PT96142B - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-PHENYLGLUTARIMIDE DERIVATIVES ANTAGONISTS OF MUSCLE RECEPTORS - Google Patents
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Abstract
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE 3-FENILSLDT AR IMIDA ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARíNICOSPROCESS FOR THE PREPARATION OF 3-FENILSLDT AR IMIDA DERIVATIVES MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS
MEMÓRIA DESCRITIVADESCRIPTIVE MEMORY
Re? sumoRe? juice
O presente invento preparação de antagonistas larroente úteis no tratamento diz respeito a um processo para a de receptores muscarínicos, parti cu™ do sindroma do intestino irritável, de fórmula de estrutura CI)The present invention preparation of larroent antagonists useful in the treatment relates to a process for that of muscarinic receptors, part of the irritable bowel syndrome, of CI structure formula)
H ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde m é í ou 2; R’ e R representam, cada um independentemente, H ou alquilo ou representam conjuntamente -<CH.„,,) - onde p é um inteiro desde ©xem pio, um grupo de fórmula de estrutura:H or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where m is 1 or 2; R 'and R each independently represent H or alkyl or together - <CH. „,,) - where p is an integer from © xem pio, a group of formula:
até 5; R’“' representa H ou alquilo C^-C^; 2 representa uma liga-CH,..,-, --CH.~,O· ou -CH^S-J e R^- representa, porup to 5; R '"' represents H or C1 -C4 alkyl; 2 represents a CH-alloy, .., -, --CH. ~, O · or -CH ^ SJ and R ^ - represents, for
onde R © R represent-sm, por exemplo, R, ai pui lo C·., £·., ou ,!. 4 xilo C.(-Cri.where R © R represents -sm, for example, R, then there is C ·., £ ·., or,!. 4 xyl C. ( -C laughs .
O referido processo consiste, por de um composto de fórmula de estrutura;Said process consists, however, of a compound of formula of structure;
ro.ro.
(II) ορθέ R t Fí , R e m sao· oef iniaos do mesmo modo pu© antsrior vá· com um composoo de TÕrmulaí |_(II) ορθέ R t Fí, R and m are · oefin ies in the same way pu © antsrior go · with a composo of TÕrmulaí | _
-Z-R-Z-R
ΙΠ.1 onde © é um grupo separável.ΙΠ.1 where © is a separable group.
χ \·χ \ ·
Este invento refere-se a certos 'deK.i.vad©e.xáe 3-f enil“ -Í-S,T ****’' glutarimida. Os compostos do invento são antagonistas do receptor muscarínico, gue são selectivos para locais muscarínicos do músculo liso mais do gue para locais muscarínicos cardíacos, e gue não têm qualquer actividade anti-histamínica significativa. Deste modo os compostos são úteis no tratamento de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tános do músculo liso gue pode, por exemplo, encontrar-se no intestino, traqueia e bexiga. Estas doenças incluem o sindroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença das vias respiratòrias obstrutiva crónica.This invention relates to certain 'deK.i.vad © e.xáe 3-phenyl' -Í- S, T **** '' glutarimide. The compounds of the invention are muscarinic receptor antagonists, which are selective for smooth muscle muscarinic sites rather than cardiac muscarinic sites, and which have no significant antihistamine activity. Thus, the compounds are useful in the treatment of diseases associated with altered motility and / or smooth muscle that can, for example, be found in the intestine, trachea and bladder. These diseases include irritable bowel syndrome, diverticular disease, urinary incontinence, esophageal achalasia and chronic obstructive airway disease.
De acordo com o invento são proporcionados compostos de fórmula de estrutura <1>:According to the invention, compounds of formula <1> are provided:
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde m é 1 ou 2;and their pharmaceutically acceptable salts, where m is 1 or 2;
R1 e R2 representam, cada um independentemente, H ou alguilo C-C. ou representam conjuntamente -<CH.14 i p onde ρ é um inteiro desde 2 até 5;R 1 and R 2 each independently represent H or something CC. or jointly represent - <CH.14 ip where ρ is an integer from 2 to 5;
R’' representa H ou alquilo em gue 2 representa uma ligação directa, -CHO-, -CH.„,O- ouR '' represents H or alkyl in which 2 represents a direct bond, -CH O -, -CH. „, O- or
-CHOS-J e R ' representa um grupo de fórmula de estrutura;-CH The SJ and R 'represents a group of structure formula;
ondeWhere
99
R e R representam, cada um independentemente, H, alquilo C.-C», alcoxilo C»”CZ, -<CHO) OH, halo, trifluoí 4 14-7Q 2 n rometilo, ciano, -<CHNR'R'’, -COCalquilo C.-C4>, 2 n 14R and R each independently represent H, C-C »alkyl, C» ”C Z alkoxy, - <CH O ) OH, halo, trifluoro 4 14-7Q 2 n-romethyl, cyano, - <CHNR'R '', -COCalkyl C.-C 4 >, 2 n 14
-0C0(alquilo C’ -C,), -CH(OH) (alqui lo C.-C·-), -CCOHlíalX *4» X *{.-0C0 (C'-C1 alkyl), -CH (OH) (C-C2 - alkyl), -CCOH1 Cl2 * 4 »X * {.
quilo C.-CJ, -SO...,NH._,, -ÍCH„) CONR'* R~* ou > COOCal—kilo C.-CJ, -SO ..., NH._ ,, -ÍCH „) CONR '* R ~ * or> COOCal—
Δ V S V }-) y n quilo C -C )j 7 ft1, 4Δ VSV} -) yn kilo C -C) j 7 ft 1, 4
R e R~ representam, cada um independentemente, H ou alquilo C^-C^J n é 0, 1 ou 2 íR and R ~ each independently represent H or C ^-C ^ J alkyl n is 0, 1 or 2
X e X^ representam, cada um independentemente, 0 ou ch.?;X and X ^ each independently represent 0 or ch. ? ;
q e 1, x ou O,q and 1, x or O,
Het representa piridilo, pirazinilo ou tienilo.Het represents pyridyl, pyrazinyl or thienyl.
Halo significa F, Cl, i3r ou I. Os grupos alquilo e alcoxi de 3 ou 4 átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquilo e alcoxi preferidos são metilo, etilo, metoxi e etoxi.Halo means F, Cl, i3r or I. The alkyl and alkoxy groups of 3 or 4 carbon atoms can be straight or branched. Preferred alkyl and alkoxy groups are methyl, ethyl, methoxy and ethoxy.
R'R '
R são, preferivelmente, cada um deles H ou CH.-,.R are preferably each H or CH.- ,.
R e, preferiveImen te, me t i1o ê, pref eri veImente,R e, preferentially, me t i1 ê, preferably,
-CH.-,- -CH.-, -
R^ é, preferivelmente, um grupo de fórmula de estrutuPca «R4 is preferably a group of structural formula
♦5 A onde-- R e R são, cada um independentemente, escolhidos de entre 1♦ 5 A where-- R and R are each independently chosen from 1
H, halo, hidroxi e alquilo C^-C^ e X e X são definidos do mesmo modo que anteriormente.H, halo, hydroxy and C1 -C4 alkyl and X and X are defined in the same way as before.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula de estrutura (!) incluem sais por adição de ácido, tais como sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato ou bissulfato, fosfato ou hidrogenofosfato, acetato, besilato, citrato, funtarato, gluconato, lactato, maleato, mesilato, succinato e tartarato. rara uma lista mais ampla de sais farmaceuticamente aceitáveis ver, por exemplo, o -Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. ββ, N2 1, Janeiro de 1377, páginas 1-13. Estes sais podem ser preparados convenci ionalmente, e.g. por mistura de uma solução do ácido e da base livre num solvente adequado, e.g. etanol, e recuperando o sal por adição de ácido quer na forma de precipitado, quer por evaporação da solução.Pharmaceutically acceptable salts of compounds of formula (!) Include acid addition salts, such as hydrochloride, hydrobromide, sulphate or bisulfate, phosphate or hydrogen phosphate, acetate, besylate, citrate, funtarate, gluconate, lactate, maleate, mesylate salts , succinate and tartrate. For a broader list of pharmaceutically acceptable salts, see, for example, the -Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. ββ, N2 1, January 1377, pages 1-13. These salts can be prepared conventionally, e.g. by mixing a solution of the acid and the free base in a suitable solvent, e.g. ethanol, and recovering the salt by adding acid either as a precipitate or by evaporating the solution.
Os compostos de fórmula de estrutura < I podem ser preparados pela seguinte via;Compounds of formula <I can be prepared by the following route;
Compostos (I)Compounds (I)
R, R^, R'~‘, R , 2 & m são para a fórmula de estrutura CX) e Q B r, Cl, I, a1c a nossu2 f on i 2 oxi C -C^, benzenosau1f on i1oxi, to1uenossu1f on i1 loxi ') ou tri f luorometanossulf oni loxi .R, R ^, R '~', R, 2 & m are for the structure formula CX) and QB r, Cl, I, a1c to our 2 f on i 2 oxy C -C ^, benzenosau1f on i1oxi, to1uenossu1f on i1 loxy ') or trifluoromethanesulfonyloxy.
definidos do mesmo modo que é um grupo separável, e.g. C e. g. metanossu .1 f on i 1 ox i ), oxi Ce.g. p—toluenossu1foniA reacção e, preferivelmente, levada a cabo na presença de um aceitador de ácido, tal como carbonato de sódio ou de potás sio, bicarbonato de sódio, trieti lamina ou piridina, s num solverte orgânico adequado, e.g. acetonitrilo, a uma temperatura não superior á de refluxo. bão geralmente desejáveis temperaturas de reacção de 50-120 °C e é mais conveniente processar a reacção sob refluxo.defined in the same way as a leaving group, e.g. g. methanossu .1 f on i 1 ox i), oxy Ce.g. p — toluenesulfone The reaction is preferably carried out in the presence of an acid acceptor, such as sodium carbonate or sodium potassium, sodium bicarbonate, triethylamine or pyridine, in a suitable organic solution, eg acetonitrile, at a temperature not higher than reflux. reaction temperatures of 50-120 ° C are generally desirable and it is more convenient to process the reaction under reflux.
Na técnica preferida, os compostos de fórmulas de estru tura (II) e <III) são refluxados conjuntamente em acetonitrilo na presença de bicarbonato de sódio. 0 produto de fórmula de estrutura Cí) pode ser isolado e purificado convencionalmente.In the preferred technique, compounds of formulas of structure (II) and <III) are refluxed together in acetonitrile in the presence of sodium bicarbonate. The product of formula (C1) can be isolated and purified conventionally.
Os materiais de partida de fórmula de estrutura CXI) podem ser obtidos por processos convencionais, tais como os descritos na secção de Preparaçóes que mais à frente se apresenta.The starting materials of formula CXI) can be obtained by conventional processes, such as those described in the Preparations section below.
rr
c onvenciona1s.c onvention.
tida de fórmula de estrutura (III) utilizados nos Exemplos ê, n< entanto, descrita na secção de Preparações que mais ã frente si apresenta.structure formula (III) used in the Examples is, however, described in the Preparations section below.
