JP2012525367A - イミダゾール誘導体およびサイクリン依存性キナーゼ類のモジュレーターとしてのその使用 - Google Patents

イミダゾール誘導体およびサイクリン依存性キナーゼ類のモジュレーターとしてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2012525367

〔式中、Ｑは、ＣＨまたはＮであり；Ｘは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ３であり；Ｙは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ３ａであり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素および特許請求の範囲に記載の種々の置換基から選択されるか；またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、所望により置換されていてよい４から７環員の炭素環式またはヘテロ環式芳香族性または非芳香環を形成し；Ｒ３は、水素および種々の置換基から選択され；Ｒ３ａは、水素および特許請求の範囲に記載の種々の置換基から選択される。〕
で示される化合物、ならびにその塩、互変異性体、溶媒和物およびＮ−オキシドを提供する。また、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物、該化合物の製造方法および該化合物の医薬としての使用方法も提供する。式(Ｉ)の化合物は、ＣＤＫキナーゼ類の阻害活性を有し、とりわけ、癌のような増殖性疾患の処置に有用である。

Description

関連出願
本出願は、２００９年４月３０日出願の米国仮特許出願番号６１／１７４,２９３に関し、その内容を引用によりその全体を本明細書に包含させる。
発明の分野
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ類(ＣＤＫ)キナーゼ類を阻害または調節する化合物、キナーゼ類が仲介する病的状態または状態の処置または予防における該化合物の使用、該化合物を含む医薬組成物、その製造方法および新規中間体に関する。
発明の背景
タンパク質キナーゼ類は、細胞内の多様なシグナル伝達過程の制御を担う構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。キナーゼ類は、それらがリン酸化する基質によりファミリーに分類し得る(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など)。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている(例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576−596 (1995); Knighton, et al., Science, 253:407−414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419−429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585−596 (1993); Garcia−Bustos, et al., EMBO J., 13:2352−2361 (1994))。
タンパク質キナーゼ類はその制御機構により特徴付けられ得る。これらの機構は、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼ類によるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用を含む。個々のタンパク質キナーゼは１種を超える機構により制御され得る。
キナーゼ類は、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナル伝達過程を含むがこれらに限定されない多くの種々の細胞過程を、ホスフェート基を標的タンパク質に付加することにより制御する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質生物学的機能を調節または制御できる分子オン／オフスイッチとして働く。標的タンパク質のリン酸化は、種々の細胞外シグナル(ホルモン、神経伝達物質、増殖および分化因子など)、細胞周期事象、環境的または栄養的ストレスなどに応答して起こる。かかる刺激の例は、環境的および化学的ストレスシグナル(例えば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌内毒素、およびＨ２Ｏ２)、サイトカイン類(例えば、インターロイキン−１(ＩＬ−１)および腫瘍壊死因子−α(ＴＮＦ−α))、および増殖因子(例えば、顆粒球マクロファージ−コロニー−刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、および線維芽細胞増殖因子(ＦＧＦ))を含む。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成制御、および細胞周期調節に関連する１種以上の細胞応答に影響を与え得る。
多くの疾患が、上に記載したタンパク質キナーゼ介在事象により引き金を引かれる異常な細胞応答と関連する。これらの疾患は、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、およびホルモン関連疾患を含むが、これらに限定されない。
従って、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を発見するために医薬品化学において相当な努力がなされている。
サイクリン依存性キナーゼ類
哺乳動物細胞周期の開始、進行、および完了は、種々のサイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)複合体により制御され、これらは細胞増殖に必須である。このような複合体は、少なくとも触媒的(ＣＤＫそのもの)および調節性(サイクリン)サブユニットを含む。細胞周期制御のためにより重要ないくつかの複合体は、サイクリンＡ(ＣＤＫ１−ｃｄｃ２、およびＣＤＫ２としても既知)、サイクリンＢ１−Ｂ３(ＣＤＫ１)およびサイクリンＤ１−Ｄ３(ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６)、サイクリンＥ(ＣＤＫ２)を含む。これらの複合体の各々は、細胞周期の特定の期に関与する。
真核細胞分裂の過程は、Ｇ１、Ｓ、Ｇ２およびＭ期と称される一連の連続する相に大まかに分割され得る。細胞周期の種々の期を経る正確な進行は、ＣＤＫおよびサイクリン類と称されるその同族タンパク質パートナーの多様な群の空間的および時間的制御に厳密に依存することが示されている。ＣＤＫは、配列依存的状況で多様なポリペプチド類のリン酸化における基質としてＡＴＰを利用することができる相同セリン−スレオニンキナーゼタンパク質である。サイクリン類は、特異的ＣＤＫパートナータンパク質に結合する際に、および、それらの選択性決定に使用される“サイクリンボックス”と呼ばれる約１００アミノ酸を含む相同領域により特徴付けられるタンパク質のファミリーである。
細胞周期にわたるＣＤＫおよびサイクリン類の発現レベル、分解速度、および活性化レベルの調節は、一連のＣＤＫ／サイクリン複合体の循環的形成をもたらし、その中でＣＤＫが酵素的に活性である。これらの複合体の形成は、個別の細胞周期チェックポイントの通過を制御し、それにより細胞分裂の進行継続を可能にする。ある細胞周期チェックポイントで前もって必要な生化学的基準を満さない、すなわち必要なＣＤＫ／サイクリン複合体を形成しないことは、細胞周期停止および／または細胞アポトーシスを引き起こし得る。癌で顕在化するような異常細胞増殖は、しばしば正確な細胞周期調節の喪失に起因し得る。ＣＤＫ酵素活性阻害は、それ故に、異常に分裂している細胞を分裂停止させ得るおよび／または殺し得る手段を提供する。ＣＤＫ、およびＣＤＫ複合体、および細胞周期仲介におけるそれらの必須の役割の多様性が、規定した生化学的原理に基づき選択された広範な治療標的の可能性を提供する。
細胞周期のＧ１期からＳ期への進行は、主にＤおよびＥ型サイクリン類のメンバーとの結合を介してＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６により制御される。ＣＤＫ４および６と複合体形成したＤ型サイクリン類は、Ｇ１期からＳ期への移行の鍵であるように見え、そこではＣＤＫ２／サイクリンＥもまた重要な役割を演じる。その後のＳ期中の進行およびＧ２期への侵入には、ＣＤＫ２／サイクリンＡ複合体が必要であると考えられる。有糸分裂、およびそれを開始させるＧ２期からＭ期への移行はＣＤＫ１(ｃｄｃ２としても既知)と、Ａ型およびＢ型サイクリン類の複合体により制御される。
Ｇ１期中、網膜芽細胞腫タンパク質(Ｒｂ)、およびｐ１３０のような関連するポケットタンパク質は、ＣＤＫ(２、４および６)／サイクリン複合体の基質である。Ｇ１期中の進行は、一部、ＣＤＫ(４／６)／サイクリン−ＤおよびＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体によるＲｂおよびｐ１３０の過リン酸化、故に不活化により促進される。Ｒｂおよびｐ１３０の過リン酸化は、Ｅ２Ｆのような転写因子の遊離を引き起こし、それ故に、サイクリンＥの遺伝子のようなＧ１期中の進行およびＳ期への侵入に必要な遺伝子の発現を引き起こす。サイクリンＥｂの発現はＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体の形成を促進し、それが、Ｒｂのさらなるリン酸化を介してＥ２Ｆレベルを増幅するか、または維持する。
細胞周期におけるＣＤＫ３の役割は明確ではない。現在まで同族サイクリンパートナーは同定されていないが、ＣＤＫ３のドミナントネガティブ形態が細胞のＧ１期を延ばし、それ故に、ＣＤＫ３がＧ１／Ｓ移行に役割を有することが示唆される。
細胞周期のＧ１−Ｓ期を介する進行は、ＣＤＫ４または高度に相同のＣＤＫ６とその活性化サブユニット、Ｄ型サイクリン類、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の複合体による網膜芽細胞腫(Ｒｂ)タンパク質のリン酸化が必要である。Ｒｂの過リン酸化は、転写因子のＥ２Ｆファミリーを介する遺伝子転写を抑制する濃色を低下させ、その結果、そのタンパク質産物がＤＮＡ複製に必要である数種の遺伝子の合成を可能にする。ＣＤＫ４および６特異的部位でのＲｂリン酸化もまた、ＣＤＫ２酵素複合体によるその後のリン酸化に必要である。それ故に、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の触媒活性は、Ｇ１−Ｓ移行に重要なチェックポイントであり、細胞分裂に関連する。さらに、Ｄ−サイクリン類はまた、ＣＤＫ２複合体の細胞阻害剤であるｐ２１およびｐ２７にも結合し、該タンパク質をその標的から中和除去し、さらにＣＤＫ２のキナーゼ活性を活性化する。
しかしながらＣＤＫファミリーの全メンバーが排他的に細胞周期調節に関与している訳ではない。ほとんどのＣＤＫが細胞周期の制御に関与しているが、ＣＤＫファミリーのある種のメンバーが他の生化学的過程に関与しているとの証拠がある。その例は、正確な神経発達に必要である、また、Ｔａｕ、ＮＵＤＥ−１、シナプシン１、ＤＡＲＰＰ３２およびMunc18／Syntaxin1A複合体のような数種の神経タンパク質のリン酸化にも関与しているＣＤＫ５である。神経型ＣＤＫ５は、ｐ３５／ｐ３９タンパク質に結合することにより慣習的に活性化される。しかしながら、ＣＤＫ５活性は、ｐ３５の切断型であるｐ２５の結合により脱制御される。ｐ３５からｐ２５への変換、およびその後のＣＤＫ５活性の脱制御は、虚血、興奮毒性、およびβ−アミロイドペプチドにより誘発できる。その結果、ｐ２５は、アルツハイマーのような神経変性疾患の病因に関与しており、それ故に、これらの疾患に対する治療剤の標的として興味深い。
ＣＤＫ７は、ｃｄｃ２ ＣＡＫ活性を有し、そしてサイクリンＨに結合する核タンパク質である。ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼII Ｃ末端ドメイン(ＣＴＤ)活性を有するＴＦIIＨ転写複合体の成分として同定されている。これは、Ｔａｔ介在生化学的経路を介するＨIV−１転写の制御と関与している。ＣＤＫ８はサイクリンＣと結合し、そしてＲＮＡポリメラーゼIIのＣＴＤのリン酸化に関与している。同様にＣＤＫ９／サイクリン−Ｔ１複合体(Ｐ−ＴＥＦｂ複合体)はＲＮＡポリメラーゼIIの伸長制御に関与している。ＰＴＥＦ−ｂもまた、ウイルストランスアクティベーターＴａｔによるそのサイクリンＴ１との相互作用を介するＨIV−１ゲノムの転写に必要である。それ故に、ＣＤＫ７、８、および９は転写の制御に関与し、それ故に、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９およびＰ−ＴＥＦｂ複合体は、それ故に、抗ウイルス治療剤の標的の可能性がある。
分子レベルで、ＣＤＫ／サイクリン複合体活性の仲介は、一連の刺激性および阻害性リン酸化、または脱リン酸化事象を必要とする。ＣＤＫリン酸化は、ＣＤＫ活性化キナーゼ類(ＣＡＫ)および／またはｗｅｅ１、Ｍｙｔ１およびＭｉｋ１のようなキナーゼ類の群により行われる。脱リン酸化は、ｃｄｃ２５(ａおよびｃ)、ｐｐ２ａ、またはＫＡＰのようなホスファターゼ類により行われる。
ＣＤＫ／サイクリン複合体活性は、さらに内因性細胞タンパク質性阻害剤の２種のファミリー：Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリー、またはＩＮＫファミリーにより制御され得る。ＩＮＫタンパク質はＣＤＫ４およびＣＤＫ６に特異的に結合する。ｐ１６ｉｎｋ４(ＭＴＳ１としても既知)は、腫瘍抑制遺伝子の可能性があり、多数の原発性癌で変異または欠損している。Ｋｉｐ／Ｃｉｐファミリーは、ｐ２１Ｃｉｐ１,Ｗａｆ１、ｐ２７Ｋｉｐ１およびｐ５７ｋｉｐ２のようなタンパク質を含む。ｐ２１はｐ５３により誘発され、ＣＤＫ２／サイクリン(Ｅ／Ａ)複合体を不活化できる。非定型的に低レベルのｐ２７発現が、乳癌、結腸癌および前立腺癌で観察されている。逆に固形腫瘍におけるサイクリンＥ過発現が悪い患者予後と相関することが示されている。サイクリンＤ１の過発現は、食道癌腫、乳癌腫、扁平上皮癌腫、および非小細胞肺癌腫と関連している。
ＣＤＫ、およびそれらの関連タンパク質の、増殖中の細胞における細胞周期の協調および駆動における中心的役割を上に概説している。ＣＤＫが重要な役割を演ずるいくつかの生化学的経路も記載している。一般的にＣＤＫ、または特異的ＣＤＫを標的とした治療剤を使用する癌のような増殖性障害の単剤療法の開発は、それ故に、潜在的に非常に望まれている。ＣＤＫ阻害剤は、おそらく、とりわけウイルス感染症、自己免疫性疾患および神経変性疾患のような他の状態の処置にも使用できる。ＣＤＫ標的治療剤はまた、既に存在する、または新規の治療剤と組み合わせて使用したときも、先に記載した疾患の処置において臨床的利益を提供し得る。ＣＤＫ標的抗癌治療剤は、直接ＤＮＡと相互作用せず、それ故に、二次的な腫瘍発生のリスクを減らすために、現在の多くの抗腫瘍剤よりも遊離である可能性がある。
ＣＤＫ４／サイクリンＤ−ＩＮＫ４タンパク質−Ｒｂファミリー制御機構の特定の成分が、腫瘍抑制剤としてまたは癌原遺伝子として働くとの証拠があり、それらの変異は、“ＲＢ経路”の混乱が癌細胞形成に関与している可能性を示唆する程に頻繁に(＞９０％)起こる。ｐ１６ＩＮＫ４ａ機能を不活性化させるＲＢ喪失および変異が多くの型の腫瘍で起こる。変異、欠損または後成的サイレンシングを介するＲＢまたはｐ１６ＩＮＫ４ａ不活化、またはサイクリンＤ１またはＣＤＫ４過発現またはＣＤＫ４変異もたらす相互排他的事象は、腫瘍サーベイランスにおけるこのシグナリング経路の操作についての遺伝的証拠を提供する。
ＩＮＫ４ａおよびＲＢ機能喪失、ＣＤＫ４およびサイクリンＤ１の変異またはＣＤＫ４活性化または過発現を経験する癌は、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉腫、神経膠腫、膵臓癌、頭頸部癌および乳癌およびマントル細胞リンパ腫、特に小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫を含む。
それ故に、癌の一集団は、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫、肉腫、神経膠腫、膵臓癌、頭頸部癌および乳癌およびマントル細胞リンパ腫である。
癌の他の集団は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫である。
ＣＤＫ４活性化は、ｒａｓまたはｒａｆ変異または増殖因子活性化を伴う腫瘍で起こり得る。それ故に、ｒａｓ、ｒａｆおよびＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ｃＫｉｔ、ＰＤＧＦＲ活性化を伴う腫瘍もまたＣＤＫ４阻害化合物で処置し得る。
ＣＤＫ４またはＣＤＫ６の増幅または転座が数種の肉腫および白血病で証明されている(Am J Pathol. 2002 August; 161(2): 405−411)。加えて、ＣＤＫ４増幅および過発現は神経膠腫発症に関与しており、この場合、ｐ１６ＩＮＫ４ａまたはＣＤＫ４の相互排他的変異が観察された。また、ＣＤＫ４における変異が、家族性黒色腫の患者で記載されており、そして、最近、この点突然変異(Ｒ２４Ｃ)を担持するＣＤＫ４ノックアウトマウスが、化学処置後の黒色腫発症に極めて感受性であることが報告されている。
発明の概要
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ阻害または調節活性を有し、キナーゼ類が仲介する病的状態または状態の予防または処置に有用である化合物を提供する。
それ故に、例えば、本発明の化合物は、癌を軽減するまたは出現率を減らすのに有用である。
第一の面において、本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2012525367
 〔式中、
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ３であり；
Ｙは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ３ａであり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシル；Ｃ２−８アルケニル；Ｃ２−８アルキニル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ２−８シクロアルケニル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；ＯＲ５；Ｃ＝ＯＲ５；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；ＯＣ＝ＯＲ５；Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；ＮＲ７Ｒ８；Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択され；ここで、該Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよく；そして該Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって４〜７員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、該芳香環または非芳香環はＯ、ＮおよびＳから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子環員を含み、そして該芳香環または非芳香環は、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよく；
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ＯＲ５；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；ＮＲ７Ｒ８；Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；５員または６員アリール；および５員または６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３ａは、水素；ハロゲン；シアノ；ＯＲ５；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；ＮＲ７Ｒ８；Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；５員または６員アリール；および５員または６員ヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ３およびＲ３ａにおいて、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニル部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよく；そして該Ｃ３−６シクロアルキル、５員または６員アリール、および５員または６員ヘテロアリール部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；
Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、そして独立して水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロシクリルから選択されるか；またはＮＲ７Ｒ８は、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子を含んでよく、そして所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成し；
Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり、そして独立して水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロシクリルから選択されるか；またはＮＲ９Ｒ１０は、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子を含んでよく、そして所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成し；
ここで、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０において、該Ｃ１−８アルキル部分は１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよく；そして該Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；
Ｒ１１は、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１２は、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１１およびＲ１２において、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニル部分は、所望により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてよく；そして該Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、所望により１個以上の置換基Ｒ１５で置換されていてよく；
Ｒ１３は、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；＝Ｏ；オキシド(Ｒ１３がＮまたはＳに結合しているとき)；ジオキシド(Ｒ１３がＳに結合しているとき)；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ２−６アルケニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ２−６アルキニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいＣ３−６シクロアルケニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロシクリル；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロシクリルは、所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；そして
Ａｒは、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい６員アリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい二環式アリール；および所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４は、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ２−４アルコキシ；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ＝ＯＮＲ７ａＲ８ａ；および−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａから選択され；
Ｒ１５はヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ２−４アルコキシ；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；および−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａから選択され；
Ｒ５ａは、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリール；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なり、そして独立して水素；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノ選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノ選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリール；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択されるか；またはＮＲ７ａＲ８ａは、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子を含んでよく、そして所望によりヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成し；そして
Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、同一または異なり、そして独立して水素；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリール；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕
の化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する。
他の面において、本発明は；
Ｘが、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ３であり；
Ｙが、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ３ａであり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシル；Ｃ２−８アルケニル；Ｃ２−８アルキニル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ２−８シクロアルケニル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；ＯＲ５；Ｃ＝ＯＲ５；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；ＯＣ＝ＯＲ５；Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；ＮＲ７Ｒ８；Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択され；ここで、該Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよく；そして該Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；
ｎが、０、１または２であり；
ｍが、０、１、２または３であるか；
または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一体となって４〜７員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、該芳香環または非芳香環はＯ、ＮおよびＳから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子環員を含み、そして該芳香環または非芳香環は、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよく；
Ｒ３が、水素；ハロゲン；シアノ；ＯＲ５；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；ＮＲ７Ｒ８；Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；５員または６員アリール；および５員または６員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３ａが水素；ハロゲン；シアノ；ＯＲ５；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；ＮＲ７Ｒ８；Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；５員または６員アリール；および５員または６員ヘテロアリールから選択され；
ここで、Ｒ３およびＲ３ａにおいて、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニル部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよく；そして該Ｃ３−６シクロアルキル、５員または６員アリール、および５員または６員ヘテロアリール部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；
Ｒ５が、Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７およびＲ８が、同一または異なり、そして独立して水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロシクリルから選択されるか；またはＮＲ７Ｒ８が、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子を含んでよく、そして所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成し；
Ｒ９およびＲ１０が、同一または異なり、そして独立して水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロシクリルから選択されるか；またはＮＲ９Ｒ１０が、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子を含んでよく、そして所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成し；
ここで、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０において、該Ｃ１−８アルキル部分は１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよく；そして該Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；
Ｒ１１が、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１２が、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ１１およびＲ１２において、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニル部分は、所望により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてよく；そして該Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、所望により１個以上の置換基Ｒ１５で置換されていてよく；
Ｒ１３が、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；＝Ｏ；オキシド(Ｒ１３がＮまたはＳに結合しているとき)；ジオキシド(Ｒ１３がＳに結合しているとき)；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ２−６アルケニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ２−６アルキニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいＣ３−６シクロアルケニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロシクリル；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロシクリルは、所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；そして
Ａｒが、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい６員アリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい二環式アリール；および所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい二環式ヘテロアリールから選択され；
Ｒ１４が、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ２−４アルコキシ；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ＝ＯＮＲ７ａＲ８ａ；および−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａから選択され；
Ｒ１５がヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ２−４アルコキシ；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；および−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａから選択され；
Ｒ５ａが、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリール；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択され；
Ｒ７ａおよびＲ８ａが同一または異なり、そして独立して水素；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノ選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノ選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリール；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択されるか；またはＮＲ７ａＲ８ａが、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子を含んでよく、そして所望によりヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成し；そして
Ｒ９ａおよびＲ１０ａは同一または異なり、そして独立して水素；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリール；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択される、
上に定義した式(Ｉ)の化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する。
本発明はとりわけ以下のものを提供する：
・ サイクリン依存性キナーゼ(特にＣＤＫ−４および／またはＣＤＫ−６)が仲介する疾患または状態の予防または処置に使用するための、ここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物。
・ サイクリン依存性キナーゼ(特にＣＤＫ−４および／またはＣＤＫ−６)が仲介する疾患または状態の予防または処置方法であって、それを必要とする対象にここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物を投与することを含む、方法。
・ サイクリン依存性キナーゼ(特にＣＤＫ−４および／またはＣＤＫ−６)が仲介する疾患または状態を軽減するまたは出現率を減らす方法であって、それを必要とする対象にここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物を投与することを含む、方法。
・ 哺乳動物における異常な細胞増殖を含むかまたはそれが原因である疾患または状態の処置方法であって、該哺乳動物にここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物を異常な細胞増殖を阻止する有効量で投与することを含む、方法。
・ 哺乳動物における異常な細胞増殖を含むかまたはそれが原因である疾患または状態を軽減するまたは出現率を減らす方法であって、該哺乳動物にここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物を異常な細胞増殖を阻止する有効量で投与することを含む、方法。
・ 哺乳動物における異常な細胞増殖を含むかまたはそれが原因である疾患または状態の処置方法であって、該哺乳動物にここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物をＣＤＫキナーゼ(例えばＣＤＫ４またはＣＤＫ６)を阻害する有効量で投与することを含む、方法。
・ 哺乳動物における異常な細胞増殖を含むかまたはそれが原因である疾患または状態を軽減するまたは出現率を減らす方法であって、該哺乳動物にここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物をＣＤＫキナーゼ(例えばＣＤＫ４またはＣＤＫ６)を阻害する有効量で投与することを含む、方法。
・ サイクリン依存性キナーゼ(特にＣＤＫ−４および／またはＣＤＫ−６)を阻害する方法であって、該キナーゼとここで定義した式(Ｉ)またはその任意の下位群もしくは例示化合物のキナーゼ阻害化合物を接触させることを含む、方法。
・ ここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物を使用して、サイクリン依存性キナーゼ(特にＣＤＫ−４および／またはＣＤＫ−６)の活性を阻害することにより細胞過程(例えば細胞分裂)を調節する方法。
・ ここに記載する病的状態の予防または処置に使用するための、ここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物。
・ 医薬の製造のためのここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物の使用であって、ここで、該医薬は、ここで定義する使用の任意の一つ以上のもののためである。
・ ここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
・ 経口投与に適する形態のここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
・ 水溶液形態で投与するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、２５mg／mlより大きい、典型的に５０mg／mlより大きい、そして好ましくは１００mg／mlより大きい水への溶解度を有する塩の形態のここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物を含む。
・ 医薬として使用するための、ここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物。
・ サイクリン依存性キナーゼが仲介する病的状態または状態を診断および処置する方法であって、(i)患者が罹患しているまたは罹患する可能性のある疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼ類(特にＣＤＫ−４および／またはＣＤＫ−６)に対する活性を有する化合物での処置に感受性であるものか否かを決定するために患者をスクリーニングし；そして(ii)患者の疾患または状態が感受性であることが示されたら、該患者にここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物を投与することを含む、方法。
・ サイクリン依存性キナーゼ(特にＣＤＫ−４および／またはＣＤＫ−６)に対する活性を有する化合物での処置に感受性である疾患または状態に罹患している、または、罹患するリスクがあるとスクリーニングされ、かつ、決定された患者における病的状態または状態の処置または予防用医薬の製造のための、ここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物の使用。
・ 哺乳動物における腫瘍増殖の阻害に使用するための、ここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物。
・ (例えば哺乳動物における)腫瘍細胞増殖の阻害に使用するための、ここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物。
・ 哺乳動物(例えばヒト)における腫瘍増殖を阻止する方法であって、該哺乳動物(例えばヒト)に有効な腫瘍増殖阻止量のここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物を投与することを含む、方法。
・ 腫瘍細胞(例えばヒトのような哺乳動物に存在する腫瘍細胞)の増殖を阻止する方法であって、該腫瘍細胞と有効な腫瘍細胞増殖阻止量のここで定義する式(Ｉ)の化合物またはその任意の下位群もしくは例示化合物を接触させることを含む、方法。
・ 上に記載した使用および方法のいずれかのための、かつ、本明細書中に記載した化合物。
一般的な選択および定義
本明細書において、本明細書の全ての他の章と同様、文脈から他の解釈が必要でない限り、式(Ｉ)の化合物についての記載はここで定義する式(Ｉ)の全ての下位群を含み、用語‘下位群’は全てのここで定義する選択物、態様、例および特定の化合物を含む。
さらに、式(Ｉ)の化合物およびその下位群の記載は、下に記載する通り、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および被保護形態：好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物：およびさらに好ましくは、その塩または互変異性体もしくはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含む。
以下の一般的選択物および定義は、文脈から他の解釈が必要でない限り、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎの各々およびその全ての下位群、下位の定義、例および態様に適用すべきである。
本明細書での式(Ｉ)についての記載は、文脈から他の解釈が必要でない限り、その任意の式(Ｉ)の下位群および任意の選択物および例への言及でもあると解釈すべきである。
本明細書で用いる用語“処置”および関連用語“処置する”および“処置し”は、状態(例えば癌)の予防または防止的処置ならびに治癒的または軽減の両方を意味する。それ故に、本用語は、対象または患者が既に状態(例えば癌)を経験している状況、ならびに状態(例えば癌)を現在まだ経験していないが、発症することが予測される状況を含む。用語“処置、処置する、処置し”および関連用語はまた、状態の完全なおよび部分的な軽減または予防の両方を包含する。それ故に、例えば疼痛の状況では、本発明の化合物は、今ある状態の悪化を予防し、該状態の管理または軽減を助けるか、または該状態を無くしさえし得る。予防の意味で使用されるとき、本化合物は、何らかの状態の発症を阻止し得るか、または発症し得る状態の程度を軽減し得る。
本明細書で用いる用語“調節”は、キナーゼの活性に適用されるとき、該タンパク質キナーゼの生物学的活性のレベルの変化を定義することを意図する。それ故に、調節は、関連タンパク質キナーゼ活性の増加または減少に影響する生理学的変化を包含する。後者の場合、調節を“阻害”と記載してよい。調節は直接的にまたは間接的に起きてよく、そして、どんな機構が仲介しても、例えば遺伝子発現(例えば転写、翻訳および／または翻訳後修飾)のレベル、キナーゼ活性のレベルに直接的または間接的に作用する調節エレメントをコードする遺伝子の発現レベルを含む、どんな生理学的レベルでもよい。それ故に、調節は、遺伝子増幅(すなわち多遺伝子コピー)および／または転写の影響による発現の増加または減少を含む、キナーゼの発現上昇／抑制または過または低発現、ならびに変異によるタンパク質キナーゼの高(または低)活性および(脱)活性化を意味し得る((脱)活性化を含む)。用語“調節された”、“調節する”および“調節した”はこれに従い解釈すべきである。
本明細書で用いる用語“仲介”は、例えばここに記載するキナーゼと関連して記載されたとき(そして、例えば種々の生理学的過程、疾患、状態、病気、治療、処置または介入に適用されるとき)、当該用語が適用されている種々の過程、疾患、状態、病気、処置および介入が、キナーゼが生物学的役割を有するように限定的に(limitatively)作用することを意図する。本用語が疾患、状態または病気に適用されているとき、キナーゼが演じる生物学的役割は直接的でも間接的でもよく、該疾患、状態または病気の症状の顕在化(またはその病因または進行)に必要および／または十分であり得る。それ故に、キナーゼ活性(および特に異常レベルのキナーゼ活性、例えばキナーゼ過発現)は、必ずしも該疾患、状態または病気の最も近い(proximal)原因である必要はない：むしろ、該キナーゼ仲介疾患、状態または病気は、当該キナーゼが部分的にしか関与していない複数の病因および複合した進行を有するものを含むことを意図する。本用語が処置、予防または介入に適用されるとき、キナーゼにより果たされる役割は直接的でも間接的でもよく、処置、予防の操作または介入の結果に必須および／または充分であってよい。それ故に、キナーゼが仲介する病的状態または状態は、ある特定の癌の薬または処置に対する耐性の発生を含む。
本明細書で用いる用語“キナーゼの上方制御”は、遺伝子増幅(すなわち多遺伝子コピー)および転写の影響による発現増加、および変異および安定化による活性化を含むキナーゼの高活性および活性化を含む、キナーゼの発現増加または過発現を含むと定義される。
用語“過発現”は、細胞内の正常レベルと比較した高レベルのキナーゼを意味する。これは、遺伝子増幅または該遺伝子を含む経路の上方制御が原因であるか、またはタンパク質の安定化またはタンパク質破壊速度の低下が原因の細胞内の高レベルのタンパク質が原因である。
癌のような病的状態または状態の予防または処置についての記載は、その範囲内に、癌を軽減するまたは出現率を減らすことを含む。
用語“介入”は、ここで、任意のレベルで生理学的変化をもたらす任意の作用を定義するために使用する専門用語である。それ故に、介入は、任意の生理学的過程、事象、生化学経路または細胞／生化学事象の導入または抑制を含み得る。本発明の介入は、典型的に疾患または状態の治療、処置または予防に作用する(または貢献する)。
本明細書で用いる用語“組合せ”は、２種以上の化合物および／または薬剤(ここではまた成分とも呼ぶ)に適用されるとき、２種以上の化合物／薬剤が結合している物質を定義することを意図する。この文脈での用語“組み合わせた”および“組み合わせる”はこれに従い解釈すべきである。
組合せ中の２種以上の化合物／薬剤の結合は、物理的でも非物理的でもよい。物理的に結合させた組み合わせた化合物／薬剤の例は次のものを含む：
・ ２種以上の化合物／薬剤を混合して(例えば同一単位投与量内に)含む組成物(例えば単位製剤)；
・ ２種以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的に架橋している(例えば架橋、分子凝集または共通媒体分子への結合による)物質を含む組成物；
・ ２種以上の化合物／薬剤が化学的／物理化学的に同封されている(例えば、脂質小胞、粒子(例えばマイクロ粒子またはナノ粒子)またはエマルジョン液滴上にまたは内に配置されている)物質を含む組成物；
・ ２種以上の化合物／薬剤が同封されているかまたは共存する(例えば整列した単位投与量の一部として)医薬キット、医薬パックまたは患者パック；
非物理的に結合させた組み合わせた化合物／薬剤の例は次のものを含む：
・ 少なくとも２種以上の化合物／薬剤の一方を、２種以上の化合物／薬剤との物理的結合を形成するために少なくとも１種の化合物と即席の結合をするための指示と共に含む物質(例えば非単位製剤)；
・ ２種以上の化合物／薬剤の少なくとも一方を、２種以上の化合物／薬剤との組合せ治療のための指示と共に含む物質(例えば非単位製剤)；
・ ２種以上の化合物／薬剤の少なくとも一方を、２種以上の化合物／薬剤の残りを投与している(または投与する)患者集団に投与するための指示と共に含む物質；
・ ２種以上の化合物／薬剤の少なくとも一方を、２種以上の化合物／薬剤の残りと組合せて使用するのに特に適する量または形態で含む物質。
本明細書で用いる用語“組合せて”は、同一の包括的処置レジメンの一部として投与する複数化合物／薬剤を意味し得る。そのようなものとして、２種以上の化合物／薬剤の各々の薬量学は異なり得る：各々を同時にまたは異なる時に投与してよい。それ故に、組合せ中の複数化合物／薬剤を連続的に(例えば前にまたは後に)または同時に、同じ医薬製剤として(すなわち一緒に)、または異なる医薬製剤として(すなわち別々に)投与し得ることは当然である。同時にに同じ製剤では、単位製剤としてであり、一方同時に異なる医薬製剤では、非単位である。組合せ治療中の２種以上の化合物／薬剤の各々の薬量学剤はまた投与経路についても異なってよい。
本明細書で用いる用語“医薬キット”は、１単位投与量以上の医薬組成物が投薬手段(例えば測定デバイス)および／または送達手段(例えば吸入器またはシリンジ)と共に並べられているものを定義し、所望により全て共通の外包装に含まれていてよい。２種以上の化合物／薬剤の組合せを含む医薬キットにおいて、個々の化合物／薬剤は単位製剤でも非単位製剤でもよい。単位投与量をブリスターパックに包含させてよい。医薬キットは、所望によりさらに使用指示を含んでよい。
本明細書で用いる用語“医薬パック”は、１単位投与量以上の医薬組成物が並べられているものを定義し、所望により共通の外包装に含まれていてよい。２種以上の化合物／薬剤の組合せを含む医薬パックにおいて、個々の化合物／薬剤は単位製剤でも非単位製剤でもよい。単位投与量をブリスターパックに包含させてよい。医薬パックは、所望によりさらに使用指示を含んでよい。
本明細書で用いる用語“患者パック”は、処置の全経過のための医薬組成物を含む患者に処方されるパッケージを定義する。患者パックは、通常、１個以上のブリスターパックを含む。患者パックは、通常患者への処方製剤には存在しない、患者パック内に包含されている添付文を患者が常に利用できるために、薬剤師が大量の医薬サプライから患者用のサプライを分割する伝統的処方製剤を超える利益がある。添付文書の挿入は、患者の医師の指示へのコンプライアンスを高めることが示されている。
以下の一般的選択物および定義を、文脈から他の解釈が必要でない限り、ここに記載する期に適用すべきである。
本明細書で用いる用語“アリール”は、芳香族性特性を有する炭素環基を意味する。“アリール”基は、単環でも多環でもよい。好ましいアリール基は、６〜１２環員、より普通には６〜１０環員を有する単環式および二環式アリール基である。アリール基が多環であるとき、１個以上の環は少なくとも１個の環が芳香族性である限り非芳香族性であってよい。かかる多環系において、該基は芳香環、または非芳香環により結合してよい。特定のアリール基はフェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基を含む。
用語“ヘテロアリール”は、ここで、芳香族性特性を有するヘテロ環基を意味するために使用する。“ヘテロアリール”基は、単環でも多環でもよい。好ましいヘテロアリール基は、５〜１２環員、より普通には５〜１０環員を有する単環式および二環式アリール基である。ヘテロアリール基が多環であるとき、少なくとも１個の環が芳香族性で有る限り、１個以上の環は非芳香族性であってよい。かかる多環系において、該基は芳香環、または非芳香環により結合してよい。
ヘテロアリール基の例は、５〜１２環員、およびより普通には５〜１０環員を含む単環および二環基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環であるか、または縮合した５員および６員環もしくは縮合した２個の６員環から、または、さらなる例として、縮合した２個の５員環から形成された二環式構造である。各環は、最大約４個の典型的に窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子を含み得る。典型的にヘテロアリール環は最大４個のヘテロ原子、より典型的に最大３個のヘテロ原子、より普通には最大２個の、例えば、１個のヘテロ原子を含む。１つの態様において、ヘテロアリール環は少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってよく、またはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってよい。一般にヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環の何らかのアミノ置換基を含み、５未満である。
５員ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基を含むが、これらに限定されない。
６員ヘテロアリール基の例は、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンを含むが、これらに限定されない。
二環式ヘテロアリール基は、例えば、次のものから選択される基である：
ａ) １個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環；
ｂ) １個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環；
ｃ) １個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環；
ｄ) １個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環；
ｅ) １個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環；
ｆ) １個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環；
ｇ) １個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環；
ｈ) １個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環；
ｉ) １個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソオキサゾール環；
ｊ) １個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環；
ｋ) １個または２個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環；
ｌ) １個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環；
ｍ) １個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環；
ｎ) １個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環；および
ｏ) １個、２個または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
他の５員環に縮合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例は、イミダゾチアゾール(例えばイミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール)およびイミダゾイミダゾール(例えばイミダゾ[１,２−ａ]イミダゾール)を含むが、これらに限定されない。
５員環に縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例は、ベンゾフラン基、ベンゾチオフェン基、ベンゾイミダゾール基、ベンゾオキサゾール基、イソベンゾオキサゾール基、ベンゾイソオキサゾール基、ベンゾチアゾール基、ベンゾイソチアゾール基、イソベンゾフラン基、インドール基、イソインドール基、インドリジン基、インドリン基、イソインドリン基、プリン(例えば基、アデニン基、グアニン)基、インダゾール基、ピラゾロピリミジン(例えばピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン)基、トリアゾロピリミジン(例えば[１,２,４]トリアゾロ[１,５−ａ]ピリミジン)基、ベンゾジオキソール基、イミダゾピリジン基およびピラゾロピリジン(例えばピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン)基を含むが、これらに限定されない。
２個の縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例は、キノリン基、イソキノリン基、クロマン基、チオクロマン基、クロメン基、イソクロメン基、クロマン基、イソクロマン基、ベンゾジオキサン基、キノリジン基、ベンゾオキサジン基、ベンゾジアジン基、ピリドピリジン基、キノキサリン基、キナゾリン基、シンノリン基、フタラジン基、ナフチリジン基およびプテリジン基を含むが、これらに限定されない。
ヘテロアリール基の１つの下位群は、ピリジル基、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、オキサトリアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、クロマニル基、チオクロマニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾール基、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾール基、イソベンゾフラニル基、インドリル基、イソインドリル基、インドーリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、プリニル(例えば基、アデニン基、グアニン)基、インダゾリル基、ベンゾジオキソリル基、クロメニル基、イソクロメニル基、イソクロマニル基、ベンゾジオキサニル基、キノリジニル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾジアジニル基、ピリドピリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基およびプテリジニル基を含む。
芳香環および非芳香環を含む多環式ヘテロアリール基の例は、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾチエン、ジヒドロベンゾフラン、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン、ベンゾ[１,３]ジオキソール、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロトリアゾロピラジン、インドリンおよびインダン基を含む。
１個の芳香環および１個の非芳香環を含む二環式ヘテロアリール基のさらなる例は、５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジニル環、例えば５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル環である。
用語“窒素含有ヘテロアリール環”は、少なくとも１個の環窒素原子を有するヘテロアリール基を示す。各環は、さらに、約３個までの他の、典型的に窒素、硫黄および酸素から選択されるヘテロ原子を含み得る。典型的に、該ヘテロアリール環は、３個までのヘテロ原子、例えば、１、２または３個のヘテロ原子、より普通には、２個までの窒素、例えば、１個の窒素を含み得る。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合に、塩基性であり得るか、またはインドールまたはピロール窒素の場合に、実質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数は、環の何らかのアミノ置換基を含み、５未満である。
窒素含有ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル(例えば、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル)、テトラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイソチアゾール、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリル、インドーリジニル、イソインドリニル、プリニル(例えば、アデニン[６−アミノプリン]、グアニン[２−アミノ−６−ヒドロキシプリン])、インダゾリル、キノリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルを含むが、これらに限定されない。
芳香環および非芳香環を含む窒素含有多環式ヘテロアリール基の例は、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびインドリニルを含む。
本明細書で用いる用語“ヘテロシクリル”は、非芳香族性ヘテロ環式環を意味する。かかる非芳香族性ヘテロ環式環は、３〜１２環員、典型的には４〜１２環員、およびより普通には５〜１０環員であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式または多環式であり得て、好ましくは単環式または二環式である。ヘテロシクリル環は、典型的に、普通、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子環員(より普通には１、２、３または４個のヘテロ原子環員)を有する。二環基のような多環式基は、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系であり得る。本明細書で用いる用語“縮合環系”は、２環が２個の原子を共有する環系を意味し、一方、用語“架橋環系”は、２環が２個以上の原子を共有する環系を意味する（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131−133, 1992を参照）。本明細書で用いる用語“スピロ環系”は、２環が１個の原子を共有する環系を意味する。
縮合ヘテロシクリル環系の例は、
Figure 2012525367
のような構造を含む。
スピロヘテロシクリル環系の例は、
Figure 2012525367
のような構造を含む。
用語“非芳香族基”は、芳香族特性、部分的飽和および完全飽和炭素環式およびヘテロ環式環系を有しない不飽和環系を包含する。用語“不飽和”および“部分的飽和”は、２個以上の原子価結合を共有する原子を含む環構造、すなわち少なくとも１個の多重結合、例えばＣ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む環を意味する。用語“完全飽和”および“飽和”は、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環基は、以下に定義のシクロアルキル基を含む。部分的飽和炭素環基は、以下に定義のシクロアルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを含む。飽和ヘテロ環基は、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンを含む。部分的飽和ヘテロ環基は、ピラゾリン、例えば２−ピラゾリンおよび３−ピラゾリンを含む。
ヘテロ環式基は、例えば、環状エーテル部分(例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンのような)、環状チオエーテル部分(例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンのような)、環状アミン部分(例えば、ピロリジンのような)、環状アミド部分(例えば、ピロリドンのような)、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分(例えば、ブチロラクトン)、環状スルホン(例えば、スルホランおよびスルホレン)、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびそれらの組合せ(例えばモルホリンおよびチオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド)を含み得る。ヘテロ環基のさらなる例は、環状ウレア部分(例えば、イミダゾリジン−２−オンのような)を含むものである。
単環式非芳香族性ヘテロ環基の例は、５、６および７員単環式ヘテロ環基を含む。特定の例は、モルホリン、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、Ｎ−メチルピペリジンのようなＮ−アルキルピペリジン、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ピラン(２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン)、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン(例えば４−テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンのようなＮ−アルキルピペラジン、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド(特にチオモルホリン)、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンを含む。
本明細書で用いる用語“飽和ヘテロ環式環”は、隣接する環員間に多重結合(例えば、二重結合)を含まず、１個以上のヘテロ原子環員と炭素原子である残りの環員を含む、環式基を意味する。他に特に記載がない限り、飽和ヘテロ環式環は、Ｏ、ＮおよびＳならびにＮおよびＳの酸化型から選択される１個または２個のヘテロ原子環員を含む。好ましい飽和ヘテロ環基は、５または６個の環員を有するものである。飽和ヘテロ環基の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシドおよびＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンを含む。特定の飽和ヘテロ環基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンである。
ヘテロシクリル環の１つの特定のサブセットは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、Ｎ−アルキルピペラジン、およびＮ−アルキルピペリジンのような飽和基からなる。
用語“窒素含有ヘテロ環式環”は、少なくとも１個の環窒素原子を必ず含むヘテロ環式環を意味する。ヘテロ環式基は、例えば、環状アミン部分(例えば、ピロリジンのような)、環状アミド(例えば、ピロリジノン、ピペリドンまたはカプロラクタム)、環状スルホンアミド(例えば、イソチアゾリジン１,１−ジオキシド、[１,２]チアジナン−１,１−ジオキシドまたは[１,２]チアゼパン−１,１−ジオキシド)およびそれらの組合せを含み得る。
窒素含有ヘテロ環基の具体例は、アジリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン(例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル)、ピロリジン(例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル)、ピロリドン、ジヒドロチアゾール、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、６Ｈ−１,２,５−チアジアジン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−メチルピペラジンのようなＮ−アルキルピペラジンを含む。
硫黄が、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環中の、隣接原子および隣接基の性質が許す場所に存在するとき、それは−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−として存在し得る。
窒素が、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環中の、隣接原子および隣接基の性質が許す場所に存在するとき、それは、ＮまたはＮ＋−Ｏ−として存在し得る。
本明細書で用いる用語“シクロアルキル”は、その従来の意味で用いられ、実験式ＣｎＨ２ｎ−１（式中、ｎは整数である。）の環状アルキル基を示す。
典型例は、３、４、５、６および７員の飽和炭素環である。シクロアルキル基の具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
シクロアルキル基のさらなる例は、ビシクロアルカンのような架橋環系を含むが、かかる架橋環系は、一般的にあまり好ましくない。架橋環系の例は、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.２]オクタンおよびビシクロ[３.２.１]オクタンを含む。
本明細書で用いる用語“シクロアルケニル”は、その従来の意味で用いられ、１個以上の炭素−炭素二重結合、およびさらに好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む、環状炭化水素基を意味する。シクロアルケニル基の例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。シクロアルケニル基のサブセットにて、シクロアルケニル基は３〜８個の炭素原子を有し、具体例は、Ｃ３−６シクロアルケニル基である。
本明細書で用いる接頭辞“Ｃｘ−ｙ”(ここで、ｘおよびｙは整数である。)は、所定の基における炭素原子数を意味する。それ故に、Ｃ１−８アルキル基は１〜８個の炭素原子を含み、Ｃ３−６シクロアルキル基は３〜６個の炭素原子を含み、Ｃ１−４アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含むなどである。
本明細書で用いる用語“アルキル”は、その従来の意味で用いられ、実験式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは整数(例えば、１〜６)である。）の基を意味する。用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方を包含する。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセットにて、具体例は、Ｃ１−４アルキル基(例えばＣ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基またはＣ２−３アルキル基またはＣ２−４アルキル基)のようなＣ１−６アルキル基である。アルキル基の具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、およびｎ−ヘキシルおよびそれらの異性体を含む。
本明細書で用いる用語“アルケニル”は、従来の意味で用いられ、１個以上の炭素−炭素二重結合、およびさらに好ましくは１個の炭素−炭素二重結合を含む非環式炭化水素基を意味する。本明細書で用いる用語“アルケニル”は、直鎖および分枝鎖アルケニル基の両方を包含する。２〜８個の炭素原子を有するアルケニル基のサブセットにて、具体例は、Ｃ２−４アルケニル基(例えばＣ２−３アルケニル基)のようなＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の具体例は、エテニル(ビニル)、１−プロペニル、２−プロペニル(アリル)、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１,４−ジエニル、ペンテニル、およびヘキセニルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いる用語“アルキニル”は、その従来の意味で用いられ、炭素−炭素三重結合を含む炭化水素基を意味する。２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基のサブセットにて、具体例は、Ｃ２−４アルキニル基のようなＣ２−６アルキニル基である。アルキニル基の具体例は、エチニルおよび２−プロピニル(プロパルギル)基を含むが、これらに限定されない。好ましいアルキニル基は、プロパルギル基である。
本明細書で用いる用語“アルコキシ”は、その従来の意味で用いられ、実験式ＯＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは整数である(例えば、１〜８個の炭素原子、具体例はＣ１−６である。)）の基を意味する。アルコキシアルキル基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシである。
本明細書で用いる接頭辞“アザ”(例えば、“アザインドリル”または“アソベンゾイミダゾリル”は、炭素環員の１つが、窒素原子により置換されている基(例えばインドールまたはベンゾイミダゾール基)を意味する。
用語“所望により置換されていてよい”は、文脈から他の解釈が必要でない限り、特定の基が、非置換であるか、または示される１個以上の置換基で置換されていてよいことを意味する。特定の基は、所望により１個以上(例えば、１、２または３個)の置換基で置換されていてよい。
Ｘ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ １ からＲ ５ およびＲ ７ からＲ １５ 、ｍおよびｎの特異的態様および選択物
Ｑ
式(Ｉ)において、Ｑは、ＣＨまたはＮであり得る。
１つの一般的態様において、ＱはＣＨである。
別の一般的態様において、ＱはＮである。
ＸおよびＹ
式(Ｉ)において、Ｘは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ３であり、Ｙは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ３ａである。
１つの態様において、Ｙは、ＮまたはＣＲ３ａである。
１つの態様において、Ｙは、ＣＲ３ａである。
１つの態様において、Ｒ３ａは、水素；ハロゲン(例えば塩素)ならびにＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、そして所望によりＣ１−６アルキル(例えば、非置換チオフェンまたはＣ１−８アルキル(例えば−ＣＨ３)で置換されたピラゾリル)で置換されていてよい５員ヘテロアリール環から選択される。
１つの態様において、Ｒ３ａは、水素；およびハロゲン(例えば塩素)から選択される。
１つの態様において、ＹはＣＨである。
１つの態様において、ＸはＣＲ３である。
１つの態様において、Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；ハロゲン(例えばフッ素または塩素)；シアノ；ＯＲ５(例えばＯＭｅ)；および、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８(例えばＣ(＝Ｏ)ＮＨ２またはＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２)から選択される。
１つの態様において、Ｒ３は、ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)；シアノ；および、ＯＲ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)である。)から選択される。
１つの態様において、Ｒ３は、ハロゲン(例えば塩素またはフッ素)およびシアノから選択される。
１つの態様において、Ｘは、ＮまたはＣ−ＣＮである。
１つの態様において、Ｘは、Ｃ−ＣＮである。
別の態様において、Ｘは、Ｎ(すなわち、非置換窒素)である。
１つの態様において、Ｘは、Ｃ−ＣＮであり、ＹはＣＨである。
１つの態様において、ＸはＮであり、ＹはＣＨである。
Ａｒ
式(Ｉ)において、Ａｒは、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい６員アリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい二環式アリール；および所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい二環式ヘテロアリールから選択される。
１つの態様において、Ａｒは、窒素含有ヘテロアリールである。１つの態様において、Ａｒは、窒素含有ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール環中の窒素原子は、結合点に対してβ位である。さらなる態様において、Ａｒは、窒素含有ヘテロアリール（ここで、窒素原子は非置換である。）である。
別の態様において、Ａｒは、フェニル；ナフチル；１個の窒素環員を含み、そして所望によりＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員をさらに含んでいてよい５員ヘテロアリール環；１または２個の窒素環員を含む６員ヘテロアリール環；９または１０環員を含み、そのうち１または２個が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子である二環式ヘテロアリール環から選択され、部分Ａｒはそれぞれ、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい。
１つの態様において、Ａｒは、フェニル、ピリジル、チオフェン、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ナフチル、インドリル、アザインドリル、イソキノリニル、キノリニル、ピリドピリジル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリジン、ベンゾイミダゾリル、アゾベンゾイミダゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロ−ベンゾジオキシン、ナフチリジン、およびジヒドロピロロピラゾリルから選択され、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい。
さらなる態様において、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ナフチル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、アゾベンゾイミダゾリル、ピリドピラゾリル、キノリニル、ピリドピリジル、インドリル、アザインドリル、イソキノリニル、および２,３−ジヒドロベンゾフラニルから選択され、それぞれ、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい。
１つの態様において、Ａｒは二環である。他の態様において、Ａｒは二環式ヘテロアリール環である。１つの態様において、Ａｒは、５,６二環式ヘテロアリール環である。他の態様において、Ａｒは、６,６二環式ヘテロアリール環である。
１つの態様において、Ａｒは、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよいイソキノリニル環(例えば４−イソキノリニル環)である。
１つの態様において、Ａｒは、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよいピラゾリル環(例えば３−ピラゾリル環)である。１つの態様において、Ａｒは、２または３個の置換基Ｒ１３(例えばＣ１−４アルキル)で置換されたピラゾリル環(例えば３−ピラゾリル環)である。
１つの態様において、Ａｒは、所望により２または３個のメチル基で置換されていてよいピラゾリル環(例えば３−ピラゾリル環)である。
１つの態様において、Ａｒは、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよいアザインドール環(例えば６−アザ−インドール−４−イル環)である。
Ａｒは、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい。
１つの態様において、Ａｒは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−２アルキルから選択される１個以上の置換基で置換される。
１つの態様において、Ａｒは非置換である。
他の態様において、Ａｒは、少なくとも１個の置換基で置換される。
１つの態様において、Ａｒが、窒素含有ヘテロアリールである（ここで、ヘテロアリール環中の窒素原子が、結合点に対してβ位である）とき、Ａｒは、結合点に対してα’(アルファ−プライム)に位置する、すなわち、結合点に隣接し、そしてβ位の窒素原子に対して環の反対側に位置する、少なくとも１個の置換基で置換される。
本明細書中、基Ａｒに関してα、α’およびβ位への言及は、基Ａｒの結合点に対する置換基の位置を意味する。
例えば、Ａｒが、下記のピリジル基であるとき、矢印は、部分Ｘ−Ｙを含む環に対する基Ａｒの結合点を示す。α位は、結合点に隣接する位置２である。β位は、位置３である。β’位は、位置５であり、α’位は、位置６である。
Figure 2012525367
ピラゾール環に関して、αおよびα’位は、それぞれ位置２および５であり、β位は、位置３である。あるいは、αおよびα’位は、それぞれ位置５および２であってよく、その場合、β位は位置４である。
Ｒ １ およびＲ ２
式(Ｉ)において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル(所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよい)；Ｃ２−８アルケニル(所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよい)；Ｃ２−８アルキニル(所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよい)；Ｃ３−８シクロアルキル(所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい)；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロシクリル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロアリール；ＯＲ５；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；(ＳＯ)ｎＲ５；ＮＲ７Ｒ８；Ｎ(Ｒ)７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択され；
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１、２または３であるか；
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって４〜７員の芳香環または非芳香環を形成し、Ｏ、ＮおよびＳならびにＮおよびＳの酸化型から選択される０、１または２個のヘテロ原子環員を含み、ここで、該芳香環または非芳香環は、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい。
１つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい４〜７員の芳香環または非芳香環を形成する。
例えば、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により１または２個の窒素環員を含んでいてよく、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい６員芳香環を形成し得る。
１つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する原子と一体となって、６員の芳香環を形成し、ここで、該芳香環は、０、１または２個の窒素ヘテロ原子環員(例えば、フェニル、ピリジンまたはピリミジンを形成する)を含み、該芳香環は、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい。
他の態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよいベンゼン環を形成する。
他の態様において、イミダゾール環およびＲ１およびＲ２は一体となって、以下の基ＡＡ、ＡＢ、ＡＣおよびＡＤから選択される基を形成する。
Figure 2012525367
それぞれの場合に、ｖは、０、１または２である。
１つの特定の態様において、イミダゾール環およびＲ１およびＲ２は一体となって、基ＡＡを形成する。
他の特定の態様において、イミダゾール環およびＲ１およびＲ２は一体となって、基ＡＢを形成する。
１つの態様において、ｖは０である。
１つの態様において、ｖは１である。
１つの態様において、ｖは２である。
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一体となって、４〜７員の芳香環または非芳香環を形成するとき、典型的に１または２個の置換基Ｒ１３が存在し、これらは、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；＝Ｏ；オキシド(Ｒ１３がＮまたはＳに結合しているとき)；ジオキシド(Ｒ１３がＳに結合しているとき)；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ２−６アルケニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ２−６アルキニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいＣ３−６シクロアルケニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロシクリル；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリル(ここで、該アリールまたはヘテロシクリルは、所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい)からなる群から選択され得る。
１つの態様において、Ｒ１３は、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロシクリル；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ＝ＯＮＲ７Ｒ８（ここで、ＮＲ７Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、およびｍは、本明細書に定義の通りである。）からなる群から選択される。
部分Ｒ１２は、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニル部分は、所望により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてよく；該Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、所望により１個以上の置換基Ｒ１５で置換されていてよく；Ｒ５ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、Ｒ１４、Ｒ１５およびｍは、本明細書に定義の通りである。
１つの態様において、Ｒ１２は、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＣＯＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ＝ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ＝ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｃ＝ＯＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ＝ＯＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニル部分は、所望により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてよく；該Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、所望により１個以上の置換基Ｒ１５で置換されていてよい。
１つの態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、
ヒドロキシル；
フッ素；
塩素；
シアノ；
１個の窒素環員を含み、所望により酸素、窒素および硫黄から選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてよい５−９員単環式または二環式ヘテロ環基（ここで、該ヘテロ環基は、所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ５ａまたはＮＲ７ａＲ８ａで置換されていてよい。）；
所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；
イミダゾール環と縮合した０、１または２個の窒素環員を有する５員非芳香環を含む、９員ヘテロアリール基；
−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル（ここで、ｍは、０、１または２であり、ヘテロシクリルは、１個の窒素ヘテロ原子環員を含み、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてよい４〜７員の飽和環（ここで、該飽和環は、所望により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよい。）である。）；
所望によりヒドロキシルおよびＮＲ７ａＲ８ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；
所望により１個以上の置換基ＮＲ７ａＲ８ａで置換されていてよいＣ１−６アルキル；
(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８（ここで、ｍは、１、２または３であり、ＮＲ７Ｒ８は、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子を含んでよく、そして所望によりＣ１−６アルキルおよびＮＲ７ａＲ８ａから選択される１個以上の置換基Ｒ１２ａで置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成する。）；および
−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８（ここで、ｍは０であり、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、本明細書に定義の通りである。）
から選択される１または２個の置換基Ｒ１３で置換された４〜７員芳香環または非芳香環を形成し得る。
他の態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、
ヒドロキシル；
フッ素；
塩素；
シアノ；
１個の窒素環員を含み、所望により酸素、窒素および硫黄から選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてよい５−７員ヘテロ環基（ここで、該ヘテロ環基は、所望によりＣ１−６アルキルまたはＮＲ７ａＲ８ａで置換されていてよい。）；
所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；
所望によりヒドロキシルおよびＮＲ７ａＲ８ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；
所望により１個以上の置換基ＮＲ７ａＲ８ａで置換されていてよいＣ１−６アルキル；
(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８（ここで、ｍは１、２または３であり、ＮＲ７Ｒ８は、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子を含んでよく、そして所望によりＣ１−６アルキルおよびＮＲ７ａＲ８ａから選択される１個以上の置換基Ｒ１２ａで置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成する。）；および
−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８（ここで、ｍは０であり、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、本明細書に定義の通りである。）
から選択される、１または２個の置換基Ｒ１３で置換された４〜７員芳香環または非芳香環を形成し得る。
さらなる態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一体となって、
ヒドロキシ；
フッ素；
１個の窒素環員を含み、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでよい５−７員非芳香族性ヘテロ環基（ここで、ヘテロ環基は、所望によりＣ１−４アルキルおよびＮＲ７ｂＲ８ｂから選択される１または２個の置換基で置換されていてよい。）；
所望によりヒドロキシおよびＮＲ７ｂＲ８ｂから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−４アルコキシ；
所望によりＮＲ７ｂＲ８ｂで置換されていてよいＣ１−４アルキル；
１個の窒素環員を含み、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるさらに２個までのヘテロ原子環員を含む５員ヘテロアリール基（ただし、２個のさらなるヘテロ原子環員のうち１個は、ＯまたはＳであり得て、ヘテロアリール基は、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい。）；および
−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ｂＲ８ｂ（ここで、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂはそれぞれ、水素およびＣ１−４アルキルから選択され、またはＮＲ７ｂＲ８ｂは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、モルホリンおよびチオモルホリンから選択される飽和ヘテロ環基を形成し、飽和ヘテロ環基は、所望によりＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルまたはジ−Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい。）
から選択される、１または２個の置換基Ｒ１３で置換される４〜７員の芳香環または非芳香環を形成し得る。
１つの態様において、Ｒ１３は、所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい窒素含有ヘテロアリール；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５（ここで、ｍは０である。）；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８（ここで、ｍは０である。）；(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル、−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル、および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロ環基であり、所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい。)からなる群から選択される。
他の態様において、Ｒ１３は、−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル（ここで、ｍは０または１であり、ヘテロシクリルは、所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい。)から選択される。１つの態様において、ｍは０であり、他の態様において、ｍは１である。
他の態様において、Ｒ１３は、−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい。)から選択される。他の態様において、Ｒ１３は、−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、飽和窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい。)から選択される。
１つの態様において、Ｒ１３は、−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１個以上の置換基Ｒ１２で置換される。）から選択される。他の態様において、Ｒ１３は、−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、飽和窒素含有ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、１個以上の置換基Ｒ１２で置換される。）から選択される。１つの態様において、Ｒ１２は、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択される。他の態様において、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル)および−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ(例えばＮＭｅ２)からなる群から選択される。
１つの態様において、Ｒ１３は、−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリルまたは、所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルコキシルから選択される。１つの態様において、Ｒ１３は、所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルコキシル(例えば、Ｃ１−４アルコキシルまたはＣ１−２アルコキシル)から選択され、ここで、Ｒ１１は、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択される。
１つの態様において、Ｒ１３は、所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ２アルコキシルから選択され、ここで、Ｒ１１は、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルから選択される。１つの態様において、Ｒ１１は、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａであり、さらなる態様において、ｍは０であり、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)である。
１つの態様において、Ｒ１３は、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５であり、ここで、Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロシクリルから選択される。１つの態様において、Ｒ５は、ヘテロシクリルであり、他の態様において、Ｒ５は、窒素含有ヘテロシクリルである。
１つの態様において、１または２個の置換基Ｒ１３が存在する。化合物のこの下位集団のうち、一態様において、１個の置換基Ｒ１３が存在する。他の態様において、２個の置換基Ｒ１３が存在する。２個の置換基が存在するとき、少なくとも１個が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択されるのが好ましい。
１つの態様において、Ｒ１４は、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシ；およびヒドロキシ−Ｃ２−４アルコキシから選択される。
１つの態様において、Ｒ１５は、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−２アルコキシ；Ｃ１−２アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ２−４アルコキシ；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−(ＳＯ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；および−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａから選択される。
化合物の好ましい下位群
式（I）の化合物のうち１つの好ましい下位集団は、式(II)：
Figure 2012525367
〔式中、Ｘ’は、ＮまたはＣ−ＣＮであり；ＶおよびＷは、Ｎ、ＣＨおよびＣ−Ｒ１３から選択され；ｖは、０、１または２であり；ＡｒおよびＲ１３は、本明細書に定義の通りである。〕
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドであり得る。
１つの態様において、Ｖは、Ｃ−Ｒ１３であり、Ｗは、ＣＨまたはＮである。
１つの態様において、Ｘ’はＮである。１つの態様において、Ｘ’は、Ｃ−ＣＮである。
式(II)のうち１つの態様において、式(IIａ)：
Figure 2012525367
〔式中、
Ｘ’は、ＮまたはＣ−ＣＮであり；
ＶおよびＷは、Ｎ、ＣＨおよびＣ−Ｒ１３から選択され；
ｖは、０、１または２であり；
Ｒ１３は、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；＝Ｏ；オキシド(Ｒ１３がＮまたはＳに結合しているとき)；所望により１個以上の置換基Ｒ１１ａで置換されていてよいＣ１−６アルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１ａで置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２ａで置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２ａで置換されていてよいヘテロシクリル；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、所望により１個以上の置換基Ｒ１２ａで置換されていてよい)からなる基Ｒ１３ａから選択され；
Ａｒは、本明細書に定義の通りであり；
Ｒ１１ａは、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロシクリル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ１２ａは、ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは同一または異なり、そして独立して水素；所望によりヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；および、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択されるか；または、ＮＲ７ｂＲ８ｂは、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子を含んでよく、そして所望によりヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成する。〕
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
１つの態様において、Ｘ’はＮである。１つの態様において、Ｘ’はＣ−ＣＮである。
式(II)のうち他の態様において、式(IIｂ)：
Figure 2012525367
〔式中、Ｘ’は、ＮまたはＣ−ＣＮであり；Ｗは、Ｎ、ＣＨおよびＣ−Ｒ１３から選択され；ｖは、０、１または２であり；ＡｒおよびＲ１３は、本明細書に定義の通りである。〕
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
１つの態様において、Ｘ’はＮである。１つの態様において、Ｘ’はＣ−ＣＮである。
式(II)、(IIａ)および(IIｂ)において、部分Ａｒは、例えば、非置換または置換(本明細書に記載の通り)イソキノリン、ピラゾールおよびアザインドール(特に、６−アザ−インドール−４−イル)基から選択され得る。
従って、式(II)の他の態様において、式(III)：
Figure 2012525367
〔式中、Ｘ’は、ＮまたはＣ−ＣＮであり；Ｗは、ＣＨまたはＮであり；Ｖは、ＣＨ、ＮまたはＣ−Ｒ１３であり；Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂはそれぞれ、Ｒ１３から選択され；ｖおよびＲ１３は、本明細書に定義の通りである。〕
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
１つの態様において、式(III)において、Ｒ１３ａは、水素およびＣ１−３アルキルから選択され；Ｒ１３ｂは、水素およびＣ１−３アルキル（ここで、該Ｃ１−３アルキルは、所望により１個以上のフッ素原子で置換されていてよい）から選択される。
他の態様において、Ｒ１３ａは、水素またはメチル(さらに好ましくはメチル)であり、Ｒ１３ｂはメチルである。
１つの態様において、Ｘ’はＮである。１つの態様において、Ｘ’はＣ−ＣＮである。
式(II)の他の態様において、式(IV)：
Figure 2012525367
〔式中、Ｘ’、Ｗ、Ｒ１３およびｖは、本明細書に定義の通りである。〕
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
１つの態様において、Ｘ’はＮである。１つの態様において、Ｘ’はＣ−ＣＮである。
式(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)および(IV)において、置換基Ｒ１３は、ベンゾイミダゾール(または、アザ−ベンゾイミダゾールまたはジアザ−ベンゾイミダゾール)環の５または６位に結合することが好ましい。
式(IV)において、化合物の１つの特定の下位集団は、式(Ｖ)：
Figure 2012525367
〔式中、Ｒ１３は、本明細書に定義の通りである。〕
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
式(II)の他の態様において、式(ＶＩ)：
Figure 2012525367
〔式中、Ｊは、ＣＨ、Ｃ−Ｒ１３またはＮであり、Ｔは、ＣＨまたはＮであり、ｖは、０、１または２であり、Ｒ１３は、本明細書に定義の通りである。〕
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供する。
１つの態様において、式(ＶＩ)中、Ｊは、ＣＨまたはＮであり、ＴはＣＨである。
式(ＶＩ)の他の態様において、ＪはＮであり、ＴはＣＨである。
式(ＶＩ)の他の態様において、ＪはＣＨであり、ＴはＣＨである。
式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IV)、(Ｖ)および(ＶＩ) (例えば、式(Ｉ)、(II)、(IIａ)、(IIｂ)、(III)、(IV)および(Ｖ))のそれぞれにおいて、置換基Ｒ１３は、
(ａ)−Ｏｍ−(Ｃ１−４−アルキレン)ｎ−[Ｓｏｌ]〔式中、ｍは、０または１であり、ｎは、０または１であり、アルキレンは、直鎖または分枝鎖である。ただしｍおよびｎが両方とも１であり、Ｓｏｌが、窒素原子によりＣ１−４−アルキレンと結合するとき、Ｏと[Ｓｏｌ]の間のＣ１−４−アルキレンに少なくとも２個の炭素原子がなければならない。〕；
(ｂ)−(Ｃ＝Ｏ)−[Ｓｏｌ]；
(ｃ)(ＳＯ２)−[Ｓｏｌ]
(ｄ)モノ−またはジヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ（ただし、２個のヒドロキシル基が存在するとき、それらは、同一の炭素原子に結合していない。）
から選択され、
ここで、[Ｓｏｌ]は、
(i)ＮＲ１８Ｒ１９〔式中、Ｒ１８は、水素およびＣ１−３アルキル（ここで、Ｃ１−３アルキルは、所望によりヒドロキシル、アミノまたはモノ−またはジ−メチルアミノで置換されていてよい。）から選択され；Ｒ１９は、Ｒ１８ならびに４〜８環員を含み、１個の窒素環員を含み、所望によりＮおよびＯから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてよい、単環式および二環式飽和ヘテロ環式環（ここで、単環式および二環式飽和ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノおよびモノ−Ｃ１−２−アルキルアミノならびに所望により置換されていてよい窒素環員を含む４〜６員の飽和ヘテロ環式環から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、所望により窒素および酸素から選択される第二の環員を有していてよく、４〜６員の飽和ヘテロ環式環の任意の置換基は、ヒドロキシルおよびメチルから選択される。）から選択され；および、
(ii)４〜８環員を含み、１個の窒素環員ならびにＮおよびＯから選択される任意の第二のヘテロ原子環員を含む単環式および二環式飽和ヘテロ環式環（ここで、単環式および二環式飽和ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)２、アミノ、アミノ−Ｃ１−４アルカノイルオキシ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノおよびモノ−Ｃ１−２−アルキルアミノならびに１個の窒素環員を含み、窒素および酸素から選択される任意の第二の環員を含む所望により置換されいてよい４〜６員の飽和ヘテロ環式環（ここで、４〜６員の飽和ヘテロ環式環の任意の置換基は、ヒドロキシルおよびメチルから選択される。）から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。）
から選択される。
１つの態様において、[Ｓｏｌ]は、
(i)ＮＲ１８Ｒ１９〔ここで、Ｒ１８は、水素およびＣ１−３アルキル（ここで、Ｃ１−３アルキルは、所望によりヒドロキシル、アミノまたはモノ−またはジ−メチルアミノで置換されてよい）から選択され；Ｒ１９は、Ｒ１８ならびに４〜８環員を含み、１個の窒素環員およびＮおよびＯから選択される任意の第二のヘテロ原子環員を含む単環式および二環式飽和ヘテロ環式環（ここで、単環式および二環式飽和ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノおよびモノ−Ｃ１−２−アルキルアミノならびに１個の窒素環員を含み、窒素および酸素から選択される任意の第二の環員を含む所望により置換されいてよい４〜６員の飽和ヘテロ環式環（ここで、４〜６員の飽和ヘテロ環式環の任意の置換基は、ヒドロキシルおよびメチルから選択される。）から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。）から選択される。〕；および
(ii)４〜８環員を含み、１個の窒素環員およびＮおよびＯから選択される任意の第二のヘテロ原子環員を含む、単環式および二環式飽和ヘテロ環式環（ここで、単環式および二環式飽和ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノおよびモノ−Ｃ１−２−アルキルアミノならびに１個の窒素環員を含み、窒素および酸素から選択される任意の第二の環員を含む所望により置換されいてよい４〜６員の飽和ヘテロ環式環（ここで、４〜６員の飽和ヘテロ環式環の任意の置換基は、ヒドロキシルおよびメチルから選択される。）から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。）
から選択される。
置換基Ｒ１３が１個のみ存在するとき、それは、例えば、上記(ａ)、(ｂ)および(ｃ)から選択され得る。
２個以上(例えば２個)の置換基Ｒ１３が存在するとき、一方は、上記(ａ)、(ｂ)および(ｃ)から選択されてよく、他方は(複数可)は、例えばヒドロキシ、メチル、メトキシおよびフッ素から選択され得る。
特定の置換基Ｒ１３は、以下の表中の基Ａ〜Ｚを含む。アスタリスクは、ベンゾイミダゾールまたはアザ−もしくはジアザ−ベンゾイミダゾール基への結合点を意味する。
Figure 2012525367
Figure 2012525367
１つの態様において、置換基Ｒ１３の下位集団は、基Ａ〜Ｑからなる。
１つの好ましい基は、基Ａである。
１つの特定の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物〔式中：
ＱがＣＨであり；
ＸがＮ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ３であり；
ＹがＮまたはＣＲ３ａであり；
Ｒ３が、水素；ヒドロキシ；ハロゲン(例えばフッ素または塩素)；シアノ；ＯＲ５(例えばＯＭｅ)；およびＣ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８(例えばＣ(＝Ｏ)ＮＨ２またはＣ(＝Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２)から選択され；
Ｒ３ａが、水素；ハロゲン(例えば塩素)ならびにＮおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含み、所望によりＣ１−６アルキル(例えば非置換チオフェンまたはＣ１−８アルキル(例えば−ＣＨ３)で置換されたピラゾリル)で置換されていてよい５員ヘテロアリール環から選択され；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素；所望により１個以上の置換基Ｒ１１(例えばピペリジニルのようなヘテロシクリル基（ここで、ヘテロシクリル(例えばピペリジニル)基は、−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ(例えば、式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは両方とも、メチルである)のような置換基Ｒ１５で置換される）で置換されていてよいＣ１−８アルキル(例えばメチル)ならびに所望により１個以上の置換基Ｒ１２、例えば、メチルのようなＣ１−６アルキルで置換されていてよいヘテロアリール(例えばピラゾリル)から選択されるか；
または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する原子と一体となって、６員の芳香環（ここで、該芳香環は、０、１または２個の窒素ヘテロ原子環員を含み、該芳香環は、ベンゼン、ピリジンまたはピリミジン環であり、該芳香環は、所望により１個以上(例えば、１または２個)の置換基Ｒ１３（例えばＲ１３は、
−ハロゲン(例えばフッ素、塩素)；
−ヒドロキシ；
−Ｃ１−６アルキル(例えばメチルまたはエチル)(所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよい)(例えばＲ１１置換基は、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、Ｎ−オキシドモルホリニル；およびＮＨＭｅ、Ｎ(Ｍｅ)２のような−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａのようなヘテロシクリルから選択される)；
−Ｃ１−６アルコキシル(例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシ)(所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよい)（例えばＲ１１置換基は、ヒドロキシル、Ｎ(Ｍｅ)２のような−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ(例えば、ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ(Ｍｅ)２、−ＯＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨを形成する)から選択される）；
−ヘテロシクリル(例えばピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジアゼピニル、アザビシクロヘキシル、ジアザスピロヘプチル、ジアザジシクロヘプチル)(所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい)（例えば、Ｒ１２は、ヒドロキシル；＝Ｏ、Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ(例えばＮＨ２、Ｎ(Ｍｅ)２)、−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ(例えば−ＯＣ(＝Ｏ)−ＣＨ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＮＨ２)；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ(例えば−Ｃ(＝Ｏ)ＯｔＢｕ)；−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２およびヘテロシクリル(例えばピペリジニル)から選択される）；
− −(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８(例えば−ＮＨ−ピロリジニル)；
− −(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５(例えば−Ｃ(＝Ｏ)−ピペラジニル、−Ｃ(＝Ｏ)−(Ｎ−メチル−ピペラジニル))；
− −(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８(例えば−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−(Ｎ−メチル−ピペリジニル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ−ピペリジニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＭｅ−ピペリジニル；
− −(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０(例えば−ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２)、−ＳＯ２−ピペラジニル)；および
− −Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル(例えばＯ−ピロリジニル、−Ｏ−(Ｎ−メチルピペリジニル)、および−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−(Ｎ−メチルピペラジニル)
からなる群から選択される）で置換されていてよい。）
を形成し、
Ａｒが、
−所望により１、２または３個の置換基Ｒ１３で置換されていてよい６員アリール(例えばフェニル)；
−所望により１、２または３個の置換基Ｒ１３で置換されていてよい５または６員ヘテロアリール(例えばピリジル、チオフェン、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル)；
−所望により１、２または３個の置換基Ｒ１３で置換されていてよい二環式アリール(例えばナフチル)；および
−所望により１、２または３個の置換基Ｒ１３で置換されていてよい、二環式ヘテロアリール(例えばインドリル、アザインドリル、イソキノリニル、キノリニル、ピリドピリジル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリジン、ベンゾイミダゾリル、アゾベンゾイミダゾリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロ−ベンゾジオキシン、ナフチリジン、ジヒドロピロロピラゾリル)；
から選択され、
ここで、例えば、基Ａｒ上のＲ１３置換基は、
−ハロゲン(例えばフッ素)；
−Ｃ１−６アルキル(例えばメチル、イソプロピル)(所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよい)(例えば置換基は、ヒドロキシルおよび−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；例えば、ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３を形成する）から選択される）；
−所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルコキシル(例えばＯＭｅ)；
−所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいアリール(例えば非置換フェニル)；
−所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロシクリル(例えばピペラジニル、ピペラジニル−ｂｏｃ)；
− −(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８(例えばＮＨ２)；および
− −(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０(例えば−ＳＯ２ＮＨＭｅ)
から選択される。〕
またはその塩、互変異性体、溶媒和物またはＮ−オキシドを提供する。
式(Ｉ)の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、典型的に、式(Ｉ)の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より常套的には、化合物の分子量は、７５０未満、例えば７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満であり得る。さらに好ましくは、分子量は、５２５未満であり、例えば、５００またはそれ以下である。
本発明の特定の化合物は、以下の例に記載され、それを含む：
[２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−メタノン；
[２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
(６’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン；
１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−[３−(２−メチル−チアゾール−４−イル)−フェニル]−メタノン；
(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−[３−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニル]−メタノン；
(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−(３−チオフェン−３−イル−フェニル)−メタノン；
[２−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン；
(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−[２−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
(３−クロロ−５−チオフェン−３−イル−フェニル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン；
(３’−アミノ−ビフェニル−３−イル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン；
(３−クロロ−５−チアゾール−４−イル−フェニル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン；
(３,５−ジ−チオフェン−３−イル−フェニル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン；
(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−チオフェン−３−イル−フェニル]−メタノン；
[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン；
[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン；
[２−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン；
(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
[２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン；
[２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン；
[２−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン；
[２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン；
[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン；
[２−(２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン；
[４−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−[２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
(６−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−(５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン；
[２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−１−オキシ−ピリジン−４−イル]−[５−(４−オキシ−モルホリン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン；
(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(例えば、ギ酸塩)；
[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン(例えば塩酸塩)；
(４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(例えば、メタンスルホン酸塩)；
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[４−(１−メチルアミノ−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(例えば、トリフルオロ酢酸塩)；
(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(５’−エチルアミノメチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン(例えば、ギ酸塩)；
[５−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
(６−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド(例えば、ギ酸塩)；
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(例えば、ギ酸塩)；
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(例えば、ギ酸塩)；
５−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニトリル(例えばトリフルオロ酢酸塩)；
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(例えば塩酸塩)；
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン；
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−(５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン；
[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
(５,７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(５’−エチルアミノメチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン(例えば塩酸塩)；
(５,７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(５’−エチルアミノメチル−４’−メチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン(例えば塩酸塩)；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(５’−エチルアミノメチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン(例えば、ギ酸塩)；
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]メタノン；
[５−(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド；
４−(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル)−２−(５−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル；
[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン；
[５−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(４’−メチル−６’−ピペラジン−１−イル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(４’−メチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１Ｈ−インドール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(例えばメタンスルホン酸塩)；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−ナフタレン−１−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
[２,４’]ビピリジニル−４−イル−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン；
[２,３’]イピリジニル−４−イル−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(４’−メトキシ−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(６’−フルオロ−４’−メチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン；
２−｛４−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(トリフルオロ酢酸塩)；
[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル)−ピリジン−４−イル]−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(塩酸塩)；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(ギ酸塩)；
(５’−アミノ−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(ギ酸塩)；
[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−ピリジン−４−イル]−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(例えばトリフルオロ酢酸塩)；
[２−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
(２−[１,４]−ジアゼパン−１−イル−９Ｈ−プリン−８−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
４−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−イソキノリン−４−イル−ベンゾニトリル；
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−ピリジン−３−イル−ベンゾニトリル；
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−[１,６]ナフチリジン−８−イル−ベンゾニトリル；
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−[１,６]ナフチリジン−８−イル−ベンゾニトリル；
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(５−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(例えば塩酸塩)；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(例えば塩酸塩)；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２,５−ジメチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２,４−ジメチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−３−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−１−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
(２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン；
[５−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−(５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン；
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−メタノン；
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−イソキノリン−４−イル−ベンゾニトリル；
２−イソキノリン−４−イル−４−(５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)−ベンゾニトリル；
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−(５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−メタノン；
(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル)−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル)−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾール[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−２−(イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
２−(３−メチル−イソキノリン−４−イル)−４−[５−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル；
５−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸アミド；
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(２−メチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル；
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル；
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[５−(ピペラジン−１−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−メタノン；
４−(５−[１,４’]ビピペリジニル−１’−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
２−イソキノリン−４−イル−４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル；
４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル)−２−[１,６]ナフチリジン−８−イル−ベンゾニトリル；
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(ピペラジン−１−スルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン；
[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン；
４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
２−(３,５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル；
２−(４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−ベンゾイル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸(２−アミノ−エチル)−メチル−アミド；
２−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル；
６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−フルオロ−フェニル]−メタノン；
４−(５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
(５−[１,４’]ビピペリジニル−１’−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン；
４−[２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン；
４−[２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；および
４−[２−(４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−ベンゾイル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ならびに、その塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド。
本発明の特異的化合物のさらなる群は、以下の化合物からなる：
４−[５−(ピロリジン−３−イルオキシ)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾアミド；
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾアミド；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(３−イソキノリン−４−イル−４−メトキシ−フェニル)−メタノン；
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(４−ヒドロキシ−３−イソキノリン−４−イル−フェニル)−メタノン；
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(２−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−ベンゾニトリル；
４−[５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル；
(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−酪酸−１−｛２−[４−シアノ−３−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾイル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
リン酸−モノ−(１−｛２−[４−シアノ−３−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾイル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル｝−ピペリジン−４−イル)エステル；
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−[５−(ピロリジン−３−イルオキシ)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−｛５−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル｝−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−[５−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−[５−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−[５−(３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプト−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−[５−(２,６−ジアザ−スピロ[３.３]ヘプト−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−[５−(２,６−ジアザ−スピロ[３.３]ヘプト−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−[５−(３,３−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−[５−(ピロリジン−３−イルアミノ)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
４−[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；および
４−[５−(６−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
ならびに、その塩、溶媒和物、互変異性体およびＮ−オキシド。
本発明の化合物の利点
式(Ｉ)の化合物は、多くの利点を有する。例えば、式(Ｉ)の化合物は、有利なＡＤＭＥＴおよび物理化学的特性を有する。
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
式(Ｉ)の化合物およびその下位群への言及はまた、そのイオン形態、塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、同位体および被保護形態、例えば、以下に記載の形態；好ましくは、その塩または互変異性体または異性体またはＮ−オキシドまたは溶媒和物；およびさらに好ましくは、その塩または互変異性体もしくはＮ−オキシドまたは溶媒和物を含む。
塩
式(Ｉ)の化合物の多くは、塩形態、例えば、酸付加塩形態で存在してよく、ある場合には、カルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩として存在し得る。全てのかかる塩は、本発明の範囲内であり、式(Ｉ)の化合物への言及は、化合物の塩形態を包含する。
本発明の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、Pharmaceutical Salt: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3−90639−026−8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載の方法のような常套的化学的方法により合成され得る。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体を用いる。）中で、適当な塩基または酸と反応させて製造し得る。
酸付加塩は、無機および有機酸の両方の多様な酸と形成され得る。酸付加塩の例は、酢酸、２,２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えばＬ−アスコルビン酸)、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(＋)−ショウノウ酸、カンファー−スルホン酸、(＋)−(１Ｓ)−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸(例えばＤ−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えばＬ−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、(＋)−Ｌ−乳酸、(±)−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、(±)−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(＋)−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸、ならびにアシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂からなる群から選択される酸と形成される塩である。
塩のある特定の群は、酢酸、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸(メシレート)、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸およびラクトビオン酸から形成される塩からなる。
塩のある下位群は、塩酸、酢酸、メタンスルホン酸、アジピン酸、Ｌ−アスパラギン酸およびＤＬ−乳酸から形成される塩からなる。
塩の他の下位群は、酢酸、メシレート、エタンスルホン酸、ＤＬ−乳酸、アジピン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−グルコン酸および塩酸塩からなる。
化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性(例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）であり得る官能基を有するとき、塩は、適当なカチオンと形成され得る。適当な無機カチオンの例は、Ｎａ＋およびＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋のようなアルカリ土類金属カチオン、およびＡｌ３＋のような他のカチオンを含む衙、これらに限定されない。適当な有機カチオンの例は、アンモニウムイオン(すなわち、ＮＨ４ ＋)および置換アンモニウムイオン(例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋)を含むが、これらに限定されない。いくつかの適当な置換アンモニウムイオンの例は、以下に由来するものを含む：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ｄｉエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸。通常の第４級アンモニウムイオンの例は、Ｎ(ＣＨ３)４ ＋である。
式(Ｉ)の化合物がアミン官能基を含むとき、これらは、第４級アンモニウム塩から、例えば、当業者によく知られている方法に従い、アルキル化剤と反応させて形成され得る。かかる第４級アンモニウム化合物は、式(Ｉ)の範囲内である。
本発明の化合物は、それから塩が形成される、酸のｐＫａに依存してモノ−またはジ−塩として存在し得る。
本発明の化合物の塩形態は、典型的に薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts" J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1−19に記載される。しかしながら、薬学的に許容されない塩もまた、後に薬学的に許容される塩に変換され得る中間体形態として製造され得る。例えば、本発明の化合物の精製または単離に有用であり得るかかる非薬学的に許容される塩形態はまた、本発明の一部分である。
式(Ｉ)の化合物および本明細書に記載のその下位群および例の液体(例えば水性)組成物の製造に使用するための好ましい塩は、１０mg／ml以上、より典型的には、１５mg／ml以上、好ましくは２０mg／ml以上の所定の液体担体(例えば水)中での溶解度を有する塩である。
本発明の１つの態様において、塩形態の式(Ｉ)の化合物および本明細書に記載のその下位群および例を１０mg／ml以上、典型的に１５mg／ml以上、好ましくは２０mg／ml以上の濃度で含む水溶液を含む医薬組成物を提供する。
Ｎ−オキシド
アミン官能基を含む式（I）の化合物はまた、Ｎ−オキシドを形成し得る。本明細書中、アミン官能基を含む式(Ｉ)の化合物への言及はまた、Ｎ−オキシドを包含する。
化合物が、いくつかのアミン官能基を含むとき、１個または２個以上の窒素原子が酸化されて、Ｎ−オキシドを形成し得る。Ｎ−オキシドの具体例は、第３級アミンまたは窒素含有ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。
Ｎ−オキシドは、対応するアミンを過酸化水素または過−酸(例えば、ペルオキシカルボン酸)のような酸化剤と処理して形成され得る（例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pagesを参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509−514)の方法により製造でき、そこで、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸(ＭＣＰＢＡ)と反応させる。
幾何異性体および互変異性体
式(Ｉ)の化合物は、多くの異なる幾何異性体、および互変異性体形態で存在してよく、式(Ｉ)の化合物への言及は、全てのかかる形態を含む。誤解を避けるために、化合物が、いくつかの幾何異性体または互変異性体形態の１つとして存在し得るとき、１つのみを具体的に記載するか、または示すが、全ての他の形態が、式(Ｉ)に包含される。
例えば、式(Ｉ)の化合物において、イミダゾール環は、以下の２種の互変異性体形態ＡおよびＢとして存在し得る。簡単にするため、一般式(Ｉ)は、形態Ａを記載するが、該式は、両方の互変異性体形態を包含することを意図する。
Figure 2012525367
互変異性体形態の他の例は、例えば、ケト−、エノール−およびエノラート−形態を含み、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール(以下に例示する)、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシニトロを含む。
Figure 2012525367
光学異性体
式(Ｉ)の化合物が、１個以上のキラル中心を含み、２種以上の光学異性体形態で存在し得るとき、式(Ｉ)の化合物への言及は、特に他に記載のない限り、その全ての光学異性体形態(例えば鏡像体、エピマーおよびジアステレオ異性体)、また個々の光学異性体、または混合物(例えばラセミ混合物)または２種以上の光学異性体を含む。
光学異性体は、それらの光学活性(すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体)で特性化および同定され得るか、またはそれらは、Cahn, Ingold and Prelog（Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109−114、およびCahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1966, 5, 385−415を参照）により開発された“ＲおよびＳ”命名法を用いてそれらの絶対立体化学に関して特性化され得る。
光学異性体は、キラルクロマトグラフィー(キラル支持体のクロマトグラフィー)を含む多くの技術により単離され得て、かかる技術は、当業者によく知られている。
キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体は、(＋)−酒石酸、(−)−ピログルタミン酸、(−)−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、(＋)−マンデル酸、(−)−リンゴ酸、および(−)−カンファースルホン酸のようなキラル酸とジアステレオ異性塩を形成し、優先晶出によりジアステレオ異性体を分離師、その後、塩を解離させて遊離塩基の個々の鏡像体を得ることにより単離され得る。
式(Ｉ)の化合物が、２種以上の光学異性体形態として存在するとき、鏡像体対の一方の鏡像体は、例えば、生物学的活性に関して、他方の鏡像体より有利性を示し得る。それ故に、任意の条件下で、治療剤として一方のみの鏡像体を用いるか、または一方のみの複数のジアステレオ異性体を用いることが好ましい。従って、本発明は、１個以上のキラル中心を有する式(Ｉ)の化合物を含む組成物であって、式(Ｉ)の化合物の少なくとも５５％(例えば少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％)が、単一の光学異性体(例えば鏡像体またはジアステレオ異性体)として存在する組成物を提供する。１つの一般的態様において、式(Ｉ)の化合物の全量の９９％またはその以上(例えば実質的に全て)が、単一の光学異性体(例えば鏡像体またはジアステレオ異性体)として存在し得る。
同位体変位体
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物であって、１個またはそれ以上の原子が、同じ原子番号を有する原子で置換されるが、原子質量または質量数が、自然界で通常発見される原子質量または質量数とは異なる化合物を含む。
本発明の化合物に包含される適当な同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、ならびに３５Ｓのような硫黄の同位体を含む。
任意の同位体標識した式(Ｉ)の化合物、例えば、放射性同位体を含む化合物は、薬剤および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込みの容易性および検出の容易性の観点で、この目的に特に有用である。
重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より良好な代謝安定性、例えば、延長したインビボ半減期または減少した必要投与量をもたらす任意の治療的有利性を提供し、故に、ある状況下で好ましい。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質−受容体占有率を調査する陽電子放射断層撮影(ＰＥＴ)研究に有用であり得る。
同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般的に、当業者に公知の常套法または以下の実施例および製造例に記載の方法と同様の方法により、以前に用いた非標識反応材の代わりに適当な同位体標識された反応材を用いて製造され得る。
エステル
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式(Ｉ)の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルのようなエステルはまた、式(Ｉ)に包含される。エステルの例は、基−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ（式中、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）を含む化合物である。エステル基の具体例は、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(＝Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、および−Ｃ(＝Ｏ)ＯＰｈを含むがこれに限定されない。アシルオキシ(逆からは、エステル)基の例は、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ（式中、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。）で示される。アシルオキシ基の具体例は、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３(アセトキシ)、−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、−ＯＣ(＝Ｏ)Ｐｈ、および−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ２Ｐｈを含むが、これに限定されない。
本発明の１つの態様において、式(Ｉ)は、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式(Ｉ)の化合物のエステルを含む。本発明の他の態様において、式(Ｉ)は、その範囲内に、カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式(Ｉ)の化合物のエステルを含まない。
溶媒和物
式(Ｉ)の化合物はまた、化合物の何らかの多形形態、および水和物のような溶媒和物を含む。
本発明の化合物は、例えば、水(すなわち、水和物)または常套の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本明細書で用いる用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と１個またはそれ以上の溶媒分子との物理的関連を意味する。この物理的関連は、水素結合を含む、イオン結合および共有結合の種々の程度を含む。ある例において、溶媒和物は、例えば１個またはそれ以上の溶媒分子が、結晶固体の結晶格子中に組み込まれるとき、分離可能である。用語“溶媒和物”は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。適当な溶媒和物の非限定例は、本発明の化合物の、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンなどとの組合せを含む。本発明の化合物は、溶液であろうと、それらの生物学的効果を発揮し得る。
溶媒和物は、薬学分野でよく知られている。それらは、物質の製造工程(例えば、それらの精製に関して）、物質の貯蔵工程(例えば、その安定性)および物質の操作容易性に重要であり、しばしば、化学合成の単離または精製段階の一部として形成される。当業者は、標準法および常套技術によって、水和物または他の溶媒和物が、所定の化合物を製造するのに用いる単離条件または精製条件によって形成されるかどうかを決定し得る。そのような技術の例には、熱重量分析(ＴＧＡ)、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)、Ｘ線結晶グラフ(例えば、単結晶Ｘ線結晶グラフまたはＸ線粉末回折)ならびに固体ＮＭＲ(ＳＳ−ＮＭＲ、Magic Angle Spinning NMRまたはＭＡＳ−ＮＭＲとしても公知)が含まれる。かかる技術は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣおよびＭＳのような技術者の標準的分析用ツールキットの一部である。
あるいは、当業者は、特定の溶媒和物に必要とされる溶媒の量を含む、結晶化条件を用いて溶媒和物を意図的に形成し得る。従って、上記の標準法を、溶媒和物が形成されたかどうかを証明するために用い得る。
さらに、本発明の化合物は、１個もしくはそれ以上の結晶多形またはアモルファス結晶形を有し得て、それらは、本発明の範囲内に包含されることを意図される。
複合体
式(Ｉ)の化合物はまた、その範囲内に、本化合物の複合体(例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体またはクラスレート、または金属との複合体)を含む。包接複合体、クラスレートおよび金属複合体は、当業者に公知の方法により形成され得る。
プロドラッグ
式(Ｉ)の化合物はまた、式(Ｉ)の化合物のいずれかのプロドラッグを包含する。“プロドラッグ”とは、例えば、インビボで生物学的に活性な式(Ｉ)の化合物に変換される任意の化合物を意味する。
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル(例えば、生理学的に許容される代謝に不安定なエステル)である。代謝中に、エステル基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ)が切断されて活性薬物を生じる。かかるエステルは、例えば、適当な場合には、親化合物に存在するいずれか他の反応基を予め保護して、親化合物中のカルボン酸基(−Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ)のいずれかをエステル化し、その後要すれば脱保護して形成され得る。
そのような代謝的に不安定なエステルの例は、式−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ（式中、Ｒが：
Ｃ１−７アルキル(例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ)；
Ｃ１−７アミノアルキル(例えば、アミノエチル；２−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)エチル；２−(４−モルホリノ)エチル)；
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル(例えば、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−(１−メトキシ−１−メチル)エチル−カルボキシルオキシエチル；１−(ベンゾイルオキシ)エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル；１−(４−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル；(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル；および、１−(４−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)である。）
で示されるエステルを含む。
また、いくつかのプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物を生じ、またある化合物はさらなる化学反応により活性化合物(例えば、抗原指向酵素プロドラッグ治療(ＡＤＥＰＴ)、遺伝子指向酵素プロドラッグ治療(ＧＤＥＰＴ)、およびリガンド指向酵素プロドラッグ治療(ＬＩＤＥＰＴ)など)を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
式(Ｉ)の化合物、およびその下位群はまた、化合物のいずれかの多形、化合物の溶媒和物(例えば、水和物)および複合体(例えば、シクロデキストリンのような化合物との包接複合体またはクラスレート、または金属との複合体)を包含する。
生物学的活性
式(Ｉ)の化合物およびその下位群は、サイクリン依存性キナーゼ類の阻害剤である。例えば、本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ類、および特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９、およびより具体的にはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ９から選択されるサイクリン依存性キナーゼ類の阻害剤である。
好ましい化合物は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６キナーゼ類を阻害する化合物である。
化合物のある特定の群は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６の選択的阻害剤からなり、特に、ＣＤＫ１およびＣＤＫ２キナーゼ類と比較してこれらのキナーゼ類に選択的である。
それらを調節または阻害する活性によって、ＣＤＫは細胞周期、アポトーシス、転写、分化およびＣＮＳ機能の制御がもたらす。それ故に、ＣＤＫ阻害剤は、癌のような増殖、アポトーシスまたは分化に障害のある疾患の処置に有用であろう。これらには、ｒａｓ、Ｒａｆ、増殖因子受容体の腫瘍担持変異または増殖因子受容体の過発現が含まれる。さらに、ＣＤＫ阻害剤のプロモーター領域の過メチル化を有する腫瘍ならびにサイクリン依存性キナーゼ類のサイクリンパートナーの過発現を有する腫瘍もまた、感受性を示し得る。特にＲＢ＋ｖｅ腫瘍は、ＣＤＫ阻害剤に特に感受性であり得る。ＲＢ−ｖｅ腫瘍もまたＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。
処置（または阻止）され得る癌の例は、癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌(例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌)、腎臓癌、上皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌腫、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、例えば膵外分泌腺癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば扁平細胞癌；リンパ系系列の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫)、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄性系列の造血器腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫、ユーイング肉腫または横紋筋肉腫(habdomyosarcoma)；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫またはシュワン腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫を含むが、それらに限定されない。
本発明の化合物がその処置に有用であり得る癌のある下位集団は、肉腫、白血病、神経膠腫、家族性黒色腫および黒色腫を含む。それ故に、異常な細胞増殖を含む疾患または状態の処置のための本発明の医薬組成物、使用または方法において、ある態様における異常な細胞増殖を含む疾患または状態は、癌である。
癌の別の下位集団は、ヒト乳癌(例えば、原発性乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳腺癌、非類内膜癌 (nonendometrioid)乳癌)；およびマントル細胞リンパ腫を含む。加えて、他の癌は、結腸直腸癌および子宮内膜癌である。
癌の別の下位集団は、リンパ系の造血腫瘍、例えば白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫)を含む。
この下位集団中、ある特定の癌は、慢性リンパ性白血病である。別の特定の癌は、マントル細胞リンパ腫である。さらなる特定の癌は、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫である。
癌の別の下位集団は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌腫を含む。
癌は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５およびＣＤＫ６から選択されるいずれか１種以上のサイクリン依存性キナーゼ類、特に、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６から選択される１種以上のＣＤＫキナーゼ類の阻害に感受性の癌であり得る。
癌のさらなる下位集団、すなわちＣＤＫ４阻害活性を有する化合物が特定の治療的利点を有し得る癌は、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉腫、神経膠腫、膵臓癌、頭頸部癌および乳癌およびマントル細胞リンパ腫を含む。
ＣＤＫ４阻害活性を有する化合物が特定の治療的利点を有する癌の別の下位集団は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫を含む。
特定の癌が、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６のようなサイクリン依存性キナーゼの阻害に感受性かどうかは、以下の実施例に記載の細胞増殖アッセイにより、または“診断方法”の見出しに記載の方法により、決定され得る。
ＣＤＫはまた、アポトーシス、増殖、分化および転写に役割を果たすことが公知であり、それ故に、ＣＤＫ阻害剤はまた、癌以外の以下の疾患；ウイルス感染、例えばヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨIV、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨIV感染個体におけるＡＩＤＳ発症予防；慢性炎症性疾患、例えば全身性エリテマトーデス、自己免疫仲介糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性真性糖尿病；心血管疾患、例えば心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えばアルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血性傷害関連心筋梗塞、卒中および再灌流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発またはアルコール関連肝臓疾患、血液学的疾患、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血；筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患、加齢黄斑変性症、ブドウ膜炎を含む眼疾患、および癌疼痛の処置にも有用であり得る。
それ故に、異常な細胞増殖を含む疾患または状態の処置のための本発明の医薬組成物、使用または方法において、ある態様における異常な細胞増殖を含む該疾患または状態は、癌である。
癌のある群は、ヒト乳癌(例えば、原発性乳癌、リンパ節転移陰性乳癌、浸潤性乳腺癌、非乳管内膜乳癌)；およびマントル細胞リンパ腫を含む。加えて、他の癌は、結腸直腸癌および子宮内膜癌である。
癌の別の下位集団は、リンパ系の造血腫瘍、例えば白血病、慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫およびＢ細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫)を含む。
ある特定の癌は、慢性リンパ性白血病である。
別の特定の癌は、マントル細胞リンパ腫である。
別の特定の癌は、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫である。
癌の別の下位集団は、多発性骨髄腫を含む。
癌の別の下位集団は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌を含む。
癌の別の下位集団は、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、および黒色腫を含む。
癌のさらなる下位集団、すなわちＣＤＫ４阻害活性を有する化合物が特定の治療的利点を有し得る癌は、網膜芽細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肉腫、神経膠腫、膵臓癌、頭頸部および乳癌およびマントル細胞リンパ腫を含む。
ＣＤＫ４阻害活性を有する化合物が特定の治療的利点を有する癌の別の下位集団は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫を含む。
本発明の化合物がその処置に有用であり得る癌のさらなる下位集団は、肉腫、白血病、神経膠腫、家族性黒色腫および黒色腫を含む。
本発明の化合物がその処置に有用であり得る癌の別の下位集団は、
マントル細胞リンパ腫(サイクリンＤ１転座)
扁平上皮細胞食道癌(サイクリンＤ１増幅)
脂肪肉腫(ＣＤＫ４増幅)
乳癌(サイクリンＤ１増幅)
黒色腫(ｐ１６不活性化、ＣＤＫ４活性変異)
神経膠腫(ＣＤＫ６増幅、ｐ１６不活性化)
中皮腫(ｐ１６不活性化)
Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫／白血病(ＣＤＫ６増幅)、および
多発性骨髄腫(サイクリンＤ転座)
を含む。
本発明の化合物がその処置に有用であり得る癌のさらなる下位集団は、
膵臓癌
前立腺癌
ＮＳＣＬＣ
横紋筋肉腫
骨肉腫のような肉腫
奇形腫
胃癌、および
腎臓癌
を含む。
本発明の化合物の別の好ましい使用は、膵臓癌、ＮＳＣＬＣ、マントル細胞リンパ腫、扁平上皮細胞食道癌、脂肪肉腫、乳癌、および多発性骨髄腫から選択される癌の処置を含む。
本発明の化合物のさらに好ましい使用は、サイクリンＤ(例えばＤ１)転座、サイクリンＤ(例えばＤ１)増幅、ＣＤＫ４増幅、ｐ１６不活性化、またはＣＤＫ４の活性変異を有することが決定された癌から選択される癌の処置を含む。
本発明の化合物が処置に有用であり得る癌ではない状態のある下位集団は、ウイルス感染、２型または非インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫性疾患、頭部外傷、卒中、癲癇、アルツハイマーのような神経変性疾患、運動神経疾患、進行性核上まひ、大脳皮質基底核変性症およびピック病、例えば自己免疫性疾患および神経変性疾患からなる。
本発明の化合物が有用であり得る疾患および状態のさらなる下位集団は、ウイルス感染、自己免疫性疾患および神経変性疾患からなる。
神経線維腫症１(ＮＦ１)を有する患者は、多発神経線維腫(ＮＦ)を発症する傾向があり、ＮＦから悪性末梢神経鞘腫瘍(ＭＰＮＳＴ)への変換の危険がある。ＣＤＫＮ２Ａ／ｐ１６不活性化は、ＮＦ１患者におけるＮＦの悪性転換中に起こり、ｐ１６免疫組織化学が、ＮＦのＭＰＮＳＴとの違いの補助的情報を供し得る可能性を高める。
それ故に、本発明の化合物は、神経線維腫症１(ＮＦ１)腫瘍の処置に有用であり得る。
細胞周期調節剤は、前脂肪細胞増殖および脂肪細胞分化に重要な役割を果たす。サイクリン依存性キナーゼ４(ＣＤＫ４)は、外部刺激に応答して細胞周期内の細胞へのＤ型サイクリン類の挿入を仲介する。ＣＤＫ４は、体重、脂質生成、およびβ細胞増殖に役割を果たす。ＣＤＫ４ヌルマウスは、２型糖尿病(Ｔ２Ｄ)を発症する。さらに、ＣＤＫ４変異体は、肥満関連腫瘍／癌と関連する。ＣＤＫ４ IVＳ４−ｎｔ４０ＧＧ遺伝子型が、Ｔ２Ｄ関連肥満のリスクのある変異であり、ＡＡ遺伝子型が、Ｔ２ＤにおけるＢＭＩ＜３０と関係することが見出された。故に、ＣＤＫ４ IVＳ４−ｎｔ４０Ａアレルは、肥満の予防に働き、Ｇアレルは、Ｔ２Ｄ患者における肥満のリスクを有する。
それ故に、本発明野化合物は、ヒト肥満、Ｔ２Ｄ関連肥満および肥満関連腫瘍／癌の処置に有用であり得る。
本発明の化合物のサイクリン依存性キナーゼ類(例えばＣＤＫ４またはＣＤＫ６)の阻害剤としての活性は、以下の実施例に記載のアッセイ法を用いて測定可能であり、所定の化合物の示す活性レベルは、ＩＣ５０値として定義され得る。本発明の好ましい化合物は、１μｍ未満、さらに好ましくは０.１μｍ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
本発明の化合物の有利点
本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物およびその下位群は、既報の化合物より有益性を有する。特に、好ましい本発明の化合物は、ＣＤＫ２よりもＣＤＫ４またはＣＤＫ６に選択的である。好ましい化合物は、ＣＤＫ２よりもＣＤＫ４に対して１０−３０倍の選択性を有する。
かなりの証拠が、無制御の細胞増殖疾患におけるＤ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の誤制御と関与している。Ｒｂの欠失はいくつかのヒト腫瘍でも起こるが、癌の大部分は、野生型Ｒｂを保持する。サイクリンＤ１の過発現、ＣＤＫ４の変異、ｐＲｂの変異または欠失、またはｐ１６−ＩＮＫ４の欠失を含む、この経路の上方制御は、全てのヒト腫瘍の９０％以上と関係する。
加えて、ＣＤＫ４／６キナーゼの上流での活性事象、例えばＲａｓ変異もしくはＲａｆ変異または乳癌におけるＨｅｒ−２／Ｎｅｕのような受容体の過活性もしくは過発現もまた、癌細胞増殖の助長をもたらし得る。
癌の遺伝子分析は、無制御細胞増殖および腫瘍形成をもたらす、Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路における多くの特異的異常を明らかにした。これらには、例えば黒色腫におけるｐ１６腫瘍抑制タンパク質変異；例えば種々の肺癌におけるｐ１６腫瘍抑制タンパク質欠失；ｐ１６メチル化、例えば肺癌、ｒａｓ変異性細胞株肺癌、膵臓癌および結腸直腸癌をもたらすｐ１６腫瘍抑制タンパク質の後成的修飾；例えば乳癌、肺癌および多発性骨髄腫におけるサイクリンＤ過発現が含まれる。選択的ＣＤＫ４阻害剤の利点は、Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路における異常によりもたらされるこれらの特定の癌を標的とし得る。
本発明の化合物のさらなる利点は、低下したＰ４５０親和性、および特に健常細胞に対する減少した作用による、低下した毒性を含む。
式(Ｉ)の化合物の製造方法
式(Ｉ)の化合物は、本明細書に記載の方法またはそれと同様の方法により製造できる。
この章において、部分Ａｒ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２は、他にそれと反対の記載がない限り、式(Ｉ)の化合物およびその下位群および態様に定義の通りである。
１つの態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｘ)：
Figure 2012525367
〔式中、ＰＧ１は保護基である。〕
で示される化合物を、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム化合物と反応させて、次いで、式(ＸＩ)
Figure 2012525367
で示される化合物と反応させて製造され得る。
式(Ｘ)の化合物とアルキルリチウムを反応させて、メタル化中間体を形成させる反応(記載せず)は、典型的に、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のような極性非プロトン性溶媒中、低温(例えば、−７８℃）で行われ得る。その後の式(ＸＩ)の化合物の添加を、−７８℃で行い、次いで反応混合物を室温まで温め得る。
この態様において、保護基ＰＧ１は、例えば、ジアルキルアミノメチルのようなジアルキルアミノメチル保護基であり得る
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は、リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)のようなリチウムジアルキルアミドの存在下、式(Ｘ)の化合物と式(ＸII)
Figure 2012525367
〔式中、Ａｌｋは、メチルまたはエチル基である。〕
で示される化合物の反応により製造され得る。該反応は、典型的に、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のような極性非プロトン性溶媒中、低温(例えば、−７８℃)で行われ得る。
この態様において、保護基ＰＧ１は、例えば、ジアルキルアミノメチルのようなジアルキルアミノメチル保護基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)基、ＣＨ(ＯＥｔ)２基またはトリメチルシリルエトキシメチル(ＳＥＭ)のようなトリアルキルシリルアルコキシメチル基であり得る。
さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(ＸIII)：
Figure 2012525367
〔式中、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素である。〕
で示される化合物を、鈴木反応条件下で、パラジウム触媒および塩基の存在下、アリールまたはヘテロアリールボロネートまたはアリールボロン酸と反応させて製造され得る。本発明の化合物の製造に適当な多くのアリールまたはヘテロアリールボロネートまたはボロン酸は、市販されている。ボロネートが市販されていないとき、それらを当技術分野で公知の方法（例えば、総説、N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457）により製造できる。それ故に、ボロネートは、対応する臭化化合物とブチルリチウムのようなアルキルリチウムの反応、その後のホウ酸エステルとの反応により製造できる。得られるボロネートエステル誘導体は、要すれば、加水分解して、対応するボロン酸を得ることができる。
式(ＸIII)の化合物とアリール／ヘテロアリールボロネートまたはアリール／ヘテロアリールボロン酸の反応は、リン酸カリウムのような塩基およびパラジウム触媒の存在下で行い得る。パラジウム触媒の例は、Ｐｄ２(ｄｂａ)３、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２、Ｐｄ(Ｐｔブチル)３)２およびＰｄ(ＰＰｈ３)４を含む。
反応は、典型的に、溶媒または溶媒の混合物、例えば、水、エタノールおよびトルエンの混合物のような極性および非極性溶媒の混合物中で行われ得る。反応は、高温で行われ得て、密封管中、例えばマイクロ波反応器中で有益に行われ得る。
アリールボロネートまたはアリールボロン酸および鈴木反応の代わりに、式(ＸIII)の化合物を、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４のようなパラジウム触媒の存在下、ジオキサンのような極性非プロトン性溶媒中で、式Ａｒ−Ｓｎ(ブチル)３の有機錫化合物と反応させ得る。鈴木反応と同様に、有機錫化合物との反応は、例えばマイクロ波反応器中、高温で、密封管中にて行われ得る。
式(ＸIII)の中間体化合物は、上記の式(Ｘ)の化合物のメタル化、次いで式(ＸIV)：
Figure 2012525367
で示される化合物との、式(Ｘ)の化合物と式(ＸＩ)の化合物の反応について上記と同様の反応条件下で反応させて製造され得る。
さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物は、式(ＸＶ)：
Figure 2012525367
の化合物またはその保護誘導体を、ジクロロメタンのような溶媒中、二酸化マンガンのような酸化剤を用いて酸化させ、その後要すれば、保護基を除去して製造され得る。
式(ＸＶ)の化合物は、アルキルリチウム(例えばブチルリチウム)のような有機金属反応材を用いて、上記の式(Ｘ)の化合物をメタル化し、次いでメタル化した中間体(示さず)と式(ＸＶＩ)：
Figure 2012525367
の化合物を反応させて製造され得る。
反応は、典型的に、低温(例えば、−７８℃）で、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)のような極性非プロトン性溶媒中で行われる。
この態様において、保護基ＰＧ１は、有利なＳＥＭ基である。
式(ＸＶＩ)の化合物は、例えば還元剤としてジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＩＢＡＬ)を用いて、式(ＸＩ)の化合物を還元して製造され得る。
式(ＸＩ)の化合物は、上記の通り、鈴木反応下で、式(ＸIV)の化合物をアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロネートと反応させて製造され得る。
式(ＸIV)の化合物は、式(ＸＶIII)：
Figure 2012525367
の対応するカルボン酸を、２−クロロ−４,６−ジメトキシ[１,３,５]トリアジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)および１−エチル−３−(３’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(ＥＤＣ)の組合せならびにトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて製造され得る。
上記の式(ＸII)の化合物は、式(ＸＩＸ)：
Figure 2012525367
の化合物を、上記の鈴木反応条件下で、アリールまたはヘテロアリールボロン酸またはボロネートと反応させて製造され得る。
式(ＸＩＸ)の化合物は、式(ＸＸ)：
Figure 2012525367
の化合物のハロゲン化により製造され得る。
例えば、化合物（Ｈａｌが塩素である。）の製造のために、式(ＸＸ)の化合物を、例えばジメチルホルムアミド中、オキシ塩化リンのような塩素化剤と反応させ得る。
あるいは、ヒドロキシ−化合物(ＸＸ)のハロゲン化化合物(ＸＩＸ)への変換を、ＷＯ２００５／０５８８３０に記載の条件またはそれと同様の方法を用いて行い得る。
式(ＸＸ)の化合物は、Yonezawa et al., Heterocycles, (2004), 63(12), 2735−2746に記載の方法またはそれと同様の方法により製造され得る。
式(ＸＩＸ)の化合物（式中、ＸはＣ−ＣＮであり、ＹはＣＨであり、ＱはＮである。）の別の合成において、式(ＸＸＩ)：
Figure 2012525367

の化合物を、過酸化水素で処理してピリジンＮ−オキシドを形成させ、次いでＷＯ２００９／１５１０９８に記載の条件またはそれと同様の条件下でオキシ塩化リンのような塩素化剤と反応させる。
一旦形成されると、多くの式(Ｉ)の化合物が、標準的官能基相互変換を用いて他の式(Ｉ)の化合物に変換され得る。ある式(Ｉ)の化合物の他の式(Ｉ)の化合物への相互変換の例は、以下の実施例に見出され得る。官能基相互変換および反応材およびかかる変換の実行のための条件のさらなる例は、例えば、Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th edition, 119, Wiley Interscience, New York, Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1−17, John Wiley, edited by Mary Fieser (ISBN: 0−471−58283−2)、およびOrganic Syntheses, Volumes 1−8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0−471−31192−8)に見出され得る。
上記の反応の多くにおいて、分子上の望まれない位置での反応を避けるために１個以上の基を保護する必要があり得る。保護基の、ならびに官能基の保護および脱保護法の例は、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts;3rd Edition;John Wiley and Sons, 1999)に見出され得る。
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル(−ＯＲ)またはエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ)として、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンゾヒドリル(ジフェニルメチル)、またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル(−ＯＣ(＝Ｏ)ＣＨ３、−ＯＡｃ)として保護され得る。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、それぞれアセタール(Ｒ−ＣＨ(ＯＲ)２)またはケタール(Ｒ２Ｃ(ＯＲ)２)（そのカルボニル基(＞Ｃ＝Ｏ)は、例えば、１級アルコールとの反応により、ジエーテル(＞Ｃ(ＯＲ)２)に変換される）として保護され得る。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下、過剰量の水を用いて加水分解されて容易に再形成され得る。アミン基は、例えば、アミド(−ＮＲＣＯ−Ｒ)またはウレタン(−ＮＲＣＯ−ＯＲ)として、例えば、メチルアミド(−ＮＨＣＯ−ＣＨ３)；ベンジルオキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ)；ｔ−ブトキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＮＨ−Ｂｏｃ)；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド(−ＮＨＣＯ−ＯＣ(ＣＨ３)２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ)、９−フルオレニルメトキシアミド(−ＮＨ−Ｆｍｏｃ)、６−ニトロベラトリルオキシアミド(−ＮＨ−Ｎｖｏｃ)、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｅｏｃ)、２,２,２−トリクロロエチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｔｒｏｃ)、アリルオキシアミド(−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ)、または２(−フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(−ＮＨ−Ｐｓｅｃ)として保護され得る。環式アミンおよびヘテロ環式Ｎ−Ｈ基のようなアミンの他の保護基は、トルエンスルホニル(トシル)およびメタンスルホニル(メシル)基およびパラ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)基のようなベンジル基を含む。カルボン酸基は、エステルとして、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル(例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル)；Ｃ１−７ハロアルキルエステル(例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル)；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル)；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護され得る。チオール基は、、例えば、チオエーテル(−ＳＲ)として、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル(−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ(＝Ｏ)ＣＨ３)として保護され得る。
精製方法
化合物は、当業者に公知の多数の方法により単離および精製することができ、かかる方法の例は、カラムクロマトグラフィー(例えば、フラッシュクロマトグラフィー)およびＨＰＬＣのようなクロマトグラフ技術を含む。分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物のような小有機分子の精製に用いられる標準的かつ効率的方法である。液体クロマトグラフィー(ＬＣ)および質量分析(ＭＳ)の方法は、粗物質の良好な分離およびＭＳによるサンプルの改善された検出を供するために変えてよい。分取勾配ＬＣ法の最適化は、種々のカラム、揮発性溶離剤および修飾剤、および勾配を伴い得る。分取ＬＣ−ＭＳ法の最適化のための方法およびその後のそれらの化合物を精製するための使用方法は、当技術分野で公知である。かかる方法は、Rosentreter U, Huber U. ;Optimal fraction collecting in preparative LC／MS;J Comb Chem.;2004;6(2), 159−64およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high−throughput preparative liquid chromatography／mass spectromter platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries;J Comb Chem.;2003;5(3);322−9に記載される。
当業者は、記載される方法と別のシステムおよび方法が用いられ得ると認めるが、下記の実験の章に、分取ＬＣ−ＭＳにより化合物を精製するための１つのかかるシステムを記載する。特に、順相分取ＬＣベースの方法は、本明細書に記載の逆相法の代わりに用いられ得る。多くの分取ＬＣ−ＭＳシステムは、該方法が小分子の精製に非常に有効であり、溶離剤が正のイオン・エレクトロスプレー質量分析と互換性を有するため、逆相ＬＣおよび揮発性酸性修飾剤を利用する。他のクロマトグラフ溶液、例えば上記の分析法で概説される順相ＬＣ、別の緩衝化移動相、塩基性修飾剤等の使用は、化合物を精製するために代替的に用いられ得る。
医薬製剤
活性化合物は単独で投与され得るが、少なくとも１個の本発明の活性化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体、アジュバント、添加剤、希釈剤、増量剤、緩衝液、安定化剤、防腐剤、滑剤、または当業者に公知の他の物質および所望により他の治療剤または予防剤と共に含む医薬組成物(例えば製剤)として存在することが好ましい。
それ故に、本発明はさらに、上記の医薬組成物、および上記の少なくとも１個の活性化合物を本明細書に記載の１種以上の薬学的に許容される担体、添加剤、緩衝液、アジュバント、安定化剤、または他の物質と混合物ことを含む、そのような医薬組成物の製造方法を提供する。
本明細書に用いる用語“薬学的に許容される”は、合理的な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／危険比を伴い、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症なしで、対象(例えばヒト)組織と接触させて使用するのに適当な、化合物、物質、組成物、および／または投与形態に関する。各担体、添加剤などもまた、製剤中の他の成分と適合性である点で“許容”されなければならない。
式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物は、既知技術（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USAを参照）に従って製剤され得る。
従って、さらなる局面において、本発明は、本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物およびその下位群を医薬組成物の形態で提供する。
本医薬組成物は、経口、非経腸、局所、鼻腔内、眼、耳、直腸、膣内、または経皮投与に適する任意の形であり得る。組成物が非経腸投与を意図するとき、それらは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下投与用に、または注射、輸液または他の送達手段による標的臓器または組織への直接送達のために製剤され得る。送達はボーラス注射、短時間輸液または長時間輸液によるものであり得て、受動送達または適当な輸液ポンプまたはシリンジドライバーの利用を介するものであってよい。
非経腸投与に適する医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、リポソーム形成用リポソーム成分、重合ゲル形成用ゲル化可能(gellable)ポリマー、凍結乾燥保護剤および、とりわけ活性成分を可溶性形態で安定化するためのおよび製剤を意図するレシピエントの血液と等張にするための薬剤の組合せを含み得る水性および非水性滅菌注射溶液を含む。非経腸投与のための医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液の形態を含み得る（R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201−230)。
