铝存在下的内酯衍生物(V)与硫醇(1)的接触中，接触温度例如为-30℃以上80℃以下，优选为-10℃以上40℃以下，更优选为-10℃以上10℃以下。接触时间例如为30分钟以上120小时以下，优选为1小时以上100小时以下，更优选为30小时以上90小时以下。内酯衍生物(V)与硫醇(1)优选在接触时间的期间以保持于上述接触温度的状态被搅拌。该反应优选在氩等非活性气氛下进行。
内酯衍生物(V)与硫醇(1)的接触优选在第1反应溶剂存在下进行。使用第1反应溶剂的情况下，优选利用以下的方法使内酯衍生物(V)与硫醇(1)接触。首先，将内酯衍生物(V)、硫醇(1)及三烷基铝各自与第1反应溶剂混合，制备内酯衍生物溶液、硫醇溶液及三烷基铝溶液。接下来，向硫醇溶液中，以例如每1分钟为0.1mL以上10mL以下的速度加入三烷基铝溶液，经1分钟以上1小时以下进行搅拌。向搅拌后的混合液中，以每1分钟为0.1mL以上10mL以下的速度加入内酯衍生物溶液，经20分钟以上3小时以下进行搅拌。
在内酯衍生物溶液中，相对于1g内酯衍生物(V)而言的第1反应溶剂的量优选为1mL以上10mL以下。在硫醇溶液中，相对于1g硫醇(1)而言的第1反应溶剂的量优选为1mL以上15mL以下。三烷基铝溶液的浓度优选为0.1mol/L以上5mol/L以下。
作为第1反应溶剂，例如可使用选自由乙腈、丙腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、二甲基氧基乙烷、二甘醇二甲醚、丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、己烷及庚烷组成的组中的至少1种。作为第1反应溶剂，优选使用二氯甲烷、甲苯、己烷或它们的混合溶剂，更优选使用二氯甲烷。
通过内酯衍生物(V)与硫醇(1)的反应得到的含羟基化合物(II-i)优选利用以下的方法分离。
首先，向反应液中加入冰冷却水等淬灭液，使反应停止。接下来，向添加淬灭液后的反应液中加入布朗斯台德酸是优选的。由此，能够抑制含羟基化合物(II-i)环化而变化为内酯衍生物(V)的结构。尤其是，本申请的发明人发现：与以具有6元环以上的环元数的内酯衍生物(V)为基质得到的含羟基化合物相比，以具有5元环以下的环元数的内酯衍生物(V)为基质得到的含羟基化合物(II-i)容易变化为基质的结构。针对这样的问题，获得如下见解：通过使反应液的pH呈酸性，从而抑制含羟基化合物(II-i)的环化，可提高其收率。
相对于1摩尔的内酯衍生物(V)而言，布朗斯台德酸的量例如为1摩尔以上，优选为3摩尔以上，更优选为5摩尔以上。布朗斯台德酸的量不特别存在上限值，根据一个例子，为30摩尔以下。
作为布朗斯台德酸，例如可使用选自由卤化氢、硫酸(H2SO4)、碳酸、乙酸、草酸、柠檬酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸及磷酸组成的组中的至少1种。作为卤化氢，例如可使用氟化氢(HF)、氯化氢(HCl)、溴化氢(HBr)或碘化氢(HI)。作为布朗斯台德酸，优选使用选自由氯化氢、溴化氢及硫酸组成的组中的至少1种。也可以使用使布朗斯台德酸溶解于水中而得到的酸性溶液。
使用1N盐酸作为布朗斯台德酸的情况下，相对于1g内酯衍生物(V)而言，其量优选为10mL以上30mL以下。
接下来，对加有布朗斯台德酸的反应液进行搅拌，使其分离成水层和有机层。萃取有机层后，向水层中加入与在第1反应溶剂中举出的溶剂同样的种类的溶剂，再次使其分离成有机层和水层。萃取有机层，与先前萃取出的有机层合并而得到总有机层。将总有机层用水及食盐水等清洗后，使用硫酸钠等进行干燥，得到包含含羟基化合物(II-i)的产物的残余物。
含羟基化合物(II-i)的结构例如可以通过核磁共振(NMR)分光分析来确认。
接着，对如上所述地得到的含羟基化合物(II-i)的羟基进行保护，由此得到硫酯衍生物(II-ii)。对羟基进行保护的方法没有特别限定，可使用已知的方法。例如，可举出下述方法：在酸或碱性试剂的存在下，在非活性溶剂中，使含羟基化合物(II-i)与保护基导入试剂反应，从而导入羟基保护基R5。该反应优选在氩等非活性气氛下进行。
保护基导入试剂可以根据R5的种类而适宜地确定。作为保护基导入试剂，例如可举出乙酸酐、特戊酸酐、乙酰氯、特戊酰氯等酯型保护基导入剂；苄基溴等芳基烷基醚型保护基导入剂；碘甲烷等烷基醚型保护基导入剂；三甲基氯硅烷、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷等甲硅烷基型保护基导入剂；双(叔丁基氧基羰基氧基)氧化物等氧基羰基型保护基导入剂等，优选为乙酸酐、特戊酸酐、乙酰氯、特戊酰氯等酯型保护基导入剂，更优选为乙酸酐。
作为酸性试剂，例如，可举出乙酸、溴化氢等无机酸、对甲苯磺酸、邻苯二甲酸等有机酸等。作为碱性试剂，例如，可举出三乙基胺、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、二氮杂双环十一碳烯(DBU)及二乙基苯胺等有机胺等，优选为三乙基胺、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或它们的混合物。
酸性试剂的使用量没有特别限定，相对于内酯衍生物(V)1摩尔而言，例如为0.1～1000摩尔，优选为1～5摩尔。另外，碱性试剂的使用量没有特别限定，相对于内酯衍生物(V)1摩尔而言，例如为0.001～10摩尔，优选为0.01～2摩尔。
作为使用的溶剂，优选为有机溶剂，例如，可举出乙腈、丙腈、THF、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、二甲基氧基乙烷、二甘醇二甲醚、丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等极性非质子性溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等无极性溶剂或它们的组合，优选为二氯甲烷、甲苯或它们的混合溶剂。
使用的溶剂的量没有特别限定，相对于1g内酯衍生物(V)而言，例如为1～1000mL，优选为1～100mL。
反应温度没有特别限定，通常为-30～100℃，优选为-30～40℃，更优选为-10～40℃，更进一步优选为0～30℃。
通过向含羟基化合物(II-i)中导入羟基保护基R5而得到的硫酯衍生物(II-ii)优选利用以下的方法分离。
首先，向反应液中加入水等淬灭液，使反应停止。对加有淬灭液的反应液进行搅拌，使其分离成水层和有机层。萃取有机层后，向水层中加入与在第1反应溶剂中举出的溶剂同样的种类的溶剂，再次使其分离成有机层和水层。萃取有机层，与先前萃取出的有机层合并而得到总有机层。将总有机层用水及食盐水等清洗后，使用硫酸钠等进行干燥，得到包含硫酯衍生物(II-ii)的产物的残余物。
硫酯衍生物(II-ii)的结构例如可以通过核磁共振(NMR)分光分析来确认。
<格氏试剂(III)>
格氏试剂(III)选自下述式(IIIa)表示的格氏试剂(IIIa)、及下述式(IIIb)表示的格氏试剂(IIIb)。
[化学式32]
W2MgX (IIIa)
[化学式33]
W2MgX·LiCl (IIIb)
式(IIIa)及(IIIb)中，W2的含义与上文相同，X表示卤素原子。卤素原子优选从氯原子、溴原子及碘原子中选择。
作为格氏试剂(III)，可以选择格氏试剂(IIIa)及格氏试剂(IIIb)中的一者，也可以选择两者。选择两者的情况下，可以将两者的混合物添加至反应体系中，也可以将两者分别添加至反应体系中。
格氏试剂(IIIa)可以为市售品，也可以按照常规方法制造。
从提高反应速度的观点考虑，格氏试剂(III)优选包含格氏试剂(IIIb)。需要说明的是，格氏试剂(IIIb)被称为Turbo格氏试剂。
格氏试剂(IIIb)可以为市售品，也可以按照常规方法制造。格氏试剂(IIIb)例如可以通过下述方式制造：在已置换成非活性化气体(例如，氮、氩等)的反应容器中，在锂盐的存在下，在有机溶剂中，使镁、与式：W2X[式中，W2及X的含义与上文相同。]表示的卤素有机化合物反应。
另外，格氏试剂(IIIb)也可以通过按照Angew Chem.Int.Ed2006,45,2958等中记载的已知方法使式：TMPMgX·LiY[式中，TMP表示2,2,6,6-四甲基哌啶。]表示的Knochel-Hauser碱、与式：W2-H表示的化合物反应而制造。
[化学式34]
<铜盐>
作为铜盐，例如，可举出氯化铜(I)(CuCl)、氯化铜(II)(CuCl2)、溴化铜(I)(CuBr)、溴化铜(II)(CuBr2)、氰化铜(I)(CuCN)、3-甲基水杨酸铜(I)、均三甲苯铜(I)(MesCu)、异丙氧基铜(I)(iPrOCu)、碘化铜(I)(CuI)、碘化铜(II)(CuI2)、乙酸铜(I)(CuOAc)、乙酸铜(II)(Cu(OAc)2)、硫酸铜(II)(CuSO4)、氧化铜(I)(Cu2O)、氧化铜(II)(CuO)、特戊酸铜(I)(CuOPiv)、特戊酸铜(II)(Cu(OPiv)2)、包含硫(S)的铜盐等。铜盐中包含的铜原子的价数通常为1价或2价，优选为1价。铜原子的价数为1价的铜盐的催化作用优异。铜原子的价数为1价的铜盐中，特别优选为CuCl、CuI或CuBr。CuCl、CuI及CuBr的催化作用特别优异。作为包含硫(S)的铜盐，例如，可举出铜(I)噻吩-2-甲酸盐等。S与Cu的亲和性高，在铜盐中，S容易配位于Cu。通过该配位，Cu被活化，收率增高。
<制造酮衍生物(I)的方法>
制造酮衍生物(I)的方法包括将硫酯衍生物(II)、格氏试剂(III)和铜盐混合并形成酮衍生物(I)的工序。
通过将硫酯衍生物(II)、格氏试剂(III)和铜盐混合，能够以高收率得到酮衍生物(I)。本申请的发明人推测其理由是因为，形成了下述式(10)所示的阴离子性络合物。即，考虑这是认为，硫酯衍生物(II)的碳-硫键的氧化加成针对并非中性而为阴离子性的络合物(10)得以促进。
[化学式35]
[W2-Cu-W2]- (10)
将硫酯衍生物(II)、格氏试剂(III)和铜盐混合时，优选的是，将格氏试剂(III)和铜盐混合而形成有机铜试剂之后，混合硫酯衍生物(II)，使有机铜试剂与硫酯衍生物(II)接触。由此，能够以高收率得到酮衍生物(I)。
相对于格氏试剂(III)1摩尔而言，铜盐的使用量优选为0.1摩尔以上1摩尔以下。通过使相对于格氏试剂(III)而言的铜盐的使用量在该范围内，从而存在上述络合物(10)的形成顺利地进行的倾向。相对于格氏试剂(III)1摩尔而言，铜盐的使用量更优选为0.3摩尔以上0.9摩尔以下，更进一步优选为0.4摩尔以上0.8摩尔以下。关于铜盐的使用量，相对于格氏试剂(III)1摩尔而言，根据一个例子，为0.5摩尔以上0.9摩尔以下，根据其他例子，为0.6摩尔以上0.8摩尔以下。
格氏试剂(III)包含格氏试剂(IIIb)的情况下，相对于格氏试剂(IIIb)1摩尔而言，铜盐的使用量通常为0.1摩尔以上1摩尔以下，优选为0.3摩尔以上0.9摩尔以下，更优选为0.4摩尔以上0.8摩尔以下。或者，格氏试剂(III)包含格氏试剂(IIIb)的情况下，关于铜盐的使用量，相对于格氏试剂(IIIb)1摩尔而言，根据一个例子，为0.4摩尔以上0.92摩尔以下，根据其他例子，为0.5摩尔以上0.82摩尔以下，进一步根据其他例子，为0.6摩尔以上0.72摩尔以下。
相对于硫酯衍生物(II)1摩尔而言，铜盐的使用量通常为0.1摩尔以上10摩尔以下，优选为0.5摩尔以上5摩尔以下，更优选为0.6摩尔以上3摩尔以下，更进一步优选为1摩尔以上3摩尔以下。
相对于硫酯衍生物(II)1摩尔而言，格氏试剂(III)的使用量通常为1摩尔以上10摩尔以下，优选为1摩尔以上5摩尔以下，更优选为1.05摩尔以上4摩尔以下，更进一步优选为1.5摩尔以上4摩尔以下。格氏试剂(III)的使用量不必相对于硫酯衍生物(II)的使用量而言为过剩量。
作为格氏试剂(III)，选择格氏试剂(IIIa)及格氏试剂(IIIb)这两者的情况下，以格氏试剂(IIIa)及格氏试剂(IIIb)的合计质量为基准计，格氏试剂(IIIb)的量例如为10质量％以上90质量％以下。
作为将硫酯衍生物(II)、格氏试剂(III)和铜盐混合时所使用的溶剂，例如，可举出四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等。溶剂可以单独使用1种，也可以组合2种以上而以混合溶剂的形式使用。溶剂优选为THF、甲苯或它们的混合溶剂。
相对于硫酯衍生物(II)1g而言，溶剂的使用量通常为1mL以上100mL以下，优选为2mL以上50mL以下。
将硫酯衍生物(II)、格氏试剂(III)和铜盐混合时的温度通常在-10℃以上100℃以下的范围内。根据一个实施方式涉及的方法，由于使用格氏试剂(III)，因此，即使在比较高的温度条件下，也能够制造酮衍生物(I)。由此，与在酮衍生物(I)的合成条件中需要设定为低于-10℃的超低温的方法相比，能够抑制与温度管理相关的设备成本，实现酮衍生物(I)的更廉价的工业生产。混合时的温度优选在10℃以上80℃以下的范围内，更优选在20℃以上60℃以下的范围内。若在该温度范围内，则存在酮衍生物(I)的收率进一步增高的倾向。
将硫酯衍生物(II)、格氏试剂(III)和铜盐混合时的时间通常为0.5～72小时，优选为1～48小时。
将硫酯衍生物(II)、格氏试剂(III)和铜盐混合时，可以将下述式(III-I)表示的有机锌化合物(III-I)及下述式(III-II)表示的有机锌化合物(III-II)中的一者或两者与格氏试剂(III)及铜盐并用。有机锌化合物(III-I)及有机锌化合物(III-II)可以作为用于向硫酯衍生物(II)中导入基团W2的试剂来使用。
[化学式36]
W2ZnX (III-I)
[式中，W2及X的含义与上文相同。]
[化学式37]
(W2)2Zn (III-II)
[式中，W2的含义与上文相同。]
但是，将硫酯衍生物(II)、格氏试剂(III)和铜盐混合时，优选尽可能不使用有机锌化合物(III-I)及有机锌化合物(III-II)中的任何化合物。若包含有机锌化合物(III-I)及有机锌化合物(III-II)，则存在酮衍生物(I)的收率降低的倾向。以硫酯衍生物(II)的质量为基准计，有机锌化合物(III-I)及有机锌化合物(III-II)的合计使用量优选为10质量％以下，更优选为5质量％以下，更进一步优选为1质量％以下。下限值为零。
作为有机锌化合物(III-I)，例如，可举出芳基锌卤化物(式(III-I)中，W2为芳基，X为卤素原子、优选为氯原子、溴原子或碘原子的化合物)、烷基锌卤化物(式(III-I)中，W2为烷基，X为卤素原子、优选为氯原子、溴原子或碘原子的化合物)等。
作为有机锌化合物(III-II)，例如，可举出二芳基锌(式(III-II)中，W2为芳基的化合物)、二烷基锌(式(III-II)中，W2为烷基的化合物)等。
有机锌化合物(III-I)及有机锌化合物(III-II)可以为市售品，也可以按照常规方法制造。
有机锌化合物(III-I)及/或有机锌化合物(III-II)例如可以与氯化锂等锂盐一起使用。有机锌化合物(III-I)可以与锂盐形成复合体。有机锌化合物(III-I)与锂盐的复合体例如可以由下述式(III-Ia)表示。
[化学式38]
W2ZnX·LiCl (III-Ia)
式(III-Ia)中，W2及X的含义与上文相同。
<格氏试剂(IV)>
W2为位于具有芳基的连接键的碳原子(式(I)中与W1-CO-或W2-CO-键合的碳原子、式(IIIa)或(IIIb)中与Mg键合的碳原子)的左右邻位的碳原子不具有取代基而剩余的碳原子可具有取代基的芳基、或者位于具有杂芳基的连接键的碳原子(式(I)中与W1-CO-或W2-CO-键合的碳原子、式(IIIa)或(IIIb)中与Mg键合的碳原子)的左右邻位的碳原子或杂原子不具有取代基而剩余的碳原子或杂原子可具有取代基的杂芳基的情况下，在制造酮衍生物(I)的方法中，可以使用下述式(IV)表示的格氏试剂(IV)。
[化学式39]
W4MgX1 (IV)
上述式(IV)中，W4表示在至少一个邻位具有取代基、且可在间位及/或对位具有取代基的苯基，X1表示卤素原子。
格氏试剂(IV)可以与格氏试剂(IIIa)及(IIIb)中的一者或两者一起使用。在该情况下，可以将格氏试剂(IIIa)及(IIIb)中的一者或两者与格氏试剂(IV)的混合物添加至反应体系中，也可以将格氏试剂(IIIa)及(IIIb)中的一者或两者与格氏试剂(IV)分别添加至反应体系中。
除了格氏试剂(III)及格氏试剂(IV)之外，也可以使用其他格氏试剂。在该情况下，以格氏试剂(III)、格氏试剂(IV)及其他格氏试剂的合计质量为基准计，格氏试剂(III)及格氏试剂(IV)的合计量优选为80质量％以上，也可以为100质量％。
使用格氏试剂(IV)的情况下，可以将硫酯衍生物(II)、格氏试剂(III)、铜盐和格氏试剂(IV)混合，由此形成酮衍生物(I)。
将硫酯衍生物(II)、格氏试剂(III)、铜盐和格氏试剂(IV)混合时，优选的是，将格氏试剂(III)和铜盐混合，接着混合格氏试剂(IV)而形成有机铜试剂之后，混合硫酯衍生物(II)，使有机铜试剂与硫酯衍生物(II)接触。由此，能够以高收率得到酮衍生物(I)。
下述式(III’)表示的化合物是W2为位于具有芳基的连接键的碳原子(与Mg键合的碳原子)的左右邻位的碳原子不具有取代基而剩余的碳原子可具有取代基的芳基、或者位于具有杂芳基的连接键的碳原子(与Mg键合的碳原子)的左右邻位的碳原子或杂原子不具有取代基而剩余的碳原子或杂原子可具有取代基的杂芳基的格氏试剂(IIIa)或(IIIb)的一个例子。
[化学式40]
式(III’)中，位于与MgX键合的碳原子的左右邻位的碳原子、即邻位不具有取代基。相对于与MgX键合的碳原子而言的间位具有R21及R23。相对于与MgX键合的碳原子而言的对位具有R22。R21、R22及R23各自独立地为氢原子、或选自取代基组α及β中的取代基。f为0或1。
下述式(IV’)表示的化合物为格氏试剂(IV)的一个例子，以下，对W4的详情进行说明。
[化学式41]
式(IV’)中，R31、R32、R33、R34及R35各自独立地表示氢原子或取代基。在相对于与MgX1键合的碳原子而言的间位上键合的R31及R35中的至少一者为取代基。优选R31及R35这两者为取代基。
取代基例如为烷基、芳基烷基、卤素基、腈基、二烷基氨基、烷基氧基、芳基烷基氧基、烷基硫基或芳基烷基硫基。烷基、烷基氧基或烷基硫基的碳原子数优选为1～10。二烷基氨基的碳原子数优选为2～10。芳基烷基、芳基烷基氧基或芳基烷基硫基的碳原子数优选为5～14，更优选为7～14。
取代基优选为烷基，更优选为甲基。作为W4的优选的具体例，可举出2,4,6-三甲基苯基、2,6-二甲基苯基等。
根据使用格氏试剂(IV)的方法，能够进一步提高酮衍生物(I)的收率。本申请的发明人推断其理由如下所述。首先，格氏试剂(IIIa)及(IIIb)是W2为位于与Mg键合的碳原子的左右邻位的碳原子不具有取代基的芳基、或者位于与Mg键合的碳原子的左右邻位的碳原子或杂原子不具有取代基的杂芳基的化合物。格氏试剂(IV)的W4为位于与Mg键合的碳原子的左右邻位的碳原子中的至少一者具有取代基的苯基。认为若使用这样的格氏试剂(IIIa)及/或(IIIb)、和格氏试剂(IV)，则形成下述式(11)所示的阴离子性络合物。在这样的络合物(11)中，W4在至少一个邻位具有取代基，因此产生空间位阻，阻碍从-SW3向-W4的置换反应。由此，促进从-SW3向-W2的置换反应。其结果是，与使用了上述络合物(10)的情况相比，按每单位所使用的格氏试剂(IIIa)及(IIIb)计的酮衍生物(I)的收率进一步增高。另外，邻位的取代基能够通过供电子效果来提高W2的反应性。此外，通过将不进行反应的W4导入反应剂(有机铜试剂)中，能够降低使实际进行反应的W2产生的格氏试剂的投入量。
[化学式42]
[W2-Cu-W4]- (11)
另外，在使用格氏试剂(IV)的方法中，能够促进硫酯衍生物(II)中的从-SW3向-W2的置换反应，因此能够相对降低铜盐及格氏试剂(III)的量。
相对于格氏试剂(III)1摩尔而言，铜盐的使用量例如为0.1摩尔以上10摩尔以下，优选为0.5摩尔以上5摩尔以下，进一步优选为0.5摩尔以上2摩尔以下。
相对于格氏试剂(IV)1摩尔而言，铜盐的使用量例如为0.1摩尔以上10摩尔以下，优选为0.5摩尔以上5摩尔以下，进一步优选为0.5摩尔以上2摩尔以下。关于铜盐的使用量，相对于格氏试剂(IV)1摩尔而言，根据其他例子，为1摩尔以上3摩尔以下。
相对于硫酯衍生物(II)1摩尔而言，铜盐的使用量例如为0.1摩尔以上10摩尔以下，更优选为0.5摩尔以上5摩尔以下，进一步优选为0.5摩尔以上1.4摩尔以下。
相对于硫酯衍生物(II)1摩尔而言，格氏试剂(III)的使用量例如为0.1摩尔以上10摩尔以下，优选为0.5摩尔以上5摩尔以下，更优选为0.5摩尔以上1.4摩尔以下。
相对于格氏试剂(III)1摩尔而言，格氏试剂(IV)的使用量例如为0.01摩尔以上1摩尔以下，优选为0.01摩尔以上0.8摩尔以下，更优选为0.1摩尔以上0.8摩尔以下。
相对于硫酯衍生物(II)1摩尔而言，格氏试剂(IV)的使用量例如为0.1摩尔以上10摩尔以下，优选为0.1摩尔以上5摩尔以下，更优选为0.1摩尔以上1.0摩尔以下。
关于反应溶剂、反应条件等，与上述的酮衍生物(I)的制造方法同样。
以下，对使用硫酯衍生物(IIa)作为硫酯衍生物(II)的情况进行说明。
使用硫酯衍生物(IIa)作为硫酯衍生物(II)的情况下，可以通过将硫酯衍生物(IIa)、格氏试剂(III)和铜盐混合而得到酮衍生物(Ia)。反应路径如下所述。
[化学式43]
可以从所得到的酮衍生物(Ia)中除去R5表示的羟基保护基，由此得到下述式(IVa)表示的化合物(IVa)。
[化学式44]
R5表示的羟基保护基可以根据其种类而按照常规方法除去。例如，可以在非活性溶剂中使酮衍生物(Ia)与酸性试剂或碱性试剂反应，从而将R5表示的羟基保护基除去。作为酸性试剂，例如可举出盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、溴化氢等无机酸、三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸、甲酸、邻苯二甲酸等有机酸，作为碱性试剂，例如可举出四正丁基氟化铵、氟化铵、二氟化铵、氢氟酸等氟化物、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氨水等。
可以在将硫酯衍生物(IIa)、格氏试剂(III)和铜盐混合而形成酮衍生物(Ia)之后，使从反应体系分离出的酮衍生物(Ia)与酸性试剂或碱性试剂反应而得到化合物(IVa)，也可以在将硫酯衍生物(IIa)、格氏试剂(III)和铜盐混合而形成酮衍生物(Ia)之后，在不从反应体系分离酮衍生物(Ia)的情况下向该反应体系中添加酸性试剂或碱性试剂而得到化合物(IVa)。在后者的情况下，无需从反应体系分离酮衍生物(Ia)，因此能够高效地得到化合物(IVa)。以下，对后者的情况下的反应条件进行说明。将硫酯衍生物(IIa)、格氏试剂(III)和铜盐混合时所使用的溶剂优选为四氢呋喃(THF)等。优选使用碱性试剂，碱性试剂优选为甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氨等。相对于酮衍生物(Ia)1摩尔而言，碱性试剂的使用量通常为0.001～10摩尔，优选为0.01～8摩尔。相对于酮衍生物(Ia)1g而言，溶剂的使用量通常为1～500mL以下，优选为3～200mL。使酮衍生物(Ia)与碱性试剂反应时的温度通常为-20～120℃，优选为-10～100℃。使酮衍生物(Ia)与碱性试剂反应的时间通常为0.1～48小时，优选为0.5～24小时。
硫酯衍生物(IIa)可以为市售品，也可以按照以下的反应路径制造。
[化学式45]
硫酯衍生物(IIa)可以通过下述方式得到：使下述式(VI)表示的化合物(VI)、与下述式(VII)表示的化合物(VII)反应，得到下述式(VIII)表示的化合物(VIII)之后，利用R5表示的羟基保护基对化合物(VIII)中的羟基进行保护。
[化学式46]
[化学式47]
QSH (VII)
[化学式48]
化合物(VI)及化合物(VII)可以为市售品，也可以按照常规方法制造。
针对化合物(VIII)中的羟基的羟基保护基的导入可以根据羟基保护基的种类而按照常规方法实施。例如，可以在酸或碱性试剂的存在下，在非活性溶剂中使化合物(VIII)与保护基导入试剂反应，由此导入羟基保护基。作为保护基导入试剂，例如可举出乙酸酐、特戊酸酐、乙酰氯、特戊酰氯等酯型保护基导入剂；苄基溴等芳基烷基醚型保护基导入剂；碘甲烷等烷基醚型保护基导入剂；三甲基氯硅烷、N-三甲基甲硅烷基咪唑、三异丙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷等甲硅烷基型保护基导入剂双(叔丁基氧基羰基氧基)氧化物等氧基羰基型保护基等，优选为乙酸酐、特戊酸酐、乙酰氯、特戊酰氯等酯型保护基导入剂，更优选为乙酸酐。作为酸性试剂，例如，可举出乙酸、溴化氢等无机酸、对甲苯磺酸、邻苯二甲酸等有机酸等。作为碱性试剂，例如，可举出三乙基胺、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、二氮杂双环十一碳烯(DBU)及二乙基苯胺等有机胺等。
化合物(VI)与化合物(VII)的反应优选在下述式(IX)表示的化合物(IX)的存在下实施。化合物(IX)可以为市售的铝催化剂，也可以按照常规方法制造。
[化学式49]
Al(RC)q(Rd)r (IX)
式(IX)中，Rc及Rd各自独立地表示卤素原子、可具有取代基的烷基、可具有取代基的杂环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的芳基烷基、或可具有取代基的杂芳基烷基。Rc及Rd各自独立地优选为烷基、芳基或芳基烷基。
式(IX)中，q表示0～3的整数，r表示0～3的整数。其中，q+r＝3。优选的实施方式中，q或r中的一者表示0，另一者表示3。
