MX2007001226A - Derivados de piperidina como ligandos del receptor de histamina h3. - Google Patents

Derivados de piperidina como ligandos del receptor de histamina h3.

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MX2007001226A
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Peter Hamley
Simon Fraser Hunt
James Folmer
Steven Wesolowski
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) en donde Ar1 y Q son como se definen en la especificacion, asi como sales, enantiomeros de los mismos y composiciones farmaceuticas que incluyen los compuestos. Son utiles en terapia, en particular en el tratamiento de depresion.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR DE HISTAMINA H3 CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a ligandos del receptor histamina. Más específicamente, la invención se refiere a ligandos del receptor histamina H3 , preparación de los mismos y usos de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El receptor de histamina H3 es de interés actual para el desarrollo de nuevos medicamentos. Este receptor es un autoreceptor presináptico ubicado tanto en el sistema nevioso central como periférico, la piel y en órganos tales como pulmón, intestino, probablemente el bazo y el tracto gastrointestinal. Evidencia reciente sugiere que el receptor de H3 muestra actividad intrínseca, constitutiva, in vitro así como in vivo (es decir, es activo en la ausencia de un agonista) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Se ha demostrado que el receptor de histamina H3 regula la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Algunos ligandos de histamina H3 tales cmo antagonistas o agonistas inversos del receptor histamina H3 pueden incrementar la liberación de estos neurotransmisores Ref.178775 en el cerebro mientras que otros ligandos de histamina H3 tales como agonistas del receptor histamina H3 pueden conducir a una inhibición de la biosíntesis de histamina y una inhibición de la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores. Esto sugiere que los agonistas, agonistas inversos y antagonistas del receptor de histamina H3 podrán ser mediadores de actividad neuronal . En consecuencia, el receptor de histamina H3 puede ser un objetivo para nuevos terapéuticos. Existen publicaciones que describen la preparación y el uso de ligandos de histamina H3 derivados de imidazol. Sin embargo, existen necesidades de ligandos de histamina H3 adicionales .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que se especifique de otro modo dentro esta especificación, la nomenclatura usada en esta especificación generalmente sigue los ejemplos y reglas establecidas en Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979, la cual es incorporada como referencia aquí por sus nombres y reglas de estructura química ejemplares en el nombramiento de estructuras químicas. El término "Cm-n" o "grupo Cm-n" usado solo o como un prefijo, se refiere a cualquier grupo que tiene m a n átomos de carbono. El término "hidrocarburo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura que comprende solo átomos de carbono e hidrógeno hasta 14 átomos de carbono. El término "radical hidrocarburo" o "hidrocarbilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a cualquier estructura como un resultado de la remoción de uno o más hidrógenos de un hidrocarburo. El término "alquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrcarburo de cadena recta o ramificada monovalentes que comprenden 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El término "alquileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a radicales hidrocarburo de cadena recta o ramificada divalentes que comprenden 1 hasta alrededor de 12 átomos de carbono, el cual sirve para unir dos estructuras conj untamente . El término "alquenilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada monovalente que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El término "alquinilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena recta o ramificada monovalente que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende al menos 2 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El término "cicloalquilo", usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene anillo que comprende al menos 3 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El término "cicloalquenilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene anillo que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que comprende al menos 3 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El término "cicloalquinilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que contiene anillo que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que comprende alrededor de 7 hasta alrededor de 12 átomos de carbono. El término "arilo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejemplo, 4n+2 electrones deslocalizados) y que comprende 5 hasta alrededor de 14 átomos de carbono. El término "arileno" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a un radical hidrocarburo divalente que tiene uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter aromático, (por ejempo, 4n+2 electrones deslocalizados) y que comprende 5 hasta alrededor de 14 átomos de carbono, el cual sirve para unir dos estructuras conjuntamente. El término "heterociclo" usado solo o como sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene anillo que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, independientemente seleccionados a partir de N, 0, P y S, como una parte de la estructura del anillo y que incluye al menos 3 y hasta alrededor de 20 átomos en el (los) anillo (s). El heterociclo puede ser saturado o insaturado, conteniendo uno o más dobles enlaces, y el heterociclo puede contener más de un anillo. Cuando un heterociclo contiene más de un anillo, los anillos pueden ser fusionados o no fusionados. Los anillos fusionados generalmente se refieren a al menos dos anillos que comparten dos átomos entre ellos. El heterociclo puede tener carácter aromático o puede no tener carácter aromático. El término "heteroaromático" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a una estructura o molécula que contiene anillo que tiene uno o más heteroátomos multivalentes, independientemente seleccionados a partir de N, 0, P y S, como una parte de la estructura del anillo y que incluye al menos 3 y hasta alrededor de 20 átomos en el (los) anillo (s), en donde la estructura o molécula que contiene anillo tiene un carácter aromático (por ejemplo, 4n+2 electrones deslocalizados). El término "grupo heterocíclico", "porción heterocíclica", "heterocíclico" o "heterociclo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical derivado de un heterociclo por eliminación de uno o más hidrógenos del mismo. El término "heterociclilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un radical monovalente derivado de un heterociclo por eliminación de un hidrógeno del mismo. El término "heterociclileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radical divalente derivado de un heterociclo por eliminación de dos hidrógenos del mismo, el cual sirve para unir dos estructuras conj untamente . El término "heteroarilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquilo" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclilo que no tiene carácter aromático. El término "heteroarileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que tiene carácter aromático. El término "heterocicloalquileno" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a un heterociclileno que no tiene carácter aromático. El término "seis miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene seis átomos en el anillo. El término "cinco miembros" usado como prefijo se refiere a un grupo que tiene un anillo que contiene cinco átomos en el anillo. Un heteroarilo de anillo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos en el anillo en donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son independientemente seleccionados a partir de N, O y S. Heteroarilos de anillo de cinco miembros ejemplares son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, , 4-triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-triazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, y 1,3,4-oxadiazolilo . Un heteroarilo de anillo de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos en el anillo en donde 1, 2 ó 3 átomos del anillo son independientemente seleccionados de N, O y S.
