JP5718897B2 - 治療用途のためのfgfrキナーゼ阻害薬としての二環式へテロシクリル誘導体 - Google Patents
治療用途のためのfgfrキナーゼ阻害薬としての二環式へテロシクリル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5718897B2 JP5718897B2 JP2012505238A JP2012505238A JP5718897B2 JP 5718897 B2 JP5718897 B2 JP 5718897B2 JP 2012505238 A JP2012505238 A JP 2012505238A JP 2012505238 A JP2012505238 A JP 2012505238A JP 5718897 B2 JP5718897 B2 JP 5718897B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- compound
- heterocyclyl
- groups
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *c(nc1)cc(nc2)c1[n]2[Al] Chemical compound *c(nc1)cc(nc2)c1[n]2[Al] 0.000 description 2
- RSKKZHKGOSKUKA-UHFFFAOYSA-N CC(C)Oc1cc(Br)cc([N+]([O-])=O)c1 Chemical compound CC(C)Oc1cc(Br)cc([N+]([O-])=O)c1 RSKKZHKGOSKUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUOQSUYSPVAFNO-UHFFFAOYSA-N CC(c1cc2ncc[n]2cc1)=O Chemical compound CC(c1cc2ncc[n]2cc1)=O NUOQSUYSPVAFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMLLVBUYAPWNBU-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(c2cc(NC(NCC(F)(F)F)=O)ccc2)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(c2cc(NC(NCC(F)(F)F)=O)ccc2)OC1(C)C MMLLVBUYAPWNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDTMLOSRAKXKON-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc2[n]1ccc(CO)c2 Chemical compound Cc1cnc2[n]1ccc(CO)c2 UDTMLOSRAKXKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRJJXXDQIQFZBW-UHFFFAOYSA-N Nc1nccc(CO)c1 Chemical compound Nc1nccc(CO)c1 ZRJJXXDQIQFZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOUOLXBXHIJAMT-UHFFFAOYSA-N OCc(cc[n]12)cc1ncc2[AlH2] Chemical compound OCc(cc[n]12)cc1ncc2[AlH2] XOUOLXBXHIJAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYVLKIIQYXAJSZ-UHFFFAOYSA-N OCc1cc2ncc[n]2cc1 Chemical compound OCc1cc2ncc[n]2cc1 JYVLKIIQYXAJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZYYZWLWBYAAPU-UHFFFAOYSA-O [AlH2][n]1c(c[nH+]cc2)c2nc1 Chemical compound [AlH2][n]1c(c[nH+]cc2)c2nc1 DZYYZWLWBYAAPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DZYYZWLWBYAAPU-UHFFFAOYSA-N [AlH2][n]1c(cncc2)c2nc1 Chemical compound [AlH2][n]1c(cncc2)c2nc1 DZYYZWLWBYAAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
X1、X2、およびX3は、各々独立して、炭素または窒素から選択されるが、但しX1〜X3の少なくとも1つは窒素を表し;
X4は、CR3、窒素、NH、またはC=Oを表し;
X5は、CR6、窒素、NH、またはC=Oを表し;
但し、X1〜X5の3つ以下は、窒素を表し;
R3は、水素、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルコキシ、C3‐6シクロアルキル、C3‐6シクロアルケニル、シアノ、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、アミノ、または−C1‐6アルキルアミノを表し;
R6は、ハロゲン、水素、C1‐6アルキル、C1‐6アルコキシ、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、−C≡N、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−NHSO2Rw、−CH=N−ORw、または3〜6員環単環式ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルコキシ、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上のRa基によって置換されていてもよく;
Aは、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよい、芳香族もしくは非芳香族のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基を表し;
R1は、−NHCONR4R5、−NHCOOR4、−NH−CO−(CH2)n−NR4R5、−NH−(CH2)n−CONR4R5、−NH−CO−(CH2)n−COOR4、−NH−CO−(CH2)n−CSOR4、−NHSO2R4、−NHSO2NR4R5、−NHCSNR4R5、−NHCOR4、−NHCSR4、−NHCSSR4、−NHC(=NR4)NR4R5、−NHC(=N−CN)NR4R5、−NHC(=NR4)R5、−NH−C(=NH)−NH−CO−R4、−NHCSOR4、−NHCOSR4、またはNH−ヘテロシクリル基を表し、ここで、ヘテロシクリル基は、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、ヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、C1‐6アルカノール、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)n−NRxRy、−(CH2)s−COORz、−(CH2)n−O−(CH2)m−OH、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−O−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、または−(CH2)n−O−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよく;
Rx、Ry、およびRzは、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルカノール、−COOC1‐6アルキル、ヒドロキシ、C1‐6アルコキシ、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−CO−(CH2)n−C1‐6アルコキシ、−(CH2)s−CN、−C1‐6アルキルアミノ、−C1‐6アルキル−N(C1‐6アルキル)2、−C1‐6アルキル−NH(C1‐6アルキル)、−(CH2)s−C3‐8シクロアルキル、アミノ、−アミノC1‐6アルキル、−アミノ(C1‐6アルキル)2、−(CH2)s−NH−SO2−N(C1‐6アルキル)q、−(CH2)s−N(C1‐4アルキル)−SO2−N(C1‐6アルキル)q、−(CH2)s−O−C(=O)−C1‐4アルキル−N(C1‐6アルキル)q、−(CH2)s−C3‐8シクロアルケニルを表すか、または、窒素もしくは炭素原子と結合する場合、RxおよびRyは、環を形成してよく;
R2は、−CRv=N−ORw基を表し;
RvおよびRwは、独立して、水素またはRbを表し;
Raは、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORx、−(CH2)n−O−Rx、−O−(CH2)n‐ORx、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、−Si(Rx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rx、−SO−Rx、−SO2−Rx、−CORx、アリール、ヘテロシクリル基、−(CRxRy)s−COORz、−(CRxRy)s−CONRxRy、−(CH2)s−NRxRy、−(CH2)s−NRxCORy、−(CH2)s‐NRx−(CH2)s−SO2−Ry、−NRx−(CH2)s−Rz、−(CH2)s−O−C(=O)−C1‐4アルキル−NRxRy、−(CH2)s−NRx−(CH2)n−O−C(=O)−Rz、−(CRxRy)−O−C(=O)−Rz、−(CH2)s−NH−SO2−NRxRy、−OCONRxRy、−(CH2)s−NRxCO2Ry、−O−(CH2)s−CRxRy−(CH2)t−ORz、−(CH2)s−SO2NRxRy、または−NH−C(=NH)−NH2を表し;ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上のRx基によって置換されていてもよく;
Rbは、−Q−Ra基、または−Y−カルボシクリルもしくは−Z−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよく;
YおよびZは、独立して、直接結合、−CO−(CRxRy)s−、−(CRxRy)s−CO−、−COO−、−(CRxRy)n−、−NRx−(CRxRy)s−、−(CRxRy)s−NRx−、−CONRx−、−NRxCO−、−SO2NRx−、−NRxSO2−、−NRxCONRy−、−NRxCSNRy−、−O−(CRxRy)s−、−(CRxRy)s−O−、S−、−SO−、または−(CRxRy)s−SO2−を表し;
Qは、NRx、S(O)q、または直接結合を表し;
mおよびnは、独立して、1〜4の整数を表し;
sおよびtは、独立して、0〜4の整数を表し;
qは、0〜2の整数を表し;
ここで、Rvが水素を表す場合、Rwは、水素または−CH3を表すことはできない〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは誘導体が提供される。
X1、X2、およびX3は、各々独立して、炭素または窒素から選択されるが、但しX1〜X3の少なくとも1つは窒素を表し;
X4は、CR3、窒素、NH、またはC=Oを表し;
X5は、CR6、窒素、NH、またはC=Oを表し;
但し、X1〜X5の3つ以下は、窒素を表し;
R3は、水素、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルコキシ、C3‐6シクロアルキル、C3‐6シクロアルケニル、シアノ、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、アミノ、または−C1‐6アルキルアミノを表し;
R6は、ハロゲン、水素、C1‐6アルキル、C1‐6アルコキシ、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、−C≡N、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−NHSO2Rw、−CH=N−ORw、または3〜6員環単環式ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルコキシ、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上のRa基によって置換されていてもよく;
Aは、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよい、芳香族もしくは非芳香族のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基を表し;
R1は、−NHCONR4R5、−NHCOOR4、−NH−CO−(CH2)n−NR4R5、−NH−(CH2)n−CONR4R5、−NH−CO−(CH2)n−COOR4、−NH−CO−(CH2)n−CSOR4、−NHSO2R4、−NHSO2NR4R5、−NHCSNR4R5、−NHCOR4、−NHCSR4、−NHCSSR4、−NHC(=NR4)NR4R5、−NHC(=N−CN)NR4R5、−NHC(=NR4)R5、−NH−C(=NH)−NH−CO−R4、−NHCSOR4、−NHCOSR4、またはNH−ヘテロシクリル基を表し、ここで、ヘテロシクリル基は、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、ヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、C1‐6アルカノール、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)n−NRxRy、−(CH2)s−COORz、−(CH2)n−O−(CH2)m−OH、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−O−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、または−(CH2)n−O−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよく;
Rx、Ry、およびRzは、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルカノール、−COOC1‐6アルキル、ヒドロキシ、C1‐6アルコキシ、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−CO−(CH2)n−C1‐6アルコキシ、−(CH2)s−CN、−C1‐6アルキルアミノ、−C1‐6アルキル−N(C1‐6アルキル)2、−C1‐6アルキル−NH(C1‐6アルキル)、−(CH2)s−C3‐8シクロアルキル、アミノ、−アミノC1‐6アルキル、−アミノ(C1‐6アルキル)2、−(CH2)s−NH−SO2−N(C1‐6アルキル)q、−(CH2)s−N(C1‐4アルキル)−SO2−N(C1‐6アルキル)q、−(CH2)s−O−C(=O)−C1‐4アルキル−N(C1‐6アルキル)q、−(CH2)s−C3‐8シクロアルケニルを表すか、または、窒素もしくは炭素原子と結合する場合、RxおよびRyは、環を形成してよく;
R2は、−CRv=N−ORw基を表し;
RvおよびRwは、独立して、水素またはRbを表し;
Raは、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORx、−(CH2)n−O−Rx、−O−(CH2)n‐ORx、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、−Si(Rx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rx、−SO−Rx、−SO2−Rx、−CORx、アリール、ヘテロシクリル基、−(CRxRy)s−COORz、−(CRxRy)s−CONRxRy、−(CH2)s−NRxRy、−(CH2)s−NRxCORy、−(CH2)s‐NRx−(CH2)s−SO2−Ry、−NRx−(CH2)s−Rz、−(CH2)s−O−C(=O)−C1‐4アルキル−NRxRy、−(CH2)s−NRx−(CH2)n−O−C(=O)−Rz、−(CRxRy)−O−C(=O)−Rz、−(CH2)s−NH−SO2−NRxRy、−OCONRxRy、−(CH2)s−NRxCO2Ry、−O−(CH2)s−CRxRy−(CH2)t−ORz、−(CH2)s−SO2NRxRy、または−NH−C(=NH)−NH2の基を表し;ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上のRx基によって置換されていてもよく;
Rbは、−Q−Ra基、または−Y−カルボシクリルもしくは−Z−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよく;
