JP2012524056A - 治療に用いるためのfgfrキナーゼ阻害薬としてのイミダゾ[1,2‐a]ピリジン誘導体 - Google Patents
治療に用いるためのfgfrキナーゼ阻害薬としてのイミダゾ[1,2‐a]ピリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012524056A JP2012524056A JP2012505239A JP2012505239A JP2012524056A JP 2012524056 A JP2012524056 A JP 2012524056A JP 2012505239 A JP2012505239 A JP 2012505239A JP 2012505239 A JP2012505239 A JP 2012505239A JP 2012524056 A JP2012524056 A JP 2012524056A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- alkoxy
- compound
- heterocyclyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1(C)OB(c2cs(*)cc(N*(N(*)*)=O)c2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c2cs(*)cc(N*(N(*)*)=O)c2)OC1(C)C 0.000 description 10
- SRZXBCGAMAAJSI-UHFFFAOYSA-O CC(C)Oc(cc(cc1)[NH2+]O)c1NC Chemical compound CC(C)Oc(cc(cc1)[NH2+]O)c1NC SRZXBCGAMAAJSI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AIEFQSQZEGMAMI-UHFFFAOYSA-N CC(CC(Br)=C1)(C=C1C(OC)=O)NC(NCC(F)(F)F)=O Chemical compound CC(CC(Br)=C1)(C=C1C(OC)=O)NC(NCC(F)(F)F)=O AIEFQSQZEGMAMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHAKZUFNIDWIA-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(c2cc3ncc[n]3cc2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c2cc3ncc[n]3cc2)OC1(C)C ZZHAKZUFNIDWIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKNAASVQOKYTH-LSCVHKIXSA-N CCOC(C)C(C)C/C=N\C(c1cc2ncc(C)[n]2cc1)=O Chemical compound CCOC(C)C(C)C/C=N\C(c1cc2ncc(C)[n]2cc1)=O FRKNAASVQOKYTH-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 1
- OEWAQFZOESQVQH-UHFFFAOYSA-N Ic1cnc2[n]1ccc(OCCOC1OCCCC1)c2 Chemical compound Ic1cnc2[n]1ccc(OCCOC1OCCCC1)c2 OEWAQFZOESQVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
Abstract
Description
R1は、−NHCONR4R5または−NHCSNR4R5または−NH−ヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、およびここで、ヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORd、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORd、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rd)4、−(CH2)s−CN、−S−Rd、−SO−Rd、−SO2−Rd、−CORd、−(CRdRe)s−COORf、−(CH2)s−CONRdRe、−(CH2)s−NRdRe、−(CH2)s−NRdCORe、−(CH2)s−NRdSO2−Re、−(CH2)s−NH−SO2−NRdRe、−OCONRdRe、−(CH2)s−NRdCO2Re、−O−(CH2)s−CRdRe−(CH2)t−ORf、または−(CH2)s−SO2NRdRe基で置換されていてもよく;
Raは、C2‐4アルコキシ、ハロC2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−NH−C1‐4アルキル、−N(C1‐4アルキル)2、−C1‐4アルキル−NH(C1‐4アルキル)、−C1‐4アルキル−N(C1‐4アルキル)2、−C1‐4アルキル−S(=O)2−C1‐4アルキル、または−S(=O)2−C1‐4アルキルを表し;
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、または1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORg、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORg、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rg)4、−(CH2)s−CN、−S−Rg、−SO−Rg、−SO2−Rg、−CORg、−(CRgRh)s−COORk、−(CH2)s−CONRgRh、−(CH2)s−NRgRh、−(CH2)s−NRgCORh、−(CH2)s−NRgSO2−Rh、−(CH2)s−NH−SO2−NRgRh、−OCONRgRh、−(CH2)s−NRgCO2Rh、−O−(CH2)s−CRgRh−(CH2)t−ORk、または−(CH2)s−SO2NRgRh基で置換されていてもよい5もしくは6員環へテロシクリルを表し;
Rxは、ヒドロキシルもしくはNR’R’’で置換されていてもよいC3‐6シクロアルキル、またはヒドロキシルもしくはNR’R’’で置換されていてもよいC1‐6アルキルを表し;
R’およびR’’は、各々独立して、水素、C1‐4アルキルを表すか、またはR’およびR’’は、それらが結合する窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルから選択される飽和へテロ環を形成してもよく;
R4およびR5は、各々独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、C1‐6アルカノール、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)n−NRgRh、−(CH2)s−COORk、−(CH2)n−O−(CH2)m−OH、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−O−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、または−(CH2)n−O−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRp基によって置換されていてもよく;
Rpは、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORg、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORg、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rg)4、−(CH2)s−CN、−S−Rg、−SO−Rg、−SO2−Rg、−CORg、−(CRgRh)s−COORk、−(CH2)s−CONRgRh、−(CH2)s−NRgRh、−(CH2)s−NRgCORh、−(CH2)s−NRgSO2−Rh、−(CH2)s−NH−SO2−NRgRh、−OCONRgRh、−(CH2)s−NRgCO2Rh、−O−(CH2)s−CRgRh−(CH2)t−ORk、または−(CH2)s−SO2NRgRh基を表し;
Rd、Re、およびRfは、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルカノール、ヒドロキシ、C1‐6アルコキシ、ハロC1‐6アルキル、−CO−(CH2)n−C1‐6アルコキシ、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニルを表し;
Rg、Rh、およびRkは、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルカノール、−COOC1‐6アルキル、ヒドロキシ、C1‐6アルコキシ、ハロC1‐6アルキル、−CO−(CH2)n−C1‐6アルコキシ、C1‐6アルキルアミノ−、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニルを表し;
mおよびnは、独立して、1〜4の整数を表し;
sおよびtは、独立して、0〜4の整数を表す〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは誘導体が提供される。
R1は、−NHCONR4R5または−NHCSNR4R5または−NH−ヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、およびここで、ヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORd、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORd、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rd)4、−(CH2)s−CN、−S−Rd、−SO−Rd、−SO2−Rd、−CORd、−(CRdRe)s−COORf、−(CH2)s−CONRdRe、−(CH2)s−NRdRe、−(CH2)s−NRdCORe、−(CH2)s−NRdSO2−Re、−(CH2)s−NH−SO2−NRdRe、−OCONRdRe、−(CH2)s−NRdCO2Re、−O−(CH2)s−CRdRe−(CH2)t−ORf、または−(CH2)s−SO2NRdRe基で置換されていてもよく;
Raは、C2‐4アルコキシ、ハロC2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−NH−C1‐4アルキル、−N(C1‐4アルキル)2、−C1‐4アルキル−NH(C1‐4アルキル)、−C1‐4アルキル−N(C1‐4アルキル)2、C1‐4アルキル−S(=O)2−C1‐4アルキル、または−S(=O)2−C1‐4アルキルを表し;
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、または1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORg、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORg、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rg)4、−(CH2)s−CN、−S−Rg、−SO−Rg、−SO2−Rg、−CORg、−(CRgRh)s−COORk、−(CH2)s−CONRgRh、−(CH2)s−NRgRh、−(CH2)s−NRgCORh、−(CH2)s−NRgSO2−Rh、−(CH2)s−NH−SO2−NRgRh、−OCONRgRh、−(CH2)s−NRgCO2Rh、−O−(CH2)s−CRgRh−(CH2)t−ORk、または−(CH2)s−SO2NRgRh基で置換されていてもよい5もしくは6員環へテロシクリルを表し;
Rxは、ヒドロキシルもしくはNR’R’’で置換されていてもよいC3‐6シクロアルキル、またはヒドロキシルもしくはNR’R’’で置換されていてもよいC1‐6アルキルを表し;
R’およびR’’は、各々独立して、水素、C1‐4アルキルを表すか、またはR’およびR’’は、それらが結合する窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルから選択される飽和へテロ環を形成してもよく;
R4およびR5は、各々独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、C1‐6アルカノール、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)n−NRgRh、−(CH2)s−COORk、−(CH2)n−O−(CH2)m−OH、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−O−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、または−(CH2)n−O−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRp基によって置換されていてもよく;
Rpは、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORg、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORg、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rg)4、−(CH2)s−CN、−S−Rg、−SO−Rg、−SO2−Rg、−CORg、−(CRgRh)s−COORk、−(CH2)s−CONRgRh、−(CH2)s−NRgRh、−(CH2)s−NRgCORh、−(CH2)s−NRgSO2−Rh、−(CH2)s−NH−SO2−NRgRh、−OCONRgRh、−(CH2)s−NRgCO2Rh、−O−(CH2)s−CRgRh−(CH2)t−ORk、または−(CH2)s−SO2NRgRh基を表し;
Rd、Re、およびRfは、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルカノール、ヒドロキシ、C1‐6アルコキシ、ハロC1‐6アルキル、−CO−(CH2)n−C1‐6アルコキシ、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニルを表し;
Rg、Rh、およびRkは、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルカノール、−COOC1‐6アルキル、ヒドロキシ、C1‐6アルコキシ、ハロC1‐6アルキル、−CO−(CH2)n−C1‐6アルコキシ、C1‐6アルキルアミノ−、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニルを表し;
mおよびnは、独立して、1〜4の整数を表し;
sおよびtは、独立して、0〜4の整数を表す〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは誘導体が提供される。
a)1、2、もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたベンゼン環;
b)0、1、2、もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたピリジン環;
c)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたピリミジン環;
d)0、1、2、もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたピロール環;
e)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたピラゾール環;
f)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたイミダゾール環;
g)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたオキサゾール環;
h)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたイソキサゾール環;
i)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたチアゾール環;
j)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたイソチアゾール環;
k)0、1、2、もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたチオフェン環;
l)0、1、2、もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたフラン環;
m)1、2、もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたシクロヘキシル環;および、
n)1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたシクロペンチル環。
(a) 1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Ree基で、または2もしくは3つ以上の(例:2、3、または4つの)Rbb基で置換されていてもよい、ピリダジニル;
(b) 窒素原子上またはC‐2もしくはC‐5原子上にて、1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Rbb基で、またはC‐4原子上にて、1つのRee基で置換されていてもよい、N‐連結イミダゾリル;
(c) 一方または両方の窒素原子上にて、1もしくは2つのRmm基で置換されていてもよい、または、1もしくは2つの炭素原子上にて、1もしくは2つのRee基で置換されていてもよい、C‐連結イミダゾリル;
(d) 1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Rbb基で置換されていてもよいピラジニル;
(e) 1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Ree基で置換されたチオフェニル;
(f) 1もしくは2つのRbb基で置換されていてもよいトリアジニル;
(g) 1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Rff基で置換されたピラゾリル;
(h) 1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Rbb基で置換されていてもよいピリミジン‐2‐イル;
(j) 1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Rgg基で、または2もしくは3つ以上の(例:2、3、または4つの)Rbb基で置換されていてもよいピリミジン‐4‐イル;
(k) 1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Rpp基で、または2もしくは3つ以上の(例:2、3、または4つの)Rbb基で置換されていてもよいピリミジン‐5‐イル;