Heteroarilos de anillo de seis miembros ejemplares son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo . El término "sustituido" usado como un prefijo se refiere a una estructura, molécula o grupo, en donde uno o más hidrógenos son reemplazados con uno o más grupos hidrocarburo de C?_6, o uno o más grupos químicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados a partir de N, 0, S, F, Cl, Br, I, y P. Los grupos químicos ejemplares que contienen uno o más heteroátomos incluyen -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)0H, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)0R, -C(=0)NR2, NRC(=0)R, oxo(=0), imino (=NR), tio(=S), y oximino (=N-0R) , en donde cada "R" es un hidrocarbilo de C?-6. Por ejemplo, fenilo sustituido puede referirse a nitrofenilo, metoxifenilo, clorofenilo, aminofenilo, etc., en donde los grupos nitro, metoxi, cloro y amino pueden reemplazar cualquier hidrógeno adecuado en el anillo fenilo. El término "sustituido" usado como un sufijo de una primera estructura, molécula o grupo, seguido por uno o más nombres de grupos químicos se refiere a una segunda estructura, molécula o grupo, la cual es un resultado del reemplazo de uno o más hidrógenos de la primera estructura, molécula o grupo con uno o más grupos químicos nombrados. Por ejemplo, un "fenilo sustituido por nitro" se refiere a nitrofenilo. Heterociclo incluye, por ejemplo, heterociclos monocíclicos tales como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, pirazolidina, pirazolina, dioxolano, sulfolan 2, 3-dihidrofurano, 2, 5-dihidrofuran tetrahidrofurano, tiofano, piperidina, 1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano, tiopirano, 2,3-dihidropirano, tetrahidropirano, 1, 4-dihidropiridina, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, dioxano, homopiperidina, 2,3,4,7-tetrahidro-lH-azepin homopiperazina, 1, 3-dioxepano, 4,7-dihidro-1, 3-dioxepina, y óxido de hexametileno . Además, heterociclo incluye heterociclos aromáticos, por ejemplo, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tiofeno, furano, furazano, pirrol, imidazol, tiazol, oxazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, 1, 2, 3-triazol, tetrazol, 1, 2, 3-tiadiazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2, 4-triazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-triazol, 1,3,4-tiadiazol, y 1, 3, 4-oxadiazol . Adicionalmente, heterociclo abarca heterociclos policíclicos, por ejemplo, indol, indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, 1, 4-benzodioxano, cumarina, dihidrocumarina, benzofurano, 2, 3-dihidrobenzofurano, isobenzofurano, cromeno, croman, isocroman, xanteno, fenoxatiin, tiantreno, indolizina, isoindol, indazol, purina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, fenantridina, perimidina, fenantrolina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, 1, 2-benzisoxazol, benzotiofeno, benzoxazol, benztiazol, bencimidazol, benztriazol, tioxantina, carbazol, carbolina, acridina, pirolizidina, y quinolizidina . Además de los heterociclos policíclicos descritos anteriormente, heterociclo incluye heterociclos policíclicos en donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidina, diazabiciclo[2.2. l]heptano y 7-oxabiciclo[2.2. ljheptano . Heterociclilo incluye, por ejemplo, heterociclilos monocíclicos, tales como: aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, dioxolanilo, sulfolanilo, 2 , 3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tiofanilo, piperidinilo, 1, 2 , 3, ß-tetrahidro-piridinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, 2,3-dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, 1 , 4-dihidropiridinilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, dioxanilo, homopiperidinilo, 2, 3, 4 , 7-tetrahidro-lH-azepinilo, homopiperazinilo, 1,3-dioxepanilo, 4 , 7-dihidro-l , 3-dioxepinilo, y hexametilen oxidilo. Además, heterociclilo incluye heterociclilos aromáticos o heteroarilo, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, y 1, 3, 4-oxadiazolilo. Adicionalmente, heterociclilo abarca heterociclilos policíclicos (incluyendo tanto aromáticos como no aromáticos), por ejemplo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-benzodioxanilo, cumarinilo, dihidrocumarinilo, benzofuranilo, 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, cromanilo, isocromanilo, xantenilo, fenoxatiinilo, tiantrenilo, indolizinilo, isoindolilo, indazolilo, purinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, fenantridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, 1, 2-benzisoxazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benztriazolilo, tioxantinilo, carbazolilo, carbolinilo, acridinilo, pirolizidinilo, y quinolizidinilo. Además de los heterociclilos policíclicos descritos arriba, heterociclilo incluye heterociclilos policíclicos en donde la fusión del anillo entre dos o más anillos incluye más de un enlace común a ambos anillos y más de dos átomos comunes a ambos anillos. Los ejemplos de tales heterociclos puenteados incluyen quinuclidinilo, diazabiciclo[2.2. ljheptilo; y 7-oxabiciclo[2.2. l]heptilo . El término "alcoxi" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -O-R, en donde R se selecciona de un radical hidrocarburo. Alcoxi ejemplar incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, isobutoxi, ciclopropilmetoxi, aliloxi, y propargiloxi . El término "amina" o "amino" usado solo o como un sufijo o prefijo, se refiere a radicales de la fórmula general -NRR' , en donde R y R' son independientemente seleccionados a partir de hidrógeno o un radical hidrocarburo. Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Halogenado", usado como un prefijo de un grupo, significa que uno o más hidrógenos en el grupo se reemplazan por uno o más halógenos. "TA" o "ta" significa temperatura ambiente. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, diastereómeros del mismo, enantiómeros del mismo, y mezclas de los mismos: en donde Ar1 se selecciona a partir de arilo de Cß-io y heteroarilo de C2-g, en donde arilo de Cß-io y heteroarilo de C2-9 son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados a partir de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -OCF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S02NR, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, en donde R es, independientemente, un hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo de C3_6, fenilo, bencilo, alquilo de C?