ES2238466T3 - Compuestos y su uso como inhibidores del transporte de glicina. - Google Patents
Compuestos y su uso como inhibidores del transporte de glicina.Info
- Publication number
- ES2238466T3 ES2238466T3 ES01960184T ES01960184T ES2238466T3 ES 2238466 T3 ES2238466 T3 ES 2238466T3 ES 01960184 T ES01960184 T ES 01960184T ES 01960184 T ES01960184 T ES 01960184T ES 2238466 T3 ES2238466 T3 ES 2238466T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dihydroisobenzofuran
- propyl
- methylglycine
- chlorophenyl
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/14—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of carbon skeletons containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/72—Benzo[c]thiophenes; Hydrogenated benzo[c]thiophenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto representado por la fórmula general I en la que: R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o (cicloalquil C3-8)-(alquilo C1-6), o R2 y R3 juntos forman un cicloalquilo C3-8, R7 representa hidrógeno, R4, R5 y R6 representan hidrógeno, alquilo C1-6, CN, halógeno, CF3 o fenilo sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o CF3, o R4, R5 o R6 representan tienilo sustituido opcionalmente una más veces con halógeno, o R4 y R5 o R5 y R6 juntos forman un fenilo condensado, R8, R9, R10, R11 y R12 representan independientemente hidrógeno, halógeno, CF3, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, Y es O, S, CH2 o CH y, cuando Y es CH, entonces la línea de puntos es un enlace, n es 2 ó 3, Q representa C, X es OH o alcoxi C1-6 y R29 y R30 representan hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos y su uso como inhibidores del
transporte de glicina.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de fórmula general I y su uso como inhibidores del
transporte de glicina.
El ácido glutámico es el aminoácido excitador
principal en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos y
actúa a través de dos clases de receptores, receptores ionotrópicos
y metabotróbicos, respectivamente. Los receptores ionotrópicos de
glutamatos se dividen en tres subtipos basados en las afinidades de
agonistas hacia estos receptores, a saber, receptores de
N-metil-D-aspartato
(NMDA), ácido
(R,S)-2-amino-3-(3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-il)propanoico
(AMPA) y ácido kaínico (o kainatos).
El receptor de NMDA contiene sitios de unión para
compuestos moduladores, como glicina y poliaminas. La unión de
glicina a su receptor aumenta la activación del receptor de NMDA.
Dicha activación del receptor de NMDA puede ser un objetivo
potencial para el tratamiento de la esquizofrenia y otras
enfermedades relacionadas con una disfunción del receptor de NMDA.
Dicha activación puede ser conseguida por un inhibidor del
transportador de glicina.
La clonación molecular ha revelado la existencia
de dos tipos de receptores de glicina, GlyT-1 y
GlyT-2, pudiéndose subdividir los receptores
GlyT-1 en receptores GlyT-1a,
GlyT-1b y GlyT-1c. El receptor de
NMDA es bloqueado por compuestos tales como fenciclidina, que
induce un estado psicótico parecido a la esquizofrenia. Igualmente,
los antagonistas de NMDA, como la cetamina, inducen síntomas
negativos y cognitivos similares a la esquizofrenia. Esto indica que
en la patofisiología de la esquizofrenia hay una disfunción del
receptor de NMDA. El receptor de NMDA ha sido asociado a una serie
de enfermedades, como dolor (Yaksh, Pain, 1989, 37,
111-123), espasticidad, miclonía y epilepsia
(Truong et al., Movement Disorders, 1988, 3,
77-87), aprendizaje y memoria (Rison et al.,
Neurosci. Biobehav. Rev., 1995, 19,
533-552).
Así, se cree que los antagonistas o inhibidores
del transportador de glicina son muy beneficiosos en el tratamiento
de la esquizofrenia, incluidos los síntomas positivos y negativos
de la esquizofrenia, otras psicosis, demencia y para mejorar la
cognición en estados en los que están disminuidos los procesos
cognitivos, esto es, enfermedad de Alzheimer, demencia
multiinfarto, demencia asociada al SIDA, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o
enfermedades en las que el cerebro ha sido dañado por causas
internas o externas, como traumatismo craneoencefálico o
apoplejía.
Se han publicado ensayos clínicos con glicina
(Javitt et al., Psichiatry, 1994, 151,
1.234-1.236; Leiderman et al., Biol..
Psichiatry, 1996, 39, 213-215). Se ha publicado
que un tratamiento con dosis altas de glicina mejora los síntomas de
la esquizofrenia. Hay necesidad de compuestos más eficientes como
ligandos para el transportador de glicina para el tratamiento de
enfermedades asociadas con NMDA.
Los compuestos de la presente invención son
ligandos potentes para el transportador de glicina.
La invención proporciona nuevos compuestos de la
siguiente fórmula I
en la
que:
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo o cicloalquilalquilo,
R^{2} y R^{3} representan independientemente
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} o (cicloalquil
C_{3-8})-(alquilo C_{1-6}), o
R^{2} y R^{3} juntos forman un cicloalquilo
C_{3-8},
R^{7} representa hidrógeno,
R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno,
halógeno, CF_{3}, CN, alquilo C_{1-6} o fenilo
sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno, CF_{3},
alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}, o R^{4}, R^{5} o R^{6} representan
tienilo sustituido opcionalmente una más veces con halógeno, o
R^{4} y R^{5} o R^{5} y R^{6} juntos forman un fenilo
condensado,
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12}
representan independientemente hidrógeno, halógeno, CF_{3},
alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6},
Y es O, S, CH_{2} o CH y, cuando Y es CH,
entonces la línea de puntos es un enlace,
n es 2 ó 3,
Q representa C,
X es OH o alcoxi C_{1-6} y
R^{29} y R^{30} representan hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo;
o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Los compuestos son útiles como inhibidores del
transportador de glicina y son útiles en el tratamiento de
enfermedades sensibles a la inhibición del transportador de
glicina.
Una realización preferida de la invención es
aquélla en la que R^{1} es CH_{3}.
También otra realización preferida es aquélla en
la que X es OH o alcoxi C_{1-6}, o más
preferiblemente aquélla en la que X es OH, OCH_{3} u
OC_{2}H_{5}.
Otras realizaciones preferidas son aquellas en
las que R^{7} representa hidrógeno y R^{4}, R^{5} o R^{6}
representan hidrógeno, CN, halógeno, alquilo
C_{1-6}, CF_{3} o fenilo sustituido
opcionalmente una o más veces con halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
CF_{3}, o R^{4}, R^{5} o R^{6} representan heteroarilo
sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno, o aquellas
en las que R^{4} y R^{5} o R^{5} y R^{6} juntos forman un
arilo condensado.
Otra realización preferida de la invención es
aquélla en la que R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} o R^{12}
representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, o
R^{8} y R^{9} o R^{9} y R^{10} juntos forman un arilo
condensado.
En una realización más preferida, uno o dos de
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} o R^{12} representan
halógeno, alquilo C_{1-6}, CF_{3} o alcoxi
C_{1-6}.
En una realización más preferida de la invención,
R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{11} y R^{12} son todos
hidrógeno, R^{5} representa halógeno, CF_{3}, CN, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
-COR^{16} (en el que R^{16} representa alquilo
C_{1-6}), R^{10} y R^{11} representan
hidrógeno, halógeno, CF_{3} o CN siempre que por lo menos uno de
R^{10} y R^{11} no sea hidrógeno, y R^{29} y R^{30}
representan independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1-6}, o R^{2} y R^{3} juntos forman un
cicloalquilo C_{3-8}.
Otra realización preferida de la invención es
aquélla en la que los compuestos son los siguientes:
éster etílico de
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}glicina,
éster etílico de
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}glicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(3-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicina,
N-{3-[1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicina,
N-{3-[4-cloro-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[4-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[6-cloro-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[6-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[6-cloro-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[6-cloro-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-fluoro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[5-ciano-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-cianofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{2-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilalanina,
N-{3-[3-ciclo-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-bromo-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{2-[1-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-[3-(3-metil-1-fenil)-1H-inden-1-il]propil]-N-metilglicina,
N-[3-(5-cloro-1-tiofen-2-il-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-[3-(5-cloro-1-tiofen-2-il]-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3-metil-1-fenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]-N-metilalanina,
N-[3-(3-metil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3,3-dietil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dietil-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dietil-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-[3-(1-fenil)-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-3,3-dimetilindan-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-3,3-dietil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-[2-(3-metil-1-fenilindan-1-il)etil]amino-N-metilalanina,
N-[3-(1-fenil-(1H)-inden-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-tiofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{2-[1-(4-clorofenil)-5-(5-clorotiofen-2-il)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3,4-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3,4-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina
y
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
La invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de fórmula I
como los definidos anteriormente, o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad
terapéuticamente eficaz y combinado con uno o más vehículos o
diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La invención proporciona también el uso de
compuestos como los anteriores para la fabricación de medicamentos
para el tratamiento de enfermedades sensibles a ligandos del
transportador de glicina.
La invención proporciona un método para el
tratamiento de enfermedades sensibles a ligandos del transportador
de glicina.
En realizaciones preferidas de la invención, los
ligandos son antagonistas del transportador de glicina.
Sales de adición farmacéuticamente aceptables son
sales que forman aniones farmacológicos aceptables, como las sales
formadas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico,
succínico, oxálico, bismetilensalicílico, metanosulfónico,
etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico,
cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico,
citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico,
p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y
teofilinacético, así como con las 8-haloteofilinas,
por ejemplo, 8-bromoteofilina. Ejemplos de sales
inorgánicas son las sales formadas con los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
El compuesto de la invención puede ser
administrado de cualquier manera adecuada, como por vía oral o
parenteral, y puede estar en cualquier forma adecuada para dicha
administración, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas,
polvos, jarabes o soluciones o dispersiones para inyectables.
Preferiblemente, y de acuerdo con la finalidad de la presente
invención, el compuesto de la invención se administra en forma de
una entidad farmacéutica sólida, adecuadamente como comprimido o
cápsula, o en forma de suspensión, solución o dispersión para ser
inyectada.
En la técnica son bien conocidos métodos para la
preparación de preparaciones farmacéuticas sólidas. Así, se pueden
preparar comprimidos mezclando los ingredientes activos con
adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y comprimiendo después la
mezcla en una máquina conveniente de fabricar comprimidos. Ejemplos
de adyuvantes o diluyentes comprenden almidón de maíz, lactosa,
talco, estearato magnésico, gelatina, lactosa, gomas, etc. También
se pueden usar otros adyuvantes o aditivos, como colorantes,
saboreantes, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con
los ingredientes activos.
Además, los compuestos de esta invención pueden
existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas con
disolventes farmacéuticamente aceptables, como agua, etanol, etc.
En general, a los efectos de esta invención, las formas solvatadas
se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
Algunos de los compuestos de la presente
invención contienen centros quirales y dichos compuestos pueden
existir en forma de isómeros (por ejemplo, enantiómeros). La
invención incluye todos los isómeros y mezclas de los mismos,
incluidas mezclas racémicas.
Las formas racémicas se pueden resolver en los
antípodas ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por
separación de sales diastereómeras de las mismas con un ácido
ópticamente activo y liberando el compuesto aminado ópticamente
activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver
racematos en antípodas ópticos se basa en cromatografía sobre una
matriz ópticamente activa. Así, los compuestos racémicos de la
presente invención se pueden resolver en sus antípodas ópticos, por
ejemplo, por cristalización fraccionada de d- o
l-tartratos, mandelatos o canfosulfonatos. Los
compuestos de la presente invención también se pueden resolver por
formación de derivados diastereómeros.
Se pueden usar métodos adicionales para la
resolución de isómeros ópticos, conocidos por los expertos en la
técnica. Dichos métodos incluyen los discutidos en "Enantiomers,
Racemates and Resolutions" de J. Jaques, A. Collet y S. Wilen,
John Wiley and Sons, Nueva York (1981).
También se pueden preparar compuestos ópticamente
activos a partir de materiales de partida ópticamente activos.
Halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Los halógenos preferidos son F y Cl.
El término alquilo C_{1-6} se
refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene
uno a seis átomos de carbono inclusive, como metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo y
2-metil-1-propilo.
Los alquilos preferidos son metilo y etilo.
Igualmente, alquenilo C_{2-6} y
alquinilo C_{2-6} designan respectivamente grupos
que tienen dos a seis átomos de carbono y que incluyen un doble
enlace o un triple enlace respectivamente, como etenilo, propenilo,
butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
El término cicloalquilo C_{3-8}
designa un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene tres a ocho
átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
etc.
El término (cicloalquil
C_{3-8})-alquilo designa un
cicloalquilo como el definido anteriormente y un alquilo como el
definido anteriormente.
Los términos alcoxi C_{1-6} y
alquiltío C_{1-6} designan grupos alcoxi y
alquiltío en los que el grupo alquilo es alquilo
C_{1-6}.
El término arilo designa un hidrocarburo
aromático, como fenilo o naftilo.
El término heteroarilo se refiere a grupos
aromáticos heterocíclicos mono- bicíclicos que contienen por lo
menos un átomo de O, S o N, como furilo, pirrolilo, tienilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo,
piridilo, pirimidilo, tetrazolilo, benzofuranilo, benzotionilo,
bencimidazolilo e indolilo. Los heteroarilos preferidos son
heteroarilos monocíclicos. El preferido especialmente es
tienilo.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
como sigue:
(1) alquilando una amina de fórmula II con un
agente alquilante de fórmula I
(En estas fórmulas G es un grupo
saliente adecuado, como por ejemplo halógeno o mesilato, y los
sustituyentes R^{1}-R^{12}, n, X e Y son como se
han definido
anteriormente).
(2) alquilando una amina de fórmula III con un
agente alquilante de fórmula IV
fórmulas en las que los
sustituyentes R^{1}-R^{12}, n, X e Y son como se
han definido
anteriormente.
(3) acoplando un sustituyente arilo de fórmula VI
al derivado arilbromado de fórmula V en la que los sustituyentes
R^{4}-R^{7} son halógenos y
R^{1}-R^{3}, R^{8}-R^{12},
n, X e Y son como se han definido anteriormente.
(4) hidrolizando el grupo éster de un compuesto
de fórmula VII para obtener el correspondiente derivado ácido
carboxílico
(Los sustituyentes
R^{1}-R^{12}, n e Y son como se han definido
anteriormente y X es OH en el producto
final).
Las alquilaciones de acuerdo con los métodos 1 y
2 se realizan convenientemente en un disolvente inerte, como un
alcohol o cetona de punto de ebullición adecuado, o en
tetrahidrofurano, preferiblemente en presencia de una base orgánica
o inorgánica (carbonato potásico, diisopropiletilamina o
trietilamina) y a la temperatura de reflujo. Alternativamente, la
alquilación se puede realizar a una temperatura fija diferente del
punto de ebullición en uno de los disolventes antes mencionados o en
dimetilformamida, dimetil sulfóxido o
N-metilpirrolidin-2-ona,
preferiblemente en presencia de una base.
Los reactivos de fórmula I se preparan por
métodos descritos en la bibliografía (véanse, por ejemplo, las
patentes US-3.549.656 y GB-1.166.711
y J. Med. Chem., 1967, 10 (3), 418-428.
Los derivados de glicina de fórmula II están bien
descritos en la bibliografía.
Las aminas de fórmula III se preparan como se
describe en Bigler et al., Eur. J. Med. Chem., 1977,
12, 289.
Los derivados biarílicos de fórmula IV se
preparan por acoplamiento del tipo Suzuki de un ácido arilborónico
con el haluro deseado en dimetoxietano, tetrahidrofurano o tolueno
que contienen una base inorgánica, como carbonato sódico, y un
catalizador de paladio a una temperatura entre la temperatura
ambiente y el punto de ebullición del disolvente.
La hidrólisis de acuerdo con el método 4 se
realiza convenientemente en un alcohol de punto de ebullición
adecuado en presencia de una base acuosa, como por ejemplo
hidróxido sódico, a temperatura ambiente. Los materiales de partida
de fórmula V se preparan por los métodos 1 ó 2.
Los puntos de fusión se determinaron con un
aparato Büchi SMP-20 y no están corregidos. Los
datos analíticos de LC-MS se obtuvieron con un
instrumento PE Sciex API 150EX equipado con una fuente
IonSpray y un sistema Shimadzu
LC-8A/SLC-10A LC. Las condiciones LC
(YMC ODS-A de 50 x 4,6 mm con tamaño de partículas
de 5 \mum) fueron elución con un gradiente lineal de
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético 90:10:0,05 a
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético 10:90:0,03 en 7 minutos a
2 ml/min. La pureza se determinó por integración de la traza UV (254
nm). Los tiempos de retención se expresan en minutos.
Los espectros de masa se obtuvieron por un método
de exploración alternativa que da información de los pesos
moleculares. El ion molecular (MH^{+}) se obtuvo a voltaje bajo
del orificio (5-20 V) y la fragmentación a voltaje
alto del orificio (100 V).
La separación por LC-MS
preparativa se realizó con el mismo instrumento. Las condiciones LC
(YMC ODS-A de 50 x 20 mm con tamaño de partículas de
5 \mum) fueron elución con un gradiente lineal de
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético 80:20:0,05 a
agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético 10:90:0,03 en 7 minutos a
22,7 ml/min. La recogida de las fracciones se realizó por detección
MS de flujo dividido.
Los espectros de RMN-^{1}H se
registraron a 500,13 MHz con un instrumento Bruker Avance DRX500 o
a 250,13 MHz con un instrumento Bruker AC 250. Como disolventes se
usaron cloroformo deuteriado (99,8%D) o dimetil sulfóxido (99,9%D).
Como patrón interno de referencia se usó TMS. Los valores de los
desplazamientos químicos se expresan en ppm. Se usan las siguientes
abreviaturas para la multiplicidad de las señales de RMN: s =
singlete; d = doblete; t = triplete; q = cuartete; qui = quintete; h
= heptete; dd = doblete doble; dt = triplete doble; dq = cuartete
doble; tt = triplete de tripletes; m = multiplete; b = singlete
ancho. Generalmente se omiten las señales de RMN que corresponden a
protones ácidos. El contenido de agua en compuestos cristalinos se
determinó por valoración Karl Fischer. Los procedimientos de
tratamiento estándar se refieren a extracción de soluciones acuosas
apropiadas con el disolvente orgánico indicado, secado de extractos
orgánicos combinados (MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4} anhidros),
filtración y evaporación in vacuo del disolvente. En la
cromatografía en columna se usó gel de sílice del tipo de Kieselgel
60, malla ASTM 230-400. En la cromatografía de
intercambio iónico se usó SCX, 1 g, Varian Mega Bond Blut®,
Chrompack, número de catálogo 220776. Antes de usar las columnas
SCX, se preacondicionaron con solución de 10% de ácido acético en
metanol (3 ml).
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Sin embargo, estos ejemplos no son limitativos.
Compuesto
1a
Se trató gota a gota una solución agitada de
3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propilamina
(1,5 g), carbonato potásico (1,3 g) y etanol (15 ml) con una
solución de bromoacetato de etilo (0,75 g) en etanol (15 ml) a
temperatura ambiente. Después de mantener a reflujo durante 1,5
horas, la mezcla se enfrió y se evaporó in vacuo. El
tratamiento estándar con acetato de etilo dio un aceite que se
purificó por cromatografía instantánea (usando heptano/acetato de
etilo/trietilamina 26:70:4 como eluyente) Se obtuvo del compuesto
del encabezamiento en forma de un aceite transparente (0,77 g).
LC/MS (m/z) 383 (MH^{+}); pureza (UV) >
99%.
Compuesto
2a
Se mantuvo a reflujo durante 16 horas una mezcla
agitada de yoduro de
3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propilo
(3,1 g), N-metil-glicinato de etilo
(4,4 g) y dietilisopropilamina (4,4 g) en tetrahidrofurano (50 ml).
El tratamiento estándar con acetato de etilo dio un aceite que se
purificó por cromatografía instantánea (usando heptano/acetato de
etilo/trietilamina 64:32:4 como eluyente) dando el compuesto del
encabezamiento en forma de un aceite transparente (1,4 g).
LC/MS (m/z) 397 (MH^{+}); pureza (UV) >
99%.
\newpage
Compuesto
3a
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
una mezcla de éster etílico de
3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propilglicina
(0,7 g), metanol (6ml) e hidróxido sódico 6M (2 ml). El ajuste del
pH a <6,5 con ácido clorhídrico diluido, seguido de tratamiento
estándar con acetato de etilo, dio el compuesto del encabezamiento
en forma de un aceite (0,2 g).
LC/MS (m/z) 355 (MH^{+}); pureza (UV) >
90%.
De una manera similar se prepararon los
siguientes compuestos:
Compuesto
3b
- Hidrocloruro de N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 369 (MH^{+}); pureza (UV) >90%.
Ejemplo 4, compuesto 3c
- Hidrocloruro de N-{3-[1-(3-clorofenilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-pro-pil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 360 (MH^{+}); pureza (UV) 90%.
Ejemplo 5, compuesto 3d
- Hidrocloruro de N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 394 (MH^{+}); pureza (UV) 79%.
Ejemplo 6, compuesto 3e
- Hidrocloruro de N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil) glicina.
- LC/MS (m/z) 422 (MH^{+}); pureza (UV) 79%.
Ejemplo 7, compuesto 3f
- Hidrocloruro de N-{3-[1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 378 (MH^{+}); pureza (UV) 91%.
Ejemplo 8, compuesto 3g
- Hidrocloruro de N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 344 (MH^{+}); pureza (UV) 81%.
Ejemplo 9, compuesto 3h
- Hidrocloruro de N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina.
- LC/MS (m/z) 358 (MH^{+}); pureza (UV) 81%.
Ejemplo 10, compuesto 3i
- Hidrocloruro de N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicina
- LC/MS (m/z) 372 (MH^{+}); pureza (UV) 86%.
\newpage
Ejemplo 11, compuesto 3j
- Hidrocloruro de N-{3-[4-cloro-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 392 (MH^{+}); pureza (UV) 86%.
Ejemplo 12, compuesto 3k
- Hidrocloruro de N-{3-[4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 394 (MH^{+}); pureza (UV) 98%.
Ejemplo 13, compuesto 3l
- Hidrocloruro de N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina.
- LC/MS (m/z) 408 (MH^{+}); pureza (UV) 85%.
Ejemplo 14, compuesto 3m
- Hidrocloruro de N-{3-[6-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 394 (MH^{+}); pureza (UV) 99%.
Ejemplo 15, compuesto 3n
- Hidrocloruro de N-{3-[6-cloro-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 374 (MH^{+}); pureza (UV) 76%.
Ejemplo 16, compuesto 3o
- Hidrocloruro de N-{3-[6-cloro-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 390 (MH^{+}); pureza (UV) 98%.
Ejemplo 17, compuesto 3p
- Hidrocloruro de N-{3-[5-fluoro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 378 (MH^{+}); pureza (UV) 85%.
Ejemplo 18, compuesto 3q
- Hidrocloruro de N-{3-[5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 378 (MH^{+}); pureza (UV) 99%.
Ejemplo 19, compuesto 3r
- Hidrocloruro de N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 412 (MH^{+}); pureza (UV) 81%.
Ejemplo 20, compuesto 3s
- Hidrocloruro de N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina.
- LC/MS (m/z) 426 (MH^{+}); pureza (UV) 98%.
\newpage
Ejemplo 21, compuesto 3t
- Hidrocloruro de N-{3-[5-ciano-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 383 (MH^{+}); pureza (UV) 83%.
Ejemplo 22, compuesto 3u
- Hidrocloruro de N-{3-[5-ciano-1-(4-cianofenil)indan-1-il]-1-propil}-N-metilalanina.
- LC/MS (m/z) 388 (MH^{+}); pureza (UV) 80%.
Ejemplo 23, compuesto 3v
- Hidrocloruro de N-{3-[5-ciano-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 381 (MH^{+}); pureza (UV) 81%.
Ejemplo 24, compuesto 3x
- Hidrocloruro de N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 369 (MH^{+}); pureza (UV) 98%.
Ejemplo 25, compuesto 3y
- Hidrocloruro de N-{2-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-etil}-N-metilglicina
- LC/MS (m/z) 355 (MH^{+}); pureza (UV) 94%.
Ejemplo 26, compuesto 3z
- Hidrocloruro de N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)-glicina
- LC/MS (m/z) 392 (MH^{+}); pureza (UV) 98%.
Ejemplo 27, compuesto 3aa
- Hidrocloruro de N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]-1-propil}-N-metilalanina
- LC/MS (m/z) 406 (MH^{+}); pureza (UV) 95%.
Ejemplo 28, compuesto 3ab
- Hidrocloruro de N-{3-[3-espirociclopentil-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N- metilglicina.
Ejemplo 29, compuesto 3ac
- Hidrocloruro de N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil)-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il]-1-propil]-N-metilglicina.
Ejemplo 30, compuesto 3ad
- N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil)-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il]propil]-N-metilalanina.
- LC/MS (m/z) 370 (MH^{+}); pureza (UV) 96%.
Ejemplo 32, compuesto 3ae
- N-{3-[5-bromo-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 440 (MH^{+}); pureza (ELSD) 93%.
\newpage
Ejemplo 33, compuesto 3af
- N-{2-[1-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-etil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 374 (MH^{+}); pureza (UV) 72%.
Ejemplo 34, compuesto 3ag
- N-[3-(3-metil-1-fenil-H-inden-1-il]-1-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 336 (MH^{+}); pureza (UV) 85%.
Ejemplo 35, compuesto 3ah
- N-[3-(5-cloro-1-tiofen-2-il-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil]-N-metilalanina.
- LC/MS (m/z) 380 (MH^{+}); pureza (UV) 85%.
Ejemplo 36, compuesto 3ai
- N-[3-(5-cloro-1-tiofen-2-il-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil]-N-metil(1-etil)-glicina.
- LC/MS (m/z) 394 (MH^{+}); pureza (UV) 80%.
Ejemplo 37, compuesto 3aj
- N-[3-(1-(3-metil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil]-N-metilalanina.
- LC/MS (m/z) 354 (MH^{+}); pureza (UV) 78%.
Ejemplo 38, compuesto 3ak
- N-[2-(3-metil-1-fenilindan-1-il)etil]amino}-N-metilalanina.
- LC/MS (m/z) 451 (MH^{+}); pureza (UV) 92%.
Ejemplo 39, compuesto 3al
- N-{3-[1-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-etil}-N-metilglicina.
Compuesto
4a
Se disolvió, bajo atmósfera de nitrógeno, éster
etílico de
N-{3-[5-bromo-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-etil}-N-metilglicina
(226 mg, 0,5 mmol) en una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y
dimetoxietano (3 ml) que contenía
tetrakis(trifenilfosfina)paladio. Se añadió a la
reacción ácido 4-clorofenilborónico (102 mg, 0,75
mmol) y solución acuosa 0,5M de carbonato potásico (2 ml, 1 mmol) y
se calentó la reacción a 65ºC durante 18 horas. Se diluyó la
solución con agua (5 ml) y acetato de etilo (7 ml). Se separó la
capa orgánica y se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de
etilo (5 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con
solución saturada de salmuera (7 ml) antes de evaporar en presencia
de 1 g de gel de sílice. El producto bruto absorbido en el gel de
sílice se vertió en la parte superior de un cartucho de 20 g de gel
de sílice y se eluyó con un sistema de disolventes con gradiente
eluyendo de heptano a heptano/acetato de etilo (1:1) en 37 minutos.
El producto se aisló en forma de un aceite claro (135 mg, 64%).
LC/MS 479. El compuesto se hidrolizó como se ha descrito en el
experimento 3a dando el derivado hidrocloruro de
N-metilglicina. LC/MS (m/z) 436; pureza (UV)
92%.
De una manera análoga se prepararon los
siguientes compuestos:
Ejemplo 40, compuesto 4b
- N-{1-(4-clorofenil)-(5-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 452; pureza (UV) 94%.
\newpage
Ejemplo 41, compuesto 4c
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-tiofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-etil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 428; pureza (UV) 96%.
Ejemplo 42, compuesto 4d
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 450; pureza 91%.
Ejemplo 43, compuesto 4e
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 466; pureza (UV) 95%.
Ejemplo 44, compuesto 4f
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 504; pureza (UV) 89%.
Ejemplo 45, compuesto 4g
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 456; pureza 96%.
Ejemplo 46, compuesto 4h
- N-{2-[1-(4-clorofenil)-5-(5-clorotiofen-2-il)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 462; pureza 74%.
Ejemplo 47, compuesto 4i
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 436; pureza (UV) 94%.
Ejemplo 48, compuesto 4j
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 436; pureza (UV) 91%.
Ejemplo 49, compuesto 4k
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 490; pureza 94%.
Ejemplo 50, compuesto 4l
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 490; pureza 89%.
Ejemplo 51, compuesto 4m
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 506; pureza 91%.
\newpage
Ejemplo 52, compuesto 4n
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3,4-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 490; pureza 89%.
Ejemplo 53, compuesto 4o
- N-{3-[1-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 470; pureza (UV) 94%.
Ejemplo 54, compuesto 4p
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 450; pureza 96%.
Ejemplo 55, compuesto 4q
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 450; pureza 93%.
Ejemplo 56, compuesto 4r
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 506; pureza 91%.
Ejemplo 57, compuesto 4s
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3,4-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 504; pureza 95%.
Ejemplo 58, compuesto 4t
- N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina.
- LC/MS (m/z) 504; pureza 78%.
Se ensayaron los compuestos de la invención de
acuerdo con un ensayo bien reconocido y fiable que mide la absorción
de glicina:
En placas de 96 pocillos se sembraron células
transfectadas con GlyT-1b humano. Antes del
experimento, las células se lavaron dos veces con HBS [Hepes 10 mM
(pH 7,4), KCl 2,5 mM, CaCl_{2} 1 mM y MgSO_{4} 2,5 mM] y se
preincubaron con el compuesto de ensayo durante 6 minutos.
Después, se añadió a cada pocillo
^{3}H-glicina 10 nM y se continuó la incubación
durante 15 minutos. Se lavaron las células dos veces con HBS. Se
añadió fluido de centelleo y se contaron las placas con un contador
de centelleo Trilux (Wallac).
Los resultados de los ensayos fueron los
siguientes:
\newpage
Inhibición del transporte de
glicina por
hGlyT-
Los resultados anteriores demuestran que los
compuestos de la invención pueden inhibir a concentraciones
micromolares la absorción de glicina en sinaptosomas.
Claims (10)
1. Un compuesto representado por la fórmula
general I
en la
que:
R^{1} representa hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo o cicloalquilalquilo,
R^{2} y R^{3} representan independientemente
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-8} o (cicloalquil
C_{3-8})-(alquilo C_{1-6}), o
R^{2} y R^{3} juntos forman un cicloalquilo
C_{3-8},
R^{7} representa hidrógeno,
R^{4}, R^{5} y R^{6} representan hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, CN, halógeno, CF_{3} o fenilo
sustituido opcionalmente una o más veces con halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o
CF_{3}, o R^{4}, R^{5} o R^{6} representan tienilo
sustituido opcionalmente una más veces con halógeno, o R^{4} y
R^{5} o R^{5} y R^{6} juntos forman un fenilo condensado,
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12}
representan independientemente hidrógeno, halógeno, CF_{3},
alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6},
Y es O, S, CH_{2} o CH y, cuando Y es CH,
entonces la línea de puntos es un enlace,
n es 2 ó 3,
Q representa C,
X es OH o alcoxi C_{1-6} y
R^{29} y R^{30} representan hidrógeno,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo;
o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} es CH_{3}.
3. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, en el que X es OH, metoxi o etoxi.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, en el que uno o dos de
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} o R^{12} representan
halógeno, CF_{3}, alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-4, en el que n es 3.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado de uno cualquiera de:
éster etílico de
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}glicina,
éster etílico de
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}glicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(3-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicina,
N-{3-[1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metil(1-etil)glicina,
N-{3-[4-cloro-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[4-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[6-cloro-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[6-cloro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[6-cloro-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[6-cloro-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-fluoro-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-fluoro-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-trifluorometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[5-ciano-1-(3-metil-4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-cianofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilalanina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{2-[5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilalanina,
N-{3-[3-ciclo-1-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-bromo-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]-1-propil}-N-metilglicina,
N-{2-[1-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-[3-(3-metil-1-fenil)-1H-inden-1-il]propil]-N-metilglicina,
N-[3-(5-cloro-1-tiofen-2-il-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-[3-(5-cloro-1-tiofen-2-il]-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3-metil-1-fenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil]-N-metilalanina,
N-[3-(3-metil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3,3-dimetil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metil(1-etil)glicina,
N-[3-(3,3-dietil-1-fenil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dietil-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-[3-(3,3-dietil-1-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-[3-(1-fenil)-1,3-dihidrobenzo[c]tiofen-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-3,3-dimetilindan-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-3,3-dietil-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-[2-(3-metil-1-fenilindan-1-il)etil]amino-N-metilalanina,
N-[3-(1-fenil-(1H)-inden-1-il)propil]-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-fluorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[5-cloro-1-(4-clorofenil)indan-1-il]propil}-N-metilalanina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-tiofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)etil]-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)propil]-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{2-[1-(4-clorofenil)-5-(5-clorotiofen-2-il)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3,4-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]etil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(4-clorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-metilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2,5-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(3,4-diclorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina
y
N-{3-[1-(4-clorofenil)-5-(2-trifluorometilfenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il]propil}-N-metilglicina,
o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende por
lo menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, o una sal de adición farmacéuticamente
aceptable del mismo, en una cantidad terapéuticamente eficaz y
combinado con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables.
8. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-6, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades sensibles a
modulación del transportador de glicina.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
el que la enfermedad es sensible a antagonismo del transportador de
glicina.
10. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 8
y 9, en el que la enfermedad se selecciona del grupo formado por
los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, psicosis,
demencia, dolor, mejoramiento de la cognición, enfermedad de
Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia asociada al SIDA,
enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis
lateral amiotrófica o enfermedades en las que el cerebro ha sido
dañado por causas internas o externas, como traumatismo
craneoencefálico o apoplejía.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001124 | 2000-07-21 | ||
| DK200001124 | 2000-07-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2238466T3 true ES2238466T3 (es) | 2005-09-01 |
Family
ID=8159626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01960184T Expired - Lifetime ES2238466T3 (es) | 2000-07-21 | 2001-07-19 | Compuestos y su uso como inhibidores del transporte de glicina. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6921774B2 (es) |
| EP (1) | EP1301502B1 (es) |
| JP (1) | JP2004504393A (es) |
| KR (1) | KR20030015889A (es) |
| CN (1) | CN100509791C (es) |
| AR (1) | AR032358A1 (es) |
| AT (1) | ATE295844T1 (es) |
| AU (2) | AU8174001A (es) |
| BG (1) | BG107530A (es) |
| BR (1) | BR0113011A (es) |
| CA (1) | CA2416447A1 (es) |
| CZ (1) | CZ2003396A3 (es) |
| DE (1) | DE60110914T2 (es) |
| EA (1) | EA005621B1 (es) |
| ES (1) | ES2238466T3 (es) |
| HR (1) | HRP20030053A2 (es) |
| HU (1) | HUP0302778A3 (es) |
| IL (2) | IL153988A0 (es) |
| IS (1) | IS6693A (es) |
| MX (1) | MXPA03000642A (es) |
| NO (1) | NO20030243L (es) |
| NZ (1) | NZ523720A (es) |
| PL (1) | PL364439A1 (es) |
| PT (1) | PT1301502E (es) |
| SK (1) | SK2022003A3 (es) |
| UA (1) | UA75081C2 (es) |
| WO (1) | WO2002008216A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200300514B (es) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2004233942A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | H. Lundbeck A/S | Aromatic oxyphenyl and aromatic sulfanylphenyl derivatives |
| CN1867358A (zh) * | 2003-08-21 | 2006-11-22 | H.隆德贝克有限公司 | 用于治疗抑郁症的5－羟色胺再摄取抑制剂和1型甘氨酸转运蛋白抑制剂的联合药物 |
| US7163954B2 (en) * | 2003-09-25 | 2007-01-16 | Wyeth | Substituted naphthyl benzothiophene acids |
| WO2005087708A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-22 | H. Lundbeck A/S | Phenyl indan derivatives |
| WO2005100301A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-27 | Eli Lilly And Company | 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors |
| WO2006000222A2 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | H. Lundbeck A/S | The combination of an antipsychotic and a glycine transporter type i inhibitor for the treatment of schizophrenia |
| CN101489984B (zh) * | 2006-07-18 | 2013-04-03 | 安斯泰来制药株式会社 | 氨基茚满衍生物或其盐 |
| CA2661863A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors for glyt-1 |
| US20100083581A1 (en) * | 2007-06-18 | 2010-04-08 | Mattice Douglas A | Environmental brush seal |
| CA3037010A1 (en) | 2009-01-20 | 2010-07-29 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Cente | Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical |
| EP2380595A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-26 | Nlife Therapeutics S.L. | Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types |
| US9700563B2 (en) * | 2012-09-06 | 2017-07-11 | MediSynergies, LLC | Kappa opioid receptor compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1166711A (en) * | 1966-03-28 | 1969-10-08 | Kefalas As | Process for the Preparation of Phenyl-Indane and -Tetralin Derivatives |
| US3549656A (en) * | 1967-12-28 | 1970-12-22 | Kefalas As | Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof |
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US5225323A (en) | 1988-11-21 | 1993-07-06 | Baylor College Of Medicine | Human high-affinity neurotransmitter uptake system |
| WO1993010228A1 (en) | 1991-11-12 | 1993-05-27 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dna encoding a glycine transporter and uses thereof |
| US5824486A (en) | 1996-05-31 | 1998-10-20 | Allelix Neuroscience Inc. | Glycine transporter-transfected cells and uses thereof |
| US6008015A (en) | 1997-04-11 | 1999-12-28 | Allelix Neuroscience Inc. | Glycine transporter |
| AR021509A1 (es) * | 1998-12-08 | 2002-07-24 | Lundbeck & Co As H | Derivados de benzofurano, su preparacion y uso |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| US6566550B2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-05-20 | Pfizer Inc | Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport |
-
2001
- 2001-07-19 KR KR10-2003-7000851A patent/KR20030015889A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-19 UA UA2003010452A patent/UA75081C2/uk unknown
- 2001-07-19 EP EP01960184A patent/EP1301502B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 HU HU0302778A patent/HUP0302778A3/hu unknown
- 2001-07-19 BR BR0113011-0A patent/BR0113011A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 CZ CZ2003396A patent/CZ2003396A3/cs unknown
- 2001-07-19 ES ES01960184T patent/ES2238466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 AT AT01960184T patent/ATE295844T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 JP JP2002514122A patent/JP2004504393A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-19 AU AU8174001A patent/AU8174001A/xx active Pending
- 2001-07-19 MX MXPA03000642A patent/MXPA03000642A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-07-19 CA CA002416447A patent/CA2416447A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-19 CN CNB018158579A patent/CN100509791C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-19 AU AU2001281740A patent/AU2001281740B2/en not_active Ceased
- 2001-07-19 SK SK202-2003A patent/SK2022003A3/sk unknown
- 2001-07-19 WO PCT/DK2001/000510 patent/WO2002008216A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-19 NZ NZ523720A patent/NZ523720A/en unknown
- 2001-07-19 IL IL15398801A patent/IL153988A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 DE DE60110914T patent/DE60110914T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-19 EA EA200300180A patent/EA005621B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 PL PL01364439A patent/PL364439A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-19 PT PT01960184T patent/PT1301502E/pt unknown
- 2001-07-20 AR ARP010103460A patent/AR032358A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-16 IL IL153988A patent/IL153988A/en unknown
- 2003-01-17 NO NO20030243A patent/NO20030243L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-01-17 US US10/348,490 patent/US6921774B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-20 ZA ZA200300514A patent/ZA200300514B/en unknown
- 2003-01-20 IS IS6693A patent/IS6693A/is unknown
- 2003-01-27 HR HR20030053A patent/HRP20030053A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-02-05 BG BG107530A patent/BG107530A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2238466T3 (es) | Compuestos y su uso como inhibidores del transporte de glicina. | |
| RU2089547C1 (ru) | Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина | |
| AU2005250197B2 (en) | Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics | |
| CA2616373C (en) | Octahydroisoquinoline compounds as opioid receptor modulators | |
| PL167994B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin PL PL PL PL PL PL | |
| GB2271774A (en) | Piperazine derivatives | |
| KR20070039118A (ko) | 우울증 치료를 위한 히스타민 ｈ3 수용체 리간드로서의신규 피페리딘 유도체 | |
| KR20070038136A (ko) | 우울증 치료를 위한 신규 피페리딘 유도체 | |
| BRPI0710477A2 (pt) | cis-4, 5- biarila - 2- imidazolinas heterocìclicas como inibidores da mdm2 | |
| US4879300A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| KR20120084771A (ko) | 브래디키닌 수용체 길항제로서 유용한 2-아릴-프로피온아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| AU2001281740A1 (en) | Novel compounds and their use as glycine transport inhibitors | |
| ES2286474T3 (es) | Derivados de 4-(finilpiperazinilmetil) benzamida y su uso para el tratamiento de dolor o transtornos gastrointestinales. | |
| HUT73226A (en) | With arylaliphatic and alkyl-groups n-substituted novel amides, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| PL177947B1 (pl) | Nowe związki tetrahydroizochinolinowe, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych | |
| US20040167120A1 (en) | Novel Pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides for selectively inhibiting collagenases | |
| JP2004513161A (ja) | 置換アルキルジアミン類 | |
| WO2014082889A1 (en) | Novel imidazolines as dual inhibitors of mdm2 and mdmx | |
| TWI454470B (zh) | 硫苯並薁丙酸衍生物之製造法 | |
| ES2285179T3 (es) | Derivados de fenil-piperidin-4-ilidene-metil-benzamida para el tratamiento de dolor o trastornos gastrointestinales. | |
| JP3786983B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| AU691468B2 (en) | Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions | |
| KR101651994B1 (ko) | 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| EP0781268B1 (en) | Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system |