(m) 1つのRhh基で置換されたチアジアゾリル;
(n) 1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Rbb基で置換されていてもよいピリジン‐2‐イル;
(o) 1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Rjj基で置換されたピリジン‐3‐イル;
(p) 1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Rkk基で、または2もしくは3つ以上の(例:2、3、または4つの)Rb基で置換されたピリジン‐4‐イル;
(q) 1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Rjj基で置換されたオキソ‐ジヒドロ‐ピリジン‐3‐イル;
(r) 1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Rqq基で置換されていてもよいN‐メチルピラゾリル;
(x) 炭素原子の1つにおいて基Rbbからの置換基で置換され、別の炭素原子において基Raaからの置換基で置換されたN‐無置換ピリジン‐3‐イル;
以外のものであり;
Raaは、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORxx、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORxx、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rxx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rxx、−SO−Rxx、−SO2−Rxx、−CORxx、−(CRxxRyy)s−COORzz、−(CRxxRyy)s−CONRwwRzz、−(CH2)s−CONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCORyy、−(CH2)s−NRxxSO2−Ryy、−(CH2)s−NH−SO2−NRxxRyy、−OCONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCO2Ryy、−O−(CH2)n−NRxxRyy、−O−(CH2)s−CRxxRyy−(CH2)t−ORzz、または−(CH2)s−SO2NRxxRyy基を表し;
Rbbは、Raa基または−Y−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Raa基で置換されていてもよく;
Yは、結合、−CO−(CH2)s−、−(CRxxRyy)s−CO−、−COO−、−(CH2)n−(CRxxRyy)s−、−NRxx−(CH2)s−、−(CH2)s−NRxx−、−CONRxx−、−NRxxCO−、−SO2NRxx−、−NRxxSO2−、−NRxxCONRyy−、−NRxxCSNRyy− −O−(CH2)s−、−(CH2)s−O−、−S−、−SO−、または−(CH2)s−SO2−を表し;
Reeは、ハロゲン、C2‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORxx、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORxx、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rxx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rxx、−SO−Rxx、−SO2−Rxx、−CORxx、−(CRxxRyy)s−COORzz、−(CRxxRyy)s−CONRwwRzz、−(CH2)s−CONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCORyy、−(CH2)s−NRxxSO2−Ryy、−(CH2)s−NH−SO2−NRxxRyy、−OCONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCO2Ryy、−O−(CH2)s−CRxxRyy−(CH2)t−ORzz、もしくは−(CH2)s−SO2NRxxRyy基を表すか、または−Y−ヘテロシクリル基を表し、この場合、前記ヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Raa基で置換されていてもよく;
Rffは、ハロゲン、C4‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORxx、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORxx、ハロC2‐6アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロC1‐6アルコキシ、C3‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rxx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rxx、−SO−Rxx、−SO2−Rxx、−CORxx、−(CRxxRyy)s−COORzz、−(CRxxRyy)s−CONRwwRzz、−(CH2)s−CONRxxRyy、−CH2−NRxxRyy、−(CH2)3‐4−NRxxRyy、−(CH2)s−NHC1‐6アルキル、−(CH2)s−N(C1‐6アルキル)2、−(CH2)s−NRxxCORyy、−(CH2)s−NRxxSO2−Ryy、−(CH2)s−NH−SO2−NRxxRyy、−OCONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCO2Ryy、−O−(CH2)s−CRxxRyy−(CH2)t−ORzz−(CH2)n−SO2NRxxRyy、もしくは−(CH2)s−SO2NHRyy基を表すか、または−Y−ヘテロシクリル基を表し、この場合、前記ヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Raa基で置換されていてもよく;
Rhhは、ハロゲン、C3‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C4‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORxx、−(CH2)2‐4−O−C1‐6アルキル、−(CH2)n−O−C2‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORxx、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C2‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rxx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rxx、−SO−Rxx、−SO2−Rxx、−CORxx、−(CRxxRyy)s−COORzz、−(CRxxRyy)s−CONRwwRzz、−(CH2)s−CONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCORyy、−(CH2)s−NRxxSO2−Ryy、−(CH2)s−NH−SO2−NRxxRyy、−OCONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCO2Ryy、−O−(CH2)s−CRxxRyy−(CH2)t−ORzz、もしくは−(CH2)s−SO2NRxxRyy基を表すか、または−Y−ヘテロシクリル基を表し、この場合、前記ヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Raa基で置換されていてもよく;
Rjjは、塩素、エチル、C4‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−O−C2アルキル、−O−C4‐6アルキル、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORxx、ハロC2‐6アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐2アルカノール、C4‐6アルカノール、=S、ニトロ、Si(Rxx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rxx、−SO−Rxx、−SO2−Rxx、−CORx、−(CRxxRyy)s−COOC1‐6アルキル、−(CRxxRyy)s−CONRwwRzz、−(CH2)s−CONRxxRyy、−(CH2)s−NHC1‐6アルキル、−(CH2)s−NMe(C2‐6アルキル)、−(CH2)s−N−(C2‐6アルキル)2、−(CH2)n−NRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCORyy、−(CH2)s−NRxxSO2−Ryy、−(CH2)s−NH−SO2−NRxxRyy、−OCONRxxRyy、−O−(CH2)n−NRxxRyy、−O−(CH2)s−CRxxRyy−(CH2)t−ORzz、−(CH2)s−SO2NRxxRyy、Rnnで置換されたピペラジン、またはピペリジニル、もしくは−O−ピペリジニル基を表し、ここで、前記ピペリジニル基は、1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Raa基で置換されており;
Rkkは、塩素、C2‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、C2‐6アルコキシ、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORxx、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐2アルカノール、C4‐6アルカノール、=S、ニトロ、Si(Rxx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rxx、−SO−Rxx、−SO2−Rxx、−CORxx、−(CRxxRyy)s−COORzz、−(CRxxRyy)s−CONRwwRzz、−(CH2)s−CONRxxRyy、−(CH2)s−NHC1‐6アルキル、−(CH2)s−N(C1‐6アルキル)2、−(CH2)n−NRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCORyy、−(CH2)s−NRxxSO2−Ryy、−(CH2)s−NH−SO2−NRxxRyy、−OCONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCO2Ryy、−O−(CH2)s−CRxxRyy−(CH2)t−ORzz、または−(CH2)s−SO2NRxxRyy基を表し;
Rmmは、ハロゲン、C3‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORxx、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORxx、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rxx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rxx、−SO−Rxx、−SO2−Rxx、−CORxx、−(CRxxRyy)s−COORzz、−(CRxxRyy)s−CONRwwRzz、−(CH2)s−CONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCORyy、−(CH2)s−NRxxSO2−Ryy、−(CH2)s−NH−SO2−NRxxRyy、−OCONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCO2Ryy、−O−(CH2)s−CRxxRyy−(CH2)t−ORzz、もしくは−(CH2)s−SO2NRxxRyy基を表すか、または−Y−ヘテロシクリル基を表し、この場合、前記ヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Raa基で置換されていてもよく;
Rnnは、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORxx、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORxx、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rxx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rxx、−SO−Rxx、−SO2−Rxx、−CORxx、−(CRxxRyy)s−CONRwwRzz、−(CH2)s−CONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCORyy、−(CH2)s−NRxxSO2−Ryy、−(CH2)s−NH−SO2−NRxxRyy、−OCONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCO2Ryy、−O−(CH2)s−CRxxRyy−(CH2)t−ORzz、または−(CH2)s−SO2NRxxRyy基を表し;
Rppは、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORxx、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORxx、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rxx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rxx、−SO−Rxx、−SO2−Rxx、−CORxx、−(CRxxRyy)s−COORzz、−(CRxxRyy)s−CONRwwRzz、−(CH2)s−CONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCORyy、−(CH2)s−NRxxSO2−Ryy、−(CH2)s−NH−SO2−NRxxRyy、−OCONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCO2Ryy、−O−(CH2)s−CRxxRyy−(CH2)t−ORzz、もしくは−(CH2)s−SO2NRxxRyy基を表すか;−Y−(4員環へテロシクリル基)を表して、この場合、前記4員環へテロシクリル基は、1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Raa基で置換されているか;または、−Y−(5〜10員環へテロシクリル基)を表して、この場合、前記5〜10員環へテロシクリル基は、1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Raa基で置換されていてもよく;
Rqqは、ハロゲン、C2‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORxx、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORxx、ハロC2‐6アルキル、モノハロメチル、ジハロメチル、ハロC1‐6アルコキシ、C2‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rxx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rxx、−SO−Rxx、−SO2−Rxx、−CORxx、−(CRxxRyy)s−COORzz、−(CRxxRyy)s−CONRwwRzz、−(CH2)s−CONRxxRyy、−NH(C1‐6アルキル)、−N(C1‐6アルキル)2、−(CH2)n−NRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCORyy、−(CH2)s−NRxxSO2−Ryy、−(CH2)s−NH−SO2−NRxxRyy、−OCONRxxRyy、−(CH2)s−NRxxCO2Ryy、−O−(CH2)n−NRxxRyy、−O−(CH2)s−CRxxRyy−(CH2)t−ORzz、もしくは−(CH2)s−SO2NRxxRyy基、または−Y−へテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)Raa基で置換されていてもよく;
Rww、Rxx、Ryy、およびRzzは、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルカノール、−COOC1‐6アルキル、ヒドロキシ、C1‐6アルコキシ、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)n−OC1‐6アルキル、−CO−(CH2)n−C1‐6アルコキシ、C1‐6アルキルアミノ、−C1‐6アルキル−N(C1‐6アルキル)2、−C1‐6アルキル−NH(C1‐6アルキル)、C3‐8シクロアルキル、もしくはC3‐8シクロアルケニルを表すか、または窒素原子と結合する場合、Rww、Rxx、Ryy、およびRzzは、環を形成してよく;
nおよびqは、独立して、1〜4の整数を表し;
sおよびtは、独立して、0〜4の整数を表す。
(a) 置換されていてもよいピリダジニル;
(b) 置換されていてもよいN‐連結イミダゾリル;
(c) 置換されていてもよいC‐連結イミダゾリル;
(d) 置換されていてもよいピラジニル;
(e) 置換チオフェニル;
(f) 置換されていてもよいトリアジニル;
(g) 置換ピラゾリル;
(h) 置換されていてもよいピリミジン‐2‐イル;
(j) 置換されていてもよいピリミジン‐4‐イル;
(k) 置換されていてもよいピリミジン‐5‐イル;
(m) 置換チアジアゾリル;
(n) 置換されていてもよいピリジン‐2‐イル;
(o) 置換ピリジン‐3‐イル;
(p) 置換ピリジン‐4‐イル;
(q) 置換オキソ‐ジヒドロ−ピリジン‐3‐イル;
(r) 置換されていてもよいN‐メチルピラゾリル;
(x) 置換N‐無置換ピリジン‐3‐イル
である。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、C1‐6アルキルまたはハロC1‐6アルキルを表し;
Raは、C2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、またはシクロブトキシを表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、または−NH2で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、1もしくは2つ以上のRp基で置換されていてもよいC1‐6アルキルを表し;
Raは、C2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、またはシクロブトキシを表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、または−NH2で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、C1‐6アルキルまたはハロC1‐6アルキルを表し;
