JP2012524055A5

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Publication number: JP2012524055A5
Application number: JP2012505238A
Authority: JP
Filing date: 2010-04-15
Publication date: 2013-05-16
Anticipated expiration: 2030-04-15

Claims

式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、互変異性体、Ｎ‐オキシドもしくは溶媒和物：

〔式中、
Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、各々独立して、炭素または窒素から選択されるが、但しＸ_１〜Ｘ_３の少なくとも１つは窒素を表し；
Ｘ_４は、ＣＲ^３、窒素、ＮＨ、またはＣ＝Ｏを表し；
Ｘ_５は、ＣＲ^６、窒素、ＮＨ、またはＣ＝Ｏを表し；
但し、Ｘ_１〜Ｘ_５の３つ以下は、窒素を表し；

は、単結合または二重結合を表すが、但し、Ｘ_５がＣ＝Ｏを表す場合、Ｘ_４とＸ_５は単結合で結合されており、および５員環系内の少なくとも一つの結合は、二重結合であり；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_２‐６アルキニル、Ｃ_１‐６アルコキシ、Ｃ_３‐６シクロアルキル、Ｃ_３‐６シクロアルケニル、シアノ、ハロＣ_１‐６アルキル、ハロＣ_１‐６アルコキシ、アミノ、または−Ｃ_１‐６アルキルアミノを表し；
Ｒ^６は、ハロゲン、水素、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_１‐６アルコキシ、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_２‐６アルキニル、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_３‐８シクロアルケニル、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｗ、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^ｗ、または３〜６員環単環式ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_２‐６アルキニル、Ｃ_１‐６アルコキシ、およびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上のＲ^ａ基によって置換されていてもよく；
Ａは、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲ^ａ基によって置換されていてもよい、芳香族もしくは非芳香族のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基を表し；
Ｒ^１は、−ＮＨＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＨＣＯＯＲ^４、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＲ^４、−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＳＯＲ^４、−ＮＨＳＯ_２Ｒ^４、−ＮＨＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＨＣＳＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＨＣＯＲ^４、−ＮＨＣＳＲ^４、−ＮＨＣＳＳＲ^４、−ＮＨＣ（＝ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＨＣ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＮＨＣ（＝ＮＲ^４）Ｒ^５、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ^４、−ＮＨＣＳＯＲ^４、−ＮＨＣＯＳＲ^４、またはＮＨ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記ヘテロシクリル基は、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルを表し、前記ヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲ^ａ基によって置換されていてもよく；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_２‐６アルキニル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_３‐８シクロアルケニル、Ｃ_１‐６アルカノール、ハロＣ_１‐６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＣＯＯＲ^ｚ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−ヘテロシクリル、または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−ヘテロシクリルを表し、ここで、前記Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_２‐６アルキニル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲ^ａ基によって置換されていてもよく；
