JPS636067B2 - - Google Patents

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JPS636067B2
JPS636067B2 JP55103786A JP10378680A JPS636067B2 JP S636067 B2 JPS636067 B2 JP S636067B2 JP 55103786 A JP55103786 A JP 55103786A JP 10378680 A JP10378680 A JP 10378680A JP S636067 B2 JPS636067 B2 JP S636067B2
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JP
Japan
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acid
dihydrofuran
formula
compound
hydroxy
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Application number
JP55103786A
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English (en)
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JPS5622776A (en
Inventor
Maruteru Jatsuku
Teshe Jan
Pieeru Domuuto Jan
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPS5622776A publication Critical patent/JPS5622776A/ja
Publication of JPS636067B2 publication Critical patent/JPS636067B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、全ての立体異性体形の（１・５）
６・６−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−オキサ
ビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オン及び
そのエーテルの製造法に関する。
本発明の主題は、次式 （ここで、Ｙは水素原子又は場合によつてはキラ
ルであるアルコールZOHの有機残基Ｚを表わす）
の立体配置（1RS・4RS・5SR）、（1R・4R・5S）
又は（1S・4S・5R）の化合物を製造するにあた
り、次式 の5RS−ヒドロキシ−２・５−ジヒドロフラン−
２−オンを酸試剤の存在下に、 (i) アキラルなアルコールZOHと反応させ、生
じたエーテルに無水媒体中で次式 （ここで、R1及びR2は同一又は異なつていて
よく、置換されていてもよい単環式芳香族基、
特にメチルで置換されていてもよいフエニル基
を表わす）のイソプロピリデンスルフランを作
用させてＹがＺを表わす構造（1RS・4RS・
5SR）の式の化合物を得、次いで所望ならば
この化合物を酸媒体中で加水分解してＹが水素
を表わす式の対応化合物を得るか、或いは (ii) 光学活性のキラルなアルコールZOHと反応
させて５位置の不整炭素の存在による立体異性
体エーテルの混合物を得、この混合物は２個の
ジアステレオマーのうちの一方に富んでいてよ
く、次いでこの生成したジアステレオマーエー
テルを物理的手段によつて分離し、これを無水
媒体中で式のイソプロピリデンスルフランと
反応させてＹがＺを表わす立体配置（1R・
4R・5S）又は（1S・4S・5R）の式の対応化
合物を得、所望ならばこれを酸媒体中で加水分
解してＹが水素原子を表わす式の対応化合物
を得ることを特徴とする式の化合物の製造法
にある。
5RS−ヒドロキシ−２・５−ジヒドロフラン
−２−オンとアルコールZOHを反応させる際
に存在させる酸試剤は、スルホン酸、硫酸、塩
酸及びりん酸よりなる群から有利に選ばれる。
本発明を実施する好ましい方法の一つにおいて
は、用いられる酸試剤はｐ−トルエンスルホン酸
である。イソプロピリデンスルフランとしては、
ジフエニルイソプロピリデンスルフランが有利に
用いられる。
本発明の方法で用いられるイソプロピリデンス
ルフランは、既知の方法によつて対応スルホニウ
ム塩に塩基を作用させることよつて製造される。
スルホニウム塩としては、フルオロほう酸塩が有
利に用いられる。このような製造の例は、実験の
部でさらに例示する。
フラノンとスルフランとの反応は、ジエチレン
グリコールのジエチル又はジメチルエーテル、エ
チルエーテル、ジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン及びジメトキシエタンよりなる群から
選ばれる溶媒中で好ましくは行なわれる。テトラ
ヒドロフランの利用は特に有益である。
シクロプロパン環を形成させるに至るこの反応
は、−90℃〜−30℃の間の温度で有利に行なわれ
る。
式のエーテルの加水分解は、水と混和性であ
り且つ加水分解すべき化合物を溶解させることが
できる溶媒中で水の存在下に強酸によつて有利に
行なわれる。
式のエーテルを加水分解するのに用いられる
強酸は、特にスルホン酸、硫酸、塩酸及びりん酸
よりなる群から選ばれる。
式のエーテルの加水分解を行なう際の溶媒
は、アルカノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド及びある種の脂肪族
ケトンよりなる群から特に選ばれる。
また、本発明の主題は、アキラルなアルコール
の残基Ｚがメチル残基であり、そして５（RS）−
メトキシ−２・５−ジヒドロフラン−２−オンを
ジフエニルイソプロピリデンスルフランと反応さ
せて（1RS・5SR）６・６−ジメチル−４−
（RS）メトキシ−３−オキサビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサン−２−オンを得、これを酸加水分解
して（1RS・5SR）６・６−ジメチル−４（RS）
−ヒドロキシ−３−オキサビシクロ〔３・１・
０〕ヘキサン−２−オンを得ることを特徴とする
前記のような方法にある。
また、本発明の主題は、キラルなアルコールの
残基ＺがＳ（α−メチル−３−フエノキシフエニ
ル）メチルアルコールの残基であり、そしてこの
アルコールを5RS−ヒドロキシ−２・５−ジヒド
ロフラン−２−オンと反応させて5R−〔1S（３−
フエノキシフエニル）−α−メチルメトキシ〕−
２・５−ジヒドロフラン−２−オンと5S−〔1S
（３−フエノキシフエニル）−α−メチルメトキ
シ〕−２・５−ジヒドロフラン−２−オンとの、
“5S”異性体よりも“5R”異性体に富む混合物を
得、次いで5R−〔1S（３−フエノキシフエニル）−
α−メチルメトキシ〕−２・５−ジヒドロフラン
−２−オン異性体をクロマトグラフイーで分離
し、この化合物をジフエニルイソプロピリデンス
ルフランと反応させて（1R・5S）６・６−ジメ
チル−4R−〔1S（３−フエノキシフエニル）−α−
メチルメトキシ〕−３−オキサビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサン−２−オンを得、所望ならばこ
の化合物を酸加水分解して（1R・5S）６・６−
ジメチル−4R−ヒドロキシ−３−オキサビシク
ロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オンを得ること
を特徴とする前述のような方法にある。
また、本発明の主題は、前述したような方法に
類似する方法であるが、ただし5S−〔1S（３−フ
エノキシフエニル）−α−メチルメトキシ〕−２・
５−ジヒドロフラン−２−オン異性体をクロマト
グラフイーによつて分離し、ジフエニルイソプロ
ピリデンスルフランと反応させた後、（1S・5R）
６・６−ジメチル−4S−〔1S（３−フエノキシフ
エニル）−α−メチルメトキシ〕−３−オキサビシ
クロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オンを得、所
望ならばこの化合物を酸加水分解して（1S・5R）
６・６−ジメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−３−オ
キサビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オン
を得ることを特徴とする方法にある。
さらに、本発明の主題は、キラルなアルコール
の残基Ｚを１−メンチル残基であり、そしてこの
アルコールを5RS−ヒドロキシ−２・５−ジヒド
ロフラン−２−オンと反応させて5R〔1R・2S・
5R〕２−プロパ−２−イル−５−メチルシクロ
ヘキシルオキシ−２・５−ジヒドロフラン−２−
オンと5S〔1R・2S・5R〕２−プロパ−２−イル
−５−メチルシクロヘキシルオキシ−２・５−ジ
ヒドロフラン−２−オンとの、5S異性体よりも
5R異性体に富む混合物を得、5R〔1R・2S・5R〕
２−プロパ−２−イル−５−メチルシクロヘキシ
ルオキシ−２・５−ジヒドロフラン−２−オン異
性体を結晶化によつて分離し、この化合物をジフ
エニルイソプロピリデンスルフランと反応させて
（1R・4R・5S）６・６−ジメチル−４−〔（1R・
2S・5R）２−プロパ−２−イル−５−メチルシ
クロヘキシルオキシ〕−３−オキサビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサン−２−オンを得、所望な
らばこの化合物を酸加水分解して（1R・5S）
６・６−ジメチル−4R−ヒドロキシ−３−オキ
サビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オンを
得ることを特徴とする前記のような方法にある。
また、本発明の主題は、上記のような方法であ
るが、ただし5R異性体を結晶化により分離した
後、5S〔1R・2S・5R〕２−プロパ−２−イル−
５−メチルシクロヘキシルオキシ−２・５−ジヒ
ドロフラン−２−オンをクロマトグラフイーによ
つて単離し、ジフエニルイソプロピリデンスルフ
ランと反応させた後、（1S・4S・5R）６・６−ジ
メチル−４−〔（1R・2S・5R）２−プロパ−２−
イル−５−メチルシクロヘキシルオキシ〕−３−
オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オ
ンを得、所望ならばこの化合物を酸加水分解して
（1S・5R）６・６−ジメチル−4S−ヒドロキシ−
３−オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２
−オンを得ることを特徴とする方法にある。
本発明に従う方法において、高性能液相クロマ
トグラフイー（H.P.L.C.）のような分折的方法に
よれば、光学活性のキラルなアルコールと5RS−
ヒドロキシ−２・５−ジヒドロフラン−２−オン
との反応が非対称誘発をもたらすことの検査が可
能となる。
この反応の粗生成物は、２個のジアステレオマ
ーの一方に富んでいる。例えば、Sα−メチル−
３−フエノキシフエニルメチルアルコールのエー
テルの場合には、この比は Ｒ形／Ｒ形＋Ｓ形＝67％（理論値50％） であり、また１−メントールのエーテルの場合に
はこの比は Ｒ形／Ｒ形＋Ｓ形＝59％ であることがわかつた。
これら二つの場合の非対称誘発の存在は、好ま
しいキラルなアルコールの選択により所望の立体
化学的形態に富む混合物を得ること、しかしてこ
の形態の単離を容易にすることが可能であること
を示している。
また、１−メンチルエーテルの場合には、5R
〔1R・2S・5R〕２−プロパ−２−イル−５−メ
チルシクロヘキシルオキシ−２・５−ジヒドロフ
ラン−２−オンを分離した後に生じた母液は、酸
媒体中で加熱した後に、Ｒ異性体とＳ異性体との
混合物を、最初の混合物の割合に近い割合で、再
び導き、次いで再びＲ異性体を単離し、そして数
回の連続段階でこのＲ異性体を高収率で取得でき
ることに注目されたい。
このことは、２個の立体異性体形の一方が結晶
化又はクロマトグラフイーのような物理的方法に
よつて分離されるときに見られる一般的な現象で
あつて、この母液の酸媒体中で加熱することによ
つてＲ形とＳ形との間に初期の平衡を再び生じさ
せ、次いで最初に分離した立体異性体形を単離す
ることができる。この方法の繰り返しによつて立
体異性体形のうちの一方を高収率で得ることが可
能である。
さらに、式の化合物に対するスルフランの反
応の立体的選択性は特に注目すべきことである。
なぜならば、式の化合物を副反応なしに単一の
所望の立体異性体形で取得することが可能である
からである。
本発明の範囲を制限するわけではないが、この
反応の立体的選択性は、５位置のOZ基に関して
もつぱらtrans形で起るフラノンの４位置の炭
素に対するスルフランの一次攻撃に関係している
といえる。この環化は、OZ基がexoであるcis構
造のビシクロヘキシル〔３・１・０〕誘導体を導
く。最後に、式の化合物は３個の不整中心を含
むけれども、本発明の方法は、用いるアルコール
Ｚ−OHがアキラルであるときは１個のみのラセ
ミ体化合物を、又は用いるアルコールＺ−OHが
キラルであるとき並びに５−ヒドロキシ−２・５
−ジヒドロフラン−２−オンから導かれる２個
のジアステレオマーがあらかじめ分離されていた
ときは２個の対応エナンチオマーの一方を取得す
るのを可能にさせる。
しかして、本発明の方法は、簡単で安価な薬剤
より出発し、そして二つの反応段階だけで、
（１・５）６・６−ジメチル−４−ヒドロキシ−
３−オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２
−オンのエーテルの所望の立体異性体形を導き、
そしてその加水分解により対応するヒドロキシル
化誘導体の立体異性体形を導くという大きな利益
を提供する。
式のこれらの各種の化合物は、Ｙが水素であ
る式の対応化合物の製造に特に有用である。後
者の化合物は、知られており（例えばフランス国
特許第1580474号を参照）、各種の置換シクロプロ
パンカルボン酸（この酸はエステル化によつて非
常に活性な殺虫性化合物を与える）の製造に用い
られる。
下記の例は、本発明を例示するものであつて、
それを何ら制限しない。
例 １ （1RS・5SR）６・６−ジメチル−４−（RS）
メトキシ−３−オキサビシクロ〔３・１・０〕
ヘキサン−２−オン 工程Ａ：５（RS）−メトキシ−２・５−ジヒドロ
フラン−２−オン この化合物は、H.S.Schroeter氏他により
Liebigs Ann.Chem.697、42（1966）に記載の方法
によつて得ることができる。
工程Ｂ：（1RS・5SR）６・６−ジメチル−４−
（RS）−メトキシ−３−オキサビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサン−２−オン 不活性雰囲気下に350mgの５−（RS）メトキシ
−２・５−ジヒドロフラン−２−オンを15c.c.のテ
トラヒドロフラン中でかきまぜ、−90℃に冷却し、
次いで以下に記載のように調製して−70℃に保持
したジフエニルイソプロピリデンスルフランの溶
液をゆつくりと導入し、この混合物を−78℃で１
時間、−50℃で１時間放置し、次いでりん酸モノ
ナトリウム水溶液に注加する。塩化メチレンで抽
出し、有機相を減圧下に濃縮乾固し、その残留物
をシリカでクロマトグラフイーし、石油エーテル
とエチルエーテルとの混合物（１−１）で溶離す
ることによつて、480mgの所期のジフエニルスル
フイド、260mgの〔1RS・5SR〕６・６−ジメチ
ル−４−（RS）メトキシ−３−オキサビシクロ
〔３・１・０〕ヘキサン−２−オン及び100mgの反
応しなかつたラクトンを回収する。
例１の出発時で用いたジフエニルイソプロピリ
デンスルフランは、次のように製造した。
不活性雰囲気下に950mgのテトラフルオロほう
酸イソプロピルジフエニルスルホニウムを15c.c.の
テトラヒドロフラン中でかきまぜ、−70℃に冷却
し、次いで２c.c.の1.6Mt−ブチルリチウムのペン
タン溶液を滴下する。これを−70℃でかきまぜな
がら30分間放置して反応を完了させる。
例 ２ （1R・5S）６・６−ジメチル−４（Ｒ）−〔1S
（３−フエノキシフエニル）−α−メチルメトキ
シ〕−３−オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘキ
サン−２−オン 工程Ａ：５−Ｒ〔1S（３−フエノキシフエニル）−
α−メチルメトキシ〕−２・５−ジヒドロフラン
−２−オン 6.5ｇのSα−メチル（３−フエノキシフエニル）
メチルアルコール、3.5ｇの５−（RS）ヒドロキ
シ−２−（5H）フラン、180mgのｐ−トルエンス
ルホン酸及び100c.c.の無水ベンゼンをかきまぜ、
３時間加熱還流し、冷却し、トリエチルアミンで
中和し、減圧下に濃縮乾固し、得られた10ｇの油
状物をシリカでクロマトグラフイーし、ベンゼン
と酢酸エチルとの混合物（95−５）で溶離し、
5.3ｇの５−Ｒ〔1S（３−フエノキシフエニル）−α
−メチルメトキシ〕−２・５−ジヒドロフラン−
２−オン、次いで２ｇの５−Ｓ〔1S（３−フエノ
キシフエニル）−α−メチルメトキシ〕−２・５−
ジヒドロフラン−２−オンを単離する。
５−Ｒ異性体の特性 NMRスペクトル（CDCl3） 複素環の３位置の水素に帰因する6.07−
6.17ppmのピーク、 複素環の４位置の水素に帰因する6.84−
7.5ppmのピーク、 複数環の５位置の水素に帰因する5.72ppmのピ
ーク、 メチルの水素に帰因する1.47−1.57ppmのピー
ク、 ベンジル水素に帰因する4.77−4.87−4.97−
5.07ppmのピーク、 芳香族核の水素に帰因する6.83〜7.5ppmのピ
ーク。
５−Ｓ異性体の特性 NMRスペクトル（CDCl3） メチルの水素に帰因する1.41−1.48ppmのピー
ク、 ベンジル水素に帰因する4.66−4.76；4.87−
4.96ppmのピーク、 フラノンの２位置の水素に帰因する6.08ppmの
ピーク、 フラノンの４位置の水素に帰因する6.06−
6.16ppmのピーク、 フラノンの３位置の水素に帰因する6.75−
7.4ppmのピーク、 芳香族核の水素に帰因する6.75〜7.4ppmのピ
ーク。
工程Ｂ：（1R・5S）６・６−ジメチル−４（Ｒ）
〔1S（３−フエノキシフエニル）−α−メチルメト
キシ〕−３−オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘキ
サン−２−オン 不活性雰囲気下に400mgの５−Ｒ〔1S（３−フエ
ノキシフエニル）−α−メチルメトキシ〕−２・５
−ジヒドロフラン−２−オンを15c.c.のテトラヒド
ロフラン中でかきまぜ、この混合物を−70℃に冷
却し、次いで、例１に記載のように調製するが、
ただし655mgのスルホニウム塩と1.5c.c.のｔ−ブチ
ルリチウムとから出発して製造したジフエニルイ
ソプロピリデンスルフランのほぼ2.07Mの溶液を
ゆつくりと導入する。−70℃で１時間後に反応混
合物をりん酸モノナトリウム水溶液に注加し、塩
化メチレンで抽出し、洗浄し、乾燥し、濃縮乾固
し、その残留物を石油エーテル−エチルエーテル
混合物（７−３）中で結晶化することによつて、
310mgの（1R・5S）６・６−ジメチル−４−（Ｒ）
〔1S（３−フエノキシフエニル）−α−メチルメト
キシ〕−３−オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘキ
サン−２−オンを回収する。Mp＝110℃。
例２の方法と類似の態様で操作し、５−Ｓ〔1S
（３−フエノキシフエニル）−α−メチルメトキ
シ〕−２・５−ジヒドロフラン−２−オンより出
発し、シリカゲルでのクロマトグラフイーし、石
油エーテル（B.p＝35〜70℃）とエチルエーテル
との混合物（７−３）によつて溶離して精製した
後、（1S・5R）６・６−ジメチル−４−（Ｓ）〔1S
（３−フエノキシフエニル）α−メチルメトキシ〕
−３−オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−
２−オンを得る。
例 ３ （1R・5S）６・６−ジメチル−４−Ｒ−ヒド
ロキシ−３−オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘ
キサン−２−オン ２ｇの例２の（1R・5S）生成物を20c.c.ののア
セトン及び５c.c.の1N塩酸水溶液中で20〜25℃で
２時間かきまぜ、次いで０〜＋５℃に冷却し、重
炭酸ナトリウムでPH８までアルカリ性となし、
ベンゼンで洗つてα−メチル−３−フエノキシベ
ンジルアルコールを除去し、次いで水性相を濃塩
酸でPH1.5〜２に酸性化する。酢酸エチルで抽出
し、有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固
した後、800mgの（1R・5S）６・６−ジメチル−
４−Ｒ−ヒドロキシ−３−オキサビシクロ〔３・
１・０〕ヘキサン−２−オンを得る。Mp＝120
℃。
〔α〕D＝−110℃（ｃ＝１％、ジメチルホルムア
ミド）。
例 ４ （1R・4R・5S）６・６−ジメチル−４−
〔（1R・2S・5R）２−プロパ−２−イル−５−
メチルシクロヘキシルオキシ〕−３−オキサビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オン 工程Ａ：5R〔（1R・2S・5R）２−プロパ−２−イ
ル−５−メチルシクロヘキシルオキシ−２・５−
ジヒドロフラン−２−オン 32.5ｇのｌ−メントール、21ｇの５−ヒドロキ
シ−２・５−ジヒドロフラン−２−オン、0.2ｇ
のｐ−トルエンスルホン酸及び300c.c.のベンゼン
を加熱還流して、生成した水を共沸により除去す
る。４ｇの５−ヒドロキシ−２・５−ジヒドロフ
ラン−２−オンを加え、この混合物をさらに１時
間還流下に保持し、次いで冷却し、有機溶液を重
炭酸ナトリウムで洗い、次いで水洗し、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固する。得られた残留物（51.6
ｇ）を100c.c.の石油エーテル（Bp＝35−70℃）で
希釈し、蒸留により濃縮し、０℃で17時間放置
し、生じた結晶を分離し、15ｇの所期生成物を得
る。Mp＝76℃。
母液を濃縮乾固し、その残留物を150c.c.のベン
ゼンで希釈し、200mgのｐ−トルエンスルホン酸
を加え、反応混合物を還流させ、生じた水を除去
する。次いで冷却し、重炭酸塩溶液で洗い、次い
で水洗し、乾燥し、濃縮乾固し、その残留物を石
油エーテル（Bp＝35〜70℃）中で結晶化し、
10.35ｇの所期生成物を得る。Mp＝76℃。
母液を上述したのと同様の処理に付し、5.7ｇ
の所期生成物を得る。Mp＝76℃。
最終の類似処理により3.4ｇの所期生成物が得
られる。Mp＝76℃。したがつて、合計で34.45ｇ
のMp＝76℃の純結晶化生成物を得る。
このようにして得られた5R〔（1R・2S・5R）２
−プロパ−２−イル−５−メチルシクロヘキシル
オキシ〕（5H）−フラン−２−オンは、下記の特
性を有する。
〔α〕D＝−139゜（ｃ＝1.5％、クロロホルム）。
NMRスペクトル（ジユーテロクロロホルム） メンチル基のメチルの水素に帰因する0.75−
0.86ppm、0.86−1.0ppm、0.83−0.94ppmのピー
ク、 メンチル基の１位置の水素に帰因する3.66ppm
のピーク、 フラノンの５位置の水素に帰因する6.10−6.11
−6.13ppmのピーク、 フラノンの３位置の水素に帰因する6.16−
6.18；6.25−6.26ppmのピーク、 フラノンの４位置の水素に帰因する7.13−
7.15；7.21−7.23ppmのピーク。
工程Ｂ：（1R・4R・5S）６・６−ジメチル−４
−〔（1R・2S・5R）２−プロパ−２−イル−５−
メチルシクロヘキシルオキシ〕−３−オキサビシ
クロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オン (a) スルフランの製造 500mgのフルオロほう酸ジフエニルイソプロ
ピルホスホニウムを10c.c.のテトラヒドロフラン
に加えてなる懸濁液に1.2c.c.の1.5Mt−ブチルリ
チウムのペンタン溶液を−80℃で一度に加え、
−80℃で30分間かきまぜる。
(b) シクロプロパンの形成 上で得たスルフランの溶液を、255mgの5R
〔（1R・2S・5R）２−プロパ−２−イル−５−
メチルシクロヘキシルオキシ〕（5H）−フラン
−２−オン（Mp＝76℃）を10c.c.のテトラヒド
ロフランに溶解してなる溶液に−80℃でゆつく
りと導入する。−80℃で１時間かきまぜ、りん
酸モノナトリウム水溶液に注加し、塩化メチレ
ンで抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮乾固し、石
油エーテル（Bp＝35〜70℃）とエチルエーテ
ルとの混合物（８−２）を溶離液としてシリカ
ゲルでクロマトグラフイーした後、220mgの
（1R・4R・5S）６・６−ジメチル−４−
〔（1R・2S・5R）２−プロパ−２−イル−５−
メチルシクロヘキシルオキシ〕−３−オキサビ
シクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オンを得
る。Mp＝82℃。
〔α〕D＝−195゜（ｃ＝４％クロロホルム） NMRスペクトル（CDCl3） メンチル基の６位置のメチルの水素並びにメン
チル基の２位置のイソプロピルのメチルの水素に
帰因する0.73−1.0ppmのピーク、 シクロプロピル環の６位置のメチルの水素に帰
因する1.15−1.2ppmのピーク、 シクロプロピル環の１及び５位置の水素に帰因
する2.0ppmのピーク、 メンチル基の１位置の水素に帰因する3.55ppm
のピーク、 ラクトン結合の４位置の水素に帰因する
5.32ppmのピーク。
例 ５ （1R・4R・5S）６・６−ジメチル−４−ヒド
ロキシ−３−オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘ
キサン−２−オン 8.05mgの例４で得たメンチル誘導体（Mp＝82
℃）を８c.c.のアセトンに溶解してなる溶液に、８
c.c.の0.5N塩酸水溶液をゆつくりと加え、この混
合物を20℃で４時間かきまぜ、石油エーテル
（Bp35−70℃）で数回洗つてメントールを水性相
から除去し、水性相を減圧下に濃縮乾固し、360
mgの（1R・4R・5S）６・６−ジメチル−４−ヒ
ドロキシ−３−オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘ
キサン−２−オンを得る。Mp＝116〜120℃。
〔α〕D＝−114゜（ｃ＝１％、ジメチルホルムアミ
ド）。
溶媒を除去した後、メントールを有機相から定
量的収率で純度よく回収する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 （ここで、Ｙは水素原子又はアキラルなアルコー
    ルZOHの有機残基Ｚを表わす） の立体配置（1RS・4RS・5SR）の化合物を製造
    する方法であつて、次式 の5RS−ヒドロキシ−２・５−ジヒドロフラン−
    ２−オンを酸試剤の存在下にアキラルなアルコー
    ルZOHと反応させ、生じたエーテルに無水媒体
    中で次式 （ここで、R1及びR2は同一又は異なつていてよ
    く、置換されていてもよい単環式芳香族基、特に
    メチルで置換されていてもよいフエニル基を表わ
    す）のイソプロピリデンスルフランを作用させて
    ＹがＺを表わす構造（1RS・4RS・5SR）の式
    の化合物を得、次いで要すればこの化合物の酸媒
    体中で加水分解してＹが水素を表わす式の対応
    化合物を得ることを特徴とする式の化合物の製
    造法。 ２ 5RS−ヒドロキシ−２・５−ジヒドロフラン
    −２−オンとアルコールZOHを反応させる際に
    存在させる酸試剤がスルホン酸、硫酸、塩酸及び
    りん酸よりなる群から選ばれる強酸であることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 5RS−ヒドロキシ−２・５−ジヒドロフラン
    −２−オンとアルコールZOHを反応させる際に
    存在させる酸試剤がｐ−トルエンスルホン酸であ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１又は２項
    記載の方法。 ４ イソプロピリデンスルフランがジフエニルイ
    ソプロピリデンスルフランであることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ ５−ヒドロキシ−２・５−ジヒドロフラン−
    ２−オンエーテルとイソプロピリデンスルフラン
    との反応がジエチレングリコールジエチル又はジ
    メチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルスル
    ホキシド、テトラヒドロフラン及びジメトキシエ
    タンよりなる群から選ばれる溶媒中で行なわれる
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
    法。 ６ ５−ヒドロキシ−２・４−ジヒドロフラン−
    ２−オンエーテルとイソプロピリデンスルフラン
    との反応が−90℃〜−30℃の間の温度で行なわれ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
    方法。 ７ 式のエーテルの加水分解が水と混和性であ
    り且つ加水分解すべき化合物を溶解させることが
    できる溶媒中で水の存在下に強酸によつて行なわ
    れることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    の方法。 ８ 強酸がスルホン酸、硫酸、塩酸及びりん酸よ
    りなる群から選ばれることを特徴とする特許請求
    の範囲第１又は７項記載の方法。 ９ 加水分解を行なう際の溶媒がアルカノール、
    ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
    ムアミド及びある種の脂肪族ケトンよりなる群か
    ら選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第
    １、７又は８項のいずれかに記載の方法。 １０ アキラルなアルコールの残基Ｚがメチル残
    基であり、そして５（RS）−メトキシ−２・５−
    ジヒドロフラン−２−オンをジフエニルイソプロ
    ピリデンスルフランと反応させて（1RS・5SR）
    ６・６−ジメチル−４−（RS）メトキシ−３−オ
    キサビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オン
    を得、これを酸加水分解して（1RS・5SR）６・
    ６−ジメチル−４（RS）−ヒドロキシ−３−オキ
    サビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オンを
    得ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    の方法。 １１ 次式 （ここで、Ｙは水素原子又はキラルなアルコール
    ZOHの有機残基Ｚを表わす） の立体配置（1R・4R・5S）又は（1S・4S・5R）
    の化合物を製造する方法であつて、次式 の5RS−ヒドロキシ−２・５−ジヒドロフラン−
    ２−オンを酸試剤の存在下に光学活性のキラルな
    アルコールZOHと反応させて５位置の不整炭素
    の存在による立体異性体エーテルの混合物を得、
    この混合物は２個のジアステレオマーのうちの一
    方に富んでいてよく、次いでこの生成したジアス
    テレオマーエーテルを物理的手段によつて分離
    し、これを無水媒体中で式 （ここで、R1及びR2は同一又は異なつていてよ
    く、置換されていてもよい単環式芳香族基、特に
    メチルで置換されていてもよいフエニル基を表わ
    す）のイソプロピリデンスルフランと反応させて
    ＹがＺを表わす立体配置（1R・4R・5S）又は
    （1S・4S・5R）の式の対応化合物を得、要すれ
    ばこれを酸媒体中で加水分解してＹが水素原子を
    表わす式の対応化合物を得ることを特徴とする
    式の化合物の製造法。 １２ 5RS−ヒドロキシ−２・５−ジヒドロフラ
    ン−２−オンとアルコールZOHを反応させる際
    に存在させる酸試剤がスルホン酸、硫酸、塩酸及
    びりん酸よりなる群から選ばれる強酸であること
    を特徴とする特許請求の範囲第１１項記載の方
    法。 １３ 5RS−ヒドロキシ−２・５−ジヒドロフラ
    ン−２−オンとアルコールZOHを反応させる際
    に存在させる酸試剤がｐ−トルエンスルホン酸で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１１又は
    １２項記載の方法。 １４ イソプロピリデンスルフランがジフエニル
    イソプロピリデンスルフランであることを特徴と
    する特許請求の範囲第１１項記載の方法。 １５ ５−ヒドロキシ−２・５−ジヒドロフラン
    −２−オンエーテルとイソプロピリデンスルフラ
    ンとの反応がジエチレングリコールジエチル又は
    ジメチルエーテル、エチルエーテル、ジメチルス
    ルホキシド、テトラヒドロフラン及びジメトキシ
    エタンよりなる群から選ばれる溶媒中で行なわれ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１１項記載
    の方法。 １６ ５−ヒドロキシ−２・４−ジヒドロフラン
    −２−オンエーテルとイソプロピリデンスルフラ
    ンとの反応が−90℃〜−30℃の間の温度で行なわ
    れることを特徴とする特許請求の範囲第１１項記
    載の方法。 １７ 式のエーテルの加水分解が水と混和性で
    あり且つ加水分解すべき化合物を溶解させること
    ができる溶媒中で水の存在下に強酸によつて行な
    われることを特徴とする特許請求の範囲第１１項
    記載の方法。 １８ 強酸がスルホン酸、硫酸、塩酸及びりん酸
    よりなる群から選ばれることを特徴とする特許請
    求の範囲第１又は７項記載の方法。 １９ 加水分解を行なう際の溶媒がアルカノー
    ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチル
    ホルムアミド及びある種の脂肪族ケトンよりなる
    群から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲
    第１、７又は８項のいずれかに記載の方法。 ２０ キラルなアルコールの残基ＺがＳ（α−メ
    チル−３−フエノキシフエニル）メチルアルコー
    ルの残基であり、そしてこのアルコールを5RS−
    ヒドロキシ−２・５−ジヒドロフラン−２−オン
    と反応させて5R−〔1S（３−フエノキシフエニル）
    −α−メチルメトキシ〕−２・５−ジヒドロフラ
    ン−２−オンと5S−〔1S（３−フエノキシフエニ
    ル）−α−メチルメトキシ〕−２・５−ジヒドロフ
    ラン−２−オンとの、“5S”異性体よりも“5R”
    異性体に富む混合物を得、次いで5R−〔1S（３−
    フエノキシフエニル）−α−メチルメトキシ〕−
    ２・５−ジヒドロフラン−２−オン異性体をクロ
    マトグラフイーで分離し、この化合物をジフエニ
    ルイソプロピリデンスルフランと反応させて
    （1R・5S）６・６−ジメチル−4R−〔1S（３−フ
    エノキシフエニル）−α−メチルメトキシ〕−３−
    オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オ
    ンを得、要すればこの化合物を酸加水分解して
    （1R・5S）６・６−ジメチル−4R−ヒドロキシ
    −３−オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−
    ２−オンを得ることを特徴とする特許請求の範囲
    第１１項記載の方法。 ２１ 特許請求の範囲第２０項記載の方法と類似
    の実施法を用いるが、ただし5S−〔1S（３−フエ
    ノキシフエニル）−α−メチルメトキシ〕−２・５
    −ジヒドロフラン−２−オン異性体をクロマトグ
    ラフイーによつて分離し、ジフエニルイソプロピ
    リデンスルフランと反応させた後、（1S・5R）
    ６・６−ジメチル−4S−〔1S（３−フエノキシフ
    エニル）−α−メチルメトキシ〕−３−オキサビシ
    クロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オンを得、要
    すればこの化合物を酸加水分解して（1S・5R）
    ６・６−ジメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−３−オ
    キサビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−オン
    を得ることを特徴とする特許請求の範囲第１１項
    記載の方法。 ２２ キラルなアルコールの残基Ｚがｌ−メンチ
    ル残基であり、そしてこのアルコールを5RS−ヒ
    ドロキシ−２・５−ジヒドロフラン−２−オンと
    反応させて5R〔1R・2S・5R〕２−プロパ−２−
    イル−５−メチルシクロヘキシルオキシ−２・５
    −ジヒドロフラン−２−オンと5S〔1R・2S・5R〕
    ２−プロパ−２−イル−５−メチルシクロヘキシ
    ルオキシ−２・５−ジヒドロフラン−２−オンと
    の、5S異性体よりも5R異性体に富む混合物を得、
    5R〔1R・2S・5R〕２−プロパ−２−イル−５−
    メチルシクロヘキシルオキシ−２・５−ジヒドロ
    フラン−２−オン異性体を結晶化によつて分離
    し、この化合物にジフエニルイソプロピリデンス
    ルフランと反応させて（1R・4R・5S）６・６−
    ジメチル−４−〔（1R・2S・5R）２−プロパ−２
    −イル−５−メチルシクロヘキシルオキシ〕−３
    −オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−
    オンを得、要すればこの化合物を酸加水分解して
    （1R・5S）６・６−ジメチル−4R−ヒドロキシ
    −３−オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−
    ２−オンを得ることを特徴とする特許請求の範囲
    第１１項記載の方法。 ２３ 特許請求の範囲第２２項記載の方法と類似
    の実施法を用いるが、ただし5R異性体を分離し
    た後、5S〔1R・2S・5R〕２−プロパ−２−イル
    −５−メチルシクロヘキシルオキシ−２・５−ジ
    ヒドロフラン−２−オンをクロマトグラフイーに
    よつて単離し、ジフエニルイソプロピリデンスル
    フランと反応させた後、（1S・4S・5R）６・６−
    ジメチル−４−〔（1R・2S・5R）２−プロパ−２
    −イル−５−メチルシクロヘキシルオキシ〕−３
    −オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２−
    オンを得、要すればこの化合物を酸加水分解して
    （1S・5R）６・６−ジメチル−4S−ヒドロキシ−
    ３−オキサビシクロ〔３・１・０〕ヘキサン−２
    −オンを得ることを特徴とする特許請求の範囲第
    １１項記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2416219A1 (fr) * 1978-01-31 1979-08-31 Roussel Uclaf Esters d'acide acetique substitue optiquement actif et d'alcool benzylique substitue racemique ou optiquement actif, doues de proprietes insecticides, leur procede de preparation et les compositions les renfermant
ZA7911B (en) * 1978-01-31 1980-01-30 Roussel Uclaf Optically-active substituted benzyl alcohol and process for preparing it
FR2423488A1 (fr) * 1978-03-17 1979-11-16 Roussel Uclaf Nouveaux ethers dont les restes organiques comportent des atomes chiraux, leur procede de preparation et leur application au dedoublement des alcools, des phenols ou de certains composes de structure lactonique
FR2419939A1 (fr) * 1978-03-17 1979-10-12 Roussel Uclaf Procede de preparation d'un ether d'alcool a-cyane optiquement actif

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