Raは、C2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、またはシクロブトキシを表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、または−NH2で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、水素、C1‐6アルキル、またはハロC1‐6アルキルを表し;
Raは、C2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、またはシクロブトキシを表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、または−NH2で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、C1‐6アルキルまたはハロC1‐6アルキルを表し;
Raは、C2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、シクロブトキシ、−NH−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキル−N(C1‐4アルキル)2、または−C1‐4アルキル−NH(C1‐4アルキル)を表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、または−NH2で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、C1‐6アルキルまたはハロC1‐6アルキルを表し;
Raは、C2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、シクロブトキシを表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つのハロゲン、C1‐6アルキル、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)s−NRgRh、C1‐6アルカノール、または−(CRgRh)COORkで、例えば、−CH3、−C(CH3)2、−F、−CF3、−NH2、−N(CH3)2、−C4アルカノール、または−C(CH3)2COOCH2CH3で、置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、水素、C1‐6アルキル、またはハロC1‐6アルキルを表し;
Raは、C2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、シクロブトキシ、−NH−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキル−N(C1‐4アルキル)2、または−C1‐4アルキル−NH(C1‐4アルキル)を表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つのハロゲン、C1‐6アルキル、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)s−NRgRh、C1‐6アルカノール、または−(CRgRh)COORkで、例えば、−CH3、−C(CH3)2、−F、−CF3、−NH2、−N(CH3)2、−C4アルカノール、または−C(CH3)2COOCH2CH3で、置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、水素、1もしくは2つ以上のRp基で置換されていてもよいC1‐6アルキル、またはハロC1‐6アルキルを表し;
Raは、C2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、シクロブトキシ、−NH−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキル−N(C1‐4アルキル)2、または−C1‐4アルキル−NH(C1‐4アルキル)を表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つのハロゲン、C1‐6アルキル、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)s−NRgRh、C1‐6アルカノール、または−(CRgRh)COORkで、例えば、−CH3、−C(CH3)2、−F、−CF3、−NH2、−N(CH3)2、−C4アルカノール、または−C(CH3)2COOCH2CH3で、置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、水素、1もしくは2つ以上のRp基で置換されていてもよいC1‐6アルキルを表し;
Raは、C2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、シクロブトキシ、−NH−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキル−N(C1‐4アルキル)2、または−C1‐4アルキル−NH(C1‐4アルキル)を表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つのハロゲン、C1‐6アルキル、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)s−NRgRh、C1‐6アルカノール、または−(CRgRh)COORkで置換されていてもよく;
Rpは、ハロゲンおよび−ORgを表し;
Rgは、水素を表し;
Rxは、C3‐6シクロアルキルであるか、またはRxは、ヒドロキシルで置換されたC1‐6アルキルであり、ならびに、
Rg、Rh、およびRkは、独立して、水素またはC1‐6アルキルから選択される。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、水素、1もしくは2つ以上のRp基で置換されていてもよいC1‐6アルキルを表し;
Raは、C2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、シクロブトキシ、−NH−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキル−N(C1‐4アルキル)2、または−C1‐4アルキル−NH(C1‐4アルキル)を表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、−NH2、−N(CH3)2、C1‐6アルキル、C1‐6アルカノール、または−(CRgRh)COORkで置換されていてもよく;
Rpは、ハロゲンおよび−ORgを表し;
Rgは、水素を表し;
Rxは、C3‐6シクロアルキルであるか、またはRxは、ヒドロキシルで置換されたC1‐6アルキルであり、ならびに、
Rg、Rh、およびRkは、独立して、水素またはC1‐6アルキルから選択される。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、−CH2CH3、−CH2−CH(CH3)2、または−CH2CF3を表し;
Raは、C2‐3アルキルオキシ、−CH2−O−CH3、またはシクロブトキシを表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、もしくはピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、または−NH2で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、−CHOHCF3を表し;
Raは、C2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、またはシクロブトキシを表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、または−NH2で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、−CH2CH3、−CH2−CH(CH3)2、または−CH2CF3を表し;
Raは、C2‐3アルキルオキシ、−CH2−O−CH3、またはシクロブトキシを表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、もしくはピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、または−NH2で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、水素、−CH2CH3、−CH2−CH(CH3)2、または−CH2CF3を表し;
Raは、C2‐3アルキルオキシ、−CH2−O−CH3、またはシクロブトキシを表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、もしくはピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、または−NH2で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、−CH2CH3、−CH2−CH(CH3)2、または−CH2CF3を表し;
Raは、C2‐3アルキルオキシ、−CH2−O−CH3、またはシクロブトキシ、−NH−C2‐4アルキル、−C1‐2アルキル−N(C1‐2アルキル)2、または−C1‐2アルキル−NH(C1‐2アルキル)を表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、または−NH2で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、−CH2CH3、−CH2−CH(CH3)2、または−CH2CF3を表し;
Raは、C2‐3アルキルオキシ、−CH2−O−CH3、またはシクロブトキシを表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、−NH2、または−CH(CH3)2、−C(CH3)2OH、−C(CH3)2CH2OH、−C(CH3)2COOH、または−C(CH3)2COOCH2CH3で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、−CH2CH3、−CH2−CH(CH3)2、または−CH2CF3を表し;
Raは、C2‐3アルキルオキシ、−CH2−O−CH3、またはシクロブトキシを表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、−NH2、または−CH(CH3)2、−C(CH3)2CH2OH、または−C(CH3)2COOCH2CH3で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、水素、−CH2CH3、−CH2−CH(CH3)2、または−CH2CF3を表し;
Raは、C2‐3アルキルオキシ、−CH2−O−CH3、またはシクロブトキシ、−NH−C2‐4アルキル、−C1‐2アルキル−N(C1‐2アルキル)2、または−C1‐2アルキル−NH(C1‐2アルキル)を表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、−NH2、または−CH(CH3)2、−C(CH3)2OH、−C(CH3)2CH2OH、−C(CH3)2COOH、または−C(CH3)2COOCH2CH3で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、水素、−CH2CH3、−CH2−CH(CH3)2、または−CH2CF3を表し;
Raは、C2‐3アルキルオキシ、−CH2−O−CH3、またはシクロブトキシ、−NH−C2‐4アルキル、−C1‐2アルキル−N(C1‐2アルキル)2、または−C1‐2アルキル−NH(C1‐2アルキル)を表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、−NH2、または−CH(CH3)2、−C(CH3)2CH2OH、または−C(CH3)2COOCH2CH3で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、水素、−CH2CH3、−CH2−CH(CH3)2、−CHOHCF3、または−CH2CF3を表し;
Raは、C2‐3アルキルオキシ、−CH2−O−CH3、またはシクロブトキシ、−NH−C2‐4アルキル、−C1‐2アルキル−N(C1‐2アルキル)2、または−C1‐2アルキル−NH(C1‐2アルキル)を表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、−NH2、−N(CH3)2、−CH(CH3)2、−C(CH3)2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH3)2COOH、または−CH(CH3)2COOCH2CH3で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、水素、−CH2CH3、−CH2−CH(CH3)2、−CHOHCF3、または−CH2CF3を表し;
Raは、C2‐3アルキルオキシ、−CH2−O−CH3、またはシクロブトキシ、−NH−C2‐4アルキル、−C1‐2アルキル−N(C1‐2アルキル)2、または−C1‐2アルキル−NH(C1‐2アルキル)を表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、−NH2、−N(CH3)2、−CH(CH3)2、−C(CH3)2CH2OH、または−CH(CH3)2COOCH2CH3で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、−CH2CH3、−CH2−CH(CH3)2、または−CH2CF3を表し;
Raは、C2‐3アルキルオキシ、−CH2−O−CH3、またはシクロブトキシを表し;ならびに、
R2は:
‐ −C(=O)−Rxまたは−O−Rxを表して、この場合、Rxは、C3‐6シクロアルキルまたはヒドロキシルで置換されたC1‐6アルキルであるか;または、
‐ チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表して、この場合、ヘテロシクリルは、1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、または−NH2で置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、−CH2CF3を表し;
Raは、C3アルキルオキシを表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rxを表して、この場合、Rxは、C3‐6シクロアルキルであるか、または、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表して、この場合、ヘテロシクリルは、メチルで置換されていてもよい。
R1は、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、−CH2CF3を表し;
Raは、iプロピルオキシを表し;ならびに、
R2は、−C(=O)−Rxを表して、この場合、Rxは、シクロプロピルであるか、無置換チアジアゾリル、無置換ピリミジニル、またはメチル置換オキサジアゾリルを表す。
1‐{3‐[7‐(4‐アミノ‐5‐フルオロ‐ピリミジン‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐5‐イソプロポキシ‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐イソプロポキシ‐5‐(7‐ピリミジン‐2‐イル‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐イソプロポキシ‐5‐[7‐(5‐メチル‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐イソプロポキシ‐5‐(7‐[1,3,4]チアジアゾール‐2‐イル‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐エトキシ‐5‐[7‐(5‐メチル‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐メトキシメチル‐5‐[7‐(5‐メチル‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐シクロプロパンカルボニル‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐5‐イソプロポキシ‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐イソプロポキシ‐5‐[7‐(2‐トリフルオロメチル‐ピリミジン‐4‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐(4,4‐ジフルオロ‐ピペリジン‐1‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐5‐イソプロポキシ‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐5‐イソプロポキシ‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐エトキシ‐5‐[7‐(2‐トリフルオロメチル‐ピリミジン‐4‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐イソプロポキシ‐5‐[7‐(5‐メチル‐[1,3,4]チアジアゾール‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐(3‐ヒドロキシ‐プロポキシ)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐5‐イソプロポキシ‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐エチル‐3‐[3‐イソプロポキシ‐5‐(7‐[1,3,4]チアジアゾール‐2‐イル‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐尿素;
1‐{3‐シクロブトキシ‐5‐[7‐(5‐メチル‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐メトキシメチル‐5‐[7‐(2‐トリフルオロメチル‐ピリミジン‐4‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐シクロブトキシ‐5‐[7‐(2‐トリフルオロメチル‐ピリミジン‐4‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐(5‐フルオロ‐6‐メチル‐ピリジン‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐5‐イソプロポキシ‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐(6‐アミノ‐2‐メチル‐ピリミジン‐4‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐5‐イソプロポキシ‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐イソプロポキシ‐5‐(7‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐イソブチル‐3‐{3‐イソプロポキシ‐5‐[7‐(5‐メチル‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐尿素;および、