_6 o alquenilo de C2.6 y en donde R es además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, metoxi, hidroxi y halógeno; y Q es un grupo divalente o trivalente que conecta el carbonilo con Ar1, en donde el grupo divalente o trivalente contiene al menos un nitrógeno, el nitrógeno es directamente conectado al grupo carbonilo de la fórmula I, para formar un enlace amida entre estos, y el grupo trivalente se fusiona con Ar En una modalidad, el compuesto de la presente invención puede ser un compuesto de la fórmula I, en donde Ar1 se representa por en donde Ar se selecciona de fenilo, piridilo, naftilo, 1, 2, 3, -tetrahidro-naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, benzo [1, 3] dioxolilo, 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-tieno [2, 3-c] piridinilo; 2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxinilo; quinolilo, isoquinolilo; indolilo; pirrolilo, benzotriazolilo; benzoimidazolilo, 2, 3-dihidro-benzofuranilo; 2,3-dihidro-isoindol-1-on-ilo; benzo [1, 2, 3] tiadiazolilo, benzotiazolilo, imidazo- [1, 2-a] piridinilo, pirazinilo, y 4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on-ilo; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S02NR, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R y -NRC(=0)-OR, en donde R es, independientemente, un hidrógeno, cicloalquilo de C5_6, heterociclilo de C3_5, fenilo, bencilo, alquilo de C?_4 o alquenilo de C2-4, y en donde el R es además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, metoxi, hidroxi y halógeno; Q se selecciona de: o Q puede ser un grupo trivalente tal como ±O? , el cual se fusiona con Ar1, en donde Ar1 es un grupo aromático divalente tal como 1, 2-fenileno . En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se representan por la fórmula I, en donde Ar1 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo; 1-naftilo, 2-naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naft-l-ilo; 1,2,3,4-tetrahidro-naft-5-ilo; 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 2-tiazolilo, benzo [1, 3] dioxol-5-ilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno [2,3-c]piridin-2-ilo; 2, 3-dihidro-benzo [1, ] dioxin-6-ilo; 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-2-ilo; quinol-2-ilo, isoquinol-5-ilo; lH-indol-4-ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-2-ilo, lH-indol-7-ilo, 1-pirrolilo, lH-benzotriazol-5-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo; 2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 2,3-dihidro-isoindol-l-on-2-ilo; benzo [1,2,3] tiadiazol-5-ilo, benzo [1, 2, 3] tiadiazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzotiazol-2-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, 2-pirazinilo, y 4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on-7-ilo, en donde Ar1 además es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo de C?-4, alquenilo de C2.4, alcoxi de C?_4, alqueniloxi de C?-4, fenoxi, 4-metoxifenoxi, bencilo, acetoamino, metiisulfonilo, metoxicarbonilo, nitro, cloro, fluoro, bromo, yodo, 1-pirrolilo, 2-metil-pirro-l-ilo, amino, fenilsulfonilo, aceto, 1-piperidinilo, [ 1, 2, 3] tiadiazol-4-ilo, 4-morfolinilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, metiltio, ciano, dimetilamino, hidroxi, metilaminosulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, 4-ciano-bencilo, 4-hidroxil-fenilo, dietilamino, metiisulfonilo, aminosulfonilo, ciciohexilo, 1-pirrolilo, lH-pirazol-3-ilo, 5-tetrazolilo, 1-piperidinilo, 1-pirazolilo, metilsulfonilmetilo, 3, 5-dimetil-pirazolilo, pirrolidin-2-on-1-ilo; y Q se selecciona de En una modalidad adicional, los compuestos de la presente invención se seleccionan de y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Se entenderá que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos de la invención pueden existir en, y ser aislados como, formas enantioméricas o diastereoméricas, o como una mezcla racémica. La presente invención incluye cualquiera de los posibles enantiómeros, diastereoméricos, racematos o mezclas de los mismos, de un compuesto de la fórmula I. Las formas ópticamente activas del compuesto de la invención se pueden preparar, por ejemplo, por separación cromatográfica quiral de un racemato, por síntesis de materiales de partida ópticamente activos o por síntesis asimétrica basada en los procedimientos descritos después. También se apreciará que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos, por ejemplo isómeros E y Z de alquenos. La presente invención incluye cualquier isómero geométrico de un compuesto de la Fórmula I. Se entenderá además que la presente invención abarca tautómeros de los compuestos de la Fórmula I. También se entenderá que ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como no solvatadas. Se entenderá además que la presente invención abarca todas las formas solvatadas de los compuestos de la Fórmula I. Dentro del alcance de la invención también están las sales de los compuestos de la fórmula I. De manera general, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención pueden ser obtenidas usando procedimientos estándares bien conocidos en la técnica, por ejemplo por reacción de un compuesto suficientemente básico, por ejemplo una alquilamina con un ácido adecuado, por ejemplo, HCl o ácido acético, para proporcionar un anión fisiológicamente aceptable. También puede ser posible elaborar una sal de metal álcali (tal como sodio, potasio, o litio) o de metal alcalinotérreo (tal como calcio) correspondiente tratando un compuesto de la presente invención que tiene un protón adecuadamente ácido, tal como un ácido carboxílico o un fenol con un equivalente de un hidróxido o alcóxido de metal álcali o metal alcalinotérreo (tal como el etóxido o metóxido) , o una amina orgánica adecuadamente básica (tal como colina o meglumina) en un medio acuoso, seguido por técnicas de purificación convencionales . En una modalidad, el compuesto de la fórmula I anterior puede ser convertido a una sal o salvato farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente, una sal de adición de ácido tal como un clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de un amplio intervalo de condiciones y trastornos en los cuales una interacción con el receptor de histamina H3 es benéfica. Por consiguiente, los compuestos pueden encontrar uso, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar, el sistema gastrointestinal y el sistema endocrinológico . Los compuestos de la presente invención son útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de varias condiciones de depresión. Los compuestos de la invención son útiles como inmunomoduladores, especialmente para enfermedades autoinmunes, tal como artritis, para injertos de piel, transplantes de órganos y necesidades quirúrgicas similares, para enfermedades de colágeno, varias alergias, para el uso como agentes anti-tumores y agentes anti-virales . Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de obesidad, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, demencia, esquizofrenia, defecto cognitivo, rinitis, trastornos de conocimiento, enfermedad de sistema nervioso central, trastorno neurológico, epilepsia, trastornos de hiperactividad de déficit de atención, trastorno del comer, rinitis alérgica, alergia, inflamación, migraña, trastorno del sueño, narcolepsia, trastorno de ansiedad, condiciones psiquiátricas, depresión, esclerosis múltiple, ansiedad, trastorno bipolar, apoplejía, trastorno del sueño, trastorno mental, trastorno cognitivo y diabetes no . insulino dependiente. Los compuestos de la invención son útiles como un agente anti-depresión. Las combinaciones de agentes con diferentes propiedades se pueden usar para lograr un equilibrio de efectos necesarios para tratar la depresión. Además dentro del alcance de la invención está el uso de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la fórmula I anterior, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente. Un aspecto adicional de la invención es un método para el tratamiento de un sujeto que sufre de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, por lo cual una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula I anterior, es administrado a un paciente en necesidad de tal tratamiento. Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió antes para el uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, como se definió antes en la manufactura de un medicamento para el uso en terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones especificas para lo contrario. El término "terapéutico" y "terapéuticamente" por consiguiente deberán ser construidos. El término "terapia" dentro del contexto de la presente invención además abarca la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, para mitigar ya sea un estado de enfermedad pre-existente, agudo o crónico, o una condición recurrente. Esta definición también abarca terapias profilácticas para la prevención de condiciones recurrentes y terapias continuas para trastornos crónicos. En uso para terapia en un animal de sangre caliente tal como un humano, el compuesto de la invención puede ser administrado en la forma de una composición farmacéutica convencional por cualquier ruta incluyendo oralmente, intramuscularmente, subcutáneamente, tópicamente, intranasalmente, intraperitonealmente, intratoraxicamente, intravenosamente, epiduralmente, intratecalmente, intracerebroventricularmente y por inyección en las articulaciones . En una modalidad de la invención, la ruta de administración puede ser oralmente, intravenosamente o intramuscularmente . La dosificación dependerá de la ruta . de administración, la severidad de la enfermedad, edad y peso del paciente y otros factores normalmente considerados por el médico que atiende, cuando se determina el régimen individual y nivel de dosificación más apropiado para un paciente particular. Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención, portadores inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos y líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas, sobres, y supositorios . Un portador sólido puede ser una o más sustancias, las cuales pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, sol bilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, o agentes desintegradores de tabletas; también puede ser un material encapsulante. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en una mezcla con el compuesto finamente dividido de la invención, o el componente activo. En tabletas, el componente activo esta mezclado con el portador que tiene las propiedades enlazantes necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados . Para preparar composiciones supositorias, una cera de fusión baja tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso y manteca de cacao es primero derretida y el ingrediente activo es dispersado en esta, por ejemplo, por agitación. La mezcla fundida homogénea luego se vierte en moldes de tamaño conveniente y se dejan enfriar y solidificar. Los portadores convenientes son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio, una cera de fusión baja, manteca de cacao, y similares. El término composición también se propone que incluya la formulación del componente activo con material de encapsulación como un portador que proporciona una cápsula en la cual el componente activo (con o sin otros portadores) está rodeado por un portador el cual está por consiguiente en asociación con este. Similarmente, los sobres están incluidos. Las tabletas, polvos, sobres, y cápsulas pueden ser usados como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Las composiciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Por ejemplo, agua estéril o soluciones de agua y propilen glicol de los compuestos activos pueden ser preparaciones líquidas adecuadas para administración parenteral. Las composiciones líquidas también se pueden formular en solución en solución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas para administración oral pueden ser preparadas por disolución del componente activo en agua y adicionando colorantes adecuados, agentes saborizantes, estabilizadores, y agentes espesantes como se desee. Las suspensiones acuosas para uso oral pueden ser elaboradas por dispersión en agua del componente activo finamente dividido junto con un material viscoso tal como una goma natural sintética, resinas, metil celulosa, carboximetil celulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica preferiblemente incluirá desde 0.05% a 99% peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0.10 a 50% peso, del compuesto de la invención, todos los porcentajes en peso están basados en la composición total. Se puede determinar una cantidad terapéuticamente efectiva para la práctica de la presente invención, por el uso de criterios conocidos incluyendo edad, peso y respuesta del paciente individual, e interpretar dentro del contexto de la enfermedad la cual está siendo tratada o la cual está siendo prevenida, por uno de experiencia ordinaria en la técnica . Dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente para la elaboración de un medicamento.