YおよびZは、独立して、直接結合、−CO−(CRxRy)s−、−(CRxRy)s−CO−、−COO−、−(CRxRy)n−、−NRx−(CRxRy)s−、−(CRxRy)s−NRx−、−CONRx−、−NRxCO−、−SO2NRx−、−NRxSO2−、−NRxCONRy−、−NRxCSNRy−、−O−(CRxRy)s−、−(CRxRy)s−O−、S−、−SO−、または−(CRxRy)s−SO2−を表し;
Qは、NRx、S(O)q、または直接結合を表し;
mおよびnは、独立して、1〜4の整数を表し;
sおよびtは、独立して、0〜4の整数を表し;
qは、0〜2の整数を表し;
ここで、Rvが水素を表す場合、Rwは、水素または−CH3を表すことはできない〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは誘導体が提供される。
X1、X2、およびX3は、各々独立して、炭素または窒素から選択されるが、但しX1〜X3の少なくとも1つは窒素を表し、ならびにX1が窒素を表す場合、X2、X3、X4、およびX5の少なくとも1つは窒素であり;
X4は、CR3、窒素、NH、またはC=Oを表し;
X5は、CR6、窒素、NH、またはC=Oを表し;
但し、X1〜X5の3つ以下は、窒素を表し;
R3は、水素、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルコキシ、C3‐6シクロアルキル、C3‐6シクロアルケニル、シアノ、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、アミノ、または−C1‐6アルキルアミノを表し;
R6は、ハロゲン、水素、C1‐6アルキル、C1‐6アルコキシ、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、−C≡N、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−NHSO2Rw、−CH=N−ORw、または3〜6員環単環式ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルコキシ、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上のRa基によって置換されていてもよく;
Aは、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよい、芳香族もしくは非芳香族のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基を表し;
R1は、−NHCONR4R5、−NHCOOR4、−NH−CO−(CH2)n−NR4R5、−NH−(CH2)n−CONR4R5、−NH−CO−(CH2)n−COOR4、−NH−CO−(CH2)n−CSOR4、−NHSO2R4、−NHSO2NR4R5、−NHCSNR4R5、−NHCOR4、−NHCSR4、−NHCSSR4、−NHC(=NR4)NR4R5、−NHC(=N−CN)NR4R5、−NHC(=NR4)R5、−NH−C(=NH)−NH−CO−R4、−NHCSOR4、−NHCOSR4、またはNH−ヘテロシクリル基を表し、ここで、ヘテロシクリル基は、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、ヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、C1‐6アルカノール、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)n−NRxRy、−(CH2)s−COORz、−(CH2)n−O−(CH2)m−OH、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−O−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、または−(CH2)n−O−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよく;
Rx、Ry、およびRzは、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルカノール、−COOC1‐6アルキル、ヒドロキシ、C1‐6アルコキシ、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−CO−(CH2)n−C1‐6アルコキシ、−(CH2)s−CN、−C1‐6アルキルアミノ、−C1‐6アルキル−N(C1‐6アルキル)2、−C1‐6アルキル−NH(C1‐6アルキル)、−(CH2)s−C3‐8シクロアルキル、アミノ、−アミノC1‐6アルキル、−アミノ(C1‐6アルキル)2、−(CH2)s−NH−SO2−N(C1‐6アルキル)q、−(CH2)s−N(C1‐4アルキル)−SO2−N(C1‐6アルキル)q、−(CH2)s−O−C(=O)−C1‐4アルキル−N(C1‐6アルキル)q、−(CH2)s−C3‐8シクロアルケニルを表すか、または、窒素もしくは炭素原子と結合する場合、RxおよびRyは、環を形成してよく;
R2は、−CRv=N−ORw基を表し;
RvおよびRwは、独立して、水素またはRbを表し;
Raは、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORx、−(CH2)n−O−Rx、−O−(CH2)n‐ORx、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、−Si(Rx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rx、−SO−Rx、−SO2−Rx、−CORx、アリール、ヘテロシクリル基、−(CRxRy)s−COORz、−(CRxRy)s−CONRxRy、−(CH2)s−NRxRy、−(CH2)s−NRxCORy、−(CH2)s‐NRx−(CH2)s−SO2−Ry、−NRx−(CH2)s−Rz、−(CH2)s−O−C(=O)−C1‐4アルキル−NRxRy、−(CH2)s−NRx−(CH2)n−O−C(=O)−Rz、−(CRxRy)−O−C(=O)−Rz、−(CH2)s−NH−SO2−NRxRy、−OCONRxRy、−(CH2)s−NRxCO2Ry、−O−(CH2)s−CRxRy−(CH2)t−ORz、−(CH2)s−SO2NRxRy、または−NH−C(=NH)−NH2を表し;ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上のRx基によって置換されていてもよく;
Rbは、−Q−Ra基、または−Y−カルボシクリルもしくは−Z−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよく;
YおよびZは、独立して、直接結合、−CO−(CRxRy)s−、−(CRxRy)s−CO−、−COO−、−(CRxRy)n−、−NRx−(CRxRy)s−、−(CRxRy)s−NRx−、−CONRx−、−NRxCO−、−SO2NRx−、−NRxSO2−、−NRxCONRy−、−NRxCSNRy−、−O−(CRxRy)s−、−(CRxRy)s−O−、S−、−SO−、または−(CRxRy)s−SO2−を表し;
Qは、NRx、S(O)q、または直接結合を表し;
mおよびnは、独立して、1〜4の整数を表し;
sおよびtは、独立して、0〜4の整数を表し;
qは、0〜2の整数を表し;
ここで、Rvが水素を表す場合、Rwは、水素または−CH3を表すことはできない〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは誘導体が提供される。
a)1、2、もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたベンゼン環;
b)0、1、2、もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたピリジン環;
c)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたピリミジン環;
d)0、1、2、もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたピロール環;
e)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたピラゾール環;
f)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたイミダゾール環;
g)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたオキサゾール環;
h)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたイソキサゾール環;
i)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたチアゾール環;
j)0、1、もしくは2個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたイソチアゾール環;
k)0、1、2、もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたチオフェン環;
l)0、1、2、もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたフラン環;
m)1、2、もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたシクロヘキシル環;および、
n)1、2もしくは3個の環ヘテロ原子を含有する5または6員環に縮合されたシクロペンチル環。
Aは、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよい、芳香族カルボシクリルまたはヘテロシクリル基を表し;
R1は、−NHCONR4R5、−NHCOOR4、−NH−CO−(CH2)n−NR4R5、−NH−CO−(CH2)n−COOR4、−NH−CO−(CH2)n−CSOR4、−NHSO2R4、−NHSO2NR4R5、−NHCOR4を表し;
R4およびR5は、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、C1‐6アルカノール、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)n−NRxRy、−(CH2)s−COORz、−(CH2)n−O−(CH2)m−OH、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−O−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、または−(CH2)n−O−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよく;
Rx、Ry、およびRzは、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルカノール、ヒドロキシ、C1‐6アルコキシ、ハロC1‐6アルキル、−CO−(CH2)n−C1‐6アルコキシ、C3‐8シクロアルキル、またはC3‐8シクロアルケニルを表し;
R2は、−CRv=N−ORw基を表し;
RvおよびRwは、独立して、水素またはRbを表し;
Raは、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORx、−O−(CH2)n‐ORx、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、−(CH2)s−CN、−S−Rx、−SO−Rx、−SO2−Rx、−CORx、−(CRxRy)s−COORz、−(CH2)s−CONRxRy、−(CH2)s−NRxRy、−(CH2)s‐NRxCORy、−(CH2)s−NRxSO2−Ry、−OCONRxRy、−(CH2)s−NRxCO2Ry、−O−(CH2)s−CRxRy−(CH2)t−ORz、または−(CH2)s−SO2NRxRy基を表し;
Rbは、−Q−Ra基、または−Y−カルボシクリルもしくは−Z−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基によって置換されていてもよく;
YおよびZは、独立して、直接結合、−CO−(CH2)s−、−COO−、−(CH2)n−、−NRx−(CH2)n−、−(CH2)n−NRx−、−CONRx−、−NRxCO−、−SO2NRx−、−NRxSO2−、−NRxCONRy−、−NRxCSNRy−、−O−(CH2)s−、−(CH2)s−O−、S−、−SO−、または−(CH2)s−SO2−を表し;
Qは、NRx、S(O)q、または直接結合を表し;
mおよびnは、独立して、1〜4の整数を表し;
sおよびtは、独立して、0〜4の整数を表し;
qは、0〜2の整数を表し;
ここで、Rvが水素を表す場合、Rwは、水素または−CH3を表すことはできない〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは誘導体である。
Aは、1つのRa基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、ここで、Raは、−ORxであり;R1は、−NHCONR4R5を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、ハロC1‐6アルキルを表し;
Rx、Ry、およびRzは、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルカノール、ヒドロキシ、C1‐6アルコキシ、ハロC1‐6アルキル、−CO−(CH2)n−C1‐6アルコキシ、C3‐8シクロアルキル、またはC3‐8シクロアルケニルを表し;
R2は、−CRv=N−ORw基を表し;
Rvは、水素、C1‐6アルキル、C3‐8シクロアルキル、または−Y−カルボシクリルを表し;
Rwは:
‐ 水素;
‐ −Q−Raであって、ここで、Qは、直接結合を表し、Raは、C1‐6アルキルもしくは−(CH2)n−O−Rxを表し、ここで、Rxは、水素、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、もしくは−(CH2)n−OHを表すか、またはRaは、−(CH2)s−NRxRyを表し、ここで、RxおよびRyの一方は、水素もしくはC1‐6アルキルを表し、他方は、−(CH2)n−O−C1‐6アルキルもしくは−(CH2)s−C3‐8シクロアルケニル、C1‐6アルキル、もしくは−(CH2)n−OHを表すか、またはRaは、−(CH2)s−NRx−(CH2)s−SO2Ryを表し、ここで、RxおよびRyは、独立して、水素もしくはC1‐6アルキルを表す、−Q−Ra;
‐ Y−C3‐6シクロアルキル基であって、ここで、Yは、直接結合または−(CRxRy)n−を表し、ここで、RxおよびRyは、水素を表す、Y−C3‐6シクロアルキル基;ならびに、
‐ Z−ヘテロシクリル基であって、ここで、前記へテロシクリル基は、C1‐6アルキル、−O−Rx、−(CH2)n−O−Rx、−(CH2)s−SO2−NRxRy、−(CH2)sNRxRy、または−N−CNHNH2基を例とする、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のRa基で置換されていてもよく、ここで、Zは、独立して、直接結合、−(CRxRy)s−CO−、−(CRxRy)s−NRx、または−(CRxRy)n−を表し、ここで、RxおよびRyは、独立して、水素、ヒドロキシル、またはC1‐6アルキルを表す、Z−ヘテロシクリル基、
から選択され、
mおよびnは、独立して、1〜3の整数を表し;
sおよびtは、独立して、0〜3の整数を表し;
ここで、Rvが水素を表す場合、Rwは、水素または−CH3を表すことはできない〕
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である。