Uma via típica para os compostos' rfe':’f ôrmula ds estrutura CII) é a que se segue;A typical route for the 'rfe' compounds : 'formula of the CII structure) is as follows;
R1 R3 R 1 R 3
B° ~—C — N— BenziioB ° ~ —C - N - Benziio
SOC1„SOC1 „
R1 R3 R 1 R 3
Cl — (CHy^—C- N-BenziloCl - (CHy ^ —C- N-Benzyl
EhEh
EhEh
R1 R3 /R 1 R 3 /
NCNC
CH/NaH ' zCH / NaH 'z
CH —CH -
Ç—’n—BenziioÇ — ’n — Benziio
CNCN
CE^=CH-CN/NaC)Et or NaORr1 CE ^ = CH-CN / NaC) Et or NaORr 1
HlHl
NC CNNC CN
R1 R3 (°½¼ —N—Benziio — (IV)R 1 R 3 (° ½¼ - N —Benziio - (IV)
R2 Ci) Ciclização, ácido cloridrico concentrado, refluxoR 2 Ci) Cyclization, concentrated hydrochloric acid, reflux
Cii) Remoção do grupo benzi1oCii) Removal of the benzi1o group
C e. g. HCOOH/MeOH/Pd/C)C e. g. HCOOH / MeOH / Pd / C)
Compostos CII)Compounds CII)
Os compostos de fórmula de estYoWã ( I) também podem ser preparados pela ciclização dos compostos de fórmula de estrutura (V):The compounds of formula of formula (I) can also be prepared by cyclizing the compounds of formula (V):
A ciclização é tipicamente levada a cabo utilizando ácido mineral concentrado, preferivelmente Ãcido clorídrico concentrado, tipicamente sob refluxo.Cyclization is typically carried out using concentrated mineral acid, preferably concentrated hydrochloric acid, typically under reflux.
Os materiais de partida <V5 podem ser preparados de modo análogo ao método previamente descrito para a preparação dos i n te r med .i á r i os de N-benz i 1 o < ί V).The starting materials <V5 can be prepared in a manner analogous to the method previously described for the preparation of the N-benzyl i nter meds (<ί V).
Alguns dos compostos de fórmula de estrutura (I) em que R4 é um grupo fenil substituido podem ser convertidos para outros compostos de fórmula de estrutura CI) como se segue:Some of the compounds of formula (I) in which R 4 is a substituted phenyl group can be converted to other compounds of formula (structure CI) as follows:
<s> Ur» substituinte -CCU/algui lo no grupo fenilo pode ser selec ti vamente reduzido para -CH.-.OH. Cf hi♦C.<s> Ur »-CCU substituent / something in the phenyl group can be selectively reduced to -CH .-. OH. Cf hi ♦ C.
dreto de alumínio e lítio é o agente de redução mais adequado. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente orgânico adequado, e.g. éter, entre 0°C e a temperatura ambien te. έ geralmente mais adequado utilizar o material de partida na forma do seu éster de metilo.aluminum and lithium dreto is the most suitable reducing agent. The reaction is typically carried out in a suitable organic solvent, e.g. ether, between 0 ° C and room temperature. It is generally more appropriate to use the starting material in the form of its methyl ester.
(b) Um substituinte hidroxi no c on ve r t i do para -OCO (alquil o C.. -C ) J. A do cloreto ou brometo de alcanoilo g r upo fenilo por acilação .—C,, ou um pode ser utilizananidr ido(b) A hydroxy substituent on the C-to -OCO (C1 -C alkyl) J. A of the alkanoyl chloride or bromide phenyl by acylation. —C ,, or one can be used anhydride
rivel a presença de um aceitador de ácido, A reacção picamenfe levada a cabo a temperatura ambiente num s< orgãni c o adequado, e.g. d i oxano.The presence of an acid acceptor is possible. The picamenf reaction carried out at room temperature in a suitable organ, e.g. doxane.
“ ί 0 pref eé t i ?1 vente"Ί 0 pref eé t i? 1 vente
-CO( a 1 qu i 1 o C. -C ,') no grupo f e1 A (c) Um substituinte nilo pode ser reduzido para um substituinte de fórmula-CO (at 1 ch i 1 o C. -C, ') in the group f e1 A (c) A nile substituent can be reduced to a formula substituent
-CHCOHXalquilo 0 boro-hidreto de sódio é um agente de redução adequado. A reacção é tipicamente levada a cabo entre 0°C e a temperatura ambiente num solvente orgânico adequado, e.g. metanol.-CHCOHXalkyl Sodium borohydride is a suitable reducing agent. The reaction is typically carried out between 0 ° C and room temperature in a suitable organic solvent, e.g. methanol.
(d) Um substituinte -CCH_) COOÍalquilo C.-C,), prefe™ 2 n 1 4 rivelmente quando o grupo alquilo ê metilo, pode ser conver™ vUNR R por reacção com amónia ou a amina ti do pa r ~7 pi ’ ’ ”7 apropriada R'R’iMH. Quando R'' e R’' são ambos H, é em geral mais conveniente a utilização de amónia aquosa (0,880), ainda que a reacção possa ser levada a cabo· utilizando amónia num solvente orgânic nia pura numa bomba.(d) A substituent -CCH_) COO- (C-C) alkyl, preferably when the alkyl group is methyl, can be converted to VUNR R by reaction with ammonia or the amino acid of the 7-pi '' ”7 appropriate R'R'iMH. When R '' and R '' are both H, it is generally more convenient to use aqueous ammonia (0.880), although the reaction can be carried out using ammonia in a pure organic solvent in a pump.
tal c o mo o metanol ou etanol, ou amó A reacção com metilamina é, mais con— venientemente, levada a cabo em etanol. Não obstante nalguns casos a reacção poder processar-se a uma taxa satisfatória à temperatura ambiente, é geralmente necessário aquecer até 120 °C, preferivelmente de SO até Í00 *C. Para as aminas voláteis, a reacção realiza-se melhor numa bomba.such as methanol or ethanol, or ammonium The reaction with methylamine is most conveniently carried out in ethanol. Although in some cases the reaction can proceed at a satisfactory rate at room temperature, it is generally necessary to heat up to 120 ° C, preferably from SO to 100 ° C. For volatile amines, the reaction is best carried out in a pump.
apropriada R R NH. Aappropriate R R NH. THE
Ce) Um substituinte hidroximetilo ou hidroxietilo no grupo fenilo pode ser convertido para -CH.-.NR'’ R‘' ou -(CH.-.,)...,NR/R*”' primeiramente por reacção com cloreto de fio.it.Ce) A hydroxymethyl or hydroxyethyl substituent on the phenyl group can be converted to -CH.-.NR '' R '' or - (CH .-.,) ..., NR / R * ”'first by reaction with chloride fio.it.
nilo e em segundo lugar por reacção com amónia ou a amina reacção com cloreto de tionilo é tipicamente levada a cabo com aquecimento, preferivelmente sob refluxo, num solvente tal como cloreto de metileno. Anile and secondly by reaction with ammonia or the amine reaction with thionyl chloride is typically carried out with heating, preferably under reflux, in a solvent such as methylene chloride. THE
íl reacção com amónia cabo num solvente, sob ref1uxo, pode tal como etanol, e um aquecimento, e.g. ser nec essâr io.A reaction with cable ammonia in a solvent, under reflux, can such as ethanol, and a heating, e.g. being necessary.
(f) Um substituinte -C0<alquilo C^-C^) pode ser convertido para -C(OH) Calqui lo C-C por reacção com um(f) A -C0 substituent (CC-C ^ alkyl) can be converted to -C (OH) C-C calkyl by reaction with a
J. A (Cj —C^)a1qu i1-1í t i o ou br ome to, cloreto ou i ode to de C C -C^lalqui1magnésio (e.g.metil-litio, brometo de metilmagné— sáo, iodeto de meti 1 magnésio ou cloreto de meti 1 magnésio.. A reacção é tipicamente levada a cabo num solvente, tal corno· éter, a uris temperatura desde 0 *C- até a temperatura ambiente . E:J. A (Cj — C ^) a1-i-1-thio or brome, chloride or iodide of CC -C-l-alkali-magnesium (eg methyl lithium, methylmagnesium bromide, sodium, methyl magnesium iodide or chloride meth 1 magnesium .. The reaction is typically carried out in a solvent, such as · ether, at a temperature ranging from 0 * C- to room temperature.
<g) Um substituinte iodo· pode ser convertido para CC^ — -C^lalcoxicarbonilo por reacção, tipicamente â temperatura ambiente, com monóxido de carbono num alcano! C^-C^ que contém uma base Ce.g. carbonato· de potássio! e um catalisador de paládio· (II) Ce.g. cloreto de bis( tri f eni .1 fosf ina)palàdio <11)3.<g) An iodine substituent · can be converted to CC ^ - -C ^alcoxycarbonyl by reaction, typically at room temperature, with carbon monoxide in an alkane! C ^ -C ^ which contains a Ce.g. Potassium carbonate! and a palladium (II) Ce.g. bis (tri-phenyl. 1 phosphine) palladium chloride <11) 3.
A selectividade dos compostos como antagonistas do receptor Riuscarínico pode ser medida como se segue.The selectivity of the compounds as Riuscarinic receptor antagonists can be measured as follows.
Sacrificam-se proquinhos da índia e são removidos o· íleo, traqueia, bexiga e aurícula direita que se suspendem numa solução salina fisiológica sob uma tensão tíe repouso de 1 g a 32 °C arejada com 0..., a 95 % e C0._, a 5 %. As contracçSes do íleo, bexiga e traqueia são registadas utilizando um transdutor isotónico (íleo) ou isométrico (bexiga e traqueia). A frequência da contracção da aurícula direita de batimento espontâneo é derivada das contracções registadas isometricamente.Proquinhos are sacrificed and the ileum, trachea, bladder and right auricle are removed and suspended in a physiological saline solution under a tension of resting at 1 to 32 ° C ventilated with 0 ..., 95% and C0. _, 5%. Contractions of the ileum, bladder and trachea are recorded using an isotonic (ileum) or isometric (bladder and trachea) transducer. The frequency of spontaneous right atrium contraction is derived from isometrically recorded contractions.
ττ
As curvas d© resposta à dose quer de acetilcolina (íleo) quer de carbacol (traqueia, bexiga e aurícula direita) são de— terminadas, utilizando-se um tempo de contacto de 1-5 minutos para cada dose de agonista, até se alcançar a resposta máxima. Remove-se o banho do órgão e torna-se a encher o recipiente com solução salina fisiológica, que contém a dose roais baixa do composto de teste. Deixa-se o composto de teste a equilibrar com o tecido durante 20 minutos, e a curva de resposta da dose de agonista é repetida até se obter a resposta máxima. Remove-se o banho do órgão e torna-se a encher o recipiente com solução salina fisiológica que contém a segunda concentração· do composto de teste e repeta-se o processo anterior. Tipicamente, são avaliadas quatro concentrações do composto· de teste em cada tecido.The dose response curves for either acetylcholine (ileum) or carbacol (trachea, bladder and right auricle) are determined using a 1-5 minute contact time for each agonist dose, until reaching the maximum response. The organ bath is removed and the container is refilled with physiological saline solution, which contains the lowest dose of the test compound. The test compound is left to equilibrate with the tissue for 20 minutes, and the agonist dose response curve is repeated until the maximum response is obtained. Remove the organ bath and refill the container with physiological saline containing the second concentration · of the test compound and repeat the previous process. Typically, four concentrations of the test compound in each tissue are evaluated.
