MXPA06000406A - Proceso para la preparacion de inhibidores de cpla2. - Google Patents

Proceso para la preparacion de inhibidores de cpla2.

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Abstract

Un proceso para hacer un compuesto de la formula (I) en donde en el proceso el compuesto HC(C-(CH2)2-NH2 se hace reaccionar con el compuesto R1-SO2Cl para producir un compuesto intermediario, el compuesto intermediario es entonces reaccionado con el compuesto de la formula (II) para producir el compuesto de la formula (I). los terminos R1, R2, R3, R4 y n tienen las definiciones indicadas en las reivindicaciones. Los compuestos de la formula (I) son utiles en la preparacion de derivados de indol de la formula (V) los cuales son inhibidores de cPLA2.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACION DE INHIBIDORES DE CPLA2 Campo de la Invención Esta invención se relaciona a los procesos para la preparación de inhibidores de la enzima fosfolipasa citosólica A2 (cPLA2) , y a ciertos intermediarios novedosos útiles en tales procesos. Antecedentes de la Invención Se han descrito compuestos los cuales inhiben la fosfolipasa citosólica A2 y un proceso para hacer aquellos compuestos en la Publicación de los Estados Unidos de Norteamérica 2003-0144282 Al presentada el 22 de Noviembre de 2002. Estos compuestos son útiles para una variedad de propósitos, incluyendo la mejora de dolor e inflamación. Con el fin de llegar al mercado de fármacos, es necesario tener un proceso económicamente factible para hacer el compuesto. Con frecuencia, un proceso que trabaja en el laboratorio no es práctico desde un punto de vista comercial. Puede ser deseable tener un método relativamente no caro y eficiente para hacer por lo menos algunos de los compuestos mencionados anteriormente . Appleton, et al., en Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1529, enseñan la alquilación C-3 reductora de índoles 3 -no substituidos para producir Índoles C-3 funcionalizados, especialmente 3 - (arilmetil) índoles y 3- Ref..l68508 (heteroarilmetil) indles . En la reacción de referencia, el indol inicial es reaccionado con un aldehido o cetona usando trietilsilano y ácido trifluoroacético . Una síntesis de fase sólida de Índoles que usan la copulación catalizada por paladio de alquinas con derivados de yodoanilina es descrita por Fagnola, et al., Tetrahedron Letters, 38(13), 2307-2310 (1997) . Sumario de la Invención La presente invención comprende un proceso para hacer un compuesto de la fórmula (I) en donde: N es un entero en el intervalo de 0-10; Ri representa un grupo alquilo de Ci-Ci0 lineal o ramificado, o -CH2-fenilo en donde el anillo fenilo opcionalmente tiene hasta dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4, halógeno, y nitrilo, cada alquilo y alcoxi que es substituido opcionalmente por desde uno al número máximo de átomos de halógenos ; R2 y R3 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, nitrilo, alquilo de C!-C y alcoxi de Ci-C4; y R4 representa un grupo alquilo de Ci-Ci0 lineal o ramificado .
El proceso comprende hacer reaccionar el compuesto HC=C- (CH2) n-NH2 donde n es como se define anteriormente, o una sal a partir del mismo, preferentemente una sal HC1 del mismo, bajo condiciones medianamente alcalinas, preferentemente en una solución de carbonato de potasio, con el compuesto Ra-S02Cl en donde Ri es como se define anteriormente para producir el compuesto intermediario de la fórmula (II) Y después hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (II) con el compuesto de la fórmula preferentemente en la presencia de un catalizador. El compuesto de la fórmula (I) puede ser ciclizado por calentamiento, preferentemente en NMP (por sus siglas en inglés) en la presencia de una cantidad catalítica de Cul, para formar un compuesto de la fórmula (III) compuesto de la fórmula (III) puede reaccionado con un compuesto de la fórmula 0=CH-R5 en la presencia de un agente reductor bajo condiciones ácidas, donde R5 es - (CH2) ra-X-fenil-C (0) 0R6, m es un entero en el intervalo de 1-4, X es 0 o CH2f y R6 es alquilo de C1-C4, para formar un compuesto de la fórmula (IV) .
