JP2009523749A - カルボニルの不斉アルキル化 - Google Patents
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Abstract
Description
a)化合物Kをホウ酸またはボロン酸の誘導体と混合するステップと、
b)キラル補助剤(化合物A)を添加するステップと、
c)有機金属化合物(R−M)を添加するステップと
を含む、カルボニル基、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する化合物(化合物K)におけるカルボニル基の不斉アルキル化の方法に関する。
の構成成分を含むようなキラルアルコールであり、キラルアミノアルコール、N−メチルエフェドリン、N−メチルプソイドエフェドリン、2−ジメチルアミノ−1−フェニルエタノール、キニーネ、キニジン、シンコニジン、またはシンコニンが特に好ましい。
a)化合物Kをホウ酸もしくはボロン酸の誘導体と混合するステップと、
b)キラルアルコールのようなキラル補助剤を添加するステップと、
c)有機金属化合物を添加するステップと
を含むカルボニル基、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する化合物Kにおけるカルボニル基、好ましくはケト基の不斉アルキル化の方法に関する。
R3は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1−10−アルコキシ、C1−10−アリールオキシ、C1−10−ジアルキルアミノ、またはS原子、N原子、もしくはO原子によりホウ素原子に結合している4−10員複素環残基であるか、
または
R2およびR3は互いに結合して、R2およびR3が結合しているホウ素原子を含む5−10員環構造を形成し、該環構造は、1つまたは2つの追加のホウ素原子、および/または酸素原子、および/または窒素原子を含有してよい。)
の誘導体である。
の構成成分を含むキラルアルコールが好ましい。こうしたヘテロ原子は、例えば、酸素、硫黄、および窒素であり、窒素が特に好ましい。nは1であるか、またはXは窒素であるのが好ましく、nが1であり、Xが窒素であるのが最も好ましい。いずれの理論にも束縛されるものではないが、本発明の好ましい実施形態において、ホウ素付着補助基のヘテロ原子は、アルキル化ステップc)において使用される有機金属化合物の金属をキレート化する系の一部であるので、アルキル化反応の遷移状態の立体化学に影響すると考えられる。
下記実施例により本発明を詳細に記載するが、この実施例は、本発明に関して何らかの形で限定していると解釈されるものではない。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル1.44g(5.6mmol、1.0当量)および1S,2S−N−メチルプソイドエフェドリン1.01g(5.6mmol、1.0当量)を、二口丸底フラスコにおいて、トルエン20mL中に不活性雰囲気(N2)下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン97%を1.17mL(6.3mmol、1.13当量)添加する。2分後、澄明な液が得られる。反応物を70℃で30分間温める。次いで、反応混合物を45℃に冷却し、トルエン/2−プロパノールの混合物およそ18mLを、減圧(およそ60mバール)下で30分以内に穏やかに除去する。トルエン20mLを添加し、反応物を−80℃に冷却する。THF中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドの2.7M溶液4.16mL(2当量)を、ゆっくり添加する(所要時間:5分)。−80℃で10分間撹拌する。HPLCコントロールは、>98%の変換率を示した。S−ジオール(4−[(S)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)のR−ジオール(4−[(R)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)に対する比は、95.0:5.0(エナンチオマー過剰率=90.0%)である。
1H−NMR(DMSO−d6,300MHz)δ1.04(d,2×CH3 ISO,6/2H,J 6Hz)、1.26(m,CH2 DIOL,1H)、1.53(m,CH2 DIOL,1H)、2.13(m,CH2 DIOL,1H)、2.27(m,CH2 DIOL,1H)、2.37(bs,2×CH3 DTTA+N(CH3)2 DIOL,9H)2.71(m,CH2 DIOL,2H)、3.78(m,CH ISO,1/2H)、4.02(d,CH2OH DIOL,1H,J 15.7Hz)、4.57(d,CH2OH DIOL,1H,J 15.7Hz)、5.70(s,CHOR DTTA,2/2H)、7.07(t,2H,J 8.7Hz)、7.21(m,2H)、7.33(d,2H,J 9Hz)、7.74−7.91(m,5H)。