Determina-se a concentração do ccrniRoste· de teste que causa a duplicação da concentração· de agonista para produzir a resposta inicial Γvalor pA... - Arunlakshana and Schild (1959),The test ccrniRoste concentration that causes the agonist concentration to double to determine the initial response Γvalue pA ... is determined - Arunlakshana and Schild (1959),
Brit. J. Rharmcol . , ié. 4B-5B3. Utilizando as técnicas analíticas anteriores, é determinada a selectividade do· tecido para antagonistas do receptor Biuscarínico.Brit. J. Rharmcol. , yeah. 4B-5B3. Using the above analytical techniques, tissue selectivity for antagonists of the Biuscarinic receptor is determined.
A actividade contra o· agonista induz broncoconstricção or contracti 1 idade dc· intestino ou da bexiga em cc«roparação com·· as mudanças no ritmo cardíaco, e é determinada no cão anestesiado.The activity against the · agonist induces bronchoconstriction or contractility in the intestine or bladder in response to changes in heart rate, and is determined in the anesthetized dog.
A a c χ. a v i da de oral é c a 1c u1ada. no·A to c χ. the oral route is doubled. at the·
- -» y--.- - »y--.
tI Γ bt!tI Γ bt!
consciente determinando os efeitos do composto, por exemplo, no ritmo cardíaco, no diâmetro da pupila e na motilidade do .intestino.conscious by determining the effects of the compound, for example, on heart rate, pupil diameter and intestinal motility.
A afinidade do composto por outros locais colinérgicos é determinada no· rato, após administração· quer intraperitoneal. Desta maneira, é determinada a duplicação· do· tamanho da pupila bem cobío a dose postas de salivação· e tremor á oxotremorina por intravenosa querThe affinity of the compound for other cholinergic sites is determined in the rat, after administration, either intraperitoneally. In this way, it is determined the doubling of the size of the pupil well covered by the dose of salivation and the trembling of oxotremorine by intravenous either
OO'5G? CHUSõl -Sí que inibe as res50 %.OO'5G? CHUSõl -Sí that inhibits res50%.
Para administração ao homem no tratamento curativo ou profilático de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tônos do músculo liso, tais como o sindroma do intestino irritável, doença diverticular, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias, as dosagens orais dos compostos situar-se-ão numa gama desde 3,5 até 350 mg por dia para um doente adulto médio <70 kg). Por conseguinte, para um doente adulto típico, os comprimidos ou cápsulas individuais conterão tipicamente desde i até 250 mg de composto activo, num adequado veiculo ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável para administração isolada ou em doses múltiplas, uma vez ou várias vezes por dia.For administration to man in the curative or prophylactic treatment of diseases associated with altered motility and / or smooth muscle tonons, such as irritable bowel syndrome, diverticular disease, urinary incontinence, esophageal achalasia and chronic obstructive airway disease, oral dosages of the compounds will range from 3.5 to 350 mg per day for an average adult patient <70 kg). Therefore, for a typical adult patient, individual tablets or capsules will typically contain from i to 250 mg of active compound, in a suitable pharmaceutically acceptable carrier or carrier for administration alone or in multiple doses, once or several times a day.
As dosagens para administração intravenosa situar-se-ão tipicamente dentro do intervalo de 0,35 até 35 mg po?' dose única, c on forme o reque r i do.Dosages for intravenous administration will typically be in the range of 0.35 to 35 mg po? ' single dose, as required.
Na prática, o médico determinará a dosagem actual gue será melhor adequada para um paciente individual e ela variara, com a idade, peso e resposta do paciente em particular. As dosagens anteriores são· exemplares do caso* méoio, mas existirão, com certeza, situações individuais em gue são merecidas gamas de dosagem mais elevaoas ou mais baixas e estas estão dentro do espírito e alcance do presente invento.In practice, the doctor will determine the current dosage which will be best suited for an individual patient and it will vary, with the patient's age, weight and response in particular. The above dosages are exemplary of the case * medium, but there will certainly be individual situations in which higher or lower dosage ranges are deserved and these are within the spirit and scope of the present invention.
Para o uso pelo homem, os compostos de fórmula de estrutura < I) podem ser administrados isoladamente, mas serão geralmente administrados misturados com um agente de suporte farmacêutico escolhido tendo em vista a via de · administração pretendida e a prática farmacêutica padrão. Po?' exemplo, eles podem se?' administrados oralmente na forma de comprimidos, gue contêm excipientes tais como amido ou lactose, ou em cápsulas ou óvulos, quer isola— damente que?' misturados com excipientes, ou na forma de elixiresFor use by man, compounds of formula (I) may be administered alone, but will generally be administered in admixture with a pharmaceutical carrier chosen in view of the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. Powder?' example, can they get together? ' administered orally in the form of tablets, which contain excipients such as starch or lactose, or in capsules or eggs, whether alone? ' mixed with excipients, or in the form of elixirs
ou suspensSes, que contêm agentes aromatizantes e de coloração. Os compostos podem ser injectados parente·r.lcamente-, por exemplo, intravenosamente, intramusculármente ou subcutaneamente. Para administração parentêrica, eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa estéril gue pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose em quantidade suficiente para tornar a solução isotónica com o sangue.or suspensions, which contain flavoring and coloring agents. The compounds can be injected relatively, for example, intravenously, intramuscularly or subcutaneously. For parenteral administration, they are best used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other substances, for example, enough salts or glucose to make the solution isotonic with blood.
Num outro aspecto, o invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de formula de estrutura (1), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, conjuntamente com um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável.In another aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
invento também inclui um composto de fórmula de estru tura <11, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabri co de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a motilidade alterada e/ou o tónos do músculo liso, tais como o sindroma do intestino irritável, doença diverticuiar, incontinência urinária, acalásia esofágica e doença obstrutiva crónica das vias respiratórias.The invention also includes a compound of formula <11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases associated with impaired motility and / or smooth muscle tone, such as the syndrome. irritable bowel, diverticular disease, urinary incontinence, esophageal achalasia and chronic obstructive airway disease.
i nvento inclui ainda um método de tratamenx-o de um ser humano para curar ou prevenir uma doença associada com a motilidade alterada e/ou o tónos do músculo liso, tal como o sindro ma do intestino irritável, que compreende o tratamento do referido ser humano com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula de estrutura (I>, ou de um seu sal ou composição farmaceuticamente a ce i táve i s.The event also includes a method of treating a human being to cure or prevent a disease associated with altered motility and / or smooth muscle tonus, such as irritable bowel syndrome, which comprises the treatment of that being human with an effective amount of a compound of formula (I>), or a pharmaceutically specific salt or composition thereof.
O invento inclui também os novos intermediários de fór mula de estrutura ÍII).The invention also includes the new intermediates of formula III).
Os Exemplos seguintes, em gue todas as temperaturas estão em °C'.· ilustram o invento:The following Examples, where all temperatures are in ° C ', illustrate the invention:
Exemplo 1Example 1
Preparação de <8,S')-3-C3-C{\i-4-hidroxif enetiI-N-meti 1ami no)-3-mst i1bu t-1—iI3-3-fen i1g1u tar i mi daPreparation of <8, S ') - 3-C3-C {\ i-4-hydroxyphenethyl-N-methylamino) -3-mst i1bu t-1 — iI3-3-phen i1g1u tar i mi da
Uma mistura gue continha CR, )-3-( 3-meti 1-3-meti 1 ami nobut-l-i 1 >~3~feniIglutar.imida <0,58 g - ver Preparação il), brometo de 4—hidroxifenetilo CO,41 g), bicarbonato de sódio <2 g) e acetonitrilo (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A mistura foi repartida entre diclorometano CSO ml) e ãgua CSO ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano C2 x 50 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos CMgSO^) e concentrados in vacuo para darem uma espuma gue foi purificada por cromatografia emA mixture containing CR,) -3- (3-methyl 1-3-methyl 1 amobutyl-1> ~ 3-phenylglutamide <0.58 g - see Preparation il), 4-hydroxyphenethyl bromide, 41 g), sodium bicarbonate <2 g) and acetonitrile (20 ml) was heated under reflux for 20 hours. The mixture was partitioned between dichloromethane (CSO ml) and water (CSO ml), the layers were separated and the aqueous layer was further extracted with dichloromethane (C2 x 50 ml). The combined dichloromethane extracts were dried (CMgSO4) and concentrated in vacuo to give a foam which was purified by chromatography on
6’6 ’
coluna sobre silica eluindo com diclorometano que continha metanol ÍO % atê 5 %>. As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma.column on silica eluting with dichloromethane containing 10% methanol up to 5%>. The product-containing fractions were combined and concentrated in vacuo to give the title compound as a foam.
Rend i men to: 0,26 g.Yield: 0.26 g.
An«tl ise %»An «tl ise%»
Encontrado;Found;
C-70,33 ‘, H-7, '35 ‘, N~6,30C-70.33 ‘, H-7, '35‘, N ~ 6.30
2H>; 1,60-1,40 Cform, 1H.‘>; 1,3-5-1,20 Cm,lH?J 1, OO Cs, 6H>2H>; 1.60-1.40 Cform, 1H. ‘>; 1.3-5-1.20 Cm, 1H? J 1, OO Cs, 6H>
ppm.ppm.
ExemploExample
Preparação de (R,S)-3-C3-(M-4-clorofeneti j-N-metilamino )-3-meti I but-l-i 1 3-3-feni lglutarimidaPreparation of (R, S) -3-C3- (M-4-chlorophenethyl-N-methylamino) -3-methyl but-1-3- 3-phenylglutarimide
Uma m i s tur a que c on t i nha ( R, S ) -3- (. 3-me t i 1 -3-me t i 1 am i nóbut-l-i 1 )-3-feniIglutarimida <0,.58 g - ver Preparação 11), brometo de 4-clorofenetilo (0,47 g), bicarbonato de sódio (2 g) e acetonitrilo (20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 17 horas. A mistura foi repartida entre diclorometano (£0 ml) e água (50 ml), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano (2 x 50 ml). 0s extractos de diclorometano combinados foram secos (MqSO.,) e concentrados in vacuo para darem um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica eluindo com diclorometano que continha metanol (0 % até 4 7). As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em titulo na forma de um óleo que cristalizou a partir de etanol.A mixture that contains (R, S) -3- (. 3-me ti 1 -3-me ti 1 am i nóbut-li 1) -3-pheniIglutarimide <0, .58 g - see Preparation 11), 4-chlorophenethyl bromide (0.47 g), sodium bicarbonate (2 g) and acetonitrile (20 ml) was heated under reflux for 17 hours. The mixture was partitioned between dichloromethane (£ 0 ml) and water (50 ml), the layers were separated and the aqueous layer was further extracted with dichloromethane (2 x 50 ml). The combined dichloromethane extracts were dried (MqSO.,) And concentrated in vacuo to give an oil that was purified by column chromatography on silica eluting with dichloromethane containing methanol (0% to 47 ° C). The product-containing fractions were combined and concentrated in vacuo to give the title compound as an oil which crystallized from ethanol.