1‐{3‐[7‐(6‐ジメチルアミノ‐ピリミジン‐4‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐5‐イソプロポキシ‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素、
から選択される化合物である。
1‐{3‐イソプロポキシ‐5‐[7‐(4‐メチルイミダゾール‐1‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素 1‐(3‐{7‐[4‐(2‐ヒドロキシ‐1,1‐ジメチルエチル)‐ピリミジン‐2‐イル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐5‐イソプロポキシ‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素
1‐エチル‐3‐{3‐イソプロポキシ‐5‐[7‐(5‐メチル‐[1,3,4]チアジアゾール‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐尿素
1‐{3‐イソプロポキシ‐5‐[7‐(5‐メチル‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素
1‐{3‐イソプロポキシ‐5‐[7‐(5‐メチル‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐1‐ヒドロキシエチル)‐尿素
1‐{3‐イソプロポキシ‐5‐[7‐(4‐イソプロピル‐ピリミジン‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐尿素
1‐{3‐メチルアミノメチル‐5‐[7‐(5‐メチル‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐尿素
1‐{3‐ジメチルアミノメチル‐5‐[7‐(5‐メチル‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐尿素
{3‐イソプロポキシ‐5‐[7‐(5‐メチル‐[1,3,4]オキサジアゾール‐2‐イル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐尿素
2‐[2‐(3‐{3‐イソプロポキシ‐5‐[3‐(2,2,2‐トリフルオロエチル)‐ウレイド]‐フェニル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐7‐イル)‐ピリミジン‐4‐イル]‐2‐メチル‐プロピオン酸エチルエステル、
から選択される化合物である。
本セクションでは、本出願のその他のすべてのセクションと同様に、文脈からそうでないことが示されていない限りにおいて、式(I)への言及は、本明細書で定める他のすべてのそのサブグループおよび例も含む。
(i) 式(XX):
の化合物、またはその保護された形態と、適切に置換されたイソシアネートまたは適切に置換されたアミンとの、カルボニルジイミダゾール(CDI)の存在下での反応、およびその後の存在する任意の保護基の除去;または、
(ii) 式(V)および(VI):
の化合物の、鈴木反応の使用を例とする反応;
を含み、
所望される場合は、その後、1つの式(I)の化合物を別の式(I)の化合物へ変換することを含んでよい。
本セクションでは、本願のその他のすべてのセクションと同様に、文脈からそうでないことが示されていない限りにおいて、式(I)への言及は、本明細書で定めるそのすべての他のサブグループ、優先性、および例に対する言及を含む。
C1‐7アルキル(例:−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu);
C1‐7アミノアルキル(例:アミノエチル;2‐(N,N‐ジエチルアミノ)エチル;2‐(4‐モルホリノ)エチル);ならびに、
アシルオキシ−C1‐7アルキル(例:アシルオキシメチル;アシルオキシエチル;ピバロイルオキシメチル;アセトキシメチル;1‐アセトキシエチル;1‐(1‐メトキシ‐1‐メチル)エチル‐カルボニルオキシエチル;1‐(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ‐カルボニルオキシメチル;1‐イソプロポキシ‐カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル‐カルボニルオキシメチル;1‐シクロヘキシル‐カルボニルオキシエチル;シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシメチル;1‐シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシエチル;(4‐テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;1‐(4‐テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;(4‐テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および1‐(4‐テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)、である。
本明細書で述べる本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害または調節するものであり、従って、この化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にFGFRによって媒介される疾患状態もしくは病状の治療または予防に有用である。
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)受容体の線維芽細胞成長因子(FGF)ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化、および血管新生を含む様々な数多くの生理学的機能、ならびに発育を調節する。正常および悪性の両方の細胞成長ならびに増殖は、オートクリンならびにパラクリン因子として作用する細胞外シグナル伝達分子、FGFの局所濃度の変化によって影響を受ける。オートクリンFGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要であり得る(Powers, et al. (2000) Endocr. Relat. Cancer, 7, 165-197)。
慢性増殖性疾患は、多くの場合重大な血管新生を伴い、これは炎症および/もしくは増殖状態に寄与するかまたはこれを維持し得るものであり、または血管の浸潤性増殖を介しての組織破壊を引き起こすものである(Folkman (1997), 79, 1-81;Folkman (1995), Nature Medicine, 1, 27-31;Folkman and Shing (1992) J. Biol. Chem., 267, 10931)。
悪性腫瘍は、制御されない細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子との間の微妙なバランスによって制御されている。正常組織において、これら因子の産生および活性は、臓器の正常な完全性および機能性を維持する制御、調節された方法で成長する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を回避したものであり、自然バランスが(様々なメカニズムを介して)撹乱され、非制御状態となり、異常な細胞成長が発生する。腫瘍発生において重要である成長因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体(PDGFR)を介してシグナルを送り、成長、増殖、および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド成長因子のファミリーを成す血小板由来成長因子(PDGF)である。PDGFの発現は、神経膠芽腫および前立腺癌を含む数多くの種々の固形腫瘍において示されている。化学名4‐[(4‐メチル‐1‐ピペラジニル)メチル]‐N‐[4‐メチル‐3‐[[4‐(3‐ピリジニル)‐2‐イルピリジニル]アミノ]‐フェニル]ベンズアミドメタンスルホネートを持つチロシンキナーゼ阻害薬イマチニブメシレートは、Bcr‐Abl癌タンパク質および細胞表面チロシンキナーゼ受容体c‐Kitの活性を遮断し、そのために、慢性骨髄性白血病および胃腸間質腫瘍の治療用として承認されている。イマチニブメシレートはまた、PDGFRキナーゼの強力な阻害薬でもあり、慢性骨髄単球性白血病および多形性神経膠芽腫の治療用としての評価が、これらの疾患がPDGFRの変異を活性化するという証拠に基づいて、現在行われている。加えて、化学名4‐(4‐(3‐(4‐クロロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)‐N2‐メチルピリジン‐2‐カルボキシアミドを持つソラフェニブ(BAY43‐9006)は、細胞増殖を阻害するためのRafシグナル伝達経路、および腫瘍血管新生を阻害するためのVEGFR/PDGFRシグナル伝達カスケードの両方を標的とする。ソラフェニブは、肝臓癌および腎臓癌を含む数多くの癌の治療用として研究されている。
差別化された選択性プロファイルを持つFGFRキナーゼ阻害薬の開発は、その疾患がFGFRの調節解除によって進行されるものである患者のサブグループにおいてこれらの標的化薬を用いる新たな機会を提供する。追加のキナーゼ、特にVEGFR2およびPDGFR‐ベータに対して低下した阻害作用を示す化合物は、差別化された副作用または毒性プロファイルを有する機会を提供し、そのため、これら適応症のより効果的な治療が可能となる。VEGFR2およびPDGFR‐ベータの阻害薬は、それぞれ、高血圧または浮腫などの有害性を伴う。VEGFR2阻害薬の場合、この高血圧効果は、多くの場合用量制限的であり、特定の患者集団で禁忌となり得るものであり、臨床管理を要する。
本発明の化合物およびそのサブグループは、線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)阻害もしくは調節活性、および/または血管内皮細胞成長因子受容体(VEGFR)阻害もしくは調節活性、および/または血小板由来成長因子受容体(PDGFR)阻害もしくは調節活性を有し、本明細書で述べる疾患状態または病状の予防または治療に有用であろう。加えて、本発明の化合物およびそのサブグループは、キナーゼによって媒介される疾患または病状の予防または治療に有用であろう。癌などの疾患状態または病状の防止、または予防、または治療への言及には、それらの範囲内に、癌の発生率の軽減または低下が含まれる。
FGFRキナーゼによって媒介される疾患状態または病状の予防または治療のための方法を提供し、その方法は、それを必要とする被験体へ、本明細書で定める式(I)の化合物を投与することを含む。
薬剤耐性キナーゼ変異が、キナーゼ阻害薬で治療された患者集団で発生する場合がある。これらは、一部、治療で用いられた特定の阻害薬と結合するか、またはこれと相互作用するタンパク質の領域で発生する。このような変異は、問題のキナーゼと結合し、これを阻害する阻害薬の能力を減少または増加させる。これは、阻害薬と相互作用するか、または標的への前記阻害薬の結合を支持するのに重要であるアミノ酸残基のいずれでも発生し得る。変異アミノ酸残基との相互作用を必要とせずに標的キナーゼと結合する阻害薬は、変異によって影響を受けない可能性が高く、その酵素の効果的な阻害薬のままで維持されることになる(Carter et al (2005), PNAS, 102(31), 11011-110116)。
式(I)の化合物は、先行技術の化合物と比較して数多くの利点を有する。
活性化合物は単独で投与することが可能であるが、1もしくは2つ以上の薬理学的に許容される担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に公知のその他の物質、および所望される場合は存在してよいその他の治療薬または予防薬と共に、少なくとも1つの本発明の活性化合物を含む医薬組成物(例:製剤)としてそれを提供することが好ましい。
(i)錠剤製剤
式(I)の化合物を含有する錠剤組成物は、50mgの化合物を、希釈剤としての197mgのラクトース(BP)および滑沢剤としての3mgのステアリン酸マグネシウムと混合し、公知の方法で圧縮して錠剤を形成することによって作製される。
カプセル製剤は、100mgの式(I)の化合物を、100mgラクトースと混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルへ充填することによって作製される。
注射による投与用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例:塩の形態)を、10%プロピレングリコールを含有する水に溶解して1.5重量%の活性化合物の濃度を得ることによって作製される。次に、この溶液を滅菌濾過し、アンプルへ充填して、密封する。
注射用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例:塩の形態)(2mg/mlおよびマンニトール(50mg/ml)を水に溶解し、この溶液を滅菌濾過し、密封可能な1mlバイアルまたはアンプルへ充填することによって作製される。
注射または注入によるi.v.送達用の製剤は、式(I)の化合物(例:塩の形態)を水に20mg/mlで溶解することによって作製することができる。次に、バイアルを密封し、オートクレーブ処理によって滅菌する。
注射または注入によるi.v.送達用の製剤は、式(I)の化合物(例:塩の形態)を、緩衝剤(例:0.2Mの酢酸塩、pH4.6)を含有する水に20mg/mlで溶解することによって作製することができる。次に、バイアルを密封し、オートクレーブ処理によって滅菌する。
皮下投与用の組成物は、式(I)の化合物を医薬品グレードのトウモロコシ油と混合して5mg/mlの濃度とすることで作製する。この組成物を滅菌し、適切な容器へ充填する。
製剤された式(I)の化合物のアリコートを50mlのバイアルへ投入し、凍結乾燥する。凍結乾燥に際して、一段階凍結プロトコル(−45℃)を用いて組成物を凍結させる。温度を−10℃へ引き上げてアニーリングし、次に−45℃へ下げて凍結し、続いて+25℃で約3400分間一次乾燥し、次いで温度を50℃まで段階的に引き上げる二次乾燥を行う。一次および二次乾燥の過程での圧力は80ミリトルに設定する。
本明細書で定める式(I)の化合物およびそのサブグループは、FGFRによって媒介される様々な疾患状態または病状の予防または治療に有用であることが想定される。このような疾患状態または病状の例は上記で示す。
トポイソメラーゼI阻害薬
抗代謝薬
チューブリン標的化薬
DNAバインダーおよびトポイソメラーゼII阻害薬
アルキル化薬
モノクローナル抗体
抗ホルモン薬
シグナル伝達阻害薬
プロテアソーム阻害薬
DNAメチルトランスフェラーゼ
サイトカインおよびレチノイド
クロマチン標的化療法
放射線療法、ならびに、
その他の治療または予防薬;例えば、化学療法に付随する副作用の一部を減少または軽減させる薬剤、が挙げられる。このような薬剤の特定の例としては、制吐薬、ならびに、化学療法に付随する好中球減少症を予防するかまたはその期間を短縮し、および赤血球または白血球のレベルが減少したことから生じる合併症を予防する薬剤が挙げられ、例えばエリスロポエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM‐CSF)、および顆粒球コロニー刺激因子(G‐CSF)である。さらに、ビスホスホネート薬などの骨吸収を阻害する薬剤、例えばゾレドロネート、パミドロネート、およびイバンドロネート、炎症応答を抑制する薬剤(デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロンなど)、ならびに先端巨大症患者において成長ホルモンおよびIGF‐Iの血中レベルを減少させるために用いられる薬剤であって、天然ホルモンのソマトスタチンを模倣した薬理学的特性を有する長期間作用するオクタペプチドの酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモン、ソマトスタチンの合成した形態などの薬剤、も挙げられる。さらには、葉酸のレベルを減少させる薬物に対する解毒薬として用いられるロイコボリンまたはフォリン酸自体などの薬剤、ならびに浮腫および血栓塞栓のエピソードを含む副作用の治療のために用いることができる酢酸メゲストロールなどの薬剤も挙げられる。
式(I)の化合物の投与の前に、患者のスクリーニングを行い、患者が罹患しているか、もしくは罹患している可能性がある疾患または病状が、FGFR、VEGFR、および/またはPDGFRに対する活性を有する化合物による治療に感受性を有するものであるかどうかを決定してよい。
以下の実施例によって本発明を実証するが、これらは単なる例であり、いかなる形であっても請求項の範囲を限定することを意図するものではない。
以降、「DCM」は、ジクロロメタンとして定義し、「DMF」は、N,N‐ジメチルホルムアミドとして定義し、「Et2O」は、ジエチルエーテルとして定義し、「DMSO」は、ジメチルスルホキシドとして定義し、「AcOEt」は、酢酸エチルとして定義し、「EtOH」は、エタノールとして定義し、「MeOH」は、メタノールとして定義し、「TFA」は、トリフルオロ酢酸として定義し、「THF」は、テトラヒドロフランとして定義し、「DIPE」は、ジイソプロピルエーテルとして定義する。
LCMS
LCMS一般手順
LC測定は、デガッサー付きバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)、および以下のそれぞれの方法において指定されるカラムを含むUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(ウォーターズ)システムを用いて行い、カラムの温度は40℃に保持する。カラムからのフローをMS検出器へ向けた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソースで構成した。キャピラリーニードル電圧(capillary needle voltage)は3kVとし、ソース温度は、Quattro(ウォーターズ製三連四重極型質量分析器)上にて130℃に維持した。ネブライザーガスとしては窒素を用いた。データ取得は、Waters‐Micromass MassLynx‐Openlynxデータシステムを用いて行った。
一般手順に加えて:逆相UPLCを、Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム上(1.7μm、2.1×100mm)、流速0.35ml/分にて行った。2つの移動相(移動相A:95% 7mM酢酸アンモニウム/5% アセトニトリル;移動相B:100% アセトニトリル)を用いて、90% Aおよび10% B(0.5分間保持)から8% Aおよび92% Bまでの勾配条件を3.5分間で実施し、これを2分間保持し、0.5分間で最初の条件に戻し、これを1.5分間保持した。注入体積は2μlを用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードにおいて、20、30、45、60Vであった。質量スペクトルは、0.1秒のスキャン間隔を用い、100から1000まで0.2秒でスキャンすることによって取得した。
以下の実施例は、以下に示すシステムおよび操作条件を用いる液体クロマトグラフィーおよび質量分析を特徴とするものとした。異なる同位体を持つ原子が存在し、単一の質量が示されている場合、その化合物について示された質量は、モノアイソトピック質量である(すなわち、35Cl;79Brなど)。以下で述べるように、複数のシステムを用い、これらは、非常に類似した操作条件を具備しており、その条件下で実施されるように設定した。用いた操作条件も、以下で述べる。
HPLCシステム: Agilent 1200シリーズSL
質量スペクトル検出器: Agilent 6140 一連四重極型
第二検出器: Agilent 1200 MWD SL
溶離液A: 95:5 10mM NH4HCO3+NH4OH:CH3CN(pH=9.2)
溶離液B: CH3CN
勾配: 1.1分間にわたって、5〜95%の溶離液B
流速: 0.9ml/分
カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18;1.7μ;2.1×50mm
カラムT: 50℃
キャピラリー電圧: ES pos 3000V(ES Neg 2700V)
フラグメンター/ゲイン: ES pos 190(ES neg 160)
ゲイン: 1
乾燥ガス流速: 12.0L/分
ガス温度: 345℃
ネビュライザー圧力: 60psig
スキャン範囲: 125〜800amu
イオン化モード: エレクトロスプレー ポジティブ‐ネガティブスイッチング
分取用LC‐MSは、本明細書で述べる化合物などの小有機分子の精製に用いられる標準的で効果的な方法である。液体クロマトグラフィー(LC)および質量分析(MS)の方法を様々に変えて、粗物質のより良好な分離およびMSによるサンプル検出の向上を得ることができる。分取用勾配LC法の最適化は、カラム、揮発性溶離液および修飾剤、ならびに勾配を変えることを含む。分取用LC‐MS法を最適化し、次いでこれを用いて化合物を精製する方法は、本技術分野で公知である。そのような方法は、Rosentreter U, Huber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC/MS; J Comb Chem.; 2004; 6(2), 159-64、およびLeister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries; J Comb Chem.; 2003; 5(3); 322-9、に記載されている。
Waters Fractionlynxシステム:
・ハードウェア:
2767 デュアルループオートサンプラー/フラクションコレクター
2525 分取用ポンプ(preparative pump)
カラム選択のためのCFO(カラム流体オーガナイザー(column fluidic organiser))
メークアップポンプとしてのRMA(Waters試薬マネージャー(reagent manager))
Waters ZQ 質量分析器
Waters 2996 フォトダイオードアレイ検出器
Waters ZQ 質量分析器
Masslynx 4.1
キャピラリー電圧: 3.5kV(ESネガティブ 3.2kV)
コーン電圧: 25V
ソース温度: 120℃
増倍管: 500V
スキャン範囲: 125〜800amu
イオン化モード: エレクトロスプレー ポジティブ、または
エレクトロスプレー ネガティブ
・ハードウェア
オートサンプラー: 1100シリーズ「prepALS」
ポンプ: 分取用フロー勾配には1100シリーズ「PrepPump」、分取用フローへの修飾剤の注液には1100シリーズ「QuatPump」
UV検出器: 1100シリーズ「MWD」多波長検出器
MS検出器: 1100シリーズ「LC‐MSD VL」
フラクションコレクター: 2×「Prep‐FC」
メークアップポンプ: 「Waters RMA」
Agilentアクティブスプリッター
Chemstation:Chem32
キャピラリー電圧: 4000V(ES ネガティブ 3500V)
フラグメンター/ゲイン: 150/1
乾燥ガス流速: 13.0L/分
ガス温度: 350℃
ネビュライザー圧力: 50psig
スキャン範囲: 125〜800amu
イオン化モード: エレクトロスプレー ポジティブ、または
エレクトロスプレー ネガティブ
1. 低pHクロマトグラフィー:
Phenomenex Synergy MAX‐RP、10μ、100×21.2mm
(別の選択肢として、より極性の高い化合物には、Thermo Hypersil‐Keystone HyPurity Aquastar、5μ、100×21.2mmを用いた)
Waters XBridge C18 5μ 100×19mm
(別の選択肢として、Phenomenex Gemini、5μ、100×21.2mmを用いた)
1. 低pHクロマトグラフィー F.A.:
溶媒A:H2O + 0.1%ギ酸、pH約2.3
溶媒B:CH3CN + 0.1%ギ酸
溶媒C:CH3OH + 0.1%ギ酸
溶媒A:H2O + 0.1%TFA、pH約1.5
溶媒B:CH3CN + 0.1%TFA
溶媒C:CH3OH + 0.1%TFA
溶媒A:H2O + 10mM NH4HCO3 + NH4OH、pH=9.2
溶媒B:CH3CN
溶媒B:CH3OH
MeOH + 0.2%ギ酸(すべての種類のクロマトグラフィー用)
分析トレースに従って、最も適した分取用クロマトグラフィーの種類を選択した。典型的な手順としては、化合物構造に対して最適である種類のクロマトグラフィー(低または高pH)を用いて分析LC‐MSを実施した。分析トレースから良好なクロマトグラフィーが示された場合、同じ種類の適する分取方法を選択した。低および高pHクロマトグラフィーの両方に対する典型的な実施条件は以下の通りとした:
勾配:一般に、すべての勾配について95%A+5%B(またはC)による0.4分間の最初の工程を行った。続いて、分析トレースに従って、良好な分離を得る目的で、3.6分間の勾配を選択した(例:早期保持化合物(early retaining compounds)には5%から50%のB;中程度保持化合物(middle retaining compounds)には35%から80%のB、など)。
洗浄:勾配後に1.2分間の洗浄工程を行った。
再平衡化:次回の実施のためのシステムの準備を行うために、2.1分間の再平衡工程を実施した。
メークアップ流速:1ml/分
すべての化合物は、通常は、100%MeOHまたは100%DMSOに溶解した。
化合物F‐19
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):9.81(1H,s),9.21(1H,s),8.84(1H,d),8.52(1H,s),8.32(1H,s),7.94(1H,dd),7.33(1H,s),7.26(1H,t),7.00(1H,t),6.87(1H,s),4.72‐4.60(1H,m),3.99‐3.90(2H,m),1.32(6H,d)
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6):9.35(1H,s),8.86(1H,d),8.47(1H,s),8.42(1H,s),7.95(1H,dd),7.34(1H,s),7.27(1H,t),7.07(1H,t),6.87(1H,s),4.72‐4.59(1H,m),3.99‐3.90(2H,m),2.87(3H,s),1.32(6H,d)
1H NMR(DMSO‐d6)9.04(1H,br s),8.78(1H,d),8.67(1H,2),8.65(1H,s),8.20(1H,br s),8.02(1H,d),7.44(1H,s),7.36(1H,s),7.18(1H,m),6.94(1H,d),6.86(1H,m),4.66(1H,m),3.94(2H,m),3.23(6H,s),1.32(6H,d)
1H NMR(DMSO‐d6)9.43(1H,s),9.32(1H,br s),8.74(1H,d),8.27(1H,s),7.96(1H,s),7.55(1H,dd),7.30‐7.25(3H,m),6.80(1H,s),4.66(1H,m),3.92(2H,m),1.31(6H,d)
1H NMR(500MHz,DMSO‐d6)δ 8.88‐9.01(2H,m),8.69(1H,d,J=7.2Hz),8.57(1H,s),7.83‐7.96(2H,m),7.54(1H,d,J=5.4Hz),7.22(2H,m),6.86(1H,t,J=6.1Hz),6.81(1H,s),4.66(1H,q,J=6.1Hz),4.14(2H,qt,J=7.1Hz),3.86‐4.00(2H,m),1.61(6H,s),1.31(6H,d,J=6.1Hz),1.13(3H,t,J=7.1Hz)
1H NMR(500MHz,DMSO‐d6)δ 8.98(1H,s),8.84(1H,d,J=5.4Hz),8.69(1H,d,J=7.2Hz),8.62(1H,s),7.96(1H,d,J=7.2Hz),7.89(1H,s),7.49(1H,d,J=5.4Hz),7.24(1H,s),7.20(1H,s),6.89(1H,t,J=6.1Hz),6.81(1H,s),4.78(1H,t,J=5.4Hz),4.67(1H,qt,J=6.1Hz),3.87‐4.00(2H,m),3.66(2H,d,J=6.1Hz),1.34(6H,s),1.31(6H,d,J=6.1Hz)
1H NMR(400MHz,DMSO‐d6)δ 8.64‐8.76(2H,m),8.17(1H,s),7.93(1H,s),7.49(1H,dd,J=1.5,7.6Hz),7.22(1H,s),7.19(1H,s),6.75(1H,s),5.95(2H,s),4.64(1H,qt,J=6.1Hz),2.62(3H,s),1.25‐1.34(6H,d,J=6.1Hz)
FGFR3、VEGFR2、およびPDGFRのインビトロキナーゼ阻害活性アッセイ
2×の最終濃度で調製した酵素(アップステート(Upstate)より)を、試験化合物、ビオチン化Flt3基質(ビオチン−VASSDNEYFYVDF)(セルシグナリングテクノロジー社(Cell Signalling Technology Inc.))、およびATPと共に、適切なアッセイバッファー中にてインキュベートした(表1)。反応を、700rpmのプレートシェーカー上、室温にて3時間(FGFR3)、1時間(VEGFR2、PDGFR‐ベータ)進行させ、その後、35mM EDTA、pH8(FGFR3、VEGFR2)または55mM EDTA、pH8(PDGFR‐ベータ)により反応停止させた。次に、5×の検出ミックス(FGFR3用として、50mM HEPES pH7.5、0.1% BSA、11.34nM Eu‐抗‐pY(PY20)(パーキンエルマー(PerkinElmer))、74nM SA‐XL665(シスビオ(Cisbio))、VEGFR2用として、50mM HEPES,pH7.5,0.1% BSA、11.34nM Eu‐抗‐pY(PY20)、187.5nM SA‐XL665、およびPDGFR‐ベータ用として、50mM HEPES、pH7.5、0.1% BSA、11.34nM Eu‐抗‐pY(PT66)(パーキンエルマー)、375nM SA‐XL665(シスビオ))を各ウェルに添加し、プレートを密封し、700rpmのプレートシェーカー上、室温にて1時間インキュベートした。次に、このプレートをPackard FusionプレートリーダーまたはBMG Pherastar上にて、いずれもTRFモードで読み取った。
A: 50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.01% TritonX‐100
B: 50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.01% TritonX‐100、0.1mM オルソバナジウム酸ナトリウム
C: 20mM HEPES pH 7.5、10mM MnCl2、0.01% TritonX‐100、1mM DTT、0.1mM オルソバナジウム酸ナトリウム
FGFR1、FGFR2、FGFR4、VEGFR1、およびVEGFR3に対する阻害活性は、アップステートディスカバリー社(Upstate Discovery Ltd.)で測定することができる。酵素を、酵素バッファー中(20mM MOPS、pH7.0、1mM EDTA、0.1% B‐メルカプトエタノール、0.01% Brij‐35、5% グリセロール、1mg/ml BSA)、10×の最終濃度で調製する。次に、酵素を、アッセイバッファー中、表に示すように種々の基質および33P‐ATP(約500cpm/pmol)と共にインキュベートする。反応は、Mg/ATPの添加によって開始させる。反応を室温にて40分間進行させ、その後、5μlの3% リン酸溶液により反応停止させる。10μlの反応混合物を、フィルターマットAまたはP30フィルターマットのいずれかへ移し、75mM リン酸で3回、メタノールで1回洗浄し、その後、乾燥させてシンチレーションカウントに掛ける。
酵素バッファーB: 8mM MOPS、pH7.0、0.2mM EDTA、2,5mM MnCl2、10mM 酢酸Mg
酵素バッファーC: 8mM Mops、pH7.0、0.2mM EDTA、10mM MnCl2、10mM 酢酸Mg
LP‐1またはJIM‐1多発性骨髄腫細胞を、ウェルあたり無血清培地200ul中、1×106細胞/mlにて96ウェルプレートに播種した。HUVEC細胞を2.5×105細胞/mlで播種し、24時間回復させた後、無血清培地へ移した。細胞を、37℃にて16時間インキュベートし、その後、試験化合物を30分間添加した。試験化合物は、0.1%の最終DMSO濃度で投与した。この30分間のインキュベーションに続いて、FGF‐1/ヘパリン(FGF‐1は100ng/mlの最終濃度、ヘパリンは100ug/ml)の混合物またはVEGF165(100ug/ml)を、さらに5分間、各ウェルへ添加した。培地を除去し、50ul ERK ELISAライシスバッファー(pERKおよび全ERK用、R and D Systems DuoSet ELISA #DYC‐1940E、DYC‐1018E)を添加した。ELISAプレートおよび標準を、標準的なDuoSetプロトコルに従って調製し、標準曲線に従って、全ERKに対するpERKの相対量を各サンプルについて算出した。
HUVEC細胞を、1×106細胞/ウェルにて6ウェルプレートに播種し、24時間回復させる。これらを無血清培地へ移し、16時間後、0.1%の最終DMSO濃度にて試験化合物で30分間処理する。化合物のインキュベーションに続いて、FGF‐1(100ng/ml)およびヘパリン(100ug/ml)、またはVEGF165(100ng/ml)を5分間添加する。培地を除去し、氷冷したPBSで細胞を洗浄し、100ul TGライシスバッファー(20mM Tris、130nM NaCl、1% Triton‐X‐100、10% グリセロール、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害薬、pH7.5)中に溶解する。等量のタンパク質を含有するサンプルをLDSサンプルバッファーで調製し、SDS PAGEを行い、続いて、ホスホ‐FGFR3、ホスホ‐VEGFR2、およびホスホ‐ERK1/2を含む数多くの下流VEGFRおよびFGFR経路標的についてウェスタンブロッティングを行う。次に、ウェスタンブロットを、目視検査またはデンシトメトリーによって解析することができる。
安定にトランスフェクトされたBa/F3‐TEL‐FGFR3細胞を、10% FBSおよび0.25mg/ml G418を含有するRPMI培地中、5×103細胞/ウェルの密度で(ウェルあたり200μl)、底部が透明のブラック96ウェル組織培養プレートへ播種した。野生型Ba/F3親細胞(DSMZ no.:ACC300)を、10% FBSおよび2ng/ml マウスIL‐3(R&Dシステムズ)を含有するRPMI培地中、2.5×103細胞/ウェルの密度で(ウェルあたり200μl)、底部が透明のブラック96ウェル組織培養プレートへ播種した。プレートを一晩インキュベーター内に配置し、翌日、化合物を添加した。化合物の希釈は、10mMから開始してDMSOで行い、アッセイでは、ウェル中で希釈して、0.1%の最終DMSO濃度とした。化合物を細胞上に72時間維持し、その後プレートをインキュベーターから取り出して、20μlのAlamar Blue(商標)(バイオソース(Biosource))を各ウェルに添加した。プレートを4〜6時間インキュベーター内に配置し、その後Fusionプレートリーダー(パッカード(Packard))上で535nm(励起)/590nm(発光)にて読み取りを行った。阻害が高い場合、IC50を決定することができる。
小分子阻害薬の考え得る高血圧性効果を測定するための数多くの動物モデルが存在する。これらは、間接測定および直接測定という2つの種類に大きく分類することができる。最も一般的な間接法は、カフ法(cuff technique)である。このような方法は、非侵襲性であるという利点を有し、従って、実験動物のより大きなグループに適用することができる反面、そのプロセスは、断続的な血圧の測定しか可能ではなく、何らかの方法で動物を拘束する必要がある。拘束を施すことは、動物にストレスを与えかねず、そのことは、特定の薬物効果に帰することができる血圧の変化を取り出すことが困難となり得ることを意味している。
hERG K+イオンチャネルに対する式(I)の化合物の活性は、M.H. Bridgland-Taylor et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 54 (2006), 189-199の論文に記載のアッセイを用いて測定することができる。このIonWorks(商標)HT hERGスクリーニングアッセイは、アップステート(ミリポア(Millipore))により、PrecisION(商標) hERG‐CHO細胞株を用いて商業的に実施されている。
チトクロムP450(CYP450)酵素1A2、2C9、2C19、3A4、および2D6に対する式(I)の化合物の効力は、インビトロジェン(Invitrogen)(ペイズリー,英国)から入手可能であるPan Vera Vivid CYP450スクリーニングキットを用いて測定することができる。CYP450は、CYP450およびNADPHレダクターゼを含有するbaculosomesの形態で供給され、用いられる基質は、蛍光Vivid基質である。最終反応混合物は以下の通りである:
100mM リン酸カリウム、pH8、1% アセトニトリル、2μM 1A2青色vivid基質、100μM NADP+、4nM CYP450 1A2、2.66mM グルコース‐6‐リン酸、0.32U/ml グルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ
50mM リン酸カリウム、pH8、1% アセトニトリル、2μM 緑色vivid基質、100μM NADP+、8nM CYP450 2C9、2.66mM グルコース‐6‐リン酸、0.32U/ml グルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ
50mM リン酸カリウム、pH8、1% アセトニトリル、8μM 青色vivid基質、100μM NADP+、4nM CYP450 2C19、2.66mM グルコース‐6‐リン酸、0.32U/ml グルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ
100mM リン酸カリウム、pH8、1% アセトニトリル、10μM 3A4青色vivid基質、100μM NADP+、2.5nM CYP450 3A4、2.66mM グルコース‐6‐リン酸、0.32U/ml グルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ
100mM リン酸カリウム、pH8、1% アセトニトリル、5μM 2D6青色vivid基質、100μM NADP+、16nM CYP450 2D6、2.66mM グルコース‐6‐リン酸、0.32U/ml グルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ
マウスインターロイキン‐3依存性プロB細胞株、Ba/F3は、キナーゼ癌遺伝子の強さおよび下流シグナル伝達、ならびにキナーゼ活性を阻止する小分子キナーゼ阻害薬の能力の両方を評価するためのモデルシステムとしてますます一般的なものとなってきている。最近、Ba/F3細胞は、その成長特性を利用して、化合物プロファイリングのための高スループットアッセイフォーマットに適合された。さらに、いくつかの公開された手法から、阻害薬の結合に干渉する点変異によって生ずる小分子キナーゼ阻害薬に対する耐性の予測にも有望であることが示されている(Ba/F3 cells and their use in kinase drug discovery; Markus Warmuth, Sungjoon Kim, Xiang-ju Gu, Gang Xia and Francisco Adria'n; Curr Opin Oncol 19:55-60)。
Ba/F3‐Flt3細胞(フェノールレッドフリーRPMI‐1640、10% FSC、および50μg/ml ゲンタマイシン中、37℃および5%CO2にて培養)を、培地の全体積180μl中10000細胞の密度にて、ブラックTC処理滅菌96ウェルプレート(コーニング(Corning))に播種した。24時間後、種々の希釈率の薬物を添加して最終体積200μlおよび最終DMSO濃度0.2%とし、その後37℃および5%CO2にてインキュベートした。24時間後、各ウェルへ40μlのアラマーブルー溶液(アルドリッチ)を添加し、細胞を37℃にてさらに4時間インキュベートした。蛍光リーダー(ラブシステムズ(Labsystems))を用いて蛍光(励起544、発光590nm)を測定し、IC50を算出した。IL3を含有する条件では、マウスIL3(ペプロテック(PeproTech))の10ng/mlを化合物のインキュベーションの過程で添加した。
Eb1コメットアッセイは、間接免疫蛍光法を用いて、重合微小管のプラス端におけるEb1タンパク質の検出に依存する(Mimori-Kiyosue, 2000)。脱重合または安定化による微小管動態の乱れは、成長する微小管端部からのEb1の非局在化をもたらし、これは、Eb1含有細胞質病巣の消滅によって可視化される。
Claims (38)
- 式(I)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは誘導体:
R1は、−NHCONR4R5または−NHCSNR4R5または−NH−ヘテロシクリルを表し、ここで、ヘテロシクリルは、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、およびここで、前記ヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上の(例:1、2、または3つの)ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORd、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORd、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rd)4、−(CH2)s−CN、−S−Rd、−SO−Rd、−SO2−Rd、−CORd、−(CRdRe)s−COORf、−(CH2)s−CONRdRe、−(CH2)s−NRdRe、−(CH2)s−NRdCORe、−(CH2)s−NRdSO2−Re、−(CH2)s−NH−SO2−NRdRe、−OCONRdRe、−(CH2)s−NRdCO2Re、−O−(CH2)s−CRdRe−(CH2)t−ORf、または−(CH2)s−SO2NRdRe基で置換されていてもよく;
Raは、C2‐4アルコキシ、ハロC2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−NH−C1‐4アルキル、−N(C1‐4アルキル)2、−C1‐4アルキル−NH(C1‐4アルキル)、−C1‐4アルキル−N(C1‐4アルキル)2、C1‐4アルキル−S(=O)2−C1‐4アルキル、または−S(=O)2−C1‐4アルキルを表し;
R2は、−C(=O)−Rx、−O−Rx、または1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORg、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORg、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rg)4、−(CH2)s−CN、−S−Rg、−SO−Rg、−SO2−Rg、−CORg、−(CRgRh)s−COORk、−(CH2)s−CONRgRh、−(CH2)s−NRgRh、−(CH2)s−NRgCORh、−(CH2)s−NRgSO2−Rh、−(CH2)s−NH−SO2−NRgRh、−OCONRgRh、−(CH2)s−NRgCO2Rh、−O−(CH2)s−CRgRh−(CH2)t−ORk、または−(CH2)s−SO2NRgRh基で置換されていてもよい5もしくは6員環へテロシクリルを表し;
Rxは、ヒドロキシルもしくはNR’R’’で置換されていてもよいC3‐6シクロアルキル、またはヒドロキシルもしくはNR’R’’で置換されていてもよいC1‐6アルキルを表し;
R’およびR’’は、各々独立して、水素、C1‐4アルキルを表すか、またはR’およびR’’は、それらが結合する窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、もしくはチオモルホリニルから選択される飽和へテロ環を形成してもよく;
R4およびR5は、各々独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、C1‐6アルカノール、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)n−NRgRh、−(CH2)s−COORk、−(CH2)n−O−(CH2)m−OH、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−O−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、または−(CH2)n−O−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRp基によって置換されていてもよく;
Rpは、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORg、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−O−(CH2)n−ORg、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、Si(Rg)4、−(CH2)s−CN、−S−Rg、−SO−Rg、−SO2−Rg、−CORg、−(CRgRh)s−COORk、−(CH2)s−CONRgRh、−(CH2)s−NRgRh、−(CH2)s−NRgCORh、−(CH2)s−NRgSO2−Rh、−(CH2)s−NH−SO2−NRgRh、−OCONRgRh、−(CH2)s−NRgCO2Rh、−O−(CH2)s−CRgRh−(CH2)t−ORk、または−(CH2)s−SO2NRgRh基を表し;
Rd、Re、およびRfは、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルカノール、ヒドロキシ、C1‐6アルコキシ、ハロC1‐6アルキル、−CO−(CH2)n−C1‐6アルコキシ、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニルを表し;
Rg、Rh、およびRkは、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルカノール、−COOC1‐6アルキル、ヒドロキシ、C1‐6アルコキシ、ハロC1‐6アルキル、−CO−(CH2)n−C1‐6アルコキシ、C1‐6アルキルアミノ−、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニルを表し;
mおよびnは、独立して、1〜4の整数を表し;
sおよびtは、独立して、0〜4の整数を表す〕。 - R1が、−NHCONR4R5を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−NHCONH2、−NHCONHCH2CF3、−NHCONHCH(OH)CF3、−NHCONHCH2CH3、またはNHCONHCH2CH(CH3)2を表す、請求項2に記載の化合物。
- R1が、−NHCONHCH2CF3、−NHCONHCH2CH3、またはNHCONHCH2CH(CH3)2を表す、請求項2に記載の化合物。
- Raが、C2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、シクロブトキシ、−NH−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキル−NH(C1‐4アルキル)、または−C1‐4アルキル−N(C1‐4アルキル)2を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- Raが、C2‐4アルコキシ、シクロブトキシ、またはC1‐4アルコキシC1‐4アルキルを表す、請求項5に記載の化合物。
- Raが、−O−CH2−CH3または−O−CH(CH3)2を表す、請求項5に記載の化合物。
- Raが、−CH2−O−CH3を表す、請求項5に記載の化合物。
- R2が、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、前記へテロシクリルは、1もしくは2つ以上、例えば1もしくは2つのハロゲン、C1‐6アルキル、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)s−NRgRh、C1‐6アルカノール、または−(CRgRh)COORkで置換されていてもよい、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、−C(=O)−Rxもしくは−O−Rxを表し、ここで、Rxは、C3‐6シクロアルキルであるか、もしくはRxは、ヒドロキシルで置換されたC1‐6アルキルであるか、または、R2が、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、もしくはピリミジニルから選択される5もしくは6員環ヘテロシクリルを表し、ここで、各ヘテロシクリルは、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、もしくは−NH2で置換されていてもよい、請求項9に記載の化合物。
- R2が、−C(=O)−Rxを表し、ここで、Rxは、シクロプロピルである、請求項9に記載の化合物。
- R2が、−O−Rxを表し、ここで、Rxは、ヒドロキシルで置換されたC2‐3アルキルである、請求項9に記載の化合物。
- R1が、NHCONR4R5を表し、R4が、水素を表し、R5が、ハロC1‐6アルキルを表し、Raが、C2‐4アルコキシを表し、R2が、ピリミジニル、ピリジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- 前記ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルが、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、および−NH2で置換されている、請求項13に記載の化合物。
- R1が、NHCONR4R5を表し、R4が、水素を表し、R5が、ハロC1‐6アルキルを表し、Raが、C1‐4アルコキシC1‐4アルキルを表し、R2が、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- 前記ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルが、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、F、CF3、およびNH2で置換されている、請求項15に記載の化合物。
- R1が、NHCONR4R5を表し、R4が、水素を表し、R5が、ハロC1‐6アルキルを表し、Raが、シクロブトキシを表し、R2が、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- 前記へテロシクリルが、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つのハロゲン、C1‐6アルキル、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)s−NRgRh、C1‐6アルカノール、または−(CRgRh)COORkで置換されていてもよい、請求項17に記載の化合物。
- 前記ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルが、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、および−NH2で置換されている、請求項17に記載の化合物。
- R1が、NHCONR4R5を表し、R4が、水素を表し、R5が、C1‐6アルキルを表し、Raが、C2‐4アルコキシを表し、R2が、ピリミジニル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルを表し、前記環の各々は、置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R2が、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、および−NH2で置換されているチアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表す、請求項20に記載の化合物。
- R1が、NHCONR4R5を表し、R4が、水素を表し、R5が、ハロC1‐6アルキルを表し、Raが、C2‐4アルコキシを表し、R2が、−O−Rxを表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、NHCONR4R5を表し、R4が、水素を表し、R5が、ハロC1‐6アルキルを表し、Raが、C2‐4アルコキシを表し、R2が、置換されていてもよい5もしくは6員環へテロシクリルを表す、請求項1に記載の化合物。
- 前記へテロシクリルが、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つのハロゲン、C1‐6アルキル、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)s−NRgRh、C1‐6アルカノール、または−(CRgRh)COORkで置換されていてもよい、請求項23に記載の化合物。
- 前記へテロシクリルが、1もしくは2つ以上の、例えば1もしくは2つの−CH3、−F、−CF3、または−NH2で置換されている、請求項23に記載の化合物。
- R1が、NHCONR4R5を表し、R4が、水素を表し、R5が、ハロC1‐6アルキルを表し、Raが、C2‐4アルコキシを表し、R2が、−C(=O)−Rxを表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−NHCONR4R5であり、ここで、R4は、水素を表し、R5は、水素、1もしくは2つ以上のRp基で置換されていてもよいC1‐6アルキルを表し;
Raが、C2‐4アルコキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、シクロブトキシ、−NH−C1‐4アルキル、−C1‐4アルキル−N(C1‐4アルキル)2、または−C1‐4アルキル−NH(C1‐4アルキル)を表し;ならびに、
R2が、−C(=O)−Rx、−O−Rx、またはチアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾイル、ピペリジニル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択されるヘテロシクリルを表し、ここで、前記へテロシクリルは、1もしくは2つ以上、例えば1もしくは2つのハロゲン、C1‐6アルキル、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)s−NRgRh、C1‐6アルカノール、または−(CRgRh)COORkで置換されていてもよく;
Rpは、ハロゲンおよび−ORgを表し;
Rgは、水素を表し;
Rxは、C3‐6シクロアルキルであるか、またはRxは、ヒドロキシルで置換されたC1‐6アルキルであり;ならびに、
Rg、Rh、およびRkは、独立して、水素またはC1‐6アルキルから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 化合物F‐1からF‐22、または化合物F‐23からF‐32より選択される化合物である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、互変異性体、N‐オキシド、もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造のための方法であって、
(i) 式(XX)の化合物:
(ii) 式(V)および(VI)の化合物:
を含んでなり、
所望される場合は、その後、1つの式(I)の化合物を別の式(I)の化合物へ変換することを含んでよい、方法。 - 請求項1〜30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- 治療に用いるための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- FGFRキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療に用いるための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- 癌の予防または治療に用いるための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- FGFRキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 本明細書で述べる疾患状態もしくは病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- FGFRキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療のための方法であって、それを必要とする被験体へ、請求項1〜30のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16950309P | 2009-04-15 | 2009-04-15 | |