4(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル143mg(0.56mmol、1.0当量)および1S,2S−N−メチルプソイドエフェドリン101mg(0.56mmol、1.0当量)を、二口丸底フラスコにおいて、トルエン5mL中に不活性雰囲気(N2)下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン97%を118μL(0.63mmol、1.14当量)添加する。澄明な液を70℃で30分間温める。次いで、反応混合物を45℃に冷却し、トルエン/2−プロパノールの混合物およそ4.5mLを、減圧(およそ60mバール)下で30分以内に穏やかに除去する。トルエン20mLを添加し、反応物を−60℃に冷却する。THF中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド2.7M溶液420μL(2当量)を、ゆっくり添加する(所要時間:5分)。−60℃で10分間撹拌する。HPLCコントロールは、>98%の変換率を示した。S−ジオール(4−[(S)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)のR−ジオール(4−[(R)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロメチル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)に対する比は、91.0:9.0である(エナンチオマー過剰率=82.0%)。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル278mg(1.09mmol、1.0当量)および1S,2S−N−メチルプソイドエフェドリン250mg(1.39mmol、1.3当量)を、二口丸底フラスコ中においてトルエン5mL中に不活性雰囲気(N2)下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン97%を286μL(1.55mmol、1.4当量)添加する。澄明な液を70℃で30分間温める。次いで、反応混合物を45℃に冷却し、トルエン/2−プロパノールの混合物およそ4.5mLを、減圧(およそ60mバール)下で30分以内に穏やかに除去する。テトラヒドロフラン5mLを添加し、反応物を−60℃に冷却する。THF中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド2.7M溶液840μL(2当量)をゆっくり添加する(所要時間:5分)。−60℃で10分間撹拌する。HPLCコントロールは、>98%の変換率を示した。S−ジオール(4−[(S)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)対R−ジオール(4−[(R)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)の割合は、91.9:8.1である(エナンチオマー過剰率=83.8%)。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル144g(5.64mmo1、1.0当量)および1S,2S−N−メチルプソイドエフェドリン1.01g(5.64mmol、1.1当量)を、二口丸底フラスコ中において、トルエン20mL中に不活性雰囲気(N2)下で溶解する。室温で、メチルボロン酸348mg(5.81mmol、1.03当量)を添加する。不均一の混合物を70℃に温める。30分以内に、溶液が均一になる。次いで、反応混合物を45℃に冷却し、トルエン/H2Oの混合物12mLを減圧(およそ60mバール)下で30分以内に穏やかに除去する。トルエン12mLを添加し、トルエン/H2Oの混合物12mLを、減圧(およそ60mバール)下で30分以内に穏やかに除去する。ジエチルエーテル20mLを添加し、反応物を0℃に冷却する。30分後、白色結晶が析出し始める。結晶化は15時間後に完了する。結晶をろ過により不活性雰囲気下で分離して、混合ボロネート2.3g(91%)を得る。
1H−NMR(CDCl3)δ−0.2(s,3H)、0.99(d,3H,J 7.0Hz)、2.31(s,6H)、3.1−3.3(m,1H)、4.44(d,1H,J 9.6Hz)、4.64(d,1H,J 14.9Hz)、4.71(d,1H,14.9Hz)、7.0−8.1(m,12H)。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル142mg(0.56mmol、1.0当量)および1S,2R−N−メチルエフェドリン100mg(0.56mmol、1.0当量)を、二口丸底フラスコ中において、トルエン2mL中に不活性雰囲気(N2)下で溶解する。室温で、メチルボロン酸36.1mg(0.60mmol、1.08当量)を添加する。反応物を70℃にして、この温度で30分間撹拌する。溶媒を減圧下で5分以内に穏やかに除去する。トルエン2mLを添加し、減圧下で再度除去する。トルエン2mLを添加し、反応混合物を−80℃まで冷却する。THF中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド2.7M溶液410μL(2当量)をゆっくり添加する(所要時間:10分)。−80℃で10分間撹拌する。HPLCコントロールは、>90%の変換率を示した。S−ジオール(4−[(S)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)対R−ジオール(4−[(R)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)の割合は、88.0:12.0である(エナンチオマー過剰率=76.0%)。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル142mg(0.56mmol、1.0当量)および1S,2R−N−メチルエフェドリン100mg(0.56mmol、1.0当量)を、二口丸底フラスコ中において、トルエン2mL中、不活性雰囲気(N2)下で溶解する。