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚは、独立して、水素、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_２‐６アルキニル、Ｃ_１‐６アルカノール、−ＣＯＯＣ_１‐６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１‐６アルコキシ、ハロＣ_１‐６アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ_１‐６アルキル、−ＣＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ_１‐６アルコキシ、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＣＮ、−Ｃ_１‐６アルキルアミノ、−Ｃ_１‐６アルキル−Ｎ（Ｃ_１‐６アルキル）_２、−Ｃ_１‐６アルキル−ＮＨ（Ｃ_１‐６アルキル）、−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ_３‐８シクロアルキル、アミノ、−アミノＣ_１‐６アルキル、−アミノ（Ｃ_１‐６アルキル）_２、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１‐６アルキル）_ｑ、−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｎ（Ｃ_１‐４アルキル）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１‐６アルキル）_ｑ、−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１‐４アルキル−Ｎ（Ｃ_１‐６アルキル）_ｑ、−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ_３‐８シクロアルケニルを表すか、または、窒素もしくは炭素原子と結合する場合、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、環を形成してよく；
Ｒ^２は、−ＣＲ^ｖ＝Ｎ−ＯＲ^ｗ基を表し；
Ｒ^ｖおよびＲ^ｗは、独立して、水素またはＲ^ｂを表し；
Ｒ^ａは、ハロゲン、Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_２‐６アルキニル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_３‐８シクロアルケニル、−ＯＲ^ｘ、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ｒ^ｘ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ‐ＯＲ^ｘ、ハロＣ_１‐６アルキル、ハロＣ_１‐６アルコキシ、Ｃ_１‐６アルカノール、＝Ｏ、＝Ｓ、ニトロ、−Ｓｉ（Ｒ^ｘ）_４、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＣＮ、−Ｓ−Ｒ^ｘ、−ＳＯ−Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２−Ｒ^ｘ、−ＣＯＲ^ｘ、アリール、ヘテロシクリル基、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｓ−ＣＯＯＲ^ｚ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｓ−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^ｘＣＯＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_ｓ‐ＮＲ^ｘ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＳＯ_２−Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｒ^ｚ、−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１‐４アルキル−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｚ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｚ、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＨ−ＳＯ_２−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＯＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^ｘＣＯ_２Ｒ^ｙ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＣＲ^ｘＲ^ｙ−（ＣＨ_２）_ｔ−ＯＲ^ｚ、−（ＣＨ_２）_ｓ−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２の基を表し；ここで、前記Ｃ_１‐６アルキル、Ｃ_２‐６アルケニル、Ｃ_２‐６アルキニル、Ｃ_３‐８シクロアルキル、Ｃ_３‐８シクロアルケニル、アリール、およびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上のＲ^ｘ基によって置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、−Ｑ−Ｒ^ａ基、または−Ｙ−カルボシクリルもしくは−Ｚ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記カルボシクリルおよびヘテロシクリル基は、１もしくは２つ以上（例：１、２、または３つ）のＲ^ａ基によって置換されていてもよく；
ＹおよびＺは、独立して、直接結合、−ＣＯ−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｓ−、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｓ−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｎ−、−ＮＲ^ｘ−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｓ−、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｓ−ＮＲ^ｘ−、−ＣＯＮＲ^ｘ−、−ＮＲ^ｘＣＯ−、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘ−、−ＮＲ^ｘＳＯ_２−、−ＮＲ^ｘＣＯＮＲ^ｙ−、−ＮＲ^ｘＣＳＮＲ^ｙ−、−Ｏ−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｓ−、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｓ−Ｏ−、Ｓ−、−ＳＯ−、または−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｓ−ＳＯ_２−を表し；