1‐(3‐{7‐[(3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{[2‐(2‐メトキシ‐エトキシ)‐エトキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(2‐メトキシ‐エトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(2‐ヒドロキシ‐エトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(3‐シクロプロピルアミノ‐2‐ヒドロキシ‐プロポキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{[2‐ヒドロキシ‐3‐(4‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐1‐イル)‐プロポキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐({2‐[(2‐メトキシ‐エチル)‐メチル‐アミノ]‐エトキシイミノ}‐メチル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(ピリジン‐4‐イルメトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{[2‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐エトキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐({2‐[ベンジル‐(2‐メトキシ‐エチル)‐アミノ]‐エトキシイミノ}‐メチル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(ピリミジン‐2‐イルオキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{[3‐(4‐メチル‐ピペラジン‐1‐イル)‐プロポキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(3‐メチル‐3H‐イミダゾール‐4‐イルメトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(ピリジン‐2‐イルメトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(5‐クロロ‐チオフェン‐2‐イルメトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(2‐メチル‐チアゾール‐4‐イルメトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{[3‐(1‐メチル‐ピペリジン‐4‐イルアミノ)‐プロポキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(3‐ピロリジン‐1‐イル‐プロポキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{[3‐(4‐メトキシ‐ピペリジン‐1‐イル)‐プロポキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{[3‐(テトラヒドロ‐ピラン‐4‐イルアミノ)‐プロポキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐({2‐[1‐(2‐メトキシ‐エチル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐エトキシイミノ}‐メチル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐({2‐[1‐(2‐ヒドロキシ‐エチル)‐ピペリジン‐4‐イル]‐エトキシイミノ}‐メチル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{1‐ヒドロキシイミノ‐エチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{1‐メトキシイミノ‐エチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル )‐尿素;
1‐[3‐(7‐{1‐2‐ヒドロキシ‐エトキシイミノ‐エチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{1‐3‐モルホリン‐4‐イル‐プロポキシイミノ‐エチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(2‐ピペリジン‐4‐イル‐エトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(2‐ジメチルアミノ‐エトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐({2‐[(2‐メタンスルホニル‐エチル)‐メチル‐アミノ]‐エトキシイミノ}‐メチル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐({2‐[(2‐ヒドロキシ‐エチル)‐メチル‐アミノ]‐エトキシイミノ}‐メチル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐({3‐[4‐(2‐ヒドロキシ‐エチル)‐ピペラジン‐1‐イル]‐プロポキシイミノ}‐メチル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{[3‐(3‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐1‐イル)‐プロポキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
4‐{3‐[1‐(3‐{3‐[3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐ウレイド]‐フェニル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐7‐イル)‐メタ‐(E)‐イリデンアミノオキシ]‐プロピル}‐ピペラジン‐1‐スルホン酸ジメチルアミド;
1‐{3‐[7‐(シクロプロピルメトキシイミノ‐メチル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(3,5‐ジメチル‐イソキサゾール‐4‐イルメトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(2,5‐ジメチル‐2H‐ピラゾール‐3‐イルメトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(5‐tert‐ブチル‐[1,2,4]オキサジアゾール‐3‐イルメトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(ピリジン‐3‐イルメトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(フラン‐2‐イルメトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{1‐[2‐メトキシ‐エトキシイミノ]‐エチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(1‐メチル‐ピペリジン‐4‐イルオキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{[2‐(2‐メトキシ‐エチルアミノ)‐エトキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{[2‐(2‐メタンスルホニル‐エチルアミノ)‐エトキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{[3‐(4‐メチル‐ピペラジン‐1‐イル)‐3‐オキソ‐プロポキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(2‐アミノ‐チアゾール‐4‐イルメトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{シクロプロピル‐メトキシイミノ‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{シクロプロピル‐ヒドロキシイミノ‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{1‐メトキシイミノ‐プロピル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{1‐ヒドロキシイミノ‐プロピル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(5‐メチル‐イソキサゾール‐3‐イルメトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{1‐[2‐(2‐ヒドロキシ‐エトキシ)‐エトキシイミノ]‐エチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{1‐[3‐ヒドロキシ‐プロポキシイミノ]‐エチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(3‐ヒドロキシ‐プロポキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{シクロブチル‐メトキシイミノ‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{シクロブチル‐ヒドロキシイミノ‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{2‐シクロプロピル‐1‐メトキシイミノ‐エチル}‐イミダゾ[1,2‐aJピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{2‐シクロプロピル‐1‐ヒドロキシイミノ‐エチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐(3‐{7‐[(2‐グアニジノ‐チアゾール‐4‐イルメトキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐({3‐[4‐(2‐シアノ‐エチル)‐ピペラジン‐1‐イル]‐プロポキシイミノ}‐メチル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{シクロプロピル‐ヒドロキシイミノ‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐5‐イソプロポキシ‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;および、
1‐[3‐(7‐{シクロプロピル‐[2‐ヒドロキシ‐エトキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素、
から選択される化合物である。
1‐[3‐(7‐{シクロプロピル‐[(E)‐2‐ヒドロキシエトキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐5‐イソプロポキシ‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{シクロプロピル‐[(Z)‐2‐ヒドロキシエトキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐5‐イソプロポキシ‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐[3‐(7‐{シクロプロピル‐[(Z)‐ヒドロキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐5‐イソプロポキシ‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;および、
1‐[3‐(7‐{シクロプロピル‐[(E)‐ヒドロキシイミノ]‐メチル}‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐5‐イソプロポキシ‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素、
から選択される化合物である。
このセクションでは、本出願の他のすべてのセクションと同様に、文脈からそうでないことが示されていない限りにおいて、式(I)への言及には、本明細書で定めるその他のすべてのそのサブグループおよび例も含まれる。
ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジンテンプレートは、スキーム5Aに示すように、適切に置換されたアミノピラゾール(VI)およびフラグメント(VII)から合成することができ、ここで、Raは、水素またはA−R1であってよい。これは、一段階または二段階プロセスで行ってよく、ここで、XaおよびXbは、求電子性炭素(すなわち、カルボニル、保護カルボニル、すなわち、アセタール、エナミン、共役アルケン、またはアルキン)である(Perkin I, J. C. S. (1979), 3085-3094)。Xcは、適切な置換基であり、基R2、または本明細書で述べるR2を導入する反応を可能とするハロゲンまたは擬ハロゲンまたはメチルなどの基である。適切に置換された遊離または保護1,3‐ジカルボニル誘導体とのピラゾール(VI)の環化を用いて、置換ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジンを作製することができる。この環化は、典型的には、アルコール溶媒またはトルエンまたは酢酸中にて行われ、ピペリジン、ナトリウムエトキシド、HCl、AcOH、pTsOH、またはZnCl2などの添加剤を存在させてもよい(J. Med. Chem. (2001), 44(3), 350-361;Bull. Korean Chem. Soc. (2002), 23(4), 610-612;Australian Journal of Chemistry (1985), 38(1), 221-30)。
O‐(メシチレンスルホニル)ヒドロキシルアミンを不活性条件下にて3‐置換ピリジンと反応させてN‐アミノピリジンを形成し、これはさらなる精製を行わずに用いることができる(スキーム7)。不活性雰囲気中、塩基(K2CO3)および2‐ベンゼンスルホニル‐3‐ジメチルアミノアクリル酸メチルエステルを用いてN‐付加物を環化することで、3‐カルボン酸エステルピラゾロ[1,5‐a]ピリジンが得られる。このカルボン酸エステルの除去は、例えば水酸化ナトリウムを用いるケン化によって酸を形成し、次にポリリン酸中での脱カルボキシル化によって行うことができる。次に、この臭化物を、本明細書で述べる方法を用いて所望されるR2基へ変換することができる。
イミダゾ[4,5‐b]ピリジン環系は、J. Heterocyclic Chemistry (1983), 20(5), 1339に記載のように、アニリンと2‐クロロ‐3‐アミノピリジンとの反応によって構築することができる(スキーム8)。
3‐アリール‐3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジン環系は、Biorg. Med. Chem. Lett. (2004), 14, 5263で考察されるように、3H‐イミダゾ[4,5‐c]ピリジンとヨウ化アリールとの反応によって構築することができる(スキーム10)。
二置換イミダゾ[1,2‐c]ピリミジンは、スキーム14に概略を示すようにして作製することができる。
3,7‐二置換イミダゾ[1,2‐c]ピリミジン‐5‐オンは、7‐クロロ‐6H‐イミダゾ[1,2‐c]ピリミジン‐5‐オン(CAS番号56817‐09‐5)から合成することができ、その合成は、Maggiali et al (1982), Acta Naturalia de l'Ateneo Parmense, 18(3), 93-101およびBartholomew et al (1975) Journal of Organic Chemistry, 40(25), 3708-13に記載されている。
(i) 式(II):
(ii) 式(II):
(iii) 式(II):
(iv) 式(III):
の化合物もしくはその保護された形態の反応;
ならびに、式−CRv=N−ORwのオキシムへの変換;
ならびに、その後の、存在する任意の保護基の除去;
を含んでなり、ここで、X1‐5、A、およびR1は、本明細書で定める通りであり;ならびに、所望される場合は、その後、式(I)のある化合物を別の式(I)の化合物へ変換することを含んでもよい。
Aは、1つのRa基によって置換されていてもよいフェニル基を表し、ここで、Raは、C2‐4アルキルオキシ、ハロC2‐4アルキルオキシ、C1‐4アルコキシC1‐4アルキル、シクロブトキシ、シクロプロポキシ、−NH−C1‐4アルキル、−N(C1‐4アルキル)2、−C1‐4アルキル−NH(C1‐4アルキル)、−C1‐4アルキル−N(C1‐4アルキル)2、または−S(=O)2−C1‐4アルキルを表し、R1は、−NHCONR4R5を表し;
R4は、水素を表し;
R5は、ハロC1‐6アルキルを表し;
R2は、−CORg基またはCH=N−ORhを表し;
Rhは、ハロC2‐4アルキル、−(CH2)n−COORz、−(CH2)n−NRxRy、または−Z’−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、1もしくは2つ以上(例:1、2、または3つ)のC1‐6アルキルまたはC(=O)−O−C1‐6アルキルで置換されていてもよく;
Rzは、水素またはC1‐6アルキルであり;
nは、1〜4の整数であり、
Rxは、式(I)の化合物に対して定められる通りであり;
Ryは、−Y’−アリールを表し、Y’は、(CH2)nを表し;
Z’は、−(CH2)nを表し;
Aが−O−C2‐6アルキル基で置換される場合、R9は、C1‐6アルキル、C3‐8シクロアルキル、または−(CH2)−C3‐8シクロアルキルを表し;
Aが無置換の場合、R9は、C2‐6アルキルまたは−(CH2)−C3‐8シクロアルキルを表す〕
の新規な中間体を提供する。
1‐[3‐(7‐プロピオニル‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;
1‐{3‐[7‐(2‐シクロプロピル‐アセチル)‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル]‐フェニル}‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素;および、
1‐[3‐(7‐シクロプロパンカルボニル‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル)‐5‐イソプロポキシ‐フェニル]‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素、
から選択される。
1‐(3‐{7‐[(3‐クロロ‐プロポキシイミノ)‐メチル]‐イミダゾ[1,2‐a]ピリジン‐3‐イル}‐フェニル)‐3‐(2,2,2‐トリフルオロ‐エチル)‐尿素
である。
本セクションでは、本願のその他のすべてのセクションと同様に、文脈からそうでないことが示されていない限りにおいて、式(I)への言及は、本明細書で定めるそのすべての他のサブグループ、優先性、および例に対する言及を含む。
C1‐7アルキル(例:−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu);
C1‐7アミノアルキル(例:アミノエチル;2‐(N,N‐ジエチルアミノ)エチル;2‐(4‐モルホリノ)エチル);ならびに、
アシルオキシ−C1‐7アルキル(例:アシルオキシメチル;アシルオキシエチル;ピバロイルオキシメチル;アセトキシメチル;1‐アセトキシエチル;1‐(1‐メトキシ‐1‐メチル)エチル‐カルボニルオキシエチル;1‐(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ‐カルボニルオキシメチル;1‐イソプロポキシ‐カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル‐カルボニルオキシメチル;1‐シクロヘキシル‐カルボニルオキシエチル;シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシメチル;1‐シクロヘキシルオキシ‐カルボニルオキシエチル;(4‐テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;1‐(4‐テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;(4‐テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および1‐(4‐テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシエチル)、である。
本明細書で述べる本発明の化合物は、特定のチロシンキナーゼの活性を阻害または調節するものであり、従って、この化合物は、これらのチロシンキナーゼ、特にFGFRによって媒介される疾患状態もしくは病状の治療または予防に有用である。
タンパク質チロシンキナーゼ(PTK)受容体の線維芽細胞成長因子(FGF)ファミリーは、有糸分裂誘発、創傷治癒、細胞分化、および血管新生を含む様々な数多くの生理学的機能、ならびに発育を調節する。正常および悪性の両方の細胞成長ならびに増殖は、オートクリンならびにパラクリン因子として作用する細胞外シグナル伝達分子、FGFの局所濃度の変化によって影響を受ける。オートクリンFGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌のホルモン非依存性状態への進行において特に重要であり得る(Powers, et al. (2000) Endocr. Relat. Cancer, 7, 165-197)。
慢性増殖性疾患は、多くの場合重大な血管新生を伴い、これは炎症および/もしくは増殖状態に寄与するかまたはこれを維持し得るものであり、または血管の浸潤性増殖を介しての組織破壊を引き起こすものである(Folkman (1997), 79, 1-81;Folkman (1995), Nature Medicine, 1, 27-31;Folkman and Shing (1992) J. Biol. Chem., 267, 10931)。
悪性腫瘍は、制御されない細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子との間の微妙なバランスによって制御されている。正常組織において、これら因子の産生および活性は、臓器の正常な完全性および機能性を維持する制御、調節された方法で成長する分化細胞をもたらす。悪性細胞はこの制御を回避したものであり、自然バランスが(様々なメカニズムを介して)撹乱され、非制御状態となり、異常な細胞成長が発生する。腫瘍発生において重要である成長因子は、細胞表面チロシンキナーゼ受容体(PDGFR)を介してシグナルを送り、成長、増殖、および分化を含む様々な細胞機能を刺激するペプチド成長因子のファミリーを成す血小板由来成長因子(PDGF)である。PDGFの発現は、神経膠芽腫および前立腺癌を含む数多くの種々の固形腫瘍において示されている。化学名4‐[(4‐メチル‐1‐ピペラジニル)メチル]‐N‐[4‐メチル‐3‐[[4‐(3‐ピリジニル)‐2‐イルピリジニル]アミノ]‐フェニル]ベンズアミドメタンスルホネートを持つチロシンキナーゼ阻害薬イマチニブメシレートは、Bcr‐Abl癌タンパク質および細胞表面チロシンキナーゼ受容体c‐Kitの活性を遮断し、そのために、慢性骨髄性白血病および胃腸間質腫瘍の治療用として承認されている。イマチニブメシレートはまた、PDGFRキナーゼの強力な阻害薬でもあり、慢性骨髄単球性白血病および多形性神経膠芽腫の治療用としての評価が、これらの疾患がPDGFRの変異を活性化するという証拠に基づいて、現在行われている。加えて、化学名4‐(4‐(3‐(4‐クロロ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)フェノキシ)‐N2‐メチルピリジン‐2‐カルボキシアミドを持つソラフェニブ(BAY43‐9006)は、細胞増殖を阻害するためのRafシグナル伝達経路、および腫瘍血管新生を阻害するためのVEGFR/PDGFRシグナル伝達カスケードの両方を標的とする。ソラフェニブは、肝臓癌および腎臓癌を含む数多くの癌の治療用として研究されている。
差別化された選択性プロファイルを持つFGFRキナーゼ阻害薬の開発は、その疾患がFGFRの調節解除によって進行されるものである患者のサブグループにおいてこれらの標的化薬を用いる新たな機会を提供する。追加のキナーゼ、特にVEGFR2およびPDGFR‐ベータに対して低下した阻害作用を示す化合物は、差別化された副作用または毒性プロファイルを有する機会を提供し、そのため、これら適応症のより効果的な治療が可能となる。VEGFR2およびPDGFR‐ベータの阻害薬は、それぞれ、高血圧または浮腫などの有害性を伴う。VEGFR2阻害薬の場合、この高血圧効果は、多くの場合用量制限的であり、特定の患者集団で禁忌となり得るものであり、臨床管理を要する。
本発明の化合物およびそのサブグループは、線維芽細胞成長因子受容体(FGFR)阻害もしくは調節活性、および/または血管内皮細胞成長因子受容体(VEGFR)阻害もしくは調節活性、および/または血小板由来成長因子受容体(PDGFR)阻害もしくは調節活性を有し、本明細書で述べる疾患状態または病状の予防または治療に有用であろう。加えて、本発明の化合物およびそのサブグループは、キナーゼによって媒介される疾患または病状の予防または治療に有用であろう。癌などの疾患状態または病状の防止、または予防、または治療への言及には、それらの範囲内に、癌の発生率の軽減または低下が含まれる。
FGFRキナーゼによって媒介される疾患状態または病状の予防または治療のための方法を提供し、その方法は、それを必要とする被験体へ、本明細書で定める式(I)の化合物を投与することを含む。
薬剤耐性キナーゼ変異が、キナーゼ阻害薬で治療された患者集団で発生する場合がある。これらは、一部、治療で用いられた特定の阻害薬と結合するか、またはこれと相互作用するタンパク質の領域で発生する。このような変異は、問題のキナーゼと結合し、これを阻害する阻害薬の能力を減少または増加させる。これは、阻害薬と相互作用するか、または標的への前記阻害薬の結合を支持するのに重要であるアミノ酸残基のいずれでも発生し得る。変異アミノ酸残基との相互作用を必要とせずに標的キナーゼと結合する阻害薬は、変異によって影響を受けない可能性が高く、その酵素の効果的な阻害薬のままで維持されることになる(Carter et al (2005), PNAS, 102(31), 11011-110116)。
式(I)の化合物は、先行技術の化合物と比較して数多くの利点を有する。
活性化合物は単独で投与することが可能であるが、1もしくは2つ以上の薬理学的に許容される担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に公知のその他の物質、および所望される場合は存在してよいその他の治療薬または予防薬と共に、少なくとも1つの本発明の活性化合物を含む医薬組成物(例:製剤)としてそれを提供することが好ましい。
(i)錠剤製剤
式(I)の化合物を含有する錠剤組成物は、50mgの化合物を、希釈剤としての197mgのラクトース(BP)および滑沢剤としての3mgのステアリン酸マグネシウムと混合し、公知の方法で圧縮して錠剤を形成することによって作製される。
カプセル製剤は、100mgの式(I)の化合物を、100mgラクトースと混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルへ充填することによって作製される。
注射による投与用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例:塩の形態)を、10%プロピレングリコールを含有する水に溶解して1.5重量%の活性化合物の濃度を得ることによって作製される。次に、この溶液を滅菌濾過し、アンプルへ充填して、密封する。
注射用の非経口組成物は、式(I)の化合物(例:塩の形態)(2mg/mlおよびマンニトール(50mg/ml)を水に溶解し、この溶液を滅菌濾過し、密封可能な1mlバイアルまたはアンプルへ充填することによって作製される。
注射または注入によるi.v.送達用の製剤は、式(I)の化合物(例:塩の形態)を水に20mg/mlで溶解することによって作製することができる。次に、バイアルを密封し、オートクレーブ処理によって滅菌する。
注射または注入によるi.v.送達用の製剤は、式(I)の化合物(例:塩の形態)を、緩衝剤(例:0.2Mの酢酸塩、pH4.6)を含有する水に20mg/mlで溶解することによって作製することができる。次に、バイアルを密封し、オートクレーブ処理によって滅菌する。
皮下投与用の組成物は、式(I)の化合物を医薬品グレードのトウモロコシ油と混合して5mg/mlの濃度とすることで作製する。この組成物を滅菌し、適切な容器へ充填する。
製剤された式(I)の化合物のアリコートを50mlのバイアルへ投入し、凍結乾燥する。凍結乾燥に際して、一段階凍結プロトコル(−45℃)を用いて組成物を凍結させる。温度を−10℃へ引き上げてアニーリングし、次に−45℃へ下げて凍結し、続いて+25℃で約3400分間一次乾燥し、次いで温度を50℃まで段階的に引き上げる二次乾燥を行う。一次および二次乾燥の過程での圧力は80ミリトルに設定する。
本明細書で定める式(I)の化合物およびそのサブグループは、FGFRによって媒介される様々な疾患状態または病状の予防または治療に有用であることが想定される。このような疾患状態または病状の例は上記で示す。
トポイソメラーゼI阻害薬
抗代謝薬
チューブリン標的化薬
DNAバインダーおよびトポイソメラーゼII阻害薬
アルキル化薬
モノクローナル抗体
抗ホルモン薬
シグナル伝達阻害薬
プロテアソーム阻害薬
DNAメチルトランスフェラーゼ
サイトカインおよびレチノイド
クロマチン標的化療法
放射線療法、ならびに、
その他の治療または予防薬;例えば、化学療法に付随する副作用の一部を減少または軽減させる薬剤、が挙げられる。このような薬剤の特定の例としては、制吐薬、ならびに、化学療法に付随する好中球減少症を予防するかまたはその期間を短縮し、および赤血球または白血球のレベルが減少したことから生じる合併症を予防する薬剤が挙げられ、例えばエリスロポエチン(EPO)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM‐CSF)、および顆粒球コロニー刺激因子(G‐CSF)である。さらに、ビスホスホネート薬などの骨吸収を阻害する薬剤、例えばゾレドロネート、パミドロネート、およびイバンドロネート、炎症応答を抑制する薬剤(デキサメタゾン、プレドニゾン、およびプレドニゾロンなど)、ならびに先端巨大症患者において成長ホルモンおよびIGF‐Iの血中レベルを減少させるために用いられる薬剤であって、天然ホルモンのソマトスタチンを模倣した薬理学的特性を有する長期間作用するオクタペプチドの酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモン、ソマトスタチンの合成した形態などの薬剤、も挙げられる。さらには、葉酸のレベルを減少させる薬物に対する解毒薬として用いられるロイコボリンまたはフォリン酸自体などの薬剤、ならびに浮腫および血栓塞栓のエピソードを含む副作用の治療のために用いることができる酢酸メゲストロールなどの薬剤も挙げられる。
式(I)の化合物の投与の前に、患者のスクリーニングを行い、患者が罹患しているか、もしくは罹患している可能性がある疾患または病状が、FGFR、VEGFR、および/またはPDGFRに対する活性を有する化合物による治療に感受性を有するものであるかどうかを決定してよい。
以下の実施例によって本発明を実証するが、これらは単なる例であり、いかなる形であっても請求項の範囲を限定することを意図するものではない。
THF(5.2mL)および水(5.2mL)中の、実施例1.10(4)の中間体(1.332g、2.1mmol)へ、酢酸(100%、15.6mL)を添加し、この反応物を室温にて48時間攪拌した。50mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で反応を停止した。30分間の攪拌後、DCM(100mL)を添加し、層を分離した。水層をDCM(2×100mL)で抽出した。有機層を1つにまとめ、水(2×20mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧蒸発して、オレンジ色の残渣(1.78g)を得た。この残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィで精製し(Hyperprep C18 HS BDS 100A 8mu(シャンドン);溶離液:75%[H2O中の0.25% NH4HCO3]/25% CH3CN、次いでカラムを100% アセトニトリルでリンスして、777mg(収率70%)の化合物1‐65を得た。
LCMS
LCMS − 一般手順A
LC測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)、および以下のそれぞれの方法において指定されるカラムを含むAcquity UPLC(ウォーターズ(Waters))システムを用いて行った。カラムからのフローを分割してMS分光器へ向けた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソースで構成した。質量スペクトルは、0.02秒のドエルタイムを用い、100から1000までの0.18秒でのスキャンによって取得した。キャピラリーニードル電圧(capillary needle voltage)は3.5kVとし、ソース温度は140℃に維持した。ネブライザーガスとしては窒素を用いた。データ取得は、Waters‐Micromass MassLynx‐Openlynxデータシステムを用いて行った。
HPLC測定は、デガッサー付きクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(特に断りのない限り40℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)、および以下のそれぞれの方法において指定されるカラムを含むAlliance HT 2790(ウォーターズ)システムを用いて行った。カラムからのフローを分割してMS分光器へ向けた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソースで構成した。質量スペクトルは、0.1秒のドエルタイムを用い、100から1000までの1秒でのスキャンによって取得した。キャピラリーニードル電圧は3kVとし、ソース温度は140℃に維持した。ネブライザーガスとしては窒素を用いた。データ取得は、Waters‐Micromass MassLynx‐Openlynxデータシステムを用いて行った。
LC測定は、デガッサー付きバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)、および以下のそれぞれの方法において指定されるカラムを含むUPLC(超高速液体クロマトグラフィ)Acquity(ウォーターズ)システムを用いて行い、カラムの温度は40℃に維持する。カラムからのフローをMS分光器へ向けた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化ソースで構成した。キャピラリーニードル電圧は3kVとし、ソース温度は、Quattro(ウォーターズ製三連四重極型質量分析器)上にて130℃に維持した。ネブライザーガスとしては窒素を用いた。データ取得は、Waters‐Micromass MassLynx‐Openlynxデータシステムを用いて行った。