室温で、トリメチルボロキシン26μL(0.60mmol、0.3当量)を添加する。反応物を70℃にして、この温度で30分間撹拌する。溶媒を減圧下で5分以内に穏やかに除去する。トルエン2mLを添加し、減圧下で再度除去する。トルエン2mLを添加し、反応混合物を−80℃に冷却する。THF中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド2.7M溶液410μL(2当量)をゆっくり添加する(所要時間:10分)。−80℃で10分間撹拌する。HPLCコントロールは、>98%の変換率を示した。S−ジオール(4−[(S)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)対R−ジオール(4−[(R)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)の割合は、84.2:15.8である(エナンチオマー過剰率=68.4%)。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル83mg(0.28mmol、1.0当量)および(−)−シンコニジン96%100mg(0.32mmol、1.16当量)を、二口丸底フラスコ中において、トルエン2mL中に不活性雰囲気(N2)下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン97%を81μL(0.36mmol、1.3当量)添加する。反応物を70℃にして、この温度で30分間撹拌する。溶媒を減圧下で15分以内に穏やかに除去する。トルエン2mLを添加し、反応混合物を−80℃に冷却する。THF中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド2.7M溶液240μL(2当量)をゆっくり添加する(所要時間:10分)。−80℃で10分間撹拌する。HPLCコントロールは、>96%の変換率を示した。S−ジオール{4−[(S)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル}対R−ジオール(−4−[(R)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)の割合は、15.9:84.1である(エナンチオマー過剰率=68.2%)。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル79mg(0.31mmol、1.0当量)および(−)−キニジン98%100mg(0.31mmol、1.0当量)を、二口丸底フラスコ中において、トルエン2mL中に不活性雰囲気(N2)下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン97%を62μL(0.32mmol、1.03当量)添加する。反応物を70℃にして、この温度で30分間撹拌する。溶媒を減圧下で15分以内に穏やかに除去する。トルエン2mLおよび塩化メチレン2mLを添加し、反応混合物を−80℃に冷却する。THF中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド2.7M溶液230μL(2当量)をゆっくり添加する(所要時間:10分)。−80℃で10分間撹拌する。HPLCコントロールは、>97%の変換率を示した。S−ジオール(4−[(S)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)対R−ジオール(4−[(R)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)の割合は、86.3:13.7である(エナンチオマー過剰率=72.7%)。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル131mg(0.51mmol、1.0当量)およびR−2−ジメチルアミノ−1−フェニル−エタノール90%85mg(0.46mmol、0.9当量)を、二口丸底フラスコ中において、トルエン5mL中に不活性雰囲気(N2)下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン97%を108μL(0.57mmol、1.1当量)添加する。反応物を70℃にして、この温度で30分間撹拌する。溶媒を減圧下で15分以内に穏やかに除去する。トルエン5mLを添加し、反応混合物を−80℃に冷却する。THF中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド3.3M溶液312μL(2当量)をゆっくり添加する(所要時間:1分)。−80℃で10分間撹拌する。HPLCコントロールは、>97%の変換率を示した。S−ジオール(4−[(S)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)対R−ジオール(4−[(R)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)の割合は、8.5:91.5である(エナンチオマー過剰率=83.0%)。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル202mg(0.79mmol、1.0当量)およびS−1−ジメチルアミノ−2−プロパノール98%105μL(0.80mmol、1.02当量)を、二口丸底フラスコ中において、トルエン3mL中に不活性雰囲気(N2)下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン97%を160μL(0.86mml、1.1当量)添加する。