Rendimento! 0,03 gj p.f. 135-133 °C.Yield! 0.03 g mp 135-133 ° C.
Aná1iss %;Annáiss%;
Encontrado;Found;
Calculado para Coc.Ho1 C1N...,O..;,!Calculated for C oc. H o1 C1N ..., O .. ; ,!
C-70,44; H-7,53; N-5,52 C-70,32; H--7,32; N-5,56C-70.44; H-7.53; N-5.52 C-70.32; H - 7.32; N-5.56
í m, il» jí m, il »j
Exemplo 3Example 3
Preparação de ÍR, 5:)-3-C3-ÍN-4-meti.1 feneti i-N-meti iami no) -3-me t i .1 bu t-1 ~ i I Zi -3- f en i i g 1 u tarimidaPreparation of IR, 5:) - 3-C3-ÍN-4-methyl.1 phenethyl-3-methyl-1-bu-1-i I Zi -3-phenyl 1 u tarimide
HH
Uma mistura continhaOne mixture contained
<R,8)-3-<3-roeti 1-3-roetilaminobut—1-i 1 )-3-feniIglutarimida CO,SS g - ver Preparação 1.1), brometo de 4-metiIfenetilo <0,40 g), bicar bonato de sódio <2 g) e acetonitrilo <20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 8 horas. A mistura foi repartida entre diclorometano <S0 ml) e ãgua <50 mi), as camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano (2 x 50 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos <MgSOrf) e «-Jconcentrados in vacuo para darem um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica eluindo com diclorometano que continha metanol <1 % até 5 %). As fracçSes que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em titulo na forma de um óleo incolor que cristalizou a partir de etanol.<R, 8) -3- <3-roeti 1-3-roethylaminobut — 1-i 1) -3-phenylglutarimide CO, SS g - see Preparation 1.1), 4-methylphenethyl bromide <0.40 g), pecking sodium bonate <2 g) and acetonitrile <20 ml) was heated under reflux for 8 hours. The mixture was partitioned between dichloromethane (50 ml) and water (50 ml), the layers were separated and the aqueous layer was further extracted with dichloromethane (2 x 50 ml). The combined dichloromethane extracts were dried (MgSO rf ) and concentrated in vacuo to give an oil that was purified by column chromatography on silica eluting with dichloromethane containing <1% methanol up to 5%). The fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless oil which crystallized from ethanol.
Rendi mento; 0,3 gYield; 0.3 g
p.f. 145-148 °C.mp 145-148 ° C.
Analise %í Encontrado;%% Analysis Found;
Calculado paraCalculated for
C-76,81; C-75,81;C-76.81; C-75.81;
H-8,51; N-5,83 H™8/43 J N—5,83H-8.51; N-5.83 H ™ 8/43 J N — 5.83
Exemplo 4Example 4
Preparação de <R, S)—3—£3—<H—feneti 1 —N—meti1ami no)-3—me tilbut-l-ã 13-3-feniIglutarimidaPreparation of <R, S) —3— £ 3— <H — phenethi 1 —N — meti1ami no) -3 — me tilbut-l-ã 13-3-pheniIglutarimide
Urna mistura que continha CR,S)”3~<3~metil-3--mefilamino but-l-i1)-3-feniIglutarimida <0,58 g - ver Preparação 11), bro meto de fenetilo <0,38 g), bicarbonato de sódio <l,0 g) e aceto nitrilo <20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas, adicionada água e a mistura extractada com diclorometano SO ml). Os extractos de diclorometano combinados f <MgSO^) e concentrados in vacuo para darem uma goma que foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica eluindo com diclo rometano que continha metanol <Q % até 10 %). As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido incolorA mixture containing CR, S) ”3 ~ <3 ~ methyl-3 - mefilamino but-1-i1) -3-phenylglutarimide <0.58 g - see Preparation 11), phenethyl bromide <0.38 g ), sodium bicarbonate (1.0 g) and nitrile acetate (20 ml) was heated under reflux for 5 hours, water was added and the mixture extracted with dichloromethane (SO ml). The combined dichloromethane extracts (MgSO4) and concentrated in vacuo to give a gum which was purified by column chromatography on silica eluting with dichloromethane containing methanol <10% up to 10%). The product-containing fractions were combined and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless solid.
Foi <2 x íoram secosIt was <2 x dry
Rendimento! 0,14 gj p.f. 135-137 °CYield! 0.14 g mp 135-137 ° C
Anã1ise %»Anã1ise% »
Encontrado:Found:
Calculado para j£Í? £>.£. .£. „£.Calculated for already £? £>. £. . £. „£.
C-75,7S; H-8,17; N-6,99 C-76 , 49 i H—8,22; N-7,14C-75.7S; H-8.17; N-6.99 C-76, 49 i H — 8.22; N-7.14
R.M.N.- H ÍCDC1.-,) £R.M.N.- HCDCD1.-,) £
S , 20-8 , 0© í fo r íS, 20-8, 0 © í fo r í
ÍH) .· Afj1S(H). · Afj1S
Exemplo 5Example 5
F' repa r a c &o de íR,F 'repa r to c & o ir,
CS-Í Ν-4-clorofeneti1-N-metilamino)prop~i~i13-3-feniIglutarimidaCS-Í Ν-4-chlorophenethyl-N-methylamino) prop ~ i13-3-phenylglutarimide
lima mistura que c ont i nha formato dea mixing file that has a format of
verto see
CR, 3)-3-<3-meti laminoprop-l-i I )-3-feniIg.lutarimida <0,5 g Preparação 4;CR, 3) -3- <3-methylaminoprop-1-I) -3-phenylGlutarimide <0.5 g Preparation 4;
·), brometo de 4-clorofeneti lo <0,42 g), bicarbonato de sódio <1,0 g) e acetonitrilo <20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 8 horas e, em seguida, foi repartida entre diclorometano C So κι I) e agua CSO ml) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano (3 x 50 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos (MgSCr) e conZ|.·), 4-chlorophenethyl bromide <0.42 g), sodium bicarbonate <1.0 g) and acetonitrile <20 ml) was heated under reflux for 8 hours and then was partitioned between dichloromethane C So κι I) and CSO ml water). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with dichloromethane (3 x 50 ml). The combined dichloromethane extracts were dried (MgSCr) and conZ |.
centrados in vacuo para darem um óleo gue foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano gue continha metanol (0 % até- 8 %). As fraccões gue continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem uma espuma gue foi posteriormente purificada por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com clorofórmio gue continha metanol <0 % até 8 %). As fracções que continham o produto* foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma incolor.centered in vacuo to give an oil which was purified by column chromatography on silica eluting with dichloromethane which contained methanol (0% to -8%). The fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo to give a foam which was later purified by column chromatography on silica eluting with chloroform which contained methanol <0% to 8%). The product-containing fractions * were combined and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless foam.
Rend i mento; 0,06 g.Yield; 0.06 g.
Ana 11 se ?£; Encontrado;Ana 11 if? £; Found;
Calculado para C..,,.,H^,C 1 No0..,. í Z2H...0;Calculated for C .. ,,., H ^, C 1 N o 0 ..,. Z2H ... 0;
.&·*·..* Am. / Am. .Am ,1m. & · * · .. * Am. / Am. .Am, 1m
1,1,
C-68,17; H-6,76J N~6,74C-68.17; H-6.76J N ~ 6.74
C—67,71 : H™6,32 ‘, N—5,87C — 67.71: H ™ 6.32 ‘, N — 5.87
R.M.N.- H (CDCl,-*) S = 8,00-7,35 íbrs, ÍH); 7,40-7,25 (d, 2H); 2,75-2,20 <m, 10H); 2,25 <s,R.M.N.- H (CDCl, - *) S = 8.00-7.35 irs, (1H); 7.40-7.25 (d, 2H); 2.75-2.20 (m, 10H); 2.25 <s,
2H); 1,60-1,30 Cm, 2H) < m, 7H): 7,15-7,í 02H); 1.60-1.30 Cm, 2H) <m, 7H): 7.15-7, 0
3H); 2,05-1,80 C m, ppm.3H); 2.05-1.80 C m, ppm.
Exemplo βExample β
Preparação de nolprop-l-i ,1 3'Preparation of nolprop-l-i, 1 3 '
3~-( Ν-4-meti 1feneti 1 -N-meti 1 ami 3-f en i 1 g 1 u ta r i m i da3 ~ - (Ν-4-methyl 1-pheneth 1 -N-methyl 1 ami 3-phen 1 g 1 u ta r i m i da
Uma m i st-u r a que - i 1) -3-f en i 1 g .1 u tar i m i da < 0, 4-met i I f enet i 1 o < 0,33 g > fo tr x 1 o <20 m.1) fox aquecida guida, foi repartida entre As camadas foram separadas com diclorometano <3 x 50 c on t i nha < R ,· 3 ) -3- ( 3-met i .1 am i nop r op-1 5 g - ver Preparação 4>, brometo de icarbonato de sódio <1,0 g) e acetonisob refluxo durante 8 horas s, em sedie lorometano <50 rol) e água <50 ml), e a camada aquosa foi ainda extractada ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos <MgSO^> e concentrados in vacuo para darem uma espuma que foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica eluindo com diclorometano que continha metanol <0 % até 6 %). As fraccães que continham o produto foram combinadas eA mi st-u ra that - i 1) -3-phen i 1 g. 20 m.1) heated heated fox, was partitioned between The layers were separated with dichloromethane <3 x 50 c line <R, · 3) -3- (3-met i .1 am i nop r op-1 5 g - see Preparation 4>, sodium icarbonate bromide <1.0 g) and acetonisob reflux for 8 hours (in loromethane series <50 rol) and water <50 ml), and the aqueous layer was further extracted (ml). The combined dichloromethane extracts were dried (MgSO4) and concentrated in vacuo to give a foam that was purified by column chromatography on silica eluting with dichloromethane containing <0% to 6% methanol). The fractions containing the product were combined and
concentradas in vacuo para darem uma espuma que foi pósteriormente purificada por cromatoqraf ia em coluna, sobre silica eluindo com clorofórmio que continha metanol CO % até 3 %). As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas .i.n vacuo para dar o composto mencionado em título na. forma de uma espuma i ncolor.concentrated in vacuo to give a foam that was later purified by column chromatography on silica eluting with chloroform containing CO% methanol up to 3%). The product-containing fractions were combined and concentrated in vacuo to give the title compound in. form of an i ncolor foam.
Rend i men to0 , 09 g.Makes 10 to 09 g.
mnètlise % <mnètlise% <
Encontrado;Found;
Calculado paraCalculated for
C._, Μ. n . H„0. 1 /4CHC1i .ώ4 ·.© ,ώ Ζ Ζ ·.C._, Μ. n. H „0. 1 / 4CHC1i .ώ4 ·. ©, ώ Ζ Ζ ·.
C-70,55; H-7,47! N-5.,3 1C-70.55; H-7.47! N-5., 3 1
C-70,95; H-7,92; N-S,33C-70.95; H-7.92; N-S, 33
R.M.N.-H CCDCÍ..,) 8 = 7,95-7,35 Cbrs, IH); 7,45-7,25R.M.N.-H CCDCÍ ..,) 8 = 7.95-7.35 Cbrs, IH); 7.45-7.25
Cm, 5H); 7,15-7,05 CAbq, 4H>; 2,75-2,50 Cm, SH); 2,502,20 Cm, 4H>; 2,35 Cs, 3H)J 2,25 Cs, 3H); 2,10-1,35 Cm,Cm, 5H); 7.15-7.05 CAbq, 4H>; 2.75-2.50 Cm, SH); 2.50.20 Cm, 4H>; 2.35 Cs, 3H); 2.25 Cs, 3H); 2.10-1.35 Cm,
2H); 1,75-1,35 Cm, 3H) ppm.2H); 1.75-1.35 Cm, 3H) ppm.
ϊϊ
Prepa raç So de < R, S) -3- £ 3- £ N- £2-< i ndan-5- i 1) et·ϊ .1 3 -N-meti lamincOprop-l-i13-3-feniIglutarimidaPreparation of <R, S) -3- £ 3- £ N- £ 2- <i ndan-5- i 1) et · ϊ .1 3 -N-methylaminoprop-1-i13-3-phenylglutarimide
Uma nus tura qus continha i13-3-feniIglutarimida <0,5 g - vsr Preparação 4),A nude that contained i13-3-phenylglutarimide <0.5 g - vsr Preparation 4),
-bromoet i13 x ndano < 0,43 g ver Prsparaç-bromoet i13 x ndano <0.43 g see Prsparaç
123 bica r bona to de sód i o <1,0 g) e acetonitrilo <20 ml) foi aquecida sob refluxo durante 8 horas em seguida, foi repartida entre diclorometano <50 ml 3 c amada aquosa Os ©x tra ctos água <50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa rox ainda extractada com diclorometano <3 x 50 ml3.123 sodium bicarbonate (1.0 g) and acetonitrile (20 ml) was heated under reflux for 8 hours then it was partitioned between dichloromethane <50 ml 3 and aqueous water. ). The layers were separated and the aqueous purple layer was still extracted with dichloromethane <3 x 50 ml 3.
e concentrâdos xn vacuo para darem uma espuma que foi purificada por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano que continha diclorometano combinados foram secos <MgS0,3 A· m&tanol <0 % até 8 %). As fracções que continham o produto foramand concentrates in vacuo to give a foam which was purified by column chromatography on silica eluting with dichloromethane containing combined dichloromethane were dried <MgS0.3 A · m & tanol <0% to 8%). The fractions containing the product were
·' ί ο * combinadas e concentradas in vacuo para dafeiw^tima espuma que foi pósteriormente purificada por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com clorofórmio que continha metanol <0 % até 5 %>. As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de uma espuma inc o 2 or.· 'Ί ο * combined and concentrated in vacuo to the very last foam that was later purified by column chromatography on silica eluting with chloroform containing <0% to 5% methanol>. The product-containing fractions were combined and concentrated in vacuo to give the title compound as a 2-fold foam.
Rendimento! 0,09 g.Yield! 0.09 g.
Ané. 1 i se %; t n c o n t r a d o í ua1cu1ado pa r a Ο.-,^Η.-,.-,Ν.-,Ο..,. 1 /2H.-.0;Ané. 1 i if%; t n c o n t r a d ua1cu1 for Ο .-, ^ Η .-, .-, Ν .-, Ο ..,. 1 / 2H.-.0;
0-75,07; H-7,82; N-S,870-75.07; H-7.82; N-S, 87
0-75,51; H-7,80; N-S,770-75.51; H-7.80; N-S, 77
q..what ..
R.M.N.-ÍH (CDC1 ’> £ ; H-NMR (CDC1 '> £
8,05-7,95 íbrs, ÍH);8.05-7.95 (ib, ÍH);
Preparação ds <PS)~-3~í’3--< N-f ene ti 1-N-meti laminePreparation of <PS) ~ -3 ~ ’3 - <N-phenyl 1-N-methylamine
-i-i 13-3-feni iglutarimida ~p-i-i 13-3-pheni iglutarimide ~ p
Uma mistura que continha <R,3)-3-<3-metilaminoprop-1— i1)~3“feniIglutarimida <0,5 g - ver Preparação 4), brometo de fenetilo <0,35g), bicarbonato de sódio (.1,0 g) e acetonitrilo <20 ml) foi aquecida sob refluxo durante S horas e, em seguida, a mistura foi repartida entre diclorometano <50 ml) e água <30 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ainda extractada com diclorometano <3 x 30 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos <MgS0^) e concentrados in vacuo para darem uma goma que foi purificada por cromatografia em coluna sobre silica eluindo com diclorometano que continha, metanol <0 % atéA mixture containing <R, 3) -3- <3-methylaminoprop-1— i1) ~ 3 "phenylglutarimide <0.5 g - see Preparation 4), phenethyl bromide <0.35g), sodium bicarbonate (. 1.0 g) and acetonitrile <20 ml) was heated under reflux for S hours and then the mixture was partitioned between dichloromethane <50 ml) and water <30 ml). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with dichloromethane (3 x 30 ml). The combined dichloromethane extracts were dried (MgSO4) and concentrated in vacuo to give a gum which was purified by column chromatography on silica eluting with dichloromethane containing, methanol <0% to
%)%)
As fraccões que continham o produto foram combinadas * ι; λ concentradas in vacuo para darem oThe fractions containing the product were combined * ι; λ concentrated in vacuo to give the
tí tulo •~»p na 1* ΟΓΙΒ8 de uma espuma.title • ~ »p na 1 * ΟΓΙΒ8 of a foam.
Rendimento! O,09 g.Yield! O, 09 g.
Análise %i% I Analysis
P r epa r a ç So de < R, 8 3 -3- Γ. 3- < N-benz i 1 -N-me til am i no 3 -p r op-1-ί13-3-f en i 3 g1u ta r i m i da<R, 8 3 -3- Γ P r epa rtion. 3- <N-benz i 1 -N-me til am i no 3 -p r op-1-ί13-3-f en i 3 g1u ta r i m i da
Uma so 1 uç So de < R, 8 3 -6- < N~benzi 1 -N-met i 3 am i no 3 -1 ,3-d i ciano-3-feni1-hexano <19,0 g - ver Preparação 33 em ácido clorídrico concentrado <3.00 ml 3 foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Foi adicionada água <500 ml 3 cuidadosamente e a mistura foi neutralizada <pH = 83 por adição de bicarbonato de sódio. A mistura foi extractada com diclorometano <3 x 150 ml 3, os extractos f oram c omb inados em seguida, foram secos <Ng8O^3 eA single use of <R, 8 3 -6- <N ~ benzyl 1 -N-met i 3 am i no 3 -1, 3-di-cyano-3-phenyl-hexane <19.0 g - see Preparation 33 in concentrated hydrochloric acid <3.00 ml 3 was heated under reflux for 2 hours. Water <500 ml 3 was added carefully and the mixture was neutralized <pH = 83 by addition of sodium bicarbonate. The mixture was extracted with dichloromethane <3 x 150 ml 3, the extracts were formed and then dried <Ng8O ^ 3 and
concentrados in vacuo para darem o composto mencionado sm título na forma de uma goma.concentrated in vacuo to give the title compound as a gum.
Rendi mento' 15,0 g.Yield 15.0 g.
Exemplo 10 βExample 10 β
Pr eparação de <R,8)-3-Γ-3-(N-benzi1-N-meti1amino)·Preparation of <R, 8) -3-Γ-3- (N-benzyl-N-methylamino) ·
111but1-113-3-f en11g1u ta r i m i da “Γίϊθ·111but1-113-3-f en11g1u ta r i m i from “Γίϊθ ·
Ph MePh Me
Uma solução de <R,8)-6”<N-benzil“N-metilamino)-i,3-diciano-6-meti1-3-feni1-heptano <14,0 g - ver Preparação 101 em ácido clorídrico concentrado <70 ml) foi aquecida sob refluxo A mistura foi diluída com água <100 ml) e foi ) pela adição de bicarbonato de sódio. A mis— durante 2 horas, basifiçada <pH = tura foi extractada com diclorometano <3 x ISO ml) e os extractos foram combinados e, em seguida, foram secos ÍMgSO^) e concentrados in vacuo para darem o composto mencionado em titulo na forma de um óleo castanho que cristalizou após repouso.A solution of <R, 8) -6 ”<N-benzyl“ N-methylamino) -i, 3-dicyano-6-methyl-3-phenyl-heptane <14.0 g - see Preparation 101 in concentrated hydrochloric acid < 70 ml) was heated to reflux The mixture was diluted with water <100 ml) and was added by the addition of sodium bicarbonate. The mixture was basified for 2 hours <pH = ture was extracted with dichloromethane <3 x ISO ml) and the extracts were combined and then dried (MgSO4) and concentrated in vacuo to give the title compound as of a brown oil that crystallized after standing.
Rendi mento; 11 g.Yield; 11 g.
Uma amostra recristalizada a partir de etanol tinha p.f. 104-106 °C.A sample recrystallized from ethanol had mp 104-106 ° C.
«ί τ«Ί τ
Aná1χ se %ί Encontrado:Aná1χ se% ί Found:
Calculado para Οΐ-.,^Η.-,^Ν.-^Ο..., ίCalculated for Οΐ -., ^ Η .-, ^ Ν .- ^ Ο ..., ί
C-7G,4&; B-7,30; N-7,24 C—76, 15 J H—7,33 N—7,40C-7G, 4 &;B-7.30; N-7.24 C — 76, 15 J H — 7.33 N — 7.40
R.M.N.-1H CCDCI..*) 8 = 7,30· Cm, 10H); 3,45 Cs, 2H); 2,65-2 1,65-1,50 Cm, 2H); 1,45-1,30 Cm 1 H NMR CCDCI .. *) 8 = 7.30 · Cm, 10H); 3.45 Cs, 2H); 2.65-2 1.65-1.50 Cm, 2H); 1.45-1.30 Cm
7,80 Cbrs, ÍH) ! 7,40-7,207.80 Cbrs, ÍH)! 7.40-7.20
Cm, 5H); 2,00 Cs, 3H);Cm, 5H); 2.00 Cs, 3H);
1Η ) ί 1,05 C s, 6H ) ί ppm.1Η) ί 1.05 C s, 6H) ί ppm.
As seguintes preparações ilustram a preparação do;The following preparations illustrate the preparation of;
novos materiais de partida nos Exemplos anteriores!new starting materials in the previous Examples!
PreparacSo_1Preparation_1
Preparação de 3-CN-benzi 1-N-metilamino)-l-cloropropanc hidrocloretoPreparation of 3-CN-benzyl 1-N-methylamino) -l-chloropropanc hydrochloride
CVer também J. Chem. Soc., Cl344), 2633See also J. Chem. Soc., Cl344), 2633
S0G1.S0G1.
CHC1,CHC1,
Cl .HClCl .HCl
Foi adicionado gota a gota cloreto de tionilo <22 ml) a uma solução arrefecida <0 °C) de 3-CN-benzi1-N-metilamino)-propan -I-ol <32,8 g) em clorofórmio C 100 ml). ft mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e, em seguida, foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. A mistura foi concentrada in vacuo para dar um óleo que foi triturado com acetato de etilo para dar o composto mencionado em titulo na forma de um pó incolor.Thionyl chloride (22 ml) was added dropwise to a cooled solution (0 ° C) of 3-CN-benzyl-N-methylamino) -propan -I-ol <32.8 g) in chloroform C 100 ml) . The mixture was allowed to warm to room temperature and then was heated under reflux for 1 hour. The mixture was concentrated in vacuo to give an oil which was triturated with ethyl acetate to give the title compound as a colorless powder.
Rendimento: 32 g.Yield: 32 g.
R.M.N.-IH CCDCI,./! 8 = 7,70-7,60 Cm, 2H)J 7,50-7,40 Cm,NMR- I H CCDCI,. /! 8 = 7.70-7.60 Cm, 2H) J 7.50-7.40 Cm,
3H)ί 4,35-4,15 C m, 2H); 3,75-3,60 C m, 2H)J 3,35-3,25 c m,3H) ί 4.35-4.15 C m, 2H); 3.75-3.60 C m, 2H) J 3.35-3.25 c m,
<'•'3ÍH); 3,15—3,00 Cm, 1H); 2,/5 Cd, 3H); 2,60—2,50 Cm, 1H);<'•' 3H); 3.15—3.00 Cm, 1H); 2.55 Cd, 3H); 2.60 - 2.50 Cm, 1H);
2,45-2,30 Cm, ÍH) ppm.2.45-2.30 Cm, 1 H) ppm.
Preparação 2 preparação ds C R,3)-4-C N-benzi1-N-roetilam i no)-1-c i ano-1-f en i1butanoPreparation 2 Preparation of C R, 3) -4-C N-benzyl-N-roethylamino) -1-cino-1-phenylbutane
PhPh
CN + CCN + C
Foi adicionado em porções hidreto· de sódio C4,5 g de uma dispersão a 6-0 % em óleo mineral) a uma solução de fenilacetoni trilo· Cl 1,7 g) em tetra-hidrofurano anidro· C100 ml). Quando a adição se completou, a mistura foi aquecida sob refluxo· durante 20 minutos e, em seguioa, foi deixada arrefece,' até a temperatura amb .i en te. 3- C N-Benz i 1 -N-me t i 1 am i no) -1 - c 1 o r dp r opano, h i d r oc 1 or e to ver Preparação í) foi moído· com peletes de hidróxido· de sódio para dar um óleo que foi dissolvido em tetra-hidrof urano· anidro <100 ml) e adicionado gota a gota à solução de fenilacetonitrilo. ft mistura foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas. 0 tetra-hidrofurano foi evaporado in vacuo e o resíduo foi repartido· entra di c lorometano (200 ml ) e agua ( ÍOO rol ) . A mistura foi ajustada até pH = 7 por adição· de dióxido de carbono· sólido, as camadas tofôib separadas e a camada aquo^sa foi exx-ractada ojutra vez com diclorometano <2 x 1.00 rol). Os extractos de diclorometano combinados foram secos CMgSO^,) e concentrados in vacuo para darem um óleo· que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica eluindo com diclorometano que continha metanol C0 % ate l· ϊ» ft 'XSodium hydride · C4.5 g of a 6-0% dispersion in mineral oil) was added in portions to a solution of phenylacetonitrile · Cl 1.7 g) in anhydrous tetrahydrofuran · C100 ml). When the addition was complete, the mixture was heated under reflux for 20 minutes and was then allowed to cool to room temperature. 3- C N-Benz i 1 -N-meti 1 am i no) -1 - c 1 or dp r opane, hydr oc 1 or to see Preparation í) was ground · with sodium hydroxide pellets · to give an oil that was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (<100 ml) and added dropwise to the phenylacetonitrile solution. The mixture was heated under reflux for 1.5 hours. The tetrahydrofuran was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane (200 ml) and water (100 rolls). The mixture was adjusted to pH = 7 by adding · · solid carbon dioxide, tofôib layers separated and aqueous layer was sa ^ j ractada exx-UTRA once with dichloromethane <1:00 roll 2 x). The combined dichloromethane extracts were dried (CMgSO ^,) and concentrated in vacuo to give an oil which was purified by column chromatography on silica eluting with dichloromethane containing C0% methanol to 1 · ϊ »ft 'X
As fracções que continham o· produto foram combinadas eThe fractions containing the product were combined and
1» concentradas in vacuo para na forma de um óleo.1 »concentrated in vacuo to an oil.
mencionado sm darem o compostomentioned sm give the compound
Rend i men to; 15,4 g.Yield; 15.4 g.
Κ.Μ.Ν.-^Η CCDC1._,3 £ = 7,50-7,25 •JΚ.Μ.Ν .- ^ Η CCDC1 ._, 3 £ = 7.50-7.25 • J
Ct, IH) ί 3,50 Cs, 2H)J 2,50-2,40 (t 2,05-1,90 Cm, 2H3; 1,75-1,55 Cm, 2H3 títul·Ct, IH) ί 3.50 Cs, 2H) J 2.50-2.40 (t 2.05-1.90 Cm, 2H3; 1.75-1.55 Cm, 2H3 title ·
Cm, 10H): 3,35-3,75Cm, 10H): 3.35-3.75
2H ) ! 2,- 20 C s, 3H 3 ;2H)! 2.20 C s, 3H 3;
ppm.ppm.
Preparação 3Preparation 3
Preparação de CR, S3-5-CN-benzi 1-N—meti lamino.3-1 ,3-di— c i ano-3-feni1-hexano _Preparation of CR, S3-5-CN-benzyl 1-N — methylamino.3-1, 3-di— cyano-3-phenyl-hexane
ch2<^x CNch 2 <^ x CN
NaOPr1 dioxaneNaOPr 1 dioxane
Foi adicionado hidreto de sódio <0,2 g de uma dispersão a 60 % em óleo mineral) a uma solução de 4-CN-benzi1-N-metilamino)-l-ciano-l-feniIbutano <15,O g - ver Preparação 23 e acrilonitrilo <4,0 ml 3 em 1,4-dioxano. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 20 horas e, em seguida, concentrada in vacuo. Poi adicionada água C100 ml 3 e a mistura foi neutralizada 7) pela adição de dióxido de carbono sólido e, em seguida,Sodium hydride <0.2 g of a 60% dispersion in mineral oil) was added to a solution of 4-CN-benzyl-N-methylamino) -l-cyano-1-phenylbutane <15.0 g - see Preparation 23 and acrylonitrile <4.0 ml 3 in 1,4-dioxane. The mixture was stirred at room temperature for 20 hours and then concentrated in vacuo. Water C100 ml 3 was added and the mixture was neutralized 7) by the addition of solid carbon dioxide and then
C pH foi extractada com diclorometano <3 χ 50 ml), diclorometano comfoinad' vacuo para darem o composto mencionado em títulC pH was extracted with dichloromethane <3 χ 50 ml), dichloromethane with vacuum to give the title compound
Rend i mento; 13 g.Yield; 13 g.
Os extractos. de foram secos CMgSO^) e concentrados in na forma de umaThe extracts. were dried (CMgSO ^) and concentrated in the form of a
Κ'.Μ.Ν.-^Η CCDCl^.) 8 2Η); 2,65-2,20 ί m, 5Η);Κ'.Μ.Ν .- ^ Η CCDCl ^.) 8 2Η); 2.65-2.20 ί m, 5Η);
1,75-1,60 Cm, 1H); 1,40-11.75-1.60 Cm, 1H); 1.40-1
- -*·ν Α. . : ‘ ί*'Λ 5^- - * · ν Α. . : 'ί *' Λ 5 ^
7,50-7,25 Cm, 10Η>; 3,45 Cs, ,20-2,00 Cm, 3H); 2,10 Cs, 3H);7.50-7.25 Cm, 10Η>; 3.45 Cs,, 20-2.00 Cm, 3H); 2.10 Cs, 3H);
C m, 1H ) ppfá .(M, 1H) pp.
Preparação ........4Preparation ........ 4
Freparaçao de cR,8)—3—(3 meti 1aminoprop 1 il) 3—fenil glutarimida, formatoCR Freparation, 8) —3— (3 methylaminopropyl) 3 — phenyl glutarimide, format
HH
Foi adicionado em porções paládio a 10 % sobre carbono CS g? a uma solução arrefecida C0 ffC) de CR,S)~3-C3-CN~benzi1-N-roetilami-no)prop-l-i 1 3-3-feniIglutarimida (15,0 g - ver Exemplo 9) em metanol <100 ml) e ácido fórmico C15 ml). A mistura foi deixada aquecer ax-è a temperatura ambiente e agitada durante 1&Has 10% palladium on carbon CS g been added in portions? to a cooled solution C0 ff C) of CR, S) ~ 3-C3-CN ~ benzyl-N-roethylamino) propyl -1 3-3-phenylglutarimide (15.0 g - see Example 9) in methanol < 100 ml) and formic acid C15 ml). The mixture was allowed to warm up to room temperature and stirred for 1
horas e, em seguida, foi filtrada e concentrada o composto mencionado em título na forma de uma in vacuo para darhours and then the title compound was filtered and concentrated in vacuo to give
Rend i roertto; 15 g.Rend i roertto; 15 g.
3H),’3H), ’
1,70—1,50 Cbrs, ÍH) ppm.1.70—1.50 Cbrs, HI) ppm.
χPreparação 5χPreparation 5
Preparação dePreparation of
-met i 1 -met i I am i notoutanoa to os et.il·-met i 1 -met i I am notoutanoa to os et.il ·
EVer também -J. Org. Chem., 32, 1322, (1363)3See also -J. Org. Chem., 32, 1322, (1363) 3
MeMe
CO2EtCO 2 Et
MeNH„MeNH „
MeMe
EtOHEtOH
Me -Me Me-ISr^^Me -Me Me-ISr ^^
CO2EtCO 2 Et
Uma mistura que continha 3,3-dimetilacrilato de etilo <100 mg) e metilamina (140 ml de uma solução a 33 % em etanol) em etanol (400 ml) foi deixada em repouso ã temperatura ambiente durante 2 semanas. A mistura foi concentrada in vacuo para dar um óleo que foi submetido a destilação fraccionada in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de um óleo móvel, incolor.A mixture containing ethyl 3,3-dimethylacrylate <100 mg) and methylamine (140 ml of a 33% solution in ethanol) in ethanol (400 ml) was left to stand at room temperature for 2 weeks. The mixture was concentrated in vacuo to give an oil which was subjected to fractional distillation in vacuo to give the title compound as a colorless, mobile oil.
Rendimento,' 35,0 g,‘ p.e. 68-75 °C/20 mm.Hg.Yield, 35.0 g, e.g. 68-75 ° C / 20 mm.Hg.
R.M,n.~AH CCDC1D '£ = 4,1 íq, 2H); 2,40 (s, 2H); 2,30 ís, 3Í4) i 1,60 íbrs, 1H),‘ 1,25 ít, 3H),' 1,15 ís, 6H> ppm.RM, n- A H CCDC1D '= 4.1 (q, 2H); 2.40 (s, 2H); 2.30 is, 3.40), 1.60 is, 1H), 1.25 is, 3H), 1.15 is, 6H> ppm.
II
Preparação βPreparation β
Preparação de 3-CN-benzi1-N-metilamino)-3-metiIbutanoato de etiloPreparation of ethyl 3-CN-benzyl-N-methylamino) -3-methylbutanoate
M,M,
MeMe
CÓ^Et + PhCH BrCÓ ^ Et + PhCH Br
Me-NMe-N
II
HH
K2co3 K 2 co 3
MeMe
Me-NMe-N
Jtíe ><>C02Et Kit><> C0 2 Et
CH3CNCH 3 CN
-Ϊ-Ϊ
PhPh
Uma mistura que continha 3-met-il-3-metilaminobutanoato de etilo (95 g - ver Preparação 5), brometo de benzilo <72 ml3, carbonato d& potássio anidro <138 g3 e acetonitrilo (SOC? ml 3 foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi repartido entre diclorometano (SOO ml 3 e carbonato'de potássio aquoso a 10 % <800 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extractada com diclorometano <2 x 100 ml 3. Os extractos de diclorometano combinados foram secos («gS04) e concentrados in vacuo para darem o composto mencionado em título na forma de um óleo móvel, incolor.A mixture containing ethyl 3-methyl-3-methylaminobutanoate (95 g - see Preparation 5), benzyl bromide <72 ml3, anhydrous potassium carbonate <138 g3 and acetonitrile (SOC? Ml 3 was heated under reflux for 1.5 hours The mixture was concentrated in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane (SOO ml 3 and 10% aqueous potassium carbonate <800 ml). The layers were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane <2 x 100 ml 3. The combined dichloromethane extracts were dried ('gS0 4 ) and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless, mobile oil.
Rendimento; ISO g.Yield; ISO g.
.Ρ.Μ.Ν.-3·Η (CDC1.-7 S = 7,40-7,20 (m, 5H3; 4,20 íq, 2H3j.Ρ.Μ.Ν.- 3 · Η (CDC1.-7 S = 7.40-7.20 (m, 5H3; 4.20 iq, 2H3j
3,60 (s, 2H3 ' 2,55 (s, 2H3,’ 2,15 (s, 3H3; 1,35 <s, 6H3!3.60 (s, 2H3 '2.55 (s, 2H3, ’2.15 (s, 3H3; 1.35 <s, 6H3!
1,30 (t, 3H 3 ppm.1.30 (t, 3H 3 ppm.
• / .¾• / .¾
Preparação 7Preparation 7
Preparação dePreparation of
-ol-ol
( M-beng ϊ 1 -N-mef i 1 am i no) -3-met á 1 bu tan-1 -·(M-beng ϊ 1 -N-mef i 1 am i no) -3-met á 1 bu tan-1 - ·
MeMe
Uma solução de 3-<N~benzi1-M—metilaminol-3-metiIbutanoato de etilo (23,6 g - ver Preparação 6) em tetra-hi.drofurano anidro (100 ml) foi adicionada, gota a gota, durante 20 minutos,A solution of ethyl 3- <N-benzyl-M-methylaminol-3-methylbutanoate (23.6 g - see Preparation 6) in anhydrous tetrahydro-furan (100 ml) was added dropwise over 20 minutes ,
(.'ί;.·Λ euiçppifwSft sei fj»da. de hidreto de alumínio e lítio <7,2 g) em(.'ί;. · Λ euiçppifwSft sei fj »da. of aluminum hydride and lithium <7.2 g) in
-hicJrofuranó anidro (300 ml). Quando se completou a adição, .-, mistura fni agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Foi cuidadosamente, gota a gota, adicionada água <7 ml) seguida ri® ί,ifírAxido de sódio aquoso a 15 % <7 ml) e finalmente mais ãgua (20 ml). 0 sólido precipitado resultante foi separado por filtração e lavada com acetato de etilo (3 >; 50 ml). 0 filtrado e as lavagens foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado em título na forma de um óleo móvel, incolor.-hicJrofuranó anhydrous (300 ml). When the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water (<7 ml) was carefully added dropwise followed by ri® ί, 15% aqueous sodium oxide <7 ml) and finally more water (20 ml). The resulting precipitated solid was filtered off and washed with ethyl acetate (3>; 50 ml). The filtrate and washings were combined and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless, mobile oil.
Rend i men to ί 19,0 g.Yield to ί 19.0 g.
•Ϊ• Ϊ
Preparação 8Preparation 8
Preparação de 2-<N-benzi 1-N-metilamino?-4-cloro-2-meti Ibutano,· hi droc 3.oretoPreparation of 2- <N-benzyl 1-N-methylamino? -4-chloro-2-methyl Ibutane, · hi droc 3.oride
Me. , MeMe., Me
PhPh
OH soci2 ->OH soci 2 ->
MeMe
CHC13 CHC1 3
Me MeMe Me
MeMe
HClHCl
Uma solução de 3-( N-benzi 1-N—meti lami no)-3-me ti Ibuí-an-í -ol CS,9 g - ver Preparação 7) em clorofórmio (20 ml) foi adicionada, gota a gota, durante 30 minutos, a uma solução de cloreto de tionilo <4,9 ml) em clorofórmio (20 ml) a 0 °C. Quando· se completou a adição, a· mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 13 horas. Poi adicionado (-5 ml) etanol e a mistura foi concentrada in vacuo» para dar um óleo» que foi cristal izado a partir de acetato» de etilo» para dar o» composto mencionado em titulo na forma de um pô incolor.A solution of 3- (N-benzyl 1-N-methylamino) -3-methyl Ibu-an-il CS, 9 g - see Preparation 7) in chloroform (20 ml) was added dropwise , for 30 minutes, to a solution of thionyl chloride <4.9 ml) in chloroform (20 ml) at 0 ° C. When the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Ethanol (-5 ml) was added and the mixture was concentrated in vacuo »to give an oil» which was crystallized from »ethyl acetate» to give the »title compound as a colorless powder.
Rendimento»; 2,62: si p.f. 164—166 °C.Yield"; 2.62: bp 164-166 ° C.
Ρ.Μ.Ν.-^ (CDCl^) £ = 7,76 Cm, 2H); 7,50-7,40 Cm, 3H);Ρ.Μ.Ν .- ^ (CDCl ^) £ = 7.76 Cm, 2H); 7.50-7.40 Cm, 3H);
4,70 (dd, 1H); 3,80-3,65 Cm, 3H); 2,60-2,45 Cm, 5H); 1,70 < d, 6H) ppm .4.70 (dd, 1H); 3.80-3.65 Cm, 3H); 2.60-2.45 Cm, 5H); 1.70 (d, 6H) ppm.
Preparação 9Preparation 9
Preparação de <RPreparation of <R
4- <N-benz i 1 -N-me t i 1 am i no) -1 ~- c i ano-4-roeti 1-1—feni Ipentano4- <N-benz i 1 -N-me t i 1 am i no) -1 ~ - c i ano-4-roeti 1-1 — feni Ipentano
MeMe
PhPh
CN+ CLCN + CL
Me lí^PhRead me ^ Ph
II
MeMe
NaHNaH
THFTHF
MeMe
CNCN
Me nMe n
Me 'PhMe 'Ph
Foi adicionado, em porções, hidreto de sódio <4,4 g de uma dispersão a 50 % em óleo mineral) a uma solução de acetonitri lo <11,7 g) em tetra-hidrof urano· anidro e a mistura foi aguecida sob refluxo* durante 15 minutos. ft suspensão amarela resultante foi arrefecida ate á .-temperatura ambiente depois do· que 2—íN—benzi l-N-meti lamino)-4-clorο-2-metiIbutano <20 g - preparada recentemente a partir do seu sal hidrocloreto por partição· entre diclo rometano e hidróxido· de sódio aquoso a 15 % - ver Preparação 8) foi adicionado e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 0,5 horas. 0 tetra-hidrofurano foi evaporado in vacuo e o· resíduo· foi repartido· entra diclorometano· <200 ml) e âgua <100 ml). As camadas foram· separadas e a camada aquosa foi neutralizada <pH = 7) por adição· de dióxido de carbono· sólido. A solução· aquosa foi extractada com diclorometano <2 x 100 ml), os extractos ds diclorometano foram combinados e, em seguida, concentrados in vacuo· para darem um sólido ceroso que foi purifi· foram secos <MgS0„) e 4 cado por cromatografia em coluna sobre silica eluindo· com tolueno que c ont inha ét©r d i e t i 1 i até 40 %). As fracções continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado em titulo· na forma de um óleo· laranjaSodium hydride <4.4 g of a 50% dispersion in mineral oil) was added portionwise to a solution of acetonitrile <11.7 g) in anhydrous tetrahydrofuran and the mixture was heated under reflux * for 15 minutes. ft the resulting yellow suspension was cooled to room temperature after which 2 — iN — benzyl (N-methylamino) -4-chlorο-2-methylbutane <20 g - freshly prepared from its hydrochloride salt by partition · between dichloromethane and 15% aqueous sodium hydroxide - see Preparation 8) was added and the mixture was heated under reflux for 0.5 hours. The tetrahydrofuran was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between dichloromethane (<200 ml) and water <100 ml). The layers were separated and the aqueous layer was neutralized (pH = 7) by adding solid carbon dioxide. The aqueous solution was extracted with dichloromethane <2 x 100 ml), the dichloromethane extracts were combined and then concentrated in vacuo to give a waxy solid that was purified. <MgS0 „) and dried by chromatography. column on silica eluting · with toluene which is up to 40% et © rdieti). The fractions containing the product were combined and concentrated in vacuo to give the title compound · as an oil · orange
Rend i men to; 1 z, .1 g.Yield; 1 z, .1 g.
Λ <r >Λ <r>
R.M.N.-1}-! CCDClq) $ C fíi / 2H ) ! 31 50 < s ι 1Η ) ;NMR- 1 } -! CCDCl q ) $ C (2H / 2H)! 3 1 50 <s ι 1Η);
1,7.5-1,60 Cm, 2H)j 1,101.7.5-1.60 Cm, 2H) j 1.10
.... x ? ? o \ = 7,50—7,20 CW'i - >10$!> ! 3,85.... x? ? o \ = 7.50—7.20 CW'i -> 10 $!>! 3.85
2,20-2,05 Cm, 2H); 2,05 Cs,2.20-2.05 Cm, 2H); 2.05 Cs,
Cs, 6H) ppm.Cs, 6H) ppm.