También dentro del alcance de la invención está el uso de cualquier compuesto de fórmula I para la elaboración de un medicamento para la terapia de depresión. Adicionalmente se proporciona el uso de cualquier compuesto de conformidad con la Fórmula I para la elaboración de un medicamento para la terapia de varias condiciones de depresión. Un aspecto adicional de la invención es un método para terapia de un sujeto que sufre de cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente, por lo cual una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la fórmula I anterior, es administrado a un paciente en necesidad de tal terapia. Adicionalmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamnete aceptable. Particularmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable para terapia, más particularmente para terapia de depresión. Además, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable en el uso en cualquiera de las condiciones discutidas anteriormente. En un aspecto adicional, la invención proprociona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I, que comprende: hacer reaccionar Ar1-Q-H con 4-amino-l-metil piperidina y un haloformiato, Ar1 se selecciona de arilo de Cd-io y heteroarilo de C2-g, en donde el arilo de C6-10 y heteroarilo de C2-g son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -NC-2, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -OCF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S02NR, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)0R, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, en donde R es, independientemente, un hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo de C3_6, fenilo, bencilo, alquilo de C?-6 o alquenilo de C2-6 y en donde el R es además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, metoxi, hidroxi y halógeno; y Q es un grupo divalente o trivalente que conecta el carbonilo con Ar1, en donde el grupo divalente o trivalente contiene al menos un nitrógeno, en donde el nitrógeno de Q es conectado al H en Ar1-Q-H para formar un amino, y el grupo trivalente se fusiona con Ar1; y el Q-H de Ar1-Q-H forma un grupo amino. En una modalidad, el proceso para preparar un compuesto de la fórmula I comprende: combinar Arx-Q-H con 4-amino-l-metil piperidina y un haloformiato, en donde Ar1 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo; 1-naftilo, 2-naftilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naft-1-ilo; 1, 2, 3, -tetrahidro-naft-5-ilo; 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 2-tiazolilo, benzo [1, 3] dioxol-5-ilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-tieno [2, 3-c] piridin-2-ilo; 2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-ilo; 2, 3-dhidro-benzo [1,4] dioxin-2-ilo; quinol-2-ilo, isoquinol-5-ilo; lH-indol-4-ilo, 1H-indol-3-ilo, lH-indol-2-ilo, lH-indol-7-ilo, 1-pirrolilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, lH-benzoimidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 2, 3-dihidro-isoindol-l-on-2-ilo; benzo [1,2,3] tiadiazol-5-ilo, benzo [1,2,3] tiadiazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzotiazol-2-ilo, imidazo [1, 2-a] piridin-2-ilo, 2-pirazinilo, y 4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on-7-ilo, en donde Ar1 es además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo de C?_4, alquenilo de C2-4, alcoxi de C?- , alqueniloxi de C?_4, fenoxi, 4-metoxifenoxi, bencilo, acetoamino, metiisulfonilo, metoxicarbonilo, nitro, cloro, fluoro, bromo, yodo, 1-pirrolilo, 2-metil-pirro-l-ilo, amino, fenilsulfonilo, aceto, 1-piperidinilo, [1, 2, 3] tiadiazol-4-ilo, 4-morfolinilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, metiltio, ciano, dimetilamino, hidroxi, metilaminosulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, 4-ciano-bencilo, 4-hidroxil-fenilo, dietilamino, metiisulfonilo, aminosulfonilo, ciciohexilo, 1-pirrolilo, lH-pirazol-3-ilo, 5-tetrazolilo, 1-piperidinilo, 1-pirazolilo, metilsulfonilmetilo, 3, 5-dimetil-pirazolilo, pirrolidin-2-on-ilo; y Q se selecciona de y en donde el átomo de nitrógeno del lado izquierdo en las estructuras identificadas anteriormente de Q se conecta al H en Ar1-Q-H para formar un grupo amino. En una modalidad particular, la etapa de combinar Ar1-Q-H con 4-amino-l-metil piperidina y un haloformiato se puede realizar a temperatura ambiente y en la presencia de base orgánica tal como diisopropiletilamina. El haloformiato puede ser cloroformiato de 4-nitrofenilo .
EVALUACIÓN BIOLÓGICA Se encontró que los compuestos de la invención son activos hacia receptores H3 en animales de sangre caliente, por ejemplo, humano. Particularmente, se encontró que los compuestos de la invención son ligandos del receptor H3 efectivos. Los ensayos in vi tro, infra , demuestran estas actividades sorprendentes. Estas actividades se pueden relacionar a la actividad in vivo y no se pueden correlacionar linealmente con afinidad de enlace. En estos ensayos in vitro, se prueba un compuesto para su actividad hacia receptores de H3 y pIC5o se obtiene para determinar la actividad para un compuesto particular hacia los receptores de H3.
Identificación de Ensayo FLIPR de Antagonistas del receptor H3 Humano Cultivo celular: La activación del receptor H3 en respuesta a la histamina media la mobilización de Ca2+ intracelular en células CHO-K1 transfectadas de receptor H3 humano. Este incremento de Ca2+ se puede medir usando el lector de placa de formación de imagen fluorométrico (FLIPR, por sus siglas en inglés) que emplea células transfectadas del receptor H3 cargadas con Fluo-3AM. Las células transfectadas con CHO-H3-Gal6 se cultivaron en matraces de cultivo de tejido T225 cm2 como monocapas en NUT Hams (con 1% (v/v) Glutamina) complementado con 10% (v/v) de suero de bovino fetal inactivado con calor y crecieron bajo 1 mg/ml. Selección de antibiótico Geneticina y selección de Zeocina 1 mg/ml. Los cultivos se mantuvieron a 37 °C en una atmósfera humidificada de 5% C02 y se intercambiaron cada 3 días .
Amortiguador de Ensayo: A 100 ml de solución salina equilibrada de Hanks, se agregaron 4.8 g de HEPES y 0.714 g de probenecida (la cual se disolvió en 5 ml de NaOH 1 M y se agregó a la solución) . Este amortiguador se ajustó de pH a 7.4 con NaOH. Se preparó Amortiguador de Ensayo que contiene 10% DMSO (v/v) para las placas de preparación de compuesto. Usualmente 200 ml (que contienen 20 ml de DMSO puro) serán suficientes para placas de 12 x 384.
Amortiguador de Carga: A 120 ml de Amortiguador de Ensayo se adicionaron 100 mg de BSA y 1 vial de reactivo de ensayo de calcio MDC FLIPR (disuelto en amortiguador de ensayo) inmediatamente previo a cargar las células.
Amortiguador de Control de Vehículo de Compuesto: Se adicionaron 400 µl de DMSO a 20 ml de Amortiguador de Ensayo para producir 2% (v/v) de solución (0.4% (v/v) final) .
Ensayo de FLIPR Determinación de EC50 de histamina: Las células se recolectaron usando solución de disociación lx y pusieron en placa sobre placas FLIPR revestidas con poli-D-lisina a l.OxlO4 células por cavidad 18-24 horas previo al experimento.
Los medios se removieron de las células por inclinación y las placas se mancharon suavemente sobre tejido para remover cualquier medio de exceso. Se adicionaron 30 µl de amortiguador de carga a todas las cavidades por 90 min a 37°C. Se preparó la placa de EC50 de histamina de 96 cavidades y luego 40 µl se espaciaron en 4 cuadrantes en una placa de 384 cavidades. Las placas de vehículo de compuesto de 96 cavidades se prepararon y espaciaron en un cuadrante de un aplaca de 384 cavidades. Las placas se transfirieron a FLIPR y funcionaron usando un protocolo estándar. Los resultados se usaron para calcular un EC50 para histamina. Prueba de Compuesto: Las células se recolectaron usando solución de disociación lx y se pusieron en placa sobre placas FLIPR revestidas con poli-D-lisina a l.OxlO4 células por cavidad 18-24 horas previo al experimento. Los medios se removieron de las células por inclinación y las placas se mancharon suavemente sobre tejido para remover cualquier medio de exceso. Se adicionaron 30 µl de amortiguador de carga a todas las cavidades por 90 min a 37°C. La placa de histamina de 96 cavidades (xlO EC50) se preparó y luego 60 µl se espaciaron en 4 cuadrantes en una placa de 384 cavidades. Cada placa de compuesto de 96 cavidades se preparó y espació en un cuadrante de una placa de 384 cavidades. Una placa ATP se preparó en una placa de 96 cavidades y luego se espaciaron 60 µL en 4 cuadrantes en una placa de 384 cavidades. Las placas se transfirieron a FLIPR y funcionaron usando un protocolo estándar. Se colocaron 30 µl de células en amortiguador de carga en las cavidades de la placa FLIPR 384, se adicionaron 10 µl de solución de compuesto, los valores se leyeron por 5 min para determinar los efectos del compuesto, se adicionaron 10 µl de solución de agonista, los valores se leyeron para determinar la respuesta agonista, se adicionaron 10 µl de ATP y los valores se leyeron por 5 min para determinar la respuesta ATP. Concentraciones de ensayo final: intervalo de concentración de compuesto = 10 µM a 0.1 µM; Vehículo 0.4% DMSO; histamina = 2x EC50 calculado; ATP = 11 µM.
Ensayo para inhibidores de Enlace de [3H] -Histamina a Receptor H4 Recombinante Humano Los valores pICso se determinaron para los compuestos de la invención con un ensayo de enlace que permite la identificación de inhibidores de [3H] -histamina por enlace a membranas de células CHO que sobre-expresan los receptores H4 recombinantes humanos. Las células adecuadas para realizar este ensayo son comercialmente disponibles, por ejemplo de Euroscreen como número de catálogo 1220; la [3H] -histamina adecuada para realizar este ensayo es comercialmente disponibles, por ejemplo de Amersham como número de catálogo TRK 631. Los compuestos se disolvieron en 500 µl de DMSO y se diluyeron en DMSO para producir una solución madre 1 mM basada en el peso de fórmula del compuesto. Las soluciones madre se diluyeron en serie en DMSO en etapas de medio logaritmo para producir concentraciones de compuesto de 1000, 300, 100, 30 y 10 µM. Típicamente se determinaron curvas duplicadas de 5 puntos. Para curvas de 10 puntos las concentraciones únicas fueron típicamente 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1 y 0.03 µM. El amortiguador de ensayo se agregó a cada una de las concentraciones anteriores para producir 10% (v/v) DMSO (1:10 dilución). 5 µl de cada solución de compuesto diluido se ensayó por duplicado a un intervalo de concentración de compuesto final de 10, 3, 1, 0.3 y 0.1 µM en 1% (v/v) DMSO. Más compuestos activos se ensayaron a concentraciones menores. Los ensayos se realizaron en placas de 96 cavidades profundas que contienen 0.1-10 µM de compuestos o 20 µM de histamina; 0.015 mg de proteína/cavidad de membranas H4 y 3.9 nM de [3H] -histamina en un volumen final de 200 µl. Las placas se incubaron a temperatura ambiente por 1.5 horas. Los contenidos de las cavidades se capturaron en filtros, se lavaron 2 x 1 ml con amortiguador de lavado Tris/EDTA. Los filtros se secaron por aproximadamente 2 horas a 60 °C y la [3H] se determinó por conteo por escintilación. Los datos se analizaron para construir curvas de inhibición y el pICso se estimó por regresión no lineal usando un modelo logístico de 4 parámetros. El IC50 es la concentración del compuesto produciendo 50% de inhibición con relación a los controles de placa. La tioperamida se utilizó como el compuesto estándar en este ensayo. % Inhibición = 100- ( (lectura de muestra - lectura de NBS) / (lectura de control - lectura de NSB)xl00) pIC50 = -log(ICso) EJEMPLOS La invención será descrita adicionalmente con más detalle por los siguientes Ejemplos los cuales describen métodos por los cuales los compuestos de la presente invención pueden ser preparados, purificados, analizados y biológicamente probados, y los cuales no serán construidos como limitantes de la invención.
Abreviatura usada en los siguientes ejemplos y Condiciones de Proceso Generales : ac. : acuoso; atm: presión atmosférica; BOC: 1, 1-dimetiletoxicarbonilo; ACN: acetonitrilo; DCM: diclorometano; DMR: N, N-dimetilformamida; DMSO: dimetil sulfóxido; EtOH: etanol; Et20: éter dietílico; EtOAc: acetato de etilo; h: hora (s) ; CLAR: cromatografía líquida de alta resolución; EDC-HC1: clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcardoiimida; HOBT: 1-hidroxibenzotriazol; MeOH: metanol; min: minutos; EM: espectro de masa; RMN: resonancia magnética nuclear; psi: libras por pulgada cuadradas; TA: temperatura ambiente; sat . : saturado; TEA: trietilamina; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano. Las temperaturas se dan en grados Celsius (°C). A menos que se establezca de otra forma, las operaciones se realizaron a temperatura ambiental o normal (18-25°C). Cromatografía significa cromatografía de columna instantánea en gel de sílice a menos que se señale de otra forma. Las composiciones de mezcla de solvente se dan como porcentajes de volumen o relaciones de volumen. Donde se señala que un compuesto final se convirtió a la sal de citrato, la base libre se disolvió en MeOH, DCM, o ACN, se combinó con ácido cítrico (1.0 equivalentes) en MeOH, se concentró bajo presión reducida y se secó bajo vacío (25-60°C) . Cuando se indica que la sal se aisló por filtración a partir de Et20, la sal de citrato del compuesto se agitó en Et20 por 4-18 h, se recuperó por filtración, se lavó con Et20, y se secó bajo vacío (25-60°C) .
Ejemplo 1: 1- (3, 4-dicloro-bencil) -3- (l-metilpiperidin-4-il) -urea A una solución de 3, -diclorobencilamina (0.195 g, 1.11 mmol) y diisopropiletilamina (0.193 ml, 1.11 mmol) en 4 ml de THF se adicionó una solución preformada de cloroformiato de 4-nitrofenilo (0.223 g, 1.11 mmol) en 4 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a TA por 3.5 h. A esta solución se adicionó 4-amino-l-metil piperidina (0.500 g, 4.38 mmol) y la solución resultante se agitó a TA por 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con EtOAc (50 ml) y la solución se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía de fluido supercrítico (21 mm x 150 mm Si02 unido a diol (tamaño de partícula de 6 µm) , método isocrático, 25% MeOH (contiene 0.5% isopropil amina) en C02) para proporcionar el compuesto de título como un sólido blanco (0.0744 g, 22%). EM m/z 316.2 (M+H)+; XH RMN (300.1 MHz, DMSO-d6) d 1.26-1.39 (m, 2H) , 1.69-1.74 (m, 2H) , 1.94 (t, J = 10.9 Hz, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.61-2.65 (m, 2H) , 3.34-3.38 (m, ÍH) , 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H) , 5.95 (d, J = 7.9 Hz, ÍH), 6.29 (t, J = 6.0 Hz, ÍH) , 7.22 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, ÍH), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) . El procedimiento anterior se puede usar para sintetizar los siguientes compuestos: *Método de EM analítica de Alta Resolución: Los datos se adquirieron en modo de electrorrocío de ion positivo en un espectrómetro de masa de tiempo de vuelo ortogonal de electrorrocío a una resolución de aproximadamente 6500. Las mediciones se hicieron con introducción de muestra de CLAR de fase inversa usando un gradiente ACN/agua lineal con ácido fórmico al 0.1% como el modificador. El experimento se realizó usando el accesorio lockspray con reserpina como el compuesto de masa de correción. Además, el procedimiento del ejemplo 1 se puede usar para preparar todos los compuestos descritos antes en la presente especificación. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Compuesto de la fórmula I, una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, diastereómeros, enantiómeros, o mezclas de los mismos: caracterizado porque Ar1 se selecciona a partir de arilo de Cß-io y heteroarilo de C2-g, en donde arilo de Ce-io y heteroarilo de C2_9 son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados a partir de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -OCF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S02NR, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, en donde R es, independientemente, un hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo de C3-6, fenilo, bencilo, alquilo de C?-6 o alquenilo de C2-6 y en donde R es además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, metoxi, hidroxi y halógeno; y Q es un grupo divalente o trivalente que conecta el carbonilo con Ar1, en donde el grupo divalente o trivalente contiene al menos un nitrógeno, el nitrógeno es directamente conectado al grupo carbonilo de la fórmula I, para formar un enlace amida entre estos, y el grupo trivalente se fusiona con Ar1, o Ar1 se representa por en donde Ar se selecciona de fenilo, piridilo, naftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, benzo [1, 3] dioxolilo, , 5, 6, 7-tetrahidro-tieno [2, 3-c] piridinilo; 2, 3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo; quinolilo, isoquinolilo; indolilo; pirrolilo, benzotriazolilo; benzoimidazolilo, 2, 3-dihidro-benzofuranilo; 2,3-dihidro-isoindol-1-on-ilo; benzo [1, 2, 3] tiadiazolilo, benzotiazolilo, imidazo- [1, 2-a] piridinilo, pirazinilo, y 4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on-ilo; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -S03H, -S02R, -S02NR, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R y -NRC(=0)-OR, en donde R es, independientemente, un hidrógeno, cicloalquilo de C5-6, heterociclilo de C3_5, fenilo, bencilo, alquilo de C?_ o alquenilo de C2_4, y en donde el R es además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, metoxi, hidroxi y halógeno; Q se selecciona de: o Q puede ser un grupo trivalente tal como , el cual se fusiona con Ar1, en donde Ar1 es un grupo aromático divalente tal como 1, 2-fenileno.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 se representa por > en donde Ar se selecciona de fenilo, piridilo, naftilo, 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-naftilo, tienilo, furilo, tiazolilo, benzo [1, 3] dioxolilo, 4, 5, 6 , 7-tetrahidro-tieno[2 , 3-c]piridinilo; 2 , 3-dihidro-benzo [1 , 4] dioxinilo; quinolilo; isoquinolilo; indolilo; pirrolilo; benzotriazolilo; benzoi idazolilo, 2 , 3-dihidro-benzofuranilo; 2,3-dihidro-isoindol-1-on-ilo; benzo [1, 2 , 3] tiadiazolilo, benzotiazolilo, imidazo- [1, 2-a]piridinilo, pirazinilo, y 4H-benzo [1, 4] oxazin-3-on-ilo; R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2 , -SH, -NHR, -NR2/ -SR, -S03H, -S02R, -S02NR, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R y -NRC(=0)-OR, en donde R es, independientemente, un hidrógeno, cicloalquilo de C5-6, heterociclilo de C3-5, fenilo, bencilo, alquilo de C?- o alquenilo de C2-4, y en donde el R es además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, ciano, metoxi, hidroxi y halógeno; Q se selecciona de: -k "V H H ^ N-^ N-~^ W o Q puede ser un grupo trivalente tal como , el cual se fusiona con Ar1, en donde Ar1 es un grupo aromático divalente tal como 1 , 2-fenileno .
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo; 1-naftilo, 2-naftilo, 1,2,3, 4-tetrahidro-naft-l-ilo; 1,2,3, 4-tetrahidro-naft-5-ilo; 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 2-tiazolilo, benzo [1,3] dioxol-5-ilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-tieno [2,3-c]piridin-2-ilo; 2, 3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-6-ilo; 2,3-dihidro-benzo [1, 4 ] dioxin-2-ilo; quinol-2-ilo, isoquinol-5- ilo; lH-indol-4-ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-2-ilo, 1H- indol-7-ilo, 1-pirrolilo, lH-benzotriazol-5-ilo, 1H- benzoimidazol-5-ilo; 2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 2,3- dihidro-isoindol-l-on-2-ilo; benzo [1,2,3] tiadiazol-5-ilo, benzo [1, 2, 3] tiadiazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzotiazol- 2-ilo, imidazo- [1, 2-a] piridinilo, 2-pirazinilo, y 4H- benzo [ 1, 4 ] oxazin-3-on-7-ilo, en donde Ar1 además es opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo de C?_4, alquenilo de C2.4, alcoxi de C?-4, alqueniloxi de C?_4, fenoxi, 4-metoxifenoxi, bencilo, acetoamino, metiisulfonilo, metoxicarbonilo, nitro, cloro, fluoro, bromo, yodo, 1-pirrolilo, 2-metil-pirro-l-ilo, amino, fenilsulfonilo, aceto, 1-piperidinilo, [1, 2, 3] tiadiazol-4- ilo, 4-morfolinilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, metiltio, ciano, dimetilamino, hidroxi, metilaminosulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, 4-ciano- bencilo, 4-hidroxil-fenilo, dietilamino, metiisulfonilo, aminosulfonilo, ciciohexilo, 1-pirrolilo, lH-pirazol-3-ilo, ) 5-tetrazolilo, 1-piperidinilo, 1-pirazolilo, metilsulfonilmetilo, 3, 5-dimetil-pirazolilo, pirrolidin-2-on- 1-ilo; y Q se selecciona de
4. Compuesto, caracterizado porque se selecciona de: y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque es para el uso como un medicamento.
6. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la manufactura de un medicamento para la terapia de depresión.
7. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y un portador farmacéuticamente aceptable.
8. Proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque comprende: » I hacer reaccionar Ar^Q-H con 4-amino-l-metil piperidina y un haloformiato, en donde Ar1 se selecciona de arilo de Cß-io Y heteroarilo de C2-9 en donde el arilo de Ce-io y heteroarilo de C2.9 son opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de -R, -N02, -OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -OCF3, -C(=0)R, -C(=0)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2 , -SR, -S03H, -S02R, -S02NR, -S(=0)R, -CN, -OH, -C(=0)OR, -C(=0)NR2, -NRC(=0)R, y -NRC(=0)-OR, en donde R es, independientemente, un hidrógeno, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo de C3-6, fenilo, bencilo, alquilo de C?-6 o alquenilo de C2_6 y en donde el R es además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de metilo, metoxi, hidroxi y halógeno; y Q es un grupo divalente o trivalente que conecta el carbonilo con Ar1, en donde el grupo divalente o trivalente contiene al menos un nitrógeno, en donde el nitrógeno de Q es conectado al H en Ar1-Q-H para formar un amino, y el grupo trivalente se fusiona con Ar1; y el Q-H de Ar1-Q-H forma un grupo arrimo .
9. Proceso para preparar un compuesto de la fórmula I, caracterizado porque comprende: i combinar Ar1-Q-H con 4-amino-l-metil piperidina y un haloformiato, en donde Ar1 se selecciona de fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo; 1-naftilo, 2-naftilo, 1, 2,3, 4-tetrahidro-naft-1-ilo; 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naft-5-ilo; 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo, 2-tiazolilo, benzo[l,3]dioxol-5-ilo, 4, 5, 6,7-tetrahidro-tieno[2, 3-c]piridin-2-ilo; 2, 3-dihidro-benzo[l, 4] dioxin-6-ilo; 2, 3-dhidro-benzo [1 , 4]dioxin-2-ilo; quinol-2-ilo, isoquinol-5-ilo; 1H-indol-4-ilo, lH-indol-3-ilo, lH-indol-2-ilo, lH-indol-7-ilo, 1-pirrolilo, lH-benzotriazol-5-ilo, lH-benzoimidazol-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 2 , 3-dihidro-isoindol-l-on-2-ilo; benzo [1 , 2,3] tiadiazol-5-ilo, benzo [1,2,3] tiadiazol-6-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzotiazol-2-ilo, imidazo [l,2-a]piridin-2-ilo, 2-pirazinilo, y 4H-benzo[l,4]oxazin-3-on-7-ilo, en donde Ar1 es además opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo de C?- , alquenilo de C2-, alcoxi de C?_4, alqueniloxi de C-4, fenoxi, 4-metoxifenoxi, bencilo, acetoamino, metiisulfonilo, metoxicarbonilo, nitro, cloro, fluoro, bromo, yodo, 1-pirrolilo, 2-metil-pirro-1-ilo, amino, fenilsulfonilo, aceto, 1-piperidinilo, [1,2,3] tiadiazol-4-ilo, 4-morfolinilo, metoxi, etoxi, isopropiloxi, metiltio, ciano, dimetilamino, hidroxi, metilaminosulfonilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, fenoxi, 4-ciano-bencilo, 4-hidroxil-fenilo, dietilamino, metiisulfonilo, aminosulfonilo, ciciohexilo, 1-pirrolilo, lH-pirazol-3-ilo, 5-tetrazolilo, 1-piperidinilo, 1-pirazolilo, metilsulfonilmetilo, 3,5-dimetil-pirazolilo, pirrolidin-2-on-ilo; y Q se selecciona de y en donde el átomo de nitrógeno del lado izquierdo en las estructuras identificadas anteriormente de Q se conecta al H en Ar1-Q-H para formar un grupo amino.
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