El compuesto de la fórmula (IV) puede ser reaccionado con LiOH en THF, metanol y agua para convertir R5 a R7, donde R7 es - (CH2) m-X-fenil-C (0) OH, en donde m y x son como se definen anteriormente. La presente invención además comprende compuestos de las fórmulas (I) y (II) . Serán aparentes varias ventajas y objetos de la presente invención para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción posterior y de las reivindicaciones anexas . Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Esta invención proporciona un proceso novedoso para hacer varios compuestos en la síntesis de una clase de Índoles substituidos los cuales son útiles como inhibidores de cPLA2. Estos inhibidores de cPL¿¾2 incluyen, por ejemplo, ácido 4-[3-[5-cloro-2-[2-[[[(3,4-diclorofenil) -metil]-sulfonil]arnino]etil]-l- (difenilmetil) -lH-indol-3-il]propil]benzoico y ácido 4-[2-[5-cloro-2-[2-[[[(3, -diclorofenil) -metil]-sulfonil]amino]etil]-l- (difenilmetil) -1H-indol-3-il]etoxi]benzoico, así como también otros muchos compuestos. Los mismos son útiles para mejorar el dolor y la inflamación asociados con una variedad de condiciones o estados de- enfermedad. En el proceso de esta invención, n puede ser un entero en el intervalo de 0-10, pero es preferentemente 0-4 y más preferentemente es 1, 2 ó 3. Ri es preferentemente -CH2-fenilo, en donde el anillo de fenilo opcionalmente tiene hasta dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C4, alcoxi de Ca-C4, halógeno y ni rilo, cada grupo alquilo y alcoxi que es substituido opcionalmente por de uno a un número máximo de átomos de halógeno. Más preferentemente, los substituyentes son halógeno, alquilo o perfluoroalquilo . Grupos ¾. especialmente preferidos incluyen 3 , 4 -diclorofenilmetilo, 2 , 6-dimetilfenil-metilo y 2- (trifluorometil) fenilmetilo . R2 y R3 son preferentemente H, F, Cl, o Br. R4 es preferentemente un grupo benzhidrilo, especialmente un grupo benzhidrilo no substituido. Preferentemente, R6 es metilo o _etilo y m es 2. Ejemplos de grupos R5 altamente preferidos incluyen -(CH2)2-0-(p) fenil-C(0)OCH3 y - (C¾) 3- (p- ) fenil-C (0) 0C2Hs . En la reacción de la alquinilamina y el sulfonilcloruro para formar un compuesto de la fórmula (II) , es altamente preferido usar una solución de 2C03 en THF y agua. Sin embargo, otras bases adecuadas o solventes pueden ser usados. Aquellos expertos en la técnica serán capaces fácilmente de determinar cuáles soluciones son adecuadas para llevar a cabo esta reacción. Al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (II) con el compuesto 2-yodofenilamina substituido, es preferentemente empleado un catalizador adecuado. Preferentemente, el catalizador es Cul y/o diclorobis(triferrilfosfiria)paladio (II) . Es preferible llevar a cabo la reacción en un solvente tal como THF, o similares. En un aspecto preferido de la invención, el compuesto de la fórmula (I) puede ser convertido a un compuesto de la fórmula (III) al calentar, preferentemente en la presencia de un catalizador tal como Cul en un solvente tal como N-metilpirrolidinona. Otros catalizadores y/o solventes adecuados conocidos por aquellos expertos en la técnica pueden también ser empleados. El compuesto de la fórmula (I) puede ser calentado adecuadamente a aproximadamente 100-140°C, preferente a aproximadamente 120°C, hasta que la conversión a un compuesto indol es completada. En un aspecto adicional de la invención, el compuesto de la fórmula (III) es reaccionado con un aldehido de la fórmula 5CHO en la presencia de un agente reductor para hacer un compuesto de la fórmula (IV) . Preferentemente, esta reacción toma lugar en un sistema de solvente ácido. Sistemas de solvente adecuados incluyen mezclas de un ácido halogenado tal como ácido cloroacético, ácido di o tri-cloroacético, ácido trifluoroacético y/o un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro y dielorómetaño, preferente con ácido trifluoroacético . Agentes reductores adecuados incluyen trietilsilano, o similares. Aquellos expertos en la técnica serán capaces de identificar otros sistemas de solventes adecuados y agentes reductores para uso en la práctica de esta invención. El compuesto de la fórmula (IV) puede ser convertido de un éster a un ácido por cualquier medio conocido en la técnica. ün método preferido es hacer reaccionar el éster con LiOH en THF, metanol y agua para producir un compuesto de la fórmula (V) .