一般手順Aに加えて:逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィ)を、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム上(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)、流速0.8ml/分にて行った。2つの移動相(移動相A:H2O中の0.1% ギ酸/メタノール 95/5;移動相B:メタノール)を用いて、95% Aおよび5% Bから5% Aおよび95% Bまでの勾配条件を1.3分間実施し、0.2分間保持した。注入体積は0.5μlを用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードは10V、陰イオン化モードでは20Vであった。
一般手順Aに加えて:逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィ)を、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム上(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)、流速0.8ml/分にて行った。2つの移動相(H2O中の25mM 酢酸アンモニウム/アセトニトリル 95/5;移動相B:アセトニトリル)を用いて、95% Aおよび5% Bから5% Aおよび95% Bまでの勾配条件を1.3分間実施し、0.3分間保持した。注入体積は0.5μlを用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードは10V、陰イオン化モードでは20Vであった。
一般手順Aに加えて:逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィ)を、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム上(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)、流速0.8ml/分にて行った。2つの移動相(H2O中の25mM 酢酸アンモニウム/アセトニトリル 95/5;移動相B:アセトニトリル)を用いて、95% Aおよび5% Bから5% Aおよび95% Bまでの勾配条件を1.3分間実施し、0.3分間保持した。注入体積は0.5μlを用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードは30V、陰イオン化モードでは30Vであった。
一般手順Bに加えて:カラムヒーターを60℃に設定した。逆相HPLCを、Xterra MS C18カラム上(3.5μm、4.6×100mm)、流速1.6ml/分にて行った。3つの移動相(移動相A:95% 25mM 酢酸アンモニウム+5% アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて、100% Aから50% Bおよび50% Cまでの勾配条件を6.5分間、100% Bまでを0.5分間実施し、これらの条件を1分間保持し、100% Aで1.5分間再度平衡化した。注入体積は10μlを用いた。コーン電圧は、陽イオン化モードは10V、陰イオン化モードでは20Vであった。
一般手順Cに加えて:逆相UPLCを、Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム上(1.7μm、2.1×100mm)、流速0.35ml/分にて行った。2つの移動相(移動相A:95% 7mM 酢酸アンモニウム/5% アセトニトリル;移動相B:100% アセトニトリル)を用いて、90% Aおよび10% B(0.5分間保持)から8% Aおよび92% Bまでの勾配条件を3.5分間実施し、2分間保持し、0.5分間で最初の条件に戻し、1.5分間保持した。注入体積は2μlを用いた。コーン電圧は、陽イオン化および陰イオン化モードで20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒のスキャン間隔を用い、100から1000まで0.2秒でスキャンすることによって取得した。
化合物1‐64
1H‐NMR(360MHz、DMSO‐d6):9.05(s,1H),8.59(d,1H),7.92(s,1H),7.89(s,1H),7.28‐7.21(m,3H),6.97(t,1H),6.83(s,1H),4.78‐4.57(m,2H),4.19(t,2H),4.09‐3.95(m,4H),3.68‐3.60(m,2H),1.97‐1.87(m,1H),1.35(d,6H),0.97‐0.83(m,4H)
1H‐NMR(360MHz、DMSO‐d6):9.06(s,1H),8.58(d,1H),7.86(s,1H),7.83(s,1H),7.27‐7.20(m,3H),6.96(t,1H),6.82(s,1H),4.84‐4.78(m,1H),4.73(dt,1H),4.19(t,2H),4.08‐3.95(m,2H),3.78‐3.70(m,2H),2.18‐2.08(m,1H),1.35(d,6H),1.13‐1.03(m,2H),0.86‐0.76(m,2H)
FGFR3、VEGFR2、およびPDGFRのインビトロキナーゼ阻害活性アッセイ
2×の最終濃度で調製した酵素(アップステート(Upstate)より)を、試験化合物、ビオチン化Flt3基質(ビオチン−VASSDNEYFYVDF)(セルシグナリングテクノロジー社(Cell Signalling Technology Inc.))、およびATPと共に、適切なアッセイバッファー中にてインキュベートした(表1)。反応を、700rpmのプレートシェーカー上、室温にて3時間(FGFR3)、1時間(VEGFR2、PDGFR‐ベータ)進行させ、その後、35mM EDTA、pH8(FGFR3、VEGFR2)または55mM EDTA、pH8(PDGFR‐ベータ)により反応停止させた。次に、5×の検出ミックス(FGFR3用として、50mM HEPES pH7.5、0.1% BSA、11.34nM Eu‐抗‐pY(PY20)(パーキンエルマー(PerkinElmer))、74nM SA‐XL665(シスビオ(Cisbio))、VEGFR2用として、50mM HEPES,pH7.5,0.1% BSA、11.34nM Eu‐抗‐pY(PY20)、187.5nM SA‐XL665、およびPDGFR‐ベータ用として、50mM HEPES、pH7.5、0.1% BSA、11.34nM Eu‐抗‐pY(PT66)(パーキンエルマー)、375nM SA‐XL665(シスビオ))を各ウェルに添加し、プレートを密封し、700rpmのプレートシェーカー上、室温にて1時間インキュベートした。次に、このプレートをPackard FusionプレートリーダーまたはBMG Pherastar上にて、いずれもTRFモードで読み取った。
A: 50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.01% TritonX‐100
B: 50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.01% TritonX‐100、0.1mM オルソバナジウム酸ナトリウム
C: 20mM HEPES pH 7.5、10mM MnCl2、0.01% TritonX‐100、1mM DTT、0.1mM オルソバナジウム酸ナトリウム
FGFR1、FGFR2、FGFR4、VEGFR1、およびVEGFR3に対する阻害活性は、アップステートディスカバリー社(Upstate Discovery Ltd.)で測定することができる。酵素を、酵素バッファー中(20mM MOPS、pH7.0、1mM EDTA、0.1% B‐メルカプトエタノール、0.01% Brij‐35、5% グリセロール、1mg/ml BSA)、10×の最終濃度で調製する。次に、酵素を、アッセイバッファー中、表に示すように種々の基質および33P‐ATP(約500cpm/pmol)と共にインキュベートする。反応は、Mg/ATPの添加によって開始させる。反応を室温にて40分間進行させ、その後、5μlの3% リン酸溶液により反応停止させる。10μlの反応混合物を、フィルターマットAまたはP30フィルターマットのいずれかへ移し、75mM リン酸で3回、メタノールで1回洗浄し、その後、乾燥させてシンチレーションカウントに掛ける。
酵素バッファーB: 8mM MOPS、pH7.0、0.2mM EDTA、2,5mM MnCl2、10mM 酢酸Mg
酵素バッファーC: 8mM Mops、pH7.0、0.2mM EDTA、10mM MnCl2、10mM 酢酸Mg
LP‐1またはJIM‐1多発性骨髄腫細胞を、ウェルあたり無血清培地200ul中、1×106細胞/mlにて96ウェルプレートに播種した。HUVEC細胞を2.5×105細胞/mlで播種し、24時間回復させた後、無血清培地へ移した。細胞を、37℃にて16時間インキュベートし、その後、試験化合物を30分間添加した。試験化合物は、0.1%の最終DMSO濃度で投与した。この30分間のインキュベーションに続いて、FGF‐1/ヘパリン(FGF‐1は100ng/mlの最終濃度、ヘパリンは100ug/ml)の混合物またはVEGF165(100ug/ml)を、さらに5分間、各ウェルへ添加した。培地を除去し、50ul ERK ELISAライシスバッファー(pERKおよび全ERK用、R and D Systems DuoSet ELISA #DYC‐1940E、DYC‐1018E)を添加した。ELISAプレートおよび標準を、標準的なDuoSetプロトコルに従って調製し、標準曲線に従って、全ERKに対するpERKの相対量を各サンプルについて算出した。
HUVEC細胞を、1×106細胞/ウェルにて6ウェルプレートに播種し、24時間回復させる。これらを無血清培地へ移し、16時間後、0.1%の最終DMSO濃度にて試験化合物で30分間処理する。化合物のインキュベーションに続いて、FGF‐1(100ng/ml)およびヘパリン(100ug/ml)、またはVEGF165(100ng/ml)を5分間添加する。培地を除去し、氷冷したPBSで細胞を洗浄し、100ul TGライシスバッファー(20mM Tris、130nM NaCl、1% Triton‐X‐100、10% グリセロール、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害薬、pH7.5)中に溶解する。等量のタンパク質を含有するサンプルをLDSサンプルバッファーで調製し、SDS PAGEを行い、続いて、ホスホ‐FGFR3、ホスホ‐VEGFR2、およびホスホ‐ERK1/2を含む数多くの下流VEGFRおよびFGFR経路標的についてウェスタンブロッティングを行う。次に、ウェスタンブロットを、目視検査またはデンシトメトリーによって解析することができる。
安定にトランスフェクトされたBa/F3‐TEL‐FGFR3細胞を、10% FBSおよび0.25mg/ml G418を含有するRPMI培地中、5×103細胞/ウェルの密度で(ウェルあたり200μl)、底部が透明のブラック96ウェル組織培養プレートへ播種した。野生型Ba/F3親細胞(DSMZ no.:ACC300)を、10% FBSおよび2ng/ml マウスIL‐3(R&Dシステムズ)を含有するRPMI培地中、2.5×103細胞/ウェルの密度で(ウェルあたり200μl)、底部が透明のブラック96ウェル組織培養プレートへ播種した。プレートを一晩インキュベーター内に配置し、翌日、化合物を添加した。化合物の希釈は、10mMから開始してDMSOで行い、アッセイでは、ウェル中で希釈して、0.1%の最終DMSO濃度とした。化合物を細胞上に72時間維持し、その後プレートをインキュベーターから取り出して、20μlのAlamar Blue(商標)(バイオソース(Biosource))を各ウェルに添加した。プレートを4〜6時間インキュベーター内に配置し、その後Fusionプレートリーダー(パッカード(Packard))上で535nm(励起)/590nm(発光)にて読み取りを行った。阻害が高い場合、IC50を決定することができる。
小分子阻害薬の考え得る高血圧性効果を測定するための数多くの動物モデルが存在する。これらは、間接測定および直接測定という2つの種類に大きく分類することができる。最も一般的な間接法は、カフ法(cuff technique)である。このような方法は、非侵襲性であるという利点を有し、従って、実験動物のより大きなグループに適用することができる反面、そのプロセスは、断続的な血圧の測定しか可能ではなく、何らかの方法で動物を拘束する必要がある。拘束を施すことは、動物にストレスを与えかねず、そのことは、特定の薬物効果に帰することができる血圧の変化を取り出すことが困難となり得ることを意味している。
hERG K+イオンチャネルに対する式(I)の化合物の活性は、M.H. Bridgland-Taylor et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 54 (2006), 189-199の論文に記載のアッセイを用いて測定することができる。このIonWorks(商標)HT hERGスクリーニングアッセイは、アップステート(ミリポア(Millipore))により、PrecisION(商標) hERG‐CHO細胞株を用いて商業的に実施されている。
チトクロムP450(CYP450)酵素1A2、2C9、2C19、3A4、および2D6に対する式(I)の化合物の効力は、インビトロジェン(Invitrogen)(ペイズリー,英国)から入手可能であるPan Vera Vivid CYP450スクリーニングキットを用いて測定することができる。CYP450は、CYP450およびNADPHレダクターゼを含有するbaculosomesの形態で供給され、用いられる基質は、蛍光Vivid基質である。最終反応混合物は以下の通りである:
100mM リン酸カリウム、pH8、1% アセトニトリル、2μM 1A2青色vivid基質、100μM NADP+、4nM CYP450 1A2、2.66mM グルコース‐6‐リン酸、0.32U/ml グルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ
50mM リン酸カリウム、pH8、1% アセトニトリル、2μM 緑色vivid基質、100μM NADP+、8nM CYP450 2C9、2.66mM グルコース‐6‐リン酸、0.32U/ml グルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ
50mM リン酸カリウム、pH8、1% アセトニトリル、8μM 青色vivid基質、100μM NADP+、4nM CYP450 2C19、2.66mM グルコース‐6‐リン酸、0.32U/ml グルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ
100mM リン酸カリウム、pH8、1% アセトニトリル、10μM 3A4青色vivid基質、100μM NADP+、2.5nM CYP450 3A4、2.66mM グルコース‐6‐リン酸、0.32U/ml グルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ
100mM リン酸カリウム、pH8、1% アセトニトリル、5μM 2D6青色vivid基質、100μM NADP+、16nM CYP450 2D6、2.66mM グルコース‐6‐リン酸、0.32U/ml グルコース‐6‐リン酸デヒドロゲナーゼ
Claims (20)
- 式(I)の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、互変異性体、N‐オキシドもしくは溶媒和物:
X1、X2、およびX3は、各々独立して、炭素または窒素から選択されるが、但しX1〜X3の少なくとも1つは窒素を表し;
X4は、CR3、窒素、NH、またはC=Oを表し;
X5は、CR6、窒素、NH、またはC=Oを表し;
但し、X1〜X5の3つ以下は、窒素を表し;
R3は、水素、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルコキシ、C3‐6シクロアルキル、C3‐6シクロアルケニル、シアノ、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、アミノ、または−C1‐6アルキルアミノを表し;
R6は、ハロゲン、水素、C1‐6アルキル、C1‐6アルコキシ、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、−C≡N、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−NHSO2Rw、−CH=N−ORw、または3〜6員環単環式ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルコキシ、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上のRa基によって置換されていてもよく;
Aは、1、2、または3つのRa基によって置換されていてもよい、芳香族もしくは非芳香族のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基を表し;
R1は、−NHCONR4R5、−NHCOOR4、−NH−CO−(CH2)n−NR4R5、−NH−(CH2)n−CONR4R5、−NH−CO−(CH2)n−COOR4、−NH−CO−(CH2)n−CSOR4、−NHSO2R4、−NHSO2NR4R5、−NHCSNR4R5、−NHCOR4、−NHCSR4、−NHCSSR4、−NHC(=NR4)NR4R5、−NHC(=N−CN)NR4R5、−NHC(=NR4)R5、−NH−C(=NH)−NH−CO−R4、−NHCSOR4、−NHCOSR4、またはNH−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記ヘテロシクリル基は、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、前記ヘテロシクリル基は、1、2、または3つのRa基によって置換されていてもよく;
R4およびR5は、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、C1‐6アルカノール、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)n−NRxRy、−(CH2)s−COORz、−(CH2)n−O−(CH2)m−OH、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−O−アリール、−(CH2)n−ヘテロシクリル、または−(CH2)n−O−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、1、2、または3つのRa基によって置換されていてもよく;
Rx、Ry、およびRzは、独立して、水素、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C1‐6アルカノール、−COOC1‐6アルキル、ヒドロキシ、C1‐6アルコキシ、ハロC1‐6アルキル、−(CH2)n−OH、−(CH2)n−O−C1‐6アルキル、−CO−(CH2)n−C1‐6アルコキシ、−(CH2)s−CN、−C1‐6アルキルアミノ、−C1‐6アルキル−N(C1‐6アルキル)2、−C1‐6アルキル−NH(C1‐6アルキル)、−(CH2)s−C3‐8シクロアルキル、アミノ、−アミノC1‐6アルキル、−アミノ(C1‐6アルキル)2、−(CH2)s−NH−SO2−N(C1‐6アルキル)q、−(CH2)s−N(C1‐4アルキル)−SO2−N(C1‐6アルキル)q、−(CH2)s−O−C(=O)−C1‐4アルキル−N(C1‐6アルキル)q、−(CH2)s−C3‐8シクロアルケニルを表すか、または、窒素もしくは炭素原子と結合する場合、RxおよびRyは、環を形成してよく;
R2は、−CRv=N−ORw基を表し;
Rvは、水素またはRbを表し、Rw は、−(CH2)n−O−Rx、−(CH2)s−NRxRyまたは−(CH2)s−NRx−(CH2)s−SO2Ryを表し;
あるいは、Rvは−Y−カルボシクリルまたは−Z−ヘテロシクリル基を表し、かつ、Rwは水素またはRbを表し、あるいは、Rvは水素またはRbを表し、かつ、Rwは−Y−カルボシクリルまたは−Z−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、1、2、または3つのRa基によって置換されていてもよく;
Raは、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORx、−(CH2)n−O−Rx、−O−(CH2)n‐ORx、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、−Si(Rx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rx、−SO−Rx、−SO2−Rx、−CORx、アリール、ヘテロシクリル基、−(CRxRy)s−COORz、−(CRxRy)s−CONRxRy、−(CH2)s−NRxRy、−(CH2)s−NRxCORy、−(CH2)s‐NRx−(CH2)s−SO2−Ry、−NRx−(CH2)s−Rz、−(CH2)s−O−C(=O)−C1‐4アルキル−NRxRy、−(CH2)s−NRx−(CH2)n−O−C(=O)−Rz、−(CRxRy)−O−C(=O)−Rz、−(CH2)s−NH−SO2−NRxRy、−OCONRxRy、−(CH2)s−NRxCO2Ry、−O−(CH2)s−CRxRy−(CH2)t−ORz、−(CH2)s−SO2NRxRy、または−NH−C(=NH)−NH2の基を表し;ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、1もしくは2つ以上のRx基によって置換されていてもよく;
Rbは、−Q−Ra基、または−Y−カルボシクリルもしくは−Z−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、1、2、または3つのRa基によって置換されていてもよく;
YおよびZは、独立して、直接結合、−CO−(CRxRy)s−、−(CRxRy)s−CO−、−COO−、−(CRxRy)n−、−NRx−(CRxRy)s−、−(CRxRy)s−NRx−、−CONRx−、−NRxCO−、−SO2NRx−、−NRxSO2−、−NRxCONRy−、−NRxCSNRy−、−O−(CRxRy)s−、−(CRxRy)s−O−、S−、−SO−、または−(CRxRy)s−SO2−を表し;
Qは、NRx、S(O)q、または直接結合を表し;
mおよびnは、独立して、1〜4の整数を表し;
sおよびtは、独立して、0〜4の整数を表し;
qは、0〜2の整数を表す〕。 - Aが、1もしくは2つ以上のRa基で置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- Aが、3位において1もしくは2つ以上のRa基で置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項2に記載の化合物。
- Aが、無置換フェニルを表す、請求項2に記載の化合物。
- R1が、−NHCONR4R5を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、−NHCONHCH2CF3を表す、請求項5に記載の化合物。
- Rvおよび/またはRwがRbを表し、Rbが−Y−カルボシクリルまたは−Z−ヘテロシクリル基を表し、ここで、該カルボシクリルおよびヘテロシクリル基が、1、2、または3つのRa基によって置換されており、Raが、ハロゲン、C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、−ORx、−(CH2)n−O−Rx、−O−(CH2)n‐ORx、ハロC1‐6アルキル、ハロC1‐6アルコキシ、C1‐6アルカノール、=O、=S、ニトロ、−Si(Rx)4、−(CH2)s−CN、−S−Rx、−SO−Rx、−SO2−Rx、アリール、ヘテロシクリル基、−(CRxRy)s−CONRxRy、−(CH2)s−NRxRy、−(CH2)s−NRxCORy、−(CH2)s‐NRx−(CH2)s−SO2−Ry、−NRx−(CH2)s−Rz、−(CH2)s−O−C(=O)−C1‐4アルキル−NRxRy、−(CH2)s−NRx−(CH2)n−O−C(=O)−Rz、−(CRxRy)−O−C(=O)−Rz、−(CH2)s−NH−SO2−NRxRy、−OCONRxRy、−(CH2)s−NRxCO2Ry、−O−(CH2)s−CRxRy−(CH2)t−ORz、−(CH2)s−SO2NRxRy、または−NH−C(=NH)−NH2を表し;ここで、前記C1‐6アルキル、C2‐6アルケニル、C2‐6アルキニル、C3‐8シクロアルキル、C3‐8シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基が、1もしくは2つ以上のRx基によって置換されていてもよい、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Rvが−Y−カルボシクリルまたは−Z−ヘテロシクリル基を表し、かつ、Rwが水素またはRbを表し、あるいは、Rvが水素またはRbを表し、かつ、Rwが−Y−カルボシクリルまたは−Z−ヘテロシクリル基を表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- (i)Rvが、水素を表し、Rw が:
−(CH2)n−O−Rx;
−(CH2)s−NRxRy;または
−(CH2)s−NRx−(CH2)s−SO2Ry
を表すか、あるいは、
(ii)Rv がC 1‐6アルキルを表し、およびRwが、−Z−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、1、2、または3つのRa基で置換されていてもよいか、あるいは、
(iii)Rvが、−Y−カルボシクリル基を表し、Rwが、水素を表すか、あるいは、
(iv)Rvが、−Y−カルボシクリル基を表し、Rwが、C 1‐6アルキルまたは−(CH2)n−O−Rxを表す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - Rvが、水素を表し、Rwが、−Z−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、1、2、または3つのRa基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- Rvが、水素を表し、Rwが、−Z−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、1、2、または3つのC1‐6アルキル、−O−Rx、−(CH2)n−O−Rx、−(CH2)s−SO2−NRxRy、−(CH2)sNRxRy、または−NH−C(=NH)−NH2基で置換されていてもよい、請求項10に記載の化合物。
- Zが、直接結合、−(CRxRy)n、−(CRxRy)s−NRx、または−(CRxRy)s−CO−を表す、請求項10または11に記載の化合物。
- Rwが、−(CRxRy)n−ヘテロシクリルであり、ここで、前記へテロシクリル基は、窒素含有へテロシクリル基である、請求項10または11に記載の化合物。
- (i)Rv がC 1‐6アルキルを表し、およびRwが、−Z−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、1、2、または3つのRa基で置換されていてもよく、Zが、−(CRxRy)nを表すか、あるいは、
(ii)Rvが、−Y−カルボシクリル基を表し、Rwが、水素を表し、Yが、直接結合または−(CRxRy)n−であるか、あるいは、
(iii)Rvが、−Y−カルボシクリル基を表し、Rwが、C 1‐6アルキルまたは−(CH2)n−O−Rxを表し、Yが、直接結合または−(CRxRy)n−を表す、
請求項9に記載の化合物。 - 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- 多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌から選択される疾患状態もしくは病状の予防または治療に用いるための、請求項18に記載の医薬組成物。
- 癌の予防または治療に用いるための、請求項18に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US16948709P | 2009-04-15 | 2009-04-15 | |
US61/169,487 | 2009-04-15 | ||
GBGB0906472.6A GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-04-15 | New compounds |
GB0906472.6 | 2009-04-15 | ||
PCT/GB2010/050617 WO2010119284A1 (en) | 2009-04-15 | 2010-04-15 | Bicyclic heterocyclyl derivatives as fgfr kinase inhibitors for therapeutic use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012524055A JP2012524055A (ja) | 2012-10-11 |
JP2012524055A5 JP2012524055A5 (ja) | 2013-05-16 |
JP5718897B2 true JP5718897B2 (ja) | 2015-05-13 |
Family
ID=40750627
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012505238A Active JP5718897B2 (ja) | 2009-04-15 | 2010-04-15 | 治療用途のためのfgfrキナーゼ阻害薬としての二環式へテロシクリル誘導体 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8481531B2 (ja) |
EP (1) | EP2419427B1 (ja) |
JP (1) | JP5718897B2 (ja) |
AU (1) | AU2010238289B2 (ja) |
CA (1) | CA2757592C (ja) |
CY (1) | CY1118061T1 (ja) |
DK (1) | DK2419427T3 (ja) |
ES (1) | ES2580781T3 (ja) |
GB (1) | GB0906472D0 (ja) |
HR (1) | HRP20160725T1 (ja) |
HU (1) | HUE028138T2 (ja) |
ME (1) | ME02463B (ja) |
PL (1) | PL2419427T3 (ja) |
PT (1) | PT2419427T (ja) |
RS (1) | RS55038B1 (ja) |
SI (1) | SI2419427T1 (ja) |
SM (1) | SMT201600220B (ja) |
WO (1) | WO2010119284A1 (ja) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR064491A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-08 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados de imidazo[1, 2-a]pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por las quinasas fgfr. |
JP5442449B2 (ja) | 2006-12-22 | 2014-03-12 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 新規化合物 |
GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
JP6046728B2 (ja) | 2011-09-30 | 2016-12-21 | オンコデザイン エス.ア. | 大環状flt3キナーゼ阻害剤 |
UA111382C2 (uk) | 2011-10-10 | 2016-04-25 | Оріон Корпорейшн | Інгібітори протеїнкінази |
ME03300B (me) | 2012-06-13 | 2019-07-20 | Incyte Holdings Corp | Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr |
US9388185B2 (en) | 2012-08-10 | 2016-07-12 | Incyte Holdings Corporation | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
AR094812A1 (es) | 2013-02-20 | 2015-08-26 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr |
JP6280912B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-02-14 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
TWI628176B (zh) * | 2013-04-04 | 2018-07-01 | 奧利安公司 | 蛋白質激酶抑制劑 |
ES2657451T3 (es) | 2013-04-19 | 2018-03-05 | Incyte Holdings Corporation | Heterocíclicos bicíclicos como inhibidores del FGFR |
EA028819B1 (ru) | 2013-10-25 | 2018-01-31 | Новартис Аг | Производные бициклического пиридила с конденсированными кольцами в качестве ингибиторов fgfr4 |
AR098145A1 (es) * | 2013-10-25 | 2016-05-04 | Novartis Ag | Compuestos derivados de piridilo bicíclicos fusionados como inhibidores de fgfr4 |
CN106660997B (zh) | 2014-08-18 | 2019-05-21 | 卫材R&D管理有限公司 | 单环吡啶衍生物的盐及其晶体 |
EP3200786B1 (en) | 2014-10-03 | 2019-08-28 | Novartis AG | Use of ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
ES2751669T3 (es) | 2015-02-20 | 2020-04-01 | Incyte Corp | Heterociclos bicíclicos como inhibidores FGFR |
US9580423B2 (en) | 2015-02-20 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
US9802917B2 (en) * | 2015-03-25 | 2017-10-31 | Novartis Ag | Particles of N-(5-cyano-4-((2-methoxyethyl)amino)pyridin-2-yl)-7-formyl-6-((4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)methyl)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridine-1(2H)-carboxamide |
US11365198B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-06-21 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US10550126B2 (en) | 2015-10-16 | 2020-02-04 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11773106B2 (en) | 2015-10-16 | 2023-10-03 | Abbvie Inc. | Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof |
US11608332B2 (en) | 2016-08-12 | 2023-03-21 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. | FGFR4 inhibitor and preparation method and use thereof |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
MX2020008610A (es) | 2018-03-28 | 2020-09-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente terapeutico para carcinoma hepatocelular. |
JP2021523118A (ja) | 2018-05-04 | 2021-09-02 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | Fgfr阻害剤の塩 |
CR20200590A (es) | 2018-05-04 | 2021-04-26 | Incyte Corp | Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas |
CN113795256B (zh) * | 2019-02-14 | 2024-05-03 | 布里奇恩生物科学公司 | 治疗癌症的fgfr抑制剂 |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
CN114072402B (zh) * | 2019-07-26 | 2023-12-26 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 | 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的吡啶衍生物 |
IL291901A (en) | 2019-10-14 | 2022-06-01 | Incyte Corp | Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
JP2023505257A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤の誘導体 |
JP2023505258A (ja) | 2019-12-04 | 2023-02-08 | インサイト・コーポレイション | Fgfr阻害剤としての三環式複素環 |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2023192502A1 (en) * | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Acerand Therapeutics (Usa) Limited | Spirobicyclic compounds |
WO2024091370A1 (en) * | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Acerand Therapeutics (Usa) Limited | 5,6-fused bicyclic heteroaromatic compounds |
Family Cites Families (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5554630A (en) | 1993-03-24 | 1996-09-10 | Neurosearch A/S | Benzimidazole compounds |
WO1995035296A1 (en) | 1994-06-20 | 1995-12-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed imidazole compounds, their production and use |
WO1996034866A1 (en) | 1995-05-01 | 1996-11-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazo 1,2-a pyridine and imidazo 1,2-a pyridezine derivatives and their use as bone resorption inhibitors |
WO1997012613A1 (en) | 1995-10-05 | 1997-04-10 | Warner-Lambert Company | Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis |
ATE375344T1 (de) | 1996-07-24 | 2007-10-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Azolotriazine und pyrimidine |
CA2291709A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
US5990146A (en) | 1997-08-20 | 1999-11-23 | Warner-Lambert Company | Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
WO2000012089A1 (en) | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
NZ505079A (en) | 1998-01-28 | 2003-08-29 | Du Pont Pharm Co | Pyrazolotriazines and pyrazolopyrimidines useful as corticotropin releasing factor antagonists |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU5636900A (en) | 1999-06-30 | 2001-01-31 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
US6316444B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-11-13 | Merck & Co., Inc. | SRC kinase inhibitor compounds |
WO2001000207A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-04 | Merck & Co., Inc. | Src kinase inhibitor compounds |
JP2001057292A (ja) | 1999-08-20 | 2001-02-27 | Toray Ind Inc | 発光素子 |
GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9921150D0 (en) | 1999-09-07 | 1999-11-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2001021634A1 (en) | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Lion Bioscience Ag | Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
GB9927687D0 (en) | 1999-11-23 | 2000-01-19 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2001064674A1 (en) | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives |
BR0109107A (pt) | 2000-03-09 | 2002-12-03 | Aventis Pharma Gmbh | Usos terapêuticos de mediadores ppar |
US20020041880A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
WO2002012238A2 (en) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Warner-Lambert Company | 2-(4-PYRIDYL)AMINO-6-DIALKOXYPHENYL-PYRIDO[2,3-d]PYRIMIDIN-7-ONES |
AU2001295992A1 (en) | 2000-10-24 | 2002-05-06 | Sankyo Company Limited | Imidazopyridine derivatives |
GB0027561D0 (en) | 2000-11-10 | 2000-12-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU2002221239A1 (en) | 2000-12-07 | 2002-06-18 | Astrazeneca Ab | Therapeutic benzimidazole compounds |
US20020107262A1 (en) | 2000-12-08 | 2002-08-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazopyridines |
GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
MXPA03007266A (es) | 2001-02-20 | 2003-12-04 | Astrazeneca Ab | 2-arilamino-pirimidinas para tratamiento de desordenes relacionados a glucogeno-sintasa cinasa-3(gsk3). |
SE0100567D0 (sv) | 2001-02-20 | 2001-02-20 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0100568D0 (sv) | 2001-02-20 | 2001-02-20 | Astrazeneca Ab | Compounds |
TWI248936B (en) | 2001-03-21 | 2006-02-11 | Merck Sharp & Dohme | Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors |
DE10117183A1 (de) | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel |
WO2002088107A1 (en) | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof |
AU2002317377A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Cancer Research Technology Limited | Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer |
GB0128499D0 (en) | 2001-11-28 | 2002-01-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6900208B2 (en) | 2002-03-28 | 2005-05-31 | Bristol Myers Squibb Company | Pyrrolopyridazine compounds and methods of use thereof for the treatment of proliferative disorders |
CA2483306A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same |
JP2004002826A (ja) | 2002-04-24 | 2004-01-08 | Sankyo Co Ltd | 高分子イミダゾピリジン誘導体 |
US7125888B2 (en) | 2002-05-02 | 2006-10-24 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
DE60331187D1 (de) | 2002-05-23 | 2010-03-25 | Cytopia Res Pty Ltd | Kinaseinhibitoren |
GB0212049D0 (en) | 2002-05-24 | 2002-07-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0212048D0 (en) | 2002-05-24 | 2002-07-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU2003240488A1 (en) | 2002-06-04 | 2003-12-19 | Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents |
PA8577501A1 (es) | 2002-07-25 | 2004-02-07 | Warner Lambert Co | Inhibidores de quinasas |
CN100549011C (zh) | 2002-09-19 | 2009-10-14 | 先灵公司 | 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新颖咪唑并吡啶 |
GB0223349D0 (en) | 2002-10-08 | 2002-11-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
AU2003271185A1 (en) | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Imidazopyridine derivative, process for producing the same, and use |