反応物を45℃にして、この温度で30分間撹拌する。溶媒を減圧下で15分以内に穏やかに除去する。トルエン3mLを添加し、反応混合物を−80℃に冷却する。THF中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド0.8M溶液2.5mL(3.1当量)をゆっくり添加する(所要時間:1分)。−80℃で10分間撹拌する。HPLCコントロールは、>95%の変換率を示した。S−ジオール(4−[(S)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)対R−ジオール(4−[(R)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)の割合は、75.5:24.5である(エナンチオマー過剰率=51.0%)。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル145mg(0.56mmol、1.0当量)および1S,2R−N−メチルエフェドリン99%100mg(0.56mmol、1.0当量)を、二口丸底フラスコ中において、トルエン3mL中に不活性雰囲気(N2)下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン160μL(0.59mmol、1.05当量)を添加する。反応物を70℃にして、この温度で30分間撹拌する。溶媒を減圧下で15分以内に穏やかに除去する。トルエン3mLを添加し、反応混合物を−80℃に冷却する。THF中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド1.3M溶液800μL(2当量)をゆっくり添加する(所要時間:2分)。−80℃で10分間撹拌する。HPLCコントロールは、>90%の変換率を示した。S−ジオール(4−[(S)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)対R−ジオール(4−[(R)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)の割合は、71.6:28.4である(エナンチオマー過剰率=43.2%)。4−[(4−フルオロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−3−ヒドロキシメチルベンゾニトリル約10%が副生物として形成される。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル142mg(0.56mmol、1.0当量)および1S,2R−N−メチルエフェドリン99%100mg(0.56mmol、1.0当量)を、二口丸底フラスコ中において、トルエン2mL中に不活性雰囲気(N2)下で溶解する。室温で、ジイソプロポキシメチルボラン135μL(0.59mmol、1.05当量)を添加する。反応物を70℃にして、この温度で30分間撹拌する。溶媒を減圧下で15分以内に穏やかに除去する。トルエン2mLを添加し、反応混合物を−80℃に冷却する。THF中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド2.7M溶液412μL(2当量)をゆっくり添加する(所要時間:2分)。−80℃で10分間撹拌する。HPLCコントロールは、>50%の変換率を示した。S−ジオール(4−[(S)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)対R−ジオール(4−[(R)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)の割合は、72.2:27.8である(エナンチオマー過剰率=44.4%)。
3,3−ジメチルアミノ−1−プロピン120μL(1.13mmol、2.0当量)をTHF1mL中に溶解する。0℃で、THF中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド3M溶液372当量を添加する。得られる溶液を20分間撹拌する。
1H−NMR(CDCl3,300MHz):δ3.01(t,J=6.30,0.8H,OH)、3.66(s,0.2H,OH)、4.66(d,J=6.11Hz,1.6H,CH2−O)、5.33(m,CH2−O,0.4H,ラクトール異性体)、7.03−7.93(m,7H,ArH)。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル250mg(0.98mmol、1.0当量)および1S,2R−N−メチルエフェドリン99%263mg(1.45mmol、1.48当量)を、二口丸底フラスコ中において、トルエン15mL中に不活性雰囲気(N2)下で溶解する。室温で、メチルボロン酸67mg(1.12mmol、1.14当量)を添加する。反応物を70℃にして、この温度で30分間撹拌する。溶媒を減圧下で15分以内に穏やかに除去する。トルエン10mLを添加し、再度減圧下で穏やかに除去する。トルエン5mLを添加し、反応混合物を−60℃に冷却する。THF中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド0.84M溶液2.3mL(2当量)をゆっくり添加する(所要時間:2分)。−60℃で10分間撹拌する。HPLCコントロールは、>98%の変換率を示した。S−ジオール(4−[(S)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)対R−ジオール(4−[(R)−4−ジメチルアミノ−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシ−ブチル]−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル)の割合は、96.3:3.7である(エナンチオマー過剰率=92.6%)。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル10.0g(MW:255.25、アッセイ:96.7%;37.9mmol)を、トルエン140mL中に溶解する。(S)−2−N,N−ジメチルアミノフェニルエタノール7.77g(MW:165.24、47.0mmol、1.24当量)およびメチルボロン酸2.51g(MW:59.86、アッセイ:98%、41.1mmol、1.08当量)を添加する。溶液はわずかに濁り、水滴が急速に形成される。混合物を50℃に加熱する。減圧(およそ60−70mバール)で、およそl00mLのトルエン/水を慎重に除去する。トルエン100mLを添加し、およそ100mLのトルエン/水を除去する。トルエン120mLを添加し、約20mLのトルエン/水を除去して、溶媒約250mL中の混合ボロネート(およそ80mmol)溶液を得る。水の含有量は、カールフィッシャー滴定により測定して0.1%未満である。反応物を−65℃に冷却する。約10−20分以内に、THF(およそ2当量)中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドおよそ2M溶液38.0mLを添加する。これにより、温度が−50℃を超えることはない。溶液をさらに30分間撹拌する。HPLCで反応制御を行う(ee=90%)。完全変換(面積百分率4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル:<2%)の後、反応物を後処理する。
4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−3−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリル20.68g(255.25、アッセイ:96.7%、81.0mmol)をトルエン280mL中に溶解する。1S,2S−N−メチルプソイドエフェドリン16.05g(MW:179.26、アッセイ:99.1%、89.5mmol、1.1当量)およびメチルボロン酸5.02g(MW:59.86、アッセイ:98%、82.2mmol、1.02当量)を添加する。溶液はわずかに濁り、水滴が急速に形成される。混合物を50℃に加熱する。減圧(およそ60−70mバール)で、およそ200−220mLのトルエン/水を慎重に除去する。トルエン200mLを添加し、190−210mLのトルエン/水を除去する。トルエン200mLを添加し、トルエン約30mLを除去して、溶媒約250mL(水の含有量:<0.1%)中の混合ボロネート(およそ80mmol)溶液を得る。反応物を−40℃に冷却する。約10−20分以内に、THF(およそ2当量)中のジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドおよそ2M溶液78.5mLを添加する。これにより、温度がおよそ−35℃を超えることはない。溶液をさらに30分撹拌する。HPLCにより反応制御を行う(ee=およそ92%)。完全変換後、反応物を後処理する。2M水性H2SO4 85mL(170mmol)を5分以内に添加する。水層の最終pHは、およそ2である。有機層を、2M水性H2SO4 5mLで2回洗浄する。メチルtert−ブチルエーテル300mLを、合わせた水層に添加する。ここで、pHが9.2に達するまで、7M水性NH3を添加する。相分離の後、水層を、メチルtert−ブチルエーテル100mLで2回(pH9.2で)洗浄する。合わせたメチルtert−ブチルエーテル層を、7M水性NH3 20mLで2回洗浄する。メチルtert−ブチルエーテル約400mLを、減圧下で除去する。メチルtert−ブチルエーテルを、総容量約250mLにまで添加する。ピバリン酸24.8g(MW:102.14、242mmol、3.0当量)を、メチルtert−ブチルエーテル80mL中に溶解する。この溶液を、メチルtert−ブチルエーテル中のジオール溶液に添加する。1S,2S−N−メチルプソイドエフェドリンピバリン酸塩が急速に結晶化する。混合物を、30分間室温で、30分0℃で慎重に撹拌する。NMPE.PIVOHをろ過により除去する。フィルターケーキを、メチルtert−ブチルエーテル75mLで洗浄する。乾燥(20mバール、40℃、1時間)後、1S,2S−N−メチルプソイドエフェドリンピバリン酸塩19.8gを得る(収率:79%、アッセイ:98.8%)。
(S)−4−(4−ジメチルアミノ)−1−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル−3−ヒドロキシメチルベンゾニトリル、ヘミ(+)−ジ−p−トルオイル−酒石酸塩(16.64g;29.7mmol)を、180mlの水と180mlのジクロロメタンとの混合物中に懸濁する。アンモニア水でpH9にpH修正後、該相を分離する。トリエチルアミン(5.7ml;41mmol)、続いてp−トルオルスルホニルクロリド(6.1g;32mmol)を、冷却および乾燥した有機相(100ml)に添加し、得られる溶液を1時間5℃未満の温度で撹拌する。引き続き、反応混合物を水によりpH6およびpH12で洗浄後、減圧下での濃縮ステップ、およびアセトンでの稀釈に続く。シュウ酸(2.52g、28mmol)を最終溶液に添加すると、シュウ酸エスシタロプラムが結晶化する。結晶をろ過により回収し、冷アセトンで洗浄する。ウェットケーキを真空中で乾燥して、シュウ酸エスシタロプラム11.4gを得る。(純度HPLC:99.7%、ee=98.8%)。