Esta invención proporciona un método para hacer una amplia variedad de compuestos indol C-2 y C-3 substituidos, tales como compuestos de las fórmulas (III) , (IV) y (V) , mostrados anteriormente. El Esquema de reacción I ilustra - varios aspectos preferidos de esta invención. En el Esquema de reacción 1 posterior, los términos n, Ri, R2, R3, R4, Rs y R7 tienen las definiciones indicadas anteriormente, THF se refiere a tetrahidrofurano, MP se refiere a timetilpirrolidinona y TFA se refiere a ácido trifluoroacético . Esquema de reacción 1 K2C<¾ ^-(CH2)n-NH2+ CIS02-Ri (CH2)¡rNHS02Ri THF H20 14 15 Culfi-HF El Esquema de reacción 2 ilustra una modalidad altamente preferida de la presente invención, proporcionando una síntesis relativamente corta para el ácido 4-[3-[5-cloro-2-[2-|J[ (3 , 4-diclorofenil) -metil]-sulfonil]amino]etil]-l- (difenilmetil) -lH-indol-3-ilpropil]benzoico (2) y el ácido 4-[2-[5-cloro-2-[2-[[[ (3 , 4-diclorofenil) -metil]-sulfonil]aniino]etil]-l- (difenilmetil) -lH-indol-3-il]etoxi]benzoico (3) . Esquema de reacción 2 2. X = CH2 3. X = 0 n el Esquema de reacción 2, el primer intermediario (6) es copulado con benzhidril- (4 -cloro-2-yodofenil) amina (7) con una cantidad catalítica de diclorobis (trifenilfosfina) aladio (II) para dar un derivado de arilalquina. La ciclización de esta arilalquina es realizada en N-metil-pirrolidinona con una cantidad catalítica de Cul para dar el indol correspondiente (9) en dos etapas. Estas reacciones de copulación y ciclización son conocidas como reacciones de Sonogashira y Castro y están mediadas por la sales de paladio y cobre catalíticas. El indol (9) puede ser alquilado con el aldehido (10) usando el reactivo de combinación trietilsilano y ácido trifluoroacético en diclorometano para producir el éster (13) . Se produce el compuesto (12) cuando se alquila el indol (9) con el aldehido (11) bajo las mismas condiciones, pero el rendimiento típicamente es más pequeño. La hidrólisis del éster (13) bajo condiciones básicas comunes produce el compuesto (2), y el éster (12) puede ser hidrolizado para producir el compuesto (3) . Otras modalidades altamente preferidas de la presente invención incluyen un proceso el cual comprende las reacciones ilustradas en el Esquema de reacción 2 en donde en los compuestos 8, 10-13, y 2-3 en lugar del grupo 3,4-diclorofenilo es un grupo 2, 6-dimetilfenilo o 2- (trifluorcmetil) fenilo. la presente invención proporciona una variedad de compuestos novedosos. Ejemplos de estos nuevos compuestos incluyen: N-But-3-ini1-1- (3 , 4-diclorofenil) metansulfonamida, N-[4-[2- (benzhidrilamino) -5-clorofenil]but-3-inil]-l (3 , -diclorofenil) -metansulfonamida, N-[2- (l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-2-il) etil]-l-(3 , -diclorofenil) -metansulfonamida, y 4-[3-[l-benzhidril-5-cloro-2- (2-[[(3,4-diclorobencil) sulfonil]amino]etil) -lH-indol-3-il]propil]benzoato de etilo. Otros ejemplos incluyen N-But-3-inil-l- (2 , 6-dimetilfenil) metansulfonamida, N-[4-[2- (benzhidrilamino) -5-clorofenil]but-3 -inil]-l (2, 6-dimetilfenil) -metansulfonamida, N-[2- (l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-2-il) etil]-l-(2 , 6-dimetilfenil) -metansulfonamida, y 4-[3-[l- (benzhidril-5-cloro-2- (2-[[(2, 6-dimetilbencil) sulfonil]amino]etil) -lH-indol-3-il]propil]benzoato de etilo. N-But-3-inil-l- (2-trifluorometil) fenil) metansulfonamida, N-[4-[2- (benzhidrilamino) -5-clorofenil]but-3-inil]-l (2-trifluorometil) fenil) -metansulfonamida, N-[2- (l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-2-il) etil]-l- (2 