リポソームは、外脂質二層膜および内水性コアから成り、＜１００μmの全径を有する閉じた球状小胞である。疎水性レベルによって、中程度に疎水性の薬剤を、本薬剤がリポソームに封入されるか、またはリポソーム間に入るならば、リポソームにより可溶化できる。疎水性薬剤はまた、本薬剤分子が脂質二層膜の必須部分となるならば、リポソームにより可溶化でき、その場合、本疎水性薬剤は、脂質二層の脂質部分に溶解される。
本製剤は、単位投与量または複数回投与量容器、例えば密閉アンプル、バイアルおよび既充填シリンジに提示してよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする、フリーズ・ドライ(凍結乾燥)条件で貯蔵し得る。
本医薬製剤は、式(Ｉ)の化合物、またはその下位群の凍結乾燥により製造できる。凍結乾燥は組成物をフリーズ・ドライする工程を意味する。フリーズ・ドライおよび凍結乾燥は、それ故に、同義語として使用される。
。
即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製し得る。
非経腸注射用の本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される滅菌水性または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンならびに使用直前に滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末も含み得る。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビークルの例は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコール酸、ポリエチレングリコール酸、等)、カルボキシメチルセルロースおよび適当なそれらの混合物、植物油(例えばオリーブ油)およびオレイン酸エチルのような注射可能有機エステルを含む。適当な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング物質の使用により、分散の場合必要な粒子径の維持により、および界面活性剤の使用により維持できる。
本発明の組成物はまた防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤のようなアジュバントを含み得る。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の包含により確実にされ得る。糖、塩化ナトリウム等のような等張剤の包含も望ましい。注射可能医薬形態の持続した吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤の包含により達成され得る。
本発明の一つの好ましい態様において、本医薬組成物は、例えば注射または輸液による、静脈内投与に適当な形態である。静脈内投与のために、本溶液はそのままで投与でき、または投与前に輸液バッグ(０.９％食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される添加剤を含む)に注入できる。
他の好ましい態様において、本医薬組成物は皮下(ｓ.ｃ.)投与に適当な形態である。
経口投与に適当な医薬投与形態は、(コーティングまたは非コーティング)錠剤、(硬または軟)カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁液、舌下錠、ウェハー剤または頬側パッチ剤のようなパッチ剤を含む。
それ故に、錠剤組成物は、単位投与量の活性化合物を、糖または糖アルコール酸、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはセルロースまたはメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなその誘導体、およびコーンデンプンのようなデンプンのような非糖由来希釈剤のような不活性希釈剤または担体と共に含み得る。錠剤はまた、ポリビニルピロリドン、崩壊剤(例えば架橋カルボキシメチルセルロースのような膨張性架橋ポリマー)、滑剤(例えばステアレート)、防腐剤(例えばパラベン)、抗酸化剤(例えばＢＨＴ)、緩衝化剤(例えばリン酸またはクエン酸緩衝液)、およびクエン酸／重炭酸混合物のような発泡剤のような結合および造粒剤のような標準成分も含み得る。このような添加剤は既知であり、本明細書で詳細を記載する必要はない。
錠剤は、胃液と接触して薬剤を放出する(即効型錠剤)か、または制御された方法で長時間または胃腸管の特定領域で放出する(制御放出型錠剤)ように設計され得る。
カプセル製剤は、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンの種類であってよく、固体、半固体、または液体形態の活性成分を含み得る。ゼラチンカプセルは、動物性ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来均等物から形成され得る。
固体投与形態(例えば；錠剤、カプセルなど)はコーティングしてもしなくてもよい。コーティングは、保護フィルム (例えばポリマー、蝋またはワニス)または薬剤の放出制御に作用し得る。コーティング(例えばEudragitＴＭタイプポリマー)は、活性成分を、胃腸管内の望む位置に放出するように設計できる。それ故に、コーティングは、胃腸管内のあるｐＨ条件で分解し、それにより化合物を胃または回腸、十二指腸または結腸で選択的に遊離するように選択できる。
コーティングの代わりに、またはそれに加えて、本薬剤は、胃腸管中で化合物を制御放出するのに適合し得る、放出制御剤、例えば放出遅延剤を含む固体マトリックス中に提示できる。あるいは、本薬剤は、胃腸管の種々の酸性もしくはアルカリ性条件下で、化合物を選択的に放出するのに適合し得る、ポリマーコーティング、例えばポリメタクリル酸ポリマーコーティング中に提示できる。あるいは、本マトリックス剤または放出遅延コーティングは、投与薬剤が胃腸管を通るにつれて実質的に連続的に腐食される、腐食性ポリマー(例えばマレイン無水物ポリマー)の形態を取り得る。さらなる選択肢として、活性化合物は、化合物の放出の浸透性制御を提供する送達系に製剤できる。浸透性放出および他の遅延放出または持続放出製剤は、当業者に既知の方法で製造できる。
医薬組成物は、典型的に、約１％(ｗ／ｗ)ないし約９５％(ｗ／ｗ)の活性成分および９９％(ｗ／ｗ)ないし５％(ｗ／ｗ)の薬学的に許容される添加剤または添加剤の組合せを含む。好ましくは、該組成物は、約２０％(ｗ／ｗ)ないし約９０％(ｗ／ｗ)の活性成分および８０％(ｗ／ｗ)ないし１０％の薬学的に添加剤または添加剤の組合せを含む。本発明の医薬組成物は、例えば、アンプル、バイアル、坐薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形のような単位用量形態であり得る。
薬学的に許容される添加剤(複数可)は、製剤の所望の物理的形態によって選択され得て、例えば、希釈剤(例えば、充填剤または増量剤のような固体希釈剤；および溶媒および共溶媒のような液体希釈剤)、崩壊剤、緩衝剤、滑剤、流動助剤、放出制御(例えば、放出抑制または遅延ポリマーまたは蝋)剤、結合剤、造粒剤、顔料、可塑剤、抗酸化剤、防腐剤、芳香剤、風味マスキング剤、張性調節剤およびコーティング剤から選択され得る。
当業者は、製剤に使用するために適当量の成分を選択するための知識を有し得る。例えば錠剤およびカプセル剤は、典型的に、０−２０％崩壊剤、０−５％滑剤、０−５％流動助剤および／または０−９９％(ｗ／ｗ)増量剤／または増量剤(薬剤用量によって変わる)を含む。それらはまた、０−１０％(ｗ／ｗ)ポリマー結合剤、０−５％(ｗ／ｗ)抗酸化剤、０−５％(ｗ／ｗ) 顔料分散剤を含み得る。遅延放出錠剤は、さらに０−９９％(ｗ／ｗ)ポリマー(用量によって変わる)を含み得る。錠剤またはカプセル剤のフィルムコートは、典型的に０−１０％(ｗ／ｗ)ポリマー、０−３％(ｗ／ｗ)顔料分散剤、および／または０−２％(ｗ／ｗ)可塑剤を含む。
非経腸製剤は、典型的に０−２０％(ｗ／ｗ)緩衝液、０−５０％(ｗ／ｗ)共溶媒、および／または０−９９％(ｗ／ｗ)注射用水(ＷＦＩ)(用量および凍結乾燥されるかどうかによって変わる)を含む。筋肉内デポー製剤はまた、０−９９％(ｗ／ｗ)油状物を含み得る。
経口投与用医薬組成物は、活性成分と固体担体を合わせ、望むならば得られた混合物を造粒し、望むならばまたは必要であるならば、適当な賦形剤の添加後、該混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルに加工することにより得ることができる。それらを、活性成分が定量で拡散または放出するのを可能にするポリマーまたは蝋マトリックス中に包含することも可能である。
本発明の化合物はまた、固体分散体として製剤され得る。固体分散体は、２種以上の固体の均質な極めて微細な分散体である。固体分散の１タイプである固体溶液(分子的分散系)は、製薬技術での使用に関して公知であり((Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281−1300 (1971)参照)、溶解速度を増大し、かつ難水溶性薬剤のバイオアベイラビリティを増加するのに有用である。
本発明はまた、上記の固体溶液を含む固体投与量形態を提供する。固体投与量形態は、錠剤、カプセル剤およびチュアブル錠剤を含む。公知の添加剤は、固体溶液と混合されて、所望の投与量形態を提供し得る。例えば、カプセル剤は、(ａ)崩壊剤および滑剤、または(ｂ)崩壊剤、滑剤および界面活性剤と混合した固体溶液を含み得る。加えて、カプセルは、ラクトースまたは微結晶セルロースのような増量剤を含み得る。錠剤は、少なくとも１個の崩壊剤、滑剤、界面活性剤、増量剤および流動促進剤と混合した固体溶液を含んでいてよい。チュアブル錠は、増量剤、滑剤、およびの望むならばさらに甘味剤(例えば人工甘味料)、および適当な風味剤と混合した固体溶液を含み得る。固体溶液はまた、糖ビーズ(‘non−pareils’)のような不活性担体の表面上に薬剤および適当なポリマーの溶液を噴霧することにより形成され得る。これらのビーズは、その後、カプセルに充填されるか、または錠剤に圧縮され得る。
本医薬製剤は、患者に処置の全コースを一パッケージ、通常ブリスターパックに含む“患者パック”で提示し得る。患者パックは、薬剤師が大量支給品から患者用支給品を分ける伝統的処方よりも、患者が常に患者パック内に含まれる、通常患者処方剤には存在しないパッケージインサートを利用できる点で有利である。パッケージインサートの包含は、医師の指示に対する患者のコンプライアンスを改善することが示されている。
局所使用のための組成物は、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴およびインサート(例えば眼内インサート)を含む。このような組成物は、既知の方法に従い製剤できる。
直腸または膣内投与用製剤の例は、例えば、活性化合物を含む、成形可能な、または蝋状物質から形成され得る、ペッサリーおよび坐薬を含む。
吸入投与用組成物は、吸入可能粉末組成物または液体または粉末スプレーの形態をとってよく、粉末吸入器またはエアロゾル投与用器具を使用して標準形態で投与できる。このようなデバイスは既知である。吸入投与のために、粉砕製剤は、典型的に活性化合物をラクトースのような不活性固体粉砕希釈剤と共に含む。
式(Ｉ)の化合物は、一般に単位投与形態で提示され、そのようなものとして、典型的に所望のレベルの生物学的活性を提供するために充分量の化合物を含む。例えば、製剤は、１ｎｇ〜２ｇの活性成分、例えば１ｎｇ〜２ｍｇの活性成分を含み得る。この範囲内で、特定の部分範囲の化合物は０.１mg〜２ｇの活性成分(より一般的には１０mg〜１ｇ、例えば、５０mg〜５００mg）、または１μg〜２０mg(例えば１μg〜１０mg、例えば０.１mg〜２mgの活性成分)である。
経口組成物について、単位投与形態は１mg〜２ｇ、より典型的に１０mg〜１ｇ、例えば５０mg〜１ｇ、例えば１００mg〜１ｇの活性成分化合物を含み得る。
本活性化合物は、それを必要とする患者(例えばヒト患者または動物)に、所望の治療的効果を達成する充分量で投与され得る。
処置方法
本明細書に記載の式(Ｉ)の化合物および下位集団は、サイクリン依存性キナーゼ類(特にＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６)が仲介する病的状態または状態の範囲の予防または処置に有用であり得る。このような病的状態および状態の例は上記である。
本化合物は、一般にそのような投与を必要とする対象、例えばヒト患者または動物、好ましくはヒトに投与する。
本化合物は、典型的に治療的または予防に有用であり、一般に非毒性である量で投与する。しかしながら、ある状況では(例えば生命を脅かす疾患の場合)、式(Ｉ)の化合物を投与する利点が、何らかの毒性効果または副作用より勝る可能性があり、その場合、本組化合物を、ある程度の毒性を伴う量で投与することが望ましいと見なされ得る。
本化合物は、有益な治療的効果を維持するために長期間にわたり投与してよく、または短期間だけ投与してもよい。あるいは、それらは連続方法で投与されるか、または間欠的に投与量を共する方法(例えばパルス法)で投与され得る。
式(Ｉ)の化合物の典型的１日投与量は、１００pg〜１００mg／体重kg、より典型的に５ng〜２５mg／体重kg、およびより一般的には１０ng〜１５mg／kg(例えば１０ng〜１０mg、およびより典型的に１μg／kg〜２０mg／kg、例えば１μg〜１０mg)であるが、必要であれば高投与量または低投与量を投与してよい。式(Ｉ)の化合物は、毎日または、例えば２日、または３日、または４日、または５日、または６日、または７日、または１０日または１４日、または２１日、または２８日毎の反復で投与できる。
本発明の化合物は、例えば１〜１５００mg、２〜８００mg、または５〜５００mg、例えば２〜２００mgまたは１０〜１０００mgの範囲で経口投与でき、投与量の具体例は１０、２０、５０および８０mgを含む。本化合物は、各日に１回または２回以上投与してよい。本化合物は連続的に投与してよい(すなわち処置レジメンの休薬期間なく毎日)。あるいは、本化合物を間欠性に投与してよい（すなわち処置レジメンの期間を通して一週間のような一定期間連続的に摂取し、次いで１週間のような一定期間休薬し、次いでさらに１週間のような一定期間摂取する、等）。間欠性投与に関する処置レジメンの例は、１回以上のサイクル、例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０回以上のサイクルで、投与が、１週間投薬、１週間休薬；または２週間投薬、１週間休薬；または３週間投薬、１週間休薬；または２週間投薬、２週間休薬；または４週間投薬、２週間休薬；または１週間投薬、３週間休薬のサイクルであるレジメンを含む。
一つの特定の投与スケジュールで、患者は、式(Ｉ)の化合物の輸液を１日１時間〜１００時間、特に１週間のうち５日まで受け、その処置を２〜４週毎、特に３週間毎のような所望の間隔で繰り返す。
より具体的には、患者は、式(Ｉ)の化合物の輸液を、１日１時間、５日間受け、その処置を３週間毎に繰り返し得る。
他の特定の投与スケジュールにおいて、患者は、輸液を３０分〜１時間以上受け、次いで可変期間、例えば、１〜５時間、例えば３時間維持輸液を受ける。
さらに特定の投与スケジュールにおいて、患者は、１２時間〜５日間の連続輸液、特に２４時間〜７２時間の連続輸液を投与される。
しかしながら、最終的に、投与する化合物量、および使用する組成物タイプは、処置する疾患または生理学的状態の性質に比例し、医師の決定による。
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は、他の抗癌剤と組み合わせて用い得ることも見出された。本明細書に記載の化合物は、単独の治療剤として投与され得るか、または特定の病的状態、例えば上記で定義の癌のような新生物疾患の処置用の１種以上の他の化合物（または治療剤）と組合せ治療剤として投与され得る。式(Ｉ)の化合物と一緒に(同時または異なる時間間隔いずれであれ)投与され得る他の治療剤または処置は、以下を含むが、これに限定されない：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗剤
・チューブリンターゲティング剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・クロマチン標的治療
・放射線療法、および
・他の治療的または予防剤；例えば化学療法に関連する副作用のいくつかを減らすまたは軽減する薬剤。そのような薬剤の具体例は、制吐剤および化学療法関連好中球減少症を予防または期間を短くする医薬および血液細胞または白血球細胞の減少に起因する合併症を予防する医薬、例えばエリスロポエチン(ＥＰＯ)、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)、および顆粒球−コロニー刺激因子(Ｇ−ＣＳＦ)を含む。また包含されるのは、ビスホスホネート剤、例えばゾレドロネート、パミドロネートおよびイバンドロネートのような骨再吸収を阻害する医薬、炎症性応答を抑制する医薬(例えばデキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロン)および、天然ホルモンソマトスタチンのものを模倣した医薬特性を有する長時間作用型オクタペプチドであるオクトレオチド酢酸塩を含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成形態のような先端巨大症における増殖ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中レベルを低下させるために使用する医薬である。さらに包含されるのは、葉酸、またはホリニン酸それ自体のレベルを低下させる医薬のための解毒剤として使用されるロイコボリンのような医薬および浮腫および血栓塞栓性事象を含む副作用の処置に使用できる酢酸メゲストロールのような医薬である。
本発明の組合せ剤に存在する各化合物は、個々に種々のスケジュールで、かつ異なる経路で投与されてよい。
式(Ｉ)の化合物は、１個、２個、３個、４個またはそれ以上の他の治療剤(好ましくは１個または２個、さらに好ましくは１個)と組合せ治療剤として投与され、該化合物は同時にまたは連続して投与され得る。連続して投与するとき、それらは、短い間隔で(例えば５−１０分の期間にわたり)または長い間隔で(例えば１時間、２時間、３時間、４時間またはそれ以上離れて、または必要であればそれより長い時間でさえ空けて)投与されてよく、厳密な投与レジメンは治療剤の特性に比例する。
本発明の化合物はまた、放射線療法、光力学的治療、遺伝子治療；手術および規定食のような非化学療法的処置と組み合わせて投与され得る。
他の化学療法剤との組合せ治療のために、式(Ｉ)の化合物および１個、２個、３個、４個またはそれ以上の他の治療剤を、例えば、２個、３個、４個またはそれ以上の治療剤を含む投与形態に共に製剤できる。別法として、個々の治療剤を別々に製剤し、所望により使用指示書と共にキットの形でそれらを提示する。
１つの態様において、医薬組成物は、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される担体および所望により別の治療剤と共に含む。
当業者は、一般的知識を介して、使用すべき投与レジメンおよび組合せ剤治療を知り得る。
診断方法
式(Ｉ)の化合物の投与前に、患者は、該患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある疾患または状態が、サイクリン依存性キナーゼに対する活性を有する化合物での処置に感受性であるか否かをスクリーニングされ得る。
例えば、患者から採取した生物学的サンプルを、該患者が罹患しているまたは罹患している可能性のある癌のような状態または疾患が、ＣＤＫの過活性化または正常ＣＤＫ活性に対する経路の感作に至る遺伝的異常または異常なタンパク質発現により特徴付けられるものであるか否かを決定するために分析し得る。ＣＤＫ４シグナルの不活性化または感作をもたらすこのような異常の例は、サイクリンＤの上方制御、またはｐ１６欠損、またはＣＤＫ４および６変異体の存在を含む。用語上方制御は、遺伝子増幅(すなわち多遺伝子コピー)および転写効果により増加した発現、ならびに過活性および変異による活性化を含む活性化を含む、上昇した発現または過剰発現を意味する。
それ故に、患者をサイクリンＤの上方制御、またはｐ１６欠損、またはＣＤＫ４および６変異体の存在に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に付してよい。用語診断はスクリーニングを含む。マーカーにより、本発明者らは、例えば、ＣＤＫ４および６の変異を同定するためのＤＮＡ組成の測定を含む、遺伝的マーカーを含む。用語マーカーはまた、サイクリンＤの酵素活性、酵素レベル、酵素状態(例えばリン酸化されているかいないか)を含む、上方制御に特徴的なマーカーおよび前記タンパク質のｍＲＮＡレベルを含む。サイクリンＤの上方制御、またはｐ１６の欠損を伴う腫瘍は、特にＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。腫瘍は、優先的に処置前にサイクリンＤの上方制御、またはｐ１６の欠損についてスクリーニングし得る。それ故に、患者を、サイクリンＤの上方制御、またはｐ１６の欠損に特徴的なマーカーを検出するための診断試験に付し得る。
診断試験は、典型的に腫瘍生検サンプル、血液サンプル(脱落腫瘍細胞の単離および富化)、便生検サンプル、痰、染色体解析、胸水、腹水、または尿から選択される生物学的サンプルで行う。
タンパク質の変異および上方制御の同定および分析法は、当業者に既知である。スクリーニング方法は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(ＲＴ−ＰＣＲ)またはインサイチュ・ハイブリダイゼーションのような標準方法を含むが、これに限定されない。
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングにおいて、腫瘍中のｍＲＮＡレベルを、ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成し、次いでＰＣＲによりｃＤＮＡを増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅法、プライマーの選択、および増幅条件は、当業者に既知である。核酸操作およびＰＣＲは、例えばAusubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley ＆ Sons Inc., または Innis, M.A. et−al., eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego. Reactions and manipulations involving nucleic acid techniques are also described in Sambrook et al., 2001, 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載の通り、標準方法を使用して行う。あるいはＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット(例えばRoche Molecular B iochemicals)を使用してよく、または米国特許第４,６６６,８２８号；同第４,６８３,２０２号；同第４,８０１,５３１号；同第５,１９２,６５９号；同第５,２７２,０５７号；同第５,８８２,８６４号、および同第６,２１８,５２９号に記載の方法論を使用してよく、引用により本明細書に包含させる。
ｍＲＮＡ発現評価のためのインサイチュ・ハイブリダイゼーション技術の例は、蛍光インサイチュ・ハイブリダイゼーション(ＦＩＳＨ)(Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152:649参照)である。
一般に、インサイチュ・ハイブリダイゼーションは、以下の主要な工程を含む：(１)分析する組織の固定；(２)標的核酸への到達性を高め、非特異的結合を減らすためのサンプルのハイブリダイゼーション前処理；(３)核酸混合物の生物学的構造または組織中の核酸へのハイブリダイゼーション；(４)ハイブリダイゼーションで結合してない核酸フラグメントを除去するためのハイブリダイゼーション後洗浄、および(５)ハイブリダイズ核酸フラグメントの検出。このような適用に使用すべきプローブは、典型的に、例えば、放射性同位体または蛍光レポーターで標識されている。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸と特異的ハイブリダイゼーションを可能にするのに充分に長く、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００またはそれ以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準方法は、Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1−59259−760−2; March 2004, pps. 077−088; Series: Methods in Molecular Medicineに記載されている。
あるいは、ｍＲＮＡから発現したタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートでの固相免疫アッセイ、ウェスタンブロット法、２次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特異的タンパク質の検出について当分野で既知の他の方法により評価し得る。検出方法は、部位特異的抗体の使用を含む。当業者は、サイクリンＤの上方制御、またはｐ１６欠損の検出またはＣＤＫ４および６変異体の検出のための全てのこのような既知技術が、本願に適用できることを認識するであろう。
それ故に、これらの技術の全ては、本発明の化合物での処置に特に適する腫瘍の同定のためにも使用し得る。
マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)患者は、本明細書に概説した診断試験を使用して本発明の化合物での処置について選択され得る。ＭＣＬは、ＣＤ５およびＣＤ２０共発現を含む小〜中程度のサイズのリンパ球増殖、攻撃的で不治の臨床的経過、および頻繁なｔ(１１；１４)(ｑ１３；ｑ３２)転座により特徴付けられる、非ホジキンリンパ腫の明確な臨床病理的存在物である。マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)で見出されるサイクリンＤ１ ｍＲＮＡ過剰発現は、重要な診断マーカーである。Yatabe et al(Blood. 2000 Apr 1;95(7):2253−61)は、サイクリンＤ１陽性をＭＣＬ診断基準の一つとして入れるべきであり、この不治の疾患の革新的治療は、この新基準に基づき探索すべきであると提唱している。Jones et al(J Mol Diagn. 2004 May;6(2):84−9)は、マントル細胞リンパ腫(ＭＣＬ)診断の助けとしてサイクリンＤ１(ＣＣＮＤ１)発現のための実時間、定量的、逆転写ＰＣＲアッセイを開発している。Howe et al(Clin Chem. 2004 Jan;50(1):80−7)は、実時間定量的ＲＴ−ＰＣＲを使用してサイクリンＤ１ ｍＲＮＡ発現を評価し、ＣＤ１９ ｍＲＮＡに対して標準化したサイクリンＤ１ ｍＲＮＡの定量的ＲＴ−ＰＣＲを、血液、髄、および組織におけるＭＣＬの診断に使用できることを発見している。あるいは、乳癌患者は、上記に概説した診断試験を使用して、ＣＤＫ阻害剤での処置について選択し得る。腫瘍細胞は一般にサイクリンＤを過剰発現し、乳癌においてサイクリンＤが過剰発現されていることが示されている。それ故、乳癌は、特に本明細書に提供したＣＤＫ阻害剤で処置し得る。
加えて、癌は、ＩＮＫ４ａおよびＲＢ機能喪失、およびサイクリンＤ１またはＣＤＫ４過発現またはＣＤＫ４変異について分析され得る。ｐ１６ＩＮＫ４ａ機能を不活化させるＲＢ喪失および変異、またはｐ１６ＩＮＫ４ａの過メチル化が、多くの型の腫瘍で起こる。サイクリンＤ１は、頭頸部癌で４０％増加し、乳癌の５０％およびマントル細胞リンパ腫の９０％で過発現する。ｐ１６は、非小細胞肺癌の６０％および膵臓癌の４０％で欠失している。ＣＤＫ４は、肉腫の２０％および神経膠腫の１０％で増幅している。変異、欠損または後成的サイレンシングを介するＲＢまたはｐ１６ＩＮＫ４ａ不活性化、またはサイクリンＤ１またはＣＤＫ４の過発現をもたらす事象は、本明細書に概要を記載する技術によって同定され得る。上方制御される腫瘍、特にサイクリンＤもしくはＣＤＫ４の過発現またはＩＮＫ４ａもしくはＲＢ機能の喪失は、特に、ＣＤＫ阻害剤に感受性であり得る。それ故に、患者は、サイクリンＤもしくはＣＤＫ４の過発現またはＩＮＫ４ａもしくはＲＢ機能の喪失のマーカー特性を検出するための診断試験に付され得る。
ＩＮＫ４ａおよびＲＢ機能喪失およびサイクリンＤ１またはＣＤＫ４過発現を有する癌は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬおよびマントル細胞リンパ腫を含む。それ故に、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳癌、多形神経膠芽腫、Ｔ細胞ＡＬＬまたはマントル細胞リンパ腫を有する患者は、上記に概説する診断試験を用いてＣＤＫ阻害剤での処置のために選択され得て、特に、本発明のＣＤＫ阻害剤で処置され得る。
Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の異常によって引き起こされる特定の癌を有する患者は、本明細書に記載の技術を用いて同定され得て、次いで本発明のＣＤＫ４阻害剤で処置される。腫瘍のＣＤＫ４シグナルに対する活性または感受性の異常の例は、受容体活性化、例えば乳癌におけるＨｅｒ−２／Ｎｅｕ、例えば膵臓、結腸直腸または肺癌におけるｒａｓ変異、例えば黒色腫におけるｒａｆ変異、例えば黒色腫におけるｐ１６変異、例えば肺癌におけるｐ１６欠損、例えば肺癌におけるｐ１６メチル化、または例えば乳癌におけるサイクリンＤ過発現を含む。それ故に、患者は、例えば、サイクリンＤの過発現、ＣＤＫ４の変異、ｐＲｂの変異または欠損、ｐ１６−ＩＮＫ４の欠損、ｐ１６の変異、欠損またはメチル化、またはＣＤＫ４／６キナーゼ上流の活性化事象、例えばＲａｓ変異またはＲａｆ変異またはＨｅｒ−２／Ｎｅｕのような受容体の過活性もしくは過発現による、Ｄ−サイクリン−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−Ｒｂ経路の上方制御を同定するために本明細書に概説した診断試験を用いて、本発明の化合物での処置のために選択され得る。
ＣＤＫ４活性化はまた、ｒａｓまたはｒａｆ変異または増殖因子活性化を有する腫瘍において起こり得る。故に、１つの態様において、患者は、腫瘍が、活性化(変異または過発現による)ｒａｓ、ｒａｆ、ＥＧＦＲ、ＩＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ｃＫｉｔ、および／またはＰＤＧＦＲを有するかどうかを同定するために本明細書に記載の診断試験を用いて、本発明の化合物での処置のために選択される。
実施例
本発明は、以下の実施例に記載の特定の態様に言及され説明されるが、それらに限定されない。
実施例において、以下の略語を用いる。
Figure 2012525367
以下の実施例に記載の化合物は、以下に記載の系および操作条件を用いて液体クロマトグラフィーおよび質量分析により特徴付けられる。異なる同位体を有する原子が存在し、単一質量が引用されるとき、化合物について示される質量は、モノアイソトピック質量である(すなわち３５Ｃｌ；７９Ｂｒなど)。いくつかの系を用い(以下に記載の)、これらは装備され、非常に類似する操作条件下で行われるよう設定された。用いた操作条件を、以下にも記載する。
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Mass Directed Purification LC−MSシステム
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物のような小有機分子の精製に用いられる標準的かつ効率的方法である。液体クロマトグラフィー(ＬＣ)および質量分析(ＭＳ)法は、粗物質の良好な分離およびＭＳによるサンプルの改善された検出を供するように変更され得る。分取勾配ＬＣ法の最適化は、種々のカラム、揮発性溶離剤および修飾剤、および勾配が含まれ得る。分取ＬＣＭＳ法を最適し、次いでそれを用いて化合物を精製するための複数の方法が、当分野でよく知られている。かかる方法は、Rosentreter U, Huber U.;Optimal fraction collecting in preparative LCMS;J Comb Chem.;2004;6(2), 159−64およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C., Development of a custom high−throughput preparative liquid chromatography／mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries;J Comb. Chem.;2003;5(3);322−9に記載されている。
分取ＬＣ−ＭＳにより化合物を精製するための１つのそのようなシステムは、以下に記載されているが、当業者は、記載のものとは別のシステムおよび方法を使用し得ることを認識し得る。特に、順相分取ＬＣベースの方法は、本明細書に記載の逆相法の代わりに用いられ得る。多くの分取ＬＣＭＳシステムは、その方法が小分子の精製に非常に有効であり、溶離剤が正イオンエレクトロスプレイ質量分析に適合するために、逆相ＬＣおよび揮発性酸修飾剤を利用する。上記の分析法にて概説される他のクロマトグラフ溶液、例えば順相ＬＣ、別の緩衝移動相、塩基性修飾剤などの利用は、化合物を精製するために別法として用いられ得る。
分取ＬＣ−ＭＳシステムの記載：
Waters Fractionlynx system：
２７６７ 二重ループ自動サンプラー／フラクションコレクター
２５２５ 分取ポンプ
カラム選択用のＣＦＯ(カラム流体オーガナイザー)
補給水ポンプとしてのＲＭＡ(Watersリージェントマネージャー)
Waters ＺＱ 質量分光計
Waters ２９９６ フォトダイオードアレイ検出器
Waters ＺＱ 質量分光計。
ソフトウェア：
Masslynx ４.１。
Waters ＭＳ 泳動条件：
キャピラリー電圧：３.５ｋＶ(３.２ｋＶ ｏｎ ＥＳネガティブ)
コーン電圧：２５Ｖ
源温度：１２０℃
増倍管：５００Ｖ
スキャン範囲：１２５−８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレー ポジティブまたは
エレクトロスプレー ネガティブ。
低ｐＨクロマトグラフィー：
Phenomenex Synergy MAX−ＲＰ、１０μ、１００ｘ２１.２ｍｍ（あるいは、より極性化合物について、Thermo Hypersil−Keystone HyPurity Aquastar、５μ、１００ｘ２１.２ｍｍを用いた)
高ｐＨクロマトグラフィー：
Waters XBridge C18 5m １００ｘ１９ｍｍ(あるいは、Phenomenex Gemini、５μ、１００ｘ２１.２ｍｍを用いた)。
溶離剤：
ギ酸を用いる低ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：Ｈ２０＋０.１％ギ酸、ｐＨ〜２.３
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ギ酸
トリフルオロ酢酸を用いる低ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、ｐＨ〜１.５
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ
高ｐＨクロマトグラフィー：
溶媒Ａ：Ｈ２０＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３＋ＮＨ４ＯＨ、ｐＨ＝９.２
溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
メークアップ溶媒：
ＭｅＯＨ＋０.２％ギ酸(全てのクロマトグラフィータイプについて)
方法：
微量分析に従い、最も適当な分取クロマトグラフィータイプを選択した。典型的な常法としては、化合物構造に最も適したクロマトグラフィータイプ（低ｐＨまたは高ｐＨ）を用いて分析的ＬＣ−ＭＳを実施した。微量分析が良好なクロマトグラフィーを示したところで、同種の好適な分取法を選択した。低ｐＨクロマトグラフィー法および高ｐＨクロマトグラフィー法の双方に典型的な泳動条件は次の通りであった。
流速：２４ｍｌ／分
勾配：一般に全ての勾配で、最初０．４分の段階は９５％Ａ＋５％Ｂとした。次に、分析図形に従い、良好な分離を得るために３．６分の勾配を選択した（例えば、初期に保持される化合物では５％〜５０％Ｂ、中間に保持される化合物では３５％〜８０％Ｂなど）
洗浄：勾配の終了に１．２分の洗浄工程を行った。
再平衡化：次の実施に向けてシステムを準備するために２．１分の再平衡化工程を行った。
メークアップ流速：１ｍｌ／分。
サンプルは、典型的に、１００％ＭｅＯＨまたは１００％ＤＭＳＯ中に溶解した。
一般的方法
一般的方法Ａ(ＳＥＭ保護)
ＴＨＦ(１０容量)中のベンゾイミダゾールまたはイミダゾール基質に、Ｎ２下で ℃に冷却しながら、ＮａＨ(１.２ｍｏｌ当量、鉱油中、６０％分散液)を少しずつ添加した。３０分後、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(１.２ｍｏｌ当量)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応液を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、その後さらにＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した(ｘ３)。
あるいは、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＴＨＦを真空下で除去し、次いで生成物をＣＨＣｌ３に抽出した(ｘ３)。
合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製するか、または適当なとき、さらなる精製なしに直接用いた。置換ベンゾイミダゾールおよびイミダゾールは、典型的に、２つの位置異性体の混合物として得た。
一般的方法Ｂ(Ｂｏｃ保護)
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ(１：１)中のアミンまたはヘテロ環式出発物質に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.５ｍｏｌ当量)を添加し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(３.０ｍｏｌ当量)を添加した。反応液を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応液を真空下で濃縮し、次いでさらなる水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した(ｘ３)。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。生成物を濾過し、蒸発乾固させて、生成物を得た。
一般的方法Ｃ(鈴木反応)
臭化アリールまたはヘテロアリール(１ｍｏｌ当量)、アリールボロン酸(または、ボロン酸ピナコールエステル)(１.５ｍｏｌ当量)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.０２ｍｏｌ当量)およびＳ−Ｐｈｏｓ(０.０８ｍｏｌ当量)を、磁性棒を備えるマイクロ波反応管に空気中で添加した。フラスコを脱気し、窒素を２回再充填した。１,４−ジオキサン(２０容量)およびＫ３ＰＯ４水溶液(２Ｍ、２ｍｏｌ当量)を、シリンジで添加した。該管を密封し、CEM Discovery マイクロ波中、１２０℃で４０分間、加熱した。次いで、混合物をＨ２Ｏ／ＣＨＣｌ３で希釈し、濾過し、水相をＣＨＣｌ３(または、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ、２：１)で３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＬＣＭＳまたはＳｉＯ２クロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ３系、典型的に、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ中、２.０Ｍ ＮＨ３；９７：３ないし９５：５で溶出)により精製した。
一般的方法Ｄ(ＳＥＭ脱保護)
ＭｅＯＨ(３０−４０容量)中、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル−保護基質の撹拌溶液に、〜１５℃に維持しながら、濃ＨＣｌ水溶液(２ｍＬ)を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。生成物を、Ｅｔ２Ｏで粉末化するか、ＳｉＯ２クロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ３系で溶出)または分取ＬＣＭＳにより精製した。
一般的方法Ｅ(ＳＥＭ脱保護)
〜１５℃に維持しながら、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル−保護基質をＨ２Ｏ(３容量)およびＨＣｌ(１,４−ジオキサン中、４Ｍ；３０容量)に溶解した。混合物を、室温で２−３時間撹拌し、次いで真空下で乾燥濃縮した。生成物を、Ｅｔ２Ｏで粉末化するか、ＳｉＯ２クロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ３系で溶出)または分取ＬＣＭＳにより精製した。
一般的方法Ｆ(ＳＥＭ脱保護)
反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配すること以外、一般的方法Ｄの通りである。水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、次いでＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ(７０：３０)で抽出した。有機溶液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで真空下で蒸発させた。生成物を、Ｅｔ２Ｏで粉末化するか、ＳｉＯ２クロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ３系で溶出)または分取ＬＣＭＳにより精製した。
一般的方法Ｇ(Ｂｏｃ脱保護)
ＢＯＣ−保護基質に、ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中、４Ｍ、０.１Ｍ；２０容量)および水(２容量)を添加した。反応が完了するまで室温で撹拌し、次いで蒸発乾固させて、表題化合物をアミンのＨＣｌ塩として得た。必要であれば、生成物を、Ｅｔ２Ｏで粉末化するか、ＳｉＯ２クロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ３系で溶出)または分取ＬＣＭＳによりさらに精製した。
一般的方法Ｋ(メタンスルホン酸塩形成)
基質をＴＨＦ(２０容量)中に溶解し、０℃に冷却しながら、それにメタンスルホン酸(ＴＨＦ中、１Ｍ、１ｍｏｌ当量)を添加した。得られた生成物を濾過により集めた。生成物が沈殿しなかったとき、混合物を蒸発乾固させ、生成物をＥｔ２Ｏで洗浄した。
一般的精製法
最終生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィーまたはmass directed 液体クロマトグラフィー(ＬＣＭＳ)により精製した。ＳｉＯ２クロマトグラフィーは、典型的に、１−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンまたは１−１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを移動相として用いて行った。短い保持時間を有する最終生成物については、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを極性溶離剤として用いた。長い保持時間を有する化合物については、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを移動相として用いた。ＬＣＭＳの場合、生成物を、用いた移動相によって、遊離塩基、ギ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として単離した。最終化合物を、必要に応じて、所望により遊離塩基または他の塩形態に変換してよい。
１Ｈ ＮＭＲ
最終化合物の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、２つの回転異性体の存在により複雑であった。可能なとき、各回転異性体からのシグナルを別々に付した。しかしながら、典型的に、異なる回転異性体からのシグナルは、同期しており、それ故に、‘ｍ’(multiplet)と記載した。
中間体の製造法
実施例１から４７は、合成中間体の製造法を記載する。
実施例１
１−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−ジメチル−アミン
Figure 2012525367
(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルメチル)−ジメチル−アミン(５００mg、２.８９ｍｍｏｌ)、テトラメチルジアミノメタン(３２４mg、３.１８ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(４３８mg、３.１８ｍｍｏｌ)を、ジクロロメタン(１５ｍＬ)中で、室温で撹拌した。無水コハク酸(３１８mg、３.１８ｍｍｏｌ)を添加し、さらに１時間撹拌を続けた。次いで、混合物を、１５mlの６Ｎ 水性ＮａＯＨに注ぎ、溶液を１０分間激しく撹拌した。
有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮して油状物とした。油状物をトルエンに溶解し、濾過した。濾液を蒸発乾固し、生成物を無色油状物として得た(４７０mg)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.92 (1H, s), 7.74 (0.5H, d), 7.70 (0.5H, s), 7.48−7.44 (1H, m), 7.33 (0.5H, dd), 7.23 (0.5H, d), 4.85 (2H, s), 3.57 (2H, d), 2.36 (6H, s), 2.27 (6H, s)。
実施例２
ジメチル−(５−モルホリン−４−イルメチル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル)−アミン(対応する位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
工程１：ＤＭＦ(６０ｍＬ)中、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１０ｇ、６１.７ｍｍｏｌ)、モルホリン(７.５５ｍＬ、８６.３ｍｍｏｌ)、エチルジイソプロピルアミン(１６.１ｍＬ、９２.５ｍｍｏｌ)および４−ジメチルアミノピリジン(３８０mg、３.０８ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、室温で、ＥＤＣ(１２.４ｇ、６４.８ｍｍｏｌ)を一度に添加した。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。生成物をアセトニトリル(７０ｍＬ)からの再結晶により精製して、(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−モルホリン−４−イル−メタノン(８.７ｇ)を得た。
工程２：ＴＨＦ(６０ｍＬ)中、(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−モルホリン−４−イル−メタノン(１ｇ、４.３２ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４(ＴＨＦ中、２Ｍ；４.３２ｍＬ、８.６５ｍｍｏｌ)を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで２時間温めた。混合物を再び０℃まで冷却し、その後Ｈ２Ｏ(０.３２８ｍＬ)、次いで１５％ＮａＯＨ水溶液(０.３２８ｍＬ)、最後にＨ２Ｏ(３ｘ０.３２８ｍＬ)の添加によりクエンチした。混合物を１時間撹拌し、一晩静置した。混合物をＴＨＦで希釈し、濾過し、真空下で濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(８３８mg)を得た。工程３を、実施例１に記載の方法を用いて行い、表題化合物を２つの位置異性体の混合物として得た。
実施例３
５,６−ジメトキシ−１−プロポキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2012525367
表題化合物を、一般的方法Ａ(ＳＥＭ保護)に記載の方法を用いて製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４
(５,６−ジメトキシ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル)−ジメチル−アミン
Figure 2012525367
表題化合物を、実施例１に記載の方法を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.81 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.07−6.92 (1H, m), 4.79 (2H, s), 3.96 (6H, s), 2.36 (6H, s)。
実施例５
５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６−位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
工程１：ＤＭＦ：ＡｃＯＨ(１０：１、１０ｍＬ)中、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド(０.５０ｇ、３.４ｍｍｏｌ)、１−メチルピペラジン(０.４２ｍＬ、３.８ｍｍｏｌ)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(０.１６mg、３.８ｍｍｏｌ)を、室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水およびＴＨＦ(〜１：１)で希釈した。
工程２を、この溶液を用いて、一般的方法Ｂ(ＢＯＣ保護)に記載の方法に従い行った。表題化合物を、２個の位置異性体の混合物として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例６
５,７−ジフルオロ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(対応する位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
化合物を、一般的方法Ａ(ＳＥＭ保護)に従い製造した。
実施例７
イミダゾール−１−イルメチル−ジメチル−アミン
Figure 2012525367
イミダゾール(５ｇ、７３.５ｍｍｏｌ)およびジメチルアミン塩酸塩(６ｇ、７３.５ｍｍｏｌ)を、室温で、水(１２.５ｍＬ)中で撹拌した。溶液を、濃ＨＣｌ水溶液の添加により徐々にｐＨ５まで酸性にした。ホルムアルデヒド溶液(水中、３７％；６.０５ｍＬ、８０.８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１６時間静置した。次いで、それを過剰量の２０％ＫＯＨ溶液(〜４０ｍＬ)を用いて塩基性にし、Ｋ２ＣＯ３(〜６ｇ)を添加して、有機物を塩析した。この混合物をＣＨＣｌ３で抽出し（３ｘ４０ｍＬ)、無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗物質(〜１２ｇ)を、減圧下で蒸留して(ｂｐ＝０.１ｍｂａｒで６３℃)、イミダゾール−１−イルメチル−ジメチル−アミンを無色油状物として得た(６.１ｇ、６６％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.51 (1H, s), 7.02 (2H, bs), 4.67 (2H, s), 2.29 (6H, s)。
実施例８
[１−(１−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミン
Figure 2012525367
アルデヒド(０.５ｇ、１当量)、アミン(１.２当量)、ＡｃＯＨ(１.２当量)を、ＴＨＦ(１０ｍＬ／ｍｍｏｌ)中で２時間撹拌した。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(４当量)を添加し、撹拌を７２時間継続した。反応を、過剰のＡｃＯＨ／ＭｅＯＨの添加によりクエンチし、さらに２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＳＣＸカラムを通して、０.４Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出して生成物を得た。粗生成物をＡｃＯＥｔに溶解し、濾過し、濾液を蒸発させて、生成物を無色液体として得た(０.９９ｇ)。これを、さらなる精製なしに直接次工程に用いた。
実施例１に記載の方法を用いて、表題化合物を得た。
実施例９
１−メチル−４−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−４−イル]−１Ｈ−ピラゾール(５−位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
一般的方法Ａ(ＳＥＭ保護)に従い、４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール(５００mg、２.５８ｍｍｏｌ)を用いて、４−ヨード−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール生成物(４６２mgおよび３０５mg)(５−位置異性体との混合物)を製造した。
３つの個々のチューブにおいて、４−ヨード−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール(１００mg、０.３０８ｍｍｏｌ)、１−ベンジル−４−(４,４,５,５−テトラメチル)−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール(９７mg、０.４６３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３.０mg、０.００３ｍｍｏｌ)、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(２ｍｏｌ. 当量；０.３０ｍＬ)中の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル(５.０mg、０.０１２ｍｍｏｌ)および１,４−ジオキサン(０.６ｍＬ)の懸濁液を、窒素で脱気した。各チューブを、マイクロ波反応器中、８０℃で１時間加熱した。合わせた反応液をＨ２ＯおよびＣＨＣｌ３で希釈し、濾過し、ＣＨＣｌ３で抽出した(ｘ３)。合わせた抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(５−位置異性体との混合物)を得た(８８mg)。
実施例１０
６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(５−位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
工程１：一般的方法Ａ(ＳＥＭ保護)に従い、６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(３.００ｇ、１５.２ｍｍｏｌ)を用いて、６−ブロモ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(５−位置異性体との混合物)を得た(４.４７ｇ)。
工程２(ブッフバルトカップリング)：マイクロ波反応バイアル中、２−メチル−プロパン−２−オール(１.５ｍＬ)中の６−ブロモ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(５００mg、１.５３ｍｍｏｌ)、１−メチル−ピペラジン(０.２０３ｍＬ、１.８３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０)(１４mg、０.０１５ｍｍｏｌ)、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル(３６mg、０.０７６ｍｍｏｌ)およびＮａＯｔＢｕ(２０６mg、２.１４ｍｍｏｌ)の懸濁液を、窒素で脱気した。反応液を、マイクロ波反応器中、１００℃で１時間加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化し、ＥｔＯＡｃと共に撹拌し、次いで濾過した。次いで、ＥｔＯＡｃ相をＨ２Ｏで抽出した(ｘ３)。合わせた水性画分を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、次いでＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ(２：１)で抽出した(ｘ３)。合わせた抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(３８７mg)。
実施例１１
ジメチル−｛１−[３−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ピペリジン−４−イル｝−アミン(６−位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
表題化合物を、実施例１０に記載の方法に従い製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.91 (0.5H, s), 7.85 (0.5H, s), 7.68 (0.5H, d), 7.42 (0.5H, d), 7.34 (0.5H, d), 7.11−6.99 (1.5H, m), 5.52−5.46 (2H, m), 3.74 (2H, t), 3.57−3.45 (2H, m), 2.87−2.70 (2H, m), 2.70−2.53 (1H, m), 2.49 (6H, s), 2.17−2.06 (2H, m), 1.90−1.74 (2H, m), 0.97−0.84 (2H, m), −0.04 (9H, s)。
実施例１２
４−[１−(２−トリエチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６−位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
表題化合物を、実施例１０に記載の方法に従い得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３３.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１３
｛１−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ピロリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６−位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
表題化合物を、実施例１０に記載の方法に従い得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３３.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１４
４−[１−(２−シラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６−位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
表題化合物を、実施例１０に記載の方法に従い得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４４７.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１５
(１−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルメチル)−ジメチル−アミン(７−位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
工程１：ＤＭＦ(５.０ｍＬ)中、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸塩酸塩(１ｇ、５.０４ｍｍｏｌ)、ジメチルアミン(ＴＨＦ中、２Ｍ；３.７８ｍＬ、７.５５ｍｍｏｌ)およびエチルジイソプロピルアミン(３.５１ｍＬ、２０.１ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、室温で、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート(１.９５ｇ、５.１４ｍｍｏｌ)を一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、次いでＥｔ２Ｏを用いて粉末化して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸ジメチルアミドを得た(７３０mg)。
工程２および３：表題化合物を、実施例２、工程２に記載の方法を用いて製造した。
実施例１６
４−(２−トリメチルシラニル−エトキシメトキシ)−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール(７−位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
ＴＨＦ(１３ｍＬ)中、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−オール(４４０mg、３.２８ｍｍｏｌ)の撹拌懸濁液に、室温で、ＮａＨ(鉱油中、６０％分散；２７６mg、６.８９ｍｍｏｌ)を１５分かけて３度に分けて添加した。混合物を室温で１.５時間撹拌し、その後、６５℃まで３０分間加熱した。ＴＨＦを除去し、ＤＭＦ(１０ｍＬ)に溶解し、混合物を６５℃まで３０分間温めた。混合物を１０℃まで冷却し、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(１.１９ｍＬ、６.７２ｍｍｏｌ)を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏを添加し、混合物を濾過し、相を分離した。水相をＥｔ２Ｏで抽出し(ｘ３)、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、次いでＥｔ２Ｏを用いて粉末化して、表題化合物を得た(１７７mg)。
実施例１７
メチル−｛１−[１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびメチル−｛１−[３−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル]−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１.
Figure 2012525367
ＤＭＦ(１０ｍＬ)中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸塩酸塩(２.０ｇ、１０.１ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(１.４７ｇ、１５.１ｍｍｏｌ)およびエチルジイソプロピルアミン(７.０２ｍＬ、４０.３ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、室温で、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート(３.９０ｇ、１０.３ｍｍｏｌ)を一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製し、次いでＥｔＯＡｃを用いて粉末化して、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た(９４５mg)。
工程２.
Figure 2012525367
ＴＨＦ(３６ｍＬ)中の１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド(７４２mg、３.６２ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、−７８℃で、ＭｅＬｉ(１.６Ｍ；２.４９ｍＬ、３.９８ｍｍｏｌ)を滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後、１.０ｍｏｌ当量のＭｅＬｉ(２.３ｍＬ)をさらに添加した。混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を室温まで温めた。全ての固体を溶解するのに十分量の水を添加し、相を分離した。水相をＣＨＣｌ３で抽出し(ｘ３)、乾燥させ、真空下で濃縮して、白色固体を得た。ＥｔＯＡｃ(５ｍＬ)を用いて粉末化し、次いで濾過により集め、４：１ Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで洗浄して(５ｍＬ)、１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)−エタノンを得た(４８７mg)。
工程３.
Figure 2012525367
ＭｅＯＨ(２.７ｍＬ)中の、１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)−エタノン(７２mg、０.４４９ｍｍｏｌ)、メチルアミン(ＴＨＦ中、２Ｍ；２.２５ｍＬ、４.５０ｍｍｏｌ)および１,４−ジオキサン中、ＨＣｌ(４Ｍ；０.３３７ｍＬ、１.３５ｍｍｏｌ)の溶液を、室温で３日間撹拌し、その後、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４(２０mg、０.５３９ｍｍｏｌ)を一度に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、それをＭｅＯＨで希釈し、１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、[１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)−エチル]−メチル−アミンを得た(４６mg)。
工程４.
Figure 2012525367
一般的方法Ａ(ＳＥＭ保護)に従い、[１−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル)−エチル]−メチル−アミン(１６７mg、１.２５ｍｍｏｌ)を用いて、ＳＥＭ保護した生成物 (２２２mg)(２つの位置異性体の混合物) を得た。
工程５
Figure 2012525367
一般的方法Ｂ(ＢＯＣ保護)に従い、表題化合物を得た(２２０mg、０.７２７ｍｍｏｌ)。
実施例１８
Figure 2012525367
[２−(１−ジエトキシメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ)−エチル]−ジメチル−アミン(６−位置異性体との混合物)
工程１：３−フルオロ−６−ニトロアニリン(０.７ｇ、４.４８ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン(１.３４ｍＬ、１３.４５ｍｍｏｌ)を、トルエン(５ｍＬ)に溶解した。この溶液を０℃で冷却し、粉末状のＫＯＨ(１.２５８ｇ、２２.４ｍｍｏｌ)を、撹拌した混合物に添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、Ｈ２Ｏ(３０ｍＬ)で希釈し、次いでＣＨＣｌ３で抽出した(３ｘ２５ｍＬ)。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空下で除去した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー(０％から１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン中、２.０Ｍ ＮＨ３)により精製して、５−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−２−ニトロ−フェニルアミンを暗色油状物として得た(０.６６５ｇ、９０％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２２６.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程２：５−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−２−ニトロ−フェニルアミン(０.８５ｇ、３.７７ｍｍｏｌ)を、ＥｔＯＨに溶解し、Ｈ２雰囲気下で６時間振とうした。触媒を濾去した。真空下で蒸発させて、４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンゼン−１,２−ジアミンを暗黄色油状物として得た(０.６６５ｇ、９０％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ １９６.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程３：実施例１０２(方法１)工程３に記載の方法に従い、４−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−ベンゼン−１,２−ジアミン(０.３６ｇ、１.８４ｍｍｏｌ)から出発して、表題化合物を２つの位置異性体の混合物として得た。反応を、マイクロ波オーブン中１２０℃で３０分間加熱して完了することを除く。次いで、溶媒を真空下で完全に除去し、生成物をさらなる精製なしに直接用いた。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２０６.０(Ｍ−ＣＨ(ＯＥｔ)２)＋。
実施例１９
１−ジエトキシメチル−５−(２,２−ジメチル−[１,３]ジオキソラン−４−イルメトキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
Figure 2012525367
化合物を、実施例１８に記載の方法を用いて製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４９.０(Ｍ−ＣＨ(ＯＥｔ)２)＋。
実施例２０
４−[(３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６−位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
工程１(アミドカップリング)：ジクロロメタン(１１ｍＬ)中、５−ベンゾイミダゾールカルボン酸(０.５０ｇ、３.１ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ.ＨＣｌ(０.７２ｇ、３.７ｍｍｏｌ)およびＨＯＢｔ(０.５８mg、３.７ｍｍｏｌ)を、室温で１０分間撹拌した。４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.７０ｇ、３.４ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(０.５９ml、３.４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を３時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の間に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した(ｘ３)。合わせた有機相を、水、塩水で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を真空下で除去して、３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミドを得た。
工程２：次いで、表題化合物を、実施例１に記載の方法を用いて得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４３(Ｍ−Ｈ)＋。
実施例２１
４−(３−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６−位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
化合物を、実施例２０に記載の方法を用いて製造した。
実施例２２
５’−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−メチル]−４’−メチル−[２,３’]ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012525367
工程１：ＴＨＦ(３００ｍＬ)中、２,６−ジブロモトルエン(９.８ｇ、３９ｍｍｏｌ)を、Ｎ２下で撹拌し、次いで、−１００℃まで冷却した(エーテル／液体Ｎ２)。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ(１６.４ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、ヘキサン中、２.５Ｍ)を滴下し、５分撹拌後にＤＭＦ(４.５ｍＬ、５８.６ｍｍｏｌ)を添加した。反応物をさらに２０分間撹拌し、次いで−７８℃で１時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチし、その後、室温まで温めた。反応物を水で希釈し、ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７−８に合わせた。混合物を真空下で蒸発させてＴＨＦを除去し、次いで、生成物をＥｔ２Ｏで抽出した(ｘ３)。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。生成物を濾過し、真空下で蒸発させて、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒドを無色固体として得て、それをさらなる精製なしに用いた。
工程２. 乾燥ＭｅＯＨ(１５０ｍＬ)中の５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−カルバルデヒド(６.７ｇ、１６.９ｍｍｏｌ)に、室温で、エチルアミン(５１ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ；ＭｅＯＨ中、２Ｍ溶液)を約３０分かけて添加した。混合物を、イミンを形成するためにさらに３０分間撹拌した。
ＭｅＯＨ(３０ｍＬ)中のＮａＣＮＢＨ３(０.８０ｇ、１８.５ｍｍｏｌ)の溶液に、無水ＺｎＣｌ２(１.２ｇ、９.１ｍｍｏｌ)を室温で添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで、得られたＮａＣＮＢＨ３／ＺｎＣｌ２溶液を、予め形成したイミン溶液に少しずつ添加した。次いで、合わせた混合物を、ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中、４Ｍ)でｐＨ４まで酸性化し、室温で一晩撹拌した。反応物を蒸発乾固させて、水とＥｔＯＡｃの間に分配した。水相を、ＮａＨＣＯ３(飽和水溶液)を用いてｐＨ〜９に合わせ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した(ｘ３)。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで蒸発乾固させた。ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、(５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−エチル−アミンを得た。
工程３：化合物を、一般的方法Ｂ(ＢＯＣ保護)に従い製造した。
工程４：(５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−３−イルメチル)−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.０ｇ、１９ｍｍｏｌ)に、ビス(ピナコーレート)ジボロン(７.４ｇ、２９ｍｍｏｌ)、ＫＯＡｃ(５.７ｇ、５８ｍｍｏｌ)および無水ＤＭＳＯ(３０ｍＬ)を、Ｎ２下で添加した。混合物を脱気し、次いで、[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.７１ｇ、０.９７ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を、反応の完了まで１００℃に加熱した。反応物に水を添加して、ジエチルエーテルで抽出して(ｘ５)、後処理した。合わせた有機相を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで蒸発乾固させた。ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、エチル−[４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３.３ｇ)を得た。
工程５：エチル−[４−メチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピリジン−３−イルメチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.５ｇ、５.１ｍｍｏｌ)および２−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステル(１.３ｇ、６.１ｍｍｏｌ)を、１,４−ジオキサン(２５ｍＬ)に懸濁した。混合物にＫ３ＰＯ４.３Ｈ２Ｏ(０.９０ｇ、４.５２ｍｍｏｌ、水中、１Ｍ)を添加した。反応物をＮ２で脱気し、ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(７２mg、０.１ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を、３時間、６０℃まで加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、ｐＨ７に中和した。混合物を真空下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いで水とＥｔＯＡｃの間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した(ｘ３)。合わせた有機相を、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、次いで蒸発乾固させた。ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(１.３６ｇ)。ｍ／ｚ ３８６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２３
２−イソキノリン−４−イル−イソニコチン酸メチルエステル
Figure 2012525367
２−ブロモニコチン酸メチルエステル(３０ｇ、１１１ｍｍｏｌ)、イソキノリン−４−ボロン酸(２０ｇ、９２.６ｍｍｏｌ)、１,４−ジオキサン(７７０ｍＬ)および３Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(３５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ)を共に撹拌した。管を真空にして、窒素を数回注入し、酸素を除去した。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１.６２ｇ、１.８５ｍｍｏｌ)を添加し、管および撹拌混合物を、７０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を冷却し、真空下で元の５０％容量まで濃縮して、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残渣を、ｔブチルメチルエーテル(２２０ｍＬ)中で撹拌した。次いで、混合物を濾過して固体を除去した。濾液を、氷浴中で冷却し、１時間撹拌後、生成物が白色固体として沈殿した。生成物を集め、乾燥させて、イソキノリン−４−イル−イソニコチン酸メチルエステルを得た(４.９７ｇ、１６％) (２つの産物を合わせて)。[Ｍ＋Ｈ]＋：２６４.７。
実施例２４
５’−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−メチル]−[２,３’]ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012525367
実施例２３に記載の方法を用いて、２−ブロモニコチン酸メチルエステルおよび５−ホルミルピリジン−３−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、５’−ホルミル−[２,３’]ビピリジニル−４−カルボン酸メチルエステルを得た。
次いで、表題化合物を、実施例２２、工程２(還元的アミノ化)に記載の方法、その後の一般的方法Ｂ(ＢＯＣ保護)を用いて得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２５(方法１)
２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
Figure 2012525367
２−ブロモ−イソニコチン酸(０.５ｇ、２.４７ｍｍｏｌ)を、乾燥ＴＨＦ(１０ｍＬ)中に溶解した。２−クロロ−４,６−ジメトキシ[１,３,５]トリアジン(０.７７ｇ、４.４ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.９６ｇ、０.７４ｍｍｏｌ)を添加し、溶液を１時間撹拌後、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(０.２４１ｇ、２.４７ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を、室温でさらに１６時間撹拌し、次いで、水(１５ｍＬ)で希釈した。次いで、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した(３ｘ１０ｍＬ)。合わせた有機相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、次いで塩水で連続して洗浄した。有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで蒸発乾固させた。ＳｉＯ２クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２：１で抽出)により精製して、生成物を得て、次いでそれをＥｔ２Ｏに懸濁した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を真空下で蒸発させて、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミドを得た(０.３４２ｇ、５６％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４４.９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例２５(方法２)
ＤＭＦ(１５０ｍＬ)中の、２−ブロモイソニコチン酸、(２５.２ｇ、１２４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢｔ(２０.２ｇ、１４９ｍｍｏｌ)およびＯ,Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩(１４.６ｇ、１４９ｍｍｏｌ)に、０℃で、ジイソプロピルエチルアミン(２６.０ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ)を添加した。次いで、ＥＤＣ(２８.６ｇ、１４９ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷した水(５００ｍＬ)に注ぎ、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した(３ｘ１５０ｍＬ)。合わせた有機画分を、水(２ｘ２００ｍＬ)、０.５Ｍ ＨＣｌ(２００ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水(２００ｍＬ)で洗浄し、次いで乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶媒を真空下で蒸発させて、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミドを得た(２３ｇ、７５％)。
以下の６個の化合物を、実施例２５、方法１に記載の方法を用いて製造した。
Figure 2012525367
実施例２６：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−(２−メチル−チアゾール−４−イル)−ベンゾアミド
実施例２７：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニル−イソニコチンアミド
実施例２８：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ベンゾアミド
実施例２９：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−チオフェン−２−イル−ベンゾアミド
実施例３０：３−クロロ−５−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゾアミド
実施例３１：３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゾアミド。
実施例３２
２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
Figure 2012525367
１,４−ジオキサン(４０ｍＬ)中の、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド(実施例２５、方法２を用いる)(３.０ｇ、１２.２ｍｍｏｌ)、２,３−ｄフルオロ−６−メトキシフェニルボロン酸(４.６ｇ、２４.４ｍｍｏｌ))および２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(１５ｍＬ、３０.６ｍｍｏｌ)を含むフラスコを、連続して真空にし、窒素を注入した。次いで、Ｐｄ(ＰｔＢｕ３)２(２６８mg、０.４８ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー(３０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出)により精製して、表題化合物を得た(０.８５６ｇ、２３％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
以下の化合物を、実施例３２に記載の方法を用いて製造した。方法に関する追記を、適当な場合に示した。
Figure 2012525367
実施例３８
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−(４−トリブチルシラニルオキシメチル−フェニル)−イソニコチンアミド
Figure 2012525367
工程１
実施例３２に記載の方法に従い、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミドおよび４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸から出発して[Ｐｄ(ＰｔＢｕ３)２の代わりにＰｄ２(ｄｂａ)３を用いて]、工程１で２−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミドを得た。
ジクロロメタン(１.５ｍＬ)中の２−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド(２０６mg、０.７６ｍｍｏｌ)の溶液に、イミダゾール(５７mg、０.８３ｍｍｏｌ)およびＴＢＳＣｌ(１２６mg、０.８３ｍｍｏｌ)を添加した。５時間撹拌後、混合物をジクロロメタンと水の間に分配した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー(３０−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出)により精製して、表題化合物を得た(２６４mg)。
実施例３９
６−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド。
Figure 2012525367
工程１
実施例１７、工程１に記載の方法に従い、３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸(５.０ｇ、２１.２ｍｍｏｌ)を用いて、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゾアミドを得た(５.８６ｇ)。
工程２
表題化合物を、実施例３８に記載の方法を用いて、Ｐｄ(ＰｔＢｕ３)２の代わりにＰｄ(ＰＰｈ３)４を、２Ｍ Ｋ３ＰＯ４の代わりに２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３を用いて製造した。
実施例４０
６−シアノ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012525367
工程１：メチル４−アミノ−３−ブロモ安息香酸エステル(０.５ｇ、２.１７ｍｍｏｌ)を、乾燥ジクロロメタン(５ｍＬ)中に溶解し、溶液を−１０℃まで冷却した。ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ溶液(０.４１ml、３.２６ｍｍｏｌ)、次いで亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.３２ｍＬ、２.７２ｍｍｏｌ)を、混合物に添加した。高密度の溶液を室温にし、次いで、ヘキサン(１０ｍＬ)で希釈した。得られた固体を濾過により集め、再びヘキサンで洗浄した。これを、５℃で、Ｈ２Ｏ／トルエン(２：１；３ｍＬ)中のＮａＣＮ(０.３２ｇ、６.５２ｍｍｏｌ)およびＣｕＣＮ(０.２３３ｇ、２.６１ｍｍｏｌ)の溶液を含むフラスコにすばやく移し、この温度で３０分間撹拌した。次いで、混合物を室温にし、最後に、それを、さらに２５分間、６０℃で加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、次いで、水(１５ｍＬ)とＥｔＯＡｃ(１５ｍＬ)の間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空下で除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶して、３−ブロモ−４−シアノ−安息香酸メチルエステルを灰色固体として得た(０.２１３ｇ、４１％)。1H NMR (400 MHz, d6−アセトン): 8.35 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 8.05 (1H, d), 3.97 (3H, s)。
工程２：一般的方法Ｃ(鈴木反応)に記載の方法に従い、３−ブロモ−４−シアノ−安息香酸メチルエステル(０.２０５ｇ、０.８５ｍｍｏｌ)および２−メトキシフェニルボロン酸(０.１５６ｇ、１.０２ｍｍｏｌ)を用いて表題化合物を得て(０.１７０ｇ、６２％)、次いでＳｉＯ２クロマトグラフィーを行った(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６８.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４１
３−｛５−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−メチル]−ピリジン−３−イル｝−４−シアノ−安息香酸メチルエステル
Figure 2012525367
工程１：一般的方法Ｃ(鈴木反応)に従い、３−ブロモ−４−シアノ−安息香酸メチルエステル(０.５ｇ、２.０８ｍｍｏｌ)および５−ホルミルピリジン−３−ピナコールボラン(０.５８３ｇ、２.５ｍｍｏｌ)を用いて、４−シアノ−３−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−安息香酸メチルエステルを得た(０.４５５ｇ、８０％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６７.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程２：４−シアノ−３−(５−ホルミル−ピリジン−３−イル)−安息香酸メチルエステル(０.４４５ｇ、１.６７ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン(１：１；８ｍＬ)に懸濁し、エチルアミン溶液 (ＭｅＯＨ中、２Ｍ；１.２５ｍＬ、２.５１ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４(７６mg、２.０１ｍｍｏｌ)を１０分かけて少しずつ添加した。混合物を２時間かけて室温まで温めた後、反応を１ｍＬの水でクエンチした。溶液を、真空下で元の容量の１／３まで濃縮し、次いでＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し(ｘ２)、合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空下で除去して、４−シアノ−３−(５−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル)−安息香酸メチルエステルを黄色油状物として得た(０.３５３ｇ、７２％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２９６.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程３および４：一般的方法Ｂ(ＢＯＣ保護)に従い、４−シアノ−３−(５−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル)−安息香酸メチルエステル(０.３３４ｇ、１.１３ｍｍｏｌ)を用いて、３−｛５−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル−アミノ)−メチル]−ピリジン−３−イル｝−４−シアノ−安息香酸を定量的収率で得た。ＭｅＯＨ中のＴＭＳ−ジアゾメタンでエステル化して、表題化合物を得た(９７mg、３０％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３９６.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例４２
２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−カルバルデヒド
Figure 2012525367
トルエン(１.２ｍＬ)中、(２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド(実施例３３)(２６８mg、０.９６３ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ(トルエン中、１Ｍ；１.０１ｍＬ、１.０１ｍｍｏｌ)を滴下した。混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次いで０℃まで温め、反応を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりクエンチした。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて中和し、次いでＣＨＣｌ３で抽出した(ｘ３)。合わせた抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た(１２７mg)。
実施例４３
２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−カルバルデヒド
Figure 2012525367
化合物を、実施例４２に記載の方法を用いて製造した。
実施例４４
６’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−カルバルデヒド
Figure 2012525367
化合物を、実施例３２に記載の方法を用いて製造した。
実施例４５−４７
化合物を、一般的方法Ｃ(鈴木反応)に従い、４−シアノ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸メチルエステルおよび適当なヘテロアリールブロマイドから出発して製造した。
Figure 2012525367
実施例４８から５１
実施例４８から５１は、式(Ｉ)の化合物の製造法を記載する。
実施例４８
[２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−メタノン
Figure 2012525367
工程１：ＴＨＦ(２ｍＬ)中の実施例９(８４mg、０.３０２ｍｍｏｌ；２つの位置異性体の混合物) の撹拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中、２.５Ｍ；０.２６２ｍＬ、０.６５４ｍｍｏｌ)を滴下した。混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、その後、２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−カルバルデヒド(実施例４２)(７０mg、２.５２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(１ｍＬ)を添加し、反応物を、一晩室温まで温めた。反応を水でクエンチし、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した(ｘ３)。合わせた抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空下で濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、[２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−メタノールを得た(７８mg、４−位置異性体との混合物)。
工程２：ジクロロメタン(３ｍＬ)中の[２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−メタノール(７８mg、０.１５７ｍｍｏｌ、２つの位置異性体の混合物) の撹拌溶液に、室温で、二酸化マンガンを添加した(２７３mg、３.１４ｍｍｏｌ)。混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、それを濾過し、真空下で濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、[２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−メタノンを得た(７５mg、２つの位置異性体の混合物)。
工程３：表題化合物を、一般的方法Ｄ(ＳＥＭ脱保護)に従い製造した。
以下の化合物を、実施例４８に記載の方法に従い製造した。方法および精製に関する追記を、適当な場合に示した。
Figure 2012525367
Figure 2012525367
実施例４９：[２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
実施例５０：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
実施例５１：(６’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
一般的方法Ｈ(ｎＢｕＬｉメタル化反応)
Figure 2012525367
ＴＨＦ(２０容量)中のイミダゾール−１−イルメチル−ジメチル−アミン(１ｍｏｌ、当量) の撹拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(１ｍｏｌ、当量；ヘキサン中、２.５Ｍ溶液)を添加した。−７８℃で１時間後、適当なＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド(１.０５ｍｏｌ、当量)を、ＴＨＦ(１０容量)中の溶液として滴下、混合物を室温まで温めた。さらに３時間後、反応物を後処理した。
２Ｍ ＨＣｌ水溶液(２０容量)を添加し、撹拌をさらに２時間継続した。有機溶媒を真空下で除去した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、水で希釈し、次いで、ＣＨＣｌ３(ｘ３)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、溶媒を真空下で除去した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ；４：１)により精製して生成物を得た。
実施例５２から５８
以下の化合物を、一般的方法Ｈ(ｎＢｕＬｉメタル化反応Ａ)に記載の方法に従い製造した。方法および精製に関する追記を、適当な場合に示した。
以下の表の実施例５２から５４は、合成中間体の製造法を記載する。実施例５５から５８は、式(Ｉ)の化合物の製造法を記載する。
Figure 2012525367
Figure 2012525367
実施例５２：(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
実施例５３：(３−クロロ−５−ヨード−フェニル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
実施例５４：(３−クロロ−フェニル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
実施例５５：(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−[３−(２−メチル−チアゾール−４−イル)−フェニル]−メタノン
実施例５６：(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−メタノン
実施例５７：(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−[３−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニル]−メタノン
実施例５８：(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−(３−チオフェン−３−イル−フェニル)−メタノン。
実施例５９から１０１
以下の実施例５９から１０１は、式(Ｉ)の化合物の製造法を記載する。
実施例５９
[２−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
Figure 2012525367
工程１：一般的方法Ｈ(ｎ−ＢｕＬｉメタル化反応)に従い、２−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド(実施例２５、方法１)(０.３２６ｇ、１.３３ｍｍｏｌ)を用いて、(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン(０.１４３ｇ、４５％)を製造した。
工程２：２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン(６０mg、０.２４ｍｍｏｌ)および４−メタノール−フェニルボロン酸(４７mg、０.３１ｍｍｏｌ)を、マイクロ波管に添加し、ＥｔＯＨ／トルエン(１：１；０.９ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｋ２ＣＯ３(１９７mg、１.４３ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液(１：１、１ｍＬ)を、該管に添加し、次いでＰｄ(Ｐ(ｔＢｕ)３)２(２.４mg、０.００４６ｍｍｏｌ)を添加した。管を密封し、窒素でパージし、混合物を、８５℃で２時間、マイクロ波反応器中で加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ(１０ｍＬ)で希釈し、濾過した。ＥｔＯＡｃ溶液を水(１０ｍＬ)、塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、最後に乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２：１ないし３：１)により精製し、次いで、Ｅｔ２Ｏで３回粉末化して、表題化合物を白色固体として得た(４mg、６％)。MS(ESI) m／z 279.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Me−d3−OD): 8.84 (1H, d), 8.67 (1H, s), 8.16−8.01 (3H, m), 7.54 (2H, d), 7.45 (2H, s), 4.71 (2H, s)。
実施例６０
(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−[２−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
Figure 2012525367
化合物を、実施例５９に記載の方法を用いて製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８０.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.97 (1H, d), 8.87 (1H, s), 8.42 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.46 (1H, d), 7.44−7.36 (2H, m), 7.05 (1H, dd), 3.94 (3H, s)。
実施例６１
(３−クロロ−５−チオフェン−３−イル−フェニル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
Figure 2012525367
実施例５３の化合物から出発して、表題化合物を、実施例５９（工程２)に記載の方法を用いて製造し、次いで、最後にＭｅＯＨで粉末化した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８８.９ (Ｍ＋Ｈ)＋。1HNMR (400 MHz, DMSO−d6): 13.61 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.11 (2H, s), 7.72 (1H, dd), 7.69−7.63 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.36 (1H, s)。
実施例６２
(３’−アミノ−ビフェニル−３−イル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
Figure 2012525367
実施例５４の化合物から出発して、表題化合物を、Ｐｄ２(ｄｂａ)３の代わりにＰｄ(ＯＡｃ)２、およびＫ３ＰＯ４の代わりにＫ２ＣＯ３を用いること以外、一般的方法Ｃ(鈴木反応)に記載の方法を用いて製造した。ＥｔＯＡｃを、後処理中、ＣＨＣｌ３の代わりに用いた。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２６４.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, d6−アセトン): 12.40 (1H, bs), 8.90 (1H, t), 8.68−8.59 (1H, m), 7.92−7.84 (1H, m), 7.61 (1H, t), 7.52 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.20 (1H, t), 7.05 (1H, t), 6.96 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 4.78 (2H, s)。
実施例６３
(３−クロロ−５−チアゾール−４−イル−フェニル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
Figure 2012525367
１,４−ジオキサン(３ｍＬ)中、実施例５３(５０mg、０.１５ｍｍｏｌ)の溶液を、マイクロ波反応管中で撹拌した。４−トリブチルスタナンイル（stannanyl）−チアゾール(６２mg、０.１６５ｍｍｏｌ)、次いでＰｄ(ＰＰｈ３)４(１０mg、８.６μｍｏｌ)を、撹拌した混合物に添加した。管を密封し、反応物を１２０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈し、塩水で洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗物質をジクロロメタンで粉末化し、集めた沈殿物を、さらにＳｉＯ２クロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；９：１ないし２：１)により精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た(１０mg、２３％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８９.９ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 13.62 (1H, s), 9.28 (1H, d), 8.97 (1H, t), 8.58 (1H, t), 8.46 (1H, d), 8.34 (1H, t), 7.58 (1H, s), 7.39 (1H, s)。
実施例６４
(３,５−ジ−チオフェン−３−イル−フェニル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
Figure 2012525367
実施例６１から出発して、表題化合物を、実施例６２に記載の方法を用いて製造した。生成物を分取ＬＣＭＳにより精製した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３７.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, d6−アセトン): 12.70−12.20 (1H, m), 8.91 (2H, d), 8.33 (1H, t), 7.97 (2H, dd), 7.71 (2H, dd), 7.66 (2H, dd), 7.55 (1H, s), 7.40 (1H, s)。
実施例６５
(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−チオフェン−３−イル−フェニル]−メタノン
Figure 2012525367
実施例６１から出発して、表題化合物を、実施例５９に記載の方法を用いて製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３３５.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz,d6−アセトン): 12.79−12.16 (1H, m), 8.92 (1H, t), 8.81 (1H, t), 8.13 (1H, t), 7.99 (1H, dd), 7.71 (1H, dd), 7.69−7.60 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.43−7.33 (1H, s), 6.53 (1H, d), 4.02 (3H, s)。
一般的方法Ｉ(ｎＢｕＬｉメタル化反応)
Figure 2012525367
ＴＨＦ(２０容量)中のジメチルアミノメチル保護したヘテロ環(１ｍｏｌ、当量) の撹拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(１ｍｏｌ、当量；ヘキサン中、２.５Ｍ溶液)を添加した。−７８℃で１時間後、適当なＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−アミド(１.０５ｍｏｌ、当量)を、ＴＨＦ溶液(１０容量)として滴下し、次いで、混合物を室温まで温めた。さらに３時間後、反応を完了した。
２Ｍ ＨＣｌ水溶液(２０容量)を添加し、さらに２時間、撹拌を継続した。次いで、混合物をＣＨＣｌ３と水の間に分配した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で濃縮して、生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィーにより０−１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶出して精製した。より短い保持時間を有する化合物に関して、移動相は０−１％濃アンモニア水溶液を含んだ。
以下の類似体を、一般的方法Ｉ(ｎＢｕＬｉメタル化反応)に記載の方法に従って製造した。方法および精製に関する追記を、適当な場合に示した。
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
実施例６６：[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン。
実施例６７：[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン。
実施例６８：[２−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン。
実施例６９：(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)
−メタノン。
実施例７０：[２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン。
実施例７１：[２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
実施例７２：[２−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン。
実施例７３：[２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン。
実施例７４：[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン。
実施例７５：[２−(２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン。
実施例７６：[４−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−[２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン。
実施例７７：(６−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−(５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン。
実施例７８：[２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−１−オキシ−ピリジン−４−イル]−[５−(４−オキシ−モルホリン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
Figure 2012525367
ジクロロメタン(５ｍＬ)中の[２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン(実施例７３)(１１０mg、０.２４６ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、０℃で、メタ−クロロ過安息香酸(７５％；１２５mg、０.５２４ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。混合物を、室温まで温め、一晩撹拌した後、さらなるメタ−クロロ過安息香酸(０.５ｍｏｌ、当量)を、０℃で添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和し、ＣＨＣｌ３で抽出した(ｘ３)。合わせた抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た(４８mg)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４７９ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 8.69 (1H, dd), 8.67−8.61 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.10−7.50 (4H, m), 7.06 (1H, d), 6.99 (1H, t), 4.75 (2H, s), 4.03 (2H, br t), 3.84−3.72 (5H, m), 3.64−3.52 (3H, m), 3.06 (2H, br d)。
一般的方法Ｊ(ＬＤＡメタル化反応)
Figure 2012525367
ＴＨＦ(３０容量)中のベンゾイミダゾール(１ｍｏｌ、当量)およびメチルエステル(１ｍｏｌ、当量) の撹拌溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ(ＴＨＦ中、２Ｍ溶液、１ないし２ｍｏｌ、当量)を滴下した。混合物を、−７８℃で１−２時間撹拌し、次いで、下記の後処理法Ａ、Ｂ、ＣまたはＤを用いてクエンチした。
後処理法Ａ：反応混合物に、−７８℃で、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で蒸発させ、残った水溶液をＥｔ２Ｏで洗浄した。水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和し、次いでＣＨＣｌ３で抽出した(ｘ３)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空下で濃縮した。その後、分取ＬＣＭＳにより精製して、生成物を得た。
後処理法Ｂ：反応混合物に、−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。次いで、混合物を室温まで温めた。次いで、混合物を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液(２０容量)で希釈し、室温で一晩撹拌した。ｐＨを、ｐＨ７−８に合わせ、生成物を、ＣＨＣｌ３：ｉＰｒＯＨ(３：１；ｘ３)で抽出した。合わせた有機相を、水、塩水で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。溶液を濾過し、溶媒を真空下で除去した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー(移動相；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中、２.０Ｍ ＮＨ３；９５：５ないし９０：１０）、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ中、２.０Ｍ ＮＨ３；９５：２ないし９０：５)、または分取ＬＣＭＳの何れかにより精製して、生成物を得た。
後処理法Ｃ：反応混合物に、−７８℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。次いで、混合物を室温まで温めた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した(ｘ３)。合わせた有機相を、水、塩水で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ４)。生成物を濾過し、真空下で蒸発乾固させた。ＳｉＯ２クロマトグラフィー(移動相；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中、２.０Ｍ ＮＨ３；９５：５ないし９０：１０またはジクロロメタン／ＭｅＯＨ中、２.０Ｍ ＮＨ３；９５：２ないし９０：５)または分取ＬＣＭＳの何れかにより精製して、生成物を得た。
後処理法Ｄ：反応混合物に、−７８℃で、水およびＥｔＯＡｃを添加した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮し、ＳｉＯ２クロマトグラフィーまたは分取ＬＣＭＳにより精製した。
以下の化合物を、一般的方法Ｊ(ＬＤＡメタル化反応)および後処理法Ａに従い製造した。合成法、最終生成物の脱保護法および精製に関する追記を、適当な場合に示した。
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
以下の化合物を、一般的方法Ｊ(ＬＤＡメタル化反応)および後処理法Ｂに従い製造した。合成法、最終生成物の脱保護法および精製に関する追記を、適当な場合に示した。
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
以下の化合物を、一般的方法Ｊ(ＬＤＡメタル化反応)および後処理法Ｃに従い製造した。合成法、最終生成物の脱保護法および精製に関する追記を、適当な場合に示した。
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
実施例７９−Ａ：(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(ギ酸塩)。
実施例７９−Ｂ：[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン(塩酸塩)。
実施例８０：(４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(メタンスルホン酸塩)。
実施例８１：(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[４−(１−メチルアミノ−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(トリフルオロ酢酸塩)。
実施例８２：(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(５’−エチルアミノメチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン(ギ酸塩)。
実施例８３：[５−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン。
実施例８４：(６−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン。
実施例８５：２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド(ギ酸塩)。
実施例８６：(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(ギ酸塩)。
実施例８７：(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(ギ酸塩)。
実施例８８：５−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニトリル(トリフルオロ酢酸塩)。
実施例８９：[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(塩酸塩)。
実施例９０：(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン。
実施例９１：(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−(５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン。
実施例９２：[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン。
実施例９３：(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン。
実施例９４：(５,７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(５’−エチルアミノメチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン(塩酸塩)。
実施例９５：(５,７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(５’−エチルアミノメチル−４’−メチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン(塩酸塩)。
実施例９６： [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(５’−エチルアミノメチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン(ギ酸塩)。
実施例９７
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]メタノン
Figure 2012525367
工程１を、一般的方法Ｂ(ＢＯＣ保護)に従って行った。
工程２を、一般的方法Ｊ(ＬＤＡメタル化反応)および後処理法Ｃに従って行った。
工程３：最後に、実施例２０に記載の方法に従ってＮ−メチルピペラジンとのＥＤＣカップリングを行い、表題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４７７ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 13.84 (1H, br s), 9.47 (1H, s), 9.13 (1H, d), 8.76 (1H, s), 8.68 (1H, s), 8.39 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.29 (1H, d), 7.99−7.67 (4H, m), 7.42 (1H, br s), 3.53 (4H, br s), 2.33 (4H, br s), 2.21 (3H, s)。
実施例９８
[５−(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
Figure 2012525367
実施例１９(０.５５ｇ、１.５７ｍｍｏｌ)および実施例２３(０.５６２ｇ、２.１３ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｊ(ＬＤＡメタル化反応)に従って反応させた。混合物を、冷水でクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン画分を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固させた。生成物を、１,４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ(１：１：１；６ｍＬ)中に溶解し、次いで、ＨＣｌ(１,４−ジオキサン中、４Ｍ；６ｍＬ)を添加した。室温で２時間撹拌後、混合物を蒸発乾固させた。ＳｉＯ２クロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ中、２Ｍ ＮＨ３；５％ないし１２％)により精製して、粗生成物を得た。これをＣＨＣｌ３中に溶解し、水で洗浄した。次いで、ＣＨＣｌ３相を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４４１.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, Me−d3−OD): 9.38 (1H, s), 9.05 (1H, d), 8.70 (2H, d), 8.41 (1H, d), 8.26 (2H, d), 7.95−7.86 (1H, m), 7.86−7.78 (1H, m), 7.70 (1H, d), 7.18 (1H, s), 7.11 (1H, d), 4.21−4.12 (1H, m), 4.12−4.01 (2H, m), 3.78−3.68 (2H, m)。
実施例９９
２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド(ギ酸塩)
Figure 2012525367
工程１は、実施例２０に記載の方法に従って行った。
工程２：Ｂｏｃ保護を、一般的方法Ｂ(ＢＯＣ保護)に従って行った。
工程３：一般的方法Ｊ(ＬＤＡメタル化反応)および後処理法Ｃ、ならびにその後の分取ＬＣＭＳによる精製によって、生成物を得て、それをＥｔＯＡｃで粉末化することにより表題化合物をギ酸塩として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９１ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 9.47 (1H, s), 9.12 (1H, d), 8.79−8.72 (2H, m), 8.49−8.20 (4H, m), 8.16 (1H, s), 7.98−7.73 (4H, m), 3.91−3.68 (1H, m), 2.93−2.75 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.10−2.02 (2H, m), 1.84−1.76 (2H, m), 1.68−1.58 (2H, m)。
実施例１００
２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド
Figure 2012525367
４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、表題化合物を、実施例９９に記載の方法を用いて製造した。生成物を分取ＬＣＭＳにより精製した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９１(Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 9.50−9.36 (1H, m), 9.17−9.05 (1H, m), 8.91−8.58 (2H, m), 8.45−8.06 (3H, m), 7.96−7.24 (5H, m), 3.38−3.25 (3H, s), 3.07−2.75 (5H, m), 1.78−1.46 (4H, m)。
実施例１０１
４−(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル)−２−(５−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル(メタンスルホン酸塩)
Figure 2012525367
実施例４および実施例４１の化合物を、出発物質として用いた。化合物を、一般的方法Ｊ(ＬＤＡメタル化反応)に記載の方法を用いるが、別の後処理法を用いて製造した。１,４−ジオキサン(６ｍＬ)中の４Ｍ ＨＣｌを添加して、室温で反応をクエンチし、撹拌を４時間継続した。有機溶媒を真空下で蒸発させて、残った水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。これをジエチルエーテル(１０ｍＬ)で１度洗浄し、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ＝７０：３０で抽出した(３ｘ１０ｍＬ)。ＣＨＣｌ３有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発乾固させた。ＭｅＯＨを用いて粉末化して、表題化合物を遊離塩基として得た。これを、ジクロロメタン(４ｍＬ)中に懸濁し、メタンスルホン酸(ＴＨＦ中、０.１５Ｍ）を該懸濁液に添加した。１時間後、溶媒を真空下で除去して、表題化合物をメタンスルホン酸塩として得た(３７mg、３１％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４４２.０ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, Me−d3−OD): 9.01 (1H, d), 8.86 (1H, d), 8.70 (1H, s), 8.65 (1H, dd), 8.32 (1H, d), 8.16 (1H, d), 7.20 (2H, s), 4.44 (2H, s), 4.00−3.93 (7H, m), 3.24 (2H, q), 2.71 (3H, s), 1.40 (3H, t)。
実施例１０２(方法１)(合成中間体)
(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(６−位置異性体との混合物)
Figure 2012525367
工程１：ＤＭＦ(５６ｍＬ)中の５−クロロ−２−ニトロアニリン(１６.９ｍｍｏｌ)に、４−(ジメチルアミノ)ピペリジン(１８.５ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(１８.５ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を、１４０℃で一晩撹拌し、その後、それにさらに９.２ｍｍｏｌのアミンを添加した。１４０℃で撹拌をさらに５時間継続した。混合物を冷却し、次いで沈殿を濾過により集めた。沈殿をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで合わせた濾液を蒸発乾固させた。残渣を水に懸濁し、得られた沈殿を濾過により集めた。生成物を水で洗浄し、次いで乾燥させて、[１−(３−アミノ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミンを褐色／橙色の固体として得た(３.９ｇ)。
工程２：[１−(３−アミノ−４−ニトロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミン(３.８ｇ、１４.４ｍｍｏｌ)に、ＥｔＯＨ(２０５ｍＬ)中のＰｄ／Ｃ(３００mg)を添加した。フラスコを、Ｈ２雰囲気下で６時間振とうした。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させて、４−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−ベンゼン−１,２−ジアミンを得て、それを次工程に直接用いた。
工程３：トルエン(３０ｍＬ)中、４−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−ベンゼン−１,２−ジアミン(３.５ｇ、１４.９ｍｍｏｌ)、オルトギ酸トリエチル(１０.０ml、５９.７ｍｍｏｌ)、ベンゼンスルホン酸(８３mg、０.５２ｍｍｏｌ)の混合物を、Ｎ２下で一晩、還流温度で加熱した。次いで、添加したトルエンの約半分の容量を蒸留した。同容量の無水トルエンを再添加した。さらに、この容量の溶媒を蒸留した。混合物を室温まで冷却した。
次いで、混合物に、Ｎ２下で、ＤＩＰＥＡ(３.１ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(〜２０ｍＬ)および２−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステル(４.２ｍｍｏｌ、１９.４ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を−７８℃まで冷却し、ＬＤＡ(９.７ml、１９.４ｍｍｏｌ)をゆっくり添加した。混合物を、−７８℃でさらに２時間撹拌し、水を用いてこの温度クエンチした。反応物を室温まで温めた。反応物を真空下で濃縮した。次いで、水性混合物を、ＨＣｌ水溶液(２Ｍ；約１／３容量)を用いて酸性にし、１時間静置し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した(ｘ４)。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。生成物を濾過し、真空下で蒸発乾固させた。残渣をＥｔ２Ｏと共に撹拌し、得られた沈殿を濾過により集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。生成物を真空下で乾燥させて、生成物を得た(６ｇ)。
工程４：(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(１１.９ｇ、２７.８ｍｍｏｌ)を、２００ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に溶解した。この溶液を０℃で冷却し、ＮａＨ ６０％分散液(１.３４ｇ、３３.３ｍｍｏｌ)を少しずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロライド(５.５６ｇ、３３.３ｍｍｏｌ)を滴下した。混合物を、一晩撹拌しながら室温で温めた。２Ｍ ＨＣｌ水溶液(３００ｍＬ)を注意深く添加し、次いで水性混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した(３ｘ１００ｍＬ)。次いで、水相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、次いでＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ(３：１；３ｘ２５０ｍＬ)で抽出した。合わせたＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ画分を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで蒸発乾固させた。ＳｉＯ２クロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ中、２.０Ｍ ＮＨ３；９８：２から９０：１０)により精製して、表題化合物を暗赤色の油状物として得た(１１.２ｇ、７２％収率；２つの位置異性体との混合物)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５５８、５６０.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１０３から１２４
実施例１０３から１２４は、式(Ｉ)の化合物の製造方法を記載する。
実施例１０３
[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
Figure 2012525367
実施例１０２、方法１(０.９ｇ、１.６１ｍｍｏｌ)の化合物を出発物質として用いた。表題化合物(０.２４ｇ、２４％)を、実施例３２に記載の方法、その後の一般的方法Ｆ(ＳＥＭ脱保護)に従い製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９２.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.02 (1H, d), 8.57−8.52 (1H, m), 8.50 (1H, d), 7.80 (0.8H, d), 7.52−7.46 (0.2H, m), 7.39 (0.2H, s), 7.21 (1H, q), 7.16 (0.8H, dd), 6.91 (1H, d), 6.77−6.70 (1H, m), 3.86 (2H, d), 3.80 (3H, s), 2.93−2.76 (2H, m), 2.43 (7H, d), 2.05 (2H, d), 1.83−1.73 (2H, m)。
実施例１０４
[５−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
Figure 2012525367
実施例９１(８３mg、０.１９ｍｍｏｌ)の化合物を、ねじ式蓋を有するバイアルに添加し、１,２−ジクロロエタン／ＭｅＯＨ(１：１；２ｍＬ)中に溶解した。アセトン(４０μｌ、０.５４ｍｍｏｌ)および氷酢酸(２０μｌ、０.３８ｍｍｏｌ)を該バイアルに添加し、次いでＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(６１mg、０.２９ｍｍｏｌ)を添加した。反応を３７℃で４時間加熱し、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(４ｍＬ)でクエンチした。混合物を水で希釈し、次いでＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨで抽出した(３：１；３ｘ５ｍＬ)。合わせた有機画分を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、次いで蒸発乾固させた。ＳｉＯ２クロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ中、２.０Ｍ ＮＨ３；２％から８％)により精製して、表題化合物を赤色固体として得た(１８mg、２０％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４７７.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, Me−d3−OD): 9.38 (1H, s), 9.04 (1H, d), 8.69 (2H, d), 8.43−8.35 (1H, m), 8.26 (2H, d), 7.94−7.85 (1H, m), 7.85−7.75 (1H, m), 7.68 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.07 (1H, s), 3.31−3.28 (4H, m), 2.84−2.75 (5H, m), 1.16 (6H, d)。
一般的方法Ｌ(鈴木反応)
ヘテロアリールブロマイド(１ｍｏｌ、当量)、アリールまたはヘテロアリールボロン酸(または、ボロン酸ピナコールエステル)(２.０ｍｏｌ、当量)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(０.１ｍｏｌ、当量)および固体Ｋ３ＰＯ４(３ｍｏｌ、当量)を、磁性棒を備えるマイクロ波反応管に添加した。ＤＭＥ：トルエン：ＭｅＯＨ(４：４：１、０.１Ｍ溶液)の混合溶媒を後で添加した。マイクロ波管密封し、脱気した。それを、基質の違いに応じて、マイクロ波反応器中で１００℃またはそれ以上で、１０分間加熱した。次いで、混合物をＨ２Ｏ／ＣＨＣｌ３で希釈し、濾過し、水相をＣＨＣｌ３(または、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ、２：１)で３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン系で溶出)により精製した。
一般的方法Ｍ(鈴木反応)
アリールまたはヘテロアリールブロマイド(１ｍｏｌ、当量)、アリールまたはヘテロアリールボロン酸(または、ボロン酸ピナコールエステル)(２.０ｍｏｌ、当量)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(０.１ｍｏｌ、当量)を、磁性棒を備えるマイクロ波反応管に添加した。ＤＭＥ：トルエン：ＥｔＯＨ＝４：４：１(０.１Ｍ溶液)および水性Ｋ３ＰＯ４(２Ｍ、４ｍｏｌ、当量) 混合溶媒を添加した。マイクロ波管を密封し、脱気した。それを、用いる基質によって、マイクロ波反応器中で１２０℃またはそれ以上で、少なくとも４０分間加熱した。次いで、混合物をＨ２Ｏ／ＣＨＣｌ３で希釈し、濾過し、水相をＣＨＣｌ３(または、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ、２：１)で３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣまたはＳｉＯ２クロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ３系で溶出)により精製して生成物を得た。
一般的方法Ｎ(ＢＯＣ脱保護)
ＢＯＣ保護基質に、ＴＦＡ：ジクロロメタン(１：１、０.１Ｍ)を添加した。反応が完了するまで、室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させて、粗アミンを得た。分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た。この方法を、ある場合のＳＥＭ脱保護にも用いた。
実施例１０５−Ａ
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−メタノン；４−(４−メチル−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとの化合物、
および
実施例１０５−Ｂ
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(４’−メチル−６’−ピペラジン−１−イル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン
Figure 2012525367
実施例１０２(方法１、工程３)(０.２３ｍｍｏｌ)からの生成物を、出発物質として用いた。工程１を、一般的方法Ｍ(鈴木反応)に従って行い、実施例１０５−Ａの化合物を得た。工程２を、一般的方法Ｎ(ＢＯＣ脱保護)に従って行い、実施例１０５−Ｂ(６１mg、５０％)の化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５２５.３１０７ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 8.90 (1H, d), 8.43 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.19 (1H, d), 6.78 (1H, s), 3.80−3.74 (2H, m), 3.50−3.45 (4H, m), 2.80−2.75 (4H, m), 2.74−2.65 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.20 (6H, s), 1.90−1.85 (2H, m), 1.55−1.50 (2H, m)。
以下の化合物を、適当なボロン酸(または、ピナコールエステル)から出発して、実施例１０５−Ａの方法と同様の方法で製造した。
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
実施例１０６：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン。
実施例１０７：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン。
実施例１０８：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(４’−メチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン。
実施例１０９：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン。
実施例１１０：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１Ｈ−インドール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン。
実施例１１１：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(メタンスルホン酸塩)
実施例１１２：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン。
実施例１１３：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン。
実施例１１４：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン。
実施例１１５：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−ナフタレン−１−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン。
実施例１１６：[２,４’]ビピリジニル−４−イル−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン。
実施例１１７：[２,３’]ビピリジニル−４−イル−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン。
実施例１１８：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(４’−メトキシ−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン。
実施例１１９：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(６’−フルオロ−４’−メチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン。
実施例１２０：２−｛４−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド。
実施例１２１：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン。
実施例１２２：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン。
実施例１２３：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン。
実施例１２４：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン。
実施例１０２(方法２)(合成中間体)
(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(６−位置異性体との混合物)。
Figure 2012525367
実施例２５の化合物から出発して、工程１を、実施例４２に記載の方法に従って行った。工程２および工程３を、実施例４８に記載の方法に従って行った。
実施例１２５から１４０
実施例１２５から１４０は、式(Ｉ)の化合物の製造法を記載する。
実施例１０２(方法２)の化合物から出発して、以下の化合物を、一般的方法Ｃ(鈴木反応)に従い、適当なボロン酸またはエステルとのカップリングにより製造した。一般的方法Ｄ、ＥまたはＦを用いる脱保護、次いで精製により、最終生成物を得た。
Figure 2012525367
Figure 2012525367
Figure 2012525367
実施例１２５：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
実施例１２６：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン。
実施例１２７：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(トリフルオロ酢酸塩)。
実施例１２８：[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル)−ピリジン−４−イル]−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(塩酸塩)。
実施例１２９：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(ギ酸塩)。
実施例１３０：(５’−アミノ−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(ギ酸塩)。
実施例１３１：[２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−ピリジン−４−イル]−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−２−イル]−メタノン
実施例１３２：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(トリフルオロ酢酸塩)
Figure 2012525367
工程１：実施例１０２(方法２)(０.５ｇ、１.１７ｍｍｏｌ)の化合物を、ねじ式蓋を備えるバイアル中、ＭｅＯＨ (１０ｍＬ)中に溶解し、混合物を−１０℃で冷却した。１−クロロメチル−４−フルオロ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２.２.２]オクタンビス(テトラフルオロボレート)(Selectfluor（商標）)(０.６２ｇ、１.７５ｍｍｏｌ)を該バイアルに添加し、次いでそれを密封し、４０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、さらにSelectfluor（商標）(０.４１４ｇ、１.１７ｍｍｏｌ)を添加し、反応物を再び４０℃で３時間加熱した。混合物を濾過し、次いで濾液を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの間に分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固させた。ＳｉＯ２クロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ中、２.０Ｍ ＮＨ３；３％から５％)により精製して、(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(８１mg、１５％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４４７.７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程２：一般的方法Ｃ(鈴木反応)に従って行った。生成物を分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９５.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, Me−d3−OD): 9.66 (1H, s), 9.12 (1H, d), 8.82 (2H, d), 8.54−8.44 (3H, m), 8.14 (1H, t), 7.99 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.36−7.26 (1H, m), 3.62 (2H, d), 3.41−3.35 (1H, m), 3.03−2.95 (8H, m), 2.23 (2H, d), 2.06−1.91 (2H, m)。
実施例１３３
[２−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
Figure 2012525367
工程１：２−クロロ−ピリミジン４,５−ジアミン(２８９mg、２.０ｍｍｏｌ)、オルトギ酸トリメチル(１.９ｇ、１８ｍｍｏｌ)およびベンゼンスルホン酸(１４mg、０.０８ｍｍｏｌ) のトルエン懸濁液を、一晩、加熱還流した。反応物を冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(２８μｌ、０.０８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を蒸発乾固し、２−クロロ−９−ジメトキシメチル−９Ｈ−プリンを、さらなる精製なしに用いた。
工程２：工程１の化合物および２−イソキノリン−４−イル−イソニコチン酸メチルエステル(実施例２３)(５２８mg、２.０ｍｍｏｌ)を用いて、工程２を、一般的方法Ｊ(ＬＤＡメタル化反応)、その後に後処理法Ｄを用いて行った。後処理法にて形成した沈殿を、濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗浄して、(２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノンを褐色固体として得た。これを、さらなる精製なしに用いた。
工程３：粗(２−クロロ−９Ｈ−プリン−８−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(６０mg、０.１５５ｍｍｏｌ)のＤＭＡ溶液（０.５ｍＬ）に、ジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン(１９９mg、１.５５ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(２７０μｌ、１.５５ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を１２０℃で１時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、蒸発乾固させた。分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４７９.２３２９ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１３４
(２−[１,４]−ジアゼパン−１−イル−９Ｈ−プリン−８−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
Figure 2012525367
化合物を、実施例１３３に記載の方法に従って製造した。
[１,４]−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ジメチル−ピペリジン−４−イル−アミンの代わりに用いた。脱保護[一般的方法Ｎ(Ｂｏｃ脱保護)]および分取ＬＣＭＳによる最終的な精製により、表題化合物を得た。ＨＲＭＳ： ｍ／ｚ ４５１.１９９３ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 9.36 (1H, s), 9.00 (1H, dd), 8.59 (1H, m), 8.34−8.27 (2H, m), 8.19 (1H, d), 8.11 (1H, d), 7.99 (1H, d), 7.67−7.79 (2H, m), 3.60 (4H, m), 2.63 (2H, m), 2.47 (2H, m), 1.51 (2H, m)。
実施例１３５
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
Figure 2012525367
工程１：６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル−アミン(７ｇ、４０.６ｍｍｏｌ)、ジメチルピペリジン−４−イル−アミン(５.７ｇ、４４.５ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(６.３９ｇ、６０.９ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ／水(４：１、１００ｍＬ) の溶液を、マイクロ波反応器中、１００℃で１０分間加熱した。冷却後、水を添加し、得られた沈殿を濾過により集め、乾燥させて、６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−ニトロ−ピリジン−２−イル−アミン(９.４８ｇ、８８％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2)δ: 1.48 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.42 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 6.16 (d, J＝9.54 Hz, 1H), 8.14 (d, J＝9.54 Hz,1H)。ＨＲＭＳ： ｍ／ｚ ２６６.１６２８[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−ニトロ−ピリジン−２−イル−アミン (４ｇ、１５.１ｍｍｏｌ)、５％Ｐｄ／Ｃ(０.８ｇ)、およびＥｔＯＨ(２００ｍＬ)の混合物を、Ｈ２下で２日間振とうした。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−ピリジン−２,４−イル−ジアミン(〜４ｇ、〜１００％)を暗緑色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ :1.51 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.65 (m, 2H), 2.90 (br, 2H), 3.71 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.25 (br, 2H), 6.00 (d, J＝8.53 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝8.03 Hz,1H)。ＭＳ (ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２３６ [Ｍ＋Ｈ]＋。
工程３：６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−ピリジン−２,４−イル−ジアミン(４ｇ、１７.５ｍｍｏｌ)、オルトギ酸トリメチル(１２.６ｇ、１１９.１ｍｍｏｌ)、ベンゼンスルホン酸(０.１１０ｇ、０.１ｍｍｏｌ)およびメタノール(１００ｍＬ)の溶液を、還流温度で一晩加熱した。次いで、冷却した混合物を、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ〜３まで酸性化し、室温で１時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ３を用いて塩基性化し、濃縮して、粗[１−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミン(〜４.０ｇ、〜１００％)を暗緑色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ 1.61 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.45 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 6.73 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.82 (d, J＝9.03 Hz,1H) 7.88 (s, 1H)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４６[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程４：[１−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミン(４ｇ、１６.３ｍｍｏｌ)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(４.３ｇ、１９.６ｍｍｏｌ)、ＮａＨＣＯ３(５.１ｇ、４８.９ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン／水(２：１、８０ｍＬ)の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を真空下で濃縮し、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、５％−１０％)により精製して、５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.２ｇ、７５％)を暗緑色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ 1.54 (m, 2H), 1.69 (s, 9H), 1.93 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.39 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 6.81 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 8.05 (d, J＝9.03 Hz,1H) 8.45 (s, 1H)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３４６[Ｍ＋Ｈ]＋。
工程５：工程４の化合物(１００ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)および２−イソキノリン−４−イル−イソニコチン酸メチルエステル(実施例２３)(７７ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)を出発物質として用いて、工程５を、一般的方法Ｊ(ＬＤＡメタル化反応)、その後に後処理法Ｄを用いて行い、表題化合物(２２ｍｇ、１６％)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.38 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.38 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 6.93 (d, J＝9.54 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.26 (d, J＝5.02 Hz,1H), 8.54 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.91 (d, J＝5.02 Hz, 1H), 9.27, (s, 1H)。ＨＲ−ＭＳ： ｍ／ｚ ４７８.２３７８ [Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１３６
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
Figure 2012525367
工程１：マイクロ波反応管に、２−ブロモ−イソニコチン酸メチルエステル(１５０mg、０.６９ｍｍｏｌ)、１,３,５−トリメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１９７mg、０.８３ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ＰｔＢｕ３)２(１４mg、０.０２８ｍｍｏｌ)および１,４−ジオキサン(２ｍＬ)を添加した。混合物を脱気し、次いで２Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液(０.４６ｍＬ、１.４ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を、マイクロ波反応器中、８０℃で１時間加熱した。冷却した混合物を、ＣＨＣｌ３と水の間に分配した。有機相を分離し、生成物をＳｉＯ２クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ中、０−１５％ＭｅＯＨ)により精製して、２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−イソニコチン酸メチルエステル(６８mg、２１％)を黄色粘性物質として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２４６ [Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１)(５０mg、０.１４５ｍｍｏｌｅ)、２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル−イソニコチン酸メチルエステル(３５mg、０.１４５ｍｍｏｌｅ)、およびテトラヒドロフラン(３ml)の混合物を、−７８℃に冷却し、一般的方法Ｊ(ＬＤＡメタル化反応)、その後に後処理法Ｄにより反応させた。それ故に、リチウムジイソプロピルアミド(２Ｎ、０.１５ml、０.３０ｍｍｏｌｅ)を混合物にゆっくり添加し、それを−７８℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。溶媒を除去し、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(３ｍｇ、４.５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.57 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.49 (m, 2H), 6.90 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.85 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.95 (d, J＝5.02 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.78 (d, J＝5.02 Hz,1H)。ＭＳ (ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４５９ [Ｍ＋１]。
実施例１３７
４−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−イソキノリン−４−イル−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
工程１：ＴＨＦ(３ｍＬ)中の実施例１１(２ｍｍｏｌ)の化合物を、−７８℃で冷却した６ｍｏｌ当量のＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ(４.１ｍＬ、１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ＋１０ｍＬ ＴＨＦ)に添加した。冷却を終了し、混合物が暗色になるまで５分間撹拌を継続した。混合物を、再び−７８℃まで５分間冷却し、その後、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解した４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−安息香酸メチルエステル(実施例４５、１ｍｏｌ当量)を添加した。次いで、混合物を室温まで３０分かけて温めた。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(３ｘ)。有機画分を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４)、濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー(ジクロロメタン中、０−２５％ＭｅＯＨ)により精製して、生成物を得た。
工程２：一般的方法Ｄ(ＳＥＭ脱保護)を用いて、表題化合物(１２ｍｇ、１８％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５０１.３ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 9.51 (1H, s), 8.76 (1H, dd), 8.66 (2H, d), 8.33 (2H, dd), 7.90−7.86 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.14 (1H, d), 6.90 (1H, s), 3.75−3.70 (2H, m), 2.75−2.72 (2H, m), 2.51 (6H, s), 1.90−1.84 (2H, m), 1.55−1.50 (2H, m)。
以下の実施例の化合物を、適当なヘテロアリールブロマイドを用いて、実施例１３７に記載の方法に従い製造した。
Figure 2012525367
実施例１３８：４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
実施例１３９：４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−ピリジン−３−イル−ベンゾニトリル。
実施例１４０
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
工程１：４−ブロモ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(ＵＳ２００５／００９０５２９Ａ１、ｐ８２に基づいて合成)(１ｍｏｌ当量)および４−シアノ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸メチルエステル(２.０ｍｏｌ当量)を出発物質として用いて、反応を、一般的方法Ｌ(鈴木反応)を用いて行い、４−(２−シアノ−５−メトキシカルボニル−フェニル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３７８.４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程２：[１−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミン[実施例１３５(工程３）の化合物]を用いて、反応を実施例１に記載の方法に従って行い、[１−(３−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミンを得た。
工程３：−７８℃に冷却した、ＴＨＦ(０.５Ｍ)中のジメチルアミノメチル保護したイミダゾール(２ｍｏｌ当量) の溶液に、２Ｍ ＬＤＡ(３.５ｍｏｌ当量)をゆっくり添加した。５分後、反応混合物を、−７８℃で、ＴＨＦ(１容量)中の４−(２−シアノ−５−メトキシカルボニル−フェニル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１)(１ｍｏｌ当量)の溶液で処理した。５分後、−７８℃で、反応混合物を５０％酢酸水溶液(０.２５容量)でクエンチした。混合物を、室温まで温め、濃縮して、ＴＨＦをほとんど除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)で希釈し、水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ＞８まで塩基性化した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で濃縮した。次いで、残渣を、分取ＨＰＬＣまたはＳｉＯ２クロマトグラフィー(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ３系で溶出)により精製した。
工程４：一般的方法Ｎ(ＢＯＣ脱保護)を用いて、表題化合物(３３％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４９１.２３０５ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 13.5 (1H, bs), 11.98 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.74 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.23 (1H, d), 7.95 (1H, d), 7.78 (1H, m), 7.02 (1H, d), 6.64 (1H, d), 4.43 (2H, d), 2.90−2.99 (2H, m), 2.30−2.39 (1H, m), 2.18 (6H, s), 1.84 (2H, d), 1.41−1.31 (2H, m)。
実施例１４１(合成中間体)
４−シアノ−３−[１,６]ナフチリジン−８−イル−安息香酸メチルエステル
Figure 2012525367
８−ブロモ−[１,６]ナフチリジン(１ｍｏｌ当量)および４−シアノ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸メチルエステル(２.０ｍｏｌ当量)を出発物質として用いて、生成物を、一般的方法Ｌ(鈴木反応)を用いて製造して、表題化合物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２９０.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１４２(合成中間体)
４−シアノ−３−[３,５−ジメチル−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−安息香酸メチルエステル
Figure 2012525367
工程１：４０ｍＬのＤＭＡ中の、４−ブロモ−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール(３.５ｇ、２０ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(１３ｇ、４０ｍｍｏｌ)の撹拌懸濁液に、(２−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(５.３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ)を室温で添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をＳｉＯ２クロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン系で溶出)により精製して、４−ブロモ−３,５−ジメチル−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール６.１ｇ(１００％)を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０７.３ (Ｍ＋Ｈ)＋。工程２を、一般的方法Ｌ(鈴木反応)を用いて行い、生成物を得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３８６.４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１４３(合成中間体)
[１−(３−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミン
Figure 2012525367
５−クロロ−２−ニトロ−フェニルアミンから出発して、生成物を、実施例１３５(工程１−３)および実施例１に記載の方法に従い製造した。
実施例１４４から１７１
実施例１４４から１７１は、式(Ｉ)の化合物の製造法を記載する。
以下の表の実施例 (実施例１４４から１４７)の化合物を、実施例１４０に記載の方法に従い製造した。一般的方法Ｎを用いる脱保護を適当に用いた。
Figure 2012525367
実施例１４４：４−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル
実施例１４５：４−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−[１,６]ナフチリジン−８−イル−ベンゾニトリル
実施例１４６：４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−[１,６]ナフチリジン−８−イル−ベンゾニトリル
実施例１４７：４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル(この化合物の別の合成法は、実施例１６８を参照)。
実施例１４８
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
Figure 2012525367
工程１：５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[実施例１３５、工程４(工程４)](７１１mg、２.０５ｍｍｏｌ)およびメチル−２−ブロモ−イソニコチネート(４４５mg、２.０５ｍｍｏｌ)から出発して、反応を、一般的方法Ｊ(ＬＤＡメタル化反応)、その後の後処理法Ｄに従って行った。ＳｉＯ２クロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ)による精製により、[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−ブロモ−ピリジン−４−イル]−メタノン(３５０mg、４０％)を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.43 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.47 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 6.95 (d, J＝9.54 Hz, 1H), 7.83 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 8.14 (d, 5.03 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.47 (d, J＝ 5.02 Hz, 1H)。ＭＳ (ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３０ [Ｍ＋Ｈ]＋。
工程２：工程１(３０mg、０.０７ｍｍｏｌ)の化合物から出発して、反応を、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４をＰｄ２(ｄｂａ)３／Ｓ−Ｐｈｏｓの代わりに用い、ＥｔＯＡｃを、ＣＨＣｌ３の代わりに水性後処理法で用いること以外、一般的方法Ｃ(鈴木反応)を用いて行った。分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た(３mg、８.７％)。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.51 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.48 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 6.93 (d, J＝9.54 Hz, 1H), 7.01 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.89 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 8.30 (d, 5.52 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.85 (d, J＝ 5.52 Hz, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ４９３.２１５９ [Ｍ＋１]。
実施例１４９
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(５−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(塩酸塩)。
実施例１５０
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(塩酸塩)
Figure 2012525367
ＤＭＦ(１ｍＬ)中、出発物質(実施例１０２、工程３の化合物)[方法２](２００mg、０.４６７ｍｍｏｌ)、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール(９６mg、１.１７ｍｍｏｌ)、ＣｕＩ(９.０mg、０.０４７ｍｍｏｌ)、トランス−１,２−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(２７mg、０.１８７ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(５３３mg、１.６４ｍｍｏｌ) の懸濁液を、Ｎ２下で、１１０℃で１６時間加熱した。次いで、混合物をＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ(２：１)で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。分取ＬＣＭＳにより精製して、２個の位置異性体として生成物を得た。２つの生成物をＨＣｌで処理して(１,４−ジオキサン中、１Ｍ)、表題化合物を塩酸塩として得た。
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(９３mg)。
ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３０ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, D2O): 9.47 (0.6H, s), 9.37 (0.4H, s), 8.86 (0.6H, d), 8.64 (0.4H, d), 8.45 (0.6H, s), 8.31 (0.6H, d), 8.14 (0.4H, s), 7.98 (0.6H, s), 7.94−7.87 (1.4H, m), 7.81 (0.6H, s), 7.74 (0.4H, d), 7.58 (0.6H, dd), 7.53 (0.4H, s), 7.47 (0.4H, dd), 4.00 (1.1H, br d), 3.91 (0.9H, br d), 3.73−3.63 (0.7H, m), 3.59−3.47 (1.4H, m), 3.22 (0.9H, br t), 2.96 (3.4H, s), 2.92 (2.6H, s), 2.50−2.40 (4.1H, m), 2.35 (0.9H, br d), 2.24−2.10 (1.1H, m), 2.10−1.93 (0.9H, m)。回転異性体の混合物。
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(５−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(３２mg)。
ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４３０ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, D2O): 9.15 (0.6H, s), 9.02 (0.4H, s), 8.90 (0.6H, d), 8.68 (0.4H, d), 8.37 (1.2H, d), 8.01 (0.4H, s), 7.96 (0.4H, d), 7.83 (0.6H, d), 7.68 (0.4H, d), 7.64 (0.6H, s), 7.47 (1.0H, d), 7.44−7.34 (1.4H, m), 3.93 (1.2H, br d), 3.86 (0.8H, br d), 3.64−3.46 (1.2H, m), 3.33 (1.2H, br t), 3.16 (0.8H, br t), 2.91 (3.6H, s), 2.87 (2.4H, s), 2.45−2.25 (5.0H, m), 2.14−1.90 (2.0H, m)。回転異性体の混合物。
実施例１５１
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
Figure 2012525367
２ｍＬのＤＭＦ中、(２−ブロモ−ピリジン−４−イル)−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(０.４６ｍｍｏｌ、１.０ｍｏｌ当量)[実施例１０２(方法１、工程３)]、２−メチルベンゾイミダゾール(０.５６ｍｍｏｌ、１.２ｍｏｌ当量)、ＣｕＩ(０.０４７ｍｍｏｌ、０.５ｍｏｌ当量)、(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０９３ｍｍｏｌ、０.２ｍｏｌ当量)の混合物を、窒素下で、１３０℃で４８時間加熱した。反応物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬの塩水で希釈した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。ＨＰＬＣ精製により、表題化合物を得た(３１mg、１４％)。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４８０.２５０２ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 8.96 (1H, d), 8.65 (1H, s), 8.30 (1H, d), 7.74−7.63 (3H, m), 7.31−7.29 (2H, m), 7.17 (1H, d), 6.93 (1H, s), 4.16 (1H, bs), 3.77−3.74 (2H, m), 2.80−2.71 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.20 (6H, s), 1.89−1.85 (2H, m), 1.57−1.48 (2H, m)。
以下の化合物を、実施例１５１に記載の方法と同様の方法で製造した。実施例１０２[方法１、工程３]の化合物を出発物質として用いた。
Figure 2012525367
Figure 2012525367
実施例１５２：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２,５−ジメチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
実施例１５３：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２,４−ジメチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
実施例１５４：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−３−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
実施例１５５：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
実施例１５６：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
実施例１５７：[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−１−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
実施例１５８：(２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン。
実施例１５９
[５−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−(５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
Figure 2012525367
化合物を、２−ブロモ−イソニコチン酸の代わりに５−ブロモ−ニコチン酸から出発して、実施例６７の合成法に従い製造した。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４２３ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.86 (1H, br), 9.89 (1H, s), 9.10−9.00 (1H, m), 8.94 (1H, s), 7.94−7.82 (1H, m), 7.61−7.46 (1.5H, m), 7.38 (0.5H, d), 7.22 (1H, q), 6.80−6.70 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.62 (2H, s), 2.32 (6H, s)。
実施例１６０
４−[５−(ピロリジン−３−イルオキシ)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
ＨＲＭＳ(ｍ／ｚ)：計算値４４２.１９９１、実測値４４２.２００９。
表題化合物を、上記の方法と同様のリチオ化／アシル化法を用いて３−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(下記参照)から製造した。
Figure 2012525367
実施例１６１
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾアミド
Figure 2012525367
工程１：
３−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−テレフタルアミド酸メチルエステル
Figure 2012525367
一般的方法Ｌ(鈴木反応)に従い、粗混合物を室温で３日間静置し、４−ブロモ−１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾールおよび４−シアノ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸メチルエステルを用いて、４−シアノ−３−[３,５−ジメチル−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−安息香酸メチルエステルを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２８８.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程２：
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾアミド
Figure 2012525367
一般的方法Ｐ(ＬＤＡメタル化反応、ケトン形成およびインサイチュウ脱保護)に従い、３−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−テレフタルアミド酸メチルエステルおよび[１−(３−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミンを用いて、４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリルを得た(８４％)。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ５０１.２７２１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１６２
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾアミド
Figure 2012525367
工程１：
Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−テレフタルアミド酸メチルエステル
Figure 2012525367
ＴＨＦ中のＮａＨ(６０％、１０mg、３.５当量)の冷却(０℃)した懸濁液に、４−ブロモ−１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾールおよび４−シアノ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸メチルエステル(２０mg、０.０７ｍｍｏｌ)を添加し、得られた混合物をＭｅＩ(５０mg、５当量)で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、５０％ ＡｃＯＨ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２)により精製して、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−テレフタルアミド酸メチルエステルを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３１６.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程２：
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾアミド
Figure 2012525367
一般的方法Ｐ(ＬＤＡメタル化反応、ケトン形成およびインサイチュウ脱保護)に従い、Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−テレフタルアミド酸メチルエステルおよび[１−(３−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミンを用いて、４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリルを得た。(８４％)。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ５２９.３０３６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１６３
(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
Figure 2012525367
合成スキーム
Figure 2012525367
５−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１,４]ジアゼパム−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
表題化合物を、第一工程でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジンをジメチルピペリジン−４−イル−アミンの代わりに用いる以外、実施例１６０の工程１−４に記載の方法と同様の方法を用いて合成した。中間体Ａ、ＢおよびＣについての特性データを以下に示す。
４−(６−アミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３−ニトロ−ピリジン−２−イル−アミン(中間体Ａ)：
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.41および1.44 (２つの回転異性体の各一方, 9H), 1.92 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.85 (m, 6H), 6.02 (d, J＝8.00 Hz, 1H), 8.19 (d, J＝8.00 Hz,1H)。ＭＳ： ｍ／ｚ ３３８.４ [Ｍ＋１]。
４−(５,６−ジアミノ−ピリジン−２−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｂ)：
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.41および1.45(２つの回転異性体の各一方, 9H), 1.93 (m, 2H), 2.80 (br s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.29 (m, 6H), 4.20 (br s, 2H), 5.81 (d, J＝8.00 Hz, 1H), 6.85 (d, J＝8.00 Hz,1H)。ＭＳ： ｍ／ｚ ３０８.３ [Ｍ＋１]。
４−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｃ)：
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.35および1.39(２つの回転異性体の各一方, 9H), 1.99 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.45−3.86 (m, 7H), 6.54 (d, J＝8.00 Hz, 1H), 7.84 (d, J＝8.00 Hz,1H), 7.85 (s, 1H)。ＭＳ： ｍ／ｚ ３１８.３ [Ｍ＋１]。
工程１
[４−[２−(２−ブロモ−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012525367
５−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１,４]ジアゼパム−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６００mg、１.４４ｍｍｏｌｅ)、メチル−２−ブロモ−イソニコチネート(３１０mg、１.４３ｍｍｏｌｅ)、およびテトラヒドロフラン(５ml)の混合物を、−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(２Ｎ、１.４３ml、２.８７ｍｍｏｌｅ)をゆっくり添加した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％ないし４０％のＣＨ２Ｃｌ２中、ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、[４−[２−(２−ブロモ−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(１３０mg、１８％)。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 1.31 (s, 9H), 1.89 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 6.67 (d, J＝9.54 Hz, 1H), 7.87 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 8.27 (d, J＝5.03 Hz, 1H), 8.09 (d, J＝ 5.02 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H)。ＭＳ (ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５０２ [Ｍ＋１]。
工程２
[４−[２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４.５−ｂ]ピリジン−５−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012525367
[４−[２−(２−ブロモ−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０mg、０.０８ｍｍｏｌｅ)、２−イソキノリンボロン酸(１３.８mg、０.０８ｍｍｏｌｅ)、Ｐｄ(Ｐｈ３)４(２７.６mg、０.２４ｍｍｏｌｅ)、２モルのＫ３ＰＯ４水溶液(０.０８ml、０.１６ｍｍｏｌｅ)、およびジオキサン(３.０ml)の混合物を、脱気し、マイクロ波中、１２０℃で２０分間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ないし１００％のＣＨ２Ｃｌ２中、ＥｔＯＡｃで溶出）を用いて精製して、[４−[２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４.５−ｂ]ピリジン−５−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(１５mg、３４％)。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 1.27 (d, 9H), 1.89 (m, 2H), 325 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 6.65 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.61 (t, J＝7.53 Hz, J＝7.53 Hz, 1H), 7.69 (t, J＝7.53 Hz, J＝7.53 Hz, 1H), 7.84 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 8.03 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 8.27 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 8.39 (d, J＝ 4.52 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.95 (d, J＝5.02 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ５５０.２５７０ [Ｍ＋１]。
工程３
(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
Figure 2012525367
エーテル(１ml)中、４−[２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４.５−ｂ]ピリジン−５−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１５mg、０.０３ｍｍｏｌｅ)および２モルのＨＣｌの混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をエチルエーテルで数回洗浄し、(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(６mg、４９％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.26 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.20 (m, 3H), 8.41−9.16 (m, 5H), 9.93 (d, J＝6.53 Hz, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ４５０.２０３３ [Ｍ＋１]。
実施例１６４
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−メタノン
Figure 2012525367
合成法スキーム
Figure 2012525367
５−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
それを、第一工程でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルホモピペラジンをジメチルピペリジン−４−イル−アミンの代わりに用いる以外、実施例１６０の工程１−４に記載の方法と同様の方法を用いて合成した。中間体Ａ、Ｂ、ＣおよびＤについての特性データを以下に示す。
４−(６−アミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ａ)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.49(s, 9H), 3.52 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 6.08 (d, J＝9.00 Hz, 1H), 8.27 (d, J＝9.00 Hz,1H)。ＭＳ： ｍ／ｚ ３２４.２ [Ｍ＋１]。
４−(５,６−ジアミノ−ピリジン−２−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｂ)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.47(s, 9H), 2.84 (br s, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 4.23 (br s, 2H), 5.97 (d, J＝9.00 Hz, 1H), 6.82 (d, J＝9.00 Hz,1H)。ＭＳ： ｍ／ｚ ２９４.５ [Ｍ＋１]。
４−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｃ)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.50(s, 9H), 3.59 (m, 9H), 6.69 (d, J＝9.00 Hz, 1H), 7.91 (d, J＝9.00 Hz,1H), 7.96 (s, 1H)。ＭＳ： ｍ／ｚ ３０４.４ [Ｍ＋１]。
５−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｄ)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.69 (s, 9H), 3.61 (m, 8H), 6.74 (d, J＝9.00 Hz, 1H), 8.06 (d, J＝9.00 Hz,1H), 8.47 (s, 1H)。ＭＳ： ｍ／ｚ ４０４.３ [Ｍ＋１]。
工程１
４−[２−(２−ブロモ−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012525367
５−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６００mg、１.４９ｍｍｏｌｅ)、メチル−２−ブロモ−イソニコチネート(３２１mg、１.４９ｍｍｏｌｅ)、およびテトラヒドロフラン(５ml)の混合物を、−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(２Ｎ、２.２３ml、４.４６ｍｍｏｌｅ)をゆっくり添加した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％ないし４０％のＣＨ２Ｃｌ２中、ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、４−[２−(２−ブロモ−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(１２０mg、１６.６％)。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 1.58 (s, 9H), 3.59 (m, 4H), 3.74 (m, 4H), 6.89 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 8.03 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 8.39 (d, J＝5.03 Hz, 1H), 8.61 (d, J＝ 5.02 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H)。ＭＳ (ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４８８ [Ｍ＋１]。
工程２
４−[２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４.５−ｂ]ピリジン−５−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012525367
４−[２−(２−ブロモ−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４４mg、０.０８ｍｍｏｌｅ)、２−イソキノリンボロン酸(１４.２mg、０.０８ｍｍｏｌｅ)、Ｐｄ(Ｐｈ３)４(２８.４mg、０.２４ｍｍｏｌｅ)、２モルのＫ３ＰＯ４水溶液(０.０８ml、０.１６ｍｍｏｌｅ)、およびジオキサン(３.０ml)の混合物を、脱気し、マイクロ波中、１２０℃で２０分間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ないし１００％のＣＨ２Ｃｌ２中、ＥｔＯＡｃで溶出）を用いて精製して、４−[２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４.５−ｂ]ピリジン−５−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(２０mg、４５.５％)。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 1.56 (s, 9H), 3.59 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 6.88 (d, J＝9.54 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.01 (d, J＝9.04 Hz, 2H), 8.31 (d, J＝8.53 Hz, 1H), 8.54 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.12 (d, J＝5.52 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ５３６.２４１４ [Ｍ＋１]。
工程３
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−メタノン
Figure 2012525367
エーテル(１ml)中、４−[２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４.５−ｂ]ピリジン−５−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８mg、０.０３４ｍｍｏｌｅ)および２モルのＨＣｌの混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をエチルエーテルで数回洗浄し、(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−メタノン(１０mg、６８％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 3.22 (s, 4H), 3.87 (s, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.10 (br, 1H), 8.34 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 8.61 (s ＝, 1H), 8,78 (br, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.16 (br, 1H), 9.56 (br, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３６.１８８４ [Ｍ＋１]。
実施例１６５
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−イソキノリン−４−イル−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
合成スキーム
Figure 2012525367
工程１
４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−安息香酸メチルエステル
Figure 2012525367
４−シアノ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸メチルエステル(１００mg、０.３４８ｍｍｏｌｅ)、４−ブロモ−イソキノリン(８０mg、０.３８３ｍｍｏｌｅ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(３１.９mg、０.０３５ｍｍｏｌｅ)、Ｓｐｈｏｓ(２８.６mg、０.０７０ｍｍｏｌｅ)、２モルのＫ３ＰＯ４水溶液(０.４ml、０.８ｍｍｏｌｅ)およびジオキサン(５ml)の混合物を脱気し、マイクロ波中、１２０℃で４０分間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）を用いて精製して、４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−安息香酸メチルエステルを得た(６０mg、６０％)。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 3.88 (s, 3H), 7.45 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 8.06 (d, J＝8.53 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.29 (s, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ２８９.０９７９ [Ｍ＋１]。
工程２
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−イソキノリン−４−イル−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１)(５０mg、０.１４５ｍｍｏｌｅ)、４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−安息香酸メチルエステル(４１ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌｅ)、およびテトラヒドロフラン(３ml)の混合物を、−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(２Ｎ、０.１５ml、０.３０ｍｍｏｌｅ)をゆっくり添加した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣ(２０％ないし１００％アセトニトリル／０.１％ＮＨ４ＯＨ水溶液で溶出）により精製して、４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−イソキノリン−４−イル−ベンゾニトリル(２ｍｇ、３％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.59 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.44 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 6.86 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.00 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.89 (d, J＝9.54 Hz, 1H), 8.08 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 8.18 (J＝7.03 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.86 (d, J＝8.03 Hz,1H), 9.43 (s, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ５０２.２３５７ (Ｍ＋１)。
実施例１６６
２−イソキノリン−４−イル−４−(５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
合成スキーム
Figure 2012525367
工程１
４−[２−(４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−ベンゾイル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012525367
５−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５６mg、０.１３９ｍｍｏｌｅ)、４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−安息香酸メチルエステル(４０mg、０.１３９ｍｍｏｌｅ)、およびテトラヒドロフラン(２ml)の混合物を、−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(２Ｎ、０.１４ml、０.２８ｍｍｏｌｅ)をゆっくり添加した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ないし１００％のヘプタン中、ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、４−[２−(４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−ベンゾイル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８mg、２３％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 1.60 (s, 9H), 3.57 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 6.85 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.70 (d, J＝7.53 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.95 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 8.09 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 8.19 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.89 (d, J＝8.53 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.28 (s, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ５６０.２４０６ (Ｍ＋１)。
工程２
２−イソキノリン−４−イル−４−(５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
２Ｍ ＨＣｌエチルエーテル(２ml)中の４−[２−(４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−ベンゾイル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル溶液(１６mg、０.０２９ｍｍｏｌｅ)を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した。固体をエーテルで３回洗浄し、ＨＰＬＣ(２０％から１００％の０.１％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル水溶液)を用いて精製して、生成物(４.６mg、２５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 2.86 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 6.73 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.59 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 8.00 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.97 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 8.07 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.77 (d, J＝8.03 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６０.１８９６ (Ｍ＋１)。
実施例１６７
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
Figure 2012525367
合成スキーム
Figure 2012525367
工程１
３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012525367
３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール９１ｇ、４.５ｍｍｏｌｅ)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.１８ｇ、５.４０ｍｍｏｌｅ)、２モルのＮａ２ＣＯ３水溶液(４.５ml、９.０１ｍｍｏｌｅ)およびジオキサン(３０ml)を、一晩撹拌した。反応溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（２０％ないし５０％のヘプタン中のＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 1.33 (s, 9H), 1.52 (s, 6H), 1.66 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２３.２１３２ (Ｍ＋１)。
工程２
４−｛４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]ピリジ−２−イル｝−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012525367
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−ブロモ−ピリジン−４−イル]−メタノン(実施例１６２)(５０mg、０.１２ｍｍｏｌｅ)、３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３７.５mg、０.１２ｍｍｏｌｅ)、Ｐｄ(Ｐｈ３)４(２７mg、０.０２３ｍｍｏｌｅ)、２モルのＫ３ＰＯ４水溶液(０.１ml、０.２３ｍｍｏｌｅ)、およびジオキサン(３.０ml)の混合物を、脱気し、マイクロ波中、１２０℃で４０分間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮した。残渣をＨＰＬＣ(２０％ないし４０％の０.１％ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル水溶液)により精製して、４−｛４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]ピリジ−２−イル｝−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た(２０mg、３１.５％)。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 1.68 (s, 9H), 1.90 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.74 (m, 1H), 2.77 (s, 6H), 4.16 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 6.90 (d, J＝9.54 Hz, 1H), 7.96 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 8.25 (dd, J＝5.02 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.93 (d, J＝ 5.02 Hz, 1H)。ＭＳ (ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５４５ [Ｍ＋１]。
工程３
[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
Figure 2012525367
２モルのＨＣｌエチルエーテル(２ml)中の４−｛４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]ピリジ−２−イル｝−３,５−ジメチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０mg、０.０３７ｍｍｏｌｅ)を、室温１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をエーテルで３回洗浄し、ＨＰＬＣ(２０％から１００％の、０.１％ＮＨ４ＯＨを含む、アセトニトリル水溶液)により精製して、[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(４mg、２５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.55 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.39 (s, 6H), 2.44 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 6.87 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.83 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.90 (d, J＝5.02 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.75 (d, J＝ 5.02 Hz, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ４４５.２４８４ (Ｍ＋１)。
実施例１６８
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル(この化合物の別の合成法は、実施例１４７を参照)
Figure 2012525367
合成スキーム
Figure 2012525367
５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１６０)(５０mg、０.１４５ｍｍｏｌｅ)、４−シアノ−３−[３,５−ジメチル−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−安息香酸メチルエステル(５５.８mg、０.１４５ｍｍｏｌｅ)、およびテトラヒドロフラン(２ml)の混合物を、−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(２Ｎ、０.２２ml、０.４３ｍｍｏｌｅ)をゆっくり添加した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（２０％から１００％のＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨで溶出）により精製して、４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−[３,５−ジメチル−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−ベンゾニトリル(１０ｍｇ)を黄色固体として得た。この黄色固体をＨＣｌエーテル溶液に懸濁し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をＨＰＬＣ(１０％から２０％の０.１％ ＮＨ４ＯＨを含むアセトニトリル水溶液)により精製して、４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル(２mg、２５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.50 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.03 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 7.02 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.89 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.44 (m, 2H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ４６９.２４５１ (Ｍ＋１)。
実施例１６９
[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−(５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−メタノン
Figure 2012525367
合成スキーム
Figure 2012525367
４−｛２−[２−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−カルボニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[４−[２−(２−ブロモ−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１６４)(１００mg、０.２０５ｍｍｏｌｅ)、３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１６７)(６６mg、０.２０５ｍｍｏｌｅ)、Ｐｄ(Ｐｈ３)４(２３mg、０.０２１ｍｍｏｌｅ)、２モルのＫ３ＰＯ４水溶液(０.２１ml、０.４１ｍｍｏｌｅ)、およびジオキサン(３.０ml)の混合物を、脱気し、マイクロ波中、１２０℃で４０分間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮して、１２０ｍｇの粗４−｛２−[２−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−カルボニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それを、３mlの２モルのＨＣｌエーテル溶液中に溶解した。該酸性溶液を２時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄し、ＨＰＬＣ（１０から２０％のアセトニトリル水溶液(０.１％のＮＨ４ＯＨ含有)で溶出）により精製して、[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−(５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−メタノン(２０mg、２４％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.41 (s, 6H), 2.94 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 6.88 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.87 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.94 (d, J＝5.02 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.76 (d, J＝ 5.02 Hz, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ４０３.１９８１ (Ｍ＋１)。
実施例１７０
(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル)−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
Figure 2012525367
合成スキーム
Figure 2012525367
[４−[２−(２−ブロモ−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１６３)(５８mg、０.１１６ｍｍｏｌｅ)、３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例１６７)(３７mg、０.１１６ｍｍｏｌｅ)、Ｐｄ(Ｐｈ３)４(１３.４mg、０.０１２ｍｍｏｌｅ)、２モルのＫ３ＰＯ４水溶液(０.１２ml、０.２３ｍｍｏｌｅ)、およびジオキサン(３.０ml)を、脱気し、マイクロ波中、１２０℃で４０分間加熱した。反応溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮して、４０ｍｇの粗４−｛２−[２−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−カルボニル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル｝−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それを、２mlの２モルのＨＣｌエーテル溶液中に溶解した。該酸性溶液を２時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ＨＰＬＣ（１０から２０％のアセトニトリル水溶液(０.１％のＮＨ４ＯＨ含有)で溶出）により精製して、(５−[１,４]ｄｉａｚｅｐａｎ−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル)−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(７mg、４２％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.98 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.84 (m, 5H), 6.78 (m, 1H), 7.83 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.19 (d, J＝17.07 Hz, 1H), 8.76 (m, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ４１７.２１４４ (Ｍ＋１)。
実施例１７１
(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル)−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
Figure 2012525367
合成スキーム
Figure 2012525367
５−(４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−[１,４]ジアゼパム−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.２４ｍｍｏｌｅ)、２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−イソニコチン酸メチルエステル(５８.７mg、０.２４ｍｍｏｌｅ)、およびテトラヒドロフラン(５ml)の混合物を、−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(２Ｎ、０.３ml、０.６０ｍｍｏｌｅ)をゆっくり添加した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮し、１３３ｍｇの粗４−｛２−[２−１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−カルボニル]−３Ｈ−イミダゾール[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル｝−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、それを２mlの２モルのＨＣｌエーテル溶液中に溶解し、２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ＨＰＬＣ（１０から２０％のアセトニトリル水溶液(０.１％ ＮＨ４ＯＨ含有)で溶出）により精製して、(５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル)−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(２０mg、２４％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.28 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 6.85 (d, J＝9.03 Hz, 1H), 7.86 (d, J＝9.54 Hz, 1H), 8.03 (d, J＝5.02 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.79 (d, J＝ 5.02 Hz, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３１.２２９６ (Ｍ＋１)。
実施例１７２
[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾール[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−２−(イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
Figure 2012525367
合成スキーム
Figure 2012525367
[１−(６−アミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをアミンとして用いること以外、実施例１６０の工程１に記載の方法を用いて、６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル−アミンから合成した。中間体Ａは、以下のスペクトル特性を有した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.46(s, 9H), 1.88−2.3 (2 br m, 1H), 3.32−3.90 (br m, 3H), 4.31−4.74 (2 br m, 1H), 5.87 (d, J＝9.00 Hz, 1H), 8.17 (d, J＝9.00 Hz,1H)。ＭＳ： ｍ／ｚ ３２４.４ [Ｍ＋１]。
工程１
[１−(５,６−ジアミノ−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012525367
[１−(６−アミノ−５−ニトロ−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２ｇ、２.１７ｍｍｏｌｅ)、Ｐｄ／Ｃ(１４８mg、１.２３ｍｍｏｌｅ)、およびＥｔＯＨ(１００ml)の混合物を、Ｈ２ガス下で２日間振とうした。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して、[１−(５,６−ジアミノ−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.８ｇ、〜１００％)を暗緑色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.17 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.86 (m, 16H), 2.18 (m, 12H), 3.14 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 4.505 (m, 1H), 6.67 (d, J＝6.53 Hz, 1H), 6.920 (m, 1H)。ＭＳ (ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２９４ [Ｍ＋１]。
工程２
[５−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012525367
[１−(５,６−ジアミノ−ピリジン−２−イル)−ピロリジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２ｇ、６.８２ｍｍｏｌｅ)、オルトギ酸トリメチル(３.８３ｇ、２５.９ｍｍｏｌｅ)、ベンゼンスルホン酸(４３mg、０.２７ｍｍｏｌｅ)およびトルエン(１００ml)の溶液を、一晩、加熱還流した。反応溶液をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮して、粗[１−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピロリン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.９６ｇ、９４％)を暗緑色固体として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ３０４ [Ｍ＋１]。
[１−(３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピロリン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ、３.３０ｍｍｏｌｅ)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.４４ｇ、６.５９ｍｍｏｌｅ)、ＮａＨＣＯ３(０.８４ｇ、９.８９ｍｍｏｌｅ)およびテトラヒドロフラン／水(３：１、１００ml)の溶液を、室温で２日間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２中、３０％ＥｔＯＡｃから１００％ ＥｔＯＡｃ)により精製して、[５−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを緑色固体として得た(７００ｍｇ、５２％)。1H NMR(400MHz, CD2Cl2) δ 1.47 (s, 18H), 2.00 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 6.47 (m, 1H), 8.04 (m, 1H) 8.44 (s, 1H)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４０４ [Ｍ＋１]。
工程３
[５−(３−Ｎ、Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾール[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−２−(イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
Figure 2012525367
[５−(３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌｅ)、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.０ｇ、４.９６ｍｍｏｌｅ)、ＤＭＡＰ(６０.５mg、０.５０ｍｍｏｌｅ)およびテトラヒドロフラン／水(３：１、５０ml)の溶液を、室温で５日間、撹拌した(約２０％の出発物質が残った)。溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン、ヘプタン中、ＥｔＯＡｃ)により精製して、[５−(３−Ｎ,Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピロリジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを緑色固体として得た(６０ｍｇ、２４％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５０４ [Ｍ＋１]。
[５−(３−Ｎ、Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピロリジン−１−イル)−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５mg、０.０７ｍｍｏｌｅ)、２−イソキノリン−４−イル−イソニコチン酸メチルエステル(１８.４mg、０.０７ｍｍｏｌｅ)、およびテトラヒドロフラン(２ml)の混合物を、−７８℃まで冷却した。リチウムジイソプロピルアミド(２Ｎ、０.１ml、０.１８ｍｍｏｌｅ)をゆっくり添加した。反応混合物を、−７８℃で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を濃縮し、粗生成物を、ＨＰＬＣ(０.０１％ ＮＨ４ＯＨを含む、２０％から１００％のアセトニトリル水溶液)により精製して、[５−(３−Ｎ、Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾール[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−２−(イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(２０mg、４５％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD2Cl2) δ 1.36 (m, 1H), 1.52 (s, 18H), 2.37 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 5.02 (m, 1H0, 6.64 (d, J＝9.54 Hz, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.23 (m, 1H), 8.42 (d, J＝8.53 Hz, 1H), 8.57 (d, J＝5.02 Hz,1H), 8.64 (d, J＝8.53 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.13 (d, J＝5.02 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H)。ＭＳ： ｍ／ｚ ６３６ [Ｍ＋１]。
工程４
[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾール[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−２−(イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
Figure 2012525367
[５−(３−Ｎ、Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾール[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−２−(イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(２０mg、０.０３ｍｍｏｌｅ)および２モルのエーテル中のＨＣｌ(１ml)の混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣をエチルエーテルで数回洗浄して、[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾール[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−２−(イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(４mg、２９％)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.32 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 3.16−3.92 (m, 3H), 4.02−4.19 (m, 1H), 6.87−7.10 (dd, J＝7.10 Hz, J＝88.3 Hz, 1H), 7.91−8.10 (dd, J＝9.03 Hz, J＝30.12 Hz, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.26 (m, 2H), 8.40−8.54 (dd, J＝8.53 Hz, J＝48.9 Hz, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.80−8.89 (m, 1H), 8.95−9.16 (dd, J＝5.02 Hz, J＝76.8 Hz, 1H), 9.92 (d, J＝11.0 Hz, 1H)。ＨＲ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３６.１７４８ [Ｍ＋１]。
実施例１７３
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
工程１：
４−シアノ−３−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−安息香酸メチルエステル
Figure 2012525367
一般的方法Ｌ(鈴木反応)に従い、４−ブロモ−１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾールおよび４−シアノ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸メチルエステルを用いて、４−シアノ−３−[３,５−ジメチル−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−安息香酸メチルエステルを得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ２７０.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程２：
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
一般的方法Ｐ(ＬＤＡメタル化反応、ケトン形成およびインサイチュウ脱保護)に従い、４−シアノ−３−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−安息香酸メチルエステルおよび[１−(３−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミンを用いて、４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリルを得た。(８４％)。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４８３.２６２０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１７４
Figure 2012525367
４−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１)：磁性棒を備える２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(２.００ｇ、１２.３ｍｍｏｌ)、Ｂｏｃ−ピペラジン(２.４１ｇ、１３.０ｍｍｏｌ、１.０５当量)、およびＤＭＦ(３５ｍＬ)中のヒューニッヒ塩基(３.７８ｍＬ、２７.１ｍｍｏｌ、２.２当量)を添加した。５分後、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(２.６０ｇ、１３.６ｍｍｏｌ、１.１当量)を少しずつ添加し、暗色溶液を、２３℃で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(２５０ｍＬ)で希釈し、水(５０ｍＬ)の間に分配した。相を分離し、有機相を水(２ｘ５０ｍＬ)、塩水(３０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して暗色油状物を得た。反応物をBiotage ＭＰＬＣシステム(４０Ｍ カラムサイズ、３５カラム容量の０−２０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２)により精製して、所望の生成物をベージュ色固体として得た(１.４５ｇ、４.３９ｍｍｏｌ、３５.６％)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 12.6 (s, 1H), δ 8.31 (s, 1H), δ 7.66−7.60 (m, 2H), δ 7.25 (bs, 1H), δ 3.60−3.25 (m, 8H), δ 1.40 (s, 9H)；ＬＲＭＳ (ｍ／ｚ)： ３５３ (Ｍ＋Ｎａ)、３３１ (Ｍ＋Ｈ)、２７５。
Figure 2012525367
４−(１−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル)−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２)：ジクロロメタン(２０ｍＬ)中の１の化合物(１.５０ｇ、４.５４ｍｍｏｌ)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(６９０mg、４.９９ｍｍｏｌ、１.１当量)および無水コハク酸(５００mg、４.９９ｍｍｏｌ、１.１当量)を２３℃で添加した。次に、Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルアミノメタン(０.６８ｍＬ、４.９９ｍｍｏｌ、１.１当量)を滴下し、懸濁液を室温で６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(５０ｍＬ)で希釈し、２０％ＮａＯＨ(水溶液)(５０ｍＬ)でクエンチした。相を分離し、有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイト白色固体を得た(１.７６ｇ、４.７４ｍｍｏｌ、１００％)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.94 (s, 1H), δ 7.79−7.71 (m, 1H), δ 7.60 (s, 0.5H), δ 7.50−7.48 (d, 0.5H), δ 7.38−7.35 (d, 0.5H), δ 7.25−7.22 (d, 0.5H), δ 4.80−4.78 (d, 2H), δ 3.80−3.35 (m, 8H), δ 2.28 (s, 6H), δ 1.41 (s, 9H)。
Figure 2012525367
４−ブロモ−３−メチル−イソキノリン(３)：磁性棒を備える４０ｍＬのねじ式蓋を有するバイアルに、臭化水素酸(６ｍＬ)中の３−メチル−イソキノリン(６.００ｇ、４１.９ｍｍｏｌ)を添加し、次いで臭素(２.２ｍＬ、４２.７ｍｍｏｌ、１.０２当量)を滴下した。全懸濁液を、１００−１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ(１００ｍＬ)で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨをゆっくり添加して反応液を中和した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して暗橙色油状物を得た。粗反応物をBiotage ＭＰＬＣシステム(４０Ｍ カラムサイズ、３０ＣＶ以上の０−１５％ 酢酸エチル／ヘプタン)を用いて精製して、所望の生成物を黄褐色の結晶固体として得た(３.４８ｇ、１４.５７ｍｍｏｌ、３４.８％)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.01 (s, 1H), δ 8.12−8.10 (d, 1H), δ 7.87−7.85 (d, 1H), δ7.72−7.68 (dt, 1H), δ 7.54−7.50 (dt, 1H), δ 2.80 (s, 3H)；ＬＲＭＳ (ｍ／ｚ)： ２２４、２２２ (Ｍ＋Ｈ)。
Figure 2012525367
４−シアノ−３−(３−メチル−イソキノリン−４−イル)−安息香酸メチルエステル(４)：磁性棒を備える４０ｍＬのねじ式蓋を有するバイアルに、１,４−ジオキサン：Ｈ２Ｏの１０：１混合物(１０ｍＬ／１ｍＬ)中の、３の化合物(５００mg、２.２５ｍｍｏｌ)、４−シアノ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸メチルエステル(７７６mg、２.７０ｍｍｏｌ、１.２当量)(J. Am. Chem. Soc., 127, 10539, (2005)に記載の方法で製造)、およびＫ３ＰＯ４(１.００４ｇ、４.７３ｍｍｏｌ、２.１当量)を添加した。溶液に、ビス(ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(３１.９mg、２ｍｏｌ ％)を添加し、バイアルを密封し、内容物を１００℃で４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(１００ｍＬ)で希釈した。固体を濾過し、濾液を水(２ｘ３０ｍＬ)、塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を、Biotage ＭＰＬＣシステム(２５Ｓ カラムサイズ、０−３０％ 酢酸エチル／ヘプタン、３０ＣＶ以上、次いで、１０ＣＶの３０％等張液)を用いて精製して、生成物を白色固体として得た(４５５mg、１.５１ｍｍｏｌ、６７％)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.34 (s, 1H), δ 8.30−8.27 (dd, 1H), δ 8.13 (s, 1H), δ 8.08−8.05 (m, 1H), δ 8.00−7.98 (d, 1H), δ 7.64−7.61 (m, 2H), δ 7.17−7.15 (m, 1H), δ 3.99 (s, 1H), δ 2.51 (s, 3H)；ＬＲＭＳ (ｍ／ｚ)： ３０３ (Ｍ＋Ｈ)
Figure 2012525367
４−｛２−[４−シアノ−３−(３−メチル−イソキノリン−４−イル)−ベンゾイル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５)：ＴＨＦ(５ｍＬ)中の２の化合物(７６mg、０.１９５ｍｍｏｌ)および４ (６２mg、０.２０５ｍｍｏｌ、１.０５当量)の撹拌溶液に、−７８℃で、新たに製造した１Ｍ ＬＤＡ(ジイソプロピルアミンおよびヘキサン中の２.５Ｍ ｎ−ブチルリチウムから製造)を滴下した。ＬＤＡの添加により、橙色の物質が形成し、反応中ずっと存在した。１.５時間、−７８℃で撹拌後、反応を５０％酢酸水溶液(５ｍＬ)でクエンチし、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、２８−３０％水酸化アンモニウム(水溶液)を用いてｐＨ〜９まで中和した。水相に酢酸エチルを１回添加して抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して黄色の結晶固体を得た。粗混合物を、Biotage ＭＰＬＣシステム(２５Ｓ カラムサイズ、７０ＣＶ以上の０−１０％ メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２)を用いて精製して、表題化合物をオフホワイト白色の固体として得た(６０mg、０.１００ｍｍｏｌ、５１％)。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 13.9 (s, 1H), δ 9.44 (s, 1H), δ 8.84−8.82 (d, 1H), δ 8.57 (s, 1H), δ 8.39−8.37 (d, 1H), δ 8.27−8.25 (d, 1H), δ 7.90 (bs, 1H), 7.79−7.64 (m, 3H), 7.50−7.35 (m, 1H), δ 7.30−7.28 (d, 1H), δ 3.70−3.30 (m, 8H), δ 2.46 (s, 3H), δ 1.41 (s, 9H)；ＬＲＭＳ (ｍ／ｚ)： ６０１ (Ｍ＋Ｈ)、５４５。
Figure 2012525367
２−(３−メチル−イソキノリン−４−イル)−４−[５−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル(６)：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中の６の化合物(５５mg、０.０９２ｍｍｏｌ) の撹拌溶液に、室温で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ(０.５０ｍＬ、２.０１４ｍｍｏｌ、２２当量)を添加した。約３０秒後、溶液が濁り、白色沈殿が形成し始めた。反応物をさらに１６時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(４０mg、０.０７８ｍｍｏｌ、８５％)。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 9.75−9.71 (d, 1H), δ 8.79−8.77 (d, 1H), δ 8.55−8.52 (d, 2H), δ8.37−8.35 (d, 1H), δ 8.12−7.96 (m, 2H), δ 7.88−7.81 (m, 2H), δ 7.55−7.49 (m, 2H), δ 3.77 (bs, 4H), δ 3.21 (bs, 4H), δ 2.58 (s, 3H)；ＨＲＭＳ (ｍ／ｚ)： 計算値 ５０１.２０３９、実測値 ５０１.２０５８。
実施例１７５
５−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸アミド
Figure 2012525367
実施例８８(５０mg、０.１ｍｍｏｌ)を、ねじ式蓋を有するバイアル中、２−メトキシエタノール(０.７ｍＬ)中に溶解した。２.４５Ｍ ＫＯＨ水溶液(０.２１ｍＬ、０.５２ｍｍｏｌ)を混合物に添加した。バイアルを密封し、１０５℃で１６時間加熱した。冷却後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１０ｍＬ)で希釈し、次いでＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨの混合物で抽出した(３：１；３ｘ５ｍＬ)。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を赤色固体として得た(１２mg、２４％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ４９８.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): 13.32 (0.2H, bs), 13.15 (0.8H, s), 8.59−8.51 (1H, m), 8.37 (1H, m), 7.73−7.62 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.46 (0.2H, d), 7.40−7.32 (1H, m), 7.32−7.25 (2H, m), 7.20 (0.2H, s), 7.13 (0.8H, dd), 7.10−6.98 (2H, m), 6.87 (0.8H, s), 3.79−3.65 (5H, m), 2.81−2.63 (2H, m), 2.28−2.14 (7H, m), 1.87 (2H, d), 1.52 (2H, q)。
以下の実施例１７６から１９４の化合物を、本明細書に記載の方法またはそれと同様の方法により製造した。
実施例１７６
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(２−メチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
実施例１７７
２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
実施例１７８
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[５−(ピペラジン−１−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−メタノン
Figure 2012525367
実施例１７９
４−(５−[１,４’]ビピペリジニル−１’−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
実施例１８０
２−イソキノリン−４−イル−４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
実施例１８１
４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル)−２−[１,６]ナフチリジン−８−イル−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
実施例１８２
(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(ピペラジン−１−スルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
Figure 2012525367
実施例１８３
[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
Figure 2012525367
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４４４.２１６７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１８４
４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４６８.２１５６ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１８５
２−(３,５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ５３０.２２９７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１８６
２−(４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−ベンゾイル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸(２−アミノ−エチル)−メチル−アミド
Figure 2012525367
実施例１８７
２−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４５５.１８４２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１８８
６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−フルオロ−フェニル]−メタノン
Figure 2012525367
実施例１８９
４−(５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
実施例１９０
(５−[１,４’]ビピペリジニル−１’−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
Figure 2012525367
実施例１９１
４−[２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012525367
実施例１９２
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(３−イソキノリン−４−イル−４−メトキシ−フェニル)−メタノン
工程１
３−イソキノリン−４−イル−４−メトキシ−ベンゾアルデヒド
Figure 2012525367
５０ｍＬの密封管中、ジオキサン中、４−メトキシ−ベンゾアルデヒド−３−ボロン酸(５４５mg、３ｍｍｏｌ)、４−ブロモ−イソキノリン(９４５mg、４.５ｍｍｏｌ)および第三リン酸カリウム(１.２７ｇ、６ｍｍｏｌ)の混合物を、窒素ガスでバブリングし、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムで処理した(３４７mg、０.１当量)。得られた混合物を、油浴中、１２０℃で１０時間、加熱した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：ヘプタン)により精製して、３−イソキノリン−４−イル−４−メトキシ−ベンゾアルデヒドを９７％収率で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ２６４.４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程２
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(３−イソキノリン−４−イル−４−メトキシ−フェニル)−メタノン
Figure 2012525367
冷却(−７８℃)した１Ｍの、ＴＨＦ中のヘキサメチルジシラザリチウム溶液(０.８８ｍＬ、０.８８ｍｍｏｌ)に、１ｍＬのＴＨＦ中のＮ３,Ｎ３−ジメチル−Ｎ１−[３−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]−ペンタン−１,３−ジアミン(８２mg、０.２２ｍｍｏｌ)を添加した。溶液は、透明な橙色に変化した。５分後、反応混合物を、１ｍＬのＴＨＦ中の３−イソキノリン−４−イル−４−メトキシ−ベンゾアルデヒド(５８mg、０.２２ｍｍｏｌ)で処理した。２０分後、反応混合物を冷浴から取り出し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次いで、残渣をＤＣＭ：ＴＦＡ中に溶解した。１時間後、反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ(Deltapak C18、アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸)により精製し、次いでＰＬ−ＨＣＯ３ ＳＰＥを用いて中和して、１９mgの[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(３−イソキノリン−４−イル−４−メトキシ−フェニル)−メタノンを１７％収率で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５０６.５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１９３
４−[２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012525367
実施例１９４
４−[２−(４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−ベンゾイル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012525367
実施例１９５
[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(４−ヒドロキシ−３−イソキノリン−４−イル−フェニル)−メタノン
Figure 2012525367
ジクロロメタン(６ｍＬ)中の[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(３−イソキノリン−４−イル−４−メトキシ−フェニル)−メタノン(６mg、０.０１２ｍｍｏｌ)の冷却(−７８℃)溶液に、三臭化ホウ素(０.１１８ｍＬ、１０当量)を滴下し、透明な黄色溶液を得た。反応混合物を温め、飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ(Deltapak C18、アセトニトリル：０.１％トリフルオロ酢酸)により精製し、次いでＰＬ−ＨＣＯ３ ＳＰＥを用いて中和して、１mgの[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(４−ヒドロキシ−３−イソキノリン−４−イル−フェニル)−メタノンを２０％収率で得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４９２.４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１９６
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(２−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
工程１：４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
Figure 2012525367
ＤＭＦ(３０ｍＬ)中、水素化ナトリウム(６０％鉱油分散体、１.５ｇ、３７.３ｍｍｏｌ)の懸濁液に、０℃で、１５分かけて、４−ブロモ−３−メチルピラゾール(５.０ｇ、３１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(３０ｍＬ)を滴下した。室温で１時間撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却し、ジメチルスルホニルクロライド(４.５ｇ、３１ｍｍｏｌ)のＤＭＦ溶液(２０ｍＬ)を１５分かけて滴下した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。クエンチした反応混合物を、ヘプタンで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、順相シリカ（ヘプタン中、５％ ＥｔＯＡｃで１０分から開始して、次いでヘプタン中、５０％ ＥｔＯＡｃで２０分）により精製して、所望の生成物を透明な黄色油状物として得た(８.０ｇ、３０.０ｍｍｏｌ) ＭＳ ｍ／ｚ ２７０.３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程２：４−ブロモ−５−(３−クロロ−プロピル)−３−メチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
Figure 2012525367
ジエチルエーテル(７５ｍＬ)中、４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(６.７ｇ、２５ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ２下、−７８℃で、ジブチルエーテル中のフェニルリチウム(１.８Ｍ、１４.６ｍＬ、２６.３ｍｍｏｌ)を滴下した。０℃まで１５分間温めた後、反応混合物を−７８℃まで再び冷却し、３−クロロ−ヨードプロパン(１５.３ｇ、７５ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を滴下した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。クエンチした反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、順相シリカ（ヘプタン中、５％ ＥｔＯＡｃで１０分間から開始して、次いでヘプタン中、５０％ ＥｔＯＡｃで２０分間）により精製して、所望の生成物を透明な油状物として得た(３.８５ｇ、１１.２ｍｍｏｌ)。ＭＳ ｍ／ｚ ３４６.３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程３：４−ブロモ−５−(３−クロロ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール
Figure 2012525367
４−ブロモ−５−(３−クロロ−プロピル)−３−メチル−ピラゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド(３.８５ｇ、１１.２ｍｍｏｌ)のＭｅＯＨ溶液(５０ml)に、０℃で、６Ｎ ＨＣｌ(５０ｍＬ)を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応を、ｐＨ８になるまで濃ＮＨ４ＯＨを添加してクエンチした。濃縮してＭｅＯＨを除去後、残りの反応溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、順相シリカ（ヘプタン中、１０％ ＥｔＯＡｃで５分間から開始して、次いでヘプタン中、１００％ ＥｔＯＡｃで４０分間）により精製して、所望の生成物を透明な油状物として得た(２.４２ｇ、１０.２ｍｍｏｌ)。ＭＳ ｍ／ｚ ２３９.３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程４：３−ブロモ−２−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール
Figure 2012525367
４−ブロモ−５−(３−クロロ−プロピル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール(２.４２ｇ、１０.２ｍｍｏｌ)のイソプロピルアルコール溶液(３５ｍＬ)に、水(７ｍＬ)に溶解したＫＯＨ(０.８６ｇ、１５.３ｍｍｏｌ)を添加した。反応物を、４時間、加熱還流した。冷却後、反応物を部分的に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を淡黄色油状物として得た(１.０１ｇ、５.０ｍｍｏｌ)。ＭＳ ｍ／ｚ ２０３.４ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程５：４−シアノ−３−(２−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−安息香酸メチルエステル
Figure 2012525367
圧力で密封したフラスコ中、ジオキサン(５０ｍＬ)中、３−ブロモ−２−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール(１.０１ｇ、５.０ｍｍｏｌ)、４−シアノ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−安息香酸メチルエステル(１.８ｇ、６.２５ｍｍｏｌ)、およびＫ３ＰＯ４(２.６５ｇ、１２.５ｍｍｏｌ)の懸濁液を、室温で３０分間のＮ２のバブリングにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０.５８ｇ、０.５ｍｍｏｌ)の添加後、反応フラスコを密封し、内容物を９５℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで数倍に希釈し、希ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、順相２５分間）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(０.７０ｇ、２.４９ｍｍｏｌ)。ＭＳ ｍ／ｚ ２８２.５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程６：４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(２−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
[１−(３−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミン(０.３６ｇ、１.２ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(５ｍＬ)に、−７８℃で、Ｎ２下、新たに製造したリチウムジイソプロピルアミンのＴＨＦ溶液(１Ｍ、１.５ｍＬ、１.５ｍｍｏｌ)を滴下した。−７８℃で１０分後、４−シアノ−３−(２−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−安息香酸メチルエステル(０.２８ｇ、１.０ｍｍｏｌ)のＴＨＦ溶液(５ｍＬ)を添加した。反応混合物を、Ｎ２下で１５分間、−７８℃で撹拌し、その後、酢酸および水の１：１溶液(２ｍＬ)でクエンチした。室温まで温めた後、クエンチした反応物を、ＥｔＯＡｃで数倍に希釈し、希ＮＨ４ＯＨ水溶液、次いで塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製後、生成物を水性Ｎａ２ＣＯ３で中和して、所望の生成物を橙色固体として得た(５０mg、０.１０ｍｍｏｌ)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.32−1.44 (m, J＝12.00, 11.81, 11.81, 3.79 Hz, 2 H) 1.85 (d, J＝10.61 Hz, 2 H) 2.20 (s, 6 H) 2.25 (s, 3 H) 2.33−2.46 (m, 1 H) 2.53−2.63 (m, 2 H) 2.89−3.02 (m, 4 H) 4.43 (d, J＝13.14 Hz, 2 H) 7.04 (d, J＝9.09 Hz, 1 H) 7.95 (d, J＝9.09 Hz, 1 H) 8.10 (d, J＝8.08 Hz, 1 H) 8.36 (d, J＝7.58 Hz, 1 H) 8.52 (s, 1 H)；ＭＳ ｍ／ｚ ４９５.５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１９７−中間体
４−｛２−シアノ−５−[５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−フェニル｝−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2012525367
Figure 2012525367
工程１：２−クロロ−５−ニトロアニリン(１５.０ｇ、８７ｍｍｏｌ)および４−ヒドロキシピペリジン(９.０ｇ、８９ｍｍｏｌ、１.０当量)のアセトニトリル溶液(２００ｍＬ)に、炭酸カリウム(２０ｇ、１４５ｍｍｏｌ、１.７当量)を一度に添加した。スラリーを、５０℃で１６時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２および水(１００ｍＬ)中に溶解し、分配した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し(２ｘ１００ｍＬ)、合わせた有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮して、黄色固体を得て、それをさらにアセトニトリルで練和して、６’−アミノ−５’−ニトロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−４−オールを黄色固体として得た(１６.９ｇ、７１.２ｍｍｏｌ、８２％)。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ２３９.１ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程２：parr フラスコに、６’−アミノ−５’−ニトロ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−４−オール(１０.０ｇ、４２.０ｍｍｏｌ)(工程１)、１０％Ｐｄ／Ｃ(２.５ｇ)およびＭｅＯＨ(１００ｍＬ)を添加した。フラスコを、振とうしながら、Ｈ２を用いて５０ｐｓｉで１２時間加圧した。フラスコの内容物をセライトを通して濾過し、濾液(暗緑色)を濃縮して、５’,６’−ジアミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−４−オールを暗紫色固体として得た(８.９０ｇ、３９.７ｍｍｏｌ、９５％)。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ２０９.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程３：トルエン中、５’,６’−ジアミノ−３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−４−オール(８.９０ｇ、３９.７ｍｍｏｌ)およびｐ−トルエンスルホン酸(１.６３ｇ、８.５５ｍｍｏｌ、０.２当量)の撹拌懸濁液に、オルトギ酸トリエチル(２１.５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ、３.０当量)を２回に分けて添加した。最初に１１ｍＬを素早く添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。メタノール(１０ｍＬ)を添加し、次いで残りのオルトギ酸トリエチル(１０.５ｍＬ)を添加し、反応物をさらに１時間、１１０℃で撹拌した。溶液を冷却し、濃縮して、暗色固体を得た。得られた固体をアセトニトリル／水(２０：１)で練和して、６.０ｇのベンゾイミダゾールを褐色粉末として得た。ベンゾイミダゾール(５.７２ｇ、２６.２ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１００ｍＬ)中に溶解し、イミダゾール(３.７５ｇ、５５.１ｍｍｏｌ、２.１当量)、次いでｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリルクロライド(１５.０ｍＬ、５８.４ｍｍｏｌ、２.２当量)を添加し、反応物を２３℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３(２０ｍＬ)でクエンチし、次いで水(１００ｍＬ)で希釈した。ＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)を添加し、相を分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）により精製して、所望の生成物を油状物として得て、それをアセトン中に沈殿させて、５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジンを橙色固体として得た(４.７５ｇ、１０.４ｍｍｏｌ、４０％)。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４５７.３ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程４：５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン(４.６５ｇ、１０.２ｍｍｏｌ)のＣＨ２Ｃｌ２溶液(５０ｍＬ)に、炭酸カリウム(１.６０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ、１.１当量)、無水コハク酸(１.１５ｇ、１１.５ｍｍｏｌ、１.１当量)、およびＮ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン(１.６ｍＬ、１１.７ｍｍｏｌ、１.１当量)を添加し、得られた懸濁液を、２３℃で１６時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、２０％ＮａＯＨ(５０ｍＬ)、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、｛５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルメチル｝−ジメチル−アミンを橙色油状物として得た(５.１３ｇ、９.８９ｍｍｏｌ、９７％)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J＝6.0Hz), 4H), 7.42 (m, 6H), 6.67 (d, J＝8.6Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.01 (sept, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.68−1.78 (m, 4H), 1.10 (s, 9H)。
工程５：−７８℃まで冷却した、ＴＨＦ(０.１Ｍ)中、｛５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルメチル｝−ジメチル−アミン(５７４ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ)および４−(２−シアノ−５−メトキシカルボニル−フェニル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４７４ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ、１.１当量)(工程１、実施例１４０)の溶液に、１Ｍ ＬＤＡ(２ｍｏｌ当量)をゆっくり添加した。１時間後、反応混合物を、−７８℃で、５０％酢酸水溶液(０.２５容量)でクエンチした。混合物を室温まで温め、濃縮して、ほとんどのＴＨＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)で希釈し、水酸化アンモニウム水溶液(３０％)でｐＨ＞８まで塩基性にした。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で濃縮した。次いで、残渣をアセトニトリルで練和して精製して、４−(５−｛５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル｝−２−シアノ−フェニル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを赤色固体として得た(９００ｍｇ、１.０１ｍｍｏｌ、９０％)。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ８０２.７ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程６：４−(５−｛５−[４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル｝−２−シアノ−フェニル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＴＨＦ溶液(０.２Ｍ)に、２３℃で、ＴＨＦ溶液中、１Ｍ ＴＢＡＦを添加した。２４時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチそ、ＥｔＯＡｃで抽出し(３ｘ)、合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、赤色固体を得た。粗物質を、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で溶出）を用いて精製して、４−｛２−シアノ−５−[５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−フェニル｝−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを赤−橙色固体として得た(４２０ｍｇ、０.７３８ｍｍｏｌ、６６％)。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５６４.５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
実施例１９８
４−[５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル脱保護反応を、実施例１９７の工程６に記載の通りに、全てＴＨＦ(０.０５Ｍ)中、実施例１９７の工程６の化合物(４３０ｍｇ、０.５３６ｍｍｏｌ)とＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ(２.１ｍＬ、４当量)を用いて行った。精製後、得られた固体をＤＣＭ中に溶解し、溶液に、２３℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ(２.０ｍＬ、１５当量)を添加し、溶液を一晩撹拌して、フラスコの側面に沈殿を形成させた。反応物を減圧下で濃縮して、得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。固体を水中に溶解し、１Ｍ ＮａＯＨを用いてｐＨ〜１０まで塩基性にし、水相を２０％ ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し(３Ｘ)、合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して赤色固体を得た(９０ｍｇ、０.１８４ｍｍｏｌ、３４％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５６４.６ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ: 13.5 (br s, 1H), 11.9 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J＝8Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.02 (d, J＝9.6Hz, 1H), 6.63 (br s, 1H), 4.72 (d, J＝4.5Hz, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.40 (m, 2H)。
実施例１９９
(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−酪酸−１−｛２−[４−シアノ−３−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾイル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル｝−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2012525367
工程１：実施例１９７の中間体を出発物質(１００ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ)として用いて、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＥＤＣＩ)(７０ｍｇ、０.３６５ｍｍｏｌ、２.０当量)、Ｂｏｃ−Ｌ−バリン(１５５ｍｇ、０.７１３、４.０当量)、および４−ジメチルアミノ−ピリジン(５ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ、０.２当量)を、ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中、反応管に２３℃で添加した。反応物にヒューニッヒ塩基(０.２５０ｍＬ、１.４３ｍｍｏｌ、８.０当量)を添加し、反応混合物を、２３℃で２４時間撹拌した。反応物を、水(５ｍＬ)の添加によりクエンチし、分配した。有機相を５％ＫＨＳＯ４で洗浄し、次いで１／２量の飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して橙色固体を得た。当該物質をさらに精製することなく用いた(６０ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ、４４％)。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ７６３.５ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中の工程１の化合物の撹拌溶液に、２３℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを滴下した。１６時間後、反応物を減圧下で濃縮して、所望の精製物を二塩酸塩として得た。ＭＳ(ＥＳＩ) ｍ／ｚ ５６３.２ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.26 (1H, s), 8.92 (s, 1H), 8.84 (d, J＝ 8Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J＝2Hz, 1H), 8.23 (t, J＝7.8Hz, 2H), 7.40 (d, J＝9.6Hz, 1H), 6.95 (d, J＝3Hz, 1H), 5.31 (br s, 1H), 4.05 (m, 2H), 4.00 (d, J＝4.6Hz, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.10 (m, 6H)。
実施例２００
リン酸−モノ−(１−｛２−[４−シアノ−３−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾイル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル｝−ピペリジン−４−イル)エステル
Figure 2012525367
無水ＣＨ２Ｃｌ２中、実施例１９７を出発物質(２５０ｍｇ、０.４４４ｍｍｏｌ)として用いて、２３℃で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジエチルホスホアミダイト(０.４１１ｍＬ、１.３３ｍｍｏｌ、３.０当量)、およびテトラゾール(アセトニトリル中、０.４５Ｍ、２.９６ｍＬ、３.０当量)を順に添加した。３０分後、反応物を０℃まで冷却し、３０％ Ｈ２Ｏ２(０.９０６ｍＬ、８.８７ｍｍｏｌ、２０当量)を滴下した。さらに４５分後、反応物を、０℃で、飽和ＮａＳ２Ｏ３(３ｍＬ)でクエンチし、反応物を２時間激しく撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、相を分配し、分離した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ)、濾過し、濃縮した。粗物質をアセトニトリルで練和し、濾過し、次いでクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により精製して、４−(２−シアノ−５−｛５−[４−(ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル｝−フェニル)−ピロロ−[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを橙色固体として得た(１９４ｍｇ、０.２５４ｍｍｏｌ、５８％)。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ７５６.３３１０ (Ｍ＋Ｈ)＋。
工程２：無水ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中の、４−(２−シアノ−５−｛５−[４−(ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリルオキシ)−ピペリジン−１−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル｝−フェニル)−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ) (工程１) の溶液に、０℃で、ジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌ(０.３３１ｍＬ、１.３２ｍｍｏｌ、１０当量)を添加し、溶液を２３℃まで温め、１６時間撹拌した。得られた懸濁液を減圧下で濃縮して、リン酸−モノ−(１−｛２−[４−シアノ−３−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾイル]−３Ｈ−イミダゾ−[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル｝−ピペリジン−４−イル)エステルを赤−橙色固体として得た(７５ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ、９２％)。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ５４４.１５２３ (Ｍ＋Ｈ)＋。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 9.24 (1H, s), 8.90 (s, 1H), 8.81 (d, J＝8Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.34 (d, J＝3Hz, 1H), 8.23 (d, J＝8Hz, 1H), 8.11 (d, J＝9Hz, 1H), 7.29 (d, J ＝ 9.5Hz, 1H), 6.98 (d, J＝2.5Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.94 (m, 2H)。
実施例２０１
４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル
合成スキーム：
Figure 2012525367
工程１：無水メタノール中の３−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−５−ニトロ−ピリジン(５.００ｇ、１９.９ｍｍｏｌ)の溶液に、２５％のＮａＯＭｅ メタノール溶液(１０.７ｍＬ、２.５当量)を添加した。反応物を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去して、固体を得た。水(１００ｍＬ)をフラスコに添加し、フラスコを５分間超音波分解した。沈殿を濾過し、水(５０ｍＬ)で洗浄して、ベージュ色粉末を得た。母液をＥｔＯＡｃで抽出し(１ｘ)、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させた。２種の固体を合わせて、３−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−ピリジンを得た(２.７５ｇ、１０.６ｍｍｏｌ、５３％)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)。
工程２：ＤＭＦ(０.６Ｍ)中、３−ブロモ−２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロ−ピリジン(３.００ｇ、１２.１ｍｍｏｌ)の溶液に、シリンジを介して、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(３.０ｍＬ、２２.４ｍｍｏｌ、１.８当量)を素早く滴下した。溶液を、９０℃で２時間加熱し、２３℃まで冷却し、次いで酢酸エチル(２００ｍＬ)で希釈した。洗浄した反応混合物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、[(Ｅ)−２−(３−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル)−ビニル]−ジメチル−アミンを赤色固体として得て、それをさらなる精製なしに用いた (３.４５ｇ、１０.９ｍｍｏｌ、８９％)。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ３０４.２ (Ｍ＋２Ｈ)＋。1NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.03 (d, J＝13.5Hz, 1H), 5.30 (d, J＝13.5Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.97 (s, 3H)。
工程３：鉄粉(１.６２ｇ、２８.９ｍｍｏｌ、５.５当量)、[(Ｅ)−２−(３−ブロモ−２−メトキシ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル)−ビニル]−ジメチル−アミン(１.５９ｇ、５.２７ｍｍｏｌ)、およびＥｔＯＨ(０.０５Ｍ)の懸濁液を、９０℃で加熱しながら撹拌した。懸濁液に濃ＨＣｌ(１.６ｍＬ)を滴下し、懸濁液を２時間還流した(１００℃)。反応物を冷却し、反応混合物を２００ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨに注いで中和し、撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し(３ｘ１００ｍＬ)、合わせた有機相を塩水で洗浄し、濃縮して、ベージュ色粉末を得た。粗固体を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）を用いてさらに精製して、４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジンをベージュ色固体として得た(０.９８０ｇ、４.１０ｍｍｏｌ、７８％)。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ２２９.２ (Ｍ＋２Ｈ)＋。1NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.12 (s, 3H)。
工程４：ＴＨＦ中のＮａＨ(０.２３８ｇ、５.９５ｍｍｏｌ、１.３当量、６０％) の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ中の４−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン(１.０５ｇ、４.６２ｍｍｏｌ)の溶液を添加し、該溶液を、泡立ちが観察されなくなるまで撹拌した(約５分)。反応混合物に、(２−クロロメトキシ−エチル)−トリメチル−シラン(１.００ｍＬ、５.６４ｍｍｏｌ、１.２当量)を添加し、溶液を２３℃まで温め、１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３ (水溶液)を用いてクエンチし、ほとんどのＴＨＦを減圧下で除去した。水相をＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)の間に分配して、有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗反応物を、クロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）を用いて精製して、４−ブロモ−５−メトキシ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジンをベージュ色結晶生成物として得た (０.９５０ｇ、２.５３ｍｍｏｌ、５５％)。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ３５９.２ (Ｍ＋２Ｈ)＋。1NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J＝0.6Hz 1H), 8.36 (s, 1H), 7.39 (d, J＝3.2Hz, 1H), 6.54 (dd, J＝3.2Hz, 0.6Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程５：ジオキサンおよび水の１０：１混合物中、４−ブロモ−５−メトキシ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン(０.９４０ｇ、２.６３ｍｍｏｌ)、４−シアノ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサ−ボロラン−２−イル)−安息香酸メチルエステル(実施例１４０、工程１、出発物質)(０.８４０ｇ、２.９３ｍｍｏｌ、１.１当量)、ビス(ジ−ｔｅｒｔブチル−(４−ジメチルアミノフェニル)−ホスフィン)−ジ−クロロパラジウム(II)(０.０４６ｇ、０.０６６ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％)、および第三リン酸カリウム (１.１２ｇ、５.２６ｍｍｏｌ、２当量)の混合物を、８０℃で２.５時間加熱した。反応物を２３℃まで冷却し、内容物を分液漏斗でデカントし、バイアル中の残渣を多量の酢酸エチルで洗浄した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗混合物を、クロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）により精製して、４−シアノ−３−[５−メトキシ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−安息香酸メチルエステルを黄色のアモルファス固体として得た(０.７９０ｇ、１.８１ｍｍｏｌ、６９％)。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ４３８.４ (Ｍ＋Ｈ)＋。1NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.27 (d ,J＝1.6Hz, 1H), 8.12 (dd, J＝8.0Hz, 1.6Hz, 1H), 7.90 (d, J＝8.0Hz, 1H), 7.33 (d, J＝3.2Hz, 1H), 6.20 (d, J＝3.2Hz, 1H), 5.54 (d, J＝5.0Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
工程６：ＴＨＦ(０.０５Ｍ)中、４−シアノ−３−[５−メトキシ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−安息香酸メチルエステル(１２５ｍｇ、０.２８５ｍｍｏｌ、１.０５当量)および所定の[１−(３−ジメチルアミノメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミン(実施例１４０の工程２の生成物)(８２ｍｇ、０.２７１ｍｍｏｌ) の−７８℃の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍリチウムジイソプロピルアミド(２ｍｏｌ当量)を滴下した。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、−７８℃で５０％酢酸水溶液を用いてクエンチし、溶液を２３℃まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３０％ ＮＨ４ＯＨで約ｐＨ９まで中和した。二相を分離し、有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗混合物を、ＡＣＮで練和して精製して、４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−[５−メトキシ−１−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル]−ベンゾニトリルを黄色固体として得た。この物質を、無水ＣＨ２Ｃｌ２(０.０３Ｍ)中に溶解し、ジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌ(０.２５０ｍＬ、１０当量)を滴下した。４８時間後、溶媒を除去し、暗色固体を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、赤色沈殿を得た。沈殿をＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリルを赤色固体として得た(２０ｍｇ、０.０３８ｍｍｏｌ、３９％)。ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ５５１.４ (Ｍ＋Ｈ)＋。1NMR (400MHz, CDCl3) δ 13.6 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J＝8.0Hz, 1H), 8.18 (d ,J＝8.0Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.73 (d, J＝2.5Hz, 1H), 7.02 (d, J＝9.0Hz, 1H), 6.69 (t, J＝7.3Hz, 1H), 6.31 (d, J＝2.5Hz, 1H), 5.62 (d, J＝7.0Hz, 2H), 4.43 (d, J＝13Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.83 (d, J＝11.0Hz, 2H), 1.37 (m, 2H)。
実施例２０２
４−[５−(ピロリジン−３−イルオキシ)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
表題化合物を、上記の方法またはそれと同様の方法で製造した。
ＨＲＭＳ (ｍ／ｚ)：計算値４５０.１６７８、実測値４５０.１６８４。
実施例２０３
４−[５−(１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
表題化合物を、上記の方法またはそれと同様の方法で製造した。
ＨＲＭＳ (ｍ／ｚ)：計算値４７０.２３０４、実測値４７０.２３２０。
実施例２０４
４−｛５−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル｝−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
表題化合物を、上記の方法またはそれと同様の方法で製造した。
ＨＲＭＳ (ｍ／ｚ)：計算値４９９.２５７０、実測値４９９.２５８５。
実施例２０５
４−[５−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
表題化合物を、上記の方法またはそれと同様の方法で製造した。
ＨＲＭＳ (ｍ／ｚ)：計算値４７８.２１０４、実測値４７８.２１０７。
実施例２０６
４−[５−(３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプト−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
表題化合物を、上記の方法またはそれと同様の方法で製造した。
ＨＲＭＳ (ｍ／ｚ)：計算値４５３.２１５１、実測値４５３.２１６４。
実施例２０７
４−[５−(２,６−ジアザ−スピロ[３.３]ヘプト−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
表題化合物を、上記の方法またはそれと同様の方法で製造した。
ＨＲＭＳ (ｍ／ｚ)：計算値４５３.２１５１、実測値４５３.２１３７。
実施例２０８
４−[５−(２,６−ジアザ−スピロ[３.３]ヘプト−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
表題化合物を、上記の方法またはそれと同様の方法で製造した。
ＨＲＭＳ (ｍ／ｚ)：計算値４６１.１８３８、実測値４６１.１８５２。
実施例２０９
４−[５−(３,３−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
表題化合物を、上記の方法またはそれと同様の方法で製造した。
実施例２１０
４−[５−(ピロリジン−３−イルアミノ)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
表題化合物を、上記の方法またはそれと同様の方法で製造した。
実施例２１１
４−[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
表題化合物を、上記の方法またはそれと同様の方法で製造した。
実施例２１２
４−[５−(６−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
Figure 2012525367
表題化合物を、上記の方法またはそれと同様の方法で製造した。
実施例２１３
６−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ニコチノニトリル
Figure 2012525367
工程１：６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 2012525367
５−シアノ−６−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、公知の方法に従って、ジメチルホルムアミド中のオキシ塩化リンを用いて処理して、６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
出発物質を製造するために用い得る方法の参照については、Yonezawa, Yasuchika; Konn, Akihito; Shin, Chung−gi. Useful synthesis of 2,3,6−tri− and 2,3,5,6−tetrasubstituted pyridine derivatives from aspartic acid. Heterocycles (2004), 63(12), 2735−2746を参照のこと。
工程２：５−シアノ−６−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルの製造
Figure 2012525367
表題化合物は、６−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルから、鈴木反応条件下で、上記の実施例に記載の通りに、１,３,５−トリメチルピラゾール−４−イルボロン酸と反応させて、製造され得る。
工程３：６−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ニコチノニトリル
Figure 2012525367
表題化合物を、上記の実施例に記載の反応条件下で、５−シアノ−６−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、リチウムジイソプロピルアミドと反応させ、次いで[１−(３−ジメチル−アミノメチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピペリジン−４−イル]−ジメチル−アミンと反応させて製造し得る。
実施例２１４
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１酵素活性アッセイ−プロトコールＡ
３８４ウェルマイクロタイターLance ＴＲ−ＦＲＥＴ(時間分解−蛍光エネルギー転移)終点アッセイを、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１キナーゼ活性測定のために用いた。同様のアッセイを、小分子阻害剤のＩＣ５０決定のために用いた。一般に、キナーゼ反応を、２μＬの化合物(２０％ＤＭＳＯ中)、１８ｕＬのアッセイバッファー中ＣＤＫ４／サイクリンＤ１(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０.０５％ＢＳＡ、０.０２％ Ｔｗｅｅｎ−２０)、１０μＬのｐＲｂ１５２およびＡＴＰの混合物を含む、反応溶液中、３０μＬ容量で行った。最終反応混合物は、０.００５−１０Ｍの範囲の濃度の化合物(阻害剤)、２％ＤＭＳＯ、０.３ｎＭ ＣＤＫ４／サイクリンＤ１、１７５ｎＭ ｐＲｂ１５２、および３μＭ ＡＴＰ(Amersham Pharmacia, Cat. No. 27−2056−01)を含む。全ての反応物を、３８４ウェルの白色平底OptiPlates(Perkin Elmer, Cat. No. 6007290)中、室温で６０分間行い、次いで１０μＬの１２０ｍＭ ＥＤＴＡを添加してクエンチした。シグナルを、以下の成分を含む４０μＬの検出溶液を添加して捕捉した：検出バッファー(５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、３０ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１％トライトンｘ−１００、０.０５％ＢＳＡ)、７０ｎｇ／ｍＬ抗−ホスホ−ｐＲｂ(Ｓ７８０)( Cell Signaling Technology, Cat. No. 9307S)、１ｎＭ Lance Ｅｕ−Ｗ１０２４−ウサギ抗−ＩｇＧ(Perkin Elmer, Cat. No. AD0082)、および２０ｎＭ SureLight(商標) アロフィコシアニン−ストレプトアビジン(Perkin Elmer, Cat. No. CR130−100)。得られた溶液を、室温で２時間インキュベートし、その後、Evision Multilabel Reader(Perkin Elmer, Envision 2102−0010)で読み取った。特記：ＩＣ５０＜０.００５ｎＭまたはＩＣ５０＞１０μＭは、正確なＩＣ５０が検出範囲外であることを示す。
酵素活性アッセイに用いたＣＤＫ４／サイクリンＤ１組み換えタンパク質は、Ｓｆ２１細胞においてｐＤＥＳＴ１０−ＣＤＫ４(Ｎ−末端Ｈｉｓ６)およびｐＦａｓｔＢａｃＤｕａｌ−ＧＳＴ−ｈサイクリンＤ１ウイルスを共発現させて製造した。過剰発現タンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡ親和性プルダウン法により、サイジングＨＰＬＣにより＞８０％純度で精製した。
実施例４９、５０、６６、７３、７９Ａ、７９Ｂ、８０−８４、８６−９０、９２−９５、９８、９９、１０１、１０３、１０５−１１５、１１９、１２０、１２２−１２６、１２９、１３３、１３５、１３７−１４０、１４４−１４６、１４８−１５２、１５５−１５７、１５９、１６０、１６３−１７４、１７６−１８９、２０７、２０９および２１０−２１２の化合物は、上記のアッセイにおいて、ＣＤＫ４に対して１０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが見出された。
代表的な式(Ｉ)の化合物のＣＤＫ４キナーゼに対する具体的なＩＣ５０値を、以下の表に記載する。
Figure 2012525367
実施例２１５
ＣＤＫ２、４および６酵素活性の測定−プロトコールＢ
ＣＤＫ酵素活性を、ＥＬＩＳＡ形式を用いて測定し得る。簡単には、プレートをＧＳＴ−ｐＲｂ７６９−９２(本発明者らが製造)でコーティングし、ＴＢＳＴ(１００ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７.５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０.５％ Ｔｗｅｅｎ−２０)で洗浄し、Superblock (Perbio Science, Northumberland)でブロッキングした。アッセイバッファー(終濃度：１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ８.０、０.０２％トライトンＸ−１００および２.５％ＤＭＳＯ)および酵素(ＣＤＫ４−サイクリンＤ１またはＣＤＫ２−サイクリンＤ１またはＣＤＫ６)を、各ウェルに添加し、反応を、ＡＴＰの添加により開始した。次いで、プレートをＴＢＳＴで洗浄し、Superblockで希釈した一次抗体(ＣＤＫ４およびＣＤＫ６：抗−ｐ−Ｒｂセリン７８０、New England Biolab, Hitchin, UK. ＣＤＫ２: p−Rb Theronine 821, Biosource, Paisley, Scotland)と共に１時間インキュベートした。過剰の抗体を洗い流し、次いで、プレートを、二次抗体抗体(アルカリホスファターゼ結合抗−ウサギ(New England Biolab, Hitchin, UK)）と共にさらに１時間インキュベートした。過剰の二次抗体を除去後、プレートを、Attophos system (Promega, Southampton, UK)を用いて検出し、蛍光を、４５０ｎｍでの励起および５８０ｎｍでの放射でSpectramax Gemini plate reader (Molecular Devices)を用いて読み取った。ＩＣ５０値(ＣＤＫ活性の５０％阻害に要される試験化合物の濃度)を、Prism GraphPadソフトウェアのシグモイド用量反応方程式を用いて決定し得る。
実施例２１６
ＣＤＫ１酵素活性の測定−プロトコールＣ
ＣＤＫ１／サイクリンＢ(Upstate Discovery)活性は、放射アッセイを用いて、ヒストンＨ１へのγ３３Ｐ−ＡＴＰからのγ−ホスフェートの挿入を測定することで決定し得る。２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７.２、２５ｍＭ β−グリセロリン酸、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、４５μＭ γ３３Ｐ−ＡＴＰ(０.７８Ｃｉ／ｍｍｏｌ)、０.１mg／ml ＢＳＡ、１ｍＭ オルトバナジウム酸ナトリウム、１ｍＭ ＤＴＴ、０.１２μｇ／ml ヒストンＨ１およびＣＤＫ１／サイクリンＢを含むアッセイ反応材を、化合物の存在下で、２時間反応させた。反応を、過剰量のリン酸の添加により停止させ、次いでリン酸化ヒストンＨ１を、Millipore ＭＡＰＨフィルタープレート上の過剰のＡＴＰから分離した。洗浄後、発光剤（scintillant）を添加し、プレートをPackard Topcount上で計数した。ＩＣ５０値を、上記の通りに計算した。
実施例２１７
抗増殖性活性
本発明の化合物の抗増殖活性は、化合物が細胞株数の増殖を阻害する能力を測定することにより決定し得る。細胞増殖阻害を、Alamar Blueアッセイ(Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998, 213, 157−167)を用いて測定する。方法は、生存細胞がレサズリンをその蛍光産物であるレソルフィンに還元する能力に基づく。各増殖アッセイに関して、細胞を９６ウェルプレートに播種し、１６時間回復させて、その後阻害化合物を添加し、さらに７２時間培養する。インキュベーションの終了時に、１０％(ｖ／ｖ) Alamar Blueを添加し、さらに６時間インキュベートして、その後、５３５ｎＭ励起／５９０ｎＭ発光で蛍光産物を測定する。非増殖性細胞アッセイの場合には、細胞を、９６時間、コンフルエント状態で維持し、その後、阻害化合物を添加してさらに７２時間培養する。生存細胞数を、上記の通りAlamar Blueアッセイにより決定する。細胞株は、ＥＣＡＣＣ(European Collection of cell Cultures)から入手可能である。
実施例２１８
ＪＥＫＯ−１細胞アッセイプロトコール
このアッセイは、試験化合物で処理後のＪＥＫＯ−１細胞におけるＲｂのＳｅｒ７８０でのリン酸化をモニターする。これを、キャプチャー抗体としてＲｂ４Ｈ１(Cell Signaling ＃9309)および一次抗体としてｐＲｂ Ｓｅｒ７８０(Cell Signaling ＃9307)を用いて、Capture ELISAを用いて行う。
Ｊｅｋｏ−１細胞を、９６ウェルプレート(Corning ＃3598)に、ＲＰＭＩ培地(Gibco ＃11875−093)、２０％ウシ胎仔血清(Gibco ＃1600−044)、２ｍＭ Ｌ−グルタミン(Gibco ＃15140−122)、１％ ペニシリン／ストレプトマイシン(Gibco ＃15140−122)中、４０,０００細胞／ウェルの密度で播種する。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２下で一晩インキュベートする。細胞は、処置時に６０％コンフルエントである。
１ウェル当たり５０ｎｇキャプチャー抗体(Ｒｂ(４Ｈ１)マウスｍＡｂ(Cell Signaling ＃9309)；１ｍｇ／mlの濃度のロット４および５)を、ｉｎ４Ｈ１ Ａｂを、ＤＰＢＳ(Gibco ＃14190−144)中の１ｕｇ／ｍＬに希釈して得る。５０ｕＬ／ウェルをMaxiSorp 96 (Nunc＃ 442404)ウェルプレートに添加し、振とう器を用いて４℃で一晩コーティングする。プレートを弾いて（flicking）抗体を除去する。プレートを、２００ｕＬ ＴＢＳＴ(Teknova ＃9501)で洗浄する。Superblock (ＴＢＳ中)(Pierce ＃37535)を２５０ｕＬ／ウェル添加し、振とう器中で、室温で少なくとも１時間インキュベートし、１０分後にSuperblockを一度交換するか、または一晩から数日間、４℃でインキュベートする。
希釈プレートを、列Ａに１００μｌの試験化合物(ＤＭＳＯ中、１０ｍＭ)を添加し、列Ｂ−Ｈに７５μｌのＤＭＳＯを添加して、その後、以下に記載の通りに順次希釈して(例えば、列Ａの２５μｌを列Ｂに、列Ｂの２５μｌを列Ｃに、等)作製した。
Figure 2012525367
１９８μｌの培地を各ウェル１−８列Ａ−Ｈに添加し、次いで２μｌの貯蔵化合物を該１９８μｌの培地に添加する(１００倍希釈)。１０μｌの希釈化合物を、トリプリケートで細胞プレートのウェルに添加し、２４時間インキュベートする。
Figure 2012525367
表中、ＤＭは、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)を意味する。
次の日の朝、細胞および上清をポリ−リシンコートしたプレートに移し、３０分から１時間接着させ、その後、上清を吸引し、それらを溶解させる。細胞を、氷上で５０ｕｌの溶解緩衝液(４ｍＬの氷冷Doriano溶解緩衝液[２５mlの１Ｍ トリスｐＨ７.２；１２mlの５Ｍ ＮａＣｌ、１mlの０.５Ｍ ＥＤＴＡ、６mlの０.５Ｍ ＥＧＴＡ、５mlのＮＰ４０を５００mlのｄＨ２Ｏに入れる]、４００ｕＬの１０ｘ貯蔵プロテアーゼ阻害剤[１ｍＬの Doriano溶解緩衝液中に、１錠のRoche Complete, Mini EDTA free Cat＃ 11−836−170−001, Mini tabletを溶解]および４０ｕＬの１００ｘ貯蔵ホスファターゼ阻害剤カクテル[Calbiochem Phosphatase Inhibitor Cocktail Set II Cat＃ 524625]）を添加して溶解させる。細胞を、回転式プラットホーム上で、冷蔵室にて４℃で５分間インキュベートし、次いで１０００ｒｐｍで５分、遠沈させる。溶解物を直ちに使用するか、使用するまで冷凍する。１ウェル当たり１５ｕＬの細胞溶解物に、１ウェル当たり３５ｕＬのＰＢＳ／１０％ Superblockを添加して最終容量を５０ｕＬとする。回転台上で、室温で２時間(または、４℃で一晩)結合させ、その後、２５０ｕＬ／ウェルのＴＢＳＴで４回洗浄する。
５０ｕＬ／ウェルの、１０００：１のＰＢＳ／１０％ Superblock中のｐＲｂ Ｓｅｒ７８０(Cell Signaling ＃9307)を添加し、その後、回転台上で、室温で１時間インキュベートする。次いで、２５０ｕＬ／ウェルのＴＢＳＴで４回洗浄する。
次いで、５０ｕＬ／ウェルの、２５００：１のＰＢＳ／１０％ Superblock中のヤギ−抗−ウサギ−ＨＲＰ(Promega Cat＃ W401B)を添加し、回転台上で、室温で３０分間インキュベートする。次いで、２５０ｕＬ／ウェルのＴＢＳＴで４回洗浄する。
検出を、５０ｕＬ／ウェルのUltra TMB ELISA (Pierce ＃34028)を添加し、発色するまで５−１０分間インキュベートして行う。５０ｕＬ／ウェルの２Ｍ硫酸を添加して反応を停止し、吸光度を４５０ｎｍで読み取る。
溶解物(１５μｌ)を、Invitrogen Rb (total) ヒトＥＬＩＳＡキット(SKU＃ KHO0011)に添加し、試験プロトコールを、キット中の製造業者の指示書に従って行う。ｐＲｂからtotal Ｒｂを標準化し、ＩＣ５０値をPrismを用いて得る。
実施例２１９
製剤
(i)錠剤
式(Ｉ)の化合物を含む錠剤組成物を、既知方法で５０mgの本化合物と、希釈剤としての１９７mgのラクトース(ＢＰ)、および滑剤としての３mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、圧縮して錠剤を形成することにより製造する。
(ii)カプセル剤
カプセル製剤を、１００mgの式(Ｉ)の化合物と１００mgのラクトースを混合し、得られた混合物を標準不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造する。
(iii)注射剤Ｉ
注射による投与のための非経腸組成物を、式(Ｉ)の化合物(例えば、塩形態の)を、１０％プロピレングリコール含有水に溶解して、１.５重量％の活性化合物の濃度を得ることにより製造できる。次いで、この溶液を濾過により滅菌し、アンプルに充填し、密閉する。
(ｉｖ)注射剤II
注射用非経腸組成物を、式(Ｉ)の化合物(例えば、塩形態の)(２mg／ml)およびマンニトール(５０mg／ml)を水に溶解し、この溶液を滅菌し、密閉可能な１mlのバイアルまたはアンプルに充填することにより製造できる。
(ｖ)注射剤III
注射または輸液によるｉ.ｖ.送達用製剤を、式(Ｉ)の化合物(例えば、塩形態の)を、水に２０mg／mlで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
(ｖｉ)注射剤IV
注射または輸液によるｉ.ｖ.送達用製剤を、式(Ｉ)の化合物(例えば、塩形態の)を、緩衝液(例えば０.２Ｍ酢酸塩ｐＨ４.６)を含む水に２０mg／mlで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密閉し、オートクレーブにより滅菌する。
(ｖii)皮下注射剤
皮下注射用組成物を、式(Ｉ)の化合物と医薬グレードのコーン油と混合して、５mg／mlの濃度を得ることで製造する。組成物を滅菌し、適当な容器に充填する。
(ｖiii)凍結乾燥製剤
製剤した式(Ｉ)の化合物のアリコートを５０mLバイアルに入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥中、組成物を−４５℃にて、一段階凍結プロコトールを使用して凍結する。温度を−１０℃に上げてアニーリングし、次いで凍結させるために−４５℃に下げ、続いて＋２５℃で約３４００分間一次乾燥をさせ、続いて、５０℃の温度への段階的増加により二次乾燥させる。一次および二次乾燥中の圧力は８０ミリトールに設定する。
(ｉｘ)固体溶液製剤
式(Ｉ)の化合物を、ジクロロメタン／エタノール(１：１)に、５ないし５０％(例えば、１６または２０％)の濃度で溶解し、溶液を、以下の表に記載の対応する条件を用いてスプレー乾燥させる。表に記載のデータは、式(Ｉ)の化合物の濃度、およびスプレー乾燥機の入口および出口温度を含む。
Figure 2012525367
式(Ｉ)の化合物の固体溶液およびＰＶＰを、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣ(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)カプセル中に直接充填し、または増量剤、流動促進剤または分散剤のような薬学的に許容される添加剤と混合する。カプセルは、式(Ｉ)の化合物を２つの間の量で含んだ。
均等物
上記実施例は本発明を説明する目的で提供し、本発明の範囲に何らかの限定を課すと解釈してはならない。多くの修飾および改変が上記のおよび実施例に説明した本発明の特異的態様に本発明の原則から逸脱することなく行うことができることは明らかである。全てのこのような修飾および改変は本明細書に包含されることを意図する。

Claims (49)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2012525367
     〔式中、
    Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
    Ｘは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ３であり；
    Ｙは、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ３ａであり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシル；Ｃ２−８アルケニル；Ｃ２−８アルキニル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ２−８シクロアルケニル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；ＯＲ５；Ｃ＝ＯＲ５；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；ＯＣ＝ＯＲ５；Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；ＮＲ７Ｒ８；Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択され；ここで、該Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよく；そして該Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；
    ｎは、０、１または２であり；
    ｍは、０、１、２または３であるか；
    または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって４〜７員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、該芳香環または非芳香環はＯ、ＮおよびＳから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子環員を含み、そして該芳香環または非芳香環は、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよく；
    Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；ＯＲ５；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；ＮＲ７Ｒ８；Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；５員または６員アリール；および５員または６員ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ３ａは、水素；ハロゲン；シアノ；ＯＲ５；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；ＮＲ７Ｒ８；Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；５員または６員アリール；および５員または６員ヘテロアリールから選択され；
    ここで、Ｒ３およびＲ３ａにおいて、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニル部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよく；そして該Ｃ３−６シクロアルキル、５員または６員アリール、および５員または６員ヘテロアリール部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；
    Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ７およびＲ８は、同一または異なり、そして独立して水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロシクリルから選択されるか；またはＮＲ７Ｒ８は、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子を含んでよく、そして所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成し；
    Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なり、そして独立して水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロシクリルから選択されるか；またはＮＲ９Ｒ１０は、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子を含んでよく、そして所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成し；
    ここで、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０において、該Ｃ１−８アルキル部分は１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよく；そして該Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；
    Ｒ１１は、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    Ｒ１２は、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；−Ｏ−Ｐ(Ｏ)(ＯＨ)２；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    ここで、Ｒ１１およびＲ１２において、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニル部分は、所望により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてよく；そして該Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、所望により１個以上の置換基Ｒ１５で置換されていてよく；
    Ｒ１３は、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；＝Ｏ；オキシド(Ｒ１３がＮまたはＳに結合しているとき)；ジオキシド(Ｒ１３がＳに結合しているとき)；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ２−６アルケニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ２−６アルキニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいＣ３−６シクロアルケニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロシクリル；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロシクリルは、所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；そして
    Ａｒは、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい６員アリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい二環式アリール；および所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい二環式ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ１４は、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ２−４アルコキシ；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ＝ＯＮＲ７ａＲ８ａ；および−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａから選択され；
    Ｒ１５は、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ２−４アルコキシ；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；および−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａから選択され；
    Ｒ５ａは、所望によりアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリール；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なり、そして独立して水素；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノ選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノ選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリール；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択されるか；またはＮＲ７ａＲ８ａは、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子を含んでよく、そして所望によりヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成し；そして
    Ｒ９ａおよびＲ１０ａは、同一または異なり、そして独立して水素；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリール；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択される。〕
    で示される化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
  2. Ｘが、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ３であり；
    Ｙが、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ３ａであり；
    Ｒ１およびＲ２が、独立して水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；Ｃ１−８アルキル；Ｃ１−８アルコキシル；Ｃ２−８アルケニル；Ｃ２−８アルキニル；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ２−８シクロアルケニル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；ＯＲ５；Ｃ＝ＯＲ５；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；ＯＣ＝ＯＲ５；Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；ＮＲ７Ｒ８；Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０から選択され；ここで、該Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシル、Ｃ２−８アルケニルおよびＣ２−８アルキニル部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよく；そして該Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；
    ｎが、０、１または２であり；
    ｍが、０、１、２または３であるか；
    または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一体となって４〜７員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、該芳香環または非芳香環はＯ、ＮおよびＳから選択される０個、１個または２個のヘテロ原子環員を含み、そして該芳香環または非芳香環は、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよく；
    Ｒ３が、水素；ハロゲン；シアノ；ＯＲ５；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；ＮＲ７Ｒ８；Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；５員または６員アリール；および５員または６員ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ３ａが、水素；ハロゲン；シアノ；ＯＲ５；Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；ＮＲ７Ｒ８；Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；Ｃ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；５員または６員アリール；および５員または６員ヘテロアリールから選択され；
    ここで、Ｒ３およびＲ３ａにおいて、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニル部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよく；そして該Ｃ３−６シクロアルキル、５員または６員アリール、および５員または６員ヘテロアリール部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；
    Ｒ５が、Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ７およびＲ８が、同一または異なり、そして独立して水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロシクリルから選択されるか；またはＮＲ７Ｒ８が、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子を含んでよく、そして所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成し；
    Ｒ９およびＲ１０が、同一または異なり、そして独立して水素；Ｃ１−８アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；およびヘテロシクリルから選択されるか；またはＮＲ９Ｒ１０が、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子を含んでよく、そして所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成し；
    ここで、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０において、該Ｃ１−８アルキル部分は１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよく；そして該Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、各々所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；
    Ｒ１１が、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    Ｒ１２が、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    ここで、Ｒ１１およびＲ１２において、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニル部分は、所望により１個以上の置換基Ｒ１４で置換されていてよく；そして該Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール部分は、所望により１個以上の置換基Ｒ１５で置換されていてよく；
    Ｒ１３が、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；＝Ｏ；オキシド(Ｒ１３がＮまたはＳに結合しているとき)；ジオキシド(Ｒ１３がＳに結合しているとき)；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ２−６アルケニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ２−６アルキニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいＣ３−６シクロアルケニル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロシクリル；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０；−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−アリール；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−アリール；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロシクリルは、所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよく；そして
    Ａｒが、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい６員アリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい二環式アリール；および所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい二環式ヘテロアリールから選択され；
    Ｒ１４が、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ２−４アルコキシ；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ＝ＯＮＲ７ａＲ８ａ；および−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａから選択され；
    Ｒ１５が、ヒドロキシ；ハロゲン；シアノ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ２−４アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ２−４アルコキシ；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ａＲ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−ＯＣ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｓ(Ｏ)ｎＲ５ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｎ(Ｒ７ａ)Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８ａ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ａＲ８ａ；および−(ＣＨ２)ｍ−ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａから選択され；
    Ｒ５ａが、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリール；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択され；
    Ｒ７ａおよびＲ８ａが、同一または異なり、そして独立して水素；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノ選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノ選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリール；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択されるか；またはＮＲ７ａＲ８ａが、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子を含んでよく、そして所望によりヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成し；そして
    Ｒ９ａおよびＲ１０ａが、同一または異なり、そして独立して水素；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいアリール；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロアリール；および所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択される、請求項１記載の式(Ｉ)の化合物、またはその塩、互変異性体、溶媒和物もしくはＮ−オキシド。
  3. ＱがＣＨである、請求項１記載の化合物。
  4. ＱがＮである、請求項１記載の化合物。
  5. ＹがＣＲ３である、請求項１−４のいずれか記載の化合物。
  6. ＹがＣＨである、請求項５記載の化合物。
  7. Ｘが、ＮまたはＣ−ＣＮである、請求項１−６のいずれか記載の化合物。
  8. ＸがＮである、請求項７記載の化合物。
  9. ＸがＣ−ＣＮである、請求項７記載の化合物。
  10. Ａｒが、フェニル；ナフチル；１個の窒素環員を含み、そして所望によりＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子環員をさらに含んでいてよい５員ヘテロアリール環；１または２個の窒素環員を含む６員ヘテロアリール環；９または１０環員を含み、そのうち１または２個が、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子である二環式ヘテロアリール環から選択され、部分Ａｒはそれぞれ、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい、請求項１−９のいずれか記載の化合物。
  11. Ａｒが、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ナフチル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、アゾベンゾイミダゾリル、ピリドピラゾリル、キノリニル、インドリル、アザインドリル、イソキノリニル、および２,３−ジヒドロベンゾフラニル、それぞれ、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい、請求項１０記載の化合物。
  12. Ａｒが、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよいイソキノリニル環である、請求項１１記載の化合物。
  13. イソキノリニル環が４−イソキノリニル環である、請求項１２記載の化合物。
  14. Ａｒが、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよいピラゾリル環である、請求項１１記載の化合物。
  15. Ａｒが、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよいアザインドール環である、請求項１１記載の化合物。
  16. Ａｒが、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−２アルキルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−２アルキルから選択される１個以上の置換基で置換される、請求項１−１５のいずれか記載の化合物。
  17. Ａｒが非置換である、請求項１６記載の化合物。
  18. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している原子と一体となって４〜７員の芳香環または非芳香環を形成するか、または、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい非芳香環である、請求項１−１７のいずれか記載の化合物。
  19. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により１または２個の窒素環員を含み、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよい６員芳香環を形成する、請求項１８記載の化合物。
  20. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよいベンゼン環を形成する、請求項１９記載の化合物。
  21. Ｒ１およびＲ２が、それらが結合する炭素原子と一体となって、所望により１個以上の置換基Ｒ１３で置換されていてよいピリジン環を形成する、請求項１９記載の化合物。
  22. １または２個の置換基Ｒ１３が存在し、それらが、
    ヒドロキシル；
    フッ素；
    塩素；
    シアノ；
    １個の窒素環員を含み、所望により酸素、窒素および硫黄から選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてよい５−９員単環式または二環式ヘテロ環基（ここで、該ヘテロ環基は、所望によりＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)２、ＯＣ(Ｏ)Ｒ５ａまたはＮＲ７ａＲ８ａで置換されていてよい。）；
    所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；
    イミダゾール環と縮合した０、１または２個の窒素環員を有する５員非芳香環を含む、９員ヘテロアリール基；
    −Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル（ここで、ｍは、０、１または２であり、ヘテロシクリルは、１個の窒素ヘテロ原子環員を含み、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてよい４〜７員の飽和環（ここで、該飽和環は、所望により１個以上のＣ１−６アルキル基で置換されていてよい。）である。）；
    所望によりヒドロキシルおよびＮＲ７ａＲ８ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；
    所望により１個以上の置換基ＮＲ７ａＲ８ａで置換されていてよいＣ１−６アルキル；
    (ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８（ここで、ｍは、１、２または３であり、ＮＲ７Ｒ８は、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子を含んでよく、そして所望によりＣ１−６アルキルおよびＮＲ７ａＲ８ａから選択される１個以上の置換基Ｒ１２ａで置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成する。）；および
    −(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８（ここで、ｍは０であり、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、請求項１または２に定義の通りである。）
    から選択される、請求項１８−２１のいずれか記載の化合物。
  23. １または２個の置換基Ｒ１３が存在し、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１で置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロアリール；所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよいヘテロシクリル；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ＝ＯＮＲ７Ｒ８（ここで、ＮＲ７Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、およびｍは、請求項１または２に定義の通りである。）からなる群から選択される、請求項１８−２１のいずれか記載の化合物。
  24. １または２個の置換基Ｒ１３が、
    ヒドロキシル；
    フッ素；
    塩素；
    シアノ；
    １個の窒素環員を含み、所望により酸素、窒素および硫黄から選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてよい５−７員ヘテロ環基（ここで、該ヘテロ環基は、所望によりＣ１−６アルキルまたはＮＲ７ａＲ８ａで置換されていてよい。）；
    所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい５員または６員ヘテロアリール；
    所望によりヒドロキシルおよびＮＲ７ａＲ８ａから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；
    所望により１個以上の置換基ＮＲ７ａＲ８ａで置換されていてよいＣ１−６アルキル；
    (ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８（ここで、ｍは１、２または３であり、ＮＲ７Ｒ８は、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子を含んでよく、そして所望によりＣ１−６アルキルおよびＮＲ７ａＲ８ａから選択される１個以上の置換基Ｒ１２ａで置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成する。）；および
    −(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８（ここで、ｍは０であり、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ８およびＲ８ａは、請求項１または２に定義の通りである。）
    から選択される基Ｒ１３ａから選択される、請求項２３記載の化合物。
  25. １または２個の置換基Ｒ１３ａが、
    ヒドロキシ；
    フッ素；
    １個の窒素環員を含み、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてよい５−７員非芳香族性ヘテロ環基（ここで、該ヘテロ環基は、所望により１または２個のＣ１−６アルキルまたはＮＲ７ａＲ８ａから選択される置換基で置換されていてよい。）；
    所望によりヒドロキシおよびＮＲ７ｂＲ８ｂから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてよいＣ１−４アルコキシ；
    所望によりＮＲ７ｂＲ８ｂで置換されていてよいＣ１−４アルキル；
    窒素環員を含み、Ｎ、ＳおよびＯから選択されるさらに２個までのヘテロ原子環員を含む５員ヘテロアリール基（ただし、２個のさらなるヘテロ原子環員のうち１個は、ＯまたはＳであり得て、ヘテロアリール基は、所望によりＣ１−４アルキルで置換されていてよい。）；および
    −Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ｂＲ８ｂ（ここで、Ｒ７ｂおよびＲ８ｂはそれぞれ、水素およびＣ１−４アルキルから選択され、またはＮＲ７ｂＲ８ｂは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、モルホリンおよびチオモルホリンから選択される飽和ヘテロ環基を形成し、飽和ヘテロ環基は、所望によりＣ１−４アルキル、アミノ、モノ−Ｃ１−４アルキルまたはジ−Ｃ１−４アルキルで置換されていてよい。）
    からなる基Ｒ１３ｂから選択される、請求項２４記載の化合物。
  26. Ｒ１３が、所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい窒素含有ヘテロアリール；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７Ｒ８；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５（ここで、ｍは０である。）；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８（ここで、ｍは０である。）；(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル、−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル、および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、窒素含有ヘテロ環基であり、所望により１個以上の置換基Ｒ１２で置換されていてよい。)からなる群から選択される、請求項１または２記載の化合物。
  27. 置換基Ｒ１３が１個の存在する、請求項１−２６のいずれか記載の化合物。
  28. 置換基Ｒ１３が２個の存在する、請求項１−２６のいずれか記載の化合物。
  29. 式(II)：
    Figure 2012525367
    〔式中、Ｘ’は、ＮまたはＣ−ＣＮであり；ＶおよびＷは、Ｎ、ＣＨおよびＣ−Ｒ１３から選択され；ｖは、０、１または２であり；ＡｒおよびＲ１３は、請求項１−２８のいずれかに定義の通りである。〕
    で示される請求項２記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
  30. ＶがＣ−Ｒ１３であり、Ｗが、ＣＨまたはＮである、請求項２９記載の化合物。
  31. 式(IIａ)：
    Figure 2012525367
    〔式中、
    Ｘ’は、ＮまたはＣ−ＣＮであり；
    ＶおよびＷは、Ｎ、ＣＨおよびＣ−Ｒ１３から選択され；
    ｖは、０、１または２であり；
    Ｒ１３は、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；＝Ｏ；オキシド(Ｒ１３がＮまたはＳに結合しているとき)；所望により１個以上の置換基Ｒ１１ａで置換されていてよいＣ１−６アルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１ａで置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２ａで置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２ａで置換されていてよいヘテロシクリル；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、所望により１個以上の置換基Ｒ１２ａで置換されていてよい)からなる基Ｒ１３ａから選択され；
    Ａｒは、請求項１−３０のいずれかに定義の通りであり；
    Ｒ１１ａは、ハロゲン；シアノ；＝Ｏ；ヒドロキシル；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヘテロシクリル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    Ｒ１２ａは、ヒドロキシル；ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)２、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ｂ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシル；−(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；
    Ｒ５ｂは、水素、Ｃ１−４アルキルまたはアミノ−Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ７ｂおよびＲ８ｂは同一または異なり、そして独立して水素；所望によりヒドロキシルおよびＣ１−４アルコキシおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ１−８アルキル；所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいＣ３−８シクロアルキル；および、所望によりヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびシアノから選択される１個以上の置換基で置換されていてよいヘテロシクリルから選択されるか；または、ＮＲ７ｂＲ８ｂは、所望によりＯ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子を含んでよく、そして所望によりヒドロキシル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルおよびＣ１−４アルキルスルホニルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよい非芳香族性４〜７員環を形成する。〕
    で示される請求項２９または３０記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
  32. Ｒ１３が、ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；＝Ｏ；オキシド(Ｒ１３がＮまたはＳに結合しているとき)；所望により１個以上の置換基Ｒ１１ａで置換されていてよいＣ１−６アルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１１ａで置換されていてよいＣ１−６アルコキシル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２ａで置換されていてよいＣ３−６シクロアルキル；所望により１個以上の置換基Ｒ１２ａで置換されていてよいヘテロシクリル；(ＣＨ２)ｍ−ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ５ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７ｂＲ８ｂ；−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；−Ｏ−(ＣＨ２)ｍ−ヘテロシクリル；および−(ＣＨ２)ｍ−Ｏ−ヘテロシクリル（ここで、ヘテロシクリルは、所望により１個以上の置換基Ｒ１２ａで置換されていてよい)からなる基Ｒ１３ａから選択される、請求項３１記載の化合物。
  33. 式(IIｂ)：
    Figure 2012525367
    〔式中、Ｘ’は、ＮまたはＣ−ＣＮであり；Ｗは、Ｎ、ＣＨおよびＣ−Ｒ１３から選択され；ｖは、０、１または２であり；ＡｒおよびＲ１３は、請求項１−３２のいずれかに定義の通りである。〕
    で示される請求項２９または３０記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
  34. 部分Ａｒが、非置換または置換イソキノリン、ピラゾールおよびアザインドール(特に、６−アザ−インドール−４−イル)基から選択される、請求項２９−３３のいずれか記載の化合物。
  35. 式(III)：
    Figure 2012525367
    〔式中、Ｘ’は、ＮまたはＣ−ＣＮであり；Ｗは、ＣＨまたはＮであり；Ｖは、ＣＨ、ＮまたはＣ−Ｒ１３であり；Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂはそれぞれ、Ｒ１３から選択され；ｖおよびＲ１３は、請求項１−３４のいずれかに定義の通りである。〕
    で示される請求項３４記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
  36. Ｒ１３ａが水素またはメチルであり、Ｒ１３ｂがメチルである、請求項３５記載の化合物。
  37. 式(IV)：
    Figure 2012525367
    〔式中、Ｘ、Ｗ、Ｒ１３およびｖは、請求項１−３６のいずれかに定義の通りである。〕
    で示される請求項３４記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
  38. １個の置換基Ｒ１３が、
    (ａ)−Ｏｍ−(Ｃ１−４−アルキレン)ｎ−[Ｓｏｌ]〔式中、ｍは、０または１であり、ｎは、０または１であり、アルキレンは、直鎖または分枝鎖である。ただしｍおよびｎが両方とも１であり、Ｓｏｌが、窒素原子によりＣ１−４−アルキレンと結合するとき、Ｏと[Ｓｏｌ]の間のＣ１−４−アルキレンに少なくとも２個の炭素原子がなければならない。〕；
    (ｂ)−(Ｃ＝Ｏ)−[Ｓｏｌ]；
    (ｃ)(ＳＯ２)−[Ｓｏｌ]
    (ｄ)モノ−またはジヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ（ただし、２個のヒドロキシル基が存在するとき、それらは、同一の炭素原子に結合していない。）
    から選択され、
    ここで、[Ｓｏｌ]は、
    (i)ＮＲ１８Ｒ１９〔式中、Ｒ１８は、水素およびＣ１−３アルキル（ここで、Ｃ１−３アルキルは、所望によりヒドロキシル、アミノまたはモノ−またはジ−メチルアミノで置換されていてよい。）から選択され；Ｒ１９は、Ｒ１８ならびに４〜８環員を含み、窒素環員を含み、所望によりＮおよびＯから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてよい、単環式および二環式飽和ヘテロ環式環（ここで、単環式および二環式飽和ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノおよびモノ−Ｃ１−２−アルキルアミノならびに所望により置換されていてよい窒素環員を含む４〜６員の飽和ヘテロ環式環から選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、所望により窒素および酸素から選択される第二の環員を有していてよく、４〜６員の飽和ヘテロ環式環の任意の置換基は、ヒドロキシルおよびメチルから選択される。）から選択され；および、
    (ii)４〜８環員を含み、窒素環員ならびにＮおよびＯから選択される任意の第二のヘテロ原子環員を含む単環式および二環式飽和ヘテロ環式環（ここで、単環式および二環式飽和ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、−ＯＰ(＝Ｏ)(ＯＨ)２、アミノ、アミノ−Ｃ１−４アルカノイルオキシ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノおよびモノ−Ｃ１−２−アルキルアミノならびに窒素環員を含み、窒素および酸素から選択される任意の第二の環員を含む所望により置換されいてよい４〜６員の飽和ヘテロ環式環（ここで、４〜６員の飽和ヘテロ環式環の任意の置換基は、ヒドロキシルおよびメチルから選択される。）から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。）
    から選択される、
    請求項１−３７のいずれか記載の化合物。
  39. [Ｓｏｌ]が、
    (i)ＮＲ１８Ｒ１９〔ここで、Ｒ１８は、水素およびＣ１−３アルキル（ここで、Ｃ１−３アルキルは、所望によりヒドロキシル、アミノまたはモノ−またはジ−メチルアミノで置換されてよい）から選択され；Ｒ１９は、Ｒ１８ならびに４〜８環員を含み、窒素環員およびＮおよびＯから選択される任意の第二のヘテロ原子環員を含む単環式および二環式飽和ヘテロ環式環（ここで、単環式および二環式飽和ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノおよびモノ−Ｃ１−２−アルキルアミノならびに窒素環員を含み、窒素および酸素から選択される任意の第二の環員を含む所望により置換されいてよい４〜６員の飽和ヘテロ環式環（ここで、４〜６員の飽和ヘテロ環式環の任意の置換基は、ヒドロキシルおよびメチルから選択される。）から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。）から選択される。〕；および
    (ii)４〜８環員を含み、窒素環員およびＮおよびＯから選択される任意の第二のヘテロ原子環員を含む、単環式および二環式飽和ヘテロ環式環（ここで、単環式および二環式飽和ヘテロ環式環は、所望によりＣ１−４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノおよびモノ−Ｃ１−２−アルキルアミノならびに窒素環員を含み、窒素および酸素から選択される任意の第二の環員を含む所望により置換されいてよい４〜６員の飽和ヘテロ環式環（ここで、４〜６員の飽和ヘテロ環式環の任意の置換基は、ヒドロキシルおよびメチルから選択される。）から選択される１個以上の置換基で置換されていてよい。）
    から選択される、請求項３８記載の化合物。
  40. 以下：
    [２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−[５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−メタノン
    [２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    (６’−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン；
    １Ｈ−イミダゾール−２−イル)−[３−(２−メチル−チアゾール−４−イル)−フェニル]−メタノン
    (１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    (１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−[３−(２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−フェニル]−メタノン
    (１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−(３−チオフェン−３−イル−フェニル)−メタノン
    [２−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
    (１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−[２−(３−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    (３−クロロ−５−チオフェン−３−イル−フェニル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
    (３’−アミノ−ビフェニル−３−イル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
    (３−クロロ−５−チアゾール−４−イル−フェニル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
    (３,５−ジ−チオフェン−３−イル−フェニル)−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
    (１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−[３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−チオフェン−３−イル−フェニル]−メタノン
    [２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
    [２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
    [２−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
    (５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−フェニル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    [２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
    [２−(２,６−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メタノン
    [２−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
    [２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
    [２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
    [２−(２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(５−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
    [４−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−[２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    (６−クロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル)−(５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
    [２−(２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル)−１−オキシ−ピリジン−４−イル]−[５−(４−オキシ−モルホリン−４−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
    (４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(ギ酸塩)
    [２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−(４−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン(塩酸塩)
    (４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(メタンスルホン酸塩)
    (２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[４−(１−メチルアミノ−エチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(トリフルオロ酢酸塩)
    (５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(５’−エチルアミノメチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン(ギ酸塩)
    [５−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    (６−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    ２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド(ギ酸塩)
    (２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(ギ酸塩)
    (２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(ギ酸塩)
    ５−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２’−メトキシ−ビフェニル−２−カルボニトリル(トリフルオロ酢酸塩)
    [５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(塩酸塩)
    (２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[５−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
    (２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−(５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
    [５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    (５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    (５,７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(５’−エチルアミノメチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン(塩酸塩)
    (５,７−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−(５’−エチルアミノメチル−４’−メチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン(塩酸塩)
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(５’−エチルアミノメチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン(ギ酸塩)
    (２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]メタノン
    [５−(２,３−ジヒドロキシ−プロポキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    ２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド
    ２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(１−メチル−ピペリジン−４−イル)−アミド
    ４−(５,６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル)−２−(５−エチルアミノメチル−ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル
    [２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
    [５−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−メチル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(４’−メチル−６’−ピペラジン−１−イル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン。
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(４’−メチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１Ｈ−インドール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(メタンスルホン酸塩)
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−キノリン−３−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−ナフタレン−１−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    [２,４’]ビピリジニル−４−イル−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
    [２,３’]ビピリジニル−４−イル−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(４’−メトキシ−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(６’−フルオロ−４’−メチル−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−メタノン
    ２−｛４−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ピリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(４−イソプロピル−ピリミジン−５−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２,４−ジメチル−チアゾール−５−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(トリフルオロ酢酸塩)
    [２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル)−ピリジン−４−イル]−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(塩酸塩)
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(ギ酸塩)
    (５’−アミノ−[２,３’]ビピリジニル−４−イル)−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン(ギ酸塩)
    [２−(２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル)−ピリジン−４−イル]−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−７−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン(トリフルオロ酢酸塩)
    [２−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−９Ｈ−プリン−８−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    (２−[１,４]−ジアゼパン−１−イル−９Ｈ−プリン−８−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    [５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    [５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    ４−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−イソキノリン−４−イル−ベンゾニトリル
    ４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
    ４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−ピリジン−３−イル−ベンゾニトリル
    ４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル
    ４−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル
    ４−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−[１,６]ナフチリジン−８−イル−ベンゾニトリル
    ４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−[１,６]ナフチリジン−８−イル−ベンゾニトリル
    ４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
    [５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(５−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(塩酸塩)
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(４−メチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン(塩酸塩)
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２,５−ジメチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(２,４−ジメチル−イミダゾール−１−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−３−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−１−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)
    −１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(２−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−１−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    (２−ベンゾイミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
    [５−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−３−イル]−(５−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−メタノン
    [５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    [５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(２,３−ジフルオロ−６−メトキシ−フェニル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    (５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    (２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−メタノン
    ４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−イソキノリン−４−イル−ベンゾニトリル
    ２−イソキノリン−４−イル−４−(５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)−ベンゾニトリル
    [５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    ４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
    [２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−(５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−メタノン
    (５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル)−[２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    (５−[１,４]ジアゼパン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]−ピリジン−２−イル)−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    [５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾール[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−２−(イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    ４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
    ２−(３−メチル−イソキノリン−４−イル)−４−[５−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル
    ５−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−メトキシ−ビフェニル−２−カルボン酸アミド
    ４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(２−メチル−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)−ベンゾニトリル
    ２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル
    (２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[５−(ピペラジン−１−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル]−メタノン
    ４−(５−[１,４’]ビピペリジニル−１’−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)−２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
    ２−イソキノリン−４−イル−４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル
    ４−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル)−２−[１,６]ナフチリジン−８−イル−ベンゾニトリル
    (２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(ピペラジン−１−スルホニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
    [６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ピリジン−４−イル]−メタノン
    ４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
    ２−(３,５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル
    ２−(４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−ベンゾイル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸(２−アミノ−エチル)−メチル−アミド
    ２−(３,５−ジメチル−イソキサゾール−４−イル)−４−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボニル]−ベンゾニトリル
    ６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−[３−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−フルオロ−フェニル]−メタノン
    ４−(５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル
    (５−[１,４’]ビピペリジニル−１’−イル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−メタノン
    ４−[２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル]−[１,４]ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
    (２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−イル)−[６−(ピペラジン−１−カルボニル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−メタノン
    ４−[２−(２−イソキノリン−４−イル−ピリジン−４−カルボニル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；および
    ４−[２−(４−シアノ−３−イソキノリン−４−イル−ベンゾイル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
    から選択される、請求項１記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
  41. ４−[５−(ピロリジン−３−イルオキシ)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
    ４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾアミド；
    ４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾアミド；
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(３−イソキノリン−４−イル−４−メトキシ−フェニル)−メタノン；
    [６−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル]−(４−ヒドロキシ−３−イソキノリン−４−イル−フェニル)−メタノン；
    ４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(２−メチル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ]ピラゾール−３−イル)−ベンゾニトリル；
    ４−[５−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル；
    (Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−酪酸−１−｛２−[４−シアノ−３−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾイル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル｝−ピペリジン−４−イルエステル；
    リン酸−モノ−(１−｛２−[４−シアノ−３−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾイル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−５−イル｝−ピペリジン−４−イル)エステル；
    ４−[５−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル；
    ４−[５−(ピロリジン−３−イルオキシ)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル；
    ４−｛５−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル｝−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
    ４−[５−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
    ４−[５−(５,６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
    ４−[５−(３,６−ジアザ−ビシクロ[３.２.０]ヘプト−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
    ４−[５−(２,６−ジアザ−スピロ[３.３]ヘプト−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
    ４−[５−(２,６−ジアザ−スピロ[３.３] ヘプト−２−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−４−イル)−ベンゾニトリル；
    ４−[５−(３,３−ジメチル−２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
    ４−[５−(ピロリジン−３−イルアミノ)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
    ４−[５−(３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；および
    ４−[５−(６−アミノ−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシ−３−イル)−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−カルボニル]−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ベンゾニトリル；
    から選択される請求項１記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
  42. 医薬における使用のための、請求項１−４１のいずれか記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
  43. 請求項１−４１のいずれか記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  44. 哺乳動物における異常な細胞増殖を含むかまたはそれが原因である疾患または状態の処置における使用のための、請求項１−４１のいずれか記載の化合物。
  45. 疾患または状態が、癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌(例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌腫)、腎臓癌、上皮癌、肝臓癌、肺の癌腫、例えば腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌腫、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、例えば膵外分泌腺癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば扁平細胞癌腫；リンパ系系列の造血器腫瘍、例えば白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫(例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫)、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、またはバーキットリンパ腫；骨髄性系列の造血器腫瘍、例えば急性および慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、または前骨髄球性白血病；多発性骨髄腫；甲状腺濾胞癌；間葉起源の腫瘍、例えば線維肉腫、ユーイング肉腫または横紋筋肉腫(habdomyosarcoma)；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫またはシュワン腫；黒色腫；精上皮腫；奇形癌腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；甲状腺濾胞癌；またはカポジ肉腫である、請求項４４記載の使用のための化合物。
  46. 非小細胞肺癌腫、肉腫、脂肪肉腫、神経膠腫、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、乳癌、食道癌、多発性骨髄腫およびマントル細胞リンパ腫から選択される癌の処置に使用するための、請求項１−４１のいずれか記載の化合物。
  47. 請求項４４−４６のいずれか記載の癌の処置のための医薬の製造のための、請求項１−４１のいずれか記載の化合物の使用。
  48. 哺乳動物における異常な細胞増殖を含むかまたはそれが原因である疾患または状態の処置法であって、請求項１−４１のいずれか記載の化合物を異常な細胞増殖を阻止する有効量で哺乳動物に投与することを含む、方法。
  49. 疾患または状態が、請求項４４−４６のいずれか記載の通りである、請求項４８記載の方法。
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