GB0906470.0 | 2009-04-15 | ||
GBGB0906470.0A GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-04-15 | New compounds |
US61/169,503 | 2009-04-15 | ||
PCT/GB2010/050618 WO2010119285A1 (en) | 2009-04-15 | 2010-04-15 | Imidazo [1,2-a]pyridine derivatives as fgfr kinase inhibitors for use in therapy |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012524056A true JP2012524056A (ja) | 2012-10-11 |
JP2012524056A5 JP2012524056A5 (ja) | 2013-05-16 |
JP5646598B2 JP5646598B2 (ja) | 2014-12-24 |
Family
ID=40750626
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012505239A Active JP5646598B2 (ja) | 2009-04-15 | 2010-04-15 | 治療に用いるためのfgfrキナーゼ阻害薬としてのイミダゾ[1,2‐a]ピリジン誘導体 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8722687B2 (ja) |
EP (1) | EP2419428B1 (ja) |
JP (1) | JP5646598B2 (ja) |
AU (1) | AU2010238290B2 (ja) |
CA (1) | CA2757326C (ja) |
DK (1) | DK2419428T3 (ja) |
ES (1) | ES2545215T3 (ja) |
GB (1) | GB0906470D0 (ja) |
HR (1) | HRP20150825T1 (ja) |
HU (1) | HUE027494T2 (ja) |
PL (1) | PL2419428T3 (ja) |
PT (1) | PT2419428E (ja) |
RS (1) | RS54166B1 (ja) |
SI (1) | SI2419428T1 (ja) |
SM (1) | SMT201500200B (ja) |
WO (1) | WO2010119285A1 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019218398A (ja) * | 2014-10-03 | 2019-12-26 | ノバルティス アーゲー | Fgfr4阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体の使用 |
JP2022542163A (ja) * | 2019-07-26 | 2022-09-29 | シージーンテック (スーチョウ, チャイナ) カンパニー リミテッド | Fgfrとvegfr二重阻害剤としてのピリジン誘導体 |
JP7428833B2 (ja) | 2020-02-25 | 2024-02-06 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレイション | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物 |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL2121687T3 (pl) | 2006-12-22 | 2016-03-31 | Astex Therapeutics Ltd | Pochodne amin tricyklicznych jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej |
AU2007337886C1 (en) | 2006-12-22 | 2014-10-16 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors |
GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
UA111382C2 (uk) | 2011-10-10 | 2016-04-25 | Оріон Корпорейшн | Інгібітори протеїнкінази |
WO2013138341A1 (en) * | 2012-03-15 | 2013-09-19 | Regents Of The University Of Minnesota | Topk inhibiting compounds |
SG10201610416TA (en) | 2012-06-13 | 2017-01-27 | Incyte Corp | Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors |
CN102786543B (zh) * | 2012-07-24 | 2016-04-27 | 上海瑞博化学有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法 |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
CA2886187C (en) | 2012-09-28 | 2020-04-14 | Vanderbilt University | Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
AR094812A1 (es) | 2013-02-20 | 2015-08-26 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr |
SI2986610T1 (en) | 2013-04-19 | 2018-04-30 | Incyte Holdings Corporation | Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR |
CN106660997B (zh) | 2014-08-18 | 2019-05-21 | 卫材R&D管理有限公司 | 单环吡啶衍生物的盐及其晶体 |
WO2016060937A1 (en) * | 2014-10-13 | 2016-04-21 | R4 Ventures Llc | Real time individual electronic enclosure cooling system |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
MX2020004108A (es) | 2015-02-20 | 2022-01-03 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr). |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
US10745400B2 (en) | 2018-03-14 | 2020-08-18 | Vanderbuilt University | Inhibition of BMP signaling, compounds, compositions and uses thereof |
CA3091153A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for hepatocellular carcinoma |
WO2019213544A2 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
TW201946630A (zh) | 2018-05-04 | 2019-12-16 | 美商英塞特公司 | Fgfr抑制劑之鹽 |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
IL291901A (en) | 2019-10-14 | 2022-06-01 | Incyte Corp | Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2021113462A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
WO2021146424A1 (en) * | 2020-01-15 | 2021-07-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
US11939331B2 (en) | 2021-06-09 | 2024-03-26 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008078100A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
WO2008078091A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
Family Cites Families (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4666828A (en) | 1984-08-15 | 1987-05-19 | The General Hospital Corporation | Test for Huntington's disease |
US4801531A (en) | 1985-04-17 | 1989-01-31 | Biotechnology Research Partners, Ltd. | Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis |
US5272057A (en) | 1988-10-14 | 1993-12-21 | Georgetown University | Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase |
US5192659A (en) | 1989-08-25 | 1993-03-09 | Genetype Ag | Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes |
US5554630A (en) | 1993-03-24 | 1996-09-10 | Neurosearch A/S | Benzimidazole compounds |
CA2191979A1 (en) | 1994-06-20 | 1995-12-28 | Muneo Takatani | Condensed imidazole compounds, their production and use |
AU5348396A (en) | 1995-05-01 | 1996-11-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivati ves and their use as bone resorption inhibitors |
US6218529B1 (en) | 1995-07-31 | 2001-04-17 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer |
CA2262403C (en) | 1995-07-31 | 2011-09-20 | Urocor, Inc. | Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease |
WO1997012613A1 (en) | 1995-10-05 | 1997-04-10 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
DE69738197T2 (de) | 1996-07-24 | 2008-07-17 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | Azolotriazine und pyrimidine |
AU734009B2 (en) | 1997-05-30 | 2001-05-31 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
US5990146A (en) | 1997-08-20 | 1999-11-23 | Warner-Lambert Company | Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
WO2000012089A1 (en) | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
WO1999038868A1 (en) | 1998-01-28 | 1999-08-05 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
JP2003503354A (ja) | 1999-06-30 | 2003-01-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Srcキナーゼ阻害剤化合物 |
US6329380B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-12-11 | Merck & Co., Inc. | SRC kinase inhibitor compounds |
CA2383546A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | William H. Parsons | Src kinase inhibitor compounds |
JP2001057292A (ja) | 1999-08-20 | 2001-02-27 | Toray Ind Inc | 発光素子 |
GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9921150D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
EP1214330A1 (en) | 1999-09-21 | 2002-06-19 | LION Bioscience AG | Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
GB9927687D0 (en) | 1999-11-23 | 2000-01-19 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US7105550B2 (en) | 2000-03-01 | 2006-09-12 | Christopher Love | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
KR20020081424A (ko) | 2000-03-09 | 2002-10-26 | 아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하 | Ppar 매개인자의 치료학적 용도 |
US20020041880A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
AU2001277032A1 (en) | 2000-08-04 | 2002-02-18 | Warner Lambert Company | 2-(4-pyridyl)amino-6-dialkoxyphenyl-pyrido(2,3-d)pyrimidin-7 ones |
WO2002034748A1 (en) | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Sankyo Company, Limited | Imidazopyridine derivatives |
GB0027561D0 (en) | 2000-11-10 | 2000-12-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US20070004713A1 (en) | 2000-12-07 | 2007-01-04 | Bernard Barlaam | Therapeutic benimidazole compounds |
US20020107262A1 (en) | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
SE0100568D0 (sv) | 2001-02-20 | 2001-02-20 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US7078410B2 (en) | 2001-02-20 | 2006-07-18 | Astrazeneca Ab | 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of GSK3-related disorders |
SE0100567D0 (sv) | 2001-02-20 | 2001-02-20 | Astrazeneca Ab | Compounds |
TWI248936B (en) | 2001-03-21 | 2006-02-11 | Merck Sharp & Dohme | Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors |
DE10117183A1 (de) | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel |
WO2002088107A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof |
WO2003007955A2 (en) | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Cancer Research Technology Limited | Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer |
GB0128499D0 (en) | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6900208B2 (en) | 2002-03-28 | 2005-05-31 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders |
JP2003295882A (ja) | 2002-04-02 | 2003-10-15 | Canon Inc | 音声合成用テキスト構造、音声合成方法、音声合成装置及びそのコンピュータ・プログラム |
CA2483306A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same |
JP2004002826A (ja) | 2002-04-24 | 2004-01-08 | Sankyo Co Ltd | 高分子イミダゾピリジン誘導体 |
US7125888B2 (en) | 2002-05-02 | 2006-10-24 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
CA2486187C (en) | 2002-05-23 | 2013-02-19 | Cytopia Pty Ltd. | Kinase inhibitors |
GB0212048D0 (en) | 2002-05-24 | 2002-07-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0212049D0 (en) | 2002-05-24 | 2002-07-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU2003240488A1 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-19 | Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents |
US7196090B2 (en) | 2002-07-25 | 2007-03-27 | Warner-Lambert Company | Kinase inhibitors |
WO2004026867A2 (en) | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Schering Corporation | Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors |
GB0223349D0 (en) | 2002-10-08 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU2003271185A1 (en) | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Imidazopyridine derivative, process for producing the same, and use |
US7262199B2 (en) | 2002-12-11 | 2007-08-28 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU2003299651A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Merck And Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US7826979B2 (en) | 2003-02-14 | 2010-11-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method of modeling complex formation between a query ligan and a target molecule |
US7476670B2 (en) | 2003-02-18 | 2009-01-13 | Aventis Pharma S.A. | Purine derivatives, method for preparing, pharmaceutical compositions and novel use |
US7157460B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
US7893096B2 (en) | 2003-03-28 | 2011-02-22 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Use of small molecule compounds for immunopotentiation |
JP4769720B2 (ja) | 2003-08-21 | 2011-09-07 | オーエスアイ・ファーマシューテイカルズ・エル・エル・シー | N−置換ベンズイミダゾリルc−Kit阻害剤 |
MXPA06002019A (es) | 2003-08-21 | 2006-05-31 | Osi Pharm Inc | Imidazopiridinas n3 sustituidas inhibidoras de c_kit. |
US7442709B2 (en) | 2003-08-21 | 2008-10-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors |
JP4808628B2 (ja) | 2003-12-03 | 2011-11-02 | ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | アゾール系キナーゼ阻害剤 |
JP2007519720A (ja) | 2004-01-28 | 2007-07-19 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | チアゾール化合物 |
TW200530236A (en) | 2004-02-23 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaryl phenylurea |
CN1950372A (zh) | 2004-05-10 | 2007-04-18 | 万有制药株式会社 | 咪唑并吡啶化合物 |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101048406B (zh) | 2004-08-31 | 2010-12-22 | 万有制药株式会社 | 新型取代的咪唑衍生物 |
KR20070057965A (ko) | 2004-09-21 | 2007-06-07 | 신타 파마슈티칼스 코프. | 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물 |
WO2006038001A1 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Celltech R & D Limited | Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors |
CN101193867A (zh) | 2004-12-01 | 2008-06-04 | Osi医药有限公司 | N取代的苯并咪唑基c-Kit抑制剂和苯并咪唑组合库 |
JPWO2006070943A1 (ja) | 2004-12-28 | 2008-06-12 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合イミダゾール化合物およびその用途 |
WO2006070198A1 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases |
DOP2006000051A (es) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Lilly Co Eli | Inhibidores de vegf-r2 y métodos |
US7998974B2 (en) | 2005-03-03 | 2011-08-16 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators |
EP1874772A1 (en) | 2005-04-05 | 2008-01-09 | Pharmacopeia, Inc. | Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression |
FR2884821B1 (fr) | 2005-04-26 | 2007-07-06 | Aventis Pharma Sa | Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
JP2009512636A (ja) | 2005-09-30 | 2009-03-26 | アストラゼネカ アクチボラグ | 細胞増殖抑制作用を有するイミダゾ[1,2−a]ピリジン類 |
WO2007109362A2 (en) | 2006-03-20 | 2007-09-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Benzoimidazolyl-parazine compounds for inflammation and immune-related uses |
CA2646886A1 (en) | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses |
ITVA20060041A1 (it) | 2006-07-05 | 2008-01-06 | Dialectica Srl | Uso di composti derivati amminotiazolici, di loro composizioni farmaceutiche, nel trattamento di malattie caratterizzate dalla anormale repressione della trascrizione genica, particolarmente il morbo di huntington |
TW200811134A (en) | 2006-07-12 | 2008-03-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
EP1882475A1 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-30 | Novartis AG | Method of treating disorders mediated by the fibroblast growth factor receptor |
US7737149B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
US8131527B1 (en) | 2006-12-22 | 2012-03-06 | Astex Therapeutics Ltd. | FGFR pharmacophore compounds |
US7977336B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-07-12 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd | Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors |
UA101611C2 (ru) | 2007-04-03 | 2013-04-25 | Аррей Байофарма Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ |
EP2170814B1 (en) | 2007-06-12 | 2016-08-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial agents |
CA2690192A1 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Gilead Colorado, Inc. | Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors |
GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0810902D0 (en) * | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
-
2009
- 2009-04-15 GB GBGB0906470.0A patent/GB0906470D0/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-04-15 SI SI201030994T patent/SI2419428T1/sl unknown
- 2010-04-15 DK DK10718660.3T patent/DK2419428T3/en active
- 2010-04-15 AU AU2010238290A patent/AU2010238290B2/en active Active
- 2010-04-15 CA CA2757326A patent/CA2757326C/en active Active
- 2010-04-15 ES ES10718660.3T patent/ES2545215T3/es active Active
- 2010-04-15 US US13/264,596 patent/US8722687B2/en active Active
- 2010-04-15 HU HUE10718660A patent/HUE027494T2/en unknown
- 2010-04-15 PL PL10718660T patent/PL2419428T3/pl unknown
- 2010-04-15 WO PCT/GB2010/050618 patent/WO2010119285A1/en active Application Filing
- 2010-04-15 RS RS20150533A patent/RS54166B1/en unknown
- 2010-04-15 EP EP20100718660 patent/EP2419428B1/en active Active
- 2010-04-15 PT PT107186603T patent/PT2419428E/pt unknown
- 2010-04-15 JP JP2012505239A patent/JP5646598B2/ja active Active
-
2015
- 2015-07-29 HR HRP20150825TT patent/HRP20150825T1/hr unknown
- 2015-08-18 SM SM201500200T patent/SMT201500200B/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008078100A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
WO2008078091A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019218398A (ja) * | 2014-10-03 | 2019-12-26 | ノバルティス アーゲー | Fgfr4阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体の使用 |
JP2022542163A (ja) * | 2019-07-26 | 2022-09-29 | シージーンテック (スーチョウ, チャイナ) カンパニー リミテッド | Fgfrとvegfr二重阻害剤としてのピリジン誘導体 |
JP7428833B2 (ja) | 2020-02-25 | 2024-02-06 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレイション | ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤としての1,3,4-オキサジアゾール誘導体化合物、およびそれを含む医薬組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2419428B1 (en) | 2015-05-13 |
JP5646598B2 (ja) | 2014-12-24 |
PL2419428T3 (pl) | 2015-10-30 |
SMT201500200B (it) | 2015-10-30 |
ES2545215T3 (es) | 2015-09-09 |
CA2757326C (en) | 2018-06-12 |
GB0906470D0 (en) | 2009-05-20 |
HUE027494T2 (en) | 2016-10-28 |
DK2419428T3 (en) | 2015-08-10 |
RS54166B1 (en) | 2015-12-31 |
PT2419428E (pt) | 2015-09-21 |
AU2010238290A1 (en) | 2011-12-08 |
HRP20150825T1 (hr) | 2015-09-11 |
CA2757326A1 (en) | 2010-10-21 |
SI2419428T1 (sl) | 2015-10-30 |
AU2010238290B2 (en) | 2015-12-17 |
US8722687B2 (en) | 2014-05-13 |
WO2010119285A1 (en) | 2010-10-21 |
EP2419428A1 (en) | 2012-02-22 |
US20120041000A1 (en) | 2012-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5646598B2 (ja) | 治療に用いるためのfgfrキナーゼ阻害薬としてのイミダゾ[1,2‐a]ピリジン誘導体 | |
JP5718897B2 (ja) | 治療用途のためのfgfrキナーゼ阻害薬としての二環式へテロシクリル誘導体 | |
JP5497648B2 (ja) | タンパク質チロシンキナーゼインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物 | |
JP5596023B2 (ja) | レセプターチロシンキナーゼのインヒビターとしてのイミダゾピリジン誘導体 | |
JP5562858B2 (ja) | タンパク質チロシンキナーゼインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物 | |
JP5442449B2 (ja) | 新規化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130329 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130329 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140415 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140417 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140703 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140710 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140815 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140822 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140912 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141007 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141105 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5646598 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |