CN100509791C - 化合物及其作为甘氨酸转运抑制剂的用途 - Google Patents

化合物及其作为甘氨酸转运抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供以下式I新的化合物：其中各取代基定义如申请文件。该化合物用作甘氨酸转运蛋白抑制剂，并用于治疗对甘氨酸转运蛋白抑制作用起反应的疾病。本发明提供包含定义如上的式I化合物的药物组合物，以及上述化合物在生产用于治疗对甘氨酸转运蛋白配体起反应的疾病的药物中的用途。

Description

化合物及其作为甘氨酸转运抑制剂的用途
本发明提供新的通式式I化合物，及其作为甘氨酸转运抑制剂的用途。
发明背景
谷氨酸为哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要的兴奋性氨基酸，分别通过两种类型的受体，亲离子的(ionotropic)和促代谢的(metabotrobic)受体作用。基于拮抗剂对于这些受体的亲合力，亲离子的谷氨酸盐受体被分成三亚类，即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，(R，S)-2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基异噁唑-4-基)丙酸(AMPA)和红藻氨酸受体。
NMDA受体包含调节化合物如甘氨酸和多胺的结合部位。甘氨酸与其受体的结合增强了NMDA受体的激活。此类NMDA受体的激活可以是治疗精神分裂症及其他与NMDA受体机能障碍有关系的疾病的潜在的目标。通过甘氨酸转运蛋白抑制剂可以实现激活。
分子克隆已经显示存在两个类型的甘氨酸受体，GlyT-1和GlyT-2，其中GlyT-1可以进一步分成GlyT-1a，GlyT-1b和GlyT-1c。NMDA受体通过化合物如诱导类似精神分裂症的精神病状态的苯环己哌啶阻断。同样地，NMDA拮抗剂，如氯胺酮，诱导类似于精神分裂症的阴性和认知症状。这表明NMDA受体机能障碍与精神分裂症的病理生理学有关。NMDA受体与很多疾病有关，如疼痛(Yaksh Pain 1989，37，111-123)，僵直，肌阵挛和癫痫(Truong等，Movement Disorders1988，3，77-87)，学习和记忆障碍(Rison等，Neurosci.Biobehav.Rev.1995，19，533-552).
因此，甘氨酸转运蛋白拮抗剂或抑制剂被认为有利于治疗精神分裂症，包括阳性的和阴性的精神分裂症，其他精神异常，痴呆，以及改进认知过程减弱，即阿尔茨海默氏病，多梗塞痴呆，AIDS痴呆，亨廷顿氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化或通过内部的或外面的作用，如头部外伤或中风损伤大脑产生的疾病的认知能力。
甘氨酸的临床试验已经被报道(Javitt等，Am.J.Psychiatry1994，151，1234-1236)，(Leiderman等，Biol.Psychiatry 1996，39，213-215)。已报道使用高剂量甘氨酸治疗可以改善精神分裂症症状。仍然需要效率更高的化合物作为甘氨酸转运蛋白配体，以治疗与NMDA有关的疾病。本发明化合物是有效的甘氨酸转运蛋白配体。
发明概要
本发明提供以下式I的新的化合物或其药学上可接受的加成盐：
Figure C01815857D00081
其中
R1表示氢，C1-6烷基，环烷基或环烷基烷基；
R2和R3独立地表示氢，卤素，C1-6烷基，C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-6烷基或R2和R3一起形成C3-8环烷基；
R4，R5，R6和R7独立地表示氢，卤素，CF3，NO2，CN，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，OH，SH，NR14R15，其中R14和R15独立地表示氢或C1-6烷基；-COR16，其中R16表示OH，C1-6烷基，C1-6烷氧基，NR17R18，其中R17和R18独立地表示氢或C1-6烷基；芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被如下基团取代一次或多次：卤素，CF3，OCF3，CN，NO2，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C1-6烷氧基，C1-6硫代烷基，OH，SH或NR24R25，其中R24和R25独立地表示氢或C1-6烷基；
或R4和R5，或R5和R6，或R6和R7一起形成稠合的、芳香的、饱和的或部分饱和的环，其任选地包含一个或多个杂原子如O，N或S；
R8，R9，R10，R11和R12独立地表示氢，卤素，CF3，OCF3，CN，NO2，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，OH，SH，NR19R20，其中R19和R20独立地表示氢或C1-6烷基；或R8，R9，R10，R11和R12独立地表示-COR21，其中R21表示OH，C1-6烷氧基，NR22R23，其中R22和R23独立地表示氢或C1-6烷基；或R8，R9，R10，R11，和R12独立地表示芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基任选地被如下基团取代一次或多次：卤素，CF3，OCF3，CN，NO2，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，OH，SH，COR26，其中R26表示OH，C1-6烷氧基或C1-6烷基；或NR30R31，其中R30和R31独立地表示氢或C1-6烷基；
R8和R9，或R9和R10，或R10和R11，或R11和R12一起形成稠合的、芳香的、饱和的或部分饱和的环，其任选地包含一个或多个杂原子如O，N或S；
Y为O，S，CH2或CH，以及当Y为CH时，虚线是一个键；
n为2，3，4，5或6；
Q表示C，P-OR29，或S＝O，其中R29表示氢或C1-6烷基；
X为OR13或NR27R28，其中R13，R27，和R28独立地表示氢，C1-6烷基，芳基或芳基-C1-6烷基，其中芳基可以被卤素，CF3，OCF3，CN，NO2，或C1-6烷基取代；R27和R28任选地一起形成一个环，其可以进一步包含氮，氧或硫原子并且该环可任选地为部分饱和的；
R29和R30表示氢，C1-6烷基，环烷基或环烷基烷基。
该化合物用作甘氨酸转运蛋白抑制剂，并用于治疗对甘氨酸转运蛋白抑制起反应的疾病。
发明的详细说明
在本发明优选的方案中，Q为C；
其他优选方案中n为2或3；
另一优选方案中R1为CH3；
另一优选方案中X为OH或C1-6烷氧基；更优选的X为OH，OCH3或OC2H5
其他优选方案中R7表示氢，以及R4，R5或R6表示氢，CN，卤素，C1-6烷基，CF3或任选地被卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，CF3取代一次或多次的苯基，或R4，R5或R6表示任选地被卤素取代一次或多次的杂芳基，或其中R4和R5或R5和R6一起形成稠合的芳基；
本发明另一优选方案中R8，R9，R10，R11或R12独立地表示氢，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，或R8和R9或R9和R10一起形成稠合的芳基；
一个更优选的方案中，R8，R9，R10，R11或R12中的一个或两个表示卤素，C1-6烷基，CF3或C1-6烷氧基；
本发明一个更优选的方案中R4，R6，R7，R8，R9和R12全部为氢以及R5表示卤素，CF3，CN，C1-6烷基，C1-6烷氧基或-COR16，其中R16表示C1-6烷基；以及R10和R11表示氢，卤素，CF3或CN，条件是至少一个R10和R11不是氢；R29和R30独立地表示氢或C1-6烷基或R2和R3一起形成C3-8环烷基；
在本发明另外的优选方案中为下列化合物：
N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}甘氨酸乙酯，
N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}甘氨酸，
N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(3-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基(1-乙基)甘氨酸，
N-{3-[1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[1-(4-三氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基(1-乙基)甘氨酸，
N-{3-[4-氯-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[4-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[6-氯-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[6-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[6-氯-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[6-氯-1-(4-甲氧苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氟-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氟-1-(4-甲氧苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[5-氰基-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氰基-1-(4-氰基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[5-氰基-1-(4-甲氧苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{2-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-2，3-二氢化茚-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-2，3-二氢化茚-1-基]-丙基}-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[3-环-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢苯并[c]苯硫-1-基)-丙基]-N-甲基甘氨酸，
N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢苯并[c]苯硫-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[1-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-溴-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{2-[1-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-[3-(3-甲基-1-丙基-1H-茚-1-基]-N-甲基甘氨酸，
N-[3-(5-氯-1-苯硫-2-基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基甘氨酸，
N-[3-(5-氯-1-苯硫-2-基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基(1-乙基)甘氨酸，
N-[3-(3-甲基-1-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，
N-[3-(3-甲基-1-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基(1-乙基)甘氨酸，
N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-乙基]-N-甲基丙氨酸，
N-[3-(3，3-二甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-乙基]-N-甲基丙氨酸，
N-[3，3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-乙基]-N-甲基(1-乙基)甘氨酸，
N-[3-(3，3-二甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-乙基]-N-甲基-(1-乙基)甘氨酸，
N-[3-(3，3-二乙基-1-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，
N-[3-(3，3-二乙基-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，
N-[3-(3，3-二乙基-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基甘氨酸，
N-[3-(1-苯基-1，3-二氢苯并[c]苯硫-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-2，3-二氢化茚-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，
N-[2-(3-甲基-1-苯基-2，3-二氢化茚-1-基)-乙基]-氨基}-N-甲基丙氨酸，
N-[3-(1-苯基-(1H)-茚-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-2，3-二氢化茚-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-2，3-二氢化茚-1-基]-丙基}-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-苯硫基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{2-[1-(4-氯苯基)-5-(5-氯苯硫-2-基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-甲基苯基)-1，2-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-甲基苯基)-1，2-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯-苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
或其药学上可接受的加成盐。
本发明提供一种药物组合物，其中包括至少一个治疗有效量的并且与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂结合的定义如上的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明还提供上述化合物的用途，用于生产治疗对甘氨酸转运蛋白配体起反应的疾病的药物。
本发明提供一种治疗对甘氨酸转运蛋白配体起反应的疾病的方法。
本发明优选方案中，所述配体为甘氨酸转运蛋白的拮抗剂。
药学上可接受的那些加成盐形成药理学上可接受的阴离子如马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，琥珀酸，草酸，双亚甲基水杨酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，水杨酸，柠檬酸，葡糖酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，柠康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕榈酸，衣康酸，乙醇酸，对氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱。典型的无机盐为盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸的盐。
本发明化合物可以以任何合适的方式给药，如口服或胃肠外给药，本发明化合物也可以以任何合适的给药形式存在，例如片剂，胶囊，粉剂，糖浆或用于注射的溶液或分散体的形式。按照本发明目的，本发明化合物优选的给药形式为固体药物，合适地是片剂或胶囊或用于注射的悬浮液、溶液或分散体的形式。
制备固体药物制剂的方法在本领域是已知的。片剂可以通过将活性成分与普通的辅助剂和/或稀释剂混合，随后在适当的压片机中压缩该混合物而制备。辅助剂或稀释剂的例子包括：玉米淀粉，乳糖，滑石，硬脂酸镁，明胶，乳糖，树胶，等等。同时可使用任何其他的辅助剂或添加剂如染色剂，芳香剂，防腐剂，等等，条件是它们与所述活性成分相容。
此外，本发明化合物可以与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以未溶剂化和溶剂化的形式存在。一般说来，用于本发明目的的溶剂化形式被认为等效于未溶剂化形式。
本发明一些化合物包含手性中心，这类化合物以异构体(例如对映体)形式存在。本发明包括所有这类异构体及其任何混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以通过已知的方法分解为旋光对映体，例如，通过用旋光酸分离其非对映体盐，和用碱处理释放旋光胺化合物。用于将外消旋物解析成为旋光对映体的另一个方法基于旋光基质上的层析法。本发明外消旋化合物通过，例如d-或l-(酒石酸盐，扁桃酸盐，或樟脑磺酸盐)分级结晶可以分解成它们的旋光对映体。本发明化合物也通过形成非对映体衍生物分离。
可以使用本领域技术人员已知的另外的用于解析旋光异构体的方法。此类方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions(对映体、外消旋物以及解析)”，John Wiley and Sons，New York(1981)中论述的方法。
旋光化合物还可以从旋光原料制备。
取代基定义
卤素是指氟，氯，溴或碘。优选的卤素为F和C1。
术语C1-6烷基指具有一到六个碳原子的支链或无支链的烷基，包括如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。优选的烷基为甲基和乙基。
相似地，C2-6链烯基和C2-6炔基分别指具有二到六个碳原子的分别包括一个双键和三键的链烯基和炔基，如乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基，和丁炔基。
术语C3-8环烷基指具有三到八个C原子的单环或二环碳环，如环丙基，环戊基，环己基，等。
术语C3-8环烷基烷基指如上限定的环烷基和如上的烷基。
术语C1-6烷氧基和C1-6烷硫基指其中烷基为如上限定的C1-6烷基的此类基团。
术语芳基指芳香烃如苯基或萘基。
术语杂芳基指包含至少一个N，S或O原子的单或二环杂环芳基，如呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，四唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，吲哚基。优选的杂芳基为单环杂芳基。特别优选噻吩基。
制备实施例
本发明化合物可以如下制备：
1)使用式I的烷化剂使式II的胺烷基化
G为合适的离去基团如卤素或甲磺酸根。
Figure C01815857D00171
取代基R1-R12，n，Y和X定义如上；
2)使用式IV的烷化剂使式III的胺烷基化，
Figure C01815857D00172
其中取代基R1-R12，n，Y和X定义如上；
3)使式VI的芳基取代基偶联到式V的芳基溴衍生物上，其中取代基R4-R7为卤素，R1-R3和R8-R12、n、Y和X定义如上
4)水解式VII化合物的酯基，得到相应羧酸衍生物
Figure C01815857D00182
最终产品中取代基R1-R12，n，和Y定义如上并且X为OH。按照方法1和2的烷基化方便地在惰性溶剂如适当地沸腾的醇或酮或在四氢呋喃中进行，优选在有机或无机碱(碳酸钾，二异丙基乙胺或三乙胺)的存在下在回流温度下进行。选择性地，烷基化可以在不同于沸点的固定温度下在上述溶剂之一或在二甲基甲酰胺，二甲亚砜或N-甲基吡咯烷-2-酮中，优选在碱的存在下进行。
式I试剂的制备方法公开在文献中，参见例如US 3,549,656，GB1166711和Dykstra等J.Med.Chem.1967，10(3)，418-28。
式II甘氨酸衍生物已充分公开在文献中。
式III胺制备方法公开于Bigler等Eur.J.Med.Chem.1977，12，289。
通过芳基硼酸与所需的卤化物在包含无机碱如碳酸钠和钯催化剂的二甲氧基乙烷、四氢呋喃或甲苯中，在室温到所述溶剂沸点间的温度下进行suzuki型偶联，制备式IV的联芳基衍生物。
按照方法4的水解方便地在适当地沸腾的醇中，在含水碱如氢氧化钠的存在下，在环境温度下进行。通过方法1或2制备式V的原料。
实验
熔点用Büchi SMP-20装置测定，未校正。由装有IonSpray源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪得到分析用LC-MS数据。LC条件(50 X 4.6mm YMC ODS-A，5um粒径)为以2mL/分钟的速度使用水/乙腈/三氟乙酸(90:10:0.05)到水/乙腈/三氟乙酸(10:90:0.03)线性梯度洗脱7分钟。通过整合UV曲线(254nm)测定纯度。保留时间R1用分钟表示。通过交替扫描方法得到质谱，显示分子量信息。在低喷嘴电压(orifice voltage)(5-20v)和高喷嘴电压(100v)破碎作用下得到分子离子MH+。
使用相同的仪器进行制备性LC-MS-分离。LC条件(50 X 22mm YMCODS-A，5μm粒径)为以22.7mL/分钟的速度使用水/乙腈/三氟乙酸(80:20:0.05)到水/乙腈/三氟乙酸(10:90:0.03)线性梯度洗脱7分钟。通过分流MS检测进行流分收集。
使用Bruker Avance DRX500仪在500.13MHz或Bruker AC 250仪在250.13MHz记录1H NMR光谱。氘化氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.9％D)用作溶剂。TMS用作内参标。用ppm值表示化学位移值。使用下列缩写表示NMR信号多重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双重双重峰，dt＝双重三重峰，dq＝双重四重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰，b＝宽的单峰。与酸质子相应的NMR信号通常省略。通过卡尔·费歇尔滴定法测定结晶化合物中水的含量。标准操作方法涉及用标明的有机溶剂从适当的水溶液中萃取，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸镁或硫酸钠)，过滤并且在真空状态蒸发溶剂。柱色谱使用Kieselgel 60型、230-400筛号ASTM硅胶。离子交换色谱使用SCX，1g，Varian Mega Bond Elut
Figure C01815857D0019114740QIETU
，Chrompackcat.No.220776。使用SCX柱前用10％乙酸甲醇溶液(3mL)预处理。
下列实施例将进一步说明本发明。然而它们不应被理解为限制。
实施例1
1a，N-(3-(5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)- 1-丙基)甘氨酸乙酯
在室温下，在搅拌的3-(5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-1-丙胺(1.5g)、碳酸钾(1.3g)和乙醇(15mL)的混合物中滴加溴乙酸乙酯(0.75g)的乙醇(15mL)溶液。回流1.5h后，将该混合物冷却并且真空浓缩。用乙酸乙酯进行标准处理，得到一种油，该油用闪式色谱法(庚烷/乙酸乙酯/三乙胺26:70:4洗脱)进行纯化。得到清澈油状标题化合物(0.77g)。
LC/MS(m/z)383(MH+)，纯度(UV)：>99％。
实施例2
2a，N-(3-(5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1- 基)-1-丙基)-N-甲基甘氨酸乙酯
将搅拌的3-(5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-1-丙基碘化物(3.1g)、N-甲基甘氨酸乙酯(4.4g)和二乙基异丙胺(4.4g)在四氢呋喃(50mL)中的混合物回流16h。用乙酸乙酯进行标准处理，得到一种油，该油用闪式色谱法(庚烷/乙酸乙酯/三乙胺64:32:4洗脱)进行纯化，得到清澈油状标题化合物(1.4g)。
LC/MS(m/z)397(MH+)，纯度(UV)：>99％。
实施例3
3a，N-(3-(5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-的 基)-1-丙基)-甘氨酸盐酸盐
将N-(3-(5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-1-丙基)甘氨酸乙酯(0.7g)、甲醇(6mL)和6M氢氧化钠(2mL)的混合物在室温下搅拌2h。用稀盐酸调整pH到<6.5，接着用乙酸乙酯进行标准处理，得到油状标题化合物(0.2g)。
LC/MS(m/z)355(MH+)，纯度(UV)：>90％。
按类似方式制备下列化合物：
3b，N-(3-(5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1- 基)-1-丙基)-N-甲基甘氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)369(MH+)，纯度(UV)：>90％。
3c，实施例4：
N-(3-[1-(3-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)360(MH+)，纯度(UV90％)
3d，实施例5：
N-{3-[1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}N-甲基甘氨酸盐酸盐。
LC/MS(m/z)394(MH+)，纯度(UV79％)
3e，实施例6：
N--{3-[1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基(1-乙基)甘氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)422(MH+)，纯度(UV79％)
3f，实施例7：
N-{3-[1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)378(MH+)，纯度(UV91％)
3g，实施例8：
N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)344(MH+)，纯度(UV81％)
3h，实施例9：
N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)358(MH+)，纯度(UV81％)
3i，实施例10
N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基(1-乙基)甘氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)372(MH+)，纯度(UV86％)
3j，实施例11
N-{3-[4-氯-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐。
LC/MS(m/z)392(MH+)，纯度(UV86％)
3k，实施例12
N-{3-[4-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐。
LC/MS(m/z)394(MH+)，纯度(UV98％)
3l，实施例13
N-(3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)408(MH+)，纯度(UV85％)
3m，实施例14
N-{3-[6-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐。
LC/MS(m/z)394(MH+)，纯度(UV99％)
3n，实施例15
N-{3-[6-氯-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐。
LC/MS(m/z)374(MH+)，纯度(UV76％)
3o，实施例16
N-{3-[6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)390(MH+)，纯度(UV98％)。
3p，实施例17
N-{3-[5-氟-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐。
LC/MS(m/z)378(MH+)，纯度(UV85％)。
3q，实施例18
N-{3-[5-氟-1-(4-甲氧苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐。
LC/MS(m/z)378(MH+)，纯度(UV99％)。
3r，实施例19
N-{3-[5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)412(MH+)，纯度(UV81％)
3s，实施例20.
N-{3-[5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)426(MH+)，纯度(UV98％)。
3t，实施例21
N-{3-[5-氰基-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐。
LC/MS(m/z)383(MH+)，纯度(UV83％)。
3u，实施例22
N-{3-[5-氰基-1-(4-氰基苯基)-2，3-二氢化茚-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸盐酸盐。
LC/MS(m/z)388(MH+)，纯度(UV80％)。
3v，实施例23
N-{3-[5-氰基-1-(4-甲氧苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)381(MH+)，纯度(UV81％)。
3x，实施例24
N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐。
LC/MS(m/z)369(MH+)，纯度(UV98％)
3y，实施例25
N-{2-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]乙基)-N-甲基甘氨酸盐酸盐。
LC/MS(m/z)355(MH+)，纯度(UV94％)
3z，实施例26
N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-2，3-二氢化茚-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)392(MH+)，纯度(UV98％)。
3aa，实施例27
N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-2，3-二氢化茚-1-基]-丙基}-N-甲基丙氨酸盐酸盐
LC/MS(m/z)406(MH+)，纯度(UV95％)
3ab，实施例28
N-{3-[3-螺环戊基-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸盐酸盐
3ac，实施例29
N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢苯并[c]苯硫-1-基)-丙基]-N-甲基甘氨酸盐酸盐
3ad，实施例30
N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢苯并[c]苯硫-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸
LC/MS(m/z)370，纯度(UV96％)
3ae，实施例32
N-{3-[5-溴-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)440(MH+)，纯度(ELSD93％)
3af，实施例33
N-{2-[1-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)374(MH+)，纯度(UV72％)
3ag，实施例34
N-[3-(3-甲基-1-苯基-1H-茚-1-基)-丙基]-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)336(MH+)，纯度(UV85％)
3ah，实施例35
N-[3-(5-氯-1-苯硫-2-基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸
LC/MS(m/z)380(MH+)，纯度(UV85％)
3ai，实施例36
N-[3-(5-氯-1-苯硫-2-基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基(1-乙基)甘氨酸
LC/MS(m/z)394(MH+)，纯度(UV80％)
3aj，实施例37
N-[3-(3-甲基-1-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸
LC/MS(m/z)354(MH+)，纯度(UV78％)
3ak，实施例38
N-[2-(3-甲基-1-苯基-2，3-二氢化茚-1-基)-乙基]-氨基}-N-甲基丙氨酸
LC/MS(m/z)451，纯度(UV92％)
3al，实施例39
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，4-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸
实施例4
4a，氮气氛下，将N-{3-[5-溴-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-乙基}-N-甲基甘氨酸乙酯(226mg，0.5mmol)溶于含四(三苯基膦)钯的四氢呋喃和二甲氧基乙烷(3mL)1∶1混合物中。向反应中加入4-氯苯基硼酸(102mg，0.75mmol)和0.5M碳酸钠水溶液(2mL，1mmol)并且将该反应加热至65℃加热18小时。用水(5mL)和乙酸乙酯(7mL)稀释该溶液。分离有机层，用乙酸乙酯(5mL)再萃取水层。将有机萃取液合并并且用饱和盐水溶液(7mL)洗涤，然后在1g硅胶的存在下进行蒸发。将吸收在硅胶上的粗产品倒入20g硅胶筒上面，并且在37分钟内用从庚烷洗脱到庚烷/乙酸乙酯(1∶1)的梯度溶剂系统洗脱。分离得到轻油产品(135mg，64％)。LC/MS479。
按照实验3a的描述水解该化合物，得到N-甲基甘氨酸盐酸盐衍生物。
LC/MS(m/z)436，纯度(UV92％)
按类似的方式制备下列化合物：
4b，实施例40
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)452，纯度(UV94％)
4c，实施例41
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-苯硫基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)428，纯度(UV96％)
4d，实施例42
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)450，纯度91％
4e，实施例43
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)466，纯度(UV95％)
4f，实施例44
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)504，纯度(UV89％)
4g，实施例45
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)456，纯度96％
4h，实施例46
N-{2-[1-(4-氯苯基)-5-(5-氯-苯硫-2-基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)462，纯度74％
4i，实施例47
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)436，纯度UV94％
4j，实施例48
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)436，纯度(UV91％)
4k，实施例49
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯-苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)490，纯度94％
4l，实施例50
N-(3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)490，纯度89％
4m，实施例51
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)506，纯度91％
4n，实施例52
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3，4-二氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)490，纯度89％
4o，实施例53
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)470，纯度(UV94％)
4p，实施例54
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)450，纯度96％
4q，实施例55
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)450，纯度93％
4r，实施例56
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)506，纯度91％
4s，实施例57
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)504，纯度95％
4t，实施例58
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸
LC/MS(m/z)504，纯度78％
药理学试验
在良好识别的和可靠的测量甘氨酸吸收的试验中试验本发明化合物：
[3H]-甘氨酸吸收
将用人类GlyT-1b转染的细胞接种在96孔板中。实验前细胞在HBS(10mM Hepes-tris(pH7.4)，2.5mM KCl，1mM CaCl2，2.5mM MgSO4)中洗涤两次并且用试验化合物预培养6分钟。然后，在各个孔中加入10nM3H-甘氨酸，继续培养15分钟。将该细胞在HBS中洗涤两次。加入闪烁流体，使用Trilux(Wallac)闪烁计数器对该板进行计数。
实验结果如下：
通过hGlyT-抑制甘氨酸转运
 
化合物 化合物名称 IC<sub>50</sub>GlyT-1b
3f N-{3-[1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基)-N-甲基甘氨酸 5400
3k N-{3-[4-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸 4100
3l N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸 5500
3m N-{3-[6-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸 7200
3n N-{3-[6-氯-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸 9600
3t N-{3-[5-氰基-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸 5700
3v N-{3-[5-氰基-1-(4-甲氧苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸 8600
3z N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-2，3-二氢化茚-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸 1100
3aa N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-2，3-二氢化茚-1-基]-丙基}-N-甲基丙氨酸 470
3ae N-{3-[5-溴-1-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基)-N-甲基甘氨酸 4000
 
3af N-{2-[1-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸 3500
3ak N-[2-(3-甲基-1-苯基-2，3-二氢化茚-1-基)-乙基]-氨基)-N-甲基丙氨酸 2200
3al N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸 2200
4c N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-苯硫基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸 1200
4d N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸 1500
4j N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基)-N-甲基甘氨酸 710
4k N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基)-N-甲基甘氨酸 950
上述结果证明本发明化合物能在微摩尔级浓度抑制甘氨酸吸收进入突触体。

Claims (8)

1.一种通式I表示的化合物或其药学上可接受的加成盐
Figure C01815857C00021
其中
R1表示氢或C1-6烷基；
R2和R3独立地表示氢，C1-6烷基，或R2和R3一起形成C3-6环烷基；
R4、R5和R6独立地表示氢，卤素，CF3，CN；苯基或噻吩，其中所述苯基或噻吩任选地被卤素、CF3、OCF3、C1-6烷基取代一次或多次；
R7表示氢；
R8，R9，R10，R11和R12独立地表示氢，卤素，CF3，CN，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Y为O，S，或CH2；
n为2或3；
Q表示C；
X为OR13，其中R13表示氢或C1-6烷基，
R29和R36表示氢，C1-6烷基，环烷基或环烷基烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R8，R9，R10，R11或R12独立地表示卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基。
3.权利要求1的化合物，其选自：
N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}甘氨酸乙酯，
N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸乙酯，
N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基)甘氨酸，
N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基)-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(3-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基)-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基(1-乙基)甘氨酸，
N-{3-[1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基(1-乙基)甘氨酸，
N-{3-[4-氯-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[4-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[6-氯-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[6-氯-1-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氟-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氟-1-(4-甲氧苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-三氟甲基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[5-氰基-1-(3-甲基-4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氰基-1-(4-甲氧苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{2-[5-氰基-1-(4-氟苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]乙基)-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-2，3-二氢化茚-1-基]-丙基)-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[5-氯-1-(4-氯苯基)-2，3-二氢化茚-1-基]-丙基}-N-甲基丙氨酸，
N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢苯并[c]苯硫-1-基)-丙基]-N-甲基甘氨酸，
N-[3-(3，3-二甲基-1-苯基-1，3-二氢苯并[c]苯硫-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[5-溴-1-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-1-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{2-[1-(4-氯苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-[3-(5-氯-1-苯硫-2-基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基(1-乙基)甘氨酸，
N-[3-(3-甲基-1-苯基-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)-丙基]-N-甲基丙氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-苯硫基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基)-N-甲基甘氨酸，
N-{2-[1-(4-氯苯基)-5-(5-氯苯硫-2-基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-乙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(4-氯苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2，5-二氯-苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(3，4-二氯-苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
N-{3-[1-(4-氯苯基)-5-(2-三氟甲基苯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基]-丙基}-N-甲基甘氨酸，
或其药学上可接受的加成盐。
4.一种药物组合物，包含治疗有效量的并且与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂结合的至少一种权利要求1-3之一的化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
5.权利要求1-3之一的化合物在制备用于治疗对甘氨酸转运蛋白的调节作用起反应的疾病的药物中的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述疾病对甘氨酸转运蛋白的拮抗作用起反应。
7.权利要求5或6的用途，其中所述疾病选自阳性的和阴性的精神分裂症，精神异常，痴呆，疼痛，改进认知，阿尔茨海默氏病，多梗塞痴呆，AIDS痴呆，亨廷顿氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化或通过内部或外部作用损伤大脑而产生的疾病。
8.权利要求7的用途，其中所述内部或外部作用为头部外伤或中风。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096761A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 H. Lundbeck A/S Aromatic oxyphenyl and aromatic sulfanylphenyl derivatives
US20060223857A1 (en) * 2003-08-21 2006-10-05 Michael Didriksen Combination of a serotonin reuptake inhibitor and a glycine transporter type 1 inhibitor for the treatment of depression
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
JP2007528879A (ja) * 2004-03-12 2007-10-18 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット フェニルインダン誘導体
WO2005100301A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-27 Eli Lilly And Company 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
WO2006000222A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 H. Lundbeck A/S The combination of an antipsychotic and a glycine transporter type i inhibitor for the treatment of schizophrenia
CA2657106C (en) * 2006-07-18 2011-09-20 Astellas Pharma Inc. Aminoindane derivative or salt thereof
WO2008025694A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors for glyt-1
US20100083581A1 (en) * 2007-06-18 2010-04-08 Mattice Douglas A Environmental brush seal
DK2389187T3 (en) 2009-01-20 2017-02-20 Los Angeles Biomedical Res Inst At Harbor-Ucla Medical Center Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof to enhance the activity of a neuropharmaceutical
EP2380595A1 (en) 2010-04-19 2011-10-26 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to specific neuron types
US9700563B2 (en) * 2012-09-06 2017-07-11 MediSynergies, LLC Kappa opioid receptor compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1166711A (en) * 1966-03-28 1969-10-08 Kefalas As Process for the Preparation of Phenyl-Indane and -Tetralin Derivatives
US3549656A (en) * 1967-12-28 1970-12-22 Kefalas As Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
CA2123323A1 (en) 1991-11-12 1993-05-27 Neurogenetic Corporation Dna encoding a glycine transporter and uses thereof
US5824486A (en) 1996-05-31 1998-10-20 Allelix Neuroscience Inc. Glycine transporter-transfected cells and uses thereof
US6008015A (en) 1997-04-11 1999-12-28 Allelix Neuroscience Inc. Glycine transporter
AR021509A1 (es) * 1998-12-08 2002-07-24 Lundbeck & Co As H Derivados de benzofurano, su preparacion y uso
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
US6566550B2 (en) * 2001-06-21 2003-05-20 Pfizer Inc Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anti nociceptiv e activity of some thiophthalanes withmo rphine like properties. B FJALLAND ET AL.ACTA PHARMACOLO GICA ET TOXICOLOGI CA,Vol.32 No.3-4. 1973
Anti nociceptiv e activity of some thiophthalanes withmo rphine like properties. B FJALLAND ET AL.ACTA PHARMACOLO GICA ET TOXICOLOGI CA,Vol.32 No.3-4. 1973 *
novel cyclizations and ring opening reactions of3-phenylinde ne derivatives. w l i matier et al.J. ORG. CHEM.,Vol.36 No.5. 1971
screening proced ure for detection of antidepressants of the selective serotonin reuptake inhibitor typ e and theirmetabolites in urine as part of. hans h maurer et al.Journal of Analytical Toxicology,Vol.24 No.5. 2000

Also Published As

Publication number Publication date
EP1301502A1 (en) 2003-04-16
CZ2003396A3 (cs) 2003-05-14
EA005621B1 (ru) 2005-04-28
BR0113011A (pt) 2003-07-01
PL364439A1 (en) 2004-12-13
HRP20030053A2 (en) 2005-02-28
DE60110914T2 (de) 2005-10-27
BG107530A (bg) 2003-09-30
ZA200300514B (en) 2004-08-20
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