HRP20221487T1 - Izoindolinonski inhibitori međudjelovanja mdm2-p53 s protuumorskom aktivnošću - Google Patents

Izoindolinonski inhibitori međudjelovanja mdm2-p53 s protuumorskom aktivnošću Download PDF

Info

Publication number
HRP20221487T1
HRP20221487T1 HRP20221487TT HRP20221487T HRP20221487T1 HR P20221487 T1 HRP20221487 T1 HR P20221487T1 HR P20221487T T HRP20221487T T HR P20221487TT HR P20221487 T HRP20221487 T HR P20221487T HR P20221487 T1 HRP20221487 T1 HR P20221487T1
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
chlorophenyl
dihydro
isoindol
methyl
methoxy
Prior art date
Application number
HRP20221487TT
Other languages
English (en)
Inventor
Gianni Chessari
Steven Howard
Ildiko Maria Buck
Benjamin David CONS
Christopher Norbert Johnson
Rhian Sara HOLVEY
David Charles Rees
Jeffrey David ST. DENIS
Emiliano TAMANINI
Bernard Thomas Golding
Ian Robert Hardcastle
Celine Florence CANO
Duncan Charles Miller
Sarah CULLY
Martin Edward Mäntylä Noble
James Daniel OSBORNE
Joanne Peach
Arwel LEWIS
Kim Louise Hirst
Benjamin Paul WHITTAKER
David Wyn Watson
Dale Robert Mitchell
Roger John Griffin
Original Assignee
Astex Therapeutics Limited
Cancer Research Technology Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astex Therapeutics Limited, Cancer Research Technology Limited filed Critical Astex Therapeutics Limited
Publication of HRP20221487T1 publication Critical patent/HRP20221487T1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Claims (43)

1. Spoj formule (I): [image] , ili njegov tautomer ili solvat ili farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što: R1 se neovisno bira između hidroksi, halogena, nitro, nitrila, C1-4alkila, halogenC1-4alkila, hidroksiC1-4alkila, C2-6alkenila, C1-4alkoksi, halogenC1-4alkoksi, C2-4alkinila, -O0,1-(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2C1-4alkila, -(CRxRy)v-CON(C1-4alkil)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, -S(O)d-heterocikličke skupine s 3 do 6 članova prstena i -S(O)d-N(R8)2; R2 se bira između vodika, C1-4 alkila, C2-6alkenila, hidroksiC1-4alkila, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-CO2C1-4alkila, te -(CRxRy)u-CONRxRy; s se bira između 0 i 1; R3 je vodik ili -(A)t-(CRxRy)q-X; t se bira između 0 i 1; q se bira između 0, 1 i 2; gdje kada je R3 -(A)t-(CRxRy)q-X (i) najmanje jedan od s, t i q nije 0, te (ii) kada je t 0, s je 1, a q nije 0; A je C3-6cikloalkilna skupina ili heterociklička skupina s 3 do 6 članova prstena, gdje heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma, koje se bira između N, O, S i njihovih oksidiranih oblika; X se bira između vodika, halogena, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4alkil, -S(O)d-Rx, -C(=O)-C1-4alkil, -S(O)d-N(H)e(C1-4alkil)2-e, -NRxRy , -NHSO2Rx, -NRxCORy, te -C(=O)NRxRy; R4 i R5 se neovisno bira između halogena, nitrila, C1-4 alkila, halogenC1-4alkila, C1-4alkoksi i halogenC1-4alkoksi; R6 i R7 se neovisno bira između vodika, C1-6alkila, halogenC1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, hidroksi, hidroksiC1-6alkila, -COOC1-6alkila, -(CH2)j-O-C1-6alkila, -(CH2)j-O-(hidroksiC1-6alkil), -C1-6alkil-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena, -CH2-heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena, -CH2-O-heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena, -CH2-NH-heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena, -CH2-N(C1-6alkil)-heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena, -C(=O)NH-heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena, C3-8cikloalkila, -CH2-C3-8cikloalkila, -CH2-OC3-8cikloalkila, te C3-8cikloalkenila, gdje navedne cikloalkilne, cikloalkenilne ili heterocikličke skupine mogu biti izborno supstituirane s jednom ili više skupina Rz, te gdje u svakom slučaju heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma, koje se bira između N, O, S i njihovih oksidiranih oblika; ili skupine R6 i R7, zajedno s atomom ugljika na kojeg su vezane, se mogu spojiti kako bi tvorile C3-6cikloalkilnu ili heterociklilnu skupinu s 3 do 6 članova prstena, gdje heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma, koje se bira između N, O, S i njihovih oksidiranih oblika, te gdje navedne C3-6cikloalkilne i heterociklilne skupine mogu biti izborno supstituirane s jednom ili više skupina Rz; R8 i R9 se neovisno bira između vodika, C1-6alkila, halogenC1-6alkila, hidroksiC1-6alkila, -(CH2)k-OC1-6alkila, -(CH2)k-O-(hidroksiC1-6alkil), hidroksiC1-6alkoksi, -(CH2)k-CO2C1-6alkila, -(CH2)k-CO2H, -C1-6 alkil-N(H)e(C1-4alkil)2-e, -(CH2)j-C3-8cikloalkila i -(CH2)j-C3-8cikloalkenila; Rx i Ry se neovisno bira između vodika, halogena, nitro, nitrila, C1-6alkil, halogenC1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, hidroksi, hidroksiC1-6alkila, C1-6alkoksi, -(CH2)k-O-C1-6alkila, hidroksiC1-6alkoksi, -COOC1-6alkila, -N(H)e(C1-4alkil)2-e, -C1-6alkil-N(H)e(C1-4alkil)2-e, -(CH2)k-C(=O)N(H)e(C1-4alkil)2-e, C3-8cikloalkila i C3-8cikloalkenila; ili skupine Rx i Ry, zajedno s atomom ugljika ili dušika na kojeg su vezane, se mogu spojiti kako bi tvorile C3-6cikloalkilnu ili zasićenu heterociklilnu skupinu s 3 do 6 članova prstena, koja može biti izborno kondenzirana s aromatskom heterociklilnom skupinom s 3 do 5 članova prstena; ili kada na atomu ugljika skupine Rx i Ry se mogu spojiti zajedno kako bi tvorile skupinu =CH2; Rz se neovisno bira između halogena, nitro, nitrila, C1-6alkila, halogenC1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, =O, hidroksi, hidroksiC1-6alkila, C1-6alkoksi, -(CH2)k-O-C1-6alkila, hidroksiC1-6alkoksi, -C(=O)C1-6alkila, -C(=O)C1-6alkil-OH, -C(=O)C1-6alkil-N(H)e(C1-4alkil)2-e, -C(=O)N(H)e(C1-4alkil)2-e, -(CH2)r-CO2C1-6alkila, -(CH2)rCO2H, -N(H)e(C1-4alkil)2-e, -C1-6alkil-N(H)e(C1-4alkil)2-e, heterociklilne skupine s 3 do 6 članova prstena, heterociklilne skupine s 3 do 6 članova prstena, supstituirane s -C(=O)C1-4alkilom, heterociklilne skupine s 3 do 6 članova prstena, supstituirane s -C(=O)OC1-4alkilom, heterociklilne skupine s 3 do 6 članova prstena, supstituirane s -C(=O)N(H)e(C1-4alkil)2-e, -C(=O)heterociklilne skupine s 3 do 6 članova prstena, C3-8cikloalkila i C3-8cikloalkenila, gdje ako je R7 piridin, Rz nije -NH2; a, j, d, e, n, r i p se neovisno bira između 0, 1 i 2; k i m se neovisno bira između 1 i 2; u se bira između 0, 1, 2 i 3; i v se bira između 0 i 1.
2. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što: A je C3-6cikloalkilna skupina ili heterociklička skupina s 3 do 6 članova prstena, gdje heterociklička skupina sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između N, O, S i njihovih oksidiranih oblika.
3. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1 ili 2, naznačen time što: R6 i R7 se neovisno bira između vodika, C1-6alkila, halogenC1-6alkila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, hidroksi, hidroksiC1-6alkila, -COOC1-6alkila, -(CH2)j-O-C1-6alkila, -(CH2)j-O-(hidroksiC1-6alkil), -C1-6alkil-NRxRy, -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena, -CH2-heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena, -CH2-O-heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena, -CH2-NH-heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena, -CH2-N(C1-6alkil)-heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena, -C(=O)NH-heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena, C3-8cikloalkila, -CH2-C3-8cikloalkila, -CH2-OC3-8cikloalkila, te C3-8cikloalkenila, gdje navedne cikloalkilne, cikloalkenilne ili heterocikličke skupine mogu biti izborno supstituirane s jednom ili više skupina Rz, te gdje u svakom slučaju heterociklička skupina sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između N, O, S i njihovih oksidiranih oblika; ili skupine R6 i R7, zajedno s atomom ugljika na kojeg su vezane, se mogu spojiti kako bi tvorile C3-6cikloalkilnu ili heterociklilnu skupinu s 3 do 6 članova prstena, gdje heterociklička skupina sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma, koje se bira između N, O, S i njihovih oksidiranih oblika, te gdje navedne C3-6cikloalkilne i heterociklilne skupine mogu biti izborno supstituirane s jednom ili više skupina Rz.
4. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 3, naznačen time što R1 je: hidroksi, halogen, nitril, C1-4alkil, halogenC1-4alkil, hidroksiC1-4alkil, C2-6alkenil, C1-4alkoksi, halogenC1-4alkoksi, C2-4alkinil, -(CH2)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2C1-4alkil, -(CH2)v-CON(C1-4alkil)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-C1-6alkil, -S(O)d-heterociklička skupina s 3 do 6 članova prstena i -S(O)d-N(R8)2.
5. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 4, naznačen time što je R1 halogen, hidroksi, nitril, C1-4alkil, C2-4alkinil ili C1-4alkoksi.
6. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 5, naznačen time što je n 1, a R1 je klor ili nitril.
7. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 6, naznačen time što je R1 klor.
8. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 7, naznačen time što je R2: vodik, C1-4 alkil, C2-6alkenil ili hidroksiC1-4alkil, ili -(CRxRy)u-CO2H.
9. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 8, naznačen time što se R2 bira između -COOH, -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H, -(CH(CH3))-CO2H i -(C(CH3)2)-CO2H).
10. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 9, naznačen time što je R3 -(A)t-(CRxRy)q-X, a A je bilo C3-6cikloalkilna skupina ili heterociklička skupina s 3 do 5 članova prstena.
11. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 10, naznačen time je A ciklopropilna skupina ili heterociklička skupina s 5 članova prstena.
12. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 11, naznačen time što je s 1.
13. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 12, naznačen time što je X vodik, halogen, -CN, -OR9 ili -C(=O)NRxRy.
14. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 9, naznačen time što je spoj formule (I) spoj formule: [image] , ili njegov tautomer ili solvat ili farmaceutski prihvatljiva sol.
15. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 14, naznačen time što je spoj formule (I) spoj formule (Ir): [image] , ili njegov tautomer ili solvat ili farmaceutski prihvatljiva sol.
16. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 15, naznačen time što je spoj spoj formule (Is): [image] , ili njegov tautomer ili solvat ili farmaceutski prihvatljiva sol.
17. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 16, gdje je R5 klor, m je 1, a supstituent R5 je na para-položaju u fenilnoj skupini.
18. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 17, naznačen time što: (i) R7 se bira između heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena i -CH2-heterocikličke skupine s 3 do 7 članova prstena, gdje navedne heterocikličke skupine mogu biti izborno supstituirane s jednom ili više skupina Rz, te gdje u svakom slučaju heterociklička skupina sadrži jedan ili više heteroatoma, koje se bira između N, O, S i njihovih oksidiranih oblika; i/ili (ii) R6 je metil ili etil.
19. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 18, naznačen time što se R7 bira između oksanila, piperidinila, pirazolila ili imidazolila, koji može biti supstituiran s jednim ili više Rz, gdje se Rz bira između halogena ili C1-4alkila.
20. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je spoj spoj formule (Vllf): [image] , ili njegov tautomer ili solvat ili farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što: n je 1, a R1 je klor ili nitril; R2 je vodik, C1-4alkil, ili -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H ili -(CH(CH3))-CO2H; R4 i R5 su halogen; R6 je metil ili etil; i R7 je oksanil, piperidinil, pirazolil ili imidazolil, koji može biti supstituiran s jednim ili više Rz, gdje je Rz halogen ili C1-4alkil.
21. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, naznačen time što je spoj spoj formule (Iw): [image] , ili njegov tautomer ili solvat ili farmaceutski prihvatljiva sol, gdje: n je 1, a R1 je klor ili nitril; R2 je vodik, C1-4 alkil, ili -CH2COOH, -CH2CH2-CO2H ili -(CH(CH3))-CO2H; s je 1, a R3 je vodik; R4 je halogen; m je 1 ili 2, a R5 je halogen; i Rz je vodik ili fluor.
22. Spoj formule (Iw) u skladu s patentnim zahtjevom 21, gdje R4 je fluor.
23. Spoj formule (I) u skladu s patentnim zahtjevom 1, ili njegov tautomer ili solvat ili farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što: n je 1 ili 2, a R1 je halogen, nitril ili -O0,1(CRxRy)vCOOH, gdje je v 0 ili 1; R2 se bira između vodika i -(CRxRy)u-CO2H, gdje je u 0, 1 ili 2; Rx i Ry su vodik ili metil; R3 je vodik, a s je 1; a je 1, a R4 je halogen; m je 1, a R5 je halogen; R6 je vodik ili C1-6alkil; R7 je C1-4alkil, hidroksilC1-4alkil, metoksiC1-4alkil, ili heterociklička skupina s 5 ili 6 članova prstena, gdje navedna heterociklička skupina s 5 ili 6 članova prstena može biti izborno supstituirana s jednom ili dvije skupine Rz koje se neovisno bira između C1-4alkila.
24. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, ili njegov tautomer, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat, naznačen time što se spoj bira između: (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-4-fluor-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-3-(2-hidroksietoksi)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-3-{[3-(hidroksimetil)oksetan-3-il]metoksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; 1-({[(1R)-1-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-il]oksi}metil)ciklopropan-1-karboksilne kiseline; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(1S)-1-(4-klorfenil)etil]-3-(2,3-dihidroksi-2-metilpropoksi)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(1S)-1-(4-klorfenil)etil]-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-6-(1,2-dihidroksipropan-2-il)-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(1S)-1-(4-klorfenil)etil]-6-(2-hidroksi-1-metoksipropan-2-il)-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-6-[1-(dimetilamino)-2-hidroksipropan-2-il]-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-1-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanske kiseline; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(1S)-1-(4-klorfenil)etil]-6-(1,2-dihidroksipropan-2-il)-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-3-(3-hidroksi-3-metilbutoksi)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3-[(1H-pirazol-4-il)metoksi]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; 1-({[(1R)-1-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-il]oksi}metil)ciklopropan-1-karbonitrila; N-{[1-({[(1R)-1-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-il]oksi}metil)ciklopropil]metil}metansulfonamida; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-etinilfenil)metil]-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-etinilfenil)metil]-4-fluor-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-6-(1,2-dihidroksipropan-2-il)-2-[(4-etinilfenil)metil]-4-fluor-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; 4-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-1-({1-[hidroksi(2H2)metil]ciklopropil)(2H2)metoksi)-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}benzonitrila; 4-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-1-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}benzonitrila; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; 4-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-5-(1,2-dihidroksipropan-2-il)-1-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}benzonitrila; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-3-[(1-hidroksikiklopropil)metoksi]-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3-{[1-(metoksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-3-{[1-(hidroksimetil)ciklobutil]metoksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; 5-klor-2-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-1-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil)benzojeve kiseline; (3R)-2-{[4-klor-2-(morfoline-4-sulfonil)fenil]metil}-3-(4-klorfenil)-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; 1-({[(1R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-il]oksi}metil)ciklopropan-1-karboksamida; (3R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-3-({1-[hidroksi(2H2)metil]ciklopropil}(2H2)metoksi)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3-(oksolan-3-iloksi)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3-[(oksolan-3-il)metoksi]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-4-fluor-6-[1-hidroksi-1-(oksan-4-il-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-4-fluor-6-[2-hidroksi-1-(piperazin-1-il)propan-2-il]-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(1S)-1-(4-klorfenil)etil]-3-{[(3S,4R)-4-hidroksioksolan-3-il]oksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(1S)-1-(4-klorfenil)etil]-3-{[(3R,4S)-4-hidroksioksolan-3-il]oksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3-metoksi-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-3-({1-[hidroksi(2H2)metil]ciklopropil}(2H2)metoksi)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-6-(2-hidroksipropan-2-il)-3-(3-hidroksipropoksi)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-4-fluor-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-3-(2,2-difluor-3-hidroksipropoksi)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-3-{[2-(hidroksimetil)ciklobutil]metoksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-3-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-6-[2-hidroksi-1-okso-1-(pirrolidin-1-il)propan-2-il]-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; 2-[(1R)-1-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-1-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-2-hidroksi-N,N-dimetilpropanamida; 2-[(1R)-1-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-1-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-2-hidroksi-N-metilpropanamida; (3R)-2-{[4-klor-2-(metilsulfanil)fenil]metil}-3-(4-klorfenil)-4-fluor-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-2-[(4-klor-2-metanesulfinilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-4-fluor-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-4-fluor-6-(2-hidroksi-1-metoksipropan-2-il)-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-6-(1,2-dihidroksipropan-2-il)-4-fluor-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-4-fluor-6-[2-hidroksi-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]-3-[(3R)-oksolan-3-iloksi]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-4-fluor-6-[2-hidroksi-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]-3-[(3S)-oksolan-3-iloksi]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-okso-1-[(3S)-oksolan-3-iloksi]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanske kiseline; 1-({[(1R)-2-{[4-klor-2-(hidroksimetil)fenil]metil}-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-il]oksi}metil)ciklopropan-1-karbonitrila; 1-({[(1R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-hidroksi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-il]oksi}metil)ciklopropan-1-karboksamida; (3R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-4-fluor-6-[1-hidroksi-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)etil]-3-[(1-hidroksikiklopropil)metoksi]-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-4-fluor-6-[2-hidroksi-1-(4-metilpiperazin-1-il)propan-2-il]-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; 5-klor-2-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-1-[(1-cijanociklopropil)metoksi]-7-fluor-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}benzojeve kiseline; (3R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-4-fluor-6-[1-hidroksi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-2-{[4-klor-2-(dimetilfosforil)fenil]metil}-3-(4-klorfenil)-4-fluor-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; (3R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-4-fluor-6-[hidroksi(oksan-4-il)metil]-3-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; 1-({[(1R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-hidroksi-1-(oksan-4-il)etil]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-il]oksi}metil)ciklopropan-1-karboksamida; 5-klor-2-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-hidroksi-1-(1-metilpiperidin-4-il)etil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}benzojeve kiseline; (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-hidroksi-1-(oksan-4-il)etil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanske kiseline; 4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-hidroksi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-okso-1-[(3S)-oksolan-3-iloksi]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]-2-hidroksietil]benzonitrila; 4-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-hidroksi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-okso-1-[(3S)-oksolan-3-iloksi]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}-3-(hidroksimetil)benzonitrila; 4-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-hidroksi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-1-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}benzonitrila; 4-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-hidroksi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-3-okso-1-[(3S)-oksolan-3-iloksi]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}benzonitrila; (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1-R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-(4-fluoroksan-4-il)-1-hidroksietil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanske kiseline; (4S)-4-(4-klorfenil)-4-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-hidroksi-1-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]butanske kiseline; (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1-R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-(4-fluoroksan-4-il)-1-hidroksipropil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanske kiseline; (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-5-(1-ciklobutil-1-hidroksietil)-7-fluor-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanske kiseline; (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1S)-1-hidroksi-1-(oksan-4-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanske kiseline; (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1R)-1-hidroksi-1-(oksan-4-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanske kiseline; (4S)-4-(4-klorfenil)-4-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1S)-1-hidroksi-1-(oksan-4-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]butanske kiseline; (4S)-4-(4-klorfenil)-4-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1R)-1-hidroksi-1-(oksan-4-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]butanske kiseline; (4S)-4-(4-klorfenil)-4-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1R)-1-(4-fluoroksan-4-il)-1-hidroksipropil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]butanske kiseline; (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1R)-1-(4-fluoroksan-4-il)-1-hidroksipropil]-1-trideuterometoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanske kiseline; (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-1-etoksi-7-fluor-5-[(1R)-1-(4-fluoroksan-4-il)-1-hidroksipropil]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanske kiseline; (4S)-4-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1R)-1-(4-fluoroksan-4-il)-1-hidroksipropil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]-4-(4-metoksifenil)butanske kiseline; (4S)-4-(4-klorfenil)-4-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-{1-hidroksi-1-[trans-4-hidroksikikloheksil]propil}-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]butanske kiseline; 2-(5-klor-2-{[1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1R)-1-(4-fluoroksan-4-il)-1-hidroksipropil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}fenoksi)octene kiseline; 5-klor-2-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1S)-1-hidroksi-1-(oksan-4-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}benzojeve kiseline; 5-klor-2-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1R)-1-hidroksi-1-(oksan-4-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}benzojeve kiseline; 5-klor-2-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-1-etoksi-7-fluor-5-[(1S)-1-hidroksi-1-(oksan-4-il)propil]-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}benzojeve kiseline; 2-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1R)-1-(4-fluoroksan-4-il)-1-hidroksipropil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}-5-metilbenzojeve kiseline; 2-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1R)-1-(4-fluoroksan-4-il)-1-hidroksipropil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}-5-metoksibenzojeve kiseline; 2-(5-klor-2-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1S)-1-hidroksi-1-(oksan-4-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}fenil)-2-metilpropanske kiseline; 2-(5-klor-2-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1S)-1-hidroksi-1-(oksan-4-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}fenil)octene kiseline; 2-(5-klor-2-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1R)-1-hidroksi-1-(oksan-4-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}fenil)octene kiseline; (2S,3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1S)-1-hidroksi-1-(oksan-4-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]-2-metilpropanske kiseline; (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-1-[(3-fluoroksetan-3-il)metoksi]-5-(2-hidroksibutan-2-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanske kiseline; (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-hidroksi-1-(piridin-2-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanske kiseline; (3R)-2-[(4-klor-2-metansulfonilfenil)metil]-3-(4-klorfenil)-4-fluor-6-[1-(4-fluorpiperidin-4-il)-1-hidroksipropil]-3-metoksi-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-ona; 4-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1S)-1-hidroksi-1-(1-metilpiperidin-4-il)propil]-3-okso-1-[cis-3-hidroksikiklobutoksi]-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}benzonitrila; (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-(4-fluor-1-metilpiperidin-4-il)-1-hidroksipropil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanske kiseline; tert-butil-2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-7-fluor-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-1-hidroksipropil]piperidin-1-il}acetata; tert-butil-2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-7-fluor-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-1-hidroksipropil]piperidin-1-il}acetata; 2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-7-fluor-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-1-hidroksipropil]piperidin-1-il}octene kiseline; 2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-7-fluor-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-1-hidroksipropil]piperidin-1-il}octene kiseline; metil-3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-7-fluor-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-1-hidroksipropil]piperidin-1-il}propanoata; i 3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-7-fluor-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-5-il]-1-hidroksipropil]piperidin-1-il}propanske kiseline.
25. Spoj, ili njegov tautomer, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat, naznačen time što je spoj 2-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-2-[(4-klorfenil)metil]-5-(2-hidroksipropan-2-il)-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-il]oksi}-N,N-dimetilacetamid.
26. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, ili njegov tautomer, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat, naznačen time što je spoj (2S,3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1S)-1-hidroksi-1-(oksan-4-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]-2-metilpropanska kiselina.
27. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, ili njegov tautomer, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat, naznačen time što je spoj (3S)-3-(4-klorfenil)-3-[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-hidroksi-1-(oksan-4-il)etil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]propanska kiselina.
28. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, ili njegov tautomer, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat, naznačen time što je spoj 2-(5-klor-2-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[(1S)-1-hidroksi-1-(oksan-4-il)propil]-1-metoksi-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}fenil)-2-metilpropanska kiselina.
29. Spoj u skladu s patentnim zahtjevom 1, ili njegov tautomer, farmaceutski prihvatljiva sol ili solvat, naznačen time što je spoj 4-{[(1R)-1-(4-klorfenil)-7-fluor-5-[1-hidroksi-1-(1-metil-1H-imidazol-4-il)propil]-1-{[1-(hidroksimetil)ciklopropil]metoksi}-3-okso-2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il]metil}benzonitril.
30. Kombinacija, naznačena time što sadrži spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 29 uz jedno ili više drugih terapijskih sredstava.
31. Kombinacija u skladu s patentnim zahtjevom 30, naznačena time što su jedno ili više drugih terapijskih sredstava protutumorska sredstva.
32. Kombinacija u skladu s patentnim zahtjevom 30 ili 31, naznačena time što se jedno ili više drugih terapijskih sredstava bira iz skupina (i) do (xlix), kao što je definirano niže: (i) spojeva platine; (ii) taksanskih spojeva; (iii) inhibitora topoizomeraze I; (iv) inhibitora topoizomeraze II; (v) vinka alkaloida; (vi) nukleozidnih derivata; (vii) antimetabolita; (viii) alkilirajućih sredstava; (ix) antraciklina i antracendiona; (x) epotiloni; (xi) inhibitora DNA-metil-transferaze; (xii) antifolata; (xiii) citotoksičnih antibiotika; (xiv) sredstava koja se vežu na tubulin; (xv) inhibitora prijenosa signala; (xvi) inhibitora aurora kinaze; (xvii) inhibitora CDK; (xviii) inhibitora PKA/B i inhibitora PKB (akt) puta; (xix) inhibitora hsp90; (xx) monoklonskih protutijela (nekonjugiranih ili konjugiranih s radioizotopima, toksinima ili drugim sredstvima) i protutijelo derivati; (xxi) antagonista estrogenskih receptora ili selektivnih modulatora estrogenskih receptora (SERM) ili inhibitora sinteze estrogena; (xxii) inhibitora aromataze; (xxiii) antiandrogena (tj. antagonista androgenskih receptora); (xxiv) hormona i njihovih analoga; (xxv) steroida; (xxvi) inhibitora 17α-hidroksilaza-17,20-lijaze steroidnog citokroma P450 (CYP17); (xxvii) agonista ili antagonista hormona oslobađanja gonadotropina (GnRA); (xxviii) glukokortikoida; (xxix) diferencirajućih sredstava; (xxx) inhibitorai farnezil-transferaze; (xxxi) terapije koja cilja na kromatin; (xxxii) lijekova koji ciljaju na ubikvitinsko-proteasomni put, uključujući inhibitore proteasoma; (xxxiii) fotodinamičkih lijekova; (xxxiv) protutumorskih sredstava dobivenih iz morskih organizama; (xxxv) radioaktivno obilježnih lijekova, namijenjenih radioimunoterapiji; (xxxvi) inhibitora telomeraze; (xxxvii) inhibitora matričnih metaloproteinaza; (xxxviii) rekombinantnih interferona i interleukina; (xxxix) modulatora selektivnog imunosnog odgovora; (xl) terapijskih cjepiva; (xli) sredstava koja aktiviraju citokine; (xlii) arsenovog trioksida; (xliii) inhibitora receptora spregnutih s G-proteinom (GPCR); (xliv) enzimi; (xlv) inhibitora popravka DNA; (xlvi) agonista receptora za staničnu smrt; (xlvii) imunoterapije; (xlviii) regulatora antagonista stanične smrti (apoptoze); (xlix) profilaktičkih sredstava (pomoćnih tvari).
33. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 29 ili kombinaciju u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 30 do 32.
34. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 29 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
35. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 29, jedno ili više drugih terapijskih sredstava, kao i farmaceutski prihvatljivi nosač.
36. Farmaceutski pripravak u skladu s patentnim zahtjevom 35, naznačen time što su jedno ili više drugih terapijskih sredstava protutumorska sredstva.
37. Upotreba spoja u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 29, ili njegov tautomer ili solvat ili farmaceutski prihvatljiva sol, naznačena time što je spoj namijenjen proizvodnji medikamenta namijenjenog upotrebi u profilaksi ili liječenju raka.
38. Upotreba u skladu s patentnim zahtjevom 37, naznačena time što se spoj upotrebljava u kombinaciji s jednim ili više drugih spojeva ili terapija.
39. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 29, kombinacija u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 30 do 32, ili farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 33 do 36, naznačeni time što su namijenjen upotrebi u: – terapiji; – profilaksi ili liječenju raka kod kojeg posreduje MDM2-p53; – profilaksi ili liječenju raka; ili – profilaksi ili liječenju raka, gdje se spoj upotrebljava u kombinaciji s jednim ili više drugih spojeva ili terapija.
40. Spoj, kombinacija farmaceutskog pripravka namijenjen upotrebi u profilaksi ili liječenju raka u skladu s patentnim zahtjevom 39, naznačen time što je jedan od jednog ili više drugih spojeva ili terapija radioterapija.
41. Spoj u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 29, kombinacija u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 30 do 32, ili farmaceutski pripravak u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 33 do 36, naznačeni time što su namijenjeni upotrebi u profilaksi ili liječenju raka, gdje je rak: – tumori epitelnog podrijetla; hematološki malignomi i prekancerozni hematološki poremećaji i poremećaji granične zloćudnosti; tumori mezenhimnog podrijetla; tumori središnjeg ili perifernog živčanog sustava; endokrino tumori; očni i tumori njegovih pomoćnih organa; tumori zametnih stanica i trofoblasta; pedijatrijski i embrionalni tumori; ili sindromi, prirođeni ili drugi, koji pacijenta čine sklonog zloćudnostima; – karcinomi mokraćnog mjehura i mokraćnog sustava, dojke, gastrointestinalnog sustava, jetre, žučnog mjehura i žučnog sustava, egzokrine gušterače, bubrega, pluća, glave i vrata, jajnika, jajovoda, potrbušnice, vagine, vulve, penisa, testisa, vrata maternice, miometrija, endometrija, štitnjače, mozga, nadbubrežne žlijezde, prostate, kože ili njenih pomoćnih organa; – hematološki malignomi i srodna stanja limfoidne loze, te hematološki malignomi i srodna stanja mijeloidne loze; – sarkomi mekog tkiva, kosti ili hrskavice; astrocitomi, neuromi i glioblastomi, meningiomi, ependimomi, tumori epifize i švanomi; tumori hipofize, tumori nadbubrežne žlijezde, tumori stanica Langerhansovih otočića, tumori nusštitnjače, karcinoidni tumori i medularni karcinom štitnjače; retinoblastom; teratomi, seminomi, disgerminomi, hidatidiformni madeži i koriokarcinomi; meduloblastom, neuroblastom, Wilmsov tumor, te tumori primitivnog neuroektoderma; ili pigmentna kseroderma; – leukemija; – akutna mijeloidna leukemija (AML), akutna limfocitna leukemija (ALL), kronična limfocitna leukemija (CLL) ili kronična mijeloidna leukemija (CML); – limfom; – Burkittov limfom, Hodgkinov limfom, nehodgkinovski limfom ili difuzni limfom velikih B-stanica; – tumor na mozgu, rak kože, rak pluća, rak gastrointestinalnog sustava, osteosarkom, liposarkom, Ewingov sarkom, sarkom mekog tkiva, rak jednjaka, kolorektanlni rak, rak dojke, rak pluća, rak na mozgu ili pedijatrijski rak; – hepatocelularni karcinom, rak pluća, sarkomi, osteosarkomi ili Hodgkinova bolest; – gliom ili neuroblastom; – melanom; – mezoteliom; – zloćudni mezoteliom potrbušnice ili zloćudni mezoteliom poplućnice; – GIST, rak želuca, kolorektanlni rak, rak debelog crijeva ili rak crijeva; ili – fibrosarkom.
42. Postupak priprave spoja formule (I) u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 24, ili 26 do 29, naznačen time što se sastoji u: (a) reakciji spoja sljedeće formule s organometanilnim reagensom formule R6M (gdje je M metal): [image] , gdje su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, a, s, m i n u skladu s bilo kojim od patentnih zahtjeva 1 do 23; i/ili (b) interkonverziji spoja formule (I), ili njegovog zaštićenog derivata, u daljnji spoj formule (I) ili, njegov zaštićeni derivat; i/ili (c) uklanjanju zaštite sa zaštićenog derivata spoja formule (I); i/ili (d) pripravi spoja formule (I) i dobivanju farmaceutski prihvatljive soli tog spoja.
43. Postupak u skladu s patentnim zahtjevom 42, naznačen time što je organometalni reagens Grignardov reagens formule R6MgBr.
HRP20221487TT 2015-09-29 2016-09-29 Izoindolinonski inhibitori međudjelovanja mdm2-p53 s protuumorskom aktivnošću HRP20221487T1 (hr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1517217.4A GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-09-29 Pharmaceutical compounds
EP16777770.5A EP3356350B1 (en) 2015-09-29 2016-09-29 Isoindolinone inhibitors of the mdm2-p53 interaction having anticancer activity
PCT/GB2016/053042 WO2017055860A1 (en) 2015-09-29 2016-09-29 Isoindolinone inhibitors of the mdm2-p53 interaction having anticancer activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20221487T1 true HRP20221487T1 (hr) 2023-02-03

Family

ID=54544291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20221487TT HRP20221487T1 (hr) 2015-09-29 2016-09-29 Izoindolinonski inhibitori međudjelovanja mdm2-p53 s protuumorskom aktivnošću

Country Status (27)

Country Link
US (3) US10544132B2 (hr)
EP (2) EP3356350B1 (hr)
JP (2) JP7029387B2 (hr)
KR (1) KR20180081706A (hr)
CN (2) CN108290871B (hr)
AU (2) AU2016330030C1 (hr)
BR (1) BR112018005932B1 (hr)
CA (1) CA2999400A1 (hr)
DK (1) DK3356350T3 (hr)
ES (1) ES2934181T3 (hr)
FI (1) FI3356350T3 (hr)
GB (1) GB201517217D0 (hr)
HK (1) HK1250715A1 (hr)
HR (1) HRP20221487T1 (hr)
HU (1) HUE060638T2 (hr)
IL (1) IL258213B (hr)
LT (1) LT3356350T (hr)
MA (1) MA43032A (hr)
MX (1) MX2018004008A (hr)
PH (1) PH12018500610A1 (hr)
PL (1) PL3356350T3 (hr)
PT (1) PT3356350T (hr)
SA (1) SA518391218B1 (hr)
SG (1) SG10201912833XA (hr)
SI (1) SI3356350T1 (hr)
TW (1) TWI761315B (hr)
WO (1) WO2017055860A1 (hr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US10925880B2 (en) * 2016-09-23 2021-02-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination of PI3K-inhibitors
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CN107118183B (zh) * 2017-05-17 2021-02-02 成都化润药业有限公司 一种四氢-3-呋喃甲醇的合成方法
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
WO2019073399A1 (en) * 2017-10-11 2019-04-18 Aurigene Discovery Technologies Limited CRYSTALLINE FORMS OF 1,2,4-OXADIAZOLE SUBSTITUTED IN POSITION 3
US11497735B2 (en) 2017-11-06 2022-11-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation
CN111868088A (zh) * 2018-03-20 2020-10-30 诺华股份有限公司 药物组合
CN110194760B (zh) * 2019-05-27 2021-08-17 浙江农林大学暨阳学院 制备3-亚苄基-2-（7’-喹啉）-2,3-二氢-异吲哚-1-酮类化合物的方法
JP2022534650A (ja) * 2019-05-31 2022-08-03 海思科医▲薬▼有限公司 Ｂｔｋ阻害薬環誘導体、その調製方法及びその医薬品適用
GB201919219D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
JP7508584B2 (ja) * 2020-04-29 2024-07-01 リレー セラピューティクス， インコーポレイテッド ＰＩ３Ｋα阻害剤およびそれらの使用
CN116194088A (zh) 2020-08-27 2023-05-30 大冢制药株式会社 使用mdm2拮抗剂治疗癌症的生物标志物
GB202103080D0 (en) 2021-03-04 2021-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
CN118302427A (zh) * 2021-12-02 2024-07-05 上海翰森生物医药科技有限公司 稠环类衍生物调节剂、其制备方法和应用

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH374071A (de) 1959-04-30 1963-12-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten
US3466298A (en) 1967-03-14 1969-09-09 American Home Prod Process for the preparation of 2-(2-aminoethyl)isoindolines
US3763178A (en) 1968-09-05 1973-10-02 American Home Prod Imidazolinyl phenyl carbonyl acid addition salts and related compounds
GB1325065A (en) 1970-02-12 1973-08-01 American Home Prod Imidazoline derivatives
AR203991A1 (es) 1972-03-16 1975-11-12 Rhone Poulenc Sa Procedimiento para preparar derivados de(hidroxi-2-amino-3-propoxi)-3-isoindolinona-1
FR2217000B1 (hr) 1973-02-08 1976-04-09 Rhone Poulenc Ind
GB1601701A (en) 1977-07-22 1981-11-04 Delmar Chem Production of heterocyclic benzamide compounds
US4200759A (en) 1978-07-20 1980-04-29 Delmar Chemicals, Limited Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds
US4244966A (en) 1979-09-24 1981-01-13 American Home Products Corporation 1,3-Dihydro-3-(2-hydroxy-, 2-bromo- or 2-chloroethyl)-2H-isoindol-1-one derivatives
US4312809A (en) 1980-10-31 1982-01-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Lactam derivatives of mercaptoacylamino acids
US4331600A (en) 1980-10-31 1982-05-25 Usv Pharmaceutical Corporation Intermediates for the synthesis of phthalimidines
FR2533563A1 (fr) 1982-09-23 1984-03-30 Adir Nouveaux derives de la sulfonyluree, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
HU212435B (en) 1990-06-07 1996-06-28 Sandoz Ag Herbicidal compositions containing substituted phthalides and heterocyclic phthalides as active ingredient and process for preparation of their active ingredients.
CA2262403C (en) 1995-07-31 2011-09-20 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
TW448172B (en) 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
DE19807423A1 (de) 1998-02-21 1999-08-26 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Subustituierte Isoindolone, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE60024631T2 (de) 1999-07-26 2006-06-14 Banyu Pharma Co Ltd Biaryl-harnstoff-derivate
WO2001032928A2 (en) 1999-11-05 2001-05-10 Phase-1 Molecular Toxicology Methods of determining individual hypersensitivity to an agent
DE10134482A1 (de) 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung
JP4477351B2 (ja) 2001-12-18 2010-06-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー シス−２，４，５−トリフェニル−イミダゾリン類及び腫瘍の処理へのそれらの使用
FR2840302B1 (fr) 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7521451B2 (en) 2002-11-26 2009-04-21 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. Isoindoline derivative
JP2004217591A (ja) 2003-01-16 2004-08-05 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd シス選択的フルオロシクロプロパン誘導体の製造方法
US7320992B2 (en) 2003-08-25 2008-01-22 Amgen Inc. Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use
JP2005255660A (ja) 2004-03-10 2005-09-22 Katsuhiko Tomooka 多官能基を有するラクタム類とその製法
JPWO2005095341A1 (ja) 2004-03-30 2007-08-16 協和醗酵工業株式会社 含窒素複素環化合物
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
CA2752738C (en) 2005-02-22 2014-05-27 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mdm2 and uses thereof
US7705021B2 (en) 2005-05-02 2010-04-27 Fox Chase Cancer Center Isoindolone compounds, compositions containing the same, and methods of use thereof for the treatment of viral infections related to the etiology of cancer
WO2007021309A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP2108642A1 (en) * 2006-10-17 2009-10-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Jak inhibitor
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
MX2009013169A (es) 2007-06-03 2010-04-30 Univ Vanderbilt Moduladores alostericos positivos del mglur5 benzamida y metodos de elaboracion y uso de los mismos.
US20090156735A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-18 General Electric Company Composition, article, and associated method
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
DE102008031517A1 (de) 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate
EP2340021B1 (en) 2008-09-18 2012-11-07 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
FR2944282B1 (fr) * 2009-04-09 2013-05-03 Sanofi Aventis Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs diverses applications therapeutiques
CA2780547C (en) 2009-11-12 2015-02-03 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
SG193002A1 (en) 2011-03-10 2013-09-30 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropyrrolidine derivative
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
JO3357B1 (ar) 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
KR101401705B1 (ko) 2012-01-31 2014-06-27 울산대학교 산학협력단 로듐 촉매를 이용한 이소인돌린 유도체의 합성방법
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2838898B1 (en) * 2012-04-20 2017-01-18 Advinus Therapeutics Limited Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
RS60122B1 (sr) 2012-10-30 2020-05-29 Mei Pharma Inc Kombinovane terapije za lečenje hemorezistentnih kancera
BR112015031542A2 (pt) 2013-07-03 2017-07-25 Hoffmann La Roche métodos de previsão de reação de pacientes com câncer, método de tratamento de câncer, kit de previsão da reação ao tratamento e processos, métodos e usos inovadores
EP3094746A1 (en) 2014-01-14 2016-11-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Gene signatures associated with sensitivity to mdm2 inhibitors
AU2015247646B2 (en) 2014-04-17 2019-06-06 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 inhibitors and therapeutic methods using the same
EP3204514A1 (en) 2014-10-09 2017-08-16 Daiichi Sankyo Co., Ltd. Algorithms for gene signature-based predictor of sensitivity to mdm2 inhibitors
EP3206697A2 (en) 2014-10-17 2017-08-23 Biomirna Holdings Ltd. Lung cancer diagnostics and therapeutics with mir-660
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517217D0 (en) * 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
MA47013A (fr) 2015-10-21 2018-08-29 Otsuka Pharma Co Ltd Composés benzolactames utilisés en tant qu'inhibiteurs de protéine kinase
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US11339448B2 (en) 2018-07-27 2022-05-24 Ottawa Hospital Research Institute Treatment of acute myeloid leukemia
WO2020169073A1 (en) 2019-02-24 2020-08-27 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Treatment methods and biomarkers for mdm2 inhibitors
GB201919219D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
CN116194088A (zh) 2020-08-27 2023-05-30 大冢制药株式会社 使用mdm2拮抗剂治疗癌症的生物标志物
GB202103080D0 (en) 2021-03-04 2021-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers

Also Published As

Publication number Publication date
EP3356350B1 (en) 2022-11-16
PL3356350T3 (pl) 2023-01-23
GB201517217D0 (en) 2015-11-11
HK1250715A1 (zh) 2019-01-11
JP2022070998A (ja) 2022-05-13
EP3356350A1 (en) 2018-08-08
US10981898B2 (en) 2021-04-20
AU2021202962A1 (en) 2021-06-03
JP7029387B2 (ja) 2022-03-03
CN108290871B (zh) 2022-08-23
EP4151633A1 (en) 2023-03-22
BR112018005932A2 (pt) 2018-10-09
NZ740737A (en) 2021-10-29
US20190016708A1 (en) 2019-01-17
AU2016330030B2 (en) 2021-02-18
BR112018005932B1 (pt) 2023-11-28
LT3356350T (lt) 2023-01-10
ES2934181T3 (es) 2023-02-17
SI3356350T1 (sl) 2023-03-31
US20200079761A1 (en) 2020-03-12
AU2016330030A1 (en) 2018-04-12
AU2021202962B2 (en) 2023-01-12
HUE060638T2 (hu) 2023-04-28
AU2016330030C1 (en) 2022-03-10
CA2999400A1 (en) 2017-04-06
IL258213A (en) 2018-05-31
WO2017055860A1 (en) 2017-04-06
KR20180081706A (ko) 2018-07-17
DK3356350T3 (da) 2022-12-19
US20210276984A1 (en) 2021-09-09
PT3356350T (pt) 2022-12-27
MX2018004008A (es) 2018-11-09
CN115572252A (zh) 2023-01-06
SG10201912833XA (en) 2020-02-27
FI3356350T3 (fi) 2023-01-13
US10544132B2 (en) 2020-01-28
US20200247789A2 (en) 2020-08-06
PH12018500610A1 (en) 2018-09-24
CN108290871A (zh) 2018-07-17
US12071429B2 (en) 2024-08-27
TW201722914A (zh) 2017-07-01
AU2021202962C1 (en) 2023-08-10
JP2018534253A (ja) 2018-11-22
IL258213B (en) 2021-10-31
TWI761315B (zh) 2022-04-21
SA518391218B1 (ar) 2022-12-22
MA43032A (fr) 2018-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20221487T1 (hr) Izoindolinonski inhibitori međudjelovanja mdm2-p53 s protuumorskom aktivnošću
JP2018534253A5 (hr)
JP2018535927A5 (hr)
FI3356344T3 (fi) Mdm2-p53-vuorovaikutuksen isoindolinoniestäjiä, joilla on syövänvastaista aktiivisuutta
HRP20210450T1 (hr) Biciklički heterociklusni spojevi i njihova uporaba u terapiji
ES2621461T3 (es) Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina
JP3822494B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤
CA3139120A1 (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
HRP20160852T1 (hr) Biciklični heterociklični spojevi kao inhibitori protein tirozin kinaze
JP2014506877A5 (hr)
BR112016010041A2 (pt) composto, medicamento, e, uso do composto ou sal
EA016564B1 (ru) Бензил- и пиридинилпроизводные в качестве модуляторов пути передачи сигнала hedgehog
TW201202221A (en) Nitrogen containing heteroaryl compounds
BG108098A (bg) 3-(4-амидопирол-2-илметлиден)-2-индолинонови производни като инхибитори на протеин киназа
JP2020518554A5 (hr)
JP2019506367A5 (hr)
WO2016064958A1 (en) Heteroaryl substituted pyrrolotriazine amine compounds as pi3k inhibitors
JP2012525367A (ja) イミダゾール誘導体およびサイクリン依存性キナーゼ類のモジュレーターとしてのその使用
BG108622A (bg) Комбинирана терапия за лечение на рак
CZ243093A3 (en) Benzofuran derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
KR20120026612A (ko) 벤질 치환 트리아진 유도체와 이들의 치료적 용도
WO2010108921A1 (en) N-aryl-2-(2-arylaminopyrimidin-4-yl)pyrrol-4-carboxamide derivatives as mps1 kinase inhibitors
CN100457728C (zh) 酪氨酸激酶抑制剂
JP2022553832A (ja) メラノコルチンサブタイプ－２受容体（ｍｃ２ｒ）アンタゴニストおよびその使用
JP2003505369A (ja) 偏頭痛を治療するための複素環式化合物