TW202313021A - 作為強心劑之六氫吡啶脲衍生物 - Google Patents

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阿爾貝托 貝納雷吉
伊曼紐拉 洛瓦蒂
克勞迪奧 吉利亞諾
克勞迪奧 彼得拉
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瑞士商赫爾辛保健公司
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Abstract

本發明係關於由式(I)表示之化合物

Description

作為強心劑之六氫吡啶脲衍生物
心臟衰竭(HF) (亦稱為充血性心臟衰竭)係一種常見的嚴重病理病症，其特徵在於心臟泵血能力不足，從而無法維持身體新陳代謝所需之血流速率，或該血流速率僅在神經激素活化後得到維持，導致尤其體液瀦留及心臟衰竭之徵象及症狀。在老年人中HF係住院治療之主要原因。在2015年，其影響全球約4千萬人。總體而言，約2%之成年人患有心臟衰竭，而在65歲以上之人群中，此比例提高至6至10%。HF可具有致命後果，診斷後第一年內之死亡風險約35%。
心臟衰竭之徵象及症狀通常包含呼吸急促、過度疲勞及腿部腫脹。呼吸急促通常在運動或躺下時惡化，且可在晚上使人覺醒。心臟衰竭之常見原因包含冠狀動脈疾病，包含既往心肌梗塞(心臟病發作)、高血壓、心房震顫、瓣膜性心臟疾病、過量飲酒、感染及不明原因之心肌病變。此等因素藉由改變心臟之結構及/或功能導致心臟衰竭。HF可與射血分數降低(HFrEF)或射血分數保留(HFpEF)有關，其取決於左心室收縮或鬆弛之生理能力係喪失還是保留。
HF之治療取決於該疾病之嚴重程度及病因。對於患有慢性穩定性心臟衰竭之人，無論射血分數如何，治療通常由以下組成：改變生活方式(諸如戒煙、運動及改變飲食習慣)，治療根本風險因素(諸如高血壓)及用利尿劑緩解症狀。適用於治療HF之藥物類別本質上係非常多樣化的，其包括具有不同作用及機制之分子，諸如：血管擴張劑，旨在擴張血管、減輕血流及降低血壓；利尿劑及醛固酮拮抗劑，旨在輔助體液瀦留；ACE抑制劑、ARB或ARNi藥物，旨在改善心臟功能及預期壽命；毛地黃配糖體，旨在加強心臟之收縮；抗凝血劑或抗血小板劑，用以防止血液凝結；β阻斷劑，用以改善心臟功能；SGLT2抑制劑，其具有複雜的有益作用，鎮靜劑，用以減輕焦慮。例如，在由於射血分數降低而導致心臟衰竭之患者中，推薦使用血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑或沙庫比曲/纈沙坦(sacubitril/valsartan)(ARNi)，以及β受體阻斷劑、礦皮質素受體拮抗劑及鈉-葡萄糖共轉運蛋白2-抑制劑(SGLT2抑制劑)。
上述方法旨在阻斷及潛在逆轉HFrEF中之不利的結構及/或功能性心臟變化，亦降低因心臟衰竭而住院治療及死亡之風險。然而，其未能解決HF之根本病理：心臟收縮性降低。增加收縮性之藥物(習知性地稱為強心劑)亦係可得的：其包含磷酸二酯酶3 (PDE3)抑制劑(例如米力農(milrinone))及腎上腺素促效劑(例如多巴酚丁胺)。此等藥劑一般藉由增加鈣濃度起作用，此導致許多副作用，包含心肌需氧量增加、缺血、心律失常，且其亦透過各種機制引過度低血壓。左西孟旦(Levosimendan)在一些國家有售且藉由增加鈣敏感性起部分作用，但其亦透過PDE3抑制起作用，增加鈣濃度並引起心律失常，且亦作用於脈管系統，引起低血壓。
一類新穎強心劑(肌凝蛋白活化劑)處於開發中，但有人擔心其可能會誘發缺血並導致肌鈣蛋白升高，且3期結果表明對CV死亡率無成效(New England Journal of Medicine，2021年1月14日；384(2)：105-116)。據報告，在敗血症、腎臟疾病、肺栓塞、心臟感染及心臟衰竭之情況下肌鈣蛋白含量提高具有重要預後價值。
腦腸肽係一種由胃腸道之細胞產生之激素，其刺激生長激素之釋放，增加胃運動性/分泌，並刺激食欲及進食。腦腸肽亦參與調節獎勵認知學習及記憶、睡眠-覺醒週期、味覺、獎勵行為及葡萄糖代謝。亦報告腦腸肽對心血管之作用：在健康個體中，其擴張動脈、降低血壓、減少心臟後負荷並增加心臟輸出量(Hypertension, 2014, 64, 450-454)。關於腦腸肽可能之強心作用，文獻中存在矛盾的報告。在Endocrinology 2010，15(1)，4446-4454中，發現缺血後心臟灌注腦腸肽對心肌細胞產生強心作用。然而，在Peptides，2006，27(7)，1616-1623中，發現腦腸肽產生部分由K Ca通道介導之負性強心作用。刊物International Journal of Cardiology，2009，137(3)，267-275報告人類腦腸肽對心臟衰竭之大鼠模型之心臟功能沒有作用；同樣地，在孤立起搏心房中沒有發現腦腸肽之強心作用(Cardiovascular Research, 2006, 69, 227-235)。
生長激素促泌素係合成肽，與腦腸肽相似，其刺激生長激素之分泌。一些可表現心血管作用，諸如增加冠狀動脈阻力、加速心率及親心性作用，後者經由鈣移動獲得(Endocrinology, 2003, 144(11), 5050-5057)。
在WO2012/116176及WO2015/134839中揭示具有腦腸肽調節活性之不對稱脲衍生物家族，用於治療腦腸肽介導之疾病；此等文件中沒有實驗證據表明任何所揭示之化合物之任何心臟作用。進一步申請案WO2019/179878專注於3-(1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1-甲基-(1,3,3-三甲基六氫吡啶-4-基)脲之鹽酸鹽，其具有增強腦滲透之性質，且係用於治療許多神經疾患；亦報告該化合物具有中樞介導之徐緩心搏作用；該文獻將徐緩心搏作為可能因素進行討論，若嚴重，可促進明顯心臟衰竭，但若輕微，可保護心臟衰竭(European Heart Journal，1999，20,252-255)。刊物Endocrinology，2010，151(9)，第4446-4454頁報告天然生長激素促泌素腦腸肽(28個胺基酸之多肽)及其類似物海沙瑞林(hexarelin)之鈣介導之正性強心作用；該文章亦承認存在關於該等一般類別生長激素促泌素之作用之矛盾報告，包含負性強心作用之經報告案例。
鑒於上述先前技術，對能夠解決HF之核心問題及根本原因(即心臟收縮性降低)之安全且無副作用(特別是由鈣移動引起之彼等副作用)之藥物的需求仍然很高。
本案發明人意外發現由式(I)表示之化合物
Figure 02_image007
其基團R 1-R 6及指數m、n在詳細描述中定義，對心肌細胞具有明顯強心活性，使其可用於治療有需要之心血管患者。
該等化合物較佳包含1-[(1S)-1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-3-[(4R)-1-甲基-3,3-二甲基-4-六氫吡啶基]-脲及其鹽酸鹽，該等化合物因此有效治療以心臟收縮性降低及/或無效為特徵或與之相關之病理病症。此等病症之實例係心臟衰竭、心臟病發作、心因性休克、敗血性休克、心肌梗塞、心肌病變、肺動脈高壓(PAH)等。較佳適應症係心臟衰竭，其可為任何類型(即急性的或慢性的及射血分數降低或保留)、嚴重程度(輕度、中度或重度)及階段(即初期或晚期)。更佳適應症係急性的或慢性的晚期心臟衰竭。最佳適應症係射血分數降低(HFrEF)之急性的或慢性的晚期心臟衰竭。心肌病變之一較佳實例係擴張性心肌病變(DCM)，特別是由遺傳變異引起之DCM(亦稱為家族性DCM)。PAH之較佳實例係具有右心室心縮功能之PAH。
本式(I)化合物，包含化合物1-[(1S)-1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-3-[(4R)-1-甲基-3,3-二甲基-4-六氫吡啶基]-脲及其鹽酸鹽的進一步用途在於發揮強心活性而不影響鈣移動：事實上，其不是增加心肌細胞胞質中之鈣濃度，而是藉由增強心肌細胞肌節對現有鈣濃度之敏感性來發揮作用的。因此，本化合物在有需要患者中獲得顯著強心反應，同時避免已知強心劑之由心肌細胞胞質中鈣濃度增加(本文中簡稱為「鈣濃度增加」)引起的常見副作用，諸如需氧量增加、心跳過速、心律失常、缺血等。總體而言，因此提供一種新穎、安全且有效之強心療法。
本發明之第一個主要目的係提供用作強心劑之式(I)化合物或式(I)之其醫藥上可接受之鹽。
Figure 02_image009
在該式(I)中： R 2、R 3、R 5彼此獨立地係C 1-C 6烷基， R 1、R 4彼此獨立地係氫或C 1-C 6烷基， R 6係C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷基， n係2至3， m係1至3。
總體而言，在該式(I)中：術語「烷基」包含直鏈及分支鏈烷基；術語「C 1-C n」揭示1至n範圍之各單一同源物，例如術語C 1-C 6等同於C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6。
在一一般較佳實施例中，R 4係氫。
在一更佳實施例中，R 4係氫且n係2。
在一甚至更佳實施例中，R 4係氫，n係2且R 2係甲基。
在一另外更佳實施例中，R 4係氫，n係2，R 2係甲基，且兩個R 2基團連接至六氫吡啶環之相同碳原子，特別是不直接與該六氫吡啶氮原子連接之碳原子，即其連接至六氫吡啶環之3基位置(等同於5基位置)。
在較佳變體中，所有該等上述實施例可進一步藉由以下列條件中之一者或多者表徵： -R 3及R 5均係C 1-C 3烷基，較佳甲基。 -m係3 -R 6係鹵基及/或烷氧基，較佳地至少一個R 6係烷氧基。
其中R 1係C 1-C 6烷基的式(I)化合物表示一般適用變體；另外地，其中R 1係氫的式(I)化合物表示另一種一般適用變體。
術語「鹵基」在本文中表示氯、氟、溴或碘；較佳地，術語「鹵基」表示氯；較佳地，術語烷氧基表示甲氧基或乙氧基。
術語「醫藥上可接受之鹽」在本文中意謂在醫藥實踐中通常被認為係無毒的任何鹽；特別是為式(I)成鹽胺化合物，任何合適之成鹽酸可用於醫藥實踐以由式(I)游離鹼形成醫藥上可接受之鹽。典型醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽(hydrochloric acid salt/hydrochloride)，特別是單鹽酸鹽。
該等式(I)化合物含有兩個不對稱碳原子且可以不同立體異構形式及其混合物存在，所有均包括在式(I)中；其中，較佳係形式1(S)、4(R)，其對應以下結構：
Figure 02_image011
其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、m及n具有上文定義之含義。在一特別佳實施例中，該式(I)化合物係1-[(1S)-1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-3-[(4R)-1-甲基-3,3-二甲基-4-六氫吡啶基]-脲或其醫藥上可接受之鹽，特別是具有以下結構(Ia)之單鹽酸鹽：
Figure 02_image013
結構(Ia)之化合物本身係自例如Frontiers in Pharmacology，2018，第9卷，文章869，第1至16頁已知，且本文中一般性地簡稱為AC01或HM01。
當提及本式(I)化合物之活性時，術語「強心劑」以及術語「強心活性」或「強心作用」表示所述化合物能夠刺激(即增強)患者心臟之收縮性及力量。術語強心在本文中意謂「正性」強心活性，即對肌肉之作用係刺激性的，且不延伸至相反的負性強心作用。本化合物之強心活性對心臟肌肉細胞(即心肌細胞)有效，換言之相關肌肉器官(即心臟)之收縮性增強。收縮性增強改善心臟功能，特別是其收縮強度，從而增強泵血能力，隨之改善多個身體區域之血液輸送及氧合。
與現有強心劑不同，本式(I)化合物之強心作用不由鈣濃度之增加介導；此作用係以心肌細胞胞質中之鈣濃度沒有增加(即沒有從細胞外空間及肌漿網中釋放及流出鈣)為證據的實驗得出。因此意外發現，此等化合物在不增加肌肉細胞之基礎鈣濃度的情況下起到收縮作用，即其反而增強細胞對現有鈣濃度之敏感性。因此，術語「強心劑」可因此更準確地定義為「基於鈣敏化作用之」強心劑或另外定義為「鈣濃度中性」強心劑。因此，典型的本式(I)化合物之相應強心活性的優勢不同於現有強心劑之強心活性，因為其不包含由於細胞鈣濃度增加而引起之副作用，諸如心肌需氧量增加、缺血、心律失常及過度低血壓等。因此，所述醫學用途進一步描述為沒有與細胞鈣濃度增加相關之上述副作用。
本式(I)化合物可有效用於治療人類或動物患者的以心臟收縮性降低及/或無效為特徵或與之相關之任何病理病症。此等病症之實例係心臟衰竭(亦鑑別為充血性心臟衰竭)、心臟病發作、心因性休克、敗血性休克、心肌梗塞、心肌病變、肺動脈高壓(PAH)等。較佳適應症係心臟衰竭：其可為任何類型(即急性的或慢性的；射血分數降低或保留)、嚴重程度(輕度、中度或重度)及階段(即初期或晚期)。特別需要本治療/本治療特別有效的心臟衰竭病症係射血分數降低(HFrEF)之心臟衰竭，特別是晚期HFrEF，該心臟衰竭係急性的或慢性的。特別表示之治療係在初始階段或晚期階段之慢性HFrEF。心肌病變之一較佳實例係擴張性心肌病變(DCM)，特別是由於遺傳變異引起之DCM(亦稱為家族性DCM)。PAH之較佳實例係具有右心室心縮功能之PAH。
根據本發明之用途在需要用強心藥劑進行長期治療之病症(諸如心臟衰竭慢性形式)下係特別有利的：在所有此等情況下，避免鈣相關副作用之伴隨性發展對患者係特別有益的，因為其可預防長期暴露於長遠來看可能致命的危險後果，因此提供一種更安全、具有較長生存遠景之強心療法。
因此，在一較佳實施例中，本醫學用途有利地針對由於尤其避免與心肌細胞中之鈣濃度增加相關之副作用的患者子群體，即曾患、患有、或有患缺血、心律失常及/或低血壓之風險之患者，其對應於更脆弱之心血管患者之子群，對於更脆弱之心血管患者，上述副作用之產生可能係高度危險，且可能係致命的。
本文中所治療之心臟衰竭可由任何削弱心臟肌肉之疾病、或導致心臟肌肉僵硬之疾病、或增加身體組織之需氧量至超過心臟輸送能力之疾病引起。許多疾病可損害心室之泵血作用。例如，心室之肌肉可因既往心臟病發作或發炎(心肌炎)而削弱，隨著時間的推移導致進行性心臟衰竭。由於肌肉削弱導致之心室泵血功能減弱被稱為心縮功能障礙。每次心室收縮後，(心縮期)心室肌肉需要鬆弛，以使來自心房之血液充滿心室。心室之此等鬆弛被稱為心舒期。疾病(諸如血色素沉著症或澱粉樣變性病)可導致心臟肌肉僵硬並損害心室鬆弛及充盈之能力；此被稱為心舒功能障礙。其最常見的原因係長期高血壓導致心臟增厚(肥大)。此外，在一些患者中，雖然心臟之泵血功能及充盈能力可能正常，但身體組織之異常高的需氧量(例如，患有甲狀腺機能亢進)可能會使心臟難以供應充足血流(稱為高輸出量心臟衰竭)。在一些患者中，可存在此等因素中之一者或多者導致充血性心臟衰竭。充血性心臟衰竭可影響身體之許多器官。例如，經削弱之心臟肌肉可能無法為腎臟提供足夠血液，其然後開始失去排泄鹽(鈉)及水之正常能力。此腎功能減弱可導致身體保留更多流體。肺部可變得充滿流體(肺水腫)，且這個人之運動能力下降。流體同樣可在肝臟中累積，從而損害其排除體內毒素及生產必要蛋白質之能力。腸在吸收營養物及藥物方面可能變得低效。隨著時間的推移，未經治療或即使用現有治療進行最佳治療，惡化之充血性心臟衰竭幾乎將影響身體中每個器官。此發生與導致後續發展為心臟衰竭之始發事件無關。因此，本療法係進一步針對治療心臟衰竭之所有上述症狀及影響。
本發明的進一步特徵為一種如上定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在製備用於治療任何上述病理病症之強心藥物中的用途。本發明進一步特徵為一種用於治療任何上述病理病症之方法，包括將式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與有需要之個體。
本治療所針對之合適個體包含哺乳動物個體。哺乳動物包含兩種性別及處於任何發育階段之人類個體；哺乳動物進一步包括但不限於犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、囓齒類動物、兔類動物、靈長動物及諸如此類，且涵蓋子宮內之哺乳動物。
有用之劑量範圍可較佳地在0.1至10 mg/天(例如0.2至10 mg/天)之範圍內；該每日劑量可分成每日投與多於一次，較佳地每日投與兩次，例如0.1至5 mg BID(每日兩次)。
本式(I)化合物可調配成適合投與上述每日劑量之醫藥投與劑型。例如，其可含有在0.1至10 mg範圍內之量，或其中一部分量之式(I)化合物，若計畫用於重複每日投與。
一般技術人員將能夠在沒有過度實驗且依賴於個人知識及本申請案之揭示內容之情況下，就待生產之特定醫藥形式優化此等範圍。
用於口服投與之固體劑型可以例如離散單元之形式存在，諸如硬膠囊或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、口含錠、囊劑、錠劑或小錠劑，各含有預定量之至少一種所揭示之化合物。在一些形式中，該口服投與可以係粉末或顆粒形式。在一些形式中，該口服劑型係舌下的，諸如例如口含錠或口服膜。在此等固體劑型中，式I化合物一般與一種或多種佐劑組合。此等膠囊或錠劑可為控制釋放調配物。在膠囊、錠劑、小錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包括緩衝劑或可製備有腸溶衣。
用於口服投與之液體劑型包含例如含有此項領域中常用之惰性稀釋劑(例如水)之醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。此等組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、調味劑(例如甜味劑)及/或香化劑。
在一些形式中，所揭示之組合物可包括非經腸劑型。「非經腸投與」包含例如皮下注射、靜脈注射、腹膜內、肌肉內注射、胸骨內注射及輸注。可根據已知技術使用合適分散劑、潤濕劑及/或懸浮劑調配可注射製劑(例如，無菌可注射水性或油性懸浮液)。通常而言，在該調配物中使用合適量之醫藥上可接受之載劑以使該調配物呈現等張性。該等醫藥上可接受之載劑之實例包括但不限於鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)及葡萄糖溶液。其他可接受之賦形劑包括但不限於增稠劑、稀釋劑、緩衝劑、防腐劑、表面活性劑及諸如此類。
所揭示之化合物可藉由任何合適途徑，較佳地以適應此途徑之醫藥組合物之形式，且以對預定治療或預防有效的劑量投與。該等活性化合物及組合物例如可口服、直腸、非經腸、眼部、吸入或局部投與。特別地，投與可為皮上、吸入、灌腸、結膜、眼藥水、滴耳劑、肺泡、鼻腔、鼻內、陰道、陰道內、經陰道、眼部、眼內、經眼、腸內、口服、口內、經口、腸、直腸、直腸內、經直腸、注射、輸注、靜脈內、動脈內、肌肉內、腦內、心室內、腦室內、心內、皮下、骨內、皮內、鞘內、腹膜內、膀胱內、海綿體內、骨髓內、眼內、顱內、經皮、經粘膜、經鼻、吸入、腦池內、硬膜上、硬膜外、玻璃體內等。亦較佳投與途徑係口服或靜脈內。
本式(I)化合物一般以治療有效量投與。治療有效量可根據疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力及其他因素而大範圍變化。式(I)化合物之治療有效量可在約0.001 mg/Kg體重至約0.1 mg/Kg體重，較佳地約0.001 mg/Kg體重至約0.01 mg/Kg體重之範圍內。一般技術人員將能夠在沒有過度實驗且依賴於個人知識及本申請案之揭示內容之情況下，就各上述多種病理病症來優化此等範圍。
在本申請整篇中，引用多個公開案。此等公開案之揭示內容在此以全文引用之方式併入本申請案，以便更全面地描述其所屬現有技術。所揭示之參考文獻亦個別且具體地以引用之方式併入本文中，其中所含有之材料在參考文獻所依賴的句子中進行討論。
如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用，單數形式「一」、「一個」及「該」包含複數個指示物，除非內文另有明確指定。因此，例如，提及「病理病症」之治療包含兩種或多種此等病症之治療，即使在同一個體中同時發生時亦是如此。
如本文中所用，詞語「或」或類似術語意謂特定清單之任何一個成員且亦包含彼清單之成員之任何組合。
「可選」或「視需要」意謂隨後描述之事件或情況可發生或可不發生，且該描述包含該事件或情況發生之例子及不發生之例子。
當用於修改任何參數及其範圍之值時，術語「約」係指可發生之數值量的實驗變化，例如透過用於製備化合物、組合物等之典型測量及處理程序；透過此等程序中之疏忽錯誤；透過用於實施此等方法之起始材料或成分之製造、來源或純度之差異；及類似考量。術語「約」亦涵蓋由於具有特定初始濃度或混合物之組合物或調配物之老化而不同的量，及由於混合或加工具有特定初始濃度或混合物之組合物或調配物而不同的量。所有此等實驗變化一般保持在給定值之±5%以內。無論是否由術語「約」修飾，隨附申請專利範圍均包含此等量之等效物。
術語「包括」及該詞語之變體(諸如「包括」(comprising/comprises))意謂「包括但不限於」，且不旨在排除例如其他添加劑、組分、整數或步驟。
術語「治療」或「療法」係指以治癒、改善、穩定或預防疾病、病理病症或疾患為目的對患者進行的醫學管理。此等術語包含積極治療，即專門針對改善疾病、病理病症或疾患之治療，且亦包含成因治療，即針對消除有關疾病、病理病症或疾患之原因，恢復患者在患疾病之前之原始參數的治療，包含增加任何病理性降低之參數(諸如心臟收縮性)。此等術語可意謂減輕根本疾病之症狀，及/或減少導致該等症狀之根本細胞、生理或生化原因或機制中之一者或多者。應瞭解，如文中所用，減少意謂相對於該疾病之狀態，包含該疾病之分子狀態，而不僅該疾病之生理狀態。此外，此等術語包含舒減療法，即設計為緩解症狀而非治癒該疾病、病理病症或疾患之治療；預防性治療，即針對最小化或部分或完全抑制相關疾病、病理病症或疾患之發展之治療；及支持性療法，即用於補充另一種針對該相關疾病、病理狀況或疾患之改善之特定療法的治療。此等術語意謂具有治癒或緩解目的之治療及具有預防目的之治療兩者。該治療可急性或慢性進行。應瞭解，治療可意謂相對於對照，一種或多種症狀或特徵減少至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.9%、99.99%、100%。在此等術語之內文中，預防係指化合物或組合物(諸如所揭示之化合物及組合物)在經診斷為患有本文中鑑別之疾病或有發展此疾病之風險之患者中預防該疾病的能力。在此情況下，預防包含相對於對照延遲該疾病之發病。此等術語並不要求該治療實際上有效產生任何預定結果。達到該等結果即足夠。
可在本文中使用一般技術人員熟習之縮寫(例如，「h」或「hr」表示小時，「g」或「gm」表示公克，「mL」表示毫升，及「rt」表示室溫，「nm」表示奈米，「M」表示莫耳，以及類似縮寫)。
提出以下實例係以便向一般技術人員提供如何製備及評估本文主張之化合物、組合物、物件、裝置及/或方法之完整揭示及描述，且旨在係純粹示例性的且無意限制本發明。已努力確保數字(例如量、溫度等)之準確性，但應考慮到一些錯誤及偏差。除非另有表示，否則份數為重量份數，溫度係以℃計且若沒有提及，溫度係環境溫度，且壓力係或接近大氣壓力。
實驗 實例1 HM01對來自心肌梗塞誘發之心臟衰竭的小鼠模型及對照小鼠之心肌細胞的作用 方法
動物研究之倫理批准 研究係在瑞典斯德哥爾摩的卡羅琳斯卡學院(Karolinska Institute)進行。該研究得到斯德哥爾摩北部動物實驗倫理委員會(Stockholm North Ethical Committee on Animal Experiments)之批准。動物實驗符合瑞典動物福利法(Swedish Animal Welfare Act)、瑞典福利條例(Swedish Welfare ordinance)及瑞典當局之建議及適用法規(倫理許可2155-2020及N273-15)。動物實驗符合歐洲議會關於保護用於科學目的之動物之指令2010/63/EU之指導方針。將小鼠維持在12小時光亮/黑暗週期中，並任意提供食物及水。
心肌梗塞誘發之心臟衰竭的小鼠模型 用氧氣及異氟烷之氣體混合物麻醉12至16週大的C57BL/6小鼠。如前所述，藉由永久結紮左冠狀動脈誘發心肌梗塞(MI)。SHAM手術動物接受相同處置，無冠狀動脈結紮(SHAM)。處置後4週，即在該MI組中出現明顯心臟衰竭(HF)徵象時，處死動物：心臟超音波圖顯示左心室分數縮短(FS)降低及非收縮性梗塞前壁(%FS MI=29.3±1.1，SHAM=61.4±2.1)。鎮靜後，透過頸椎脫位術安樂死小鼠，並收集心臟並處理用於心肌細胞分離。使用心臟重量對體重之比率作為評估心臟肥大之參數(心臟重量/體重MI=9.5±1.3，SHAM=6.0±0.4)。此外，患MI小鼠之心臟在冠狀動脈閉塞下方之LV前壁上顯示一壞死梗塞區域，覆蓋約1/3之左心室。總共使用5隻SHAM及3隻MI小鼠進行研究。
心肌細胞分離 按照Alliance for Cellular Signalling (AfCS手術研究方案ID PP00000125)開發之研究方案，從分別來自SHAM及HF小鼠中之心室中新鮮地分離心肌細胞。從5個SHAM及3個HF心臟中之各者製備細胞懸浮液並各分成10個等分試樣，總共50個來自SHAM之等分試樣及30個來自HF心臟之等分試樣。如所述，此等等分試樣用媒劑、AC01/HM01或D-Lys3-GHPR-6+AC01/HM01處理並用於後續生理及生化實驗。
試劑 將AC01/HM01懸浮在磷酸鹽緩衝鹽溶液中(PBS：以mM計：NaCl 137、KCl 7、Na 2HPO 410、KH2PO4 1.8 M)並在Tyrode溶液中稀釋以獲得3個不同濃度：0.2、0.5或1 μM。吾人使用在0.2至1 μM範圍內之濃度以確保受體活化。將D-Lys 3 GHRP-6 (腦腸肽受體拮抗劑；Sigma Aldrich，斯德哥爾摩，瑞典；拮抗活性之IC 50=0.9 μM)懸浮在PBS中，並以在Tyrode溶液中3 μM作為最終濃度使用(以mM計：NaCl 121、KCl 5.0、CaCl2 1.8、MgCl2 0.5、NaH2PO4 0.4、NaHCO3 24、EDTA 0.1、葡萄糖5.5)。在收縮性及Ca 2+傳訊測量及生化檢定之前，將來自SHAM及HF心臟之心肌細胞懸浮液隨機分配至3種治療類型：媒劑、AC01/HM01或D-Lys3-GHPR-6+AC01/HM01。用不同藥劑之治療在室溫下進行15分鐘。將一些細胞懸浮液等分試樣在液N 2中快速冷凍並儲存在-80℃用於之後的生化分析。關於心肌細胞之治療，所有實驗均以盲法進行。
共焦成像 將新鮮分離之心肌細胞等分至1.5 ml試管中，並與可滲透細胞形式之螢光Ca2+指示劑Fluo-3 AM一起培養，隨後洗滌＞5分鐘。在用不同試劑刺激之前，將該等細胞平鋪在塗有層黏連蛋白之玻璃底皿(Mattek，Ashland，MA，USA)上，其構成定制灌注/刺激腔室，並連續灌注具有以下組成之O2/CO2 (95/5%)起泡之Tyrode溶液(以mM計：NaCl 121、KCl 5.0、CaCl2 1.8、MgCl2 0.5、NaH2PO4 0.4、NaHCO3 24、EDTA 0.1、葡萄糖5.5)，其表示媒劑溶液。將來自SHAM之15個批次及來自HF之9個批次心肌細胞隨機分配至不同治療：媒劑、AC01/HM01 (0.2、0.5或1 μM)或用D-Lys3-GHPR-6(3 μM)前處理，隨後係AC01/HM01 (1 μM)。使用連接至該灌注/刺激腔室之兩個鉑電極之間之電場，在1 Hz超閾值電壓下刺激該等心肌細胞收縮。使用共焦顯微鏡(Biorad；40x油浸沒透鏡)僅在電刺激後收縮並表現正常形態(例如紋狀、「磚形」)之心肌細胞上獲得線掃描螢光影像。沒有分析表現自發收縮之細胞。使用ImageJ軟體(由美國貝什斯達(Bethesda) NIH開發之開源軟體)量化單個心肌細胞的螢光(Ca2+瞬變)及收縮性之變化。
心肌細胞收縮性之測量 將新鮮分離之心肌細胞等分至1.5 mL試管中，並與可滲透細胞形式之螢光Ca 2+指示劑Fluo-3 AM一起培養約20分鐘，隨後洗滌＞5分鐘。將該等細胞平鋪在塗有層黏連蛋白之玻璃底皿(35 mm，Matek，Ashland，MA，USA)上，且然後安裝在定制之灌注/刺激腔室中。用具有以下組成(以mM計)之O2/CO2 (95/5%)起泡之Tyrode溶液連續灌注細胞：NaCl 121、KCl 5.0、CaCl2 1.8、MgCl2 0.5、NaH2PO4 0.4、NaHCO3 24、EDTA 0.1、葡萄糖5.5、其表示媒劑溶液。
將來自SHAM之心肌細胞懸浮液之15個等分試樣及來自HF之心肌細胞懸浮液之9個等分試樣隨機分配至不同治療：媒劑、AC01/HM01 (0.2、0.5或1 μM)或用D-Lys3-GHPR-6 (3 μM)前處理，隨後係AC01/HM01 (1 μM)。使用連接至該灌注/刺激腔室之兩個鉑電極，用1 Hz超閾值電壓電刺激該等心肌細胞收縮。使用共焦顯微鏡(Biorad；40x油浸沒透鏡)獲得線掃描螢光影像。僅從在電刺激下收縮並表現正常形態(例如紋狀、「磚形」)之心肌細胞記錄影像。沒有分析表現自發收縮之細胞。使用ImageJ軟體(由美國貝什斯達NIH開發之開源軟體)量化單個心肌細胞的螢光(Ca 2+瞬變)及收縮性之變化。
細胞內Ca 2+之測量 使用共焦顯微鏡(Biorad)在線掃描模式下測量Ca 2+瞬變。使用491 nm之波長激發，並在＞515 nm之波長收集經發射之光。該線掃描沿該心肌細胞之長軸定向。該螢光信號(F/Fo)計算為Ca 2+瞬變開始前之靜態螢光(F0)與Ca 2+瞬變之螢光峰(F)之間之比率。
心肌細胞收縮性之測量 心肌細胞之收縮性測量為長度縮短之百分比(分數縮短；%FS)。將經分離之心肌細胞在該灌注腔室中暴露於上述試劑：媒劑或AC0/HM01 (在Tyrode溶液中0.2、0.5或1 μM)，有及沒有腦腸肽受體拮抗劑D-Lys3-GHPR-6 (在Tyrode溶液中3 μM)。
蛋白質免疫墨點法 使用補充有磷酸酶抑制劑(Sigma-Aldrich P2850-1ML，P5726-1ML，斯德哥爾摩，瑞典)之NP40緩衝液(Thermo Fisher FNN0021，斯德哥爾摩，瑞典)胞溶冷凍心肌細胞懸浮液的等分試樣。藉由電泳將蛋白質溶胞產物分離並轉移至膜上。將膜與以下初級抗體培養：兔抗磷酸(Ser 22-23)心臟肌鈣蛋白I (cTnI, Cell Signalling, Leiden, The Netherlands #4004S)及兔抗cTnI (Cell Signaling #4002S, Leiden, The Netherlands)。之後，使用紅外線標記之二級抗體(IRDye 680及IRDye 800，1:5000，Licor)。使用奧德賽紅外光影像掃描分析系統(Odyssey Infrared Imaging System)(Li-Cor, Bad Homburg, Germany)分析免疫反應帶。用Image J (NIH，貝什斯達，美國)量化帶密度，標準化為總cTnI，且最終資料表示為與表示從經媒劑處理之細胞中提取之蛋白質之帶相比的倍數增加。
心肌細胞中之PKA活性檢定 使用基於Elisa之PKA激酶活性檢，套組(ab139435，Abcam，劍橋，英國)以測定心肌細胞中之PKA活性。將冷凍心肌細胞之等分試樣解凍並與含有(mM)以下之胞溶緩衝液混合：20 MOPS、50 β-磷酸甘油、5 EGTA、2 EDTA、1苯甲脒、1原釩酸鈉、1%NP40、1 DTT、完全蛋白酶抑制劑混合物(Roche Diagnostics，西薩塞克斯(West Sussex)，英國)及磷酸酶抑制劑混合物3 (Sigma，吉令罕(Gillingham)，英國)。根據製造商之說明27檢定各樣品中大約2 μg的蛋白質。
統計 使用學生t檢驗(未配對)在2組之間進行統計比較。對於在＞2組之間之比較，使用ANOVA分析。p＜0.05視為統計顯著性。平均資料表示為平均值±平均值之標準誤差(SEM)。在圖中，P值如下表示：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
結果AC01/HM01增加心肌細胞收縮性(圖1) 在經分離之心肌細胞中測量對在不同濃度(0.2、0.5及1 μM)之AC01/HM01與媒劑產生反應的收縮性。圖1上圖顯示SHAM心肌細胞之收縮性(測量為長度分數縮短之百分比(FS%)計)以劑量依賴性之方式增加，在0.5及1 μM之AC01/HM01下有相當大且統計學上顯著的反應。圖1下圖顯示，在SHAM及HF兩者中，經AC01/HM01 (1 μM)處理之心肌細胞展現表示為分數縮短之百分比(FS%)之收縮性相較於媒劑顯著增加，且使用腦腸肽受體拮抗劑D-Lys 3 GHRP-6 (3 μM)之前處理阻斷AC01/HM01之收縮作用，表明該分子機制對腦腸肽受體傳訊具有特異性。吾人使用從對照(SHAM)及心肌梗塞誘發之心臟衰竭(HF)小鼠中分離之心肌細胞來測量收縮性。與使用AC01/HM01之治療無關，HF心肌細胞中之心肌細胞收縮性相較於SHAM似乎更高。源自心臟非缺血部分之來自MI誘發之HF中的活心肌細胞藉由透過增強Ca2+循環及肌絲敏感性來改善其收縮性，從而補償梗塞/壞死之心肌。然而，在SHAM及HF中均觀察到AC01/HM01誘發之收縮性相較於經媒劑處理之心肌細胞增加，表明無論心肌細胞之狀態如何，此分子均可進一步改善收縮性。
AC01/HM01增加心肌細胞收縮性而不增加Ca 2+瞬變振幅(圖2；圖3) 所有臨床可用強心劑皆藉由增加細胞內Ca 2+濃度以增加收縮性，增加細胞內Ca 2+濃度係其不良安全概況之原因。因此，令人驚訝的是觀察到在圖1中觀察到之收縮性增加係在不改變Ca 2+瞬變之情況下達成的：圖2顯示在任何測試濃度的AC01/HM01下均未觀察到Ca 2+瞬變振幅之顯著變化。然而，如圖1中所示，AC01/HM01增加分數縮短(收縮性)。此表明收縮作用與Ca 2+敏感性增強相關，而不是與Ca 2+釋放增加相關。圖3顯示AC01/HM01不增加SHAM心肌細胞中之Ca 2+瞬變。在來自SHAM小鼠之心肌細胞中，與經媒劑處理之細胞相比，加或不加D-Lys3前處理的AC01/HM01均對Ca 2+瞬變振幅沒有任何影響(圖3)。此進一步證實AC01/HM01之收縮作用係藉由增強之Ca 2+敏化作用機制驅動，如圖2中所示。
AC01/HM01降低與Ca 2+敏感性增強相關之cTnI磷酸化(圖4) 先前已顯示在心臟肌節蛋白cTnI之絲胺酸殘基22-23上之磷酸化變化透過cAMP-PKA依賴性機制影響去皮小鼠及大鼠肌細胞中之肌絲Ca 2+敏感性。為探索在吾人實驗模型中Ca 2+敏感性及收縮性增強背後之分子機制，使用媒劑或AC01/HM01加或不加D-Lys 3處理SHAM小鼠心肌細胞懸浮液，然後進行生化分析。圖4顯示在蛋白質提取物之西方墨點檢定中，與經媒劑處理之心肌細胞(左柱，白色條)相比，經AC01/HM01處理之心肌細胞展現cTnI (絲胺酸22-23)之磷酸化水準降低(中柱；灰色條)，而使用D-Lys3的前處理阻斷此作用(右柱，紅色條)。此等資料與AC01/HM01活化腦腸肽受體並經由降低cTnI磷酸化而增加Ca 2+敏感性之模型一致。
AC01/HM01降低心肌細胞PKA活性並降低cTnI磷酸化(圖5) cTnI磷酸化(Ser22-23)係由PKA介導。因此，吾人研究AC01/HM01是否影響PKA之酶活性。圖5顯示，與媒劑相比，經AC01/HM01處理之心肌細胞之PKA活性降低，且在AC01/HM01刺激之前使用D-Lys3之前處理會阻斷此作用。此點驚人地顯示，腦腸肽受體促效劑AC01/HM01可活化Gα抑制性(Gαi)傳訊，此抑制腺苷酸環化酶活性，導致PKA活性降低。
討論吾人資料顯示，AC01/HM01以劑量依賴性方式增加心肌細胞之收縮性，但媒劑不會。令吾人驚訝且與現有強心劑相比，AC01/HM01增加收縮性而不增加心肌細胞Ca 2+瞬變振幅，表明反而透過增加肌絲Ca 2+敏感性達成收縮性增加。
特異性腦腸肽拮抗劑D-Lys 3 GHRP-6阻斷AC01/HM01對心肌細胞收縮性之作用，此進一步證實收縮作用係受腦腸肽受體傳訊控制。該AC01/HM01誘發之肌絲Ca 2+敏感性增加似乎與腦腸肽受體G-α抑制性(G-αi)傳訊相關，其導致PKA活性降低及cTnI Ser 22-23磷酸化降低。此表明一種影響肌絲功能以增加收縮性之新穎藥理方法。此等結果突顯此新穎首創(first in class)分子及新穎作用機制在沒有會增加Ca 2+濃度並導致需氧量增加、心跳過速、心律失常、缺血及死亡率增加的習知強心劑機制下，於治療心臟衰竭、增加收縮性及心臟輸出量中之潛在用途，。
血液動力學調節之核心係自主神經系統，其控制從交感神經末梢及腎上腺釋放兒茶酚胺(腎上腺素及去甲腎上腺素)。其之一重要功能係調節心臟中之強心狀態。心臟中β-腎上腺素受體之活化導致刺激cAMP-PKA傳訊，其導致由於增加心率(變速現象)、增加收縮力(強心)及鬆弛速率增加(舒張)而導致心臟輸出量增加。透過cAMP-PKA活化增加心臟收縮力取決於肌細胞中之Ca 2+傳訊增強。不需要Ca 2+釋放之毒性強化作用之增加收縮性之另一機制係肌絲Ca 2+敏化作用。確實存在用於經由cTnI在N端之絲胺酸殘基22及23 (小鼠中之Ser22/23及人類中之Ser23/24)之PKA依賴性磷酸化調節Ca 2+敏感性的生理機制，其調節cTnC之Ca 2+結合親和力。當cTnI經磷酸化時，肌絲Ca 2+敏感性降低，力-Ca 2+關係曲線變得向右移動(對於給定之Ca 2+濃度來說，力較小)。cTnI磷酸化(Ser 22-23)與肌絲之Ca2+敏感性之間存在逆相關的證據在終末期衰竭心臟中找到一實例，與供體心臟相比，其表現cTnI之磷酸化降低，且Ca 2+敏感性增加，而使用PKA之治療消除在衰竭及非衰竭肌細胞之間之Ca 2+敏感性的任何差異。此表明，在衰竭心臟中，活化補償機制以透過Ca 2+敏感性增強來改善收縮性。令吾人驚訝的是，AC01/HM01似乎加強此等Ca 2+敏感性機制。
總而言之，吾人資料證實，新穎分子AC01/HM01係首創新穎類型之促肌劑(myotrope)，其特異性地作用於腦腸肽受體並增加心肌細胞收縮性。與藉由有害地增加Ca2+瞬變而起作用之習知強心劑相反，AC01/HM01反而降低PKA活性並降低cTnI磷酸化，可能透過Gαi介導之受體傳訊且由此增加Ca2+敏感性(圖6)。此係第一份顯示AC01/HM01在心肌細胞中增加收縮性的報告。本研究支持AC01/HM01作為HF中心臟收縮性降低的治療用途。
實例2 用以評估口服投與HM01在男性健康志願者中之安全性及藥物動力學之人類中單次遞增劑量1期隨機雙盲安慰劑對照研究
主要目標•藉由評估單次遞增劑量口服HM01之安全性及耐受性來確定最大耐受劑量(MTD)，研究最大劑量為10 mg。 •評估單次口服投與後HM01及其代謝物(M2、M6及M9)之藥物動力學(PK)。
次要目標•評估藥效學(PD)生物標記。 •評估與HM01之作用機制有關之功能參數。
研究設計單中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量(SAD)研究。
在投藥前28天內進行篩選檢查。若沒有安全性問題，合格個體在第-1天早上返回研究中心，並繼續住院直至在投藥後72小時(第4天早上)出院。該口服劑量在第1天早上投與。個體在治療後7天，即在第8天(±1天)早上返回診所進行安全性評估。
在完成一定群之所有72小時評估後，審查盲法安全性及假名化PK資料，並由劑量遞增委員會(DEC)決定下一次劑量增量。
根據安全概況之性質、頻率及嚴重程度，DEC (在適當的時候包含標的專家)決定是否：•繼續按照計畫方案進行該劑量遞增；•停止該劑量遞增(即不進一步投予研究藥物)；•繼續劑量遞增至計畫劑量，即劑量＞5 mg(但＜10 mg)。
所涉及之個體健康男性不吸煙個體，年齡在18與50歲(含)之間，身體質量指數(BMI)在18.5與29.9 kg/m²(含)之間。計畫每個劑量步驟8個個體之定群。在投藥4個個體後定群1 (10 mg或安慰劑)停止。定群2至4各由8個個體組成，即將總數28個個體隨機分配並完成該研究。無人退出。
測試產品、劑量及投與方式明膠膠囊中之HM01 HCl粉末。定群1之膠囊強度為0.1 mg、1.0 mg及10 mg。 定群1：10 mg HM01 定群2：0.1 mg HM01 定群3：0.3 mg HM01 定群4：1.0 mg HM01
第一定群由4個個體(3個活性，1個安慰劑)組成。
定群2至4由8個個體組成，6個個體接受一劑量HM01，2個個體接受安慰劑。出於安全原因，各定群分成2個子組：第一個子組2個個體(1個HM01，1個安慰劑)及第二個子組6個個體(5個HM01，1個安慰劑)。該第二個子組僅在由研究者評估後至少24小時不存在任何重大安全問題之情況下才開始。
個體在禁食狀態(至少8小時不進食)下接受投藥。限制獲取食物，直至投藥後4小時。膠囊與240 mL水一起口服投與。
安全變量在篩查期間及該研究全過程中多次評估不良事件(AE)、生命體征(血壓、脈搏率及體溫)、12導程ECG、霍特氏(Holter)-ECG、身體檢查(PE)及實驗室檢查(血液學、臨床化學及尿液分析)。
藥代動力學變量 在投藥前(投藥前60分鐘內)及在投藥後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、30、36、48、60及72小時收集用於HM01及3種主要代謝物(M2、M6及M9)之分析檢定的血液樣品(18個樣品)。投藥後24小時收集尿液。使用經驗證之LC-MS/MS方法分析血液及尿液樣品之HM01及其代謝物濃度。
評估之PK參數包含C max(最大觀察濃度)、C max/D (C max/劑量單位)、t max(峰值時間)、C last(高於量化下限之最後可測量濃度)、t last(C last之時間)、AUC (0-24)及AUC last(分別從時間0至24小時及至最後可測量濃度t last之血漿濃度-時間曲線下面積)，AUC last/D (AUC last/劑量單位)，AUC ∞(從時間零至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積)，AUC ∞(/D (AUC ∞/劑量單位)，t 1/2(表觀終末半衰期)，CL/F (血管外投與後之全身性清除率，僅對於母體藥物)，Vz/F (血管外投與後之表觀分佈體積，僅對於母體藥物)，MRT (平均停留時間)。
另外參數係源自尿液，即Ae (0-24)，即24小時內排泄之母體藥物及代謝物之量，及CL R，即腎臟清除率。
藥效學變量 在投藥前及投藥後0.5、1、2、3、4、6及24小時藉由靜脈穿刺收集用於測定血清中生長激素(GH)、胰島素樣生長因子1 (IGF-1)、促腎上腺皮質激素(ACTH)、泌乳素、皮質醇及醛固酮之血液樣品。使用酶聯免疫吸附檢定(ELISA)測定所有生物標記。在第-1天晚餐後及第1天投藥前、投藥後2、4、8及24小時之食欲評估之簡易營養食欲調查問卷。大便日記從第1天開始，直至第4天出院。
結果藥物動力學 對於HM01及M6，觀察到AUC ∞及C max之劑量成比例增加。觀察到HM01及M6之AUC last略微超過劑量之比例增加，斜率分別為1.29及1.26，及90%信賴區間高於1。所有劑量之HM01之算術平均半衰期(9至11小時)、中位t max(3至4小時)、幾何平均清除率(55.9至65.8 L/h)及分佈體積(801至911 L)係相似的。投與0.1 mg至10 mg HM01後，M6之算術平均半衰期在23至37小時範圍內，且中位t max在3.0至5.0小時範圍內。投與0.3及1.0 mg HM01後M6對HM01之AUC ∞比率係相似的(2.330，2.336)，及10 mg劑量則略低(1.761)。約10%之10 mg劑量作為母體化合物HM01從尿中排泄出，16%作為M6排泄出。
Figure 02_image015
藥效學 投與HM01後GH之濃度從基線增加，投藥後2至3小時達到峰值濃度。投與1.0及10 mg HM01後GH增加較高，而投與0.3及0.1 mg HM01後觀測到較低增加。投與1.0及10 mg HM01後之平均GH曲線相似。達到峰值後，GH濃度迅速下降。對於IGF-1血清濃度，未觀察到劑量組與安慰劑組之間之相關差異。投與較高劑量之1.0及10 mg HM01後，ACTH、泌乳素、皮質醇及醛固酮之濃度迅速增加至高於基線值。一般在投藥後2至3小時觀察到峰值濃度。此後，濃度迅速下降。除了泌乳素，投與1.0及10 mg HM01後之增加係相似的，相較於1.0 mg，投與10 mg後之增加係更高，及僅在1.0 mg HM01劑量後測定ACTH濃度。食欲問卷顯示劑量組與安慰劑組之間沒有相關或一致的差異。每天排便數量及排便個體數量在劑量組之間沒有劑量相關差異。
安全性 報告治療緊急不良事件(TEAE)之個體數量及TEAE之數量呈劑量依賴性地增加：與5個個體(71.4%)在安慰劑後報告5個TEAE相比，在0.1 mg HM01後無TEAE報告，2個個體(33.3%)在0.3 mg後報告5個TEAE，3個個體(50.0%)在1.0 mg後報告7個TEAE，及3個個體(100%)在10 mg HM01後報告19個TEAE。
最常報告之TEAE係神經系統疾患(主要係頭痛)及心臟疾患(主要係竇性心律過緩)，其主要在投藥後不久開始且持續時間短。大多數TEAE係輕度強度，在各投與1.0 mg (熱潮紅)及10 mg AC01 (竇性心律過緩)及安慰劑(頭痛)後，有1個個體報告中等強度之TEAE。任何實驗室參數在投藥組之間均沒有臨床相關差異。平均收縮壓及舒張壓及體溫在投藥後不顯示臨床相關變化或在該等治療組之間不顯示差異。
實例3 在患有射血分數降低(HFrEF)之心臟衰竭的患者中使用口服腦腸肽促效劑AC01的隨機、雙盲、多次遞增劑量、安慰劑對照、多中心、安全性、耐受性、功效、藥物動力學(PK)及藥效學(PD)1b/2a期試驗。
該研究專注於患HfrEF之患者，其具有心臟收縮性降低、心臟輸出量低及維持心臟輸出量的適應不良神經激素活化、重度症狀、由於心臟衰竭惡化之高住院治療率及死亡，且上述臨床前資料表明AC01透過鈣敏化作用而不是增加鈣濃度來增加心肌細胞收縮性，且因此可改善心臟收縮性、心臟輸出量及臨床結果，而不產生習知強心劑之副作用。
研究設計多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究分兩部分進行：順序定群劑量遞增階段(部分A)及後續平行定群擴展階段(部分B)。患者將按3:1之比例在禁食狀態下隨機接受AC01或安慰劑小錠劑BID 7天(劑量遞增階段，部分A)或28天(定群擴展階段，部分B)。
劑量遞增階段 ( 部分 A)多達40至56個患者平分呈多達7個定群。每個劑量組6個活性患者，2個安慰劑患者。最初5個連續劑量定群中之各者中之8個患者將用多次遞增劑量之AC01 (從0.1 mg每天兩次遞增，最多5個連續劑量)或安慰劑BID治療7天。若認為有必要，最多可添加2個額外定群。劑量增量將不超過3.3倍，且比前一定群中之劑量高不低於25%。劑量遞增將在達到每天兩次5 mg之總每日劑量時停止。患者將有一個ICD (以防止心室性心律失常及重度心律過緩)。將選擇兩種劑量，在後續定群擴展階段(部分B)中各組選擇1個。然而，基於劑量遞增階段(部分A)之結果，可為定群擴展階段(部分B)確定另外劑量。劑量評估期將從第一次投與AC01至第12天(在各定群中投與最後一次研究藥品[IMP]後5天)。在1定群中最後一次投與IMP後之第12天與下一個定群中之第一次投藥之間至少有10天，以便有足夠時間用於安全審查委員會(SRC)審查資料。
定群 擴展階段 ( 部分 B)在部分A完成後，介於40與60個之間之患者(來自部分A之不同個體)將被納入部分B (定群擴展)。此等患者將被分至2個劑量定群，並以部分A中確定之劑量接受BID治療達28天。若為該定群擴展選擇超過2個劑量，則將重新評估每個定群之患者總數及/或定群總數以覆蓋所有可能之劑量。
研究產品AC01係調配成0.05 mg及1 mg強度之小錠劑。安慰劑亦以與AC01錠劑相同之外觀、形狀、氣味及味道之小錠劑提供。
目標劑量遞增階段(部分A)
主要目標：建立多次遞增劑量的口服AC01在接受每天兩次(BID)治療7天之患穩定性HfrEF之可走動患者中之安全性及耐受性，並評估定群擴展階段(部分B)之推薦劑量(RD)。
次要目標：測定AC01之PK；測定AC01之PD及PK/PD關係。
探索性目標：確定AC01對與其作用方式及靶向接合相關並與患穩定性HFrEF患者之臨床結果相關之臨床變量(直接影響，例如循環GH；心搏出量[SV]及CO)的影響。
定群擴展階段(部分B) 主要目標：擴展安全性及耐受性之評估，及進行以劑量遞增階段(部分A)出現之兩個劑量之AC01 BID治療長達28天的患穩定性HFrEF之患者中的功效進行探索性評估。AC01之探索性功效包括但不限於主要直接(循環GH)及次要直接及間接血液動力學及疾病改善作用(例如SV、CO及其他功能參數，諸如心臟超音波圖指數及NT-proBNP)。
次要目標：生成關於AC01之PK之另外資料；生成關於AC01之PD及PK/PD關係之另外資料。
評估以下安全結果(部分A及部分B)： 主要結果：心率、收縮壓、平均動脈壓、身體檢查(肺、心臟、四肢(水腫))、心律失常(霍特氏心電圖[ECG]、12導程EGG、可植入人工心臟除顫器[ICD]報告、連續遙測)、心律過緩或心跳過速(霍特氏ECG、12導程ECG、ICD報告、連續遙測[僅部分A])、缺血(症狀、ECG變化及/或hs-肌鈣蛋白T/I)、ECG區間，即心率、PR、QRS及QTcF、血漿NT-proBNP、eGFR (鉀；鈉)、血液學(血紅素、有差異之白血球、血小板)、肝酶、不良事件(AE)、體重、血漿葡萄糖。
次要結果：PK測量：對於各定群，將評估AC01及潛在活性M6代謝物之PK參數以估算吸收、分佈及消除之速率及程度，並支持對安全性及功效結果之解釋。PD測量：將藉由上文列出之安全性測量及藉由使用生物標記、非侵入式CO、心臟超音波圖在事件時間表中之時間點進行的探索性功效測量來評估PD。
圖1(上)：AC01/HM01誘發小鼠心肌細胞(上圖)之收縮性呈劑量依賴性增加：AC01/HM01之收縮作用係在心肌細胞(SHAM，即接受不誘發心肌梗塞之假手術之心肌細胞)中在不同濃度(0.2、0.5及1 μM)下測量，使用長度分數縮短(FS%)變化作為讀數。與媒劑(*p＜0.05，**p＜0.01)相比，在1 μM下之AC01/HM01顯示最大收縮作用。條形圖顯示經如所述分析之N個細胞之平均分數縮短。
圖1(下)：AC01/HM01在從SHAM及心臟衰竭(HF)小鼠(小鼠接受左前降支動脈結紮，導致心肌梗塞；幾週後，小鼠患上心臟衰竭)之心臟中分離之心肌細胞中誘發由D-Lys3 (一種特異性腦腸肽拮抗劑)抑制之收縮性的增加：使用腦腸肽受體促效劑AC01/HM01 (1 μM)增加心肌細胞收縮性，而用腦腸肽受體拮抗劑D-Lys3-GHRP-6 (3 μM)前處理阻斷該收縮作用。從SHAM (左)及MI組(右)中分離之心肌細胞藉由增加其收縮性對AC01/HM01作出積極反應。(*p＜0.05，**p＜0.01)。條形圖顯示經如所述分析之N個細胞之平均值。
圖2(左及右上)：從使用媒劑或不同濃度的AC01/HM01處理之SHAM之心臟中分離之心肌細胞中之代表性線掃描影像(左)及Ca 2+瞬變(移動)曲線(右上)。使用AC01/HM01之處理在任何濃度下均不會引起Ca 2+瞬變振幅之改變，其顯示圖1中收縮性增加係由於Ca 2+敏感性增加而不是Ca 2+瞬變。
圖2(右下)：條形圖顯示經如所述分析之N個細胞之平均Ca 2+瞬變(p=所有比較均不顯著)。
圖3：從SHAM小鼠之心臟中分離之心肌細胞中之代表性線掃描及Ca 2+瞬變曲線。從SHAM小鼠之心臟中分離之心肌細胞中之代表性Ca 2+瞬變線掃描(左)、代表性振幅變化曲線(右)及平均Ca 2+瞬變振幅(下)。使用或不使用D-Lys 3 GHRP-6之AC01/HM01處理(1 μM)不改變Ca 2+瞬變振幅。條形圖顯示經如所述分析之N個細胞之平均值。
圖4：藉由西方墨點法評估之磷酸化(Ser 22-23) cTnI濃度。 (上)：磷酸化cTnI及總cTnI之代表性墨點。使用AC01/HM01 (1 μM；中間行)處理SHAM心肌細胞降低心臟肌鈣蛋白I在絲胺酸22-23殘基處之磷酸化水準。使用腦腸肽受體拮抗劑D-Lys3-GHRP-6 (3 μM，右行)之前處理阻斷心肌細胞中之由AC01/HM01活化之傳訊，並將cTnI之磷酸化水準恢復至在經媒劑處理之心肌細胞中觀察到之生理水準(左行)。
(下)：條形圖顯示磷酸化TnI之表現量表示為相對於經媒劑處理之心肌細胞之倍數變化。將多批心肌細胞(~10 5個細胞)收集在試管中並如所述處理。條形圖顯示經如所述分析之N個批次之平均值(*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001)。
圖5.經分離心肌細胞中之蛋白激酶A (PKA)活性。使用AC01/HM01 (1 μM)處理之心肌細胞表現PKA活性降低(灰色條)。D-Lys 3-GHRP-6阻斷AC01/HM01細胞內傳訊並將該PKA活性恢復至生理水準(紅色條)，與經媒劑處理之心肌細胞(白色條)相似。將多批心肌細胞(~10 5個細胞)收集在試管中並如所述處理。條形圖顯示N個批次之平均值。
圖6.由AC01/HM01及腦腸肽受體相互作用觸發之分子傳訊：AC01/HM01活化Gαi傳訊，其與PKA活性降低及cTnI在絲胺酸22至23處之磷酸化降低相關。此機制係AC01/HM01刺激後心肌細胞中對Ca 2+敏感性增強及收縮性改善之原因。
Figure 111120680-A0101-11-0003-4

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物
    Figure 03_image017
    或其醫藥上可接受之鹽，其用作強心劑 其中在式(I)中： R 2、R 3、R 5彼此獨立地係C 1-C 6烷基， R 1、R 4彼此獨立地係氫或C 1-C 6烷基， R 6係C 1-C 6烷基、鹵基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷基， n係2至3， m係1至3。
  2. 如請求項1使用之化合物，其中該強心劑沒有由鈣濃度增加引起之副作用。
  3. 如請求項1至2使用之化合物，其中R 4係氫。
  4. 如請求項3使用之化合物，其中n係2。
  5. 如請求項4使用之化合物，其中R 2係甲基。
  6. 如請求項5使用之化合物，其中該等兩個R 2基團係連接至式(I)六氫吡啶環之相同碳原子上，較佳地在3-基位置。
  7. 如請求項1至6使用之化合物，其中適用以下條件之一者或多者： R 3及R 5均係C 1-C 3烷基，較佳甲基。 m係3 R 6係鹵基及/或烷氧基，較佳地至少一個R 6係烷氧基。
  8. 如請求項1至7使用之化合物，其係1-[(1S)-1-(2,3-二氯-4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-3-[(4R)-1-甲基-3,3-二甲基-4-六氫吡啶基]-脲。
  9. 如請求項1至8使用之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽係單鹽酸鹽。
  10. 如請求項1至9使用之化合物，其用於在有需要患者中治療與心臟收縮性降低及/或無效相關之病症。
  11. 如請求項1至10使用之化合物，其用於治療選自心臟衰竭、心臟病發作、心因性休克、敗血性休克、心肌梗塞、心肌病變、肺動脈高壓(PAH)之病症。
  12. 如請求項1至11使用之化合物，其中該心肌病變係擴張性心肌病變(DCM)，特別是家族性DCM。
  13. 如請求項1至11使用之化合物，其用於治療重度、晚期、慢性或急性心臟衰竭。
  14. 如請求項1至11使用之化合物，其用於治療心臟射血分數降低之重度、晚期、慢性或急性心臟衰竭。
  15. 如請求項1至14使用之化合物，其中該等由於鈣濃度增加導致之副作用係選自心肌需氧量增加、缺血、心律失常及低血壓。
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