Ｑは、ＮＲ^ｘ、Ｓ（Ｏ）_ｑ、または直接結合を表し；
ｍおよびｎは、独立して、１〜４の整数を表し；
ｓおよびｔは、独立して、０〜４の整数を表し；
ｑは、０〜２の整数を表し；
ここで、Ｒ^ｖが水素を表す場合、Ｒ^ｗは、水素または−ＣＨ_３を表すことはできない〕。
Ａが、１もしくは２つ以上のＲ^ａ基で置換されていてもよく、例えば３位において置換されていてもよいフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
Ａが、無置換フェニルを表す、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１が、−ＮＨＣＯＮＲ^４Ｒ^５、例えば−ＮＨＣＯＮＨＣＨ _２ＣＦ _３、を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
(i)Ｒ^ｖが、水素を表し、Ｒ^ｗが、−Ｑ−Ｒ^ａを表し、Ｑが、直接結合を表し、Ｒ^ａが：
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−Ｒ^ｘ；
−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^ｘＲ^ｙ；または
−（ＣＨ_２）_ｓ−ＮＲ^ｘ−（ＣＨ_２）_ｓ−ＳＯ_２Ｒ^ｙ
を表すか、あるいは、
(ii)Ｒ ^ｗが、水素を表し、Ｒ ^ｖが、−Ｑ−Ｒ ^ａを表し、ここで、Ｑは、直接結合を表し、Ｒ ^ａは、Ｃ _１‐６アルキルを表すか、あるいは、
(iii)Ｒ ^ｖおよびＲ ^ｗが、独立して、−Ｑ−Ｒ ^ａを表し、ここで、Ｑは、直接結合を表し、Ｒ ^ａは、Ｃ _１‐６アルキル、−（ＣＨ _２） _ｎ −Ｏ−Ｒ ^ｘ、または−（ＣＨ _２） _ｎ −Ｏ−Ｃ _１‐６アルキルを表すか、あるいは、
(iv)Ｒ ^ｖが、−Ｑ−Ｒ ^ａを表し、ここで、Ｑは、直接結合を表し、Ｒ ^ａは、Ｃ _１‐６アルキルを表し、およびＲ ^ｗが、−Ｚ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒ ^ａ基で置換されていてもよいか、あるいは、
(v)Ｒ ^ｖが、−Ｙ−カルボシクリル基を表し、Ｒ ^ｗが、水素を表すか、あるいは、
(vi)Ｒ ^ｖが、Ｃ _１‐６アルキル基または−Ｙ−Ｃ _３‐６シクロアルキル基を表し、Ｒ ^ｗが、水素を表すか、あるいは、
(vii)Ｒ ^ｖが、−Ｙ−カルボシクリル基を表し、Ｒ ^ｗが、−Ｑ−Ｒ ^ａを表し、Ｑが、直接結合を表し、Ｒ ^ａが、Ｃ _１‐６アルキルまたは−（ＣＨ _２） _ｎ −Ｏ−Ｒ ^ｘを表す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
Ｒ^ｖが、水素を表し、Ｒ^ｗが、−Ｚ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒ^ａ基で置換されていてもよく、例えば、１もしくは２つ以上のＣ _１‐６アルキル、−Ｏ−Ｒ ^ｘ、−（ＣＨ _２） _ｎ −Ｏ−Ｒ ^ｘ、−（ＣＨ _２） _ｓ −ＳＯ _２ −ＮＲ ^ｘＲ ^ｙ、−（ＣＨ _２） _ｓＮＲ ^ｘＲ ^ｙ、または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ _２基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｚが、直接結合、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｎ、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｓ−ＮＲ^ｘ、または−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｓ−ＣＯ−を表す、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^ｗが、−（ＣＲ^ｘＲ^ｙ）_ｎ−ヘテロシクリルであり、ここで、前記へテロシクリル基は、窒素含有へテロシクリル基である、請求項６に記載の化合物。
(i)Ｒ ^ｖが、−Ｑ−Ｒ ^ａを表し、ここで、Ｑは、直接結合を表し、Ｒ ^ａは、Ｃ _１‐６アルキルを表し、およびＲ ^ｗが、−Ｚ−ヘテロシクリル基を表し、ここで、前記へテロシクリル基は、１もしくは２つ以上の（例：１、２、または３つの）Ｒ ^ａ基で置換されていてもよく、Ｚが、−（ＣＲ ^ｘＲ ^ｙ） _ｎを表すか、あるいは、
(ii)Ｒ ^ｖが、−Ｙ−カルボシクリル基を表し、Ｒ ^ｗが、水素を表し、Ｙが、直接結合または−（ＣＲ ^ｘＲ ^ｙ） _ｎ −であるか、あるいは、
(iii)Ｒ ^ｖが、Ｃ _１‐６アルキル基または−Ｙ−Ｃ _３‐６シクロアルキル基を表し、Ｒ ^ｗが、水素を表し、Ｙが、直接結合を表すか、あるいは、
(iv)Ｒ ^ｖが、−Ｙ−カルボシクリル基を表し、Ｒ ^ｗが、−Ｑ−Ｒ ^ａを表し、Ｑが、直接結合を表し、Ｒ ^ａが、Ｃ _１‐６アルキルまたは−（ＣＨ _２） _ｎ −Ｏ−Ｒ ^ｘを表し、Ｙが、直接結合または−（ＣＲ ^ｘＲ ^ｙ） _ｎ −を表す、
請求項５に記載の化合物。
Ｘ_１〜Ｘ_５が、以下の環系：

で定められる、請求項１に記載の化合物。
化合物１‐１から１‐６３、または化合物１‐１から１‐６７から選択される化合物である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる、医薬組成物。
(i)治療に用いるための、あるいは
(ii)ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療に用いるための、あるいは
(iii)癌の予防または治療に用いるための、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
ＦＧＦＲキナーゼによって媒介される疾患状態もしくは病状の予防または治療用の医薬を製造するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。