可以使用化合物(IVa)作为制造原料，制造下述式(XI)表示的化合物(XI)、即β-C-芳基糖苷衍生物。
[化学式50]
作为从化合物(IVa)向化合物(XI)的反应，可以使用已知的还原反应。作为还原方法，例如可举出：在三氟化硼乙醚络合物(BF3·OEt2)的存在下，使用三乙基硅烷进行还原的方法；在三乙基硅烷、三异丙基硅烷、四甲基二硅氧烷等硅烷化合物的存在下，使其与BF3·OEt2、三氟化硼四氢呋喃(BF3·THF)、氯化铝等路易斯酸进行反应的方法；等等。
所得到的化合物(XI)可以直接使用，或者在R1、R2、R3或R4为羟基保护基的情况下，根据期望进行脱保护而以β-C-芳基糖苷衍生物的形式使用。
实施例
<实施例1>
进行下述式所示的反应，从化合物1制造化合物2。需要说明的是，“Ph”表示苯基。下同。
[化学式51]
经5分钟向CuI(35.8mg，0.188mmol，0.75当量)的干燥THF(2mL)悬浮液中滴加PhMgBr(0.85M THF溶液)(0.330mL，0.281mmol，1.1当量)，搅拌10分钟。在该阶段中，生成了有机铜试剂。经5分钟向所生成的有机铜试剂中滴加4-甲基苯硫代甲酸S-癸酯(73.1mg，0.250mmol，1.0当量)的THF(2mL)溶液，然后，于25℃搅拌1小时。反应结束后，用1N HCl水溶液(1mL)淬灭。向反应混合物中加入一定量的三苯基甲烷(内标物)的乙酸乙酯溶液(3mL)，进行搅拌后，通过短填充硅胶过滤(乙酸乙酯)而制备气相色谱用样品，进行气相色谱分析，由此求出收率。
气相色谱分析的条件如下所述。
·机器名：GC-2014(SHIMADSU GAS CHROMATOGRAPH)·柱：SH-Rtx-50(长度：30.0m，内径：0.25mm，膜厚：0.25μm，中等极性柱(medium polar column))
·分析条件
注入容量：1.0μL
柱烘箱温度程序(合计程序时间：15分钟)
[表2]
[表3]
保留时间(分钟)
| 材料 | 保留时间(分钟) |
| 联苯 | 6.4-6.5 |
| 4-甲基二苯甲酮 | 8.2-8.3 |
| 三苯基甲烷(内标物) | 9.6-9.7 |
| 4-甲基苯硫代甲酸S-癸酯 | 10.7-10.8 |
| 4-甲基三苯基甲醇 | 12.2-12.3 |
使用三苯基甲烷(Aldrich公司制，25g)作为内标物，由积分比(integral ratios)求出收率。将结果示于表4。实施例1中的化合物2的收率为89％。
化合物2的物性如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.80-7.77(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.59-7.55(m，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.29-7.27(m，2H)，2.44(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ196.6，143.4，138.2，135.1，132.3，130.5，130.1，129.1，128.4，21.8。
<实施例2>
将CuI变更成0.25当量，除了这一点之外，进行了与实施例1同样的操作。将结果示于表4。实施例2中的化合物2的收率为48％。
<实施例3>
将CuI变更成0.50当量，除了这一点之外，进行了与实施例1同样的操作。将结果示于表4。实施例3中的化合物2的收率为63％。
<实施例4>
将CuI变更成1.0当量，除了这一点之外，进行了与实施例1同样的操作。将结果示于表4。实施例4中的化合物2的收率为33％。
<比较例1>
不使用CuI，除了这一点之外，进行了与实施例1同样的操作。将结果示于表4。比较例1中的酮衍生物(1)的收率为0％。
[表4]
<参考例1(化合物1的制造)>
进行下述式所示的反应，制造化合物1。
[化学式52]
在80mL舒伦克管中制备对甲苯甲酸(1.43g，10.5mmol)的二氯甲烷悬浮液(20mL)。将悬浮液冷却至0℃后，加入4-二甲基氨基吡啶(122mg，1.00mmol)、1-癸硫醇(2.08mL，10.0mmol)、N,N’-二环己基碳二亚胺(2.17g，10.5mmol)。于0℃搅拌30分钟后，升温至室温，搅拌一夜。反应结束后，对悬浮液进行过滤，将滤液用1M HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水(各50mL×1)清洗后，使用Na2SO4进行干燥，进行减压浓缩。利用硅胶柱色谱法(正己烷，接着，乙酸乙酯/正己烷＝1：20)对浓缩残余物进行纯化，由此得到化合物1(2.73g，93％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，3.05(t，J＝7.3Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.66(quint，J＝7.4Hz，2H)，1.42(quint，J＝7.1Hz，2H)，1.35-1.26(m，12H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ191.9，170.1，144.1，135.0，129.4，127.4，32.0，29.8，29.7，29.66，29.5，29.3，29.1，22.8，21.8，14.2。HRMS：[M+H]+C18H29OS计算值293.1934；实测值293.1938。
<参考例2(醇体的合成)>
进行下述式所示的反应，制造醇体。
[化学式53]
在20mL舒伦克管中制备4-甲基二苯甲酮(196mg，1.00mmol)的THF溶液(4.0mL)。滴加PhMgBr(0.85M THF溶液)(1.3mL，1.11mmol)后，于80℃进行1小时回流。用1M HCl水溶液(5mL)使反应停止，加入乙酸乙酯(10mL)后，用1M HCl水溶液(5mL×2)和饱和食盐水(5mL×1)对有机层进行清洗。使用Na2SO4使清洗后的有机层干燥，进行减压浓缩后，利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1：20～1：10)对浓缩残余物进行纯化，由此得到醇体(243mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.31-7.23(m，10H)，7.12(q，J＝8.2Hz，4H)，2.76(s，1H)，2.33(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ147.2，144.2，137.0，128.7，128.0，127.99，127.3，82.0，21.1。
<实施例5>
进行下述式所示的反应，从化合物4制造化合物5。需要说明的是，“Ac”表示乙酰基，“Bn”表示苄基。下同。
[化学式54]
经5分钟向CuI(35.8mg，0.188mmol，0.75当量)的干燥THF(2mL)悬浮液中滴加PhMgBr(0.85M THF溶液)(0.330mL，0.281mmol，1.1当量)，搅拌10分钟。在该阶段中，生成了有机铜试剂。经5分钟向该有机铜试剂中滴加硫酯衍生物(189mg，0.250mmol，1.0当量)的THF溶液(2mL)，然后，于室温搅拌20小时。反应结束后，用1N HCl水溶液(1mL)淬灭。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，用1N HCl水溶液(5mL×3)、饱和食盐水(5mL×1)进行清洗。使用Na2SO4使清洗后的有机层干燥，进行减压浓缩后，利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1：20→1：5)对浓缩残余物进行纯化，由此，得到酮体(化合物5)(71.8mg，44％)，并且回收硫酯体(化合物4)(99.4mg，53％)。
酮体(化合物5)的物性如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.92(dd，J＝8.3，1.1Hz，2H)，7.49-7.45(m，1H)，7.36-7.14(m，20H)，7.05-7.02(m，2H)，5.28(dt，J＝5.4，3.5Hz，1H)，4.89(d，J＝4.2Hz，1H)，4.67-4.41(m，7H)，4.31(d，J＝10.8Hz，1H)，4.21(dd，J＝6.9，4.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝6.9，3.5Hz，1H)，3.87(dd，J＝10.2，5.4Hz，1H)，3.63(dd，J＝10.2，5.5Hz，1H)，1.97(s，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ199.0，170.1，138.5，138.0，137.9，137.2，136.2，133.2，129.1，128.9，128.6，128.5，128.4，128.36，128.3，128.2，128.0，127.9，127.8，127.81，127.6，127.56，82.8，80.5，79.7，75.4，74.7，73.3，73.2，72.7，68.0，21.2。
硫酯体(化合物4)的物性如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.42-7.21(m，20H)，5.17-5.14(m，1H)，4.81-4.42(m，8H)，4.25(d，J＝4.4Hz，1H)，4.01-3.95(m，2H)，3.82(dd，J＝10.7，4.2Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.6，5.7Hz，1H)，2.84(t，J＝7.4Hz，2H)，1.96(s，3H)，1.56(quint，J＝7.4Hz，2H)，1.37-1.26(m，14H)，0.88(t，J＝6.9Hz，3H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ202.0，170.1，138.6，138.2，138.1，137.2，128.7，128.6，128.5，128.46，128.43，128.3，128.2，128.1，128.0，127.9，127.8，127.7，127.6，126.7，85.6，80.4，78.5，75.8，74.7，74.6，73.3，73.0，68.2，32.0，29.7，29.6，29.4，29.3，29.1，28.5，22.8，21.2，14.2。
<实施例6>
进行下述式所示的反应，从化合物6制造化合物7。
[化学式55]
[化合物7的结构式]
0.25MArMgBr·LiCl的THF溶液的制备
向通过于100℃进行1小时真空抽吸而干燥后的LiCl(32.0mg，0.755mmol，1.01当量)中加入THF(1.3mL)，制成溶液后，一边于0℃进行冷却一边加入2.0M的iPrMgCl的THF溶液(0.4mL，0.8mmol，1.07当量)。需要说明的是，“iPr”表示异丙基。接着，于0℃缓缓地滴加ArI(2-(5-碘-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩(306mg，0.750mmol，1.0当量)的THF(1.3mL)溶液后，于室温搅拌1小时。确认ArI被TLC消耗而生成了ArMgBr·LiCl，用于后面的反应。
酮化反应
经5分钟向CuI(71.4mg，0.375mmol，1.5当量)的干燥THF(0.5mL)悬浮液中滴加0.25M ArMgBr·LiCl的THF溶液(2.25mL，0.563mmol，2.3当量)，搅拌10分钟。经5分钟向该溶液中滴加化合物6(189mg，0.250mmol，1.0当量)的THF溶液(1.5mL)，然后，于40℃搅拌20小时。反应利用TLC(乙酸乙酯/正己烷＝1：5)进行了监控。反应结束后，用1M HCl水溶液(1mL)淬灭。向淬灭后的反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，用1M HCl水溶液(5mL×3)、食盐水(5mL×1)清洗后，用Na2SO4使有机层干燥。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1：20～1：5)对混合物进行纯化，由此，以收率76％(164mg，黄色油状物)得到对应的酮体(化合物7)，以回收率19％(35.2mg，黄色油状物)得到硫酯体(化合物6)。
酮体(化合物7)的物性如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.89(d，J＝1.3Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.38-7.27(m，9H)，7.24-7.11(m，11H)，7.07-7.02(m，3H)，7.00-6.94(m，3H)，6.54(d，J＝3.6Hz，1H)，5.27(q，J＝4.7Hz，1H)，4.88(d，J＝4.6Hz，2H)，4.70-4.35(m，9H)，4.21(dd，J＝6.5，4.7Hz，1H)，4.05-4.02(m，3H)，3.85(dd，J＝10.4，5.0Hz，1H)，3.62(dd，J＝10.4，5.6Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.96(s，3H)。13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ198.5，170.1，142.7，142.6，138.6，138.1，138.0，137.4，134.6，130.7，130.3，128.8，128.6，128.43，128.4，128.3，128.2，128.0，127.9，127.8，127.6，127.3，127.2，126.3，122.9，115.9，115.7，83.0，80.7，79.5，75.5，74.7，73.3，73.2，72.8，68.1，34.2，21.2，19.9。
<实施例7>
进行下述式所示的反应，从化合物8制造化合物7。
[化学式56]
首先，利用与实施例6中记载的方法同样的方法，准备0.25MArMgBr·LiCl的THF溶液。经5分钟向CuCl(27.2mg，0.275mmol，1.1当量)的干燥THF(1.00mL)悬浮液中滴加0.25MArMgCl·LiCl的THF溶液(1.10mL，0.275mmol，1.1当量)，搅拌10分钟而得到悬浮液。向该悬浮液中加入1.0M RMgBr(2,6-二甲基苯基溴化镁)(0.140mmol，0.56当量)的THF溶液(0.140mL)，进一步搅拌10分钟而得到有机铜试剂。
经5分钟向该有机铜试剂中滴加化合物8(196mg，0.250mmol，1.0当量)的THF溶液(2.00mL)，然后，于40℃搅拌20小时。反应结束后，用1M HCl水溶液(1mL)淬灭。向淬灭后的反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，用1M HCl水溶液(5mL×3)、盐水(5mL×1)清洗后，使用Na2SO4使有机层干燥。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：20～1：5)对干燥后的有机层进行纯化。其结果是，酮衍生物(化合物7)的收率为66％(143mg)，化合物8的收率为32％(62.6mg)。需要说明的是，在硅胶柱色谱法中，尽可能地进行了分取，未确认到可能作为副产物而生成的化合物9。另外，即使在NMR波谱上，也未观察到被认为是化合物9的信号。
<实施例8>
省略了RMgBr的使用，以及，将CuCl的使用量变更成0.75当量，除此以外，进行了与实施例7同样的操作。其结果是，酮衍生物(化合物7)的收率为44％。
<实施例9>
进行下述式所示的反应，从化合物8制造化合物7。
[化学式57]
0.5M ArMgBr·LiCl的THF溶液的制备
向通过于100℃进行1小时真空抽吸而干燥后的LiCl(42.4mg，1.00mmol)中加入THF(0.500mL)，制成溶液后，一边于0℃进行冷却一边加入2.0M的iPrMgCl的THF溶液(0.500mL，1.00mmol)。接着，于0℃缓缓地滴加ArI(2-(5-碘-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，408mg，1.00mmol)的THF(1.00mL)溶液后，于室温搅拌1小时。
酮化反应
经5分钟向CuCl(49.5mg，0.500mmol，2.0当量)的干燥THF(1.00mL)悬浮液中滴加0.5M ArMgBr·LiCl的THF溶液(1.5mL，0.750mmol，3.0当量)，搅拌10分钟。经5分钟向该溶液中滴加化合物8(196mg，0.250mmol，1.0当量)的THF溶液(1.5mL)，然后，于80℃搅拌20小时。反应结束后，用1M HCl水溶液(1mL)淬灭。向淬灭后的反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，用1M HCl水溶液(5mL×3)、食盐水(5mL×1)清洗后，用Na2SO4使有机层干燥。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1：20～1：5)对混合物进行纯化，由此，以收率50％(109mg)得到对应的酮体(化合物7)，以回收率8％(15.4mg)得到硫酯体(化合物8)。
<实施例10>
进行下述式所示的反应，从化合物8制造化合物7。
[化学式58]
首先，利用与实施例6中记载的方法同样的方法，准备0.25MArMgBr·LiCl的THF溶液。经5分钟向CuCl(49.5mg，0.500mmol，2.0当量)的干燥THF(2.00mL)悬浮液中滴加0.25MArMgCl·LiCl的THF溶液(3.00mL，0.750mmol，3.0当量)，搅拌10分钟。经5分钟向该溶液中滴加化合物8(196mg，0.250mmol，1.0当量)的THF溶液(3.00mL)，然后，于40℃搅拌20小时。反应结束后，用1M HCl水溶液(1mL)淬灭。向淬灭后的反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，用1MHCl水溶液(5mL×3)、盐水(5mL×1)清洗后，使用Na2SO4使有机层干燥。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：20～1：5)对干燥后的有机层进行纯化。其结果是，酮衍生物(化合物7)的收率为88％(190mg)，化合物8的收率为6％(11.3mg)。
<实施例11>
进行下述式所示的反应，从化合物8制造化合物7。
[化学式59]
0.25M ArMgBr的THF溶液的制备
向Mg(18.2mg，0.750mmol，2.0当量)中加入THF(0.500mL)、1,2-二溴乙烷(0.05mL)而使其活化后，在注意发热的同时缓缓地滴加ArBr(2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，135mg，0.375mmol，1.00当量)的THF(1.00mL)溶液，然后，于室温搅拌3小时。
酮化反应
经5分钟向CuCl(18.6mg，0.188mmol，0.75当量)的干燥THF(1.00mL)悬浮液中滴加0.25M ArMgBr的THF溶液(1.10mL，0.275mmol，1.1当量)，搅拌10分钟。经5分钟向该溶液中滴加化合物8(196mg，0.250mmol，1.0当量)的THF溶液(2.00mL)，然后，于80℃搅拌20小时。反应结束后，用1M HCl水溶液(1mL)淬灭。向淬灭后的反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，用1MHCl水溶液(5mL×3)、食盐水(5mL×1)清洗后，用Na2SO4使有机层干燥。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1：20～1：5)对混合物进行纯化，由此，以收率42％(90.2mg)得到对应的酮体(化合物7)，以回收率51％(100mg)得到硫酯体(化合物8)。
<实施例12>
硫酯衍生物的制造
进行下述式所示的反应，从下述内酯衍生物(Ia)，经由含有羟基的衍生物(II-ia)而制造硫酯衍生物(II-iia)。
[化学式60]
向20mL的无水二氯甲烷中加入0.89g(5.1mmol)的1-癸硫醇，制备1-癸硫醇溶液。使三甲基铝溶解于己烷中，制备2M三甲基铝溶液。使2.09g(5mmol)的内酯衍生物(Ia)溶解于10mL的无水二氯甲烷中，制备内酯衍生物(Ia)溶液。
经10分钟向冷却至0℃的1-癸硫醇溶液中滴加2.5mL的2M三甲基铝溶液(三甲基铝：5mmol)，经20分钟进行搅拌而得到混合液。经20分钟向该混合液中缓缓地加入内酯衍生物(Ia)溶液，经2小时进行搅拌而得到反应液。向该反应液中加入30mL的二氯甲烷后，缓缓地注入至收纳有20mL经冰冷却的水的500mL烧杯中。对装在烧杯中的反应液进行搅拌，缓缓地向其中加入40mL的1N盐酸，使反应液迅速分离成有机层和水层。萃取有机层后，向水层中加入经冰冷却的30mL二氯甲烷，使其分离成有机层和水层，萃取有机层。将该操作进一步重复2次。将全部的有机层混合而得到总有机层。将总有机层依次用水、食盐水清洗后，使用硫酸钠进行干燥，得到残余物。
通过核磁共振(NMR)分光分析而确认了该残余物中包含上述式(II-ia)表示的含羟基化合物。
接下来，使3g(5mmol)的该残余物溶解于30mL的无水二氯甲烷中，制备含羟基化合物(II-ia)溶液。在氩气氛下，向冷却至0℃的该含羟基化合物(II-ia)溶液中加入1.5mL(15.9mmol)的乙酸酐，然后，加入13mg(2mol％)的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，经5分钟进行搅拌。向搅拌后的溶液中加入2.2mL(15mmol)的三乙基胺，在氩气氛下，于室温经6小时进行搅拌，得到反应液。向该反应液中加入30mL的水而使反应停止，使反应液分离成有机层和水层。萃取有机层后，向水层中加入30mL的二氯甲烷，使其分离成有机层和水层，萃取有机层。将该操作进一步重复2次。将全部的有机层混合而得到总有机层。将总有机层依次用30mL的水、30mL的食盐水清洗后，使用硫酸钠进行干燥，得到残余物。利用硅胶柱色谱法对该残余物进行纯化，得到透明液态的硫酯衍生物(II-iia)。在硅胶柱色谱法中，使用乙酸乙酯与己烷的混合溶剂。混合溶剂的体积比设定为乙酸乙酯：己烷＝1：20～2：20。
硫酯衍生物(II-iia)的量为2.67g，从内酯衍生物(I)的收率为84％。硫酯衍生物(II-iia)的NMR分光分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.38-7.18(m，15H)，5.31(dt，J＝6.6，3.9Hz，1H)，4.77(d，J＝11.7Hz，1H)，4.65-4.56(m，2H)，4.53(d，J＝4.4Hz，1H)，4.50(d，J＝5.2Hz，1H)，4.40(d，J＝12.1Hz，1H)，4.24-4.16(m，2H)，3.70(d，J＝3.9Hz，2H)，2.94-2.79(m，2H)，1.98(s，3H)，1.61-1.51(m，2H)，1.38-1.19(m，14H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)。
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ＝200.66，169.86，138.27，137.80，137.14，128.50，128.45，128.41，128.16，128.08，128.04，127.84，127.84，127.71，83.97，79.29，73.92，73.55，73.22，71.42，68.43，32.02，29.67，29.62，29.50，29.43，29.27，29.16，28.45，22.81，21.34，14.23。
HRMS：[M+H]+C38H51O6S计算值635.3406；实测值635.3403。
酮化反应
进行下述式所示的反应，从硫酯衍生物(II-iia)制造化合物(9)。
[化学式61]
/>
经5分钟向CuCl(18.6mg，0.188mmol，0.75当量)的干燥THF(3.00mL)悬浮液中滴加0.85M PhMgBr的THF溶液(0.330mL，0.281mmol，1.1当量)，搅拌10分钟。经5分钟向该溶液中滴加硫酯衍生物(II-iia)(166mg，0.261mmol，1.0当量)的THF溶液(2.00mL)，然后，于40℃搅拌20小时。反应结束后，用1M HCl水溶液(1mL)淬灭。向淬灭后的反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，用1M HCl水溶液(5mL×3)、食盐水(5mL×1)清洗后，用Na2SO4使有机层干燥。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1：20～1：5)对混合物进行纯化，由此，以收率43％(60.4mg)得到对应的酮体(化合物(9)，以回收率55％(91.0mg)得到硫酯衍生物(II-iia)。
酮体(化合物(9))的物性如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.87(d，J＝7.2Hz，2H)，7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，7.38-7.15(m，15H)，6.99-6.97(m，2H)，5.49(q，J＝4.8Hz，1H)，4.87(d，J＝6.7Hz，1H)，4.64(d，J＝11.6Hz，1H)，4.54-4.34(m，5H)，4.20(dd，J＝6.6，4.6Hz，1H)，3.74-3.73(m，2H)，1.96(s，3H)。
<实施例13>
进行下述式所示的反应，从化合物8制造化合物7。
[化学式62]
0.25M ArMgBr·LiCl的THF溶液的制备
向通过于100℃进行1小时真空抽吸而干燥后的LiCl(21.2mg，0.500mmol，1.00当量)中加入THF(0.750mL)，制成溶液后，一边于0℃进行冷却一边加入2.0M的iPrMgCl的THF溶液(0.250mL，0.500mmol，1.00当量)。需要说明的是，“iPr”表示异丙基。接着，于0℃缓缓地滴加ArI(2-(5-碘-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩(204mg，0.500mmol，1.00当量)的THF(1.00mL)溶液后，于室温搅拌1小时。确认ArI被TLC消耗而生成了ArMgBr·LiCl，用于后面的反应。
酮化反应
经5分钟向CuCl(37.1mg，0.375mmol，1.5当量)的干燥THF(1.50mL)悬浮液中滴加0.25M ArMgCl·LiCl的THF溶液(1.50mL，0.375mmol，1.5当量)，搅拌10分钟而得到悬浮液。向该悬浮液中加入1.0M RMgBr(2,6-二甲基苯基溴化镁)(0.188mmol，0.75当量)的THF溶液(0.188mL)，进一步搅拌10分钟而得到有机铜试剂。
经5分钟向该有机铜试剂中滴加化合物8(196mg，0.250mmol，1.0当量)的THF溶液(1.00mL)，然后，于40℃搅拌20小时。反应结束后，用1M HCl水溶液(1mL)淬灭。向淬灭后的反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，用1M HCl水溶液(5mL×3)、盐水(5mL×1)清洗后，使用Na2SO4使有机层干燥。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：20～1：5)对干燥后的有机层进行纯化。其结果是，酮衍生物(化合物7)的收率为92％(198mg)，化合物8的收率为8％(16.1mg)。
<实施例14>
将CuCl的使用量变更成2.0当量，将ArMgBr·LiCl的使用量变更成2.0当量，以及，将RMgBr的使用量变更成1.0当量，除此以外，进行了与实施例13同样的操作。其结果是，酮衍生物(化合物7)的收率为91％(196mg)，化合物8的收率为4％(8.6mg)。
<实施例15>
进行下述式所示的反应，从化合物8制造化合物7。
[化学式63]
0.25M ArMgBr的THF溶液的制备
向镁(24.3mg，1.00mmol，2.00当量)中加入THF(1.00mL)、及1,2-二溴乙烷(0.05mL)而使其活化后，向其中缓缓地滴加BMB(2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩：181mg，0.500mmol，1.00当量)的THF溶液(1.00mL)。然后，于80℃搅拌3小时，制备0.25MArMgBr的THF溶液。
0.25M MesMgBr的THF溶液的制备
向镁(24.3mg，1.00mmol，2.00当量)中加入THF(1.00mL)、及1,2-二溴乙烷(0.05mL)而使其活化后，在注意发热的同时向其中缓缓地滴加2-溴均三甲苯(99.5mg，0.500mmol，1.00当量)的THF溶液(1.00mL)。然后，于室温搅拌3小时，制备0.25M MesMgBr的THF溶液。
酮化反应
经5分钟向CuCl(27.2mg，0.275mmol，1.1当量)的THF(1.50mL)悬浮液中滴加0.25MArMgCl的THF溶液(1.10mL，0.275mmol，1.1当量)，搅拌10分钟而得到悬浮液。向该悬浮液中加入0.25M MesMgBr(0.138mmol，0.55当量)的THF溶液(0.550mL)，进一步搅拌10分钟而得到有机铜试剂。
经5分钟向该有机铜试剂中滴加化合物8(196mg，0.250mmol，1.0当量)的THF溶液(1.00mL)，然后，于40℃搅拌20小时。反应结束后，用1M HCl水溶液(1mL)淬灭。向淬灭后的反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，用1M HCl水溶液(5mL×3)、盐水(5mL×1)清洗后，使用Na2SO4使有机层干燥。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：20～1：5)对干燥后的有机层进行纯化。其结果是，酮衍生物(化合物7)的收率为56％(120mg)，化合物8的收率为43％(85.0mg)。
<实施例16A>
进行下述式所示的反应，从化合物8制造化合物10。
[化学式64]
0.25M ArMgBr的THF溶液的制备
向镁(48.6mg，2.00mmol，2.0当量)中加入THF(2.00mL)、1,2-二溴乙烷(0.05mL)而使其活化后，缓缓地滴加BMB(2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，361mg，1.00mmol，1.00当量)的THF溶液(2.00mL)。全部添加结束后，于80℃搅拌3小时。
0.25M MesMgBr的THF溶液的制备
向镁(48.6mg，2.00mmol，2.0当量)中加入THF(2.00mL)、1,2-二溴乙烷(0.05mL)而使其活化后，在注意发热的同时缓缓地滴加2-溴均三甲苯(200mg，1.00mmol，1.00当量)的THF溶液(2.00mL)。全部添加结束后，于80℃搅拌3小时。
铜试剂的制备
经5分钟向CuCl(37.1mg，0.375mmol，1.5当量)的THF悬浮液(1.25mL)中滴加0.25MArMgBr的THF溶液(1.50mL，0.375mmol，1.5当量)，搅拌10分钟。加入0.25M 2-均三甲苯基溴化镁的THF溶液(0.750mL，0.188mmol，0.75当量)，进一步搅拌10分钟。将所得到的铜试剂的THF悬浮液的全部量用于反应中。
将化合物8溶解于THF(1.50mL)中，于室温经5分钟滴加至所制备的铜试剂的THF悬浮液中，然后，于40℃搅拌20小时。放冷至室温后，将甲醇钠(67.5mg，1.25mmol，5.0当量)的甲醇溶液(5.00mL)加入反应混合物中，于60℃搅拌6小时。用1M HCl水溶液(1mL)使反应停止，加入乙酸乙酯(10mL)，用1M HCl水溶液(5mL×3)、食盐水(5mL×1)清洗后，用Na2SO4使有机层干燥。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：10～1：3)对混合物进行纯化，由此，以收率69％(141mg，黄色油状物)得到化合物10。
<实施例16B>
进行下述式所示的反应，从化合物8制造化合物10。
[化学式65]
0.25M ArMgBr的THF溶液的制备
向镁(48.6mg，2.00mmol，2.0当量)中加入THF(2.00mL)、1,2-二溴乙烷(0.05mL)而使其活化后，缓缓地滴加BMB(2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，361mg，1.00mmol，1.00当量)的THF溶液(2.00mL)。全部添加结束后，于80℃搅拌3小时。
铜试剂的制备
经5分钟向CuCl(37.1mg，0.375mmol，1.5当量)的THF悬浮液(1.81mL)中滴加0.25MArMgBr的THF溶液(1.50mL，0.375mmol，1.5当量)，搅拌10分钟。加入1M 2,6-二甲苯基溴化镁的THF溶液(Aldrich：425508-100ML，0.188mL，0.188mmol，0.75当量)，进一步搅拌10分钟。将所得到的铜试剂的THF悬浮液的全部量用于反应中。
内半缩醛合成
将化合物8溶解于THF(1.50mL)中，在室温下经5分钟滴加至所制备的铜试剂的THF悬浮液中，然后，于40℃搅拌20小时。放冷至室温后，将甲醇钠(67.5mg，1.25mmol，5.0当量)的甲醇溶液(5.00mL)加入反应混合物中，于60℃搅拌6小时。用1M HCl水溶液(1mL)使反应停止，加入乙酸乙酯(10mL)，用1M HCl水溶液(5mL×3)、食盐水(5mL×1)清洗后，用Na2SO4使有机层干燥。利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：正己烷＝1：10～1：3)对混合物进行纯化，由此，以收率77％(157mg，黄色油状物)得到化合物10。
实施例16A及B中得到的化合物10的1H NMR数据如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，7.45(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.38-7.28(m，10H)，7.26-7.15(m，11H)，7.00-6.94(m，5H)，6.61(d，J＝3.6Hz，1H)，4.89-4.86(m，3H)，4.67(d，J＝8.4Hz，1H)，4.64(d，J＝9.8Hz，1H)，4.54(d，J＝12.4Hz，1H)，4.38(d，J＝10.6Hz，1H)，4.18-4.03(m，4H)，3.94(d，J＝10.6Hz，1H)，3.88-3.82(m，2H)，3.72(dd，J＝11.1，1.8Hz，1H)，3.60(dd，J＝9.3，0.8Hz，1H)，3.06(d，J＝0.9Hz，1H)，2.33(s，3H).
<实施例17>
进行下述式所示的反应，从化合物11a制造化合物12a。同样地操作，从化合物11b～11k分别制造化合物12b～12k。
[化学式66]
[化学式67]
[化学式68]
硫酯(化合物11a～11k)的制造进行下述式所示的反应，制造目标硫酯。
[化学式69]
于0℃，向含有与目标硫酯对应的羧酸(1.05当量)、硫醇(1.00当量)及4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(0.100当量)的二氯甲烷(DCM)悬浮液中加入N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)(1.05当量)。于0℃对反应混合物进行30分钟搅拌后，于室温(rt)搅拌15小时。反应结束后，通过硅藻土过滤而除去沉淀，将滤液用1M HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗。将溶剂蒸馏除去后，利用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷＝1：30→1：2)对粗产物进行纯化，由此得到目标硫酯。
化合物11a是以白色固体的形态得到的(3.04g，8.03mmol，收率72％)。化合物11a的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ8.11(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，8.01(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2CH3)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H，SCH2)，1.69(quint，J＝7.1Hz，2H，SCH2CH2)，1.43-1.26(m，21H，SCH2CH2(CH2)9CH3+OCH2CH3)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H，S(CH2)11CH3)。13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ191.7，165.8，140.6，134.5，129.9，127.2，61.6，32.0，29.8，29.74，29.69，29.60，29.55，29.5，29.3，29.1，22.8，14.4，14.2。
化合物11b是以白色固体的形态得到的(1.47g，3.62mmol，收率89％)。化合物11b的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ8.05-7.97(m，4H，ArH)，3.08(t，J＝7.2Hz，2H，SCH2)，1.68(quint，J＝7.5Hz，2H，SCH2CH2)，1.61(s，9H，tBu)，1.43(m，2H，SCH2CH2CH2)，1.30-1.26(m，16H，SCH2CH2CH2(CH2)8CH3)，0.88(t，J＝6.7Hz，3H，S(CH2)11CH3)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ191.8，164.9，140.3，136.1，129.7，127.5，127.1，81.9，32.0，29.74，29.69，29.60，29.56，29.46，29.4，29.3，29.1，28.3，22.8，14.2。
IR(纯的(neat)KBr，ν/cm-1)2952，2915，2871，2850，1728，1657，1607，1542。
HRMS(FAB+)m/z C40H49O3S([M+H]+)计算值406.2542实测值407.2616。
熔点：50.8-52.0℃。
化合物11c是以白色固体的形态得到的(6.20g，17.0mmol，收率85％)。化合物11c的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ8.10(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，8.01(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，3.94(s，3H，OCH3)，3.09(t，J＝8.0Hz，2H，SCH2)，1.68(quint，J＝8.0Hz，2H，SCH2CH2)，1.41-1.43(m，2H，SCH2CH2CH2)，1.26-1.30(m，16H，SCH2CH2CH2(CH2)8CH3)，0.88(t，J＝6.0Hz，3H，S(CH2)11CH3)。13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ191.7，166.3，140.7，134.2，129.9，127.2，66.2，56.1，52.6，52.2，32.0，29.7，29.7，29.6，29.5，29.5，29.3，29.0，22.8，14.2。
IR(纯的KBr，ν/cm-1)2952，2917，2850，1715，1656。
HRMS(FAB+)m/z C24H49O3S([M+H]+)计算值364.2072实测值365.2151。
熔点：68.3-70.7℃。
化合物11d是以白色固体的形态得到的(1.25g，2.98mmol，收率92％)。化合物11d的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ8.01(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，3.77-3.40(m，8H，吗啉)，3.08(t，J＝8.0Hz，2H，SCH2)，1.68(quint，J＝8.0Hz，2H，SCH2CH2)，1.43-1.40(m，2H，SCH2CH2CH2)，1.26(m，16H，SCH2CH2CH2(CH2)8CH3)，0.88(t，J＝6.0Hz，3H，S(CH2)11CH3)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ191.5，169.3，139.9，138.4，127.6，127.4，66.9，48.2，42.7，32.0，29.73，29.69，29.60，29.57，29.5，29.4，29.3，29.0，22.8，14.2。
IR(纯的KBr，ν/cm-1)2951，2917，2849，1661，1920，1604。
HRMS(FAB+)m/z C40H49NO3S([M+H]+)计算值419.2494实测值420.2571。
熔点：75.9-77.1℃。
化合物11e是以白色固体的形态得到的(0.792g，2.39mmol，收率80％)。化合物11e的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ8.05(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.10(t，J＝7.3Hz，2H，SCH2)，1.69(quint，J＝7.1Hz，2H，SCH2CH2)，1.43-1.41(m，2H，SCH2CH2CH2)，1.32-1.26(m，16H，SCH2CH2CH2(CH2)8CH3)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H，S(CH2)11CH3)。13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ190.9，140.5，132.6，127.8，118.0，116.6，32.0，29.74，29.67，29.64，29.58，29.5，29.2，29.0，22.8，14.2。
IR(纯的KBr，ν/cm-1)2952，2915，2870，2851，1658，1623，1560，1542。
HRMS(FAB+)m/z C24H49NOS([M+H]+)计算值331.1970实测值332.2047。
熔点：50.6-53.1℃。
化合物11f是以白色固体的形态得到的(0.887g，2.73mmol，收率91％)。化合物11f的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ8.02-7.98(m，2H，ArH)，7.14-7.10(m，2H，ArH)，3.07(t，J＝7.3Hz，2H，SCH2)，1.67(quint，J＝7.0Hz，2H，SCH2CH2)，1.43-1.27(m，18H，SCH 2CH2(CH2)9CH3)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H，S(CH2)11CH3)。13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ190.7，166.0(d，JC-F＝253Hz)，133.8，129.8(d，JC-F＝10Hz)，115.7(d，JC-F＝22Hz)，32.0，29.76，29.75，29.70，29.67，29.6，29.5，29.32，29.27，29.1，22.8，14.2。
19F{1H}NMR(376MHz，CDCl3，30℃)δ-105.2。
化合物11g是以白色固体的形态得到的(0.702g，2.06mmol，收率69％)。化合物11g的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.91(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，3.07(t，J＝7.4Hz，2H，SCH2)，1.67(quint，J＝7.2Hz，2H，SCH2CH2)，1.43-1.27(m，18H，SCH2CH2(CH2)9CH3)，0.89(t，J＝6.3Hz，3H，S(CH2)11CH3)。13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ191.2，139.8，135.9，129.1，128.8，32.2，29.91，29.85，29.8，29.6，29.5，29.4，29.2，23.0，14.4。
化合物11h是以白色固体的形态得到的(0.996g，2.58mmol，收率87％)。化合物11h的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.83(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，3.07(t，J＝7.3Hz，2H，SCH2)，1.67(quint，J＝7.1Hz，2H，SCH2CH2)，1.42-1.40(m，2H，SCH2CH2CH2)，1.26(m，16H，SCH2CH2CH2(CH2)8CH3)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H，S(CH2)11CH3)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ191.3，136.2，132.0，128.8，128.3，32.0，29.74，29.73，29.68，29.59，29.58，29.5，29.34，29.25，29.0，22.8，14.2。
化合物11i是以白色固体的形态得到的(1.23g，2.84mmol，收率95％)。化合物11i的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.81(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，3.07(t，J＝7.3Hz，2H，SCH2)，1.67(quint，J＝7.0Hz，2H，SCH2CH2)，1.42-1.40(m，2H，SCH2CH2CH2)，1.27(m，16H，SCH2CH2CH2(CH2)8CH3)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H，S(CH2)11CH3)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ191.3，137.8，136.6，128.5，100.7，31.8，29.6，29.54，29.49，29.41，29.38，29.3，29.11，29.06，28.8，22.6，14.0。
IR(纯的KBr，ν/cm-1)2952，2915，2869，2847，1651，1578，1559，1541，1508。
HRMS(FAB+)m/z C24H49OSI([M+H]+)计算值432.0984实测值433.1055。
熔点：47.6-48.6℃。
化合物11j是以白色固体的形态得到的(0.955g，收率51％)。化合物11j的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.80(d，J＝3.8Hz，1H，噻吩)，7.60(d，J＝4.9Hz，1H，噻吩)，7.10(d，J＝4.0Hz，1H，噻吩)，3.07(t，J＝7.3Hz，2H，SCH2)，1.67(quint，J＝7.0Hz，2H，SCH2CH2)，1.42-1.40(m，2H，SCH2CH2CH2)，1.27(m，16H，SCH2CH2CH2(CH2)8CH3)，0.88(t，J＝6.6Hz，3H，S(CH2)11CH3)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ184.3，142.6，132.4，130.9，127.9，32.0，29.78，29.76，29.74，29.70，29.6，29.5，29.4，29.3，29.0，22.8，14.2。
化合物11k是以无色液体的形态得到的(2.55g，收率85％)。化合物11k的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.30-7.25(m，2H，ArH)，7.21-7.17(m，3H，ArH)，2.98(t，J＝7.2Hz，2H，SCH2)，2.89-2.83(m，4H，PhCH2CH2)，1.55(quint，J＝7.2Hz，2H，SCH2CH2)，1.26(m，18H，SCH2CH2(CH2)9CH3)，0.89(t，J＝7.0Hz，3H，S(CH2)11CH3)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ198.8，140.3，128.6，128.4，126.4，45.7，32.1，31.6，29.78，29.76，29.71，28.67，29.6，29.5，29.3，29.1，28.9，22.8，14.2。
酮化反应(化合物12a～12k的制造)
经5分钟向CuTC(铜(I)噻吩-2-甲酸盐，0.250mmol，47.7mg，1.0当量)的THF悬浮液(2mL)中滴加0.52M的PhMgBr的THF溶液(0.325mmol，0.625mL，1.3当量)，然后，于室温搅拌10分钟。在该阶段中，生成了有机铜试剂。经5分钟将所生成的有机铜试剂滴加至上文中得到的硫酯(0.250mmol，1.0当量)的THF溶液(2mL)中，然后，将反应混合物于30℃搅拌1小时。反应结束后，用1M HCl水溶液(1mL)使反应停止，利用下述的方法算出收率。
[收率]
由内标物(三苯基甲烷)与产物的质子积分比算出收率。样品通过下述方式制备：加入作为内标的三苯基甲烷后，利用短填充二氧化硅(乙酸乙酯)除去金属盐，将在减压下蒸馏除去溶剂而得到的产物溶解于氘代氯仿中。
化合物12a是以无色油状物的形态得到的(52.1mg，0.205mmol，收率82％)。化合物12a的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ8.15(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.83(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，7.80(d，J＝7.5Hz，2H，ArH)，7.61(t，J＝7.3Hz，1H，ArH)，7.49(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H，OCH2)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2CH3)。13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ196.1，165.9，141.4，137.2，133.7，133.0，130.2，129.8，129.6，128.6，61.5，14.4。
化合物12b是以无色油状物的形态得到的(56.7mg，0.201mmol，收率81％)。化合物12b的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ8.09(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.79(d，J＝6.8Hz，2H，ArH)，7.61(t，J＝7.3Hz，2H，ArH)，7.49(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，1.62(s，9H，OtBu)。13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ196.1，164.9，140.9，137.1，135.2，132.8，130.1，129.6，129.3，128.4，81.8，28.1。
化合物12c是利用再循环HPLC而以白色固体的形态得到的(49.3mg，纯度93％，0.190mmol，收率76％)。化合物12c的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ8.15(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，8.15(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.61(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.49(t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，3.96(s，3H，OMe)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ196.0，166.3，141.3，137.0，132.9，130.1，129.7，129.5，128.4，52.4。
化合物12d是以无色油状物的形态得到的(62.3mg，0.211mmol，收率84％)。化合物12d的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.85-7.79(m，4H，ArH)，7.63-7.59(m，1H，ArH)，7.53-7.47(m，4H，ArH)，3.78-3.45(m，8H，吗啉)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ196.0，169.5，139.1，139.0，137.2，133.0，130.3，130.2，128.6，127.1，67.0，48.1，42.8。
化合物12e是以白色固体的形态得到的(41.0mg，0.198mmol，收率79％)。化合物12e的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.88(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.79(m，4H，ArH)，7.65(t，J＝7.3Hz，2H，ArH)，7.52(t，J＝7.7Hz，2H，ArH)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ195.1，141.4，136.5，133.4，132.3，130.4，130.2，128.8，118.1，115.8。
化合物12f是以无色油状物的形态得到的(41.8mg，0.209mmol，收率84％)。化合物12f的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.86-7.83(m，2H，ArH)，7.77(d，J＝7.3Hz，2H，ArH)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H，Ar H)，7.49(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.16(t，J＝8.6Hz，2H，ArH)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ195.2，165.3(d，JC-F＝252Hz)，137.5，133.8(d，JC-F＝3Hz)，132.6(d，JC-F＝9Hz)，132.4，129.8，128.3，115.4(d，JC-F＝22Hz)。
19F{1H}NMR(376MHz，CDCl3，30℃)δ-106.0。
化合物12g是以白色固体的形态得到的(49.0mg，0.226mmol，收率91％)。化合物12g的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.78(d，J＝6.4Hz，2H，ArH)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，7.60(t，J＝7.3Hz，1H，ArH)，7.49(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ195.4，138.9，137.3，135.9，132.6，131.4，129.9，128.6，128.4。
化合物12h是以白色固体的形态得到的(57.2mg，0.219mmol，收率88％)。化合物12h的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.77(d，J＝7.1Hz，2H，ArH)，7.68(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.59(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.49(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ195.7，137.4，136.5，132.8，131.8，131.7，130.1，128.5，127.6。
化合物12i是以白色固体的形态得到的(59.6mg，0.193mmol，收率77％)。化合物12i的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.85(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.77(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.60(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.53-7.47(m，4H，ArH)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ196.0，137.7，137.3，137.1，132.8，131.6，130.1，128.5，100.2。
化合物12j是以黄色油状物的形态得到的(34.3mg，0.182mmol，收率73％)。化合物12j的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.87(d，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.72(d，J＝5.0Hz，1H，噻吩)，7.66(d，J＝3.8Hz，1H，噻吩)，7.59(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.50(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.16(t，J＝4.0Hz，1H，噻吩)。
13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ188.3，143.8，138.3，134.9，134.3，132.4，129.3，128.5，128.1。
化合物12k是以白色固体的形态得到的(37.8mg，0.180mmol，收率72％)。化合物12k的分析结果如下所述。
1H NMR(400MHz，CDCl3，30℃)δ7.95(d，J＝7.5Hz，2H，ArH)，7.54(t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.44(t，J＝7.7Hz，2H，ArH)，7.31-7.27(m，3H，ArH)，7.21-7.17(m，2H，ArH)，3.29(t，J＝7.7Hz，2H，PhCH2CH2)，3.07(t，J＝7.7Hz，2H，PhCH2CH2)。13C{1H}NMR(100MHz，CDCl3，30℃)δ199.3，141.4，137.0，133.2，128.7，128.65，128.6，128.55，128.4，128.2，126.3，40.6，30.3。
<实施例18>
进行了下述式所示的反应的优化。
[化学式70]
在实施例18a中，相对于1当量的CuCl而言，使用1.3当量的PhMgBr，使反应时间为3小时。即，使相对于1摩尔的PhMgBr而言的CuCl的量为0.77摩尔。在实施例18b中，相对于1当量的CuCl而言，使PhMgBr为1.6当量，使反应时间为3小时。即，使相对于1摩尔的PhMgBr而言的CuCl的量为0.63摩尔。在实施例18c中，相对于1当量的CuTC(铜(I)噻吩-2-甲酸盐)而言，使用1.3当量的PhMgBr，使反应时间为3小时。在实施例18d中，相对于1当量的CuTC而言，使用1.3当量的PhMgBr，使反应时间为1小时。
在实施例18a～18d中，与实施例17中记载的收率同样地求出化合物12a及13的收率。将结果示于表5。
[表5]
根据表5所示的结果，将铜盐与格氏试剂的最优当量比(铜盐的当量：格氏试剂的当量)确定为1：1.3。另外，与CuCl相比，CuTC显示出高活性，虽然观察到化合物13的副产，但以更高收率得到化合物12a。进而，通过将反应时间从3小时缩短至1小时，从而以更高收率得到化合物12a。
<实施例19>
[Ph2Cu][Mg2Br3(thf)6]的制备
进行下述式所示的反应，制备[Ph2Cu][Mg2Br3(thf)6]。
2CuCl+3PhMgBr→[Ph2Cu][Mg2Br3(thf)6]+PhCu+MgCl2
向CuCl(248mg，2.50mmol，1.0当量)的THF溶液(5.73mL)中加入0.9M PhMgBr的THF溶液(4.17mL，3.75mmol，1.5当量)。于室温搅拌1小时后，得到黄绿色的悬浮液。向该悬浮液中加入甲苯(30mL)，将混合物加热至120℃。变化为深绿色的溶液后，通过过滤而除去不溶物。接着，将滤液缓缓地冷却至室温。将通过从甲苯/THF＝3/1中的结晶化而得到的晶体用甲苯(1mL×3)及THF(1mL×3)清洗后，作为绿色的立方体晶体(green brock crystal)而以收率59％(693mg)得到[Ph2Cu][Mg2Br3(thf)6]。所得到的晶体适于单晶X射线结构分析(图1)。图1示出基于50％热椭圆体(the rmal ellipsoid)的[Ph2Cu][Mg2Br3(thf)6]的分子结构。需要说明的是，图1中，为了图的清晰化，省略了氢原子。
<实施例20>
关于[Ph2Cu][Mg2Br3(thf)6]的反应性的比较实验
[化学式71]
0.5M CuPh的THF悬浮液的制备
于0℃向CuBr(1.43g，10.0mmol，1.00当量)的THF溶液(20.0mL)中滴加0.9MPhMgBr的THF溶液(11.1mL，10.0mmol，1.00当量)。于室温搅拌2小时后，通过过滤而除去上清液。将残余物用THF(10mL×3)清洗，通过进行真空抽吸而进行干燥。加入THF(20mL)，得到0.5M CuPh的THF悬浮液。
路径(a)～(d)在J-young管中进行操作。路径(e)在20mL J-young舒伦克管中进行操作。
路径(a)
向[Ph2Cu][Mg2Br3(thf)6](11.7mg，12.5μmol，0.500当量；或者，23.5mg，25.0μmol，1.00当量)的THF-d8溶液(0.250mL)中加入化合物14(硫代苯甲酸S-丁酯，4.63μL，25.0μmol，1.00当量)的THF-d8溶液(0.250mL)。将反应混合物于30℃加热3小时，直接进行反应混合物的1H NMR分析。利用硫代苯甲酸S-丁酯与CuSn丁基的-SCH2-积分比求出化合物15的收率，结果，在[Ph2Cu][Mg2Br3(thf)6]为0.500当量的情况下为50％，在[Ph2Cu][Mg2Br3(thf)6]为1.00当量的情况下为大致100％(quant.)。
路径(b)
向J-young管中加入0.5M CuPh的THF悬浮液(50.0μL，25.0μmol，1.00当量)，通过进行真空抽吸而除去THF。加入THF-d8(0.250mL)后，加入化合物14(硫代苯甲酸S-丁酯，4.63μL，25.0μmol，1.00当量)的THF-d8溶液(0.250mL)。将反应混合物于30℃加热3小时，直接进行反应混合物的1H NMR分析。利用硫代苯甲酸S-丁酯与CuSn丁基的-SCH2-积分比求出化合物15的收率，结果为痕量。
路径(c)
向J-young管中加入0.5M CuPh的THF悬浮液(25.0μL，12.5μmol，0.500当量)，通过进行真空抽吸而除去THF。加入[Ph2Cu][Mg2Br3(thf)6](11.7mg，12.5μmol，0.500当量)的THF-d8溶液(0.250mL)后，加入化合物14(硫代苯甲酸S-丁酯，4.63μL，25.0μmol，1.00当量)的THF-d8溶液(0.250mL)。将反应混合物于30℃加热3小时，直接进行反应混合物的1H NMR分析。利用硫代苯甲酸S-丁酯与CuSn丁基的-SCH2-积分比求出化合物15的收率，结果为90％。
路径(d)
向J-young管中加入0.5M CuPh的THF悬浮液(25.0μL，12.5μmol，0.500当量)，通过进行真空抽吸而除去THF。加入[Ph2Cu][Mg2Br3(thf)6](11.7mg，12.5μmol，0.500当量)的THF-d8溶液(0.250mL)后，加入化合物16(苯甲酸乙酯，3.58μL，25.0μmol，1.00当量)的THF-d8溶液(0.250mL)。将反应混合物于30℃加热3小时，直接进行反应混合物的1H NMR分析。检测不到化合物15。
路径(e)
向[Ph2Cu][Mg2Br3(thf)6](70.4mg，0.0750mmol，30.0mol％)的THF溶液(3.15mL)中加入0.5M CuPh的THF悬浮液(0.350mL，0.175mmol，0.700当量)，接着加入化合物17(94.6mg，0.250mmol，1.00当量)的THF溶液(1.50mL)。将反应混合物于30℃加热3小时后，向反应混合物中加入1M HCl水溶液(1mL)而将反应淬灭。通过利用乙酸乙酯溶出的、经由硅胶垫的过滤，将金属络合物除去。通过使用三苯基乙烷(Ph3CH)作为内标物的气相色谱分析求出化合物18的收率，结果为84％。
Claims (7)
1.制造下述式(I)表示的酮衍生物(I)的方法，所述方法包括下述工序：将下述式(II)表示的硫酯衍生物(II)、选自下述式(IIIa)表示的格氏试剂(IIIa)及下述式(IIIb)表示的格氏试剂(IIIb)中的格氏试剂(III)、和铜盐混合，形成所述酮衍生物(I)，
[化学式1]
式(I)中，W1及W2各自独立地表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的杂环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的芳基烷基、或可具有取代基的芳基烯基；
[化学式2]
式(II)中，W1的含义与上文相同，W3表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的烯基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的杂环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的杂芳基、可具有取代基的芳基烷基、或可具有取代基的芳基烯基；
[化学式3]
W2MgX (IIIa)
式(IIIa)中，W2的含义与上文相同，X表示卤素原子；
[化学式4]
W2MgX·LiCl (IIIb)
式(IIIb)中，W2及X的含义与上文相同。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在所述工序中，将所述格氏试剂(III)和所述铜盐混合而形成有机铜试剂之后，混合所述硫酯衍生物(II)，使所述有机铜试剂与所述硫酯衍生物(II)接触。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，相对于所述格氏试剂(III)1摩尔而言，所述铜盐的使用量为0.1摩尔以上1摩尔以下。
4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，在所述工序中，于20℃以上60℃以下的范围内的温度将所述硫酯衍生物(II)、所述格氏试剂(III)及所述铜盐混合。
5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，W2为位于具有芳基的连接键的碳原子的左右邻位的碳原子不具有取代基而剩余的碳原子可具有取代基的芳基、或者位于具有杂芳基的连接键的碳原子的左右邻位的碳原子或杂原子不具有取代基而剩余的碳原子或杂原子可具有取代基的杂芳基，
在所述工序中，将所述硫酯衍生物(II)、所述格氏试剂(III)、所述铜盐、和下述式(IV)表示的格氏试剂(IV)混合，
[化学式5]
W4MaX1 (IV)
式(IV)中，W4表示在至少一个邻位具有取代基、且可在间位及/或对位具有取代基的苯基，X1表示卤素原子。
6.如权利要求5所述的方法，其中，相对于所述格氏试剂(III)1摩尔而言，所述格氏试剂(IV)的使用量为0.01摩尔以上1摩尔以下。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中，在所述工序中，将所述格氏试剂(III)和所述铜盐混合，接着混合所述格氏试剂(IV)而形成有机铜试剂之后，混合所述硫酯衍生物(II)，使所述有机铜试剂与所述硫酯衍生物(II)接触。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020-192037 | 2020-11-18 | ||
| JP2021-098285 | 2021-06-11 | ||
| JP2021098285 | 2021-06-11 | ||
| PCT/JP2021/036517 WO2022107463A1 (ja) | 2020-11-18 | 2021-10-01 | ケトン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116547272A true CN116547272A (zh) | 2023-08-04 |
Family
ID=87445724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180077855.2A Pending CN116547272A (zh) | 2020-11-18 | 2021-10-01 | 酮衍生物的制造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116547272A (zh) |
-
2021
- 2021-10-01 CN CN202180077855.2A patent/CN116547272A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102712585B (zh) | 中性内肽酶抑制剂中间体和其制备方法 | |
| ES2853732T3 (es) | Método de producción de un monómero para una molécula de ácido nucleico monocatenario | |
| EP1050532A2 (en) | Preparation of S,S and R,S amino acid isosteres | |
| CN101012228A (zh) | 制备抗病毒药物恩替卡韦一水合物的方法 | |
| EP2760848B1 (en) | Processes for the preparation of cabazitaxel involving c(7)-oh and c(13)-oh silylation or just c(7)-oh silylation | |
| KR20060128993A (ko) | (1ｈ-테트라졸-5-일)-비페닐 유도체의 제조에 유용한커플링 반응 | |
| CN107216307A (zh) | 一种高效合成1,1‑二芳基烷烃类化合物的方法 | |
| WO2017130217A1 (en) | The present invention relates to process for the preparation of d-glucitol, 1,5- anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4-[[(3s)-tetrahydro-3-furanyl] oxy]phenyl] methyl]phenyl]-, (1s) and its crystalline forms thereof. | |
| EP4249462A1 (en) | Method for producing ketone derivative | |
| US10981939B2 (en) | Process for the preparation of 4-[(1-hydroxy-1,3-dihydro-2,1-benzoxaborol-5-yl) oxy] benzonitrile (Crisaborole) | |
| CN116547272A (zh) | 酮衍生物的制造方法 | |
| EP2483246B1 (en) | Process for preparing biphenyl imidazole compounds | |
| KR20030024865A (ko) | 실로스타졸을 제조하는 방법 | |
| JP5113745B2 (ja) | ドセタキセルの製造法 | |
| KR100980379B1 (ko) | 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의제조방법 | |
| WO2008040669A2 (en) | Novel intermediates for the preparation of a glyt1 inhibitor | |
| EP2917192B1 (en) | Process for the preparation of cabazitaxel and its intermediates | |
| EP1732908A1 (en) | Methods and intermediates for the synthesis of delta-9 tetrahydrocannabinol | |
| CA2281108A1 (en) | Process for preparing pharmaceutical compounds | |
| CN102675016A (zh) | 一种具有γ位手性中心的α-酮酸酯化合物及其合成方法 | |
| CN114685335B (zh) | 氢键有机催化剂、其制备方法和应用 | |
| KR100921036B1 (ko) | 탁산유도체의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| WO2021218041A1 (zh) | 艾日布林及其中间体的制备方法 | |
| CN107629039B (zh) | 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体 | |
| KR20090040333A (ko) | 1-메틸카바페넴 제조 중간체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |