CN111116474A - 一种基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种基于螺二氢茚骨架的手性胺‑脲类化合物及其制备方法和用途。所述的手性胺‑脲类化合物是具有通式(I)所示结构的对映体化合物，可用于不对称催化有机反应，催化活性、对映选择性效果好。该手性胺‑脲类化合物以螺二氢茚二酚为起始原料，经过还原、溴代、取代环化制备关键中间体式(II)化合物，式(II)化合物再与异硫氰酸酯或异氰酸酯加成得到式(I)化合物，合成反应路线简单，易规模化应用。本发明开发的新型的手性胺‑脲类有机催化剂具有经济实用性和工业应用前景。

Description

一种基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类化合物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明涉及不对称合成催化剂领域，具体涉及一种基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
不对称催化的核心科学问题之一是发展新型高效手性催化剂。尽管手性催化剂的设计合成已经取得快速发展，但仍然存在包括催化剂的适用范围有限，对反应底物依赖度高等问题，还没有任何一种手性催化剂是通用的。因而寻求新型手性催化剂，特别是具有新型骨架的手性催化剂，一直是不对称催化领域中的永恒主题。
公开号为CN108659046A的中国发明专利申请公开了一种基于四甲基螺二氢茚骨架的单膦配体，用于包括不对称加成、不对称氢化、不对称偶联和不对称烯丙基烷基化等许多手性催化反应。
具有多氢键给体的叔胺-硫脲或叔胺-脲双功能有机催化剂具有多种催化用途，文献报道了不同骨架的叔胺-硫脲或叔胺-脲双功能有机催化剂，并成功应用于多种不对称反应；相关文献有：(a)Recognition and activation by ureas and thioureas:stereoselective reactions using ureas and thioureas as hydrogen-bondingdonors Org.Biomol.Chem.2005,3,4299.(b)Asymmetric Catalysis by ChiralHydrogen-Bond Donors Angew.Chem.,Int.Ed.2006,45,1520.(c)Highly Enantioselective Conjugate Addition of Nitromethane to Chalcones UsingBifunctional Cinchona Organocatalysts Org.Lett.2005,7,1967.(d)Oxazoline-Thiourea as a Bifunctional Organocatalyst:Enantioselective aza-HenryReactions Synlett 2007,2283。
但是，手性双功能叔胺/硫脲催化剂在催化同一反应时候，对反应底物的依赖度很高，参见文献Enantioselective Direct Amination of a-Cyanoketones Catal yzed byBifunctional Organocatalysts.Synlett,2008,2008(17):2659-2662；Catal yticenantioselective electrophilicα-hydrazination ofβ-ketoesters using bifunctional organocatalysts.Tetrahedron Letters,2008,49(38):5527-5530。因此开发更多带有新骨架的手性双功能叔胺/硫脲催化剂，具有很大必要性。
同时，不对称催化芳酮和硝基烯烃的不对称Michael加成反应具有较大的挑战性；不对称加成产物γ-硝基酮在医药、化工等领域具有广泛的用途。提供更多选择的高效的手性催化剂，实现手性γ-硝基酮的多样性合成，非常重要。
发明内容
本发明提供了一种基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类化合物，可不对称催化酮和硝基烯烃的不对称Michael加成反应。
一种基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类式(I)化合物、其对映体、其消旋体或其非对映异构体：
Figure BDA0002322042000000021
其中，
X为H或C1-10烷基；
Y为O或S；
R1、R6分别独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10全氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4全氟烷氧基、C3-6环烷基、C6-14芳基氧基、5-12元杂芳基氧基、C6-14芳基亚甲基氧基、5-12杂芳基亚甲基氧基、C6-14芳基、5-12杂芳基，
所述的C3-6环烷基、C6-14芳基氧基、5-12元杂芳基氧基、C6-14芳基亚甲基氧基、5-12杂芳基亚甲基氧基、C6-14芳基、5-12杂芳基任选被1、2、3或4个Ra取代；
R2、R3、R4、R5分别独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10全氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4全氟烷氧基、C3-6环烷基、C6-14芳基氧基、5-12元杂芳基氧基、C6-14芳基亚甲基氧基、5-12杂芳基亚甲基氧基、C6-14芳基、5-12杂芳基，
所述的C3-6环烷基、C6-14芳基氧基、5-12元杂芳基氧基、C6-14芳基亚甲基氧基、5-12杂芳基亚甲基氧基、C6-14芳基、5-12杂芳基任选被1、2、3或4个Rb取代；
R7、R8分别独立地为H、C1-10烷基、C1-10全氟烷基、C6-14芳基、C6-14芳基亚甲基、C6-14芳基亚乙基、5-12杂芳基亚甲基，
所述的C6-14芳基、C6-14芳基亚甲基、C6-14芳基亚乙基、5-12杂芳基亚甲基任选被1、2、3或4个Rc取代；
或者，R7和R8与其相连的碳原子一起形成C3-10环烷基、5-12元杂环基，
所述的C3-10环烷基、5-12元杂环基任选被1、2、3或4个Rc取代；
R9为H、C1-10烷基、C1-10全氟烷基、C6-14芳基、C6-14芳基亚甲基、C6-14芳基亚乙基、5-12杂芳基亚甲基，
所述的C6-14芳基、C6-14芳基亚甲基、C6-14芳基亚乙基、5-12杂芳基亚甲基任选被1、2、3或4个Rd取代；
Ra、Rb、Rc、Rd分别独立地为F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-4烷基、C1-4全氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4全氟烷氧基、-CH2O-、C3-6环烷基、C6-14芳基、C6-14芳氧基、5-14元杂芳基。
式(I)化合物不对称催化的原理催的机理模型如下：
Figure BDA0002322042000000031
特别指出的是，催化剂活性出乎意料的好，即使用1％的催化剂，仍然可以催化不对称Michael加成反应，获得高产率和高对映选择性，这远远超越已知的催化剂效果。
进一步的，所述的X为H或C1-3烷基。
进一步的，所述的R1、R6分别独立为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3全氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3全氟烷氧基。
进一步的，所述的R2、R3、R4、R5分别独立为H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3全氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3全氟烷氧基。
进一步的，所述的结构单元
Figure BDA0002322042000000032
为
Figure BDA0002322042000000033
Figure BDA0002322042000000041
所述的
Figure BDA0002322042000000042
任选被1、2、3或4个Rc取代。
进一步的，所述的R9为苯基、苯基亚甲基、苯基亚乙基，所述的苯基、苯基亚甲基、苯基亚乙基任选被1、2、3或4个Rd取代。
进一步的，所述的R9为
Figure BDA0002322042000000043
Figure BDA0002322042000000044
进一步的，所述的手性胺-脲类式(I)化合物为：
Figure BDA0002322042000000045
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X如本发明所定义。
进一步的，所述的手性胺-脲类式(I)化合物为：
Figure BDA0002322042000000046
Figure BDA0002322042000000051
式(I-1)化合物不对称催化的原理催的机理模型如下：
Figure BDA0002322042000000052
本发明还提供了一种制备手性胺-脲类式(I)化合物、其对映体、其消旋体或其非对映异构体的中间体式(II)化合物：
Figure BDA0002322042000000053
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如本发明所定义。
进一步的，所述的中间体式(II)化合物为：
Figure BDA0002322042000000061
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如本发明所定义。
进一步的，所述的中间体式(II)化合物为：
Figure BDA0002322042000000062
本发明提供了一种式(II)化合物的制备方法，包括如下步骤：
在碱的作用下，式(II-c)化合物再跟式(II-d)化合物在溶剂1中经过取代-环化反应制备得到式(II)化合物；
Figure BDA0002322042000000071
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如本发明所定义。
所述的碱1为K2CO3或碳酸钠。
所述的溶剂1为乙腈、四氢呋喃、氯仿或二氯甲烷。
所述的取代-环化反应的条件为加热回流1～36小时。
本发明提供了一种制备式(II-c)化合物的制备方法，包括如下步骤：
以式(II-a)化合物为原料，经还原反应制备式(II-b)化合物；式(II-b)化合物与溴代化试剂反应制备得到式(II-c)化合物；
Figure BDA0002322042000000072
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6如本发明所定义。
所述的溴代化试剂为三苯基膦溴络合物。II-c如果是氯代物后续不能环化，碘代物虽然可以参与后续环环，但是成本偏高。
本发明还提供了一种式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：将式(II)化合物、式(II-e)化合物加入溶剂2中，加成反应得到式(I)化合物：
Figure BDA0002322042000000073
其中，X、Y和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9如本发明所定义。
所述的溶剂2为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
所述的加成反应的条件为0～60℃搅拌反应1～36小时。
本发明式(I)所示的基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类化合物用于不对称催化加成反应。
所述的不对称催化加成反应为不对称催化芳酮和硝基烯烃的Michael加成反应。
应理解，在本发明范围中，本发明的上述各种技术特征和在下文实施例中具体描述的各种技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优先的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
本发明的有益效果主要体现在：
(1)本发明式(I)所示的基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类化合物用于催化有机反应，催化活性或对映选择性效果好，具有经济实用性和工业应用前景。
(2)本发明式(I)所示的基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类化合物用于不对称催化芳酮和硝基烯烃的不对称Michael加成反应，催化剂活性远远超越已知的催化剂效果，即使用1％的催化剂，仍然可以不对称催化芳酮和硝基烯烃的不对称Michael加成反应，获得高产率和高对映选择性。
(3)本发明式(I)所示的基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类化合物以廉价易得的螺二氢茚二酚为原料，合成反应路线简单，易规模化应用。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语"药学上可接受的"，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言。它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或者多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure BDA0002322042000000091
和楔形虚线键
Figure BDA0002322042000000092
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure BDA0002322042000000093
和直形虚线键
Figure BDA0002322042000000094
表示一个立体中心的相对构型，用波浪线
Figure BDA0002322042000000095
表示楔形实线键
Figure BDA0002322042000000096
或楔形虚线键
Figure BDA0002322042000000097
用波浪线
Figure BDA0002322042000000098
表示直形实线键
Figure BDA0002322042000000099
或直形虚线键
Figure BDA00023220420000000910
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝0)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。
术语“任选被取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可化任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“C1-10烷基”本身或者与其他术语联合分别用于表示包含1至10个碳原子的直链或支链的饱和的碳氨基团。所述C1-10烷基包括C1-10、C1-9、C1-8、C1-7、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-10、C2-9、C2-8、C2-7、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-10、C3-9、C3-8、C3-7、C3-6、C3-5、C3-4、C4-10、C4-9、C4-8、C4-7、C4-6、C4-5、C5-10、C5-9、C5-8、C5-7、C6-10、C5-6、C6-9、C6-8、C6-7、C7-10、C7-9、C7-8、C8-10、C8-9、C9-10、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10烷基等。其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-10烷基的实例包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(包括n-丙基和异丙基)，丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)，戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。术语“C1-4烷基”的实例包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。术语“C1-3烷基”的实例包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“全氟烷基”用于表示“烷基”上所有的H全部被F替代。
除非另有规定，术语“C1-4烷氧基”用于表示表示包含1至4个碳原子的直链或支链的饱和的碳氧基团，是指通过一个氧原子连接到分子的其余部分。所述C1-4烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-4、C2-3、C3-4、C1、C2、C3、C4烷氧基等。其可以是一价(如甲氧基)、二价(如亚甲氧基)或者多价(如次甲氧基)。C1-4烷氧基的实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基(包括n-丙氧基和异丙氧基)，丁基(包括n-丁氧基，异丁氧基，s-丁氧基和t-丁氧基)等。
除非另有规定，术语“全氟烷氧基”用于表示“烷氧基”上所有的H全部被F替代。
除非另有规定，术语“C3-6环烷基”用于表示指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环基团。所述C3-6环烷基包括C5-6、C4-6、C4-5、C3-6、C3-5、C3-4、C3、C4、C5、C6环烷基等。C3-6环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“C6-14芳基”本身或者与其他术语联合分别用于表示包含6至14个碳原子的多不饱和的碳环体系，它可以是单环、双环或多环体系，其中至少一个环是芳香性的，所述的双环和多环体系中的各个环稠合在一起，其可以是单取代的或多取代的，可以是一价、二价或多价，C6-14芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基)。
除非另有说明，术语“5-12元杂芳基”是指包含氢原子、5至11个环碳原子、一至六个选自氮、氧和硫的环杂原子和至少一个包含杂原子的芳香环的5元至12元环系基团。出于本发明的实施方案的目的，杂芳基可以为单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合或桥接的环系；并且杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚-5-烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、中氮茚基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。“杂芳基氧基”是指经由氧键(-O-)与分子的其余部分键合的杂芳基。“杂芳基胺基”是指经由氮键(-NRa-，其中Ra为H或C1-C6烃基)与分子的其余部分键合的杂芳基。
本发明化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure BDA0002322042000000111
软件命名，市售化合物采用供应商目录。相关的原料来源可以是商品化试剂，或参考文相关献合成，例如(a)Synthesis and Application of Hexamethyl-1,1′-spirobiindane-Bas edPhosphine-Oxazoline Ligands in Ni-Catalyzed Asymmetric Arylation of Cycl icAldimines.J.Org.Chem.2018,83,4034；(b)Synthesis and Application of A NewHexamethyl-1,1’-spirobiindane-based Chiral Bisphosphine(HMSI-PHOS)Ligand inAsymmetric Allylic Alkylation.Org.Biomol.Chem.2018,16,2239；(c)Iron-CatalyzedEnantioselective Si–H Bond Insertions.Org.Lett.2018,20,6544；(d)Rhodium-Catalyzed Asymmetric Addition of Organoboronic Acids t o Aldimines UsingChiral Spiro Monophosphite-Olefin Ligands:Method Develo pment and MechanisticStudies.J.Org.Chem.2018,83,11873；(e)Synthesis a nd Optical Resolution of 3,3,3',3'-Tetramethyl-1,1'-spirobiindane-7,7'-diol.Synthe sis 2018,51,557；(f)Atroposelective Phosphoric Acid Catalyzed Three-Compo nent Cascade Reaction:Highly Enantioselective Synthesis of Axially Chiral N-ArylindolesAngew.Chem.Int.Ed.2019,58,15824；(g)Iron-catalyzed asym metric intramolecularcyclopropanation reactions using chiral tetramethyl-1,1′-spi robiindane-basedbisoxazoline(TMSI-BOX)ligands Org.Biomol.Chem.2019,17,1154；(h)Preparation andapplication of bisoxazoline ligands with a chiral spirobiindane skeleton forasymmetric cyclopropanation and allylic oxidation T etrahedron:Asymmetry 17(2006)634；(i)Synthesis and application of chiral spiro Cp ligands in rhodium-catalyzed asymmetric oxidative coupling of biaryl compounds withalkenes.J.Am.Chem.Soc.2016,138,5242。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细阐述，下述说明仅为解释本发明，并不对其内容进行限定。本发明化合物可以通过本领域技术人员熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其它化合物合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，也可以可经市售获得。优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进是显而易见的。
实施例1(S)-3,3,5,3',3',5'-六甲基-1,1'-螺二氢茚-7,7'-二苄溴((S)-II-c1)的合成。
Figure BDA0002322042000000121
螺环二醛(S)-II-a1(1.14g,3.2mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，在0℃加入NaBH4(0.6g,16mmol)后搅拌10分钟，接着自然升温到室温并继续搅拌反应3小时。再次冷却到0℃，加入100毫升水，搅拌1小时，用乙醚萃取产物，然后干燥浓缩后柱层析(EtOAc/PE＝1/4)给出白色固体产物螺环二甲醇(S)-II-b1(1.16g,100％产率)。
M.p.82-84℃；[α]D 20＝-10.3(c＝1.00,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s,2H),6.95(s,2H),4.13(q,J＝11.8Hz,4H),2.38(d,J＝11.5Hz,8H),2.24(s,1H),2.16(s,2H),1.67(s,1H),1.38(s,6H),1.33(s,6H)；HRMS(ESI+)calcd for[C25H32NO2+Na]+,m/z387.2300,found 387.2292。
螺环二甲醇(S)-II-b1(1.16g,3.2mmol)和三苯基膦溴络合物(7.1g,16mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，氮气保护下室温搅拌反应三小时，接着加水100毫升淬灭反应，用二氯甲烷萃取产物，有机相干燥浓缩后柱层析(EtOAc/PE＝1/50)给出白色产物(S)-3,3,5,3',3',5'-六甲基-1,1'-螺二氢茚-7,7'-二苄溴(S)-II-c1(1.12g,72％产率)。
m.p.242-245℃.[α]D 20＝-117.3(c＝1.00,CH2Cl2)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(s,2H),6.87(s,2H),3.94(d,J＝10.2Hz,2H),3.81(d,J＝10.2Hz,2H),2.44(d,J＝13.4Hz,2H),2.28(s,7H),2.24(s,1H),1.35(s,6H),1.27(s,6H).HRMS(EI,GC-TOF)calcd forC25H32Br2,m/z 488.0714,found 488.0711。
实施例2(R)-3,3,5,3',3',5'-六甲基-1,1'-螺二氢茚-7,7'-二苄溴((R)-II-c1a)的合成。
Figure BDA0002322042000000122
参照实施例1的过程，用螺环二醛(R)-II-a1(1.14g,3.2mmol)代替螺环二醛(S)-II-a1(1.14g,3.2mmol)，则可以得到1.1克(R)-3,3,5,3',3',5'-六甲基-1,1'-螺二氢茚-7,7'-二苄溴(R)-II-c1a。
m.p.242-244℃；[α]D 20＝+117.0(c＝1.00,CH2Cl2)。
实施例3(Sa,S,S)-II-1的合成。
Figure BDA0002322042000000131
(S)-II-c1(1.16g,3.2mmol)和(S,S)-II-d1(112.8mmol,(S,S)-1,2-二氨基环己烷)以及K2CO3(1.33g,9.6mmol)溶解在70毫升乙腈中，氮气保护下加热回流12小时，然后冷却到室温，减压脱除溶剂。残留物加入50毫升乙醚，接着水洗，有机相干燥浓缩后柱层析(EtOAc/PE＝1/6，另加5％三乙胺)得到白色固体(Sa,S,S)-II-1(822mg,收率58％)。
M.p.84-86℃；[α]D 20＝-183.4(c＝1.00,CH2Cl2).1H NMR(400MHz,C DCl3)δ6.88(d,J＝14.0Hz,4H),3.86(d,J＝13.1Hz,2H),3.29(d,J＝13.1Hz,2H),2.85(td,J＝10.1,4.1Hz,1H),2.38(d,J＝17.1Hz,8H),2.02(d,J＝11.1Hz,1H),1.93(d,J＝12.6Hz,2H),1.66(dd,J＝22.7,13.4Hz,4H),1.51(s,6H),1.44–1.31(m,2H),1.26(s,6H),1.07(dtd,J＝14.5,12.5,2.7Hz,4H)；HRMS(ESI+)calcd for[C31H42N2+H]+,m/z 443.3426,f ound443.3422。
实施例4(Sa,R,R)-II-2的合成。
Figure BDA0002322042000000132
参照实施例3的过程，用(R,R)-II-d2(12.8mmol，(R,R)-1,2-二氨基环己烷)代替(S,S)-II-d1，则可以得到(Sa,R,R)-II-2(748mg,53％产率)。
M.p.88-90℃；[α]D 20＝-201.2(c＝1.00,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,C DCl3)δ6.89(s,2H),6.79(s,2H),3.72(s,2H),3.14(d,J＝12.7Hz,2H),2.66–2.55(m,1H),2.38(d,J＝12.7Hz,2H),2.34(s,6H),2.22(s,1H),2.04(s,1H),1.97(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),1.92(d,J＝12.6Hz,2H),1.55(dd,J＝16.2,13.8Hz,2H),1.49(s,6H),1.24(s,6H),1.20–1.05(m,4H),0.79(dt,J＝32.2,10.9Hz,2H)；HRMS(ESI+)calcd for C31H42N2,m/z443.3426,found443.3424。
实施例5(Sa,S,S)-II-3的合成。
Figure BDA0002322042000000141
参照实施例3的过程，用(S,S)-II-d3(12.8mmol，(S,S)-1,2-二氨基-1,2-二苯基乙烷)代替(S,S)-II-d1，则可以得到(Sa,S,S)-II-3(973mg,56％产率)。
M.p.96-99℃；[α]D 20＝-58.0(c＝1.00,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CD Cl3)δ7.23(d,J＝2.6Hz,1H),7.22(d,J＝1.8Hz,2H),7.18(s,2H),7.17(d,J＝2.2Hz,2H),7.16(s,1H),7.15(s,1H),7.13(d,J＝2.1Hz,1H),6.87(s,2H),6.56(s,2H),4.39(d,J＝4.1Hz,1H),3.67(d,J＝4.1Hz,1H),3.48(dd,J＝30.4,12.8Hz,4H),2.34(s,6H),2.33(d,J＝8.3Hz,2H),1.84(d,J＝12.5Hz,2H),1.64(br s,2H),1.46(s,6H),1.20(s,6H)；HRMS(ESI+)calcd for[C39H44N2+H]+,m/z 541.3512,found 541.3574。
实施例6(Sa,R,R)-II-4的合成。
Figure BDA0002322042000000142
参照实施例3的过程，用(R,R)-II-d4(12.8mmol，(R,R)-1,2-二氨基-1,2-二苯基乙烷)代替(S,S)-II-d1，则可以得到(Sa,R,R)-II-4(778mg,45％产率)。
M.p.98-102℃；[α]D 20＝-17.0(c＝1.00,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,C DCl3)δ7.15(m,5H),6.96–6.89(m,3H),6.80(s,2H),6.74(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),6.68(s,2H),4.44(d,J＝8.5Hz,1H),3.92(d,J＝8.5Hz,1H),3.82(d,J＝12.9Hz,2H),3.44(d,J＝12.9Hz,2H),2.33(d,J＝12.5Hz,2H),2.25(s,6H),1.87(br s,2H),1.46(s,6H),1.18(s,6H)；HRMS(E SI+)calcd for[C39H44N2+H]+,m/z 541.3512,found 541.3579。
实施例7(Sa,S,S)-I-1的合成。
(Sa,S,S)-II-1(1mmol)溶解在30毫升二氯甲烷中，加入3，5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯(271mg，1mmol)室温搅拌反应18小时，然后浓缩后进行柱层析(EA/PE＝1/4)获得产物(Sa,S,S)-I-1(620mg,87％产率)。M.p.135-137℃；[α]D 20＝-70.4(c＝1.00,CH2Cl2)；1HNMR(400MHz,D MSO)δ10.03(s,1H),8.28(s,2H),7.71(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,4H),4.63(s,1H),3.61(d,J＝13.0Hz,2H),3.30(d,J＝13.1Hz,2H),2.75(t,J＝8.4Hz,1H),2.29(d,J＝14.5Hz,8H),2.24–2.16(m,1H),1.75(d,J＝12.5Hz,2H),1.64–1.47(m,3H),1.43(s,6H),1.26–1.21(m,2H),1.18(s,6H),0.88–0.79(m,4H)；HRMS(ESI+)calcd for[C40H45F6N3S+H]+,m/z 714.3317,found 714.3308。
实施例8(Sa,R,R)-I-2的合成。
Figure BDA0002322042000000152
按照实施例7的过程，把(Sa,S,S)-II-1(1mmol)用(Sa,R,R)-II-2代替，可以得到(Sa,R,R)-I-2(527mg,74％产率)。
M.p.221-222℃；[α]D 20＝-174.0(c＝1.00,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.85(s,1H),8.41(s,2H),7.96(s,1H),7.77(s,1H),7.20(s,4H),4.67(s,1H),4.07(s,2H),3.58(d,J＝12.5Hz,2H),2.69(d,J＝12.6Hz,2H),2.45(s,6H),2.33(s,1H),2.18(d,J＝12.5Hz,2H),1.97–1.80(m,2H),1.77(s,6H),1.71–1.58(m,2H),1.54(s,6H),1.51–1.19(m,4H)；HRMS(ESI+)calcd for[C40H45F6N3S+H]+,m/z 714.3317,found 714.3314。
实施例9(Sa,S,S)-I-3的合成。
Figure BDA0002322042000000161
按照实施例7的过程，把(Sa,S,S)-II-1(1mmol)用(Sa,S,S)-II-3代替，可以得到(Sa,S,S)-I-3(734mg,90％产率)。
M.p.136-138℃；[α]D 20＝-75.3(c 1.00,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,C DCl3)δ7.70–7.40(m,9H),7.29–6.93(m,34H),6.79(s,6H),6.30(s,6H),3.60(s,14H),2.25(d,J＝12.6Hz,7H),2.11(s,18H),1.90(s,3H),1.75(d,J＝12.6Hz,6H),1.37(s,18H),1.14(d,J＝7.2Hz,4H),1.12(s,16H)；HRMS(ESI+)calcd for[C40H45F6N3S+H]+,m/z 812.3473,found：812.3467。
实施例10(Sa,R,R)-I-4的合成。
Figure BDA0002322042000000162
按照实施例7的过程，把(Sa,S,S)-II-1(1mmol)用(Sa,R,R)-II-4代替，可以得到(Sa,R,R)-I-4(685mg,84％产率)。
M.p.135-137℃.[α]20D＝-36.7(c＝1.00,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.55(d,J＝16.7Hz,3H),7.13(d,J＝16.5Hz,3H),7.02–6.84(m,5H),6.69(s,2H),6.51(s,4H),5.16(s,1H),4.12–3.98(m,1H),3.80(d,J＝12.6Hz,2H),3.29(d,J＝12.8Hz,2H),2.24(d,J＝12.6Hz,2H),2.03(s,6H),1.75(d,J＝12.6Hz,2H),1.35(s,6H),1.18(t,J＝6.5Hz,1H),1.09(s,6H)；HRMS(ESI+)calcd for[C40H45F6N3S+H]+,m/z 812.3473,found812.3472。
实施例11(Sa,S,S)-I-8的合成。
Figure BDA0002322042000000171
(Sa,S,S)-II-1(1mmol)溶解在30毫升二氯甲烷中，加入3，5-双(三氟甲基)苯基异氰酸酯(1mmol)回流搅拌反应10小时，然后浓缩后进行柱层析(ethyl acetate/petroleumether＝1/4)获得产物(Sa,S,S)-I-8(467mg,67％产率)。
HRMS(ESI+)calcd for[C40H45F6N3O+H]+,m/z 698.3467,found 698.3469。
应用例1
Figure BDA0002322042000000172
1,3-二苯基-1,3-丙二酮(44.8mg,0.2mmol,2eq)和(E)-(2-硝基乙烯基)苯(0.1mmol,1eq)溶解在1毫升甲苯中，加入有机催化剂(Sa,S,S)-I-1(0.01mmol,0.1eq)，然后室温搅拌反应16小时至反应完全，接着直接柱层析(乙酸乙酯:正己烷＝1:10～1:3)分离纯化得到的不对称加成产物(S)-12a(95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.71(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(dt,J＝15.1,7.4Hz,2H),7.30(dt,J＝15.1,7.7Hz,5H),7.12(dt,J＝9.0,7.2Hz,5H),5.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.92(d,J＝6.8Hz,2H),4.55(dd,J＝14.5,7.0Hz,1H)。
HPLC条件:手性色谱柱AS-H(己烷/i-PrOH＝85/15,流速1mL/min,λ＝210nm),tR((S)-12a)＝27.4min,tR((R)-12a)＝37.4min；98％ee。
对比例
参照应用例1的过程，用文献Organocatalytic Enantioselective Michael Addition of 2,4-Pentandione to Nitroalkenes Promoted by Bifunctional Thioureas with Central and Axial Chiral Elements；J.Org.Chem.2008,73,5202中基于联萘基的手性氨-硫脲催化剂(化合物2，构型(Ra,S,S))代替(Sa,S,S)-I-1，可以得到不对称加成产物(S)-12a(74％产率，78％ee)。
其中化合物2的结构如下：
Figure BDA0002322042000000181
应用例2
参照应用例1的过程投入原料，但是减少催化剂用量并延长反应时间，即使用有机催化剂(Sa,S,S)-I-1(0.001mmol,0.01eq)，然后室温搅拌反应24小时至反应完全，接着直接柱层析(乙酸乙酯:正己烷＝1:10～1:3)分离纯化得到的不对称加成产物(S)-12a(94％产率，98％ee)。
进一步测试，使用有机催化剂(Sa,S,S)-I-1(0.0001mmol,0.001eq)，然后室温搅拌反48小时，相应后处理，得到产物(S)-12a(89％产率，97％ee)。
结论：催化剂活性远远超越已知的催化剂效果，即使用1％的催化剂，仍然可以催化不对称Michael加成反应，获得高产率和高对映选择性。
应用例3
Figure BDA0002322042000000182
参照应用例1的过程，用(E)-(2-硝基乙烯基)二茂铁代替(E)-(2-硝基乙烯基)苯，得到不对称加成产物(S)-12b(62％产率，67％ee)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81–7.75(m,4H),7.57–7.47(m,2H),7.44–7.31(m,4H),5.90–5.83(m,1H),5.27–5.09(m,2H),4.28–4.19(m,1H),4.13(s,5H),4.06–3.96(m,4H)。
HPLC条件:手性色谱柱AD-H(己烷/i-PrOH＝70/30,流速1mL/min,λ＝254nm),tR((R)-12b)＝11.6min,tR((S)-12b)＝13.1min。
应用例4
Figure BDA0002322042000000191
参照应用例1的过程，用(E)-(2-硝基乙烯基)二茂铁代替(E)-(2-硝基乙烯基)苯，并用(Sa,S,S)-I-8代替(Sa,S,S)-I-1，得到不对称加成产物(S)-12b(71％产率，90％ee)。
应用例5
Figure BDA0002322042000000192
参照应用例子4的过程，用(Sa,R,R)-I-4代替(Sa,S,S)-I-8，可以得到不对称加成产物(S)-12b(80％产率，88％ee)。
应用例6：药理活性测试。
细胞培养：使用的细胞系均购自ATCC(美国模式培养物集存库(American typeculture collection))，在补充有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco's改良E agle培养基(DMEM)中培养大鼠神经胶质瘤细胞系C6。将细胞在37℃，含5％二氧化碳的潮湿气氛中培养。
使用C6细胞通过MTT测定评估化合物的细胞毒性。将细胞以1×104细胞/孔的密度接种在96孔组织培养板中，在0.2mL 1640或含有10％血清的DME M培养基中分别接种18小时。将培养基替换为含有1％DMSO和连续稀释的化合物溶液的0.2mL无血清培养基24小时。然后，用含有0.5mg/mL MTT的0.1mL无血清培养基替换溶液，并再孵育4小时。最后，用0.1mLDMSO替换每个孔，并在ELISA平板读数器(Model 550，Bio-Rad)中在570nm波长下用分光光度法测量。通过下式计算与在不含化合物的培养基中培养的对照细胞相关的相对细胞生长V(％)：
V％＝([A]E–[A]b)/([A]C–[A]b)×100％
式中，[A]E为经过药物处理细胞孔的吸光度值；[A]b为含培养基而没有细胞孔的吸光度值；[A]C为未经过处理细胞孔的吸光度值。
测试结果如表1所示：
表1
Figure BDA0002322042000000201
针对大鼠神经胶质瘤细胞系C6的细胞毒性测试，本发明式(I)化合物不对称催化合成的化合物(S)-12b比对照品阿霉素有更好的药理活性。

Claims (10)

1.一种基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类式(I)化合物、其对映体、其消旋体或其非对映异构体：
Figure FDA0002322041990000011
其中，
X为H或C1-10烷基；
Y为O或S；
R1、R6分别独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10全氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4全氟烷氧基、C3-6环烷基、C6-14芳基氧基、5-12元杂芳基氧基、C6-14芳基亚甲基氧基、5-12杂芳基亚甲基氧基、C6-14芳基、5-12杂芳基，所述的C3-6环烷基、C6-14芳基氧基、5-12元杂芳基氧基、C6-14芳基亚甲基氧基、5-12杂芳基亚甲基氧基、C6-14芳基、5-12杂芳基任选被1、2、3或4个Ra取代；
R2、R3、R4、R5分别独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10全氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4全氟烷氧基、C3-6环烷基、C6-14芳基氧基、5-12元杂芳基氧基、C6-14芳基亚甲基氧基、5-12杂芳基亚甲基氧基、C6-14芳基、5-12杂芳基，所述的C3-6环烷基、C6-14芳基氧基、5-12元杂芳基氧基、C6-14芳基亚甲基氧基、5-12杂芳基亚甲基氧基、C6-14芳基、5-12杂芳基任选被1、2、3或4个Rb取代；
R7、R8分别独立地为H、C1-10烷基、C1-10全氟烷基、C6-14芳基、C6-14芳基亚甲基、C6-14芳基亚乙基、5-12杂芳基亚甲基，所述的C6-14芳基、C6-14芳基亚甲基、C6-14芳基亚乙基、5-12杂芳基亚甲基任选被1、2、3或4个Rc取代；
或者，R7和R8与其相连的碳原子一起形成C3-10环烷基、5-12元杂环基，所述的C3-10环烷基、5-12元杂环基任选被1、2、3或4个Rc取代；
R9为H、C1-10烷基、C1-10全氟烷基、C6-14芳基、C6-14芳基亚甲基、C6-14芳基亚乙基、5-12杂芳基亚甲基，所述的C6-14芳基、C6-14芳基亚甲基、C6-14芳基亚乙基、5-12杂芳基亚甲基任选被1、2、3或4个Rd取代；
Ra、Rb、Rc、Rd分别独立地为F、Cl、Br、I、NO2、CN、C1-4烷基、C1-4全氟烷基、C1-4烷氧基、C1-4全氟烷氧基、-OCH2O-、C3-6环烷基、C6-14芳基、C6-14芳氧基、5-14元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的手性胺-脲类式(I)化合物、其对映体、其消旋体或其非对映异构体，其特征在于，所述的结构单元
Figure FDA0002322041990000021
为
Figure FDA0002322041990000022
所述的
Figure FDA0002322041990000023
Figure FDA0002322041990000024
任选被1、2、3或4个Rc取代。
3.根据权利要求1所述的手性胺-脲类式(I)化合物、其对映体、其消旋体或其非对映异构体，其特征在于，所述的R9为苯基、苯基亚甲基或苯基亚乙基，所述的苯基、苯基亚甲基、苯基亚乙基任选被1、2、3或4个Rd取代。
4.根据权利要求1所述的手性胺-脲类式(I)化合物、其对映体、其消旋体或其非对映异构体，其特征在于，所述的手性胺-脲类式(I)化合物为：
Figure FDA0002322041990000025
Figure FDA0002322041990000031
5.一种制备根据权利要求1～3任意一项所述的手性胺-脲类式(I)化合物的中间体、其对映体、其消旋体或其非对映异构体，其特征在于，所述的中间体为式(II)化合物：
Figure FDA0002322041990000032
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、结构单元
Figure FDA0002322041990000033
如权利要求1～3任意一项所定义。
6.根据权利要求5所述的中间体、其对映体、其消旋体或其非对映异构体，其特征在于，所述的式(II)化合物为：
Figure FDA0002322041990000041
7.一种根据权利要求5所述的中间体、其对映体、其消旋体或其非对映异构体的制备方法，包括如下步骤：在碱的作用下，式(II-c)化合物跟式(II-d)化合物在溶剂1中经过取代-环化反应制备得到式(II)化合物；
Figure FDA0002322041990000042
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8如权利要求5所定义。
8.一种根据1～3任意一项所述的手性胺-脲类式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：将式(II)化合物、式(II-e)化合物加入溶剂2中，加成反应得到式(I)化合物：
Figure FDA0002322041990000051
其中，X、Y和R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9如权利要求1～3任意一项所定义。
9.一种根据权利要求1～3任意一项所述的基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类式(I)化合物、其对映体、其消旋体或其非对映异构体的用途，其特征在于，所述的基于螺二氢茚骨架的手性胺-脲类式(I)化合物、其对映体、其消旋体或其非对映异构体用于不对称催化加成反应。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的不对称催化加成反应为不对称催化芳酮和硝基烯烃的Michael加成反应。
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