1H−NMR(DMSO−d6,300MHz):δ1.39−1.60(m,2H,CH2)、2.21−2.27(t,2H,CH2)2.50(s,3H,CH3)、2.51(s,3H,CH3)、2.94−2.99(t,2H,CH2)、5.13−5.26(q,2H,CH2)、7.11−7.19(m,2H,アリール)、7.54−7.61(m,2H,アリール)、7.61−7.68(m,3H,アリール)。
収率:760mg、95%、結晶性白色固体、融点:50℃
ee=80%(Kelly,A.M.、Perez−Fuertes,Y.、Arimori,S.、Bull,S.D.Org.Lett.2006、8、1971:に記載の通りに誘導体化の後で測定)。
1H−NMR(CDCl3):δ1.23−1.40(m,2H)、1.90−2.15(m,2H)、2.08(s,6H)、2.30(m,2H)、3.53(d,1H,J=10.8Hz)、3.55(d,1H,J=10.8Hz)、7.21(m,1H)、7.31(m,2H)、7.41(m,2H)。
13C−NMR(CDCl3):21.8,37.6,44.9(2C)、60.0,72.3,75.6,126.0(2C)、126.5,128.2(2C)、145.3。
収率:665mg、83%;結晶性白色固体;融点:73℃
ee=55%(HPLC)。
1H−NMR(DMSO−d6):δ1.42(s,3H)、1.90(t,2H,J=7.3Hz)、2.50(s,OH,1H)、3.27(m,1H)、3.42(n,1H)、7.09(m,2H)、7.44(m,2H)。
13C−NMR(DMSO−d6):δ30.8、46.2、57.8、72.7、114.3、114.6、126.9、127.0、142.0、161.7(d,JCF=242.6Hz)。
収率:110mg、油。
1H−NMR(CDCl3):δ0.44(s,3H)、0.89(t,3H,J=7.0Hz)、1.15(m,1H)、1.36(m,3H)、1.91(m,2H)、4.24(d,1H,J=8.8Hz)、4.33(d,1H,J=8.8Hz)、7.34(m,5H)。
13C−NMR(CDCl3):δ14.1、22.9、25.8、42.8、77.2、85.4、124.6、125.6、127.1、127.4、128.4、145.7。
1H−NMR(CDCl3):δ0.73(d,3H,J=6.7Hz)、0.96(d,3H,J=6.7Hz)、1.51(m,1H)、2.17(m,2H)、3.60(s,OH)、4.21(d,1H,J=12.9Hz)、4.29(d,1H,J=12.9Hz)、6.99(m,2H)、7.26(m,2H)、7.58−7.74(m,3H)。
13C−NMR(CDCl3):δ23.8、24.9、27.0、51.5、63.6、79.2、111.6、115.0、115.3、118.5、127.5、127.5、127.6、131.4、135.0、140.7、141.4、151.0、161.7(d,JCF=247.2Hz)。
1H−NMR(CDCl3):δ0.73(d,3H,J=6.7Hz)、0.96(d,3H,J=6.7Hz)、1.51(m,1H)、2.17(m,2H)、3.60(s,OH)、4.21(d,1H,J=12.9Hz)、4.29(d,1H,J=12.9Hz)、6.99(m,2H)、7.26(m,2H)、7.58−7.74(m,3H)。
13C−NMR(CDCl3):δ23.78、24.87、27.00、51.53、63.57、79.18、111.58、115.04、115.33、118.50、127.48、127.54、127.58、131.42、134.96、140.66、141.37、150.95、161.74(d,JCF=247.2Hz)。
収率:675mg(57%)、ee=91%、淡黄色油
1H−NMR(CDCl3):δ0.90(t,3H,J=7.0Hz)、1.11(m,1H)、1.32(m,3H)、2.2(m,2H)、4.14(d,1H,J=12.9Hz)、4.26(d,1H,J=12.9Hz)、6.97(t,2H,J=8.6Hz)、7.20(m,2H)、7.52(s,1H)、7.64(m,2H)。
13C−NMR(CDCl3):δ14.0、23.0、25.5、42.9、63.4. 78.6、111.4、114.8、115.1、118.5、127.3、127.4、127.6、131.4、134.8、140.8、141.3、150.5、161.7(d,JCF=247.2)。
Claims (27)
- a)化合物Kをホウ酸またはボロン酸の誘導体と混合するステップと、
b)キラル補助剤(化合物A)を添加するステップと、
c)有機金属化合物を添加するステップと
を含む、カルボニル基、およびホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基を含有する化合物(化合物K)におけるカルボニル基の不斉アルキル化の方法。 - ワンポット型で行われる、請求項1に記載の方法。
- ステップa)およびステップb)の順序が逆であるか、またはホウ酸もしくはボロン酸の誘導体、およびキラル補助剤(化合物A)が化合物Iに同時に添加される、請求項1または2のいずれか一項に記載の方法。
- 反応混合物が、ステップc)の前に特に蒸留ステップを介してステップa)およびステップb)の副生成物を実質的に除去される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- ホウ酸またはボロン酸の誘導体が、式VI
R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−10−アルコキシ、C6−10−アリールオキシ、C1−10−ジアルキルアミノ、またはS原子、N原子、もしくはO原子によってホウ素原子に結合している4−10員複素環残基であり、
R3が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1−10−アルコキシ、C6−10−アリールオキシ、C1−10−ジアルキルアミノ、またはS原子、N原子、もしくはO原子によってホウ素原子に結合している4−10員複素環残基であり、
または、R2およびR3は互いに結合して、R2およびR3が結合しているホウ素原子を含む5−10員環構造(但し、この環構造は、1つまたは2つの追加のホウ素原子、および/または酸素原子、および/または窒素原子を含有してよい。)を形成する]
の化合物である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。 - R1が、C1−10−アルキルまたはC1−10−アルコキシ、特にC1−6−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- R2およびR3、が同一であり、ヒドロキシまたはC1−10−アルコキシである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 反応混合物が、ステップc)の前に蒸留されて水またはC1−10−アルカノールを除去する、請求項4と組み合わせる請求項7に記載の方法。
- 前記ホウ酸またはボロン酸の誘導体が、フェニルボロン酸、トリメチルボレート、トリイソプロピルボレート、ジイソプロピルブチルボロネート、ジルソプロピルメチルボロネート、メチルボロン酸、またはトリメチルボロキシン、好ましくはジイソプロピルメチルボロネート、メチルボロン酸、またはトリメチルボロキシンから選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- ホウ酸またはボロン酸の誘導体と反応可能なアンカー基が、ヒドロキシル、一置換または非置換のアミン、カルボキシル、およびスルフヒドリルからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンカー基がヒドロキシル基である、請求項9に記載の方法。
- カルボニル基の炭素原子が、アンカー基を担持する炭素原子から、1から6オングストローム、好ましくは1.3から3オングストローム離れている、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- カルボニル基の炭素原子が、アンカー基を担持する炭素原子から、0から4原子、好ましくは1から4炭素原子、より好ましくは2または3炭素原子離れている、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- nが1であるか、またはXが窒素であり、好ましくはnが1であり、Xが窒素である、請求項14に記載の方法。
- キラルアルコールがキラルアミノアルコールである、請求項15に記載の方法。
- キラルアミノアルコールが、N−メチルエフェドリン、N−メチルプソイドエフェドリン、2−ジメチルアミノ−1−フェニルエタノール、キニーネ、キニジン、シンコニジン、またはシンコニンから選択される、請求項16に記載の方法。
- 有機金属化合物が、有機マグネシウム化合物、有機亜鉛化合物、有機カドミウム化合物、有機セル化合物、有機リチウム化合物、有機チタン化合物、有機マンガン化合物、有機鉄化合物、有機アルミニウム化合物、または有機スズ化合物、好ましくは有機マグネシウム化合物である、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- 有機マグネシウム化合物が、アルキルマグネシウム、アルケニルマグネシウム、またはアルキニルマグネシウムである、請求項18に記載の方法。
- 式(IX)の化合物がエスシタロプラムである、請求項23に記載の方法。
- シアノ基に変換可能な基が、クロロ、ブロモ、ヨードまたはCF3−(CF2)n−SO2−O−(式中、nは0−8である。)、CH2OHもしくは保護したCH2OH、CH2NH2もしくは保護したCH2NH2、−CH2Cl、−CH2Br、−CH3、−NHR2、−OR2、(式中、R2は、水素またはC1−6アルキルカルボニルである。)、CONR3R4(式中、R3およびR4は、水素、場合により置換されているC1−6アルキル、アリール−C1−6アルキルもしくはアリールから選択されるか、またはR3およびR4は共に結合して、S原子、O原子、または追加のN原子を場合により含む5員環もしくは6員環を形成する。)、またはCHOR5OR6(式中、R5およびR6は独立に、アルキル、アリール、ヘテロアリールから選択されるか、またはR5およびR6は共に結合して、5員環または6員環を形成する。)、または他の保護した−CHO基であり、
Yが、場合により置換されているオキサゾール基、4,5−ジヒドロオキサゾール基、チアゾール基、または4,5−ジヒドロチアゾール基も含む、請求項25に記載の化合物。 - 結晶形である式(III)のヒドロキシケトン。
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