3H>;3H>;
Preparação 10Preparation 10
Preparação de CR,8)-6-(N-benzi1-N-metilamino)-! ,3-dlc iano-6-raet.i 1-3-feni 1 -heptanoCR preparation, 8) -6- (N-benzyl-N-methylamino) -! , 3-dlc iano-6-raet.i 1-3-pheni 1-heptane
Mex Me x
MeMe
Me 'Ph CH^^CNMe 'Ph CH ^^ CN
CNCN
MeMe
PhPh
NCNC
CN Me .X, .MeCN Me .X, .Me
NX 'PhN X 'Ph
NaOEt díoxanNaOEt Doxan
Foi dissolvido sódio C0,46 g) em etanol CIO ml) e a solução resultante foi adicionada gota a gota a uma solução de 4- C N-foenzi 1 -N-met.i 1 am i no ) -1 ™c i ano-4-meti 1 -1 -fen i 1 pent-ano C17,5 g - ver Preparação 9) e acrilonitrilo (3,18 ml) em 1,4-dioxano C30 ml). A mistura foi aquecida a 55 °C e, em seguida, deixada arrefecer. Foi adicionada uma quantidade adicional de acriloni— trilo <4 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi repartida entre diclorometano CISO ml) e ãgua C100 ml) e, em seguida, foi neutralizada CpH adição de dióxido de carbono sólido, e a camada aquosa foi extractada outra vez com d.iclorometano <2 x 1O0 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos CMgSO^) e concentrados in vacuo para darem um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano que continha metanol CO % até IO %>. As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem um óleo que foi purificado por cromatografia em colunaSodium C0.46 g) was dissolved in ethanol (CIO ml) and the resulting solution was added dropwise to a solution of 4- C N-foenzi 1 -N-met.i 1 amine) -1 ™ cyano- 4-methyl 1 -1 -phenyl 1-year C17.5 g - see Preparation 9) and acrylonitrile (3.18 ml) in 1,4-dioxane (C30 ml). The mixture was heated to 55 ° C and then allowed to cool. An additional amount of acrylonitrile (4 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was partitioned between dichloromethane (CISO ml) and water (100 ml) and then CpH was neutralized with the addition of solid carbon dioxide, and the aqueous layer was extracted again with dichloromethane (2 x 10 ml). The combined dichloromethane extracts were dried (CMgSO4) and concentrated in vacuo to give an oil that was purified by column chromatography on silica eluting with dichloromethane containing CO% methanol to 10%>. The product containing fractions were combined and concentrated in vacuo to give an oil that was purified by column chromatography
/) pe1a As camadas foram separadas /) pe1a The layers have been separated
sob re s ί I i c a elui ndo c om to 1 ueno que <15 %). As f rac c fes que continham o * .X' c on tinha ac e ta to de e t i 1 o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado em título na forma de uma goma.under re ections I i c eluting with 1 less than <15%). The fc ces that contained the * .X 'c on had an effect and the product was combined and concentrated in vacuo to give the title compound as a gum.
Rendi mento; 14 g.Yield; 14 g.
Preparação 11Preparation 11
P r epa r a c ão de < R ,· S ) < 3-me t i1aminobut-1- i 1 )-3-f en i1glutarlmidaP r epa r tion of <R, · S) <3-me taminaminut-1- i 1) -3-phenylglutamide
Foi adicionado em porções paládio a ÍO % sobre carbono <5 g) a uma solução arrefecida <0 °C) de <R,S)-3”C3“<íM”benzi.l-N-meti lamino)-3-metiIbut-í-i11-3-feniIglutarimida <10,5 g - ver Exemplo 10) em metanol <100 ml) que continha ácido fórmico <11 ml), A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante IS horas e, em seguida, foi filtrada e concentrada in vacuo para dar o composto mencionado em título na forma de uma goma.10% palladium on carbon <5 g) was added in portions to a cooled solution <0 ° C) of <R, S) -3 ”C3“ <µM ”benzi.lN-methylamino) -3-methyl-butyl -i11-3-pheniIglutarimide <10.5 g - see Example 10) in methanol <100 ml) containing formic acid <11 ml), The mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for IS hours and then it was filtered and concentrated in vacuo to give the title compound as a gum.
Rendimento; 7,1 g.Yield; 7.1 g.
».».
R.M.N. -Λη CCDCl..,) £ = 7,45-7, ÍH); 2r50-2,20 Cm, SH ); 2,30 C s, 1,35-1,85 Cm, ÍH); 1,55-1,45 Cm, 1,10 ís, 3H); 1,05 Cs, 3H) ppm.NMR -Λη CCDCl ..,) £ = 7.45-7, (1H); 2 r 50-2.20 Cm, SH); 2.30 C s, 1.35-1.85 Cm, 1H); 1.55-1.45Cm, 1.10is, 3H); 1.05 Cs, 3H) ppm.
·> ? ; C λ·>? ; C λ
Preparação 12Preparation 12
Preparação de 5-C2-bromoefi1)indanoPreparation of 5-C2-bromoefi1) indane
HOHO
Foi adicionado tribrometo de fósforo CCS,5 ml), gota a gota, a uma solução de S-Chidroxieti I) inde.no <14,0 g) CFR-A— -2 139 528) em tetracloreto de carbono C100 mi). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas e, em seguida, foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Foi adicionado gelo <100 g) e a mistura foi repartida entre diclorometano e carbonato oe sódio aquoso a 10 %. As camadas foram sep*aradas e a camada aquosa foi extractada com diclorometano <2 x 100 ml). Os extractos de diclorometano combinados foram secos CMgSO4) e concentrados in vacuo para darem um óleo que foi purificado por cromatogra fia em coluna sobre sílica eluindo com diclorometano. As fracções que continham o produto foram combinadas e concentradas in vacuo para darem o composto mencionado em titulo na forma de um óleo incolor.Phosphorus tribromide CCS, 5 ml) was added dropwise to a solution of S-Chidroxieti I) (<14.0 g) CFR-A - -2 139 528) in carbon tetrachloride (C100 ml). The mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours and then heated under reflux for 2 hours. Ice (100 g) was added and the mixture was partitioned between dichloromethane and carbonate and 10% aqueous sodium. The layers were separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 x 100 ml). The combined dichloromethane extracts were dried (CMgSO 4 ) and concentrated in vacuo to give an oil that was purified by column chromatography on silica eluting with dichloromethane. The product-containing fractions were combined and concentrated in vacuo to give the title compound as a colorless oil.
Rend i men to: 10,5 g.Yield: 10.5 g.
R.M.N.-H CCDCl..,) £ = 7,30-7,00 Cm, 3H); 3,60 Cm, 2H);R.M.N.-H CCDCl ..,) δ = 7.30-7.00 Cm, 3H); 3.60 Cm, 2H);
3,20 Cm, 2H); 3,00-2,85 Cm, 4H); 2,20-2,05 Cm, 2H) ppm.3.20 Cm, 2H); 3.00-2.85 Cm, 4H); 2.20-2.05 Cm, 2H) ppm.
Re i v i nài c aç Ses lâ. Processo para a preparação de um composto de fórmula de est rutura <I)’Re i v i nài c aces there. Process for the preparation of a compound of formula <I) ’
ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, onde m é 1 ou 2!or a pharmaceutically acceptable salt thereof, where m is 1 or 2!
R^‘ e R' representam, cada um independentemente, H ou em que alquilo C.s-C^ ou representai» conjuntamente onde p é um inteiro desde 2 até 5jR ^ 'and R', each independently, represent H or in which alkyl C. s -C ^ or represent »together where p is an integer from 2 to 5j
R~ representa H ou alquilo C\-C4;R ~ represents H or C 1 -C 4 alkyl;
Λ 4· representa uma ligação directa, -CH...-, ~CH._,O- ouΛ 4 · represents a direct link, -CH ...-, ~ CH ._, O- or
-CH.-.S-;-CH .-. S-;
R representa um grupo de fórmula de estrutura,’ •(CH.) · pR represents a group of structure formula, ’• (CH.) · P
ondeWhere
(CH ) çr Het / 2 q .¼ f“«(CH) çr Het / 2 q .¼ f “«
R e R representam, cada um qu i1o C -C^, a1c ox i1o C $-C^, rometilo, ciano, -í.'CH.NR 2 nR and R each represent C -C ^, a1c oxy-C $ -C ^, romethyl, cyano, -i.CH.NR 2 n
-0C0<alqui Γ i ndependen ternente —t. L-H...) OH, ha 1 o, n-0C0 <here n i ndependent ternente —t. L-H ...) OH, ha 1 o, n
R, ~C0<alquilR, ~ C0 <alkyl
CH(OH)(a1qu i1CH (OH) (a1qu i1
H, altri fluoC1_C'4'’,H, altri fluoro C 1 _C '4'',
W' í ’4‘ * ·.W 'í ’4‘ * ·.
-<CH._,) CONRZRy 2 ri ~C ( OH> C a 1qu i1 Cj“C^ >,- <CH._,) CONR Z R y 2 ri ~ C (OH> C to 1qu i1 Cj “C ^>,
-<CH -) COOCalqui 1 C.-C .);- <CH -) COOChere 1 C.-C.);
,7 4 g í 4, 7 4 g í 4
R' e R’‘ representam, cada um independentemente, H ou a3.qui 1o C., -C^ n é 0, 3. ou 2;R 'and R' '' each independently represent H or a3. Here 1st C., -C ^ n is 0, 3. or 2;
X e X representam, cada um xndependentemente, U ou CH...,;X and X each represent independently U or CH ...,;
q é 1, 2 ou 3;q is 1, 2 or 3;
Het representa piridilo, pirazinilo ou tienilo, ou c arac ter i zado por comp reendsr quer (al a reacção de um composto de fórmula de estruturaHet represents pyridyl, pyrazinyl or thienyl, or characterized by compendends (in addition to the reaction of a compound of formula
2. m •NHR' (II) onde R“, R', R‘ e m são definidos do mesmo modo que anteriormente, com um composto de fórmula!2. m • NHR '(II) where R ", R', R 'and m are defined in the same way as before, with a compound of formula!
Q-CH.-,-2-R onde 2 e R^ são definidos do mesmo modo que anterior mente e Q é um grupo separável, que?' (b) a ciclizacão de um composto de fórmula de estrutura;Q-CH .-, - 2-R where 2 and R ^ are defined in the same way as before and Q is a leaving group, what? ' (b) cyclisation of a compound of formula;
(111)(111)
PhPh
NC CNNC CN
R1 R3 com um ácido* mineral concentrado, onde R^' , R', R’’, e R**, m ε 2 são definidos do mesmo modo gue anteriormente, sendo* os referidos processos Ca) ou Cb) seguidos, facultativamente, pela conversão* do* produto de fórmula de estrutura Cl) num sal farmaceuticamente aceitável.R 1 R 3 with a concentrated mineral acid *, where R ^ ', R', R '', and R **, m ε 2 are defined in the same way as above, with * those processes Ca) or Cb) being followed optionally by converting * the * product of formula (structure C1) to a pharmaceutically acceptable salt.
2â. Processo* de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na parte Ca), Q ser Cl, Br, 1 ou metanossulfoniloxi e a reacção* ser levada a cabo na presença de um aceitador de ácido* e, na parte Cb), o ácido* mineral concentrado ser ácido* clorídrico* concentrado*.2nd. Process * according to claim 1, characterized in that in part Ca), Q is Cl, Br, 1 or methanesulfonyloxy and the reaction * is carried out in the presence of an acid acceptor * and, in part Cb), the acid * concentrated mineral being acid * hydrochloric * concentrated *.
,4 tura í, 4 ture í
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