trifluorometil) fenil) -metansulfonamida, y 4-[3-[l-benzhidril-5-cloro-2- (2-[[(2-trifluorometil) bencil) sulfoniljamino) -etil) -lH-indol-3-il]propil]benzoato de etilo. A menos que el contexto dicte otra forma, los siguientes términos tienen los significados indicados posteriormente en cualquier parte donde aparezcan en esta especificación o las reivindicaciones anexas . Halógeno y halo se refieren a F, Cl, Br y I . Alquilo se refiere a un substituyente de hidrocarburo saturado o grupo que contiene de uno a veinte átomos de carbono y que tiene cadenas lineales o ramificadas. Alquenilo se refiere a un substituyente de hidrocarburo o grupo que contiene de uno a veinte átomos de carbono, por lo menos un enlace doble carbono-carbono, y que tiene cadenas lineales o ramificadas. Mquinilo se refiere a un substituyente drccarburo o grupo que contiene de uno a veinte átomos de carbono, por lo menos un triple -enlace carbono- carbono, y que tiene cadenas lineales o ramificadas. Alcoxi se refiere a un grupo alquilo enlazado a un átomo, de oxígeno por un enlace sencillo de oxígeno-carbono. Arilo se refiere a un sistema de anillo hidrocarburo insaturado que contiene de uno a tres anillos fusionados, en el cual cada anillo está compuesto de 5-7 átomos y tiene dobles enlaces conjugados. Heteroarilo se refiere a un sistema de anillo insaturado el cual difiere de arilo en que por lo menos un átomo de anillo es nitrógeno, oxígeno o azufre. Sales aceptables f rmacéuticamente pueden ser formadas a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, alcanforsulfónico y ácidos aceptables similarmente conocidos cuando un compuesto de esta invención contiene una porción básica. Pueden ser formadas también sales a partir de bases orgánicas e inorgánicas, preferentemente sales de metal alcalino, por ejemplo, sodio, litio o potasio, cuando un compuesto de esta invención contiene una porción ácida. Esteres aceptables farmacéuticamente pueden ser formados a partir de la reacción con un alcohol, por ejemplo, un alcanol de Cx-C6, cuando un compuesto de esta invención contiene una porción ácida. Los siguientes ejemplos son presentados para ilustrar ciertas modalidades de la presente invención, pero no deben ser construidos como para limitar el alcance de esta invención . Ejemplo 1 N-butil-3-inil-l- (3 , 4-diclorofenil) metansulfonamida Se agrega a una mezcla de carbonato de potasio (40.2 g, 296 mmoles) en agua (50 mi) y THF (50 mi) en 15-20°C cloruro hidrógeno de but-3-inilamina (10.4 g, 98.5 mmoles). Entonces, se agrega el cloruro de (3,4-diclorofenil) metansulfonilo (5, 30.7 g, 118 mmoles) en porciones durante un periodo de 30 minutos. Se agita la mezcla por 4 horas en temperatura ambiente. Se evapora el THF. Se extrae entonces la mezcla con EtOAc (2x 200 mi) . Se secan los extractos orgánicos combinados en Na2S04. Se evapora el solvente para dar un sólido blanco (20.5 g, 71%). ¾ NMR (CDC13) : d7.53 (d, 1H, J=2.0 Hz) , 7.47 (d, 1H, J= .2 Hz) , 7.27 (m, 1H) , 4.52 (t, 1H, J=6.2 Hz) , 4.22 (s, 2H) , 3.17 (dd, 2H, J=6.2 Hz, 12.5 Hz) , 2.41 (m, 2H) , 2.07 (m, 1H) . Ejemplo 2 N-{4-[2- (benzhidrilaniino) -5-cloro£enil"]but-3-inil}-l- (3/4- diclorofenil) -metansulfonamida Se agrega a una mezcla de benzhidril- (4-cloro-2-yodofenil) aminas (2.0 g, 4.76 mmoles), diclorobis (trifenilfosfina) paladio II (66.8 mg, 0.0952 mmoles), yoduro de cobre (I) (18.0 mg, 0.0952 mmoles),. y trietilamina (0.72 g, 7.14 mmoles) N-but-3 -inil-1- (3 , 4-diclorofenil) metansulfonamida (1.67 g, 5.71 mmoles). Se agita la mezcla por 18 horas en temperatura ambiente. Después, se agrega N-but-3 -inil-l- (3 , 4-diclorofenil) metansulfonamida (0.42 g) . Se agita la mezcla por 3 horas. Se evapora el solvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, usando una mezcla de heptano y EtOAc (3:1) como eluido para dar un sólido blanco (2.20 g, 81%). ¾ NMR (CDCI3) : 67.2-7.6 (m, Ph, CHPh2) , 6.98 (m, 1H) , 6.30 (d, 1H, J=8.9 Hz) , 5.49 (d, 1H, J) 4.6 Hz) , 5.06 (d, 1H, J=4.5 Hz) , 4.38 (t, 1H, J=6.24 Hz) , 4.14 (s, 2H) , 3.14 (dd, 2H, J=6.4 , 12.6 Hz) , 2.61 (t, 2H, J=6.3 Hz) . Ejemplo 3 N-f2- (l-benz idril-5-cloro-lH-iindol-2-il) etill-1- (3,4- diclorofenil) metan-sulfonamida Se calienta una mezcla de N-{4-[2- (benzhidrilamino) -5-clorofenil]but-3-inil}-l- (3 , 4-diclorofenil) -metansulfonamida (1.0 g, 1.71 mmoles) y yoduro de cobre (I) (0.30 g, 1.58 mmoles) a 120°C y se agita por 7 horas, y después se enfría a temperatura ambiente. Se agrega agua (50 mi) . Se extrae la mezcla con EtOAc (2 x 50 mi) . Se secan los extractos orgánicos combinados en Na2S04. Se evapora el solvente. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, usando una mezcla de heptano y EtOAc (2:1) como eluido para dar un sólido blanco (0.76 g, 76%). ¾ NMR (CDC13) : d 7-7.6 (m, Ph, CHPh2) , 6.58 (d, 1H, J=8.9 Hz), 4.20 (m, 1H) , 3.99.(s, 2H).-3.10 (dd, 2H, J=6.9, 13.3 Hz) , 2.94 (t, 2H, J=6.7 Hz). -¦- Ejemplo 4 4-{3-ri-benzhidril-5-cloro-2- (2-{["(3,4- diclorobencil) sulfonillaminojetil) -lH-indol-3- il1propil}benzoato de etilo Se agrega a una solución N-[2 (l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-2-il) etil]-l- (3 , 4-diclorofenil) -metansulfonamida (3.0 g, 5.14 mmoles), trietilsilano (1.79 g, 15.4 mmoles), y éster etilo de ácido 4- (3 -oxopropil) benzoico (1.26 g, 6.16 mmoles) en diclorometano (30 mi) en -20 a -25°C ácido trifluoroacético (2.93 g, 25.7 mmoles) durante un periodo de 1 minuto. Se calienta la mezcla a -10°C y se agita por 4 horas. Se agrega NaHC03 acuosa saturada (20 mi) . Se extrae la mezcla con EtOAc (150 mi) . Se seca el extracto orgánico en Na2S04. El solvente es evaporado. Se purifica el residuo por cromatografía de columna, usando una mezcla de heptano y EtOAc (4:1) como eluido para dar un sólido blanco (2.25 g, 56%) . ¾ NMR (CDCI3) : 56.9-7.6 (m, Ph, CHPh2) , 7.97 (d, 1H, J=1.6 Hz) , 7.41 (d, 1H, J=1.9 Hz) , 6.50 (d, 1H, J=8.9 Hz) , 4.35 (dd, 2H, J=7.1, 14.3 Hz) , 4.13 (m, 1H) , 3.92 (s, 2H) , 2.95 (m, 2H) , 2.71 (m, 6H) , 1.96 (m, 2H) , 1.38 (t, 3H, J=7.1 Hz) . Ejemplo 5 Ácido 4-r3-r5-cloro-2-[2- rr(3,4-diclorofenil) -metill- sulfonil1amino]etil]-l (difenilmetil) -lH-indol-3- il1propil~|benzoico Se agita una solución de 4-{3-[l-benzhidril-5-cloro-2- (2- {[ (3 , 4-diclorobencil) sulfonil]amino}etil) -lH-indol-3-il]propil}benzoato de etilo (0.50 g, 0.65 mmoles), LiOH (0.24 g, 10.0 mmoles), metanol (5 mi), THF (5 mi) y agua (5 mi) por 18 horas en temperatura ambiente, después se diluye con agua (200 mi) . Se agrega HC1 1 N (10 mi) . Se extrae la mezcla de reacción con EtOAc (2 x 50 mi) . Se secan los extractos orgánicos en Na2S0 . Se evapora el solvente para dar un sólido blanco (0.46 g, 96%). ¾ MR (DMSCLd5) : 512.80 (br.s, 1H) , 7.89 (d, 2H, J=2 Hz) , 7.59 (d, 1H, J=l .5 Hz) , 7.53 (d, 1H, J=6 Hz) , 7.48 (d, 1H, J=1.5 Hz) , 7.38 (ra, 9H) , 7.20 (m, 5H) , 6.77 (dd, 1H, J=6.9 y 1.5 Hz) , 6.46 (d, 1H, J=6.9 Hz) , 4.36 (s, 2H) , 3.18 (m, 2H) , 2.96 (m, 2H) , 2.76 (m, 4H) , 1.90 (m, 2H) . Se les ocurrirán a los expertos en la técnica muchas variaciones de la presente invención no ilustradas en la presente. La presente invención no se limita a las modalidades ilustradas y descritas en la presente, sino comprende toda la materia objeto dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

    18 REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
  1. • 1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde : n es un entero en el intervalo de 0-10; Ri representa un grupo alquilo de Ci-C10 lineal o ramificado, o -CH2-fenilo en donde el fenilo opcionalmente tiene hasta dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C4, alcoxi de Ci-C4, halógeno, y nitrilo, cada alquilo y alcoxi que es substituido opcionalmente por desde uno al número máximo de átomos de halógenos; R2 y R3 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, nitrilo, alquilo de C1-C4 y alcoxi de Ci-C4; y R4 representa un grupo alquilo de C1-C10 lineal o ramificado. 19 en donde R2a y R-3a son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, nitrilo, alquilo de C1-C4 y alcoxi de C1-C4. el proceso esta caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar el compuesto Ri-S02Cl con el compuesto HC=C- (CH2) n~N¾ o una sal a partir del mismo, en donde n representa un entero de 0-10, bajo condiciones alcalinas, para producir el compuesto intermediario de la fórmula (II) Y después (b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (II) con el compuesto de la fórmula
  2. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de reacción a) se realiza en una solución de carbonato de potasio. 20
  3. 3. El- proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la etapa de reacción b) , se realiza en la presencia de un catalizador.
  4. 4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador comprende yoduro de cobre (I) , diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II), o una combinación de los mismos.
  5. 5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a , caracterizado porque R4 es un grupo benzhidrilo .
  6. 6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Ri representa -C¾-fenilo en donde el fenilo es opcionalmente substituido por hasta dos halógenos u opcionalmente el alquilo de Ci-C4 halogenado o substituyentes de alcoxi de Ci-C4.
  7. 7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque n es 1, 2, ó 3.
  8. 8. El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque en Ri, el fenilo es opcionalmente substituido por hasta dos substituyentes de halógeno, metilo o trifluorometilo; R2 es H; R3 es Cl; y R4 es un grupo benzhidrilo no substituido . 21
  9. 9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la etapa a) se realiza en una solución de 2C03 en tetrahidrofurano y agua .
  10. 10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la etapa b) se realiza en tetrahidrofurano en la presencia de Cul y diclorobis (trifenilfosfina) paladio (II) .
  11. 11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque además comprende calentar el compuesto de la fórmula (I) para producir un compuesto indol de la fórmula (III) .
  12. 12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) es calentado a una temperatura en el intervalo aproximado de 100- 140 °C en N-metilpirrolidinona en la presencia de Cul .
  13. 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque además comprende hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (III) con un compuesto aldehido de la fórmula R5CHO en la presencia de un 22 agente reductor bajo condiciones acidas, donde R5 representa - (CH2) m-x-fenil-C (O) 0R6í m es un entero en el intervalo de 1-4, X es O o CH2, y Rs es alquilo de Ci-C4, para formar un compuesto de la fórmula (IV) .
  14. 14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto aldehido se hace reaccionar en una solución la cual comprende trietilsilano, ácido trifluoroacético y agua.
  15. 15. El proceso de conformidad con la reivindicación 13 ó 14, caracterizado porque además comprende convertir el compuesto de la fórmula (IV) a un compuesto de la fórmula (V) . en donde R7 representa - (CH2) m-X-fenil-C (O) OH, m es un entero en el intervalo de 1-4 y X es O o CH2.
  16. 16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque comprende una etapa adicional para convertir el compuesto de la fórmula (V) en una sal aceptable farmacéuticamente o éster de los mismos . 23
  17. 17. El producto caracterizado porque se hace de conformidad con el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14.
  18. 18. El producto caracterizado porque se hace de conformidad con el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
  19. 19. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: N-But-3 -inil-1- (3 , 4-diclorofenil) metansulfonamida, N-[4-[2- (benzhidrilamino) -5-clorofeniljbut-3-inilj-l- (3 , 4-diclorofenil) -metansulfonamida, N-[2- (l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-2-il) etilj-1-(3 , 4-diclorofenil) -metansulfonamida, y 4-[3-[l- (benzhidril-5-cloro-2- (2-[[(3,4-diclorobencil) sulfonil]amino]etil) -lH-indol-3-iljpropiljbenzoato de etilo.
  20. 20. Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: N-But-3-inil-l- (2 , 6-dimetilfenil) metansulfonamida, N-[4-[2- (benzhidrilamino) -5-clorofenil]but-3~inil]-l- (2, 6-dimetilfenil) -metansulfonamida, N-[2- (l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-2-il) etilj-1-(2, 6-dimetilfenil) -metansulfonamida, 4-[3-[l- (benzhidril-5-cloro-2- (2-[[ (2 , 6-dimetilbencil) sulfoniljaminojetil) -lH-indol-3- 24 il]propil]benzoato de etilo. N-But-3-inil-l- (2-trifluorometil) fenil) metansulfonamida, N-[4-[2- (benz idrilamino) -5-clorofenil]but-3~inil]-l-(2-trifluorometil) fenil) -metansulfonamida, N-[2- (l-benzhidril-5-cloro-lH-indol-2-il) etil]-l- (2-trifluorometil) fenil) -metansulfonamida, y 4-[3-[l- (benzhidril-5-cloro-2- (2-[[(2-trifluorometil) benciljsulfonil]amino) -etil) -lH-indol-3-il]propil]benzoato de etilo.
  21. 21. Un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: n es un entero en el intervalo de 0-10; Ri representa un grupo alquilo de Ci-Cio lineal o ramificado, o -CH2-fenilo en donde el fenilo opcionalmente tiene hasta dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de C-d, alcoxi de Ci-C4, halógeno, y nitrilo, cada alquilo y alcoxi que es substituido opcionalmente por desde uno al número máximo de átomos de halógeno; R2 y R3 son seleccionados cada uno 25 independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, nitrilo, alquilo de Ci-C4 y alcoxi de Ci-C4 y R4 representa un grupo alquilo de Cx-Cio lineal o ramificado . en donde R2a y R-3a son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste de H, halógeno, nitrilo, alquilo de Ci-C4 y alcoxi de Ci~C4.
  22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque n es un entero en el intervalo de 0-4, Rx representa -C¾- fenilo y el anillo fenilo opcionalmente tiene hasta dos substituyentes de halógeno, alquilo o perfluoroalquilo, y R4 es un grupo benzhidrilo.
  23. 23. El compuesto de la fórmula (11) caracterizado porque n es un entero en el intervalo de 0-10, y Ri representa un grupo alquilo de Ci-Cm lineal o ramificado o ~CH2-fenilo en donde el anillo fenilo opcionalmente tiene hasta dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C4, 26 alcoxi de Ci-C4, halógeno y nitrilo, cada alquilo y alcoxi que se substituye opcionalmente por de uno a un número máximo de átomos de halógeno.
  24. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23 , caracterizado porque n es un entero en el intervalo de 0-4 y Rx representa -CH2-fenilo y el anillo fenilo opcionalmente tiene hasta dos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo de Ci-C4 opcionalmente substituido por de uno a un número máximo de halógenos, y halógeno.
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