JP2001501922A - キラルな１―アリール―及び１―ヘテロアリール―２―置換エチル―２―アミンの立体特異的な製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、２位にキラリティーを有する、〔(１位が任意に置換されたヘテロアリール)〕−２−置換エチル−２−アミン、及び置換エチル−２−アミンの中間体の立体特異的な製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 キラルな１−アリール−及び１−ヘテロアリール−２−置換エチル−２−アミ ンの立体特異的な製造 発明の分野 本発明は、２位にキラリティー(chirality)を有する、〔(１−位が任意に置換 されたアリール)−又は(１−位が任意に置換されたヘテロアリール)〕−２−置 換エチル−２−アミンの立体特異的製造方法に関する。 また、本発明は置換エチル−２−アミンの中間体に関する。 置換エチル−２−アミン、及びそのための中間体化合物は、虚血性傷害又は心 筋梗塞、心筋虚血を改善する心臓薬、及び血漿脂質濃度、血清トリグリセリド濃 度及び血漿コレステロール濃度を減少する抗脂血作用薬の合成における中間体と して有用である。 例えば、置換エチル−２−アミンは、米国特許第5,364,862号明細書に開示さ れているように血圧降下薬、抗虚血性ヘテロシクリルアデノシン誘導体(anti-is chemic heterocyclyl adenosine derivatives)及び類似体の製造における中間体 として有用である。また、それらは、米国特許第4,954,504号明細書に開示され ているように、アデノシンレセプターリガンドとして報告されているN₉−シクロ ペンチル−置換アデニン誘導体の製造においても有用であり、高血圧、血栓症及 びアテローム硬化症等の心臓の状態において、また分裂病等の精神病状態、てん かん等のけいれん性疾患を含む中枢神経系の状態において有用である。それらは 、米国特許第5,310,731号明細書に報告されているように、心臓及び高血圧に有 益であるＮ−６及び５'−Ｎ置換カルボキサミドアデノシン誘導体の製造におい ても有用である。 報告されている開発 ヘテロアリールアニオンと２−置換エチレンオキサイド、及びそれに続く、得 られたキラルエチルアルコールのアミンへの立体特異的変換の反応によるキラル な任意に置換されたヘテロアリール−２−置換エチル２−アミンの立体特異的製 造はSpadaらによって米国特許第5,364,862号明細書に報告されている。 例えば、求電子捕捉剤(electrophilic scavengers)の存在下に種々の保護基を 除去する加酸切断反応の促進が報告されている。Ｎ^G−メシチレン−２−スルホ ニルアルギニンの脱保護は、YajimaらによってChem．Pharm．Bull．26(12)3752- 3757(1978)に報告されている。Ｏ−ベンジルセリン、スレオニン及びチロシンの 保護基の除去、及びＮ^e−ベンジルオキシカルボニルリシンの脱保護はKisoらに よってChem．Pharm．Bull．28(2)673-676(1980)に報告されている。ヒスチジン のＮⁱⁿ−基からのｐ−トルエンスルホニル及びｐ−メトキシベンゼンスルホニル 基の脱保護はKitagawaらによってChem．Pharm．Bull．28(3)926-931(1980)に報 告されている。 発明の要約 本発明は、２位にキラリティーを有する〔(１位が任意に置換されたアリール) −又は(１位が任意に置換されたヘテロアリール)〕−２−置換エチル−２−アミ ンの立体特異的な製造方法であって、塩基の存在下で２位にキラリティーを有す る２−アミノ−２−置換エチルアルコールを、〔(任意に置換されたアリール)又 は（トリハロメチル）スルホニル〕−ハロゲン化物又は無水物と反応させる工程 を含み、２位にキラリティーを有する〔(Ｎ−アリールスルホニル)又は(Ｎ−ト リハロメチルスルホニル)〕−２−置換アジリジンを生成する方法に関する。 詳細な説明 上記で用いられたように、本発明の記述を通じて、以下の用語は、別に示さな い限りは以下の意味を有するものと理解される。 「アリール」はフェニル又はナフチルを意味する。 「任意に置換されたアリール」は１以上のアリール置換基で置換されたアリー ル基を意味する。アリール置換基の例は、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリ ール、ヘテロアリール、トリハロメチル、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキ シ、カルボキシアルキル、シアノ、アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロ キシアルキル、メルカプチル、アルキルメルカプチル又はカルバモイルを含む。 好ましいアリール置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキ シ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ及びアルキルメルカプチルである。 「ヘテロアリール」は環中の１以上の原子が炭素以外の原子、例えば、Ｎ、Ｏ 又はＳである、約４〜約１０員環芳香環を意味する。ヘテロアリール基の例は、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、キナゾ リニル、イミダゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル及びベンゾ チアゾリルを含む。好ましいヘテロアリールはチエニルである。 「任意に置換されたヘテロアリール」は、１以上のアリール置換基によって置 換されたヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリール置換基の例は、アルコキ シ、アルキルアミノ、アリール、カルボアルコキシ、カルバモイル、シアノ、ハ ロ、ヘテロアリール、トリハロメチル、ヒドロキシ、メルカプチル、アルキルメ ルカプチル又はニトロを含む。好ましいヘテロアリール置換基はハロ、ヒドロキ シ、アルキル、アリール、アルコキシ、トリハロメチル、シアノ、ニトロ及びア ルキルメルカプチルを含む。 「ハロゲン」(「ハロ」、「ハライド」)は、塩素(クロロ、クロライド)、フッ素( フルオロ、フルオライド)、臭素（ブロモ、ブロマイド）又はヨウ素（ヨード、 ヨーダイド）を意味する。 「アルキル」は、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖 である、飽和脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキル基は、直鎖又は分岐 鎖であり、鎖中に約１〜約１０個の炭素原子を有する。低級アルキルは、メチル 、エチル、プロピル又はtert-ブチル等の約１〜約６個の炭素原子を有する直鎖 又は分岐鎖であるアルキル基を意味する。分岐は、低級アルキル基が直鎖アルキ ル鎖に結合していることを意味する。 「アラルキル」は、アリール基に置換されたアルキル基を意味する。「任意に 置換されたアラルキル」は、１以上のアリール置換基で置換されたアラルキル基 のアリール基を意味する。 「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味す る。「任意に置換されたヘテロアラルキル」は、１以上のアリール置換基で置換 されたヘテロアリール基又はヘテロアラルキル基を意味する。 「求電子捕捉剤」は、例えば、Yajima et al.，Chem，Pharm.Bull．26(12)375 2-3757(1978)，Kiso et al.，Chem Pharm．Bull．28(2)673-676(1980),及びKita gawa et al.，Chem．Pharm．Bull．28(3)926-931(1980)に記載されたような、ア シドリシスな開裂反応(acidolytic cleavage reactions)において促進効果を有 する試薬を意味する。 本発明の具体例は、好ましくは非プロトン性有機溶媒中における２−アミノ− ２−置換エチルアルコールとスルホニルハライド又は無水物との反応に関する。 反応に適した非プロトン性有機溶媒は、非プロトン性有機エーテル、芳香族炭化 水素、ヘテロ芳香族炭化水素、脂肪族炭化水素及び非プロトン性有機アミンを含 む。更に詳細には、適当な非プロトン性有機溶媒の例は、ジエチルエーテル、te rt-ブチルメチルエーテル、イソプロピルメチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン及びジオキサンを含む。本発明 の方法の特定の態様においては、好ましい非プロトン性有機溶媒はtert-ブチル メチルエーテルである。 スルホニルハライド又は無水物との反応は、好ましくは約25℃〜約90℃の範囲 で、更に好ましくは約25℃〜約40℃の範囲で行われる。 適当なスルホニルハライド又は無水物は、フェニル−、トル−４−イル−(tol -4-yl-)、２，４，６−トリメチルフェニル−、２，４−ジメチルフェニル−、 ４−メトキシフェニル−、４−ニトロフェニル−、４−ブロモフェニル−、ナフ ト−１−イル−(naphth-1-yl-)、ナフト−２−イル−(naphth-2-yl-)、及びトリ フルオロメチル−スルホニルクロライド及び無水物を含む。本発明の方法の特定 の態様においては、好ましいスルホニルクロライドはｐ−トルエンスルホニルク ロライド（すなわち、トル−４−イルスルホニルクロライド）である。 本発明によれば、２−アミノ−２−置換エチルアルコールとスルホニルハライ ド又は無水物との反応は塩基の存在下で起こる。反応に適した塩基は、水酸化ア ルカリ金属水溶液、炭酸アルカリ金属水溶液、及び非プロトン性有機アミンを含 む。更に詳細には、適当な水酸化アルカリ金属の例は水酸化ナトリウム、水酸化 カリウム及び水酸化リチウムを含み、適当な炭酸アルカリ金属の例は炭酸カリウ ム、炭酸ナトリウム及び炭酸セシウムを含み、適当な非プロトン性有機アミンの 例はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、 及びピリジンを含む。本発明の方法の特定の態様においては、好ましい塩基は水 酸化ナトリウム水溶液である。 本発明の他の態様は、２−アミノ−２−置換エチルアルコールとスルホニルハ ライド又は無水物との反応によって生成された、２位にキラリティーを有する〔 Ｎ−アリールスルホニル〕−又は(Ｎ−トリハロメチルスルホニル)〕−２−置換 アジリジンと、〔任意に置換されたアリール〕−又は(任意に置換されたヘテロ アリール)〕リチウム化合物とを反応させ、２位にキラリティーを有する〔(Ｎが 任意に置換されたアリール)又は(Ｎ−トリハロメチル)スルホニル〕−１−〔(任 意に置換されたアリール)又は(任意に置換されたヘテロアリール)〕−２−置換 アルキル−２−アミンのリチウム塩を生成する反応に関する。本発明の特定の態 様においては、反応において生成されるリチウム塩は固体として分離される。 有機リチウム化合物は、例えば、Carey，F.A.,及びSundberg，Richard J.，Ad vanced Organic Chemistry ，Plenum Press，New York(2d ed．1984),及びFraenk el et al.，J.Am．Chem．Soc．102，3345(1980)に記載されたように、炭化水素 及びエーテル溶媒中で四量体、六量体又はそれ以上の凝集塊として存在する。リ チウム塩のこのような凝集塊、及びこのように生成された凝集塊の本発明の方法 による生成は予期され、本発明において含まれる。 リチウム塩を生成するための反応は、好ましくは非プロトン性有機溶媒中で実 施される。反応に適した非プロトン性有機溶媒は、非プロトン性有機エーテル、 脂肪族炭化水素、及び芳香族炭化水素を含む。本発明の方法の特定の態様におい ては、好ましい非プロトン性有機溶媒は非プロトン性有機エーテルであり、更に 好ましくはtert-ブチルメチルエーテルである。 リチウム塩の生成は、好ましくは約-80℃〜約50℃で、更に好ましくは約-40℃ 〜約50℃で実施される。 本発明の更に他の態様は、求電子捕捉剤の存在下における、２位にキラリティ ーを有する、〔Ｎが任意に置換されたアリール〕−又は（Ｎ−トリハロメチル） スルホニル〕−１−〔任意に置換されたアリール〕−又は(任意に置換されたヘ テロアリール)〕−２−置換アルキル−２−アミンと１以上の強酸との処理に関 する。この処理は、好ましくは還流しながら約45℃の温度で実施される。 上記処理に適した強酸は、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオ ロメタンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、硫酸、塩 酸、臭化水素酸及びリン酸を含む。本発明の特定の態様においては、上記処理は 好ましくは強酸混合物中で実施され、更に好ましくはメタンスルホン酸及びトリ フルオロ酢酸の混合物中で実施される。 上記処理に適した求電子捕捉剤は、アニソール、チオアニソール、ジフェニル ジサルフィド、フェニルベンジルスルフィド、トリメトキシベンゼン、ｍ−クレ ゾール及び１，２−エタンジオールを含む。本発明の特定の態様においては、好 ましい求電子捕捉剤はチオアニソールである。 本発明の好ましい態様は、式IIの化合物を塩基の存在下で式IIIの化合物を反 応させ、式IVのアジリジン化合物を生成する工程を含む、式Ｉの化合物の製造方 法である。 （式中、^*はキラル炭素原子を示し、Ｒ₁は任意に置換されたアリール、又は任意 に置換されたヘテロアリールを示し、Ｒ₃は任意に置換されたアルキル、任意に 換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリ ール、又は任意に置換されたヘテロアラルキルを示す） Ｒ₂−ＳＯ₂−Ｒ’ 式III （式中、Ｒ'はハロ又はＯＳＯ₂Ｒ₂を示し、Ｒ₂は任意に置換されたアリール、又 はトリハロメチルを示す。） 本発明の更に好ましい態様は、Ｒ₁が任意に置換されたヘテロアリールであり 、更に好ましくはＲ₁が３−クロロチエン−２−イルである式Ｉの化合物を製造 する方法である。 本発明の他の更に好ましい態様は、Ｒ₃がアルキルであり、更に好ましくはＲ₃ がエチルである式Ｉの化合物を製造する方法である。 本発明の他の好ましい態様は、式IVのアジリジンを式Ｌｉ−Ｒ₁の化合物と反 応させる工程を含み、式Ｖのリチウム化合物、又はその凝集塊を生成する、式Ｉ の化合物の製造方法である。 本発明の他の好ましい態様は、求電子捕捉剤の存在下で式Ｖのリチウム化合物 を強酸又は強酸の混合物と反応させる工程を含む、式Ｉの化合物の製造方法であ る。 本発明の好ましい態様を図式Ｉに図示した。 本発明の方法の反応又は処理の間の化学的に活性な置換基（例えば、アリール 又はヘテロアリール置換基）の間における交差反応を阻止することが必要である か又は望ましいなら、所望の製品を提供するための公知の方法によって、必要に 応じて引き続いて除去又は保持し得る標準的なブロック基によって置換基を保護 してもよい(例えば、Green，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley, New York(1982)を参照)。存在する置換基の変換又は除去を許容するため、又は 最終的な所望の製品を提供するための後に続く反応を許容するために選択的な保 護又は脱保護が必要であるか又は望ましい。 また、本発明は、中間体、〔１位が任意に置換されたアリール〕−又は〔１位 が任意に置換されたヘテロアリール〕−２−置換エチル−２−アミンに関する。 本発明の化合物の態様は、本発明に従って、２−アミノ−２−置換エチルアル コールをスルホニルハライド又は無水物と反応させることにより生成された、２ 位にキラリティーを有する〔(Ｎ−アリールスルホニル)−又は(Ｎ−トリハロメ チルスルホニル)〕−２−置換アジリジンである。上記アジリジンの好ましい態 様は式IVの化合物である。上記アジリジンの特定の態様は１−ｐ−トルエンスル ホニル−２（Ｒ）−エチルアジリジンを含む。 本発明の他の化合物の態様は、本発明の方法に従って、アジリジンを〔(任意 に置換されたアリール)−又は(任意に置換されたヘテロアリール)〕リチウム 化合物と反応させることにより生成された、２位にキラリティーを有する〔(Ｎ が任意に置換されたアリール)−又は（Ｎ−トリハロメチル）スルホニル〕−１ 〔(任意に置換されたアリール)−又は（任意に置換されたヘテロアリール)〕− ２−置換アルキル−２−アミンのリチウム塩である。このリチウム塩の好ましい 態様は式Ｖの化合物である。リチウム塩の特定の態様は、（Ｒ）−１−（３−ク ロロチエン−２−イル）−２−ブチルトルエンスルホンアミドリチウム塩である 。 本発明を以下の実施例により更に説明するが、本発明はそれらに限定されるも のではない。 実施例１ １−ｐ−トルエンスルホニル−２（Ｒ）−エチルアジリジンの調製 Ｒ−（−）−２−アミノ−１−ブタノール（９９．９６ｇ、１０５ｍＬ）及び tert-ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）(２７７ｇ、３６６ｍＬ)を窒素雰囲気 下で一緒にした。この混合物を数分間撹拌し、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液( ４４９ｍＬ)を約１０分以上かけて加えた。反応混合物を約１０℃未満に冷却し 、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（ＴｓＣｌ）(４６４ｇ)のＴＢＭＥ（７１ １ｇ）溶液を約５０分以上かけて加え、反応混合物の温度を３２℃未満に維持し た。添加が完了した後、混合物を４０℃で約３０分間撹拌し、混合物を２５℃に 冷却しながら水（９００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を水（１５０ｇ） 及び２５％塩化ナトリウム水溶液(３００ｇ)で連続的に洗浄した。トルエン（４ ５０ｇ）を有機層に加え、混合物を減圧下に蒸留し、混合物の水の含有量が約０ ．１％未満になるまで混合物の温度を４５℃未満に維持した。得られた溶液を、 更なる処理なしで実施例２に記載した調製のために用いた。 実施例２ （Ｒ）−１−（３−クロロチエン−２−イル）−２−ブチルトルエンスルホン アミドリチウム塩の調製 窒素雰囲気下、ＴＢＭＥ（２９１ｇ）中の３−クロロチオフェン（４８．７５ ｇ）を−１０℃に冷却し、ヘキサン（１５１．３ｍＬ）中の２．５Ｍ ｎ−ブ チルリチウムを、反応温度が０〜５℃の間に維持されるような速度で加えた。添 加が完了した後、混合物を−５℃に冷却し、１−ｐ−トルエンスルホニル−２（ Ｒ）−エチルアジリジン（７４．１ｇ、ＴＢＭＥ中の５６．９％（ｗ／ｗ）溶液 ）を、反応混合物の温度が９℃未満に維持されるような速度で加えた(この時間 に固体が沈殿した)。５分後、混合物を０℃に冷却し、沈殿を吸引ろ過で集め、 ０℃のＴＢＭＥ（６０ｍＬ）で洗浄し、約４０℃で真空乾燥し、（Ｒ）−１−（ ３−クロロチエン−２−イル）−２−ブチルトルエンスルホンアミドリチウム塩 を得た。融点、３７２℃（分解）,MS(FAB)，m/z 350，352(100%)，¹HNMR（200Mh z，DMSO）δ0.8(t,3H);2.25(s,3H);6.85(d,1H);7.05(d,2H),7.35(d,2H) 実施例３ （Ｒ）−１−（３−クロロチエン−２−イル）−２−アミノブタンの調製 （Ｒ）−１−（３−クロロチエン−２−イル）−２−ブチルトルエンスルホ ンアミドリチウム塩（１２０ｇ）の一部を、冷却器及び機械的撹拌機を備えた容 器中のトリフルオロ酢酸（４７０ｇ）に加えた。混合物の温度を約２５℃〜約６ ０℃に上昇させた。得られた溶液を冷却したまま、チオアニソール(８５．２ｇ) 、次いでメタンスルホン酸（６５．９ｇ）を加えた。反応混合物を約６時間８０ ℃に加熱した。混合物を１８℃に冷却し、トルエン（６００ｍＬ）を加えた。６ Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（８２０ｍＬ）を撹拌、及び反応温度を６０℃未満 に維持しながら一部づつ加えた。層を分離し、有機層を洗浄液のｐＨが９になる まで、水、次いで食塩水で洗浄した。有機溶液を１８℃に冷却し、トルエン(２ ００ｍＬ)、次いで濃塩酸（４２ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを１８０ｍ ｍＨｇで約４７℃で共沸蒸留し、水を除去した。２００ｍＬのトルエン／水を除 去した後、混合物を４０℃に冷却し、大気圧に戻し、１時間かけて１５℃に冷却 した。沈殿した固体を真空ろ過により集め、６０ｍＬのトルエンで洗浄し、減圧 下に乾燥し、（Ｒ）−１−（３−クロロチエン−２−イル）−２−アミノブタン を塩酸塩として得た。融点、１３７．６℃，MS(EI)m/z 190,192(10％);¹HNMR(20 0Mhz,DMSO)δ0.9(t,3H);1.6(m,2H);7.05(d,1H);7.6(d,H)，8.35(s,2H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｆ 1/02 Ｃ０７Ｆ 1/02 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 レオン パトリック フランス エフ―690160 タッサン ラ デミ ルーヌ シュマン ド ラ ヴェル ニーク ９ (72)発明者 オブライエン マイケル ケイ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19312 バーウィン クロマー アベニュ ー 560 (72)発明者 パワーズ マシュー アール アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19504 バート ウェスト ブランチ ロ ード 178 (72)発明者 ローバン ダニエル フランス エフ―91650 クローン アレ ド ラ シレーヌ ７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1. ２位にキラリティーを有する〔(１位が任意に置換されたアリール)−又は( １位が任意に置換されたヘテロアリール)〕−２−置換エチル−２−アミンの 立体特異的な製造方法であって、塩基の存在下で２位にキラリティーを有する ２−アミノ−２−置換エチルアルコールを、〔(任意に置換されたアリール)又 は（トリハロメチル）スルホニル〕−ハロゲン化物又は無水物と反応させる工 程を含み、２位にキラリティーを有する〔(Ｎ−アリールスルホニル)又は(Ｎ −トリハロメチルスルホニル)〕−２−置換アジリジンを生成する方法。 2. 上記アジリジンを、更に〔(任意に置換されたアリール)−又は(任意に置換 されたヘテロアリール)〕リチウム化合物と反応させる工程を含み、２位にキ ラリティーを有する〔(Ｎが任意に置換されたアリール)−又は（Ｎ−トリハロ メチル）スルホニル〕−１−〔(任意に置換されたアリール)−又は(任意に置 換されたヘテロアリール)〕−２−置換アルキル−２−アミンのリチウム塩を 生成する、請求項１記載の方法。 3. 上記リチウム塩を、求電子捕捉剤の存在下で１以上の強酸と更に処理する工 程を含む、請求項２記載の方法。 4. 下記式の化合物を製造するための請求項１記載の方法であって、 （式中、*はキラル炭素原子を示し、Ｒ₁は任意に置換されたアリール又は任意 に置換されたヘテロアリールを示し、Ｒ₃は任意に置換されたアルキル、任意 に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテ ロアリール、又は任意に置換されたヘテロアラルキルを示す） 下記式の化合物 を、塩基の存在下で式Ｒ₂−ＳＯ2−Ｒ'（Ｒ'はハロゲン又はＯＳＯ₂Ｒ₂を示し 、Ｒ₂は任意に置換されたアリール又はトリハロメチルを示す）の化合物と反 応させ、下記式のアジリジン化合物を生成する方法。 5. 上記アジリジン化合物を、更に式Li-R₁の化合物と処理する工程を含む、下 記式のリチウム化合物、又はその凝集塊を生成する、請求項４記載の方法。 6. 上記リチウム化合物を、求電子捕捉剤の存在下で強酸又は強酸混合物と更に 処理する工程を含む、請求項５記載の方法。 7. 上記反応が非プロトン性有機溶媒中で起こる、請求項４記載の方法。 8. 上記非プロトン性有機溶媒がtert-ブチルメチルエーテルである、請求項７ 記載の方法。 9. R₂-SO₂-R'がp-トルエンスルホニルクロライドである、請求項４記載の方法 。 10．上記反応が約25℃〜約90℃で起こる、請求項４記載の方法。 11．上記反応が約25℃〜約40℃で起こる、請求項４記載の方法。 12．上記塩基が、水酸化アルカリ金属水溶液、炭酸アルカリ金属水溶液、及び非 プロトン性有機アミンからなる群から選択される、請求項４記載の方法。 13．上記塩基が水酸化ナトリウム水溶液である、請求項４記載の方法。 14．上記R₁が任意に置換されたヘテロアリールである、請求項４記載の方法。 15．上記R₁が３−クロロチエン−２−イルである、請求項１４記載の方法。 16．上記R₃がアルキルである、請求項４記載の方法。 17．上記R₃がエチルである、請求項１６記載の方法。 18．上記アジリジン化合物との反応が非プロトン性有機エーテル、脂肪族炭化水 素、及び芳香族炭化水素からなる群から選択される溶媒中で起こる、請求項５ 記載の方法。 19．上記アジリジン化合物との反応がtert-ブチルメチルエーテル中で起こる、 請求項１８記載の方法。 20．更に、上記リチウム化合物を固体として分離する工程を含む、請求項５記載 の方法。 21．上記反応が約-80℃〜約50℃で起こる、請求項５記載の方法。 22．上記反応が約-40〜約50℃で起こる、請求項２１記載の方法。 23．上記強酸がメタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸を含有する、請求項６記 載の方法。 24．上記求電子捕捉剤がチオアニソールである、請求項６記載の方法。 25．上記反応が、還流しながら約45℃で起こる、請求項６記載の方法。 26．請求項１記載の、２位にキラリティーを有する〔(Ｎ−アリールスルホニル) −又は(Ｎ−トリハロメチルスルホニル)〕−２−置換アジリジン。 27．下記式で示される、請求項４記載のアジリジン化合物。 28．１−ｐ−トルエンスルホニル−２（Ｒ）−エチルアジリジンである、請求項 ２７記載の化合物。 29．請求項２記載の、２位にキラリティーを有する〔(Ｎ−が任意に置換された アリール)−又は（Ｎ−トリハロメチル）スルホニル〕−１−〔(任意に置換さ れたアリール〕−又は(任意に置換されたヘテロアリール)〕−２−置換アルキ ル−２−アミンのリチウム塩。 30．下記式で示される、請求項５記載のリチウム化合物、又はその凝集塊。 31．（Ｒ）−１−（３−クロロチエン−２−イル）−２−ブチルトルエンスルホ ンアミドリチウム塩である、請求項３０記載のリチウム化合物。