JP4607877B2 - Cpla2阻害剤の製法 - Google Patents
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Description
本発明は、酵素細胞質型ホスホリパーゼA2(cPLA2)の阻害剤の調製法、およびかかる方法において有用な新規中間体に関する。
細胞質型ホスホリパーゼA2を阻害する化合物およびこの化合物を調製する方法は、米国特許公開番号2003−0144282A1(2002年11月22日提出)に開示されている。これらの化合物は、痛みおよび炎症の軽減を包含する様々な目的に有用である。医薬を市場に出すためには、前記化合物を製造するための経済的に見合う方法があることが必要である。実験室において有効に機能する方法が商業的観点から現実的でないことがしばしばある。前記化合物の少なくともいくつかを調製するための比較的高価でなく、有効な方法があることが望ましい。
Appletonらは、Tetrahedron Lett.1993,34,1529において、3−非置換インドールの還元的C−3アルキル化により、C−3官能化インドール、特に3−(アリールメチル)インドールおよび3−(ヘテロアリールメチル)インドールを製造することを示唆している。参考反応においては、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を用いて最初のインドールをアルデヒドまたはケトンと反応させる。
パラジウムに触媒されたアルキンのインドアニリン誘導体とのカップリングを用いた固相合成は、Fagnolaら、Tetrahedron Letters,38(13),2307−2310(1997)により開示されている。
本発明は、式(I):
nは0〜10の範囲の整数である;
R1は直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル基または−CH2−フェニルを表し、ここにおいてフェニル環は任意に、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、およびニトリルからなる群から独立して選択される2個までの置換基を有してもよく、各アルキルおよびアルコキシは1から最大数までのハロゲン原子で任意に置換されていてもよい;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトリル、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群から選択される;
R4は直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル基、
次いで式(II)の化合物を式:
式(III)の化合物を、式O=CH−R5の化合物と還元剤の存在下、酸性条件下で反応させて(ここにおいて、R5は−(CH2)m−X−フェニル−C(O)OR6であり、mは1〜4の範囲の整数であり、XはOまたはCH2であり、R6はC1−C4アルキルである)、式(IV):
本発明は、式(I)および(II)の化合物をさらに含む。
本発明の様々な利点および目的は以下の記載および添付の請求の範囲から当業者に明らかになるであろう。
本発明は、cPLA2の阻害剤として有用な、ある種の置換インドールの合成において様々な化合物を製造するための新規方法を提供する。これらのcPLA2阻害剤には、例えば、4−[3−[5−クロロ−2−[2−[[[(3,4−ジクロロフェニル)−メチル]−スルホニル]アミノ]エチル]−1−(ジフェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル]安息香酸および4−[2−[5−クロロ−2−[2−[[[(3,4−ジクロロフェニル)メチル]−スルホニル]アミノ]エチル]−1−(ジフェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]エトキシ]安息香酸、ならびに多くの他の化合物が含まれる。これらは、様々な状態または疾患状態に関連する痛みおよび炎症を軽減するために有用である。
式(II)の化合物を置換2−ヨードフェニルアミン化合物と反応させる際に、好適な触媒が使用されるのが好ましい。好ましくは、触媒はCuIおよび/またはジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)である。反応をTHFなどの溶媒中で行うことが好ましい。
本発明のさらなる態様において、式(III)の化合物を式R5CHOのアルデヒドと還元剤の存在下で反応させて、式(IV)の化合物を調製することができる。好ましくは、この反応は酸性溶媒系中で起こる。好適な溶媒系としては、ハロゲン化酸、例えば、クロロ酢酸、ジまたはトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸および/またはルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素およびジクロロメタンの、好ましくはトリフルオロ酢酸との混合物が挙げられる。好適な還元剤としては、トリエチルシランなどが挙げられる。当業者らは、本発明の実施において用いられる他の好適な溶媒系および還元剤を容易に確認できるであろう。
本発明の他の非常に好ましい具体例には、化合物8、10〜13、および2〜3において、3,4−ジクロロフェニル基の代わりに2,6−ジメチルフェニルまたは2−(トリフルオロメチル)フェニル基である、スキーム2において示される反応を含む方法が含まれる。
N−ブト−3−イニル−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(ベンズヒドリルアミノ)−5−クロロフェニル]ブト−3−イニル}−1−(3,4−ジクロロフェニル)−メタンスルホンアミド、
N−[2−(1−ベンズヒドリル−5−クロロ−1H−インドール−2−イル)エチル]−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタン−スルホンアミド、および
4−{3−[1−ベンズヒドリル−5−クロロ−2−(2−{[(3,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}安息香酸エチルが含まれる。
N−ブト−3−イニル−1−(2,6−ジメチルフェニル)メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(ベンズヒドリルアミノ)−5−クロロフェニル]ブト−3−イニル}−1−(2,6−ジメチルフェニル)−メタンスルホンアミド、
N−[2−(1−ベンズヒドリル−5−クロロ−1H−インドール−2−イル)エチル]−1−(2,6−ジメチルフェニル)メタン−スルホンアミド、
4−{3−[1−ベンズヒドリル−5−クロロ−2−(2−{[(2,6−ジメチルベンジル)スルホニル]アミノ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}安息香酸エチル、
N−ブト−3−イニル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド、
N−{4−[2−(ベンズヒドリルアミノ)−5−クロロフェニル]ブト−3−イニル}−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−メタンスルホンアミド、
N−[2−(1−ベンズヒドリル−5−クロロ−1H−インドール−2−イル)エチル]−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−メタン−スルホンアミド、および
4−{3−[1−ベンズヒドリル−5−クロロ−2−(2−{[(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)スルホニル]アミノ}−エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}安息香酸エチルが含まれる。
ハロゲンおよびハロ−とは、F、Cl、BrおよびIを意味する。アルキルとは、1〜20個の炭素原子を有し、直鎖または分岐鎖を有する飽和炭化水素置換基または基を意味する。アルケニルとは、1〜20個の炭素原子、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分岐鎖を有する炭化水素置換基または基を意味する。アルキニルとは、1〜20個の炭素原子、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分岐鎖を有する炭化水素置換基または基を意味する。アルコキシとは、酸素−炭素単結合により酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アリールとは、1〜3個の縮合環を含有する不飽和炭化水素環系であって、各環が5〜7個の原子からなり、共役二重結合を有する不飽和炭化水素環系を意味する。ヘテロアリールとは、少なくとも1個の環原子が窒素、酸素または硫黄である点でアリールと異なる不飽和環系を意味する。
医薬上許容されるエステルは、本発明の化合物が酸性部分を含有する場合、アルコール、例えば、C1−C6アルカノールとの反応から形成することができる。
次の実施例は、本発明のある具体例を説明するためのものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
N−ブト−3−イニル−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド
15〜20℃の炭酸カリウム(40.2g、296ミリモル)の水(50mL)およびTHF(50mL)中混合物に、ブト−3−イニルアミン水素塩化物(10.4g、98.5ミリモル)を添加した。次いで、(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホニルクロリド(5、30.7g、118ミリモル)を30分間、数回に分けて添加した。混合物を4時間、室温で撹拌した。THFを蒸発させた。混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出した。合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、白色固体を得た(20.5g、71%)。1H NMR(CDCl3):δ7.53(d、1H、J=2.0Hz)、7.47(d、1H、J=4.2Hz)、7.27(m、1H)、4.52(t、1H、J=6.2Hz)、4.22(s、2H)、3.17(dd、2H、J=6.2Hz、12.5Hz)、2.41(m、2H)、2.07(m、1H)
N−{4−[2−(ベンズヒドリルアミノ)−5−クロロフェニル]ブト−3−イニル}−1−(3,4−ジクロロフェニル)−メタンスルホンアミド
ベンズヒドリル−(4−クロロ−2−ヨードフェニル)アミン(2.0g、4.76ミリモル)−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(66.8mg、0.0952ミリモル)、ヨウ化銅(I)(18.0mg、0.0952ミリモル)、およびトリエチルアミン(0.72g、7.14ミリモル)の混合物に、N−ブト−3−イニル−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(1.67g、5.71ミリモル)を添加した。混合物を18時間、室温で撹拌した。次いで、N−ブト−3−イニル−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド(0.42g)を添加した。混合物を3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ヘプタンおよびEtOAcの混合物(3:1)を溶離剤として使用して、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、白色固体を得た(2.20g、81%)。1H NMR(CDCl3):δ7.2−7.6(m、Ph、CHPh2)、6.98(m、1H)、6.30(d、1H、J=8.9Hz)、5.49(d、1H、J=4.6Hz)、5.06(d、1H、J=4.5Hz)、4.38(t、1H、J=6.24Hz)、4.14(s、2H)、3.14(dd、2H、J=6.4、12.6Hz)、2.61(t、2H、J=6.3Hz)。
N−[2−(1−ベンズヒドリル−5−クロロ−1H−インドール−2−イル)エチル]−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタン−スルホンアミド
N−{4−[2−(ベンズヒドリルアミノ)−5−クロロフェニル]ブト−3−イニル}−1−(3,4−ジクロロフェニル)−メタンスルホンアミド(1.0g、1.71ミリモル)およびヨウ化銅(I)(0.30g、1.58ミリモル)の混合物を120℃に加熱し、7時間撹拌し、次いで室温に冷却した。水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。合した有機抽出物をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた。ヘプタンおよびEtOAcの混合物(2:1)を溶離剤として使用して、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色固体を得た(0.76g、76%)。1H NMR(CDCl3):δ6.7−7.6(m、Ph、CHPh2)、6.58(d、1H、J=8.9Hz)、4.20(m、1H)、3.99(s、2H)、3.10(dd、2H、J=6.9、13.3Hz)、2.94(t、2H、J=6.7Hz)。
4−{3−[1−ベンズヒドリル−5−クロロ−2−(2−{[(3,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}安息香酸エチル
−20℃〜−25℃で、N−[2−(1−ベンズヒドリル−5−クロロ−1H−インドール−2−イル)エチル]−1−(3,4−ジクロロフェニル)−メタンスルホンアミド(3.0g、5.14ミリモル)、トリエチルシラン(1.79g、15.4ミリモル)、および4−(3−オキソプロピル)安息香酸エチルエステル(1.26g、6.16ミリモル)のジクロロメタン(30mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(2.93g、25.7ミリモル)を1分間で添加した。混合物を−10℃に温め、4時間撹拌した。飽和水性NaHCO3(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(150mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。ヘプタンおよびEtOAcの混合物(4:1)を溶離剤として使用して、カラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、白色固体を得た(2.25g、56%)。1H NMR(CDCl3):δ6.9−7.6(m、Ph、CHPh2)、7.97(d、1H、J=1.6Hz)、7.41(d、1H、J=1.9Hz)、6.50(d、1H、J=8.9Hz)、4.35(dd、2H、J=7.1、14.3Hz)、4.13(m、1H)、3.92(s、2H)、2.95(m、2H)、2.71(m、6H)、1.96(m、2H)、1.38(t、3H、J=7.1Hz)。
4−[3−[5−クロロ−2−[2−[[[(3,4−ジクロロフェニル)−メチル]−スルホニル]アミノ]エチル]−1−(ジフェニルメチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル]安息香酸
4−{3−[1−ベンズヒドリル−5−クロロ−2−(2−{[(3,4−ジクロロベンジル)スルホニル]−アミノ}エチル)−1H−インドール−3−イル]プロピル}安息香酸(0.50g、0.65ミリモル)、LiOH(0.24g、10.0ミリモル)、メタノール(5mL)、THF(5mL)および水(5mL)の溶液を18時間室温で撹拌し、次いで水(200mL)で希釈した。1N HCl(10mL)を添加した。反応混合物をEtOAc(2x50mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、白色固体を得た(0.46g、96%)。1H NMR(DMSO−d6):δ12.80(br.s、1H)、7.89(d、2H、J=2Hz)、7.59(d、1H、J=1.5Hz)、7.53(d,1H、J=6Hz)、7.48(d、1H、J=1.5Hz)、7.38(m、9H)、7.20(m、5H)、6.77(dd、1H、J=6.9&1.5Hz)、6.46(d、1H、J=6.9Hz)、4.36(s、2H)、3.18(m,2H)、2.96(m,2H)、2.76(m、4H)、1.90(m、2H)。
Claims (26)
- 式(I):
nは0〜10の範囲の整数である;
R1は直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル基または−CH2−フェニルを表し、ここにおいてフェニルは、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲンおよびニトリルからなる群から独立して選択される2個までの置換基を有してもよく、各アルキルおよびアルコキシは1から最大数までのハロゲン原子で置換されていてもよい;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトリル、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群から選択される;
R4は直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル基、
を表す]
で示される化合物の製法であって:
a)化合物R1−SO2Clを化合物HC≡C−(CH2)n−NH2またはその塩形態(ここにおいて、nは0〜10の整数である)とアルカリ性条件下で反応させて、式(II):
b)式(II)の化合物を式:
- 反応工程a)が炭酸カリウム溶液中で行われる請求項1記載の方法。
- 反応工程b)が触媒の存在下で行われる請求項1または2記載の方法。
- 触媒が、ヨウ化銅(I)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、またはその組み合わせを含む請求項3記載の方法。
- R4がベンズヒドリル基である請求項1〜4のいずれか1つに記載の方法。
- R1が−CH2−フェニルを表し、前記フェニルは2個までのハロゲン、あるいはハロゲン化されていてもよいC1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシ置換基で置換されていてもよい請求項1〜5のいずれか1つに記載の方法。
- nが1、2または3である請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法。
- R1において、フェニルが2個までのハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチル置換基により置換されていてもよく;R2がHであり;R3がClであり;R4が非置換ベンズヒドリル基である請求項7記載の方法。
- 工程a)がK2CO3のテトラヒドロフランおよび水中溶液中で行われる請求項1〜8のいずれか一つに記載の方法。
- 工程b)が、テトラヒドロフラン中、CuIおよびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)の存在下で行われる請求項1〜9のいずれか一つに記載の方法。
- 式(I)の化合物が、N−メチルピロリジノン中、CuIの存在下で、100〜140℃の範囲の温度に加熱される請求項11記載の方法。
- アルデヒド化合物が、トリエチルシラン、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを含む溶液中で反応させられる請求項13記載の方法。
- 式(V)の化合物をその医薬上許容される塩に変換する工程をさらに含む請求項15記載の方法。
- 式(I):
nは0〜10の範囲の整数である;
R1は直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル基、または−CH2−フェニルを表し、ここにおいてフェニルは、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ハロゲン、およびニトリルからなる群から独立して選択される2個までの置換基を有していてもよく、各アルキルおよびアルコキシは1ないし最大数のハロゲン原子により置換されていてもよい;
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、ハロゲン、ニトリル、C1−C4アルキル、およびC1−C4アルコキシからなる群から選択される;
R4は直鎖または分岐鎖C1−C10アルキル基、
で示される化合物。 - R 4 がベンズヒドリル基である、請求項17記載の化合物。
- R 1 が−CH 2 −フェニルを表し、該フェニル環が2個までのハロゲン、またはハロゲン化されていてもよいC 1 −C 4 アルキルもしくはC 1 −C 4 アルコキシ置換基により置換されていてもよい、請求項17または18記載の化合物。
- nが1、2または3である、請求項17〜19いずれか1項記載の化合物。
- R 1 において、フェニルが、2個までのハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチル置換基により置換されていてもよく;R 2 がHであり;R 3 がClであり;R 4 が非置換ベンズヒドリル基である、請求項20記載の化合物。
- nが0〜4の整数であり、R1が−CH2−フェニルを表し、該フェニル環が、2個までのハロゲン、C1−C4アルキルまたはC1−C4ペルフルオロアルキル置換基により置換されていてもよく、R4がベンズヒドリル基である、請求項17記載の化合物。
- N−{4−[2−(ベンズヒドリルアミノ)−5−クロロフェニル]ブト−3−イニル}−1−(3,4−ジクロロフェニル)−メタンスルホンアミド;
N−{4−[2−(ベンズヒドリルアミノ)−5−クロロフェニル]ブト−3−イニル}−1−(2,6−ジメチルフェニル)−メタンスルホンアミド;および
N−{4−[2−(ベンズヒドリルアミノ)−5−クロロフェニル]ブト−3−イニル}−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項17記載の化合物。 - nが0〜4の範囲の整数である、請求項24記載の化合物。
- N−ブト−3−イニル−1−(3,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミド;
N−ブト−3−イニル−1−(2,6−ジメチルフェニル)メタンスルホンアミド;および
N−ブト−3−イニル−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項24記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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