WO2004052286A2 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU2003299651A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Merck And Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US7826979B2 (en) | 2003-02-14 | 2010-11-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method of modeling complex formation between a query ligan and a target molecule |
US7476670B2 (en) | 2003-02-18 | 2009-01-13 | Aventis Pharma S.A. | Purine derivatives, method for preparing, pharmaceutical compositions and novel use |
US7157460B2 (en) | 2003-02-20 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors |
WO2004087153A2 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-14 | Chiron Corporation | Use of organic compounds for immunopotentiation |
US7442709B2 (en) | 2003-08-21 | 2008-10-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N3-substituted imidazopyridine c-Kit inhibitors |
AU2004268950A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N3-substituted imidazopyridine-derivatives as c-kit inhibitors |
US7521448B2 (en) | 2003-08-21 | 2009-04-21 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted benzimidazolyl c-Kit inhibitors |
GB2423083B (en) | 2003-12-03 | 2007-07-11 | Cytopia Res Pty Ltd | Azole-based kinase inhibitors |
EP1711496A4 (en) | 2004-01-28 | 2009-02-11 | Smithkline Beecham Corp | THIAZOLE COMPOUNDS |
TW200530236A (en) | 2004-02-23 | 2005-09-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Heteroaryl phenylurea |
US7566781B2 (en) | 2004-05-10 | 2009-07-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compound |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN101048406B (zh) | 2004-08-31 | 2010-12-22 | 万有制药株式会社 | 新型取代的咪唑衍生物 |
US7709518B2 (en) | 2004-09-21 | 2010-05-04 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Compounds for inflammation and immune-related uses |
WO2006038001A1 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Celltech R & D Limited | Aminopyrimidine derivatives as jnk inhibitors |
US7419995B2 (en) | 2004-12-01 | 2008-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted benzimidazoyl c-Kit inhibitors and combinatorial benzimidazole library |
EP1832588A4 (en) | 2004-12-28 | 2009-09-02 | Takeda Pharmaceutical | IMIDAZOLE CONDENSE DERIVATIVE AND APPLICATIONS THEREOF |
EP1836188A1 (en) | 2004-12-30 | 2007-09-26 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases |
DOP2006000051A (es) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Lilly Co Eli | Inhibidores de vegf-r2 y métodos |
AU2006218403A1 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators |
KR20080013886A (ko) | 2005-04-05 | 2008-02-13 | 파마코페이아, 인코포레이티드 | 면역억제용 퓨린 및 이미다조피리딘 유도체 |
FR2884821B1 (fr) | 2005-04-26 | 2007-07-06 | Aventis Pharma Sa | Pyrrolopyridines substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
EP1934213A1 (en) | 2005-09-30 | 2008-06-25 | Astra Zeneca AB | Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity |
TW200812587A (en) | 2006-03-20 | 2008-03-16 | Synta Pharmaceuticals Corp | Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses |
EP2004626A4 (en) | 2006-03-23 | 2010-10-27 | Synta Pharmaceuticals Corp | BENZIMIDAZOLYL-PYRIDINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION AND IMMUNE DISORDERS |
ITVA20060041A1 (it) | 2006-07-05 | 2008-01-06 | Dialectica Srl | Uso di composti derivati amminotiazolici, di loro composizioni farmaceutiche, nel trattamento di malattie caratterizzate dalla anormale repressione della trascrizione genica, particolarmente il morbo di huntington |
TW200811134A (en) | 2006-07-12 | 2008-03-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
EP1882475A1 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-30 | Novartis AG | Method of treating disorders mediated by the fibroblast growth factor receptor |
US7737149B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
AR064491A1 (es) * | 2006-12-22 | 2009-04-08 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados de imidazo[1, 2-a]pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por las quinasas fgfr. |
JP5442449B2 (ja) * | 2006-12-22 | 2014-03-12 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 新規化合物 |
US8131527B1 (en) | 2006-12-22 | 2012-03-06 | Astex Therapeutics Ltd. | FGFR pharmacophore compounds |
US7977336B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-07-12 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd | Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors |
RU2467008C2 (ru) | 2007-04-03 | 2012-11-20 | Эррэй Биофарма Инк. | СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНЫХ ТИРОЗИНКИНАЗ |
CN107021895A (zh) | 2007-06-12 | 2017-08-08 | 尔察祯有限公司 | 抗菌剂 |
EP2170882A1 (en) | 2007-06-26 | 2010-04-07 | Gilead Colorado, Inc. | Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors |
GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
-
2009
- 2009-04-15 GB GBGB0906472.6A patent/GB0906472D0/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-04-15 ES ES10718659.5T patent/ES2580781T3/es active Active
- 2010-04-15 CA CA2757592A patent/CA2757592C/en active Active
- 2010-04-15 DK DK10718659.5T patent/DK2419427T3/en active
- 2010-04-15 JP JP2012505238A patent/JP5718897B2/ja active Active
- 2010-04-15 RS RS20160503A patent/RS55038B1/sr unknown
- 2010-04-15 EP EP10718659.5A patent/EP2419427B1/en active Active
- 2010-04-15 SI SI201031219A patent/SI2419427T1/sl unknown
- 2010-04-15 PL PL10718659.5T patent/PL2419427T3/pl unknown
- 2010-04-15 WO PCT/GB2010/050617 patent/WO2010119284A1/en active Application Filing
- 2010-04-15 PT PT107186595T patent/PT2419427T/pt unknown
- 2010-04-15 AU AU2010238289A patent/AU2010238289B2/en active Active
- 2010-04-15 HU HUE10718659A patent/HUE028138T2/en unknown
- 2010-04-15 ME MEP-2016-133A patent/ME02463B/me unknown
- 2010-04-15 US US13/264,593 patent/US8481531B2/en active Active
-
2016
- 2016-06-24 HR HRP20160725TT patent/HRP20160725T1/hr unknown
- 2016-07-05 SM SM201600220T patent/SMT201600220B/it unknown
- 2016-07-05 CY CY20161100619T patent/CY1118061T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL2419427T3 (pl) | 2016-12-30 |
HUE028138T2 (en) | 2016-12-28 |
AU2010238289A1 (en) | 2011-12-08 |
JP2012524055A (ja) | 2012-10-11 |
GB0906472D0 (en) | 2009-05-20 |
WO2010119284A1 (en) | 2010-10-21 |
EP2419427B1 (en) | 2016-04-06 |
SI2419427T1 (sl) | 2016-08-31 |
CY1118061T1 (el) | 2017-06-28 |
AU2010238289B2 (en) | 2015-12-03 |
CA2757592C (en) | 2018-08-21 |
EP2419427A1 (en) | 2012-02-22 |
HRP20160725T1 (hr) | 2016-09-23 |
US20120035171A1 (en) | 2012-02-09 |
CA2757592A1 (en) | 2010-10-21 |
DK2419427T3 (en) | 2016-07-18 |
ME02463B (me) | 2017-02-20 |
PT2419427T (pt) | 2016-07-13 |
RS55038B1 (sr) | 2016-12-30 |
US8481531B2 (en) | 2013-07-09 |
ES2580781T3 (es) | 2016-08-26 |
SMT201600220B (it) | 2016-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5718897B2 (ja) | 治療用途のためのfgfrキナーゼ阻害薬としての二環式へテロシクリル誘導体 | |
JP5497648B2 (ja) | タンパク質チロシンキナーゼインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物 | |
JP5646598B2 (ja) | 治療に用いるためのfgfrキナーゼ阻害薬としてのイミダゾ[1,2‐a]ピリジン誘導体 | |
JP5562858B2 (ja) | タンパク質チロシンキナーゼインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物 | |
JP5442449B2 (ja) | 新規化合物 | |
JP5596023B2 (ja) | レセプターチロシンキナーゼのインヒビターとしてのイミダゾピリジン誘導体 | |
JP5442448B2 (ja) | Fgfrインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130329 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130329 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140415 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140417 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140703 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140710 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140815 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140930 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150129 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150319 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5718897 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |