TWI287545B - New pyridazin-3(2h)-one derivatives - Google Patents

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TWI287545B
TWI287545B TW092136605A TW92136605A TWI287545B TW I287545 B TWI287545 B TW I287545B TW 092136605 A TW092136605 A TW 092136605A TW 92136605 A TW92136605 A TW 92136605A TW I287545 B TWI287545 B TW I287545B
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Izquierdo Nuria Aguilar
Albero Maria Antonia Buil
Riera Marta Carrascal
Ferrer Jordi Gracia
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Description

1287545 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關新的治療有用之噠嗪-3(2H)-酮衍生物，有關 其製法及含其之醫藥組合物。該等化合物為磷酸二醋酶4 (PDE4)之強效及選擇性之抑制劑且因此可用於治療、預防 或壓抑已知可藉抑制PDE4而改善之病理性病況、疾病及障 礙。 : 【先前技術】 磷酸二酯酶（PDEs)包括負責第二信使環狀腺苷單磷酸酯 (cAMP)及環狀鳥苷單磷酸酯（cGMP)之水解及去活化之酵 素超族群。迄今已鑑定出11種不同PDE族群（PDE1至 PDE11 )，其差異為雙值偏好性、催化活性、對内生性活化 劑及抑制劑之選擇性，及編碼基因。 該PDE4同功酶族群對環狀AMP展現高親和性但對環狀 GMP展現弱親和性。因ρ〇Ε4抑制作用引起之環狀AMP量增 加伴隨著廣範圍發炎及免疫細胞之細胞活化抑制作用，包 含淋巴細胞、巨嗜細胞、嗜驗性白血球、嗜中性白血球及 嗜酸性紅血球。再者，PDE4抑制作用降低了細胞素腫瘤壞 死因子a (TNF α )釋出。PDE4之生物學描述於數個最近回 顧中，例如 M. D. Houslay，Prog· Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001， 69, 249-315 ; J. E. Souness等人之免疫藥理學，2000, 47, 127-162 ; 或M. Conti及S. L· Jin，Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol· 1999，63, 1-38。 鑒於該等生理效果’經改變之化學結構之PDE4抑制劑近
O:\90\90396.DOC 1287545 來揭示可用於治療或預防慢性及急性發炎疾病及其他已知 可藉抑制PDE而舒緩之病理病況、疾病及障礙。例如參見 US 5449686, US 5710170, W0 98/45268, W0 99/06404, W0 01/57025, WO 01/57036, WO 01/46184, WO 97/05105, WO 96/40636, US 5786354, US 5773467, US 5753666, US 5728712, US 5693659, US 5679696, US 5596013, US 5541219, US 5508300, US 5502072或H. J. Dyke及 J. G· Montana，Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325 〇 具有選擇性抑制磷酸二酯酶4之少數化合物正被活躍發 展。該等化合物實例為希帕菲淋（cipamfylline)(歐洲專利號 0 389 282 B1)、·-歐諾菲啉（arofylline)(歐洲專利號 0 435 811 B1)、 希羅米勒特（cilomilast)、羅芙米勒特（roflumilast)(歐洲專利 號 0 706 513 B1)、美梭普蘭（mesopram)(歐洲專利號 〇 859 766 B1) 及普馬分催（pumafentrine)(PCT專利申請號98/21208 A1)。 【發明内容】 吾人已發現新一系列之噠嗪-3(2H)-酮衍生物為PDE4之 強效且選擇性之抑制劑且因此可用於治療或預防該等病理 病況、疾病尽障礙，尤其是氣喘、慢性阻塞性肺疾病、風 濕性關節炎、特應性皮膚炎、牛皮癬或刺激性腸疾病。 本發明化合物亦可與其他已知可有效治療該等疾病之藥 物組合使用，例如其可與類固醇或免疫抑制劑如環孢子素 A、雷帕黴素（rapamycin)或T-細胞受體阻斷劑組合使用。此 例中，投予該化合物可減少其他藥劑之劑量，因此預防因 r· 類固醇及免疫抑制劑兩者所伴隨之不利副作用。 類似其他PDE4抑制劑（參見上述文獻），本發明化合物亦
O:\90\90396.DOC 1287545 可用^阻斷因各種病原劑（類固醇或非類固醇消炎劑）、壓 力、氨、乙醇及濃酸所誘發之潰癌形成效果。其可單獨使 用：與制酸劑及/或抗分泌藥物組合使用以預防及/或治癒 > —'Ί腸病理如藥物誘發之潰癌、敗▲性潰癌、幽門螺 疑囷（H，Pyl〇ri)-相關潰瘍、食道炎及胃-食道逆流疾病。 、其亦可用於治療其中因例如缺氧症或產生過量游離基之 病況所引起之對細胞或組織損傷之病理病彡兄。此有利效果 之實例為冠狀動脈阻塞後保護心肌組 =加至欲储存移植器宫之保存溶液或體液如血液或= I可I長細胞及組織之存活性。其對組織修復及傷口癒 合液具有效益。 “ 據此，本發明提供一種式（I)之新穎化合物·· R2〇 r-^n-r1 0rV⑴ R4 R5 其中 _ R1及R2彼此獨立代表： •氯原子； •選自醯基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺基甲醯基、單 烷基胺基甲醯基或二烷基胺基甲醯基所成組群之基； •烷基、烯基或炔基，其視情況經一或多個，例如i、2、 3或4個選自鹵素原子及羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫 基、氧代基、胺基、單-或二_烷基胺基、醯胺基、胺
O:\90\90396.DOC 1287545 甲fc基、單_或二-烧基胺甲醯基所成組群之取代基取 代； 方基或雜方基’其視情況經一或多個，例如1、2、3 或4個選自_素原子及羥基、羥基烧基、羥基羰基、燒 氧基、伸烷二氧基、烷氧基醯基、芳氧基、醯基、醯 氧基、烷硫基、胺基、硝基、氰基、單-或二-烷胺基、 酸基胺基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基、二氟 甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基所成組群 之取代基取代； •飽和或不飽和雜環基，其視情況經一或多個，例如i、 2、3或4個選自鹵素原子及羥基、羥基烷基、羥基羰基、 烧氧基、伸烷二氧基、烷氧基醯基、芳氧基、醯基、 酸氧基、烷硫基、氧代基、胺基、硝基、氰基、單_ 或二-烷胺基、醯基胺基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺 甲酿基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲 氧基所成組群之取代基取代； •下式之暴： -(CH2)n-R6 其中η為〇至4之整數且R6代表： •環烷基或環烯基； •芳基，其視情況經一或多個，例如1、2、3或4個選自 鹵素原子及烷基、羥基、烷氧基、伸烷二氧基、烷硫 基、胺基、單-或二-烷胺基、硝基、醯基、羥基羰基、 烷氧基羰基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基、氰
O:\90\90396.DOC -9- 1287545 基、二氟甲基、一氟甲氧基或三氟甲氧基所成組群之 取代基取代； •或包括1至4個選自氮、氧及硫之雜原子之弘至7_員 ’該ί衣視情況經一或多個例如1、2、3或4個選自齒 素原子及烧基、备基、燒氧基、伸烧二氧基、胺基、 單-或二-烷胺基、硝基 '氰基或三氟曱基所成組群之 取代基取代； R代表單壞或多環芳基或雜芳基，其視情況經一或多個例 如1、2、3或4個選自下列之取代基取代： •鹵素原子； •烧基及伸烧基，其視情況經一或多個例如丨、2、3或4 個選自_素原子；及苯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、 芳氧基、烷硫基、氧代基、胺基、單-或二_烷胺基、 醯基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺甲醯基、單_ 或二-烷基胺甲醯基之取代基取代； •苯基、羥基、羥基烷基、院氧基、環烷氧基、硝基、 芳氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基 胺磺醯基、醯基、胺基、單-或二_烷胺基、醯基胺基、 羥基羰基、烷氧基羰基、胺甲醯基、單—或二_烷基胺 甲酸基、月尿基、N，-烧基脲基、N，，N，_二烧基脉基、燒 基磺醯胺基、胺基磺醯基、單-或二_烷基胺基磺醯基、 氰基、二氟甲氧基或三氟曱氧基； R5代表式-⑶⑽之基或單環或多環芳基或雜芳基，其視情 況經—或多個例如卜2、3或4個選自下列之取代基取代：
O:\90\90396.DOC 1287545 •鹵素原子； •烷基及烯基，其視情況經一或多個例如1、2、3或4個 選自iS素原子；及苯基、經基、經基烧基、烧氧基、 芳氧基、烷硫基、氧代基、胺基、單-或二-烷胺基、 醯基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基之取代基取代； •苯基、經基、經基烧基、烧氧基、環烧氧基、破基、 芳氧基、烧硫基、院基亞磺醯基、烧基磺酿基、烧基 胺石黃酿基、酿基、胺基、单-或二-烧胺基、酿基胺基、 羥基羰基、烷氧基羰基、胺甲醯基、單-或二-烷基胺 甲醯基、脲基、Nf-烷基脲基、Nf，N’-二烷基脲基、烷 基磺醯胺基、胺基磺醯基、單-或二-烷基胺基磺醯基、 氰基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； 其中R7代表烷基，其視情況經一或多個例如1、2、3或4個 選自鹵素原子及羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、氧代基、 胺基、單-或二-烷胺基、醯基胺基、羥基羰基、烷氧基羰基、 胺甲醯基及單-或二-烷基胺甲醯基或下式基所成組群之取 代基取代： -(CH2)n-R6 其中η及R6如前述定義，及 R4代表： •氫原子； •經基、烧氧基、胺基、單-或二-烧胺基； •烷基、烯基或炔基，其視情況經一或多個例如1、2、3 O:\90\90396.DOC -11 - 1287545 或4個選自_素原子及羥基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、 氧代基、胺基、單-或二-烷胺基、醯基胺基、羥基羰 基烷氧基羰基、胺甲醯基及單或二_烷基胺甲醯基 所成組群之取代基取代； •或下式基： -(CH2)n-R6 其中η及R6如前述定義，及 以及存在於該結構中之該等雜芳基包括Ν原子時由該雜 芳基所獲得之Ν-氧離子及其醫藥可接受性鹽， 但條件為當R5不為視情況經取代之雜芳基亦不為c〇〇R7 之基時，該R3為視情況經取代之雜芳基。 不落入本發明範圍内之某些噠嗪-3(2H)-酮衍生物已揭示 於醫藥科學期刊，1991，80, 341-348及醫藥化學期刊，1999, 42, 1894_ 1900。 ’ ’ 本卷明又目的係提供製備該化合物之方法；包括有效 1之β亥化a物之酉藥組合物；該化合物用於製造供治療可 藉抑制PDE4而改善之疾病之㈣㈣；及治療可藉抑制 PDE4而改善之疾病之方法，該方法包括對需此治療之個體 投予本發明化合物。 【實施方式】 本文所用之烷基一詞包含含丨至2〇個碳原子或較好丨至以 個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支基。更好烧基為w 至8個，較好】至6個且更好丨至4個碳原子之"低碳烷基，，。 貫例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二 O:\90\90396.DOC -12- 1287545 丁基、第三丁基、正戊基、L甲基丁基、2•甲基丁基、異戊 基、1-乙基丙基、1山二p基丙基、1，二甲基丙基、正己 基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、以-工甲基丁基、u•二甲 基丁基、1，3_二甲基丁基、2,2_二甲基丁基、2,3_二甲基丁 基、2-甲基戊基、3_甲基戊基及異己基。 本文所用之稀基-詞包含含u20個碳原子或較好m 個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支、單或多不飽和 基。更好烯基為含2至8個，較好2至6個且更好2至4個碳原 子之”低碳烯基”。尤其較好為該烯基為單或二不飽和者。 實例包含乙婦基、婦丙基、r丙稀基、異丙稀基、^丁婦 基、2-丁烯基、3·丁烯基、^戊烯基、戊烯基、％戊稀基 及4-戊烯基。 本文所用之块基一詞包含含1至2〇個碳原子或較好m 個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支、單或多不飽和 基。更好，炔基為含2至8個，較好2至6個且更好2至4個碳 原子之低奴炔基。尤其較好為該炔基為單或二不飽和者。 實例包含1·-丙炔基、2斗炔基、i丁炔基、2_丁炔基及3_ 丁炔基。 人田述及烷基、烯基或炔基可視情況經取代時，其意指包 、述&義之直鏈或分支烷基、烯基或炔基可為未經取代 或在任何位置經一或多個例如卜2或3個取代基取代。當存 在有兩個或多個取代基時，各取代基可相同或不同。 。視It况經取代之烯基典型上為未經取代或經丨、2或3 可相同或不同之取代基取代。該取代基較好選自i素原
O:\90\90396.DOC 1287545 車又好I原子、羥基及含1至4個碳原子之烷氧基。典型 歸基上之取代基本身為未經取代。 視If況經取代之炔基典型上為未經取代或經1、2或3 個可头 、 同或不同之取代基取代。該取代基較好選自_素原 車乂好氟原子、羥基及含1至4個碳原子之烷氧基。典型 上炔基上之取代基本身為未經取代。 。亥視情況經取代之烷基典型上為未經取代或經1、2或3 個可相回+ 1」或不同之取代基取代。該取代基較好選自鹵素原 鲁 車又好1原子、羥基及含1至4個碳原子之烷氧基。典型 上燒基上之取代基本身為未經取代。較好該視情況經取代 之烷基為未經取代或經1、2或3個氟原子取代。 本文所用之伸烧基一詞包含含1至6個例如1至4個碳原子 之一4貝基。C^C4伸烷基實例包含伸甲基、伸乙基、伸丙基、 伸丁基、伸戊基及伸己基。 該視情況經取代之伸烷基典型上為未經取代或經1、2或3 個可相同或不同之取代基取代。該取代基較好選自_素原 修 子、較好氟原子、羥基及含丨至4個碳原子之烷氧基。 當伸烷基存在於其他基上作為取代基時，其應視為單一 取代基而非由兩個取代基所形成之基。 本文所用之烷氧基（或烷基氧基）包含各具有含丨至⑺碳原 子之烷基部分之視情況經取代之直鏈或分支含氧基。更佳 之烷氧基為含1至8個，較好含1至6個且更好含丨至4個碳原 子之’’低碳烷氧基”。 烷氧基典型上為未經取代或經丨、2或3個可相同或不同之 O:\90\90396.DOC -14· 1287545 取代基取代。該取代基較好選自齒素原子、較好氣原子、 羥基及含1至4個碳原子之烷氧基。典型上烷氧基上之取代 基本身為未經取代。 較佳之烷氧基包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、三氟甲氧基、 二氟甲氧基、羥基甲氧基、2-羥基乙氧基及2-羥基丙氧基。 本文所用之烧硫基包含含有附接至二價硫原子之含1至 10個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支烷基之基。更佳 _ 之烧硫基為含1至8個碳原子，較好1至6個碳原子且更好1至 4個碳原子之低碳烷硫基”。 烧硫基典型上為未經取代或經1、2或3個可相同或不同之 取代基取代。該取代基較好選自_素原子、較好氟原子、 經基及含1至4個碳原子之烧氧基。典型上烧硫基上之取代 基本身為未經取代。 車父佳之視情況經取代之烧硫基包含甲硫基、乙硫基、正 丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、 《 二氟甲硫基、二氟甲硫基、羥基甲硫基、2_羥基乙硫基及 2-羥基丙硫基。 本文所用之單烷胺基包含含有附接至二價·ΝΗ_基之含i 至1〇個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支烷基之基。更 佳之單烧胺基為含1至8個碳原子，較好1至6個碳原子且更 好1至4個碳原子之”低碳單烷胺基”。 單院胺基典型上含有未經取代或經丨、2或3個可相同或不 同之取代基取代之烷基。該取代基較好選自画素原子、較 ，
O:\90\90396.DOC -15- 1287545 好氟原子、羥基及含丨至4個碳原子之烷氧基。典型上單烷 基上之取代基本身為未經取代。 較佳之視情況經取代之單烷胺基包含甲胺基、乙胺基、 正丙胺基、異丙胺基、正丁胺基、第二丁胺基、第三丁胺 基一氟甲基胺基、二氟甲基胺基、經基甲胺基、2-經基 乙胺基及2-羥基丙胺基。 本文所用之二烷胺基包含含有三價氮原子且其上附接兩 個含1至10個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支烷基之 基。更佳之二烷胺基為各烷基含1至8個碳原子，較好1至6 個碳原子且更好1至4個碳原子之"低碳二烷胺基，，。 二烷胺基典型上含有兩個各為未經取代或經卜2或3個可 相同或不同之取代基取代之烷基。該取代基較好選自鹵素 原子、較好氟原子、羥基及含丨至4個碳原子之烷氧基。典 型上二烷胺基上之取代基本身為未經取代。 較佳之視情況經取代之二烷胺基包含二甲胺基、二乙胺 基 '甲基（乙基）胺基、二（正丙基）胺基、正丙基（甲基）胺基、 正丙基（乙基_)胺基、二（異丙基）胺基、異丙基（甲基）胺基、 異丙基（乙基）胺基、二（正丁基）胺基、正丁基（甲基）胺基、 正丁基（乙基）胺基、正丁基（異丙基）胺基、二（第二丁基）胺 基、第二丁基（甲基）胺基、第二丁基（乙基）胺基、第二丁基 (正丙基）胺基、第二丁基（異丙基）胺基、二（第三丁基）胺基、 第三丁基（甲基）胺基、第三丁基（乙基）胺基、第三丁基（正 丙基）胺基、第三丁基（異丙基）胺基、三氟甲基（甲基）胺基、 三氟甲基（乙基）胺基、三氟甲基（正丙基）胺基、三氟甲基（異
O:\90\90396.DOC -16 - 1287545 丙基）胺基、二氟甲基（正丁基）胺基、三氟甲基（第二丁基） 胺基一氣甲基（甲基）胺基、二氟甲基（乙基）胺基、二氣甲 基（正丙基）胺基、二氟甲基（異丙基）胺基、二氟甲基（正丁 基）胺基、二氟甲基（第二丁基）胺基、二氟甲基（第三丁基） 胺基、二氟甲基（三氟甲基）胺基、羥基甲基（甲基）胺基、乙 基（羥基甲基）胺基、羥基甲基（正丙基）胺基、羥基甲基（異 丙基）胺基、正丁基（羥基甲基）胺基、第二丁基（羥基甲基） 月女基、第三丁基（經基甲基）胺基、二氟甲基（羥基甲基）胺 基、羥基甲基（三氟甲基）胺基、羥基乙基（甲基）胺基、乙基 (羥基乙基）胺基、羥基乙基（正丙基）胺基、羥基乙基（異丙 基）胺基、正丁基（羥基乙基）胺基、第二丁基（羥基乙基）胺 基、第三丁基（羥基乙基）胺基、二氟甲基（羥基乙基）胺基、 經基乙基（三氟甲基）胺基、羥基丙基（甲基）胺基、乙基（羥 基丙基）胺基、羥基丙基（正丙基）胺基、羥基丙基（異丙基） 胺基、正丁基（羥基丙基）胺基、第二丁基（羥基丙基）胺基、 第三丁基（羥基丙基）胺基、二氟甲基（羥基丙基）胺基、羥基 丙基（三氟甲基）胺基。 本文所用之羥基烷基一詞包含含1至1 0個碳原子較好1至 6個碳原子之直鏈或分支烷基，其任一個可經一或多個羥基 取代。 此基實例包含羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁 基及羥基乙基。 本文所用之烷氧基羰基一詞包含各含有1至10個碳原子 且附接至氧羰基之烷基之視情況經取代之直鏈或分支基。 O:\90\90396.DOC -17- 1287545 更佳之烧氧基縣為其中烧基部分含⑴個，較好⑴個 且更好1至4個碳原子之，，低碳烷氧基羰基"。 h氧基無基典型上為未經取代或經卜2或3個可相同或不 同之取代基取代。該取代基較好選自鹵素原子、較好氣原 子、經基及含1至4個碳原子之烧氧基。典型上烧氧基幾基 上之取代基本身為未經取代。 較佳之視情⑽取代之絲基㈣包含甲氧基Μ基、乙 氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、 第一丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、三氟甲氧基羰基、二 氟甲氧基㈣、祕甲氧基縣、2絲乙氧基㈣及2_ 羥基丙氧基羰基。 本文所用之單烷基胺基甲醯基一詞包含含有丨至⑺個碳 原子且附接至-NHCO-之氮之視情況經取代之直鏈或分支 烷基之基。更佳之單烷基胺基甲醯基為其中烷基部分含1至 8個，較好1至6個且更好丨至4個碳原子之"低碳單烷基胺基 甲醯基Π。 單烷基胺基甲醯基典型上為未經取代或經卜2或3個可相 同或不同之取代基取代。該取代基較好選自^素原子、較 好氟原子、羥基及含1至4個碳原子之烷氧基。典型上單烷 基胺基甲酿基上之取代基本身為未經取代。 較仏之視情況經取代之烧基胺基甲醯基包含甲基胺基甲 醯基、乙基胺基甲醯基、正丙基胺基甲醯基、異丙基胺基 甲醯基、正丁基胺基甲醯基、第二丁基胺基甲醯基、第三 丁基月女基甲酿基、二氟甲基胺基甲酿基、二敦甲基胺美甲 O:\90\90396.DOC -18 - 1287545 醯基、备基甲基胺基甲醯基、2-經基乙基胺基甲酿基及2_ 羥基丙基胺基甲醯基。 本文所.用之二烷基胺基甲醯基包含含有NCO-基之基其 中該氮附接至兩個含1至1 〇個碳原子之視情況經取代之直 鏈或分支烷基。更佳之二烷基胺基甲醯基為各烷基含丨至8 個，較好1至6個且更好1至4個碳原子之”低碳二烷基胺基甲 醯基π。 二烧基胺基甲醯基典型上為未經取代或經卜2或3個可相 同或不同之取代基取代。該取代基較好選自！|素原子、較 好氟原子、羥基及含1至4個碳原子之烷氧基。典型上二烷 基胺基甲醯基上之取代基本身為未經取代。 較佳之視情況經取代之二烷基胺基甲醯基包含二甲基胺 基甲酸基、二乙基胺基甲醯基、甲基（乙基）胺基甲醯基、二 (正丙基）胺基甲醯基、正丙基（甲基）胺基甲醯基、正丙基（乙 基）胺基甲醯基、二（異丙基）胺基甲醯基、異丙基（甲基）胺 基甲醯基、異丙基（乙基）胺基甲醯基、二（正丁基）胺基甲醯 基、正丁基（甲基）胺基甲醯基、正丁基（乙基）胺基甲醯基、 正丁基（異丙基）胺基甲醯基、二（第二丁基）胺基甲醯基、第 二丁基（甲基）胺基甲醯基、第二丁基（乙基）胺基曱醯基、第 二丁基（正丙基）胺基甲醯基、第二丁基（異丙基）胺基甲醯 基、二（第三丁基）胺基甲醯基、第三丁基（甲基）胺基甲醯 基、第二丁基（乙基）胺基甲醯基、第三丁基（正丙基）胺基甲 醯基、第三丁基（異丙基）胺基甲醯基、三氟甲基（甲基）胺基 甲基、二氟甲基（乙基）胺基甲醯基、三氟甲基（正丙基）
O:\90\90396.DOC -19- 1287545 胺基甲醯基、三氟甲基（異丙基）胺基甲醯基、三氟甲基（正 丁基）胺基甲醯基、三氟甲基（第二丁基）胺基甲醯基、二氟 甲基（曱基）胺基甲醯基、二氟甲基（乙基）胺基甲醯基、二氟 甲基（正丙基）胺基曱醯基、二氟甲基（異丙基）胺基甲醯基、 二氟甲基（正丁基）胺基甲醯基、二氟曱基（第二丁基）胺基曱 醯基、二氟甲基（第三丁基）胺基甲醯基、二氟甲基（三氟甲 基）胺基甲醯基、羥基甲基（甲基）胺基甲醯基、乙基（羥基甲 基）胺基甲醯基、羥基曱基（正丙基）胺基甲醯基、羥基甲基 (異丙基）胺基甲醯基、正丁基（羥基甲基）胺基甲醯基、第二 丁基（經基甲基）胺基甲醯基、第三丁基（羥基甲基）胺基甲醯 基、二氟甲基（羥基甲基）胺基甲醯基、羥基甲基（三氟甲基） 胺基甲醯基、羥基乙基（甲基）胺基曱醯基、乙基（羥基乙基） 胺基甲醯基、羥基乙基（正丙基）胺基曱醯基、羥基乙基（異 丙基）胺基甲醯基、正丁基（羥基乙基）胺基甲醯基、第二丁 基（私基乙基）胺基甲醯基、第三丁基（羥基乙基）胺基曱醯 基、二氟*甲基（羥基乙基）胺基甲醯基、羥基乙基（三氟甲基） 胺基甲酿基、羥基丙基（甲基）胺基甲醯基、乙基（羥基丙基） 胺基甲醯基、羥基丙基（正丙基）胺基曱醯基、羥基丙基（異 丙基）胺基甲醯基、正丁基（羥基丙基）胺基甲醯基、第二丁 基基丙基）胺基甲醯基、第三丁基（羥基丙基）胺基甲醯 基、二氟曱基（羥基丙基）胺基甲醯基、羥基丙基（三氟甲基） 胺基曱醯基。 本文所用之烧基亞績醯基包含含有附接至二價基之 -至1 〇個被原子之視情況經取代之直鏈或分支烧基之
O:\90\90396.DOC 1287545 基。更佳之烷基亞磺醯基為含！至8個，較好丨至6個且更好丄 至4個碳原子之”低碳烷基亞磺醯基，，。 烧基亞續醯基典型上為未經取代或經丨、2或3個可相同或 不同之取代基取代。該取代基較好選自鹵素原子、較好氟 原子、羥基及含1至4個碳原子之烷氧基。典型上烷基亞磺 醯基上之取代基本身為未經取代。 較佳之視情況經取代之烷基亞磺醯基包含甲基亞項醯 基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、鲁 正丁基亞績醢基、第二丁基亞績醯基、第三丁基亞石黃醯基、 二氟曱基亞確S藍基、二氟甲基亞石黃醯基、羥基甲基亞石黃酸 基、2-羥基乙基亞磺醯基及2-羥基丙基亞磺醯基。 本文所用之烷基磺醯基包含含有附接至二價基之 含1至10個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支烷基之 基。更佳之烷基磺醯基為含1至8個，較好1至6個且更好i至 4個碳原子之”低碳烷基磺醯基”。 烧基績醯基典型上為未經取代或經1、2或3個可相同或不 隹 同之取代基取代。該取代基較好選自_素原子、較好氟原 子、羥基及含1至4個碳原子之烷氧基。典型上烷基磺醯基 上之取代基本身為未經取代。 本文所用之單烷胺基磺醯基包含含1至1 〇個碳原子之視 情況經取代之直鏈或分支烷基且附接至_Nhso2-基之氮之 基。更佳之單烷胺基磺醯基為含1至8個，較好1至6個且更 好1至4個碳原子之π低碳單烷胺基續醯基”。 早烧胺基續酸基典型上為未經取代或經1、2或3個可相同 O:\90\90396.DOC -21- 1287545 或不同之取代基取代。該取代基較好選自鹵素原子、較好 氟原子、羥基及含1至4個碳原子之烷氧基。典型上單烷胺 基磺醯基上之取代基本身為未經取代。 較佳之視情況經取代之單烷胺基磺醯基包含甲胺基磺醯 基、乙胺基磺醯基、正丙胺基磺醯基、異丙胺基磺醯基、 正丁胺基績S盘基、第二丁胺基績S盘基、第三丁胺基續酿基、 三氟甲胺基磺醯基、二氟甲胺基磺醯基、羥基甲胺基磺醯 基、2-羥基乙胺基磺醯基及2-羥基丙胺基磺醯基。 φ 本文所用之二烷胺基磺醯基包含含有NS02-基之基其中 該氮附接至兩個含1至1 〇個碳原子之視情況經取代之直鏈 或分支烷基。更佳之二烷胺基磺醯基為各烷基含1至8個， 較好1至6個且更好1至4個碳原子之π低碳二烷胺基磺醯基π。 二烷胺基磺醯基典型上為未經取代或經卜2或3個可相同 或不同之取代基取代。該取代基較好選自i素原子、較好 氟原子、羥基及含1至4個碳原子之烷氧基。典型上二烷胺 基磺醯基上之取代基本身為未經取代。 ® 較佳之視情況經取代之二烷胺基磺醯基包含二甲胺基磺 醯基、二乙胺基磺醯基、甲基（乙基）胺基磺醯基、二（正丙 基）胺基磺醯基、正丙基（甲基）胺基磺醯基、正丙基（乙基） 胺基磺醯基、二（異丙基）胺基磺醯基、異丙基（甲基）胺基磺 醯基、異丙基（乙基）胺基磺醯基、二（正丁基）胺基磺醯基、 正丁基（甲基）胺基磺醯基、正丁基（乙基）胺基磺醯基、正丁 基（異丙基）胺基磺醯基、二（第二丁基）胺基磺醯基、第二丁 ， 基（甲基）胺基磺醯基、第二丁基（乙基）胺基磺醯基、第二丁 O:\90\90396.DOC -22- 1287545 基（正丙基）胺基續s藍基、第二丁基（異丙基）胺基石黃酿基、二 (第三丁基）胺基磺醯基、第三丁基（甲基）胺基磺醯基、第三 丁基（乙基）胺基磺醯基、第三丁基（正丙基）胺基磺醯基、第 三丁基（異丙基）胺基磺醯基、三氟甲基（甲基）胺基磺醯基、 三氟甲基（乙基）胺基石黃酿基、三氟甲基（正丙基）胺基石黃酿 基、三氟甲基（異丙基）胺基磺醯基、三氟甲基（正丁基）胺基 磺醯基、三氟甲基（第二丁基）胺基磺醯基、二氟甲基（曱基） 胺基磺醯基、二氟甲基（乙基）胺基磺醯基、二氟甲基（正丙 基）胺基磺醯基、二氟甲基（異丙基）胺基磺醯基、二氟甲基 (正丁基）胺基磺醯基、二氟甲基（第二丁基）胺基磺醯基、二 氟甲基（第三丁基）胺基磺醯基、二氟甲基（三氟甲基）胺基磺 醯基、羥基甲基（甲基）胺基磺醯基、乙基（羥基甲基）胺基磺 醯基、羥基甲基（正丙基）胺基磺醯基、羥基曱基（異丙基） 胺基磺醯基、正丁基（羥基甲基）胺基磺醯基、第二丁基（羥 基甲基）胺基石黃酿基、第三丁基（經基甲基）胺基石黃酿基、二 氟甲基（羥基甲基）胺基磺醯基、羥基曱基（三氟甲基）胺基磺 醯基、羥基乙基（甲基）胺基磺醯基、乙基（羥基乙基）胺基磺 酉&基、經基乙基（正丙基）胺基石黃酿基、經基乙基（異丙基） 胺基磺醯基、正丁基（羥基乙基）胺基磺醯基、第二丁基（羥 基乙基）胺基績醯基、第三丁基（經基乙基）胺基績酿基、二 氟甲基（經基乙基）胺基石黃酿基、經基乙基（三敗甲基）胺基石黃 醯基、羥基丙基（甲基）胺基磺醯基、乙基（羥基丙基）胺基磺 醯基、羥基丙基（正丙基）胺基磺醯基、羥基丙基（異丙基） 胺基磺醯基、正丁基（羥基丙基）胺基磺醯基、第二丁基（羥 O:\90\90396.DOC -23- 1287545 基丙基）胺基石黃醯基、第三丁基（經基丙基）胺基績醯基、二 氟曱基（羥基丙基）胺基磺醯基、羥基丙基（三氟甲基）胺基續 醯基。 本文所用之烷基胺磺醯基包含含1至1 〇個碳原子之視情 況經取代之直鏈或分支烷基且附接至-NSOr基之氮之基。 更佳之烧基胺續醯基為含1至8個，較好1至6個且更好1至4 個碳原子之”低碳烷基胺磺醯基”。 烧基胺績醯基典型上為未經取代或經1、2或3個可相同或 不同之取代基取代。該取代基較好選自_素原子、較好氣 原子、羥基及含1至4個碳原子之烷氧基。典型上烷基胺石黃 醯基上之取代基本身為未經取代。 較仏之視情況經取代之烧基胺石黃酸基包含甲基胺石黃醯 基、乙基胺石黃醯基、正丙基胺石黃醯基、異丙基胺續醯基、 正丁基胺磺醯基、第二丁基胺磺醯基、第三丁基胺磺醯基、 一氣甲基月女石K 基、一鼠曱基胺石夤酿基、經基甲基胺石黃酿 基、2-羥基乙基胺磺醯基及2-羥基丙基胺磺醯基。 本文所用之烧基績醯胺基包含含1至1 〇個;5炭原子之視情 況經取代之直鏈或分支烷基且附接至-NHS〇2NH-基之氮之 一之基。更佳之烧基續醯胺基為含1至8個，較好1至6個且 更好1至4個碳原子之”低碳烧基績醯胺基，，。 烧基磺醯胺基典型上為未經取代或經丨、2或3個可相同或 不同之取代基取代。該取代基較好選自鹵素原子、較好氟 原子、羥基及含1至4個碳原子之烧氧基。典型上烧基續醯 胺基上之取代基本身為未經取代。
O:\90\90396.DOC -24- 1287545 較佳之視情況經取代之烷基磺醯胺基包含甲基磺醯胺 基、乙基石頁&&胺基、正丙基績醯胺基、異丙基石黃驢胺基、 正丁基磺酿胺基、第二丁基磺醯胺基、第三丁基磺醯胺基、 三氟曱基磺醯胺基、二氟甲基磺醯胺基、羥基甲基磺醯胺 基、2-羥基乙基磺醯胺基及2-羥基丙基磺醯胺基。 本文所用之Ν -烧基脉基包含含1至1 〇個碳原子之視情況 經取代之直鏈或分支烷基且附接至—NHCONH-基之末端氮 之基。更佳之Ν -烧基脲基為含1至8個，較好1至6個且更好 1至4個碳原子之’’低碳燒基脲基”。 Ν*-烧基脲=基典型上為未經取代或經i、2或3個可相同或 不同之取代基取代。該取代基較好選自_素原子、較好氟 原子、每基及含1至4個碳原子之烧氧基。典型上烧基脲 基上之取代基本身為未經取代。 較佳之視情況經取代之Ν，_烷基脲基包含Ν，_甲基脲基、 Nf-乙基脲基、Ν’-正丙基脲基、Ν，_異丙基脲基、Ν，-正丁基 脲基、NL第二丁基脲基、ν，-第三丁基脲基 、Ν1-三氟曱基 脲基、Ν’-二氟曱基脲基、Ν，_羥基曱基脲基、ν，_2 —羥基乙基 服基及Ν’- 2-經基丙基脉基。 本文所用之Ν，Ν-一烧基脲基包含含有基之基其 中末端氮附接至兩個含1至1〇個碳原子之視情況經取代之 直鏈或分支烷基。更佳之N，，N’_二烷基脲基為各烷基含丨至8 個，較好1至6個且更好1至4個碳原子之”低碳N，,N，_二烷基 脲基’’。 Ν’，>Γ-二烷基脲基典型上為未經取代或經丨、2或3個可相 O:\90\90396.DOC -25- 1287545 同或不同之取代基取代。該取代基較好選自_素原子、較 氟原子髮基及含1至4個碳原子之烧氧基。典型上 一烷基脲基上之取代基本身為未經取代。 較佳之視情況經取代之N，，N，_二烷基脲基包含^…，-二甲 基脲基、N’，N，-二乙基脲基、N，·甲基，N，·乙基脲基、n，，n，_ 二（正丙基）基脲基、N，-正丙基，N，_曱基脲基、N，·正丙基，n，_ 乙基脲基、Nf，N’-二（異丙基）脲基、N»_異丙基，N，_曱基脲基、 N-異丙基，N’_乙基脲基、N，，N，_二（正丁基）脲基、N，·正丁 基，Ν’-甲基脲基、N，_正丁基，N，·乙基脲基、N，·正丁基，n、異 丙基）脲基、N’，N，-二（第二丁基）脲基、N,_第二丁基，Nl_甲基 脲基、N -第二丁基，乙基脲基、N，·第二丁基，N，_(正丙基） 脲基、N -第二丁基，ν’-(異丙基）脲基、ν，，ν，_:(第三丁基） 脲基、N»_第三丁基，N，_甲基脲基、N，_第三丁基，乙基脲 基、Ν’-第三丁基，ν’-(正丙基）脲基、N，_第三丁基，N，_(異丙 基）脲基、N -二氟曱基，n’_甲基脲基、N，·三氟曱基，N，_乙基 脲基、N _二氟甲基，N’-(正丙基）_脲基、三氟甲基，(異 丙基）脲基、N，-三氟甲基，N，·（正丁基）脲基、N，_三氟甲 基，Ν’-(第二丁基）脲基、N’_二氟甲基，N，_甲基脲基、N，_二氟 甲基，乙基脲基、N，_二氟甲基，N，_(正丙基）脲基、Ν!•二氟 甲基，Nf-(異丙基）脲基、ν’_二氟甲基，ν’-(正丁基）脲基、Ν，_ 二氟甲基，Ν’-(第二丁基）脲基、Ν，_二氟甲基，Ν_(第三丁基） 脲基、二氟甲基，Ν，-三氟甲基脲基、Ν，_羥基曱基，Ν，_曱基 脲基、Ν1-乙基，Ν’-羥基曱基脲基、Ν，_羥基甲基，Ν、正丙基） 脲基、Ν _經基甲基，Ν’-(異丙基）脲基、仏正丁基，ν，-經基甲 O:\90\90396.DOC -26- 1287545 基脲基、N，-第二丁基，N，-羥基甲基脲基、N，_第三丁基，N，_ .基甲基脲基、Ν’-二敗甲基，Ν’-經基甲基脲基、n，-經基甲 基，Ν-二氟甲基脲基、ν’-經基乙基，甲基脲基、ν，_乙 基，Ν’-羥基乙基脲基、Ν，·羥基乙基，Ν，_(正丙基）脲基、νι_ 羥基乙基，Ν’-(異丙基）脲基、ν’-(正丁基），ν，-羥基乙基脲 基、(第二丁基），Ν’_經基乙基脲基、Ν，-(第三丁基），ν，_經 基乙基脲基、Ν，-二氟甲基，羥基乙基脲基、Ν，_羥基乙 基，Ν -二氟甲基脲基、Ν’_羥基丙基，Nf_甲基脲基、Ν，_乙 基，Ν1-羥基丙基脲基、Ν’_羥基丙基，Ν，<正丙基》脈基、Ν，_ 經基丙基，Ν’-(異丙基）脲基、Ν，·（正丁基），Ν，_羥基丙基脲 基、Ν’-(第二丁基），Ν’_羥基丙基脲基、Ν，气第三丁基），ν，_羥 基丙基脲基、Ν，-二氟甲基，Ν，-羥基丙基脲基、Ν，_羥基丙 基，Ν’-三氟甲基脲基。 本文所用之醯基一詞包含含2至2〇碳原子或較好含2至12 個碳原子之附接至羰基之視情況經取代之直鏈或分支基。 更佳之醯基為式-COR且其中R為含2至8個，較好含2至6個 且更好含2至4個碳原子之烴基較好為烷基之，，低碳醯基”。 醯基典型上為未經取代或經卜2或3個可相同或不同之取 代基取代。該取代基較好選自幽素原子、較好氟原子、羥 基及含1至4個碳原子之烷氧基。典型上醯基上之取代基本 身為未經取代。 較佳之視情況經取代之醯基包含乙醯基、丙醯基、丁醯 基、異丁醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、戊醯基、月桂 醯基、肉莖謹醯基、硬脂醯基及棕櫚醯基。
O:\90\90396.DOC 1287545 本文所用之芳基一詞包含典型上微C^-Cu之單環或多環 芳基如苯基、萘基、蒽基及菲基。以苯基較佳。 該視情況經取代之芳基典型上為未經取代或經1、2或3 個可相同或不同之取代基取代。該取代基較好選自鹵素原 子較好氟原子、羥基、其中烧基含1至4個碳原子之烷氧基 羰基、羥基羰基、胺基甲醯基、硝基、氰基、Ci_C4烷基、 c^c：4烷氧基及Ci_C4羥基烷基。當芳基帶有2個或多個取代 基時，该取代基可相同或不同。除非另有說明，該芳基上 之取代基典型上本身為未經取代。 本文所用之雜芳基包含包括有至少一個雜芳族環且含至 少一個選自0' S及N之雜原子之5_至14_員環系統，較好為 至10-員環系統。雜芳基可為單環或兩個或多個稠合環其 中至少一個環含有雜原子。 該視情況經取代之雜芳基典型上為未經取代或經卜2或3 個可相同或不同之取代基取代。該取代基較好選自鹵素原 子較好氟、氯或溴原子、其中烷基含1至4個碳原子之烷氧 基羰基、硝基、羥基、Cl_C4烷基及Ci_C4烷氧基。當雜芳基 帶有2個或多個取代基時，該取代基可相同或不同。除非另 有說明，該雜芳基上之取代基典型上本身為未經取代。 實例包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、呋喃基、 苯并呋喃基、噚二唑基、噚唑基、異嘮唑基、苯并噚唑基、 味唾基、|并㈣基”塞嗤基”塞二唾基”塞吩基”比嘻 基”比咬基、H塞峻基”㈣基叫卜坐基、嗓吟基”奎 啉基、異喳啉基、酞嗪基、莕啶基、喹嘮啉基、喹唑啉基、
O:\90\90396.DOC •28- 1287545 喹·#嗪基、哮啦基、三唾基、十 哚淋基、異+朵基、味唾咬基 ' 土、+木淋基、異< 并砂物基其各㈣各并㈣基开[’崎_ ”塞吩 =:述及視情況經取代之雜芳基或其餘者 有原切，欲包含由該等基所得之N-氧離子。 心二唾基、啊基”比咬基、㈣基、咪峻基、心 土、嚜一唑基、p塞吩基、咬喃基 基、苯并噚唑h異喹基、吲哚 及各種苯并㈣基，基，基 本文所用之環烷基一詞包合 d 3飽和妷％基且除非另有說 明’否則該環炫基典型上具有3至7個碳原子。 %烷基典型上為未經取代或經卜2或3個可相同或不同之 取代基取代°該取代基較好選㈣素原子較好㈣子、經 基及含1至4個碳原子之烷氧基。當雜環烷基帶有2個或多個 取代基時，該取代基可相同或不^典型上該環烧基上之 取代基本身為未經取代。 上實例包含環丙基、環丁基、環絲、環己基及環庚基。 較好為環丙基、環戊基及環己基。 本文所用之環烯基一詞包含部分不飽和碳環基且除非另 有說明，否則該環烯基典型上具有3至7個碳原子。 環烯基典型上為未經取代或經卜2或3個可相同或不同之 取代基取代。該取代基較好選自自素原子較好氣原子、經 基及含1至4個碳原子之烷氧基。當雜環烷基帶有2個或多個
O:\90\90396.DOC -29- 1287545 該取代基可相同或不同。典型上_基上之 取代基本身為未經取代。 貝例包含環丁烯基、環戊烯基、環己 較好為環戊烯基、環己烯基。 衣，土0 本：所用之雜環基一詞典型上包含非芳族、飽和或不飽 和3-C10碳環，如5、5或7員基其中一或多個例如卜2」 或4個碳原子較好！或2個碳原子經選_、〇及8之雜原子置 =以飽和雜％基較佳。雜環基可為單環或兩或多個稠合 中至少—個環含雜原子。當雜環基帶有2個或多個取代 基^ ’該取戎基可為相同或不同。 4視It況經取代之雜環基典型上為未經取代或經卜2或3 们可相同或不同之取代基取代。該取代基較好選自函素原 子較好敦原子、羥基及含1至4個碳原子之烷氧基。典型上 該雜環基上之取代基本身為未經取代。 雜％基實例包含派σ定基”比洛淀基”底嗅基、嗎琳基、 硫嗎淋基”比洛基、口比唾琳基…比嗤咬基、口奎寧環基、三 坐基、吡唑基、四唑基、色滿基、異色滿基、咪唑啶基、 口米唾基、環氧乙基、氮雜環庚基、4,5·二氫基及3_氮 雜·四氫味喃基。 田雜％基帶有2個或多個取代基時，該取代基可為相同或 不同。 本文中’本發明之一般結構中所存在之有些原子、基、 基團、鏈及環係”視情況經取代，，。其意指該等原子、基、 團鏈及環可為未經取代或經一或多個例如1、2、3或4
O:\90\90396.DOC -30- 1287545 個取代基取代，因而結合至該未取代之原子、基 鏈及環之氫原子係經化學可接受之原子、基、基團=及 環置換。當存在兩個或多個取代基時，各取代基可相同或 不同。該取代基典型上本身未經取代。 典型上當環狀基由伸烧基或伸烧二氧基所橋接時，該橋 接之伸烷基附接至環之不相鄰原子。 本文所用之幽素原子—詞包含氯、氟、鼓破原子。南 素原子典型上為氟、氯或溴原子，最好為氯或氟。當使用 画基作為字首時，意指相同意義。 本文所用之醯基胺基典型上為附接至胺基之醯基。 本文所用之伸烷二氧基典型上為_〇_R_〇_，其中R為該伸 烷基。 本文所用之烷氧基醯基典型上為附接至該醯基之烷氧 基。 本文所用之醯氧基典型上為附接至氧原子之醯基。 本文所用之環烷氧基典型上為附接至氧原子之環烷基。 含一或多個不對稱中心之化合物可使用對映異構或非對 映異構上純態，或為異構物之混合物態。 7 本文所用之醫藥可接受性鹽包含與醫藥可接受性酸或鹼 之鹽。醫藥可接受性酸同時包含無機酸例如鹽酸、硫酸、 碟酸、二磷酸、氫溴酸、氫碘酸及硝酸以及有機酸例如檸 檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞 金酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苯曱酸、乙酸、甲烷磺酸、 乙烷磺酸、苯磺酸或對-甲苯磺酸。醫藥可接受性鹼包含鹼
O:\90\90396.DOC -31 - 1287545 金屬（如鈉或鉀）及鹼土金屬（如鈣或鎂）氫氧化物以及有機 驗如烧基胺、芳基烷基胺及雜環基胺。 依據本發明一具體例，式⑴化合物中尺2代表氫原子或芳 基例如本基’其視情況經一或多個例如1、2、3或4個選自 鹵素原子及硝基、Cl-C4烷氧基、Cl_C4羥基烷^及 •c〇2-(c^c：4烷基）之取代基取代。更好r2為氫原子或為未經 取代或視情況經1或2個選自氟、氯、硝基、Ci_C4·基烷基 及·COrWi-C2烷基）之取代基取代之苯基。最好R2為氮。 本發明另一具體例中，式⑴化合物中R1代表選自下列之 基： = • (C^)炫基，其視情況經一或多個例如1、2、3或4個經 基取代； •下式基： _(CH2)n_R6 其中η為1至3之整數且R6代表（c3-6)環烷基。 更好R1為未經取代之Cl_C4烷基、未經取代之Ci_C4羥基烷 基或未經取代之環丙基_(Cl-c4烷基）。 本發明又另一具體例，式⑴化合物中R3代表選自單環或 多環芳基或雜芳基之基，其視情況經一或多個例如丨、2、3 或4個選自下列之取代基取代： •鹵素原子； • (CVC4)烧基，其視情況經一或多個例如1、2、3或*個 羥基取代； •及（C!-C4)烷氧基、硝基、羥基、羥基羰基、胺基甲醯
O:\90\90396.DOC -32- 1287545 基、（c^cu烷氧基）-羰基及氰基。 本發明又另一具體例，式⑴化合物中R3代表選自單環或 夕環方基或雜芳基之基，其視情況經一或多個例如1、2、3 或4個選自下列之取代基取代： •鹵素原子； •烷基及伸烷基，其視情況經一或多個例如1、2、3或4 個選自齒素原子之取代基取代； •及苯基、羥基、羥基羰基、羥基烷基、烷氧基羰基、 烧氧基、環烷氧基、硝基、芳氧基、烷硫基、烷基亞 石貝ii&基、烧基績酿基、烧基胺確酿基、酿基、胺基、 單-或二-烧胺基、醯基胺基、經基羰基、燒氧基羰基、 胺甲醯基、單-或二-烷基胺甲醯基、脲基、N，_烷基脲 基、Nf，N’-二烧基脲基、烧基績醯胺基、胺基績醯基、 單-或二-烷基胺基磺醯基、氰基、二氟甲氧基或三氟 曱氧基； 更好’ R3代表苯基、萘基或含有1、2或3個選自N、〇及8 之雜原子之5-至14-員單環或多環雜芳基，該苯基、萘基及 雜芳基未經取代或經1或2個選自下列之取代基取代： •鹵素原子例如氟及氯原子； • CrC#烧基及CVC4烧氧基；及 • C^-C：4烷氧基、硝基、羥基、羥基羰基、胺甲醯基、（C1_C4 烷氧基）-羰基及氰基。 又更佳R3代表苯基、莕基或經取代或未經取代之雜芳基 其係選自經取代或未經取代之噚二唑基、，唑基、吨π定基、 O:\90\90396.DOC -33- 1287545 吡咯基、咪吐基、嘧唑基、嘧二唑基、嘧吩基、呋喃基、 p奎琳基、異4 p林基、啕嗓基、苯并吟唑基、莕唆基、笨并 呋喃基、吡嗪基、嘧啶基及各種吡咯并吡啶基。 本發明又另一具體例，式（I)化合物中，R4代表： •未經取代之單-(CrCU烷基）胺基或二-(Ci-C4烷基）胺 基； • CrC4烷基，其未經取代或經一或多個例如1或2個選自 羥基、CVC4烷氧基、胺基、單_(Cl_c4烷基）胺基及二 -(CrC：4烷基）胺基之取代基取代； •未經取代之苯基-(CVC4烷基）；或 •下式之基： _(CH2)n，R6 其中η為〇至4之整數且r6代表選自視情況經一或多個選 自鹵素原子及烷基、羥基、烷氧基、伸烷二氧基、胺基、 早-或二-烷基胺基、硝基、氰基及三氟甲基之取代基取代 之苯基、吡啶基及嘧吩基。 更好R代表含1至6個碳原子且未經取代或經一或多個 例女1 2 3或4個選自_素原子及羥基之取代基取代之烷 基。 本lx月又另具體例，式⑴化合物中，R5代表C〇〇R7之 土或單衣或夕銥芳基或雜芳基，其視情況經一或多個選自 鹵素原子、c^c：4烷基、Ci_C4烷氧基羰基、羥基羰基及 烷氧基之取代基取代，其中r7如上述定義。 本^明又較佳具體例，式⑴化合物中，R5代表CO〇R7之
O:\90\90396.DOC -34- 1287545 基或單環或多環芳基或雜芳基，其視情況經—或多個例如 卜2、3或4個選自鹵素原子及Ci-C说氧基之取代基取代， 其中R7如上述定義。 更5好，R5代表_cq2r7,其巾r7代表未經取代Gi_c4烧基， 或R5代表苯基或含丨或2個選自N、〇及3之雜原子之至⑺_ 員單環或多環雜芳基，該苯基及雜芳基未經取代或經鴻2 個選自CrC4烷氧基及鹵素原子例如氯及氟原子之取代基 取代。 土 又更好R5代表苯基或經取代或未經取代之雜芳基其係選 自經取代或未經取代之噚二唑基、噚唑基、吡啶基、吡咯 基、㈣基”塞唾基”塞二唾基”塞吩基、吱喃基”奎淋 基、異喹啉基、峭哚基、苯并噚唑基、莕啶基、苯并呋喃 基、峨嗪基、％ Π定基及各種^比唾并咐σ定基。 最後，本發明另一具體例，當R5代表多環狀雜芳基時， 其典型上為式（XXIII)之基：
(XXIII)
其中Υ代表0原子、s原子或-ΝΗ-基，η為〇、且各R 為相同或不同且為鹵素原子或(^-(^烷氧基。 本發明特佳化合物包含： 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]-6-吡啶_3_基噠嗪 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基μ2-乙基-6-吡啶_3_基噠嗪 O:\90\90396.DOC -35- 1287545 -3 ( 2 Η)-酉同， 5-乙酸基- 4- [(3,5 -二氣苯基）胺基]-2-乙基-6-批。定-3-基達 口秦-3 ( 2 Η )-酉同， 5 -乙酿基-2 -乙基-4 - (1 -奈基胺基）-6 - ρ比ϋ定-3 -基健嘻 3 ( 2 Η)-酉同， 4 - [( 5 -乙酿基-2 -乙基-3 -乳代-6 - ?比咬-3 -基· 2，3 -二氮嗅嘻 -4-基）胺基]苯甲酸甲酯； 5·乙醯基-2-乙基-4-[(2-氟苯基）胺基]-6-吡啶-3-基噠嗪 -3(2Η)-酉同； 5-乙酿基-4-[(2 -氣苯基）胺基]-2-乙基-6-说σ定-3-基達嗔 -3 (2 Η)-酉同； 5-乙酸基-2-乙基-4- {[4-(經基曱基）苯基]胺基} -6-ρ比。定-3_ 基噠嗪-3(2Η)-酮； 3 - [ (5 -乙酿基-2 _乙基-3 -氧代-6 -峨°定-3 -基-2，3 -二鼠^秦 -4 -基）胺基]苯甲腊， 5 -乙酿基-4-[(3 -氯苯基）胺基]-2-(環丙基曱基 基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-4-[(3,5-二氣苯基）胺基]-6-吡 啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-4-[(2-氟苯基）胺基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(2-氯苯基）胺基]-2-(環丙基甲基）-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮； 3-{[5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-3-氧代-6-吡啶-3-基-2,3- O:\90\90396.DOC -36- 1287545 二氫噠嗪-4_基]胺基}苯甲腈； 4- {[5-乙醯基-2-(2-羥基乙基）-3-氧代-6-吡啶-3-基-2,3-二 氫噠嗪-4-基]胺基}苯甲酸甲酯； 5 -乙酸基-4-[(2-氣苯基）胺基]-2-(2 -經基乙基）-6 -ρ比咬- 3-基噠嗪-3(2H)-酮； 5- 乙醯基-4-[(2-氯苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙酿基-4-[(3·氣本基）胺基]-2-(2_經基乙基）-6-说。定-3_ 基噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙酿基-4-[(3-氣本基）胺基]-2-乙基-6-ρ比σ定-2-基健嘻 -3(2Η)·酮； 3-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-吡啶-2-基-2,3-二氫噠嗪 -4-基）胺基]苯曱腈； 5 -乙酸基-2 -乙基-4-{[4-(經基甲基）苯基]胺基定-2-基噠嗪-3(2Η)-酮； 3-{[5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-3-氧代-6-吡啶-2-基-2,3-二氯σ達嗅-4 -基]胺基}苯甲赌； 5-乙酿基·4-[(3-氣本基）胺基]-2-(极丙基甲基）-6-?比咬-2_ 基噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-4-{[4-(羥基曱基）苯基]胺 基}-6-吡啶_2_基噠嗪-3(2H)·酮； 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-[(3,5-二氯苯基）胺基]-6-吡 咬-2 -基°達嗔-3 (2 Η) - S同； 3-{[5_乙醯基-2-(2-羥基乙基）-3-氧代-6-吡啶-2-基-2,3-二 O:\90\90396.DOC •37- 1287545 氫噠嗪-4-基]胺基}苯甲腈； 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基>2-(2-羥基乙基）-6-吡啶-2-基噠嗪·3(2Η)_酮； 5 -乙酿基-4-[(3,5-二氯苯基）胺基]-2-(2-經基乙基）-6 -外匕 啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-(2-羥基乙基）-4-{[4-(羥基甲基）苯基]胺 基}-6-ρ比σ定-2-基°達嘻- 3(2H) -嗣； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]-6-吡啶-4-基噠嗪 -3(2H)·酮； 5-乙醯基-·4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪 -3(2Η)-綱； 5-乙酿基-2-乙基-4-(1-奈基胺基）-6_ ρ比ϋ定-4-基嗅嗔 -3 (2 Η )-酉同， 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲基苯基）胺基]-6-吡啶-4-基噠嗪 -3(2Η)·酮； 4 - [( 5 -乙酿基-2 -乙基-3 -氧代-6 - 0比σ定-4 -基-2，3 -二氮達嗔 -4_基）胺基]苯甲酸曱酯； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲氧基苯基）胺基]-6-吡啶-4-基噠 嗔-3(2Η)-嗣； 5-乙醯基-2-乙基·4-[(3-甲氧基苯基）胺基]-6-吡啶-4-基噠 嗪-3(2Η)_ 酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-氟苯基）胺基]-6-吡啶-4-基噠嗪 3(2Η)-酮； 5 -乙酸基-4-[(2 -氣苯基）胺基]-2-乙基- 6-ρ比σ定-4-基達嘻 O:\90\90396.DOC -38 - 1287545 -3(2H)-酮； 3 - [ ( 5 -乙酷基-2 -乙基-3 -氧代-6 - p比σ定-4 -基-2，3 -二鼠達口秦 -4 -基）胺基]苯甲腊； 5-乙酿基-2-乙基-4- {[4-(經基甲基）苯基]胺基]· -6-^比σ定-4_ 基噠嗪-3(2Η)-酮； 4 - [(5 -乙酿基-2 -乙基-3 -乳代_ 6 - ^比唆-4 -基-2，3 -二氮健嘻 -4-基）胺基]苯甲酸； 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-[(2-氟苯基）胺基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙酿基-4-[(2-氣苯基）胺基]-2-(壞丙基甲基）-6-ρ比11定-4_ 基噠嗪-3(2H)-酮； 3-{[5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-3-氧代-6-吡啶-4-基_2,3_ 二氫噠嘻-4-基]胺基}苯甲腈； 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-4-{[4-(羥基甲基）苯基]胺 基}-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-(環丙基甲基）-6-吡啶-4-基健嗔-3(2H)-酉同； 5-乙醯基-4-[(2-氟苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(2·氯苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮； 3 _{[ 5 _乙酿基-2 - (2 -經基乙基）-3 -氧代-6 - p比ϋ定-4 -基-2，3 -二 氫噠嗪-4-基]胺基}苯曱腈； 5-乙醯基-2-(2-羥基乙基）-4-{[4-(羥基甲基）苯基]胺 O:\90\90396.DOC -39- 1287545 基}-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮； 5 _乙酿基-4 - [(3 -氣本基）胺基]-2 - (2 -經基乙基）-6 - p比11定-4 _ 基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-嘧吩-2-基噠嗪 -3(2H)-酉同； 5-乙醯基-4-[雙（3-氟苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪 -3(2H)·酮； 5-乙醯基-4-[雙（4-甲氧基羰基苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶 -3 -基 p秦-3 ( 2 Η)-闕， 5-乙醯基-4-{雙[4-(羥基甲基）苯基]胺基}-2-乙基-6-吡啶 -3-基噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙醯基-4-[雙（3-硝基苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶_4-基噠 嗪 _3(2Η)_酮； 5-乙醯基-4-[雙（3-氟苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪 -3(2Η)-酮； 5-乙酸基-4-[雙（3-氣本基）胺基]-2-(ί辰丙基甲基）-6-ρ比°定 -3-基噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙醯基-4-[雙（3，5-二氯苯基）胺基]-2-(環丙基甲基）-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[雙（4-甲氧基羰基苯基）胺基]-2-(2-羥基乙 基）·6-p比唆-3-基σ達嘻- 3(2H)_S同； 5-乙醯基-4-[雙（3-氯苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）-6-吡啶 -2-基噠嗪-3(2H)·酮； 5-乙醯基-4-[雙（3-氯苯基）胺基]-2-(環丙基曱基）-6-吡啶 O:\90\90396.DOC -40- 1287545 -4-基噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-6 -苯基-4 -(峨咬-3 -基胺基）達嘻-3 (2Η)-嗣， 5-乙酿基-4- [(3,5 -二氣ρ比σ定-4-基）胺基]-2-乙基-6-本基建 嗔-3 (2Η)-陋； 5 _乙酿基-2 -乙基-6 -苯基-4 - (ρ比17秦-2 -基胺基）達嘻-3 (2Η)-酉同， 5 -乙酿基-2 -乙基-6 -苯基-4 -(♦ °定-2 ·基胺基）達嗅· 3 (2Η)-酉同， 5 -乙酿基-2-乙基-6-苯基-4-(ρ查ρ林-8 -基胺基）健嘻-3 (2Η)-闕， 5-乙酿基-2_乙基- 4- [(5 -石肖基0比咬-2-基）胺基]-6-苯基達嗔 -3(2Η)-嗣； 5-乙酿基-2-乙基-4-(1 Η-⑼ρ朵-4 -基胺基）-6-苯基達唤 -3(2H)-酉同； 5-乙酿基- 4- (1，3 -苯弁遠唾-6-基胺基）-2-乙基-6-苯基達1:7秦 3 ( 2 Η )-酉同， 5-乙酿基-2-乙基-6-苯基-4-(π塞慈-1 -基胺基）α達1^秦- 3(2Η)-綱， 3 - [( 5 -乙酿基-2 -乙基-3 -氧代-6 -苯基-2，3 -二氣健嘻-4 -基） 胺基]噻吩-2-甲酸甲酯； 5 -乙酿基-2 -乙基-4_[(4 -甲基^比。定-2-基）胺基]-6 -苯基達嗔 -3 (2 Η)-酉同， 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(111-1，2,4-三唑-5-基胺基）噠 嗔-3(2Η)-酬； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）胺基]-6-苯基噠 口秦-3 (2 Η) _ 嗣， 5-乙醯基-2-乙基-4-(2Η-引唑-5-基胺基）-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮； O:\90\90396.DOC -41 - 1287545 4- [(5-乙醯基-2_乙基-3-氧代_6_笨基_2,3-二氫噠嗪基） 胺基]嘧吩-3-甲酸甲酯； 5- 乙醯基_2·乙基_6_苯基_4十比啶_2-基胺基）噠嗪-3(2H)-酮； 3_[{5·乙醯基_2_乙基氧代_6_苯基-2,3_二氫噠嗪基） 胺基]嘍吩-2-甲酸； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-甲基唓啉-5_基）胺基]-6-笨基噠嗪 -3 ( 2 Η )-酉同， 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲基喹啉_8_基）胺基]-6-苯基噠嗪 -3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基胺基）噠嗪-3(2Η)·酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-(1 Η-吲哚-5-基胺基）-6-苯基噠嗪 -3(2H)-鋼； 5-乙驢基-2-乙基-4-(異喹啉_5_基胺基）_6_苯基噠嗪 -3(2H)-嗣； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(6-甲氧基喹啉-8_基）胺基]·6_苯基噠 嗅-3(2Η)-酮； 5-乙醯基-4-[(5-溴喹啉_8_基）胺基]_2_乙基笨基噠嗪 -3 (2Η)-鋼， 5-乙醯基-2-乙基_4-[(4-甲基嘧啶_2-基）胺基]_6_笨基噠嗪 -3 (2 Η )-酉同， 5-乙醯基-6-(3-氯苯基）_2_乙基_4七比咬_3_基胺基）嗔嘻 -3(2H)-闕； 5-乙醯基-6_(3-氣苯基）_2·(環丙基曱基）_4七比咬_3_基胺 基）噠嗪-3(2Η)-_ ;
O:\90\90396.DOC -42- 1287545 5 -乙醯基-2-乙基-6-(3 -氟苯基）-4-(吡啶-3-基胺基）π達嗪 -3(2Η)-酮； 5 -乙酿基“ 6-(3 -氟苯基）-2-異丙基-4-0比咬-3-基胺基）嚏嘻 -3(2H)一酮； 5-乙酸基-2-(環丙基甲基）_6_(3_氟苯基）-4-(吡啶基胺 基）噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6_(4-氟苯基）-4-(吡啶-3-基胺基）噠嗪 _3(2H)，； 5_乙酿基_6-(1Η-笨并咪唑_2基）_4_[(3-氣苯基）胺基]_2_ 乙基噠嗪/3(2Η)__ ; 5-乙醯基-6-(1，3_苯并噚唑_2_基）_4-[(3-氣苯基）胺基]_2_ 乙基噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙醯基-6-(1，3-苯并噚唑_2-基）-2_乙基_4_[(3_氟苯基）胺 基]噠嗪-3(2Η)-嗣； 5-乙酸基-6-苯并g唾_2_基|[雙_(3、氯苯基）胺基]_2_乙 基噠嗪-3(2Η)-_ ; 5-乙酿基-6_苯并号唾_2_基_4_[雙_(3氣苯基）胺基]_2-乙 基建嗔-3(2Η)-酉同； 3-[(5-乙酿基-2-乙基_3_氧代冬吡淀_3备2,3-二氫噠嗪 -4 -基）胺基]爷If胺； 5-乙酿基-2-乙基_4_(異喳啉小基胺基）_6_苯基噠嗪 -3(2H)-酮； 5_乙酿基-mu-丁基峻唾嘴_4_基）胺基]_2_乙基_6_苯基噠 嗔-3 (2H)-鋼；
O:\90\90396.DOC -43. 1287545 5-乙酿基- 4- (1，2-苯弁異p塞σ坐-3 -基胺基）-2-乙基-6-苯基健 嗪·3(2Η)_酮； 5-乙酸基-2-乙基-6-苯基-4-(说°定-4-基胺基）建嘻- 3(2Η) -嗣， 5-乙酿基-2-乙基-4-[(2-經基- 7H-^吟-6-基）胺基]_6-苯基 噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-6 -苯基-4 - ( ^奎唾p林-4 -基胺基）σ達嘻 -3(2Η)-酮； 5-乙酿基- 4- [(4 -氣丨σ坐-3 -基）胺基]-2·乙基-6-苯基健 口秦-3 ( 2 Η )-嗣， 5-乙酷基-4-[(7 -氣峻淋-4-基）胺基]-2-乙基-6-苯基達嘻 -3(2Η)-酉同； 5 -乙酿基-4- [(4,6_二氯♦ σ定-2 -基）胺基]-2 -乙基-6-苯基達 口秦-3 ( 2 Η )-闕， 5-乙醯基-2-乙基-4-[(6-羥基-2Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4·基） 胺基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙酿基-2-乙基- 4- [(2 -甲基^奎?林-4-基）胺基]-6-苯基健_17秦 -3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-4 - (1Η _味σ坐-2 -基胺基）-6 -苯基口秦 -3(2H)·酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-4-基胺基）噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-(唓啉-4-基胺基）-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(1Η^比唑并[3,4-d]嘧啶-4-基 胺基）噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙酸基-2-乙基-6-笨基-4-(π塞吩弁[2,3-d]10密σ定-4-基胺基） O:\90\90396.DOC -44- 1287545 噠嗪-3(2H)_酮； 5-乙酿基-2-乙基-4-(1Η-引嗤-6-基胺基）-6•苯基達嘻 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2_乙基-6-(2-甲氧基吡啶 -4-基）噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-{[4-(羥基甲基）苯基]胺基}-6-(6-甲氧 基ρ比σ定-3-基）健_p秦-3(2H) -嗣， 5-乙驢基-2-乙基- 4- [(3-甲乳基苯基）胺基]-6-ρ塞吩-3-基基 達嘻-3(2H)-嗣； 5 -乙酿基-6-(1-苯弁咬喃-5 -基）-2-乙基-4-[(3 -氣苯基）胺 基]噠嗪-3(2H)-酮； 1- 乙基-5-[(3-甲氧基苯基）胺基]-N，N-二甲基-6-氧代-3-叶匕唆-3-基-1，6 -二氮達嘻-4-甲酿胺； 5-[(3-氯苯基）胺基]-1-乙基·Ν·甲基·6-氧代-3-吡啶-4-基 -1，6_二氫嚏嗪-4-甲醯胺； 2- 乙基- 4- [(3 -氣笨基）胺基]-5-乙酵酿基-6-被σ定-4-基達嘻 3(2Η)_ 酉同； 2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]-5-(甲氧基乙醯基）-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-[(二曱胺基）乙酸基]-2-乙基-4-[(3-曱氧基苯基）胺 基]-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮； 2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]-5-[(甲胺基）乙醯基]-6-吡啶 -4-基噠嗪-3(2H)-酮； 3 - {[ 2 -乙基-3-氧代- 5- (3 -苯基丙酿基）-6 -^比。定-4-基-2,3 -二 O:\90\90396.DOC -45- 1287545 氫健喚-4-基]胺基}爷酿胺； 4- 乙酿基- 5- [(3-氣苯基）胺基]-1 -乙基-6-氧代_ 1，6-二氣σ達 嗪-3-甲酸乙酯； 4 -乙酿基-5 -胺基-1-乙基-6 -氧代-1，6 -二氯達嘻-3-甲酸乙酉旨， 5- 乙醯基-6-(1，3-苯并呤唑-2-基）-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯 基）胺基]噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙醯基_6-(1，3-苯并嘮唑-2-基）-2-乙基-4-{[4-(羥基甲 基）苯基]胺基}噠嗪-3(2H)-酮； 鲁 5 -乙酿基-2 -乙基-4 -(異^奎^林-4 -基胺基）-6 -苯基p秦 -3(2H)-酮； 5-乙酿基-2-乙基_4-(1，6-奈°定-8-基胺基）-6-苯基達唤 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(5-甲氧基吡啶-3-基）胺基]-6-苯基噠 嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-6 -峨σ定基-4 - ( 0比°定-3 -基胺基）健嗅 -3(2H)-SI^ ； # 5-乙醯基-2-乙基-4-[(4-曱基吡啶-3-基）胺基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基- 4- (異p奎淋-4-基胺基）-6-p比。定-4-基達嘻 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-吡啶-4-基-4-[(3,4,5-三氟苯基）胺基] 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基]-6-吡啶-3- _ 基噠嗪-3(2H)-酮； O:\90\90396.DOC -46- 1287545 5 -乙酿基· 2 ·乙基-4 -(異^奎?林-4 -基胺基）-6 -吨唆-3 -基σ達口秦 -3 (2 Η)-酉同； 5-乙酿基_2_乙基_6-ρ比σ定-3-基-4-[(3,4,5-二氣苯基）胺基] 噠嗪-3(2Η)·酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-4 - ( p奎'^林-5 -基胺基）-6 -遠吩-2 -基健。秦 -3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-2 ·乙基-4 - (^比咬-3 -基胺基）-6 - ρ塞吩-2 -基α達嗔
-3(2Η)-酮； 4 - [( 5 -乙酿基-2 -乙基-3 -氧代-6 -遠吩-2 -基-2，3 -二氮嗅嘻 -4-基）胺基]苯甲晴； 5-乙醯基-2-乙基-6-嘧吩-2-基-4-[(3,4,5-三氟苯基）胺基] 達嘻-3(2Η)·酮； 5-乙醯基-4-(雙（4-氰基苯基）胺基）-2-乙基-6-嘧吩-2-基噠 嗪-3(2H)-酮；
5 -乙酸基-2-( ί辰丙基甲基）-4-(峻淋-5-基胺基）-6 -p塞吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-(吡啶-3-基胺基）-6-嘧吩-2-基噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2-乙基-4-( ρ奎琳-5-基胺基）-6 -ρ塞吩-3-基健嗔 5 -乙驢基- 4- [(3 -氯苯基）胺基]-2-乙基- 6-p塞吩-3-基°達嗔 _3(2H)-酮； 5 -乙驢基-2_乙基-4-(ρ比σ定-3-基胺基）-6-0塞吩-3-基達嘻 -3(2H)-酮； O:\90\90396.DOC -47- 1287545 4_[(5乙醯基~2-乙基-3-氧代_6_嘧吩-3-基-2,3-二氫噠嗪 基）胺基]笨甲猜· 5-乙醯基-2-乙其、 嚜吩_3_基·4-[(3,4,5-三氟苯基）胺基] 噠唤-3(2Η)_酉同； 2-乙基-6-苯基^ ^ ^(3-笨基丙醯基）_‘（喹啉基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮； 2 - 乙 >8^. - ό - < ^ 苯基丙醯基）-4_(吡啶-3-基胺基）噠嗪 -3(2H)_ 酮； 2-乙基-4-(異p查琳、4_基胺基）_6_苯基_5_(3_苯基丙醯基）噠 嗪-3(2Η)，； 2乙基6苯基(喳啉-5-基胺基）-5-(3-嘧吩-3-基丙醯基） 噠嗪-3(2H)-酮； 本土 4 (口比0定_3_基胺基）_5_(3_口塞吩_3_基丙酿基） 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙基_4_[(3-氣苯基）胺基]_2_乙基_6_(1H_咪唑并 [4,5-b]吡啶-2-基）噠嗪 _3(2Η)_ 酮； 5-乙酿基-.6-(1，3-笨并嘍唑_2_基）_4_[(3_氯苯基）胺基卜2_ 乙基建嘻_3 (2Η)-1同； 5-乙酸基-6-（1-笨并口夫喃冬基）|[(3'氯苯基）胺基]_2_乙 基噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙酿基-2-乙基、6_吡啶-3_基_4_(吡啶基胺基）噠嗪 _3(2Η)，； [(乙^基2乙基- 6-ϋ比唆_3·基_2,3_二氫噠嗪-4-基）胺 基]苯甲酸；
O:\90\90396.DOC 1287545 5-乙醯基-2-乙基-4-[(l-氧離子吡啶-3-基）胺基]-6-苯基噠 嗪-3(2H)_ 酮； 3 - (5 -乙酿基-2 -乙基-3 -氧代-6 - 口比唆-4 -基-2，3 -二氮-達嗔 -4-基胺基）苯甲酸乙酯； 3 - [(5 -乙酿基-2 -乙基-3 -氧代-6 -吨唆-4 -基-2，3 -二鼠建嘻 -4 -基）胺基]卞酿胺； 5-乙酿基-2-乙基-6-苯基-4- (ρ塞吩弁[2，3 -b]峨σ定·3-基胺基） 噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙酿基-2-乙基-4_[(6 -氣吨°定-3-基）胺基]-6-苯基°達嘻 -3(2Η)-酮； 5-乙酿基-2-乙基- 4- [(2 -甲基被σ定-3-基）胺基]-6-苯基達嗅 -3(2Η)-酮； 5-乙醯基-4-{[2-(二甲胺基）吡啶-3·基]胺基卜2-乙基-6-苯 基噠嗪-3(2Η)-酮； 5 - [(5 -乙酿基-2 -乙基-3 -乳代-6 -苯基-2，3 -二氮健_ p秦-4 -基） 胺基]吡啶-2-甲酸； 5-乙酿基-2-乙基- 4- [(2-甲乳基p比°定-3 -基）胺基]-6-苯基達 嗪-3(2H)-酮； 5-乙酿基-2-乙基-4_(1H-㈤峻-4 -基胺基）-6-苯基達嘻 -3(2H)-酮； 5-乙酸基-4-[(2 -氣说唆-3-基）胺基]-2-乙基-6-苯基達嘻 -3(2H)_ 酮； 5-乙酿基-4-[(5 -氣ρ比σ定-3-基）胺基]-2-乙基-6-苯基達嗔 -3(2Η)-酮； O:\90\90396.DOC -49- 1287545 5 - [ ( 5 -乙酿基-2 -乙基-3 -乳代-6 -苯基達嘻-4 -基）胺基]於驗 醯胺； 5-乙酿基-2-乙基-4-(1，7 -奈ϋ定-8-基胺基）-6-苯基達嘻 -3(2Η)-酮； 2-乙基-5-乙Sf* S藍基- 4- [(2 -甲基p比ϋ定-3-基）胺基]·6-苯基達 嗪-3(2Η)-酮； 5-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫噠嗪-4-基） 胺基]菸鹼酸甲酯； 5-[(5-乙醯基-2-乙基-3_氧代-6-苯基-2,3·二氫噠嗪-4-基） 胺基]於驗酸； 5-乙醯基-2-乙基-4-(1，5-莕啶-3-基胺基）-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酉同； 5 -乙酿基-2 -乙基-4 - [( 8 -經基-1，7 -奈^定-5 -基）胺基]-6 -苯基 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙酸基-2-乙基-6-苯基- 4-(ρ塞吩-2-基胺基）達嘻- 3(2H) -闕； 5 _乙酸基-2 -乙基-6 -苯基-4 - [( 2 -苯基峨σ定-3 -基）胺基]σ達嗔 -3(2Η)-酮； {5-[(5-乙醯基-2-乙基-3·氧代-6-苯基-2,3-二氫噠嗪-4-基） 胺基]?比°定-2-基}乙酸乙g旨； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）胺基]-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮； 5_乙酿基-2-乙基- 4- [(6 -經基？比。定-3-基）胺基]-6-苯基唾嘻 -3(2H)-酮； 5-乙酿基-2-乙基-4-[(2 -氣峨°定-3-基）胺基]-6-苯基17達口秦 O:\90\90396.DOC -50- 1287545 3 (2 Η)·酉同； 5-乙酿基-4-[(6 -氣-4-甲基7比°定-3-基）胺基]-2-乙基-6-苯 基噠嗪-3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-4 - [(3 -經基峨。定-2 -基）胺基]-6 -苯基健嗅 -3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(4-甲氧基吡啶-3-基）胺基]-6-苯基噠 嘻-3 (2Η)-酉同； 5-乙酿基-2-乙基·4-(異邊淋-8-基胺基）-6-苯基健嗔 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-0奎啉-7-基胺基）噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(5-氯吡啶-3-基）胺基]-2-乙基-6-(3-氟苯基） σ達嘻-3(2H)_酉同； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-[(2-甲氧基吡啶-3-基） 胺基]噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-[(2-曱基吡啶-3-基）胺 基]噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(2-氯吡啶-3-基）胺基]-2-乙基-6-(4-氟苯基） 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4_[(4-甲基吡啶-3-基）胺 基]噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-[(2-氟吡啶-3-基）胺基] 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(2-氯吡啶-3-基）胺基]-2-(環丙基曱基）-6-(4-氟苯基）噠嗪-3(2H)-酮； O:\90\90396.DOC -51 - 1287545 5-乙驢基-2-(環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）-4-[(2-甲氧基吡 °定-3-基）胺基]噠嗪_3(2H)-_ ; 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）-4-[(2-甲基吡啶 -3-基）胺基]噠嗪-3(2H)-酮； 5_乙酿基I(環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）-4_[(2-氟吡啶-3-基）胺基]噠嗪_3(2H>酮； 5_乙醯基環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）-4-[(4-甲基吡啶 -3-基）胺基]噠嗪_3(2印_酮； 5 -乙驢基Ί(環丙基曱基）-6-(4-氟苯基）-4-[〇比ϋ定-3-基）胺 基]噠嗪-3(2Η)_酮； 5乙基-(3 -氯苯基）-2-乙基-4-[(2-甲基ρ比唆-3-基）胺 基]噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙酷基_6_(3_氣苯基）_4·[(2-氯吡啶-3_基）胺基]_2_乙基 璉嗪-3(2Η)_酮； 5_乙醯基·6-(3-氣苯基）-2-乙基_4-[(4-甲基吡啶-3-基）胺 基]噠嗪-3(2H)_酮； 5-[(5_乙酸基_2_乙基_3_氧代_6_苯基_2,3_二氫噠嗪·4_基） 胺基]4:琳-8-曱酸曱酯； 5-乙隨基-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基]-6-苯基噠嗪 -3(2H)-_ ; 5-乙驢基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基胺基）-6-(4-甲氧基苯基） 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙驢基-2-乙基-6-(4-甲氧基苯基）-4-(吡唆-3-基胺基）噠 嗪·3(2Η)-_ ; O:\90\90396.DOC -52- 1287545 5 -乙醯基-2 -乙基- 6-(4 -甲氧基苯基）-4_(ρ奎淋-5-基胺基）噠 嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-甲氧基苯基）_4-(1·氧基喹啉_5_基 胺基）-2H-噠嗪-3-酮； 5-乙醯基-2-乙基_4-(異喹啉-4-基胺基）-6-(3-甲氧基苯基） 噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 _乙基-6-(3-甲氧基苯基比咬-3-基胺基）噠 嗪-3(2H)-酮； 5-乙驢基-2-乙基-6-(3-甲氧基苯基）-4-(喹啉-5-基胺基）噠 嗪-3(2H)_ 酮； 5-乙醯基-2-乙基_6-(3-甲氧基苯基）-4-[(1_氧離子喹啉_5-基）胺基]噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基胺基）-6-(4-甲基苯基）噠 嘻-3(2H)-酮； 5-乙酿基-2-乙基-6-(4-甲基苯基）-4-(吡啶-3-基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-甲基苯基）-4-(喳啉-5-基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-曱基苯基）-4-[(1-氧離子喹啉-5-基） 胺基]噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙酸基-2-乙基-6-(4_甲基苯基）-4_[(4-甲基峨°定-3-基） 胺基]噠嗪-3(2H)-酮； 5_乙醯基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基胺基）-6-(3•甲基苯基）噠 嗪-3(2H)-酮； O:\90\90396.DOC -53- 1287545 嗪 5-乙醯基-2-乙基-6-(3-甲基苯基）_4-(吡啶-3-基胺基）噠 -3(2H)-酮； )噠嗪 5_乙醯基-2-乙基-6-(3•甲基苯基）_4-(喹啉_5_基胺基 -3(2H)_ 酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(3-甲基苯基）-4-[(4-甲基吡啶_ 胺基]噠嗪-3(2H)-酮； 4_[4_乙醯基-1-乙基_5_(異喹啉基胺基）_6_氧代4 6 一 氮健嗔-3 -基]苯甲酸甲g旨；
4- [4-乙醯基-1-乙基-6_氧代_5_(吡啶_3_基胺基 璉嗪-3-基]苯曱酸甲酯； t 4_[4-乙醯基-1-乙基-6-氧代巧_(吡啶-3_基胺基卜丨，6·二畫 噠嗪-3-基]苯甲酸； 氧 4 {4-乙醯基_1β乙基_5_[(4_甲基吡啶_3_基）胺基]_6_氣代 -1，6-二氫噠嗪_3_基}苯甲酸甲酯；
4 {4-乙醯基_丨_乙基-5_[(4_曱基吡啶_3_基）胺基]_6_氧代 ―1，6·二氫噠嗪-3-基}笨甲酸； 3-[4-乙醯基_丨_乙基_6_氧代巧_(吡啶_3_基胺基兴丨，6·二氫 ϋ達嗪-3-基]笨甲酸曱酯； 3_[4_乙醯基-1_乙基氧代_5_(吡啶基胺基）β1，6_二氫 噠嗪-3-基]苯曱酸； 5- 乙基·4-[(3-氯-4-氟笨基）胺基卜2-乙基-6-吡啶-4_基 噠嗪_3(2H)-酮； 5乙t基-4-[雙（3-氯_4_氟苯基）胺基]_2_乙基-6-外匕咬_4_ 基噠嗪-3(2H)_酮；
O：\90\90396.DOC -54- 1287545 5-乙醯基-4_[(3-氣-4_氟苯基）胺基；|-2_乙基-6_吡啶_3_基 建嗪-3(2H)-明； 5 -乙基 -氣-4-敦苯基）胺基]-2-乙基_6>-卩比τι定_3_ 基嚏唤-3(2H)-_ ; [4-乙醯基氧代-3-苯基_5-(喹琳-5-基胺基）噠嗪_i(6H)_ 基]乙酸甲酯； [4 -乙酿基-6 -氧你 -本基- 5- (峻淋-5-基胺基）健嗔- i(6H)- 基]乙酸； 5 -乙基-2 -乙其 ^ -甲基ρ比〇定_2 -基）胺基]-6 -苯基達嘻 -3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙| 苯基_4-(lH_吡唑·3_基胺基）噠嗪 _3(2Η)_ 酮； 5-乙醯基-2-乙Α I -6-苯基_4-(9Η-嘌呤-6-基胺基）噠嗪 -3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-乙其 甲基異嘮唑-5-基）胺基]-6-苯基噠 嗪-3(2Η)-酉同； 5-乙醯基-2-乙其 羥基喹啉-5-基）胺基]-6-苯基噠嗪 -3(2Η)-酮； 5 -乙隨基_ 2 -己| ^ I _4-(ιη-吲唑-7·基胺基）-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮； 5 -乙酸基| 馮喳啉_8_基）胺基]-2-乙基-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2-•乙其 甲基異嘮唑-3-基）胺基]-6-苯基噠 嗔-3 (2Η)-酉同；
O:\90\90396.DOC -55- 1287545 5 -乙酿基-2 -乙基-4 -(異^亏ϋ坐-3 -基胺基）-6 -苯基達喚 -3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -(壤丙基甲基）-6 -苯基-4 -(峻淋-5 -基胺基）達 嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 - (ϊ哀丙基甲基）-6 -苯基-4 - (p奎淋-8 -基胺基）建 嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(l-甲基-1H-吼唑-3-基）胺基]-6-苯基 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(1·氧離子喹啉-5-基）胺基]-6-苯基噠 嗔-3(2Η)-祕同； 5_乙醯基-2-乙基-4-[(2-氧離子喹啉-5-基）胺基]-6-苯基噠 嗪-3(2Η)-酮； 5 -乙酸基-6 - (3 -氣苯基）-2 -乙基-4 -(峻ρ林-5 -基胺基）達嗅 - 3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-6 - (3 -氣苯基）-2 •乙基-4 - ( ρ奎琳-8 -基胺基）建嗔 -3(2Η)-酮； 5 -乙酸基-2 -乙基-6 -吹咬-4 -基-4 -(峻ρ林-5 -基胺基）σ達口秦 -3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-2-乙基-6 -ρ比σ定-3-基-4-(ρ奎淋-5-基胺基）達嘻 -3(2Η)-酮； 5_乙醯基-2-乙基-4-[(8-氟喹啉-5-基）胺基]-6-苯基噠嗪 3(2Η)_ 酮； 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）-4-(喹啉-8-基胺 基）噠嗪-3(2H)-酮； O:\90\90396.DOC -56- 1287545 5 -乙酿基-2 -乙基-6 - (4 -氣苯基）-4 - (ρ奎p林-5 -基胺基）達口秦 -3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-6 - ( 4 -氣苯基）-4 - ( p奎淋-8 -基胺基）達嘻 -3(2H)·酮； 5-乙酿基-2-(壤丙基曱基）-6-(4·亂苯基）_4-(邊琳-5-基胺 基）噠嗪-3(2H)_酮； 5-乙酿基- 6- (3-氣本基）-2-乙基- 4- [(l -氧離子ρ奎淋-5-基） 胺基]噠嗪-3(2H)-酮； 修 5-乙醯基-2-乙基-4·[(2-甲基喹啉-5-基）胺基]-6-苯基噠嗪 -3(2Η)_ 酮； 5-乙醯基-6-(3-氯苯基）-2-乙基-4-(異喹啉-5-基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-[(1-氧離子喹啉-5-基） 胺基]噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2-乙基- 6- (3-氣苯基）-4-(峻淋-5-基胺基）嗅嗅 _3(2H)_ 酮； φ 5-乙醯基-2-乙基-6_(3_氟苯基）-4-[(1-氧離子喹啉·5-基） 胺基]噠嗪·3(2Η)_酮； 5-[(5 -乙酿基-2 -乙基-3_氧代-6-苯基-2，3-二氯達嗔-4-基） 胺基]喹啉-8-甲酸； 及其醫藥可接受性鹽。 更有興趣之化合物為： .5-乙醯基-2-乙基·4-[(3-氟苯基）胺基]-6-吡啶-3-基噠嗪 _ 3(2Η)-酮； O:\90\90396.DOC -57- 1287545 5 -乙酿基-2 -乙基-4 - (1 -奈基胺基）-6 - ^比°定-3 -基健嘻 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪 -3 (2 H)-嗣， 5-乙酿基·2-乙基-4-(1-奈基胺基）-6- p比。定-4-基σ達嗔 -3(2Η)-酮； 5-乙酿基-2-乙基- 4- [(2 -甲基苯基）胺基]-6-ρ比定-4-基達嘻 _3(2Η)_ 酮； 5-乙酿基-2-乙基- 4- [(3-甲氧基苯基）胺基]-6-批σ定-4-基違 嗔-3(2Η)·嗣； 4 - [( 5 -乙酿基-2 -乙基-3 -乳代-6 - ^比σ定-4 -基-2，3 -二氮達秦 -4-基）胺基]苯甲酸； 5-乙酿基- 4- [(3-氣苯基）胺基]-2-(2-經基乙基）-6-ρ比σ定-4_ 基噠嗪-3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-4-[(3 -氯苯基）胺基]-2-乙基-6-ρ塞吩-2 -基達嘻 -3(2Η)·酮； 5-乙酸基-2-乙基-6-苯基-4-(7比咬-3-基胺基）達嘻- 3(2H)-i同， 5 -乙酿基-2-乙基-6-苯基-4-(^奎p林-8 -基胺基）健^秦-3 (2H)- S同， 5-乙酿基-2-乙基-4-(1 Η- β丨嗓-4-基胺基）-6-苯基達嘻 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-5-基胺基）噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-6-(3-氟苯基）-2-異丙基-4-(吡啶-3-基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-6-(3-氟苯基）-4-(吡啶_3-基胺 O:\90\90396.DOC -58- 1287545 基）健嗔-3(2Η)-酉同； 5-乙醯基-2-乙基冬(4_氟苯基) -3(2Η)·嗣； 疋基胺基）噠嗪 5-乙醯基-2-乙基_4_(異喹啉·5_ _3(2Η)-鲷； 土私基苯基噠嗪 乙基-4-[(3-氟苯基）胺 5_乙醯基_6-(1，3_苯并噚唑-2·基 基]噠嗪-3(2H)-酮； 及其醫藥可接受性鹽。 本發明化合物可藉下述方法之一製傷 化合物（I)可如反應圖1所示般製備。 0
.R1 反應圖1
+ R2B(OH)2
其中R、R及R5如前述定義之式秦 予以氫化獲得其中ri、r4ar5如前述定義之心胺 基健嗪=(2H)，衍生物（111)。該氫化可使用例如氫在觸媒 存在下藉本身已知之方法進行，例如參見V· Dal piaz等人，
O:\90\90396.DOC -59- 1287545 雜環，簡，32, 1173。或者，該反應可使用有機氣給予 轉移劑如甲酸銨或聯胺藉本身已知方法經轉移氫化 — 例如參見 V. Dal Piaz 等人，雜環，；1991，32, 1173。 丁 4-胺基噠嗪-3(2H)-酮（ΠΙ)與式（A)之芳基或雜芳基溴 中R3如前述定義）縮合獲得其中Rl、r3、r^r5如前述定義 之式da)化合物。該反應在銅鹽如填化亞銅及無機驗如碟酸 卸、碳酸卸或碳酸納存在下進行且亦可在有機驗較好在二 胺鹼如N，N-二甲基伸乙二胺存在下在惰性溶劑如甲苯、: :烧或二甲基f醯胺中，在_2Gt至溶劑沸點間之溫度進 行。亦可在‘溶劑之下進行。 或者，4_胺基噠嗪_3(2H)_酮衍生物（ΙΠ)(其中Rl、R4及rS 如別述定義）與式（j Va)之賴（其中R 3如前述定_合獲得 化合物（叫（其中111、113、114及]15如前述定義）。該反應在鋼鹽 2酸銅及有機鹼較好胺驗如三乙胺存在下在惰性溶劑如 二亏燒：二氯甲烧或四氫咬喃中，在-2(TC至溶劑沸點間之 進行化合物（Ia)相同於其中R2為氫之化合物q卜 么4=基健嗪_3(2Η)ι同衍生物㈣（其中Ri、r3、r4及尺^如 刖述定義）與式（IVb)之曼（其中r2如前述定義）縮合獲得 物（I)(其中R1、R2、r3、尺4及r5如前述定義）。該反應 〜5風如乙酸銅及有機驗較好胺鹼如三乙胺存在下在惰性 溶劑如二口夸P 一好 70、一氣甲烧或四氫呋喃中，在-20°C至溶劑沸 點間之溫度進行。 或者化合物⑴可如反應圖2所示般獲得。
O:\90\90396.DOC 1287545 反應圖2 〇
Vl ( 〇2NvVr1 rVN ~ 〇 JCJ …h 其中Rl、R5如前述定義之式(II)之異噚唑并[3,4-d]噠 嗪-7(6H)·_氧化’獲得式（v)之4_硝基料·3(2h)·酮衍生物 (其中R1、R4及R5如前述定羞 J 1疋義）。該反應可使用氧化劑如硝酸 鉋錢在酸性條件下藉本身 河匕知方法進仃，例如參見V. Dal
Piaz等人，合咸，1989, 213。 、式(V)之4“肖基璉嗪_3(2Η)__衍生物（其中Ri、R^R5如前 述定義）與對應之胺（VI)(其中R2及R3如前述定義）依循本身已 知方法縮合，例如參見G· Ciciani等人，Farmac〇 1991，46, 873， 獲知其中R R、R、r4ar5如前述定義之式⑴化合物。 依據本發明一目#，某些特定式（I)化合物且尤其是式 (XXIV)者亦可如反應圖3所示般獲得。 T VrrN7 R co2r7 反應圖3 g'} 、G4’、ΥΗ
VIII
R1 化合物（VII)(其中R7為烷基）與式（VIII)之鄰_取代之芳基 或雜芳基胺（其中Gl、Or (j;及A各獨立代表氮或碳原子且 〇A90\9〇396.D〇c -61 - 1287545 -YH代表胺基、氫硫基或經基取代基）在脫水劑如三甲基銘 存在下縮合，獲得式⑴之噠嗪_3(211)_酮（其中r1、“及汉5 如现述定義且Y代表硫原子、氧原子或_NH_基）。該反應較 好在溶劑如甲苯巾在_ 7 81至室溫間之溫度進行。 式（II)之異$哇并[3,4_d]建嗅_7(叫酉同可如反應圖4所示 般獲得。
IX
反應圖4 R1nhnh2
X
式σχ)之異十坐衍生物（其中RW ，與训之聯胺(其中R1如前述定義)藉本身已義知方二 δ，例如參見 G· Renzi等人，Gazz Chim _ BA %，Μ 所述般，獲得式（II)之異噚唑并「 ’ 前述_ 开[’4,嗪_7(611)娜 ^者，式（Ιχ)之異，哇衍生物（其中R、R5 R為烷基）與聯胺藉本身巴知方 氟， ^,〇az,Chim.ItaL 19655 955l4；8；r^ r- 七上w斤述般，獲得式 =并[3,4懒嗪_7㈣，（其tR4&R ， 與式（ΧΠ)之烷化劑（其中…如前述 4疋義） 如引述疋義且又為離去基如氯至
O:\90\90396.DOC -62- 1287545 溴原子或甲烷磺酸根、對-甲苯磺酸根或苯磺酸根）藉本身已 知方法反應，例如參見v_ Dal Piaz等人，Drug Des. Disc〇very 1996, 14, 53;或與式（XII)之醇（其中Rl如前述定義且χ為羥 基）在三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯存在下藉本身已知方法 縮合’例如G. 0· Mitsunobu等人，美國化學協會期刊，1972, 94, 679 ;獲得式（„)之異噚唑并[3,4_d]噠嗪_7(6H)_酮（其中 R、R4及R5如前述定義）。 式（II)之異嘮唑并[3,4_d]噠嗪_7(611)_酮亦可如反應圖5所 示般獲得。 反應圖5
式（XIII)之異噚唑衍生物（其中R4如前述定義且R7及汉8為 烷基）與聯胺藉本身已知方法縮合，例如參見G. Renzi等人， Gazz. Chim. Itai. 1965, 95, 1478 所述般，獲得式（χιν)之異 %唑开[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮（其中R4如前述定義及r7為烷 基）。隨後與式（XII)之烷化劑（其中Rl如前述定義且χ為離去 基如氯或溴原子或甲烷磺酸根、對-甲苯磺酸根或苯磺酸根
0:\90\90396.D〇C -63 - 1287545 藉本身已知方法反應，例如參見ν· Dal Piaz等人，Drug Des. Discovery 1996, 14, 53 ;或與式（χΠ)之醇（其中Ri如前述定 義且X為羥基）在三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯存在下藉本身 已知方法縮合，例如G. 〇· Mitsunobu等人，美國化學協會期 刊，1972，94，679;獲得式（XV)之異噚唑并[3, ‘d]噠嗪 -7(6H)-酮（其中R1及R4如前述定義及R7為烷基）。化合物（χν) 以氫氧化鈉或氫氧化鉀處理再以無機酸如鹽酸或硫酸中 和，獲得對應之式（XVI)之羧酸衍生物（其中Rl&R4如前述 定義）。該反應較好在溶劑如甲醇、乙醇、四氫呋喃或上述 溶劑之一之含水混合物中，在其沸點之溫度進行。化合物 (XVI)舆式（Vm)之鄰-取代之芳基或雜芳基胺（其中^、ο】、 G3及G4各獨立代表氮或碳原子且γ代表胺基、氫硫基或羥基 取代基）在脫水劑如聚磷酸或三甲基矽烷基磷酸鹽存在下 縮合，獲得式（II)之異嘮唑[3,4-d]噠嗪_7(6H)-_ (其中Ri、 R4及R5如前述定義）。該反應較好在高沸點溶劑如1，孓二氯 苯中在其沸點溫度進行。 式（VII)之噠嗪-3(2H)_酮可如反應圖6所示般獲得。 O:\90\90396.DOC 64- 1287545 反應圖6
，式（xv)之異呤唑并[3,4_d]噠嗪_7(6H)_酮（其中…及…如 刖述疋義及R7為烷基）氫化獲得式（χνιι)之‘胺基噠嗪 3(2Η)綱（其中R及尺如前述定義及r7為烧基）。該氯化可 使用例如氫在觸媒存在下藉本身已知方法如ν· _心等 人，雜％，1991，32, 1173進行。或者，該反應可藉轉移氫化 使用有機氫給予體及轉移劑如甲酸銨或聯胺藉本身已知方 元成如 V_ Dal Pi az 專人，雜環，1991，32，1173。式（XVII) 之心胺基噠嗪-3(2H)-酮（其中r1、r^r4如前述定義及 烷基）與式（A)之芳基或雜芳基溴（其中R3如前述定義）縮 合，獲得式（Vila)化合物（其中Ri、R3、化4及R5如前述定義）。 該反應在銅鹽如碘化亞銅及無機鹼如磷酸鉀、碳酸鉀或碳 酸鈉存在下進行且亦可在有機鹼較好在二胺鹼如N，N-二甲 基伸乙二胺存在下在惰性溶劑如甲苯、二噚烷或二甲基甲 醯胺中，在-20°C至溶劑沸點間之溫度進行或在無溶劑下進 行。或者，4-胺基噠嗪_3(211)-酮衍生物（xVII)(其中R!、R3
O:\90\90396.DOC -65- 1287545 及R如础述定義及R7為烷基）與式（IVa)之硼酸（其中如前 述定7義）縮合獲得化合物（VIIa)(其中Rl、r4如前述定義 及R7為烧基）。該反應在銅鹽如乙酸銅及有機驗較好胺驗如 三乙胺存在下在惰性溶劑如二吟烧、二氯甲烧或四氯咬嗔 中，在-2(TC至溶劑彿點間之溫度進行。化合物（vna)相同 於其中R2為4之化合物（VII)。4_胺基料_3(叫綱街生物 (Vila)(其中R1、尺3及尺4如前述定義及R7為烷基）與式（π" 之硼酸（其中R2如前述定義）縮合獲得化合物（νπ)(其中r1、 R、R及R如前述定義及R7為烷基）。該反應在銅鹽如乙酸 銅及有機鹼較好胺鹼如三乙胺存在下在惰性溶劑如二哼 烷、二氯甲烷或四氫呋喃中，在_2(rc至溶劑沸點間之溫度 進行。 式（IX)及（XIII)之異噚唑衍生物可如反應圖7所示般獲 得。 反應圖7
XX
K co2R7
XXII 通式（XX)之1，3-二碳酸化合物（其中化4及R5如前述定義） 與式（XXI)之2-氯_2-(羥基亞胺基）乙酸酯衍生物（其中尺8如 O:\90\90396.DOC -66- 1287545 前述定義）依循本身已知方法反應，例如參見G· Renzi等人， Gazz· Chim· Ital· 1965, 95, 1478所述，獲得式（IX)之異嘮唑 衍生物（其中R4及R5如前述定義及R8為烷基）。 通式（XXII)之2,4-二氧代酯衍生物（其中R4如前述定義 且R7為烷基）與式（χΧΙ)22_氯-2-(羥基亞胺基）乙酸酯衍生 物（其中R8如前述定義）依循本身已知方法反應，例如參見 G· Renzi等人，Gazz· Chim. Ital· 1965, 95, 1478所述，獲得式（ΧΙΠ) 之異巧嗤衍生物（其中R4如前述定義及R7與R8為烷基）。 依據本發明一目的，有些特定式（I)化合物且尤其是式（Ic) 之化合物亦寸如反應圖8所示般獲得。 反應圖8
式（lb)之噠嗪酮（其中Ri、R2、R3&R5如前述定義且R4為 其餘之-CHR9R1G，其中R9及r1g為烷基或芳基）與全價碘化合 物藉本身已知方法（Moriarty，R· M; Hu，H; Gupta S· C·，四 面體通訊，1981，22，1283-86)反應，獲得α-羥基化之衍生 物（Ic)(其中其中Ri、R2、R3及R5如前述定義）。 式（III)之4-胺基噠嗪-3 (2H)-酮亦可如反應圖9所示般獲 得。 O:\90\90396.DOC -67- 1287545 反應圖9
= II! 式（lib)之異呤唑并[3,4_d]噠嗪_7(6印_酮（其中r1&rS如 前述定義及R7為烷基）與式R9COR1〇之醛或酮藉本身已知方 法細合，例如參見 G· Ciciani等人，II Farmaco 1991，46，873，, 得式（lie)之經取代乙烯基衍生物，其接著使用例如氫在^ 媒如鈀/碳存在下，在溶劑如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中還 原’獲得對應之4-胺基噠嗪-3(2h)_酮（ΠΙ)。 备所疋義之基R至R5易在前述方法所述之條件下接受化 _ 學反應或與該方法不相容時，可依據標準操作例如參見T . w.
Greene及R G_ M. Wuts在”有機化學保護基”第3版，J〇hn Wiley & Sons(l999)所述般使用習知保護基。可能在式⑴化合物 之合成最後步驟中形成去保護反應。 本發明另一目的包括可用於合成式（I)化合物之式 (XVII)、（vna)及（VII)之中間化合物。 式（IVa)、（IVb)、（VI)、（X)、（XII)、（VIII)、（XX)及（XXII) 化合物為已知化合物或可藉已知方法類似地製備。
O:\90\90396.DOC -68- 1287545 藥理活性 PDE4分析程序 欲試驗之化合物以ImM之原料濃度懸浮於DMSO中。化合 物在10 μΜ至10 pM間變化之不同濃度下測試以計算IC5G。該 等稀釋於96-洞盤中進行。有些例中，含稀釋化合物之盤在 分析其予以冷凍。該等例中，該盤在室溫解凍並攪拌1 5分 鐘。 10微升稀釋化合物倒入π低結合之”分析盤中。於各洞中 添加含 50 mM Tris pH 7.5、8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTA及 15 ηΜ [3H]-cAMP之反應混合物80微升。添加10微升之含PDE4之溶 液起始反應。該盤接著攪拌下在室溫培育1小時。培育後以 50微升SPA珠粒終止反應並使反應在室溫又培育20分鐘 後，使用標準設備測量放射活性。 藉添加90毫升H20至10毫升10X分析緩衝液（500 mM Tris pH 7_5，83 mM MgCl2，17 mM EGTA)及 40微升 1 pCi/微升 [3H]- cAMP中製備反應混合物。藉添加500毫克SPA珠粒至 28毫升H20(.使終濃度為20毫克/毫升珠粒）及18 mM硫酸辞 中製備SPA珠粒溶液。 結果不於表1。 O:\90\90396.DOC -69- 1287545 實例 IC5〇 PDE4 (nM) 1 2.3 4 6.8 31 4.5 32 0.59 33~ 0.11 36 6.4 41 16 51 29 52 5.2 63 24 67 10 69 2 82 _ 0.3 84 2.6 91 9.4 92 一 11 93~~~ 8.3 96 5.1 由表1可看出式（i)化合物為磷酸二酯酶4 (pDE4)之強效抑 制劑。本發明較佳之噠嗪_3(2h)_酮衍生物對？〇以抑制作用 之1<^值（如上述測定）小於1〇〇·，較好小於5〇nM且最好小 於30 nM。该化合物亦可阻斷有些發炎原細胞素例如TNF α 產生。 因此，其可用以治療過敏、發炎及免疫學疾病以及阻斷 毛火原細胞素或PDE4之選擇性抑制作用具有效益之該等 疾病或病況。該等疾病狀態包含氣喘、慢性阻塞性肺疾病、 過敏(·生鼻灾、風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、骨 形成障礙、絲球體腎炎、多發性硬化、關節黏連性椎骨炎、 格雷氏（Graves)眼疾病、重症肌無力、尿崩病、移植排斥、 胃腸障礙如刺激性腸疾病、結腸潰瘍或科隆氏疾病、敗血 性休克、成人窘迫呼吸徵候群及皮膚疾病如特應性皮膚
O:\90\90396.DOC -70- 1287545 炎、接觸性皮膚炎、急性皮肌炎及牛皮癖。其亦可使用作 為心肌功能之改善劑以及用於治療其他CNS相關疾病如痴 呆、阿兹海默氏疾病、抑鬱及作為抗痴呆藥。 本發明化合物當與其他藥物如類固醇及免疫抑制劑如環 孢素A、帕雷黴素或丁_細胞受體阻斷劑組合使用時亦具有效 贫。此例中，投予化合物可降低其他藥物之劑量，因此避 免因類固醇與免疫抑制劑兩者所伴隨之不利副作用出現。 類似其他PDE4抑制劑（參見上述文獻），在預防性及/或治 癒性治療後，本發明化合物亦可用以阻斷因各種病原劑如 消炎藥（類固_或非類固醇消炎劑）、壓力、氨、乙醇及濃酸 所誘發之潰瘍形成效果。 其可單獨使用或與制酸劑及/或抗分泌藥物組合使用以 預防及/或治癒性治療胃腸病理如藥物誘發之潰瘍、敗血性 /貝瘍、幽門螺方疋菌（H. Pyl〇ri)•相關潰瘍、食道炎及胃-食道 逆流疾病。 其亦可用於治療其中因例如缺氧症或產生過量游離基之 病況所引起之對細胞或組織損傷之病理病況。此有利效果 之實例為冠狀動脈阻塞後保護心肌組織或當本發明化合物 添加至欲儲存移植器官之保存溶液或體液如血液或精子 時’可延長細胞及組織之存活性。其對組織修復及傷口瘉 合液具有效益。 ^ 據此，本發明之噠嗪_3(2H)_酮衍生物及其醫藥可接受性 鹽，及包括此化合物及/或其鹽之醫藥組合物可用於治療人 類身體障礙之方法中，該方法包括對需要此治療之病患投
O:\90\90396.DOC -71- 1287545 有效量之本發明噠嗪_3(2H)_酮衍生物或其醫藥可接受性 鹽0 表I結果顯不式（I)化合物為磷酸二酯酶4(PDE句之強效抑 制Μ且因此可用於治療或預防已知可藉抑制PDE4而舒緩之 該等病理病況、疾病及障礙，如氣喘、慢性阻塞性肺疾病、 風濕性關節炎、特應性皮膚炎、牛皮癣或刺激性腸疾病。 本發明化合物亦可與其他已知可有效治療該等疾病之藥 物、、且口使用。例如，與類固肖、免疫抑制劑、τ'細胞受體 阻斷d及/或/肖炎藥同時、分別獲依序組合使用於治療人類 或動物體。^ 據此，本發明另一具體例係式⑴化合物用於製造供治療 或預防已知可射卩制PDE4而舒緩之料㈣病況、疾病及 障礙之醫藥之用途，以及治療個體罹患有可藉抑制PDE4而 舒緩之病理病況或疾病之方法，包括對該個體投予有效量 之式（I)化合物。 本發明亦提供醫f組合物’其至少包括式⑴之料 -3(2H)-酮衍生物或其醫藥可接受性鹽作為活性成分以及至 少-種醫藥可接受性賦形劑如载劑或稀釋劑。該活性成分 可包括，组合物之0.001%至99重量％，較佳〇〇ι%至％重量 。/❶，視調配物性質及使用前是否需進一步稀釋而定。較好 該組合物作成適合經口、局部、經鼻、經直腸、經皮或可 注射投藥之形式。 可予活性化合物或此化合物之鹽混合而形成本發明組合 物之醫藥可接受性賦形劑為本身已知者且所用之嫁實賦形
O:\90\90396.DOC -72- 1287545 劑視化合物之所欲投藥方法而定。 經口投藥之組合物可作成鎚劑、延遲錠劑、舌下鍵气、 膠囊、吸人氣溶膠、吸人溶液、乾粉劑吸人或液體製劑如 混合物、甘甜劑、糖襞或懸浮液，均含有本發明化合物； 此製劑可藉本技藝悉知方法製備。 可用以製備該組合物之稀釋劑包含可與活性成分相容之 液體及固體稀釋劑，及若需要之著色劑或緯味劑。鍵劑或 膠囊宜含2至500毫克活性成分或等量之其鹽。 私用於口服用途之液體組合物可為溶液或懸浮液形式。 溶液可為活性化合物之可溶性鹽或其他衍生物與例0糖 之水溶液以形成糖漿。該懸浮液可包括本發明之不溶活性 化合物或其醫藥可接受性鹽以及水以及若需要 矯味劑。 ^ 非經腸道注射之組合物可自可溶鹽製備，其可為或不為 冷束乾燥者且其可溶於無熱原之水性藉值或其他適當非姐 腸道注射流體中。 Ί
局部投藥之組合物可作成軟f、乳霜或乳液，均含本發 明化合物；此製劑可藉本技藝已知方法製備。 X 有效劑量通常為每錢__毫克活性成分之_。日劑 量可以一或多次治療投藥，較好每天丨至4次治療。 本發明藉下列實例進一步說明。該實例僅用以說明而非 用以限制。 之中間物藉下列實例 ’其不用以限制本發 本發明化合物之合成及其中所用 (包含製備例（製備例1至99))加以說明
O:\90\90396.DOC -73- 1287545 明範圍。 4核磁共振光譜在Varian Gemini 300分光計上記錄。 低解析質譜（m/z)在Micromass ZMD質譜分光計上使用 E SI離子化記錄。 熔點使用Perkin Elmer DSC-7裝置記錄。 使用配備有Symmetiy C18 (2·1χ1〇毫米，3.5 mM)管柱之 Waters 2695或2795系統使用下列方法之一獲得層析分離： 方法A):移動相為甲酸（〇·4毫升）、氨（〇1毫升）、甲醇（5〇〇 宅升）及乙腈（500¾:升）(Β)及甲酸（〇·46毫升）、氨（〇·!ΐ5毫升） 及水（1000毫并）(Α):最初於1〇·5分鐘内以流速0.4毫升/分鐘 自0%至95%Β，10.5至11.0分鐘内流速線性地增加至〇 8毫升 /分鐘並在該等條件下維持至12·〇分鐘。兩次注射之再平衡 時間為2分鐘。注射體積為5微升。在21〇 ηΜ收集二極陣列 層析圖。 方法Β):移動相為甲酸（0·4毫升）、氨（〇1毫升）、甲醇（5〇〇 毫升）及乙腈（5 00毫升）(Β)及甲酸（0.46毫升）、氨（〇· 115毫升） 及水（1000毫升）(Α):最初於2〇分鐘内自〇%至95%Β，接著4 分鐘以95%之Β。兩次注射之再平衡時間為5分鐘。流速為 〇·4毫升/分鐘。注射體積為5微升。在21〇 ηΜ收集二極陣列 層析圖。 製備例 製備例1(反應圖7) 5-甲基_4-(吡啶-3-基羰基）異嘮唑_3_甲酸乙酯 於乙氧化鈉（5.9克，11〇毫莫耳）之絕對乙醇（15〇毫升）冰冷卻
O:\90\90396.DOC -74- 1287545 溶液中，逐次添加1_吡啶-3_基-丁烷」，3_二酮（〇hta，s.等人
Chem· Pharm· Bull· 1981，29, 2762)(16.4 克，1〇〇 毫莫耳）且 混合物在0°C攪拌30分鐘。滴加氯（羥基亞胺基）乙酸乙酯 (16.7克’ 11〇宅莫耳）之絕對乙醇（5〇毫升）溶液且最終混合物 在室溫攪拌隔夜。混合物濃縮且所得殘留物懸浮於乙酸乙 酯中，以飽和NH4C1溶液、水及食鹽水洗滌，脫水並濃縮 獲得黃色固體之標題化合物（25.7克，98%產率）。 5(CDCI3): 1.15 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.42 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.81 (m,1H), 8.95 (m, 1H). 製備例2(反應圖7) 5 -甲基_4-〇比唆-2-基幾基）異崎唾-3_甲酸乙酯 自 1^比啶 _2_基，丁烷-1,3-二酮（Chiswell等人，Inorg· Chim· Acta 1972, 6, 629)及氯（羥基亞胺基）乙酸乙酯依循製備例1所述之 實驗程序獲得黃色固體（99%)。 LRMS:m/Z261(M+l)+〇 製備例3(反應圖4) 3 -甲基_4·峨唆-3-基異$唾并[3,4-d]璉嗪-7(6H)-酮 聯胺單水合物（6.0克，120毫莫耳）滴加至製備例！標題化合 物（26.0克，100毫莫耳）之無水乙醇（5〇〇毫升）溶液中且所得 混合物攪拌隔夜。以冰浴冷卻後，形成沉澱，其藉過渡收 集並以乙醚洗滌獲得黃色固體之標題化合物（17_2克，76% 產率）。 5(DMSO-d6): 2.57 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.80 (s,1H) 製備例4(反應圖4) 3 -甲基-4-吡啶-2-基異吟唑并[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮 O:\90\90396.DOC •75- 1287545 自製備例2標題化合物使用製備例3所述之實驗程序與彳曰主 色固體（60%)。 于” 5(DMSO-d6): 2.92 (s, 3H), 7.58 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.77 {m, 1H) 製備例5(反應圖4) 6-乙基_3_甲基_4_吡啶_3_基異哼唑并[3,4_d]噠嗪_7(6h)__ 於製備例3標題化合物（17.2克，75·6毫莫耳）及無水碳酸鉀 (62克，453毫莫耳）之無水二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）之懸浮液 中添加乙基溴（57.0克，525毫莫耳）且所得混合物在室溫攪 拌隔夜。混合物濃縮且所得殘留物懸浮於二氣甲燒中，以 水及食鹽水洗滌，脫水並濃縮獲得黃色固體之標題化合物 (8.44克，44%產率）。 5(CDCI3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.55 (m,1H)；7.92 (mf1H), 8 80 (m, 2H). * 製備例6(反應圖4)· 6_乙基-3-甲基-4-吡啶-2-基異哼唑并[3,4-d]噠嗪_7(6H)_酮 自製備例4標題化合物依循製備例5所述之實驗程序獲得 (27%) 〇 5(CDCI3): 1.41 (t, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.33 (q, 2H), 7.42 (m,1H), 7.92 8.05 (m, 1H), 8.68 (m, 1H). 製備例7(反應圖4) 6 -乙基-3 -甲基-4^比唆-4-基異崎嗤并[3,4-d]嚏嗪-7(6H)-酮 自3_曱基-4-峨。定_4_基-6H-異p号峻并[3,4_d]璉嗪- 7(6H)_酮 (V· Dal Piaz等人，J· Pharmac· Sci” 1991，80, 341-348)依循製備例 5 所述之實驗程序獲得（82%)。 5(CDCI3)： 1.39 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.80 (d, 2H). 製備例8(反應圖4) O:\90\90396.DOC -76- 1287545 6-(¼丙基甲基）-3 -甲基-4-ρ比唆-3-基異0号唾并[3,4-d]噠嗔 _7(6H)-酉同 自製備例3標題化合物及環丙基甲基溴依循製備例5所述之 實驗程序獲得（44%)。 5(DMS〇.d6): 0.40 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.00 (d, 2H), 7.60 8.10 8.78 (m, 1H), 8.11 (m, 1H). 製備例9(反應圖4) 6-(環丙基甲基）-3 -甲基-4-p比咬_2-基異吟嗤并[3,4-d]噠嗓 -7(6H)-酉同 自製備例4標題化合物及環丙基甲基溴依循製備例5所述之 實驗程序獲得（98%)。 6(CDCI3): 0.55 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.82 (m，1H), 8·01 (m, 1H), 8.72 (m, 1H). 製備例10(反應圖4) 6-(環丙基甲基）-3-甲基-4-吡啶-4-基異噚唑并[3,4-d]噠唤 -7(6H)_ @同 自3-甲基_4_吡啶_4_基-6H-異嘮唑并[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮 (V. Dal Piaz等人，J. Pharmac· Sci” 1991，80, 341-348)及環丙基甲基 溴依循製備例5所述之實驗程序獲得（85%)。 6(DMSO-d6): 0.54 (m, 4H), 1.35 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.01 (d, 2H), 7.65 (d 2H) 8.78 (d, 2H). 、 λ 製備例11(反應圖4) 6-(2-.基乙基）-3-甲基比咬_3_基異g σ坐并[3,4_d]建嗪 _7(6H)-酮 自製備例3標題化合物及2-溴乙醇依循製備例5所述之實驗 程序獲得（66%)。 5(DMSO-d6): 2.60 (s, 3H), 4.05 (m, 2H)； 4.41 (.t； 3H), 7.52 (m,1H), 7.95 (m, 1H), 8.10 (m,1H), 8.60 (m, 2H). ’ ’ O:\90\90396.DOC -77- 1287545 製備例12(反應圖4) 6-(2-羥基乙基）-3-甲基-4-吡啶_2_基異噚唑并[3,4_d]噠嗪 -7(6H)-酮 自製備例4標題化合物及2-溴乙醇依循製備例5所述之實驗 程序獲得（92%)。 5(CDCI3): 2.41 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 7.42 (m 1H) 7.85 (m,1H), 8.00 (m, 1H), 8.70 (m, 1H). 〜 ’；， 製備例13(反應圖4) 6-(2-羥基乙基）-3-曱基-4-吡啶-4-基異吟唑并[3,4_d]噠嗪 -7(6H)-酮 自3-甲基-4-吡啶-4-基-6H-異嘮唑并噠嗪_7(6H)•酮 (V. DalPiaz等人，J· Pharmac· Sci” 1991，80, 341-348)及2-溴乙醇依 循製備例5所述之實驗程序獲得（70%)。 5(DMSO-d6)： 2.60 (s, 3H), 3.78 (q, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.83 (t, 1H), 7.68 (d, 2H) 8.78 (d, 2H). ， ，， 製備例14(反應圖1) 5 -乙酿基-4-胺基-2 -乙基- 6-p比σ定_3-基°達嘻-3(2H)-酮 製備例5標題化合物（8.44克，33毫莫耳）及1〇%把/碳（ι·7克） 之乙醇（400毫升）混合物在氫氣下在室溫及2巴壓力下搖晃6 小時。濾除觸媒且減壓移除溶劑獲得標題化合物（6.43克， 76%產率）。 5(CDCI3): 1.42 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 7.45 (m,1H), 7.80 (m,1H), 8.70 (m, 2H). 製備例15(反應圖1) 5 -乙酿基-4 -胺基-2 -乙基- 6-p比唆_2 -基健嘻- 3(2H) -酉同 自製備例6標題化合物依循製備例14所述程序經管柱層析 純化後獲得（40%)。 ^(eDCI3)： 1.40 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.50 (m, 1H). 〇:\90\90396.DOC -78- 1287545 5(CDCI3): 1.41 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.05 (bs, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.62 (m, 1H). 製備例16(反應圖1) 5 -乙醯基-4-胺基-2-乙基-6-叶|：咬-4-基嚏嗪-3 (2H)-酮 自製備例7標題化合物依循製備例14所述程序獲得（92%)。 6(CDCI3): 1.37 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.24 (q, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.70 (d, 2H). 製備例17(反應圖1) 5-乙驢基-4-胺基-2-(環丙基甲基）-6-p比咬-3-基噠嗪_3(2ϋ)-_ 製備例9標題化合物（1.0克，3.50毫莫耳）、10%鈀/碳（56毫 克）及甲酸銨（3.97克，63毫莫耳）之甲醇（3〇毫升）混合物回流 2小時。接者濾除觸媒且減壓移除溶劑。所得殘留物分配於 一氯甲烧及水之間且有機層以水洗務2次。脫水並減壓移除 溶劑獲得標題化合物（471毫克，47%)。 5(CDCI3): 0.45 (m, 4H), 1.37 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 4.02 (d, 2H), 7.40 (m,1H), /(m,1H), 8.72 (m, 2H). ’ ’ 製備例18(反應圖1) 5-乙酸基-4-胺基·2-(環丙基甲基)-6·峨咬-2-基嚏嗪-3(2H)-酮 自製備例9標題化合物依循製備例17所述程序獲得（9〇%)。 5(CDCI3): 0.45 (m, 4H), 1.38 (m,1H), 1.80 (s, 3H), 4.03 (d, 2Η" 7.01 (bs 2H) 7.52 (m, 1H), 7.83 (m,2H), 製備例19(反應圖1) 5-乙酿基-4-胺基-2-(環丙基甲基)-6-?比唆-4-基噠嗪_3(2H)-_ 自製備例10標題化合物依循製備例14所述程序獲得（96%)。 5(DMSO-d6): 0.41 (m, 4H), 1.28 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 3.97 (d, 2H) 7 42 (d 7.82 (bs, 2H), 8.65 (d, 2H). 、’ · λ 製備例20(反應圖1) 5_乙醯基-4-胺基-2-(2-經基乙基）_6-ρ比唆-3-基σ達嗪_3(2H)-酉同 自製備例11標題化合物依循製備例17所述程序獲得 O:\90\90396.DOC -79- 1287545 (50%)。其回流2小時接著在室溫攪拌隔夜。 5(CDCI3)： 1.78 (s, 3H), 4.22 (m, 2H), 4.41 (m, 3H), 7.45 (m,1H), 7.80 (m, 1H), 8.78 (m,2H). 製備例21(反應圖1) 5-乙醯基-4-胺基-2-(2-羥基乙基）-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮 自製備例12標題化合物依循製備例17所述程序獲得（64%)。 5(CDCI3): 1.78 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 7.10 (bs, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.62 (m, 1H). ’ 製備例22(反應圖1) 5-乙醯基-4-胺基-2-(2-經基乙基比唆-4-基噠嗪-3 (2H)-酮 自製備例13標題化合物依循製備例14所述程序獲得（55%)。 5(DMS〇7d6): 1.82 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 4.81 (bs, 1H), 7.48 (d 2H) 7.85 (bs, 1H), 8.63 (d,2H). ’ 製備例23(反應圖7) 5- 甲基_4-(噻吩-2-基羰基）異噚唑-3-甲酸乙酯 自 Ι-p塞吩-2_基-丁烧-1，3-二嗣（Gash，V. W.; Can J. Chem” 1967, 45, 2109-12)及氯（羥基亞胺基）乙酸乙酯依循製備例丨所述實 驗程序獲得固體（50%)。 5(CDCI3)： 1.15 (t, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.20-7.70 (m, 3H). 製備例24(反應圖4) 3_甲基-4-嘍吩-2·基異嘮唑并[3,4_d]噠嗪-7(6H)-酮 自製備例23標題化合物使用製備例3所述實驗程序獲得固 體（57%)〇 5(CDCI3)： 2.78 (s, 3H), 7.18-7.59 (m, 3H), 9.62 (s, 1H). 製備例25(反應圖4) 6- 乙基·3 -甲基-4-ττ塞吩-2-基異吟峻并[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮 自製備例24標題化合物依循製備例5所述實驗程序獲得 O:\90\90396.DOC -80- 1287545 (83%) ° 5(CDCI3)： 1.41 (t, 3H), 2.78 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.18-7.59 (m, 3H). 製備例26(反應圖1) 5 -乙醯基-4-胺基-2 -乙基- 6-p塞吩-2_基嚏嗪-3(2H)-ig 自製備例25標題化合物依循製備例14所述程序獲得（50%)。 5(CDei3)： -1,41 ttvr：3H), 1.98 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.10-7.41 (m, 3H). 製備例27(反應圖7) 4-(4-氟苯甲醯基）-5 -甲基異吟嗤-3 -甲酸乙酯 自 1-(4-氟苯基）丁烧-1，3-二酮（Joshi，K· C.; Pathak，V· N·; Garg，U J· Indian Chem: Soc_ 1983, 60, 1074-1076)及氯（羥基亞胺基）乙酸 乙酯依循製備例1所述實驗程序獲得（95%)。 5(CDCI3): 1.1 (t, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.80 (m, 2H) 製備例28(反應圖4) 4-(4-氟苯基）·3 -甲基異噚唑并[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮 自製備例27標題化合物使用製備例3所述之實驗程序獲得 (87%) ° 5(CDCI3)： 2.55 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.60 (m,2H). 製備例29(反應圖4) 6-乙基-4-(4-氟苯基）-3-甲基異呤唑并[3,4_d]噠嗪_7(6H)_酮 於製備例28標題化合物（0.49克，2.0毫莫耳）及無水碳酸鉀 (0.55克，4.0¾莫耳）之無水二甲基甲醯胺（5 3毫升）懸浮液 中添加乙基溴（0.44克，4.03毫莫耳）且所得混合物在11〇。〇 加熱40分鐘4妾著添加冰水（3〇毫升）且所得沉澱藉過濾收集 獲得黃色固體之標題化合物（0.47克，86%)。
O:\90\90396.DOC -81 - 1287545 5(CDCI3): 1.40 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.23 (q, 2H), 7.20 (m,2H), 7.58 (m,2H).- 製備例30(反應圖2) 乙醯基_2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-硝基噠嗪-3(2H)-_ 於製備例29標題化合物（0.5克，1.83毫莫耳）之乙酸（7.3毫 升）、水（7.3毫升）及硝酸（2.5毫升）之混合物之攪拌懸浮液 中，於40分鐘内逐次添加硝酸鉋銨（6_〇克，11毫莫耳）。添 加冰冷水獲得粗沉澱物，其經過濾並以冷水洗滌獲得標題 產物（45%產率）。 5(CDCI3): 1.43 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.48 (m, 2H). 製備例31(反應圖7) 4-(3-氟苯甲醯基）-5-甲基異噚唑-3-甲酸乙酯 自 1-(3_ 氟苯基）丁烷-1，3·二酮（J〇shi，K.C.;Pathak，V.N.;Garg，U. J· Indian Chem· Soc_ 1983, 60, 1074-1076)及氯（羥基亞胺基）乙酸 乙酯依循製備例1所述實驗程序獲得（79%)。 5(CDCI3): 1.10 (t, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.30 (m, 4H). 製備例32(反應圖4) 4-(3-氟苯基）_3_甲基異噚唑并[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮 自製備例3 1標題化合物依循製備例3所述之實驗程序獲得 (81%)。 5(CDCI3): 2.60 (s, 3H), 7.3 (m, 4H), 9.90 (s, 1H). 製備例33(反應圖4) 6_乙基-4-(3-氟苯基）-3 -甲基異呤唑并[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮 自製備例3 2標題化合物依循製備例5所述之實驗程序獲得 (84%) ° O:\90\90396.DOC -82 - 1287545 製備例34(反應圖4) 6-(環丙基甲基）-4-(3-氟笨基）_3_甲基異噚唑并[3,4_d]建嗪 -7(6H)-酮 自製備例32標題化合物及環丙基甲基溴依循製備例$所述 之實驗程序獲得（37%)。該產物藉管柱層析純化。 5(CDCI3): 0.52 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 7.30 (m 3H) 7.55 (m，1H). ’ ’ 製備例3 5 (反應圖4) 4- (3-氟苯基）-6-異丙基-3-甲基異嘮唑并[3,4-d]噠嗪·7(6H)_酮 於製備例32標題化合物（2·〇克，8·16毫莫耳）之3〇毫升無水 THF攪拌溶液中，添加三苯膦（216克，8·24毫莫耳）及異丙 醇（0.68¾升，8.97¾莫耳）。混合物冷卻至〇〇c接著滴加偶 氮二羧酸二乙酯（1.3毫升，8·24毫莫耳）。最終混合物溫至 室溫並攪拌24小時。最後移除溶劑且藉管柱層析以37%產 率早離最終產物。 5(CDCI3): 1.38 (d, 6H), 2.58 (s, 3H), 5.41 (h, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.52 (m, 1H). 製備例36(反應圖2) 5_乙&&基_2-乙基-6-(3-氟苯基）-4•硝基璉嗪-3(2H)_酮 自製傷例3 3標題化合物依循製備例3 0所述實驗程序獲得 (40%) 〇 S(CDCI3): 1.50 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.46 (m, 1H). 製備例37(反應圖2) 5- 乙酸基_2-(環丙基甲基）-6-(3-氟苯基）_4_硝基噠嗪_3(2Η), 自製備例34標題化合物依循製備例30所述實驗程序獲得 O:\90\90396.DOC -83 - 1287545 (23%) ° 5(CDCI3): 0.54 (m, 4H)，1.51 (m，1H), 2.21 (s，3H)，4·16 (d，2H)，7.22 (m, 3H)， 7.45 (m, 1H). 製備例38(反應圖2) 5-乙醯基-6-(3-氟苯基）-2-異丙基-4-硝基噠嗪-3(2H)-酮 自製備例35標題化合物依循製備例30所述實驗程序獲得 (40%)。 6(CDCI3)： 1.44 (d, 6H), 2.20 (s, 3H), 5.45 (h, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.50 (m, 1H). 製備例39(反應圖4) 4-(3-氯苯基）-6-(環丙基甲基）-3-甲基異嘮唑并[3,4-d]噠嗪 -7(6H> 酮 自4_(3_氯苯基）_3甲基-6H-異吟唾并[3,4-d]噠嗪_7_嗣（Dal Piaz，V等人，醫藥化學期刊，1997, 40，1417)及環丙基甲基 溴依循製備例5所述之實驗程序獲得（97%)。該產物藉管柱 層析純化。 LRMS:m/z316(M+l)+ 〇 製備例40(反應圖2) 5_乙醯基-6-(3-氯苯基）-2·(環丙基甲基）-4-硝基噠嗪_3(211)_酮 自製備例39標題化合物依循製備例30所述實驗程序择广 (21%) 〇 & 于 LRMS: m/z 348 (M+l)+ 〇 製備例41(反應圖7) 4-[乙氧基（氧代）乙醯基]-5-甲基異嘮唑-3-甲酸乙 於甲氧化鈉（10.5克，0.15莫耳）之1〇〇毫升盔 9 ％ G醇之充八 攪拌溶液中，滴加草酸二乙酯（21毫升，〇〗s 刀 冥耳）且混合物
O:\90\90396.DOC -84- 1287545 概至45 C。接著添加無水丙酮（45毫升，〇·6〇莫耳）且3〇分鐘 後，最終混合物回流3小時並在室溫攪拌隔夜。移除最終溶 劑並添加100毫升新鮮無水乙醇。混合物冷卻至〇t並滴加 氯（羥基亞胺基）乙酸乙酯（27·2克，〇·18莫耳）之25毫升乙醇 洛液。接著在0°C攪拌30分鐘並在室溫攪拌3天。移除最終 溶劑且所得粗產物分配於乙酸乙酯及水之間。脫水並移除 溶劑獲得橘色油之所需產物（90%)。 S(CDCI3)·· 1.39 (m，6H)，2.68 (s，3H)，4.40 (m，4H). 製備例42(反應圖5) 3- 甲基-7-氧代-6,7-二氫異嘮唑并[3,4-d]噠嗪-4-甲酸乙酯 自製備例41標超化合物依循製備例3所述實驗程序獲得固 體（57%) 〇 5(CDCI3): 1·41 (t，3H), 3.01 (s，3H), 4.50 (q, 2H)，6.30 (S，1Η)· 製備例43(反應圖5) 6_乙基-3 -甲基-7_氧代_6,7_二氫異4唾并[3,4-d]噠嗪_4-甲 酸乙酯 自製備例42標題化合物依循製備例5所述實驗程序莽得 (90%) 〇 5(CDCl3). 1.42 (m，6H)，3·00 (s，3H), 4.之5 沉含咐:4?48^，2H) 製備例44(反應圖6) 4- 乙醯基-5-胺基-1-乙基-6 -氧代-1，6-二氳噠嗪_3-甲酸乙酉匕 自製備例43標題化合物依循製備例14所述實驗程序挥得 (98%) 〇 5(CDCI3)： 1.38 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 4.42 (q, 2H),7.5〇 (bs> 2R) O:\90\90396.DOC -85- 1287545 製備例45(反應圖6) 4_乙醯基_5-[(3_氯苯基）胺基>1-乙基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪 -3-甲酸乙酯 製備例44標題化合物（5〇6毫克，2〇毫莫耳）、>氯苯基硼酸 (626毫克’ 4.0毫莫耳）、無水乙酸銅（54〇毫克，3〇毫莫耳）、 三乙胺（0.56毫升，4.0毫莫耳）及活化分子篩（1·6克，4埃）之 無水二氣甲烷（25毫升）混合物在空氣及室溫攪拌48小時。過 濾反應且減壓移除溶劑。所得殘留物自乙酸乙酯再結晶 (202毫克，64%產率）。 5(CDCI3): 1.38 (t, 3H), 1.42 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.42 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.05 (s, 1H). 製備例46(反應圖5) 6-乙基-3-甲基氧代_6,7_二氫異呤唑并[3,4_d]噠嗪-4_甲酸 於製備例43標題化合物（2·73克，u毫莫耳）之9〇毫升2:ι甲 醇/THF混合物之㈣溶液中，滴加氫氧化則.87克，45毫 莫耳）之6毫升水溶液。最終混合物在室溫攪拌5小時接著以 些許水稀釋並㈣HC1酸化。以乙酸乙自旨萃取，脫水並移 除溶劑，獲得標題化合物（89%)。 5(DMS〇.d3)： 1.35 (t, 3H), 2.98 (s, 3H), 4.15 (q, 2H). 製備例47(反應圖5) 4-(1,3-苯并^ _2•基）_6乙基_3_甲基異十 -7(6H)-酮 克）之Π)毫升ls2-二氯苯之·C預溫㈣浮液 中’添加2-胺基紛（0.48克’ 44毫莫耳）之1〇毫升^ 二氯 溶液且混合物授拌一會兒。接著逐次添加製備例私：題化
O:\90\90396.DOC -86- 1287545 合物（1.08克，4.84毫莫耳）且混合物回流隔夜。接著冷卻並 倒入激烈攪拌之冰水中。以碳酸鉀中合併以二氯乙烷萃 取。有機層脫水並移除溶劑獲得粗產物，其藉管柱層析純 化。單離標題產物（44%)。 -j - ...... · 5(CDCI3)： 1.42 (t, 3H), 3.25 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.82 (m, 1H). 製備例48(反應圖1) 5- 乙基-4-月女基-6-(l，3 -苯弁u号σ坐-2-基）_2_乙基σ達嗅 -3 (2H)_ 酉同 自製備例47標題化合物依循製備例丨4所述程序獲得（98%)。 製備例49 5 -乙^&基-4-胺基_2_乙基-6_苯基健嘻- 3(2H) -闕 6- 乙基-3 -甲基-4-苯基異4唾并[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮（Dal Piaz，V等人，醫藥化學期刊，1997, 40，1417)(2.0克，7.83毫 莫耳）及10%鈀/碳（400毫克）之乙醇（400毫升）混合物在氫氣 下在室溫及2巴壓力下搖晃3小時。濾除觸媒且減壓移除溶
劑獲得標題化合物（1.97克，98%產率）。 m.p. 150.8-152.7°C 5(CDCI3): 1.43 (t, 3H), 1：67 (bs； 2Η)；Ί.78 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.45 (s, 5H). 製#例50 5-乙醯基-4_胺基-6-嘍吩-2-基-2H-噠嗪-3-酮 自製備例24標題化合物依循製備例17所述程序獲得（78%)。 6(CDCI3): 2.00 (s, 3H), 7.07-7.50 (m, 3H). 製備例5 1 5-乙醯基-4-胺基-2-環丙基曱基-6-嘧吩-2-基-2H-噠嗪-3-酮 O:\90\90396.DOC -87- 1287545 自製備例50標題化合物及環丙基甲基溴依循製備例$所述 程序獲得（60%)。 5(CDCI3): 0.42-0.62 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 4.06 (d, 2H), 7.04-7.50 (m, 3H). 製備例52 5 -甲基塞吩-3-基幾基）異吟σ坐-3_甲酸乙酯 自 1-p塞吩 _3_基·丁烧 _1，3-二_ (Harris, J; Levine, Η;美國化 學協會期刊，1948，70，3360)及氯（羥基亞胺基）乙酸乙酯依 循製備例1所述實驗程序獲得固體（7〇%)。 5(CDCI3): 1.17 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.36-7.70 (m, 3H). 製備例53 3 -甲基_4〜塞吩-3·基異吟嗤并[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮 自製備例52標題化合物使用製備例3所述實驗程序獲得固 體（38%)〇 5(CDCI3)： 2.60 (s, 3H), 7.36-8.00 (m, 3H), 12.62 (s, 1H). 製備例54 6·乙基-3 -甲基-4-遠吩-3-基異4唾并[3,4-d]噠嗪- 7(6H)-_ 自製備例53標題化合物使用製備例5所述實驗程序獲得 (71%) 〇 5(CDCI3): 1.42 (t, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.30-7.62 (m, 3H). 製備例55 5 -乙酿基-4_胺基-2-乙基-6-p塞吩-3-基連嘻-3(2H)-酉同 自製備例54標題化合物依循製備例14所述程序獲得（84%)。 5(CDCI3): 1.41 (t 3H), 1.88 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.17-7.48 (m, 3H) 製備例56 O:\90\90396.DOC -88- 1287545 ό乙基4苯基-3-苯乙烯基·6H_異嘮唑并[3,4_d]噠嗪_7__ 於甲氧化納（108毫克，L96毫莫耳）之甲醇（2毫升）之新鮮製 備洛液中，添加6_乙基_3_甲基_4•苯基_6H-異呤唑并[3,4_引 噠嗪-7-酮（500¾克，196毫莫耳）(Dalpiaz，v;Gi〇v麵⑽丨，以p ;
CaStellana，C·;等人，醫藥化學期刊，1997, 40, 1417-1421)之無 水甲醇（2¾升）溶液且混合物攪拌一會兒。接著滴加苯甲醛 (0·40毫升，3.92毫莫耳）且最終混合物回流2小時。所得懸 浮液冷卻並藉過濾收集最終產物（5 14毫克，76%產率）。 6(CDCI3): 1.40 (t, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.68 (m, 6H). 製備例57 6-乙基-4-苯基-3-(2-噻吩_3_基-乙烯基）_6H_異嘮唑并[3,4_d] 噠嗔-7-酮 自6-乙基-3·甲基-4-苯基-6H-異噚唑并[3，4-d]噠嗪-7-酮（500 毫克，I·96毫莫耳）(Dal Piaz，V·; Giovannoni，M.P·; Castellana，C·; 等人，醫藥化學期刊，1997, 40, 1417-1421)及嘍吩-3-甲醛依 循製備例56之程序獲得（75%)。 5(CDCI3): 1.42 (t, 3H), 4.30 (q, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.63 (m, 6H). ’ 製備例58 4-胺基-2·乙基-6·苯基- 5-(3-苯基丙醯基）嚏嗪_3(2h)-_ 製備例56標題化合物（514毫克，1·50毫莫耳）及1〇%把/碳 (100¾:克）之乙醇（1〇〇毫升）混合物在氫氣中在室溫及2巴搖 晃隔夜。濾除觸媒並減壓移除溶劑獲得標題化合物（487毫 克，95%產率）。
m.p. 115.1-116.1°C 5(CDCI3): 1.40 (t 3Η), 2.28 (t, 2Η), 2.68 (t, 2H), 4.25 (q, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.45 (m, 5H). O:\90\90396.DOC -89- 1287545 製備例59 4-胺基-2-乙基-6-苯基-5-(3塞吩-3-基丙醯基）噠嗪-3(2H)-酮 自製備例57標題化合物依循製備例58所述程序獲得（67%)。 ，6.08 (d, 1H), 6.54- 6(CDCI3): 1.41 (t, 3H), 2.30 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 4.25 (q, 2H) 6.62 (m, 2H), 7.08-7.58 (m, 7H). 製備例60 4-(苯并吱喃-2-幾基）-5 -曱基-異号嗤_3_曱酸乙酯 自 1·苯并呋喃-2_基-丁 烷_1，3·二酮（Richard，F.; Carreyre，H.; Coustard，J· Μ·; Bachmann，C·; Per〇t，G·，四面體 1998，54(49)， 14757-14766)及氯（羥基亞胺基）乙酸乙酯依循製備例i所述 實驗程序獲得固體（80%)。 5(CDCI3)： 1.10 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.16-7.80 (m; 5H): 製備例6 1 4-苯并吱喃-2-基-3 -甲基-6H-異巧唾并[3,4-d]噠嗪-7_酮 自製備例60標題化合物使用製備例3所述實驗程序獲得固 體（65%)〇 5(CDCI3): 2.99 (s, 3H), 7.29-7.49 (m, 3H), 7.70-7080 (m,2H). 製備例62 4-苯并呋喃-2_基乙基-3·曱基-6H-異噚唑并[3，‘d]噠嗪 -7-酉同 自製備例61標題化合物依循製備例5所述實驗程序獲得 (67%) ° 5(CDCI3): 1.44 (t, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 7.27-7.76 (m, 5H). O:\90\90396.DOC -90- 1287545 製備例63 5- 乙醯基-4-胺基-6-苯并呋喃_2_基_2_乙基_2H•噠嗪_3•酮 自製備例62標題化合物依循製備例17所述程序獲得（9〇%)。 5(CDCI3): 1.44 (t, 3H), 1.99 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.27-7.72 (m, 6H). 製備例64 6- (環丙基甲基）-4-(4-氟苯基）_3_甲基異呤唑并[3，‘d]噠嗪 -7(6H)-嗣 自製備例28標題化合物及環丙基甲基溴依循製備例5所述 實驗程序獲得（46%)。產物藉管柱層析純化。 5(CDCI3): 0.54 (m, 4H), 1.38 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 7.28 (d, 2H)； 7.57(dd,2H). 製備例65 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）-4-硝基噠嗪-3(2H)-酮 自製備例64標題化合物依循製備例3〇所述實驗程序獲得 (37%) ° 5(CDCI3): 0.46 (m, 2H), 0.62 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.45 (m, 2H). 製備例66 4-石肖基- [2,7].莕咬-1-醇 於 2H_[2,7]莕啶-1-酮（300毫克，2.05 毫莫耳）(Baldwin，j· j·;
Mensler, Κ·; Ponticello，G_ S，有機化學期刊，1978，43(25)， 4878·80)之98%硫酸（2毫升）攪拌溶液中，添加6〇%硝酸（〇·3〇 毫升）且混合物在3小時期間内溫至以它。添加冰冷卻水且 驗化至ρΗ7獲付沉殿，其經過遽並以乙峻洗條獲得黃色固體 之標題化合物（87%)。 δ( DMSO-d6): 8.23 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.18 (d, 1H). O:\90\90396.DOC -91 - 1287545 製備例67 4-胺基-[2,7]蕃咬-l-醇 製備例66標題化合物（100毫克，0·52毫莫耳）及阮尼鎳（1〇毫 克）之曱醇（15笔升）混合物在氫氣下在室溫及latm搖晃隔 仪。接著濾除觸媒且減壓移除溶劑獲得標題化合物（丨〇〇%)。 LRMS: m/Z 162 (M+l)+。 製備例6 8 4-(4-甲乳基-本甲醯基）-5-甲基-異巧嗤_3_甲酸乙酉旨 自1-(4-甲氧基-苯基）-丁烷_1，3_二酮（P〇pic，ν· v等人，合成 1991(3)，195)及氣（經基亞胺基）乙酸乙醋依循製備例1所述 實驗程序獲得黃色油（63%)。產物藉管柱層析純化 (n-Hex/EtOAc 9:1 至 1:1) 〇 5(GDCI3)： 1.18 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.80 (d, 2H). 製備例69 4-(4-甲氧基-苯基）-3 -甲基-6H-異吟嗤并[3,4-d]璉嗅-7-酮 自製備例68#題化合物使用製備例3所述實驗程序獲得白 色固體（91%)。 5(DMSO-d6): 2.54 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.56 (d, 2H). LRMS (m/z): 258 (M+l)+ 〇 製備例70 6-乙基-4-(4-甲氧基苯基）-3-甲基-6H-異嘮唑并[3，4-d]噠嗪 _7-酮 自製備例69標題化合物依循製備例5所述實驗程序獲得黃 色固體（79%)。 O:\90\90396.DOC -92- 1287545 5(DMSO-d6): 1.30 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.13 (q, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H). LRMS (m/z): 286 (M+l)+。 製備例71 5_乙酿基-4-胺基-2-乙基- 6-(4 -甲氧基-苯基）-2H-健嗅-3-嗣 自製備例70標題化合物依循製備例14所述程序獲得（84%)。 δ( DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.03 (d, 2H), 製備例72 4-(3-甲氧基苯甲醯基）-5-甲基-異噚唑-3-甲酸乙酯 自1-(3 -甲氧基苯基）·丁院-1,3-二酮（Popic，V. V.等人，合成， 1991(3)，195)依循製備例1所述程序合成標題化合物（76%)。 3H), ΠΓ 1·00 (t，3H)，2·57 (S' 3Η)· 3·8 (S' 3Η)' 4·〇δ 2H)·—(- 製備例73 4-(3-甲氧基-苯基）-3-曱基-6H-異噚唑并[3,4-d]噠嗪-7-酮 自製備例7 2標題化合物使用製備例3所述實驗程序獲得固 體（69%) 〇 δ( DMSO-de): 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.45 (t 1H), 12.75 (s,A/H). ’ ’ ·， 製備例74 6-乙基-4-(3-甲氧基-苯基）-3-甲基-6H-異号唾并[3,4_d]噠嗪 -7-酮 自製備例7 3標題化合物使用製備例5所述實驗程序獲得固 體（80%) 〇 δ( DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.10-7.25 (m, 3H)，7.45(t,1H). ’ · ’ 製備例75 5-乙醯基-4-胺基-2-乙基-6-(3-甲氧基-苯基）-2H-噠嗪_3_酮 O:\90\90396.DOC -93- 1287545 自製備例74標題化合物使用製備例14所述實驗程序獲得固 體（72%)。 δ( DMS〇.d6): 1.35 (t, 3H), 1.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.40 (tt1H), 7.78 (bs, 2H, A/H2). ’ 製備例76 5-甲基-4-(4-甲基苯甲醯基）_異嘮唑_3_甲酸乙酯 自 ι_對甲笨基_丁烷·U二酮（Popic，V· ν·等人,合成，1991(3)，195) 依循製備例1所述程序合成標題化合物（83%)。 (d, 2H)5(CDCl3)： 1'10 Λ 3H)，2'42 (S，3H)，2·58 (S，3H)，4·18 (q' 2H)> 7·30 (d- 2H)> 7*7〇 製備例77 3 -甲基_4-對-曱苯基_6H_異号嗤并[3,4-d]噠嗪_7__ 自製備例76標題化合物使用製備例3所述實驗程序獲得固 體(38%)。 ^ 5(CDCI3): 2.48 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.35 (d, 2H), 7.42 (d, 2H). 6-乙基-3-甲基_4_對-甲苯基_611_異哼唑并[3,4_d]噠嗪酮 自製備例77標題化合物使用製備例5所述實驗程序古 體(89%)。 $又付固 (d, 2H)5(CDCl3)： 1·42 α 3Η)· 2·48 (S' 3H)- 2·58 (S· 3Η)· 4·3° 2Η), ,35 (d> 2Η)ι 7·4£ LRMS (m/z): 270 (Μ+1)+。 滯留時間：9.60分鐘。 5-乙醯基胺基乙基-6_對_曱苯基_2Η_ 自製備例78標題化合物使用製備例14所述實 體（91%)。 ^ 序獲得
O:\90\90396.DOC -94- 1287545 δ( CDCI3): 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.38 (d, 2H). LRMS (m/z): 272 (M+l)+ 〇 滯留時間·· 9.27分鐘。 製備例80 5- 甲基-4-(3-甲基苯甲醯基）·異嘮唑_3_甲酸乙酯 自1-間-甲本基-丁烧_1，3_二酮（p〇pic，V· V·等人，合成，1991(3)， 195)依循笔備例1所述程序合成標題化合物（73%)。 5(CDCI3): 1.10 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H), 7.58 (m, 1H). 製備例81 3 -甲基-4_間-甲苯基·6Η-異崎嗤并[3,4-d]噠嗪-7__ 自製備例80標題化合物使用製備例3所述實驗程序獲得固 體（73%) 〇 5(CDCI3)： 2.45 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.30-7.50 (m, 4H), 10.05 (bs, 1H, NH). 製備例82 6- 乙基-3-甲基-4-間-甲苯基-6H-異4唾并[3,4-d]嗓嗪-7-酮 自製備例81標題化合物使用製備例5所述實驗程序獲得固 體（88%)〇 5(CDCI3): 1.42 (t, 3H), 2.45 (s,.3H), 2.58 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.3〇.7>5〇 (m> 製備例83 5 -乙龜基-4-胺基-2 -乙基-6-間-甲苯基-2H_建嗪_3__ 自製備例82標題化合物使用製備例14所述實驗程序獲得固 體（80%)。 δ( CDCI3)： 1.42 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 4.28 (q, 2H), 7.20-7.40 (m, ^ 4H). ’ LRMS (m/z): 272 (M+l)+。 O:\90\90396.DOC -95- 1287545 滯留時間：9_25分鐘。 製備例84 4-(3-氧代丁醯基）_苯甲酸甲酯 對-苯一甲酸二甲酯（1〇克，51·5毫莫耳）及丙酮（415毫升， 56.6¾莫耳）之甲苯/二甲氧基乙烷（75毫升/乃毫升）混合物 之》谷液在氮氣下添加至NaH 60%(2·68克，66.9毫莫耳）之無 水甲苯（25毫升）懸浮液中。混合物在100°C加熱4小時。反應 奶合物冷卻至室溫並添加25毫升水。pH以2N HC1調整至3-4 且混合物倒入水（300毫升）中。水性混合物以乙酸乙酯 (3x150毫升）萆取，以無水硫酸鈉脫水並蒸發獲得黃色固 體’其藉管柱層析（n-Hex/EtOAc 9:1至7:3)純化，獲得黃色 固體之標題化合物（2.78克，25%產率）。 δ( CDCI3): 2.25 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.20 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.10 (d, 2H). LRMS (m/z): 221 (M+l)+。 滞留時間：9.42分鐘。 製備例85 4-(4 -甲氧基|厌基-苯甲酿基）_5_甲基-異巧唾·]-甲酸乙酉旨 自製備例8 4彳*通化合物依循製備例1所述程序合成標題化 合物（64%)。 ^ 5(CDCI3): 1.10 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4,8 (q, 2H)> 7.8〇 (d, 2H)> 8,5 (d, 2H). 製備例86 4-(3-曱基-7-氧代-6,7-二氫-異呤唑并[3,4_d]噠嗪_4_基苯 甲酸甲酯 自製備例85標題化合物依循製備例3所述程序獲得固體 O:\90\90396.DOC -96- 1287545 (91%) 〇 5(CDCI3)： 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.62 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 9.85 (bs 1H NH). * 1 製備例87 4-(6-乙基-3_甲基氧代-6,7-二氫_異噚唑并[3,4_d]噠嗪_4_ 基）-苯甲酸甲酯 自製備例8 6標題化合物使用製備例5所述程序獲得固體 (70%>〇 5(CDCI3): 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.62 (d 2H) 8 20 (d,2H). - ’ 製備例88 4-(4-乙醯基-5-胺基-1-乙基_6-氧代-1，6-二氫_璉嗔_3_基）_苯 曱酸曱酯 自製備例87標題化合物使用製備例14所述實驗程序獲得固 體（97%)〇 8(CDCI3): 1.42 (t, 3H), 1.78*(s/3H)；3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.14 (d, 2H). LRMS (m/z): 316 (M+l)+ 〇 滯留時間：8.80分鐘。 製備例89 3-(3-氧代-丁醯基）_苯甲酸曱酯 間-苯二甲酸二甲酯（12克，61·85毫莫耳）及丙酮（5毫升，68 毫莫耳）之甲苯/二曱氧基乙烷（90毫升/30毫升）混合物之溶 液在氮氣下添加至NaH 60%(2.97克，74.23毫莫耳）之無水甲 苯（3 0毫升）懸浮液中。混合物在i〇〇°c加熱4小時。反應混合 物冷卻至室溫並添加25毫升水。混合物倒入水（25〇毫升）中 且pH以2N HC1調整至3-4。水性混合物以乙酸乙酯（2x25〇 O:\90\90396.DOC -97- 1287545 毫升）萃取，以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水並蒸發獲得 黃色固體’其藉管柱層析（n_Hex/EtOAc 9:1至8:2)純化，獲 得黃色固體之標題化合物（1.78克，11%產率）。 δ( CDCI3): 2.23 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 7.57 (d, 1H) 8 20 (m 2H) 8.51 (s, 1H). ， ，， LRMS (m/z): 221 (M+l)+ 〇 滯留時間·· 9.32分鐘。 製備例90 4-(3-甲氧基羰基-苯甲醯基）_5_甲基_異啰唑_3_甲酸乙酯 自製備例89標題化合物依循製備例1所述程序合成標題化 合物（62%)。3 LRMS (m/z): 318 (M+l)+。 滯留時間：9·07分鐘。 製備例91 3-(3-曱基_7_氧代_6,7_二氫-異哼唑并[3,4_d]噠嗪_4•基）_苯 甲酸甲酯 自製備例90標題化合物依循製備例3所述程序獲得固體 (80〇/〇) ° LRMS (m/z): 286 (M+l)+。 滯留時間：7.73分鐘。 製備例92 3-(6-乙基_3_甲基氧代_6,7_二氫異啊并[3,4^建哮 基）_苯甲酸曱酯 自製備例91標題化合物使用製備例5所 低斤後；f寸固體 (99%)。 O:\90\90396.DOC -98- 1287545 5(CDCI3)： 1.42 (t, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.26 (q, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.25 (s, 1H). LRMS(m/z):314(M+l)+。 滞留時間：9.02分鐘。 製備例93 3-(4-乙醯基-5-胺基-1-乙基-6-氧代-i，6-二氫-噠嗪-3-基）-苯 甲酸甲酯 自製備例92標題化合物使用製備例丨4所述實驗程序獲得固 體ί980/〇卜 5(CDCI3)： 1.42 (tt 3H), 1.78 (s, 3H), 3.96 (s, 3ht), 4.26 (q, 2H), 7.45-7.70 (m, 4H), 8.15(d, 1H)t 8.18 LRMS(p/z):316(M+l)+。 滯留時間：8.68分鐘。 製備例94 (3 -甲基-7-氧代-4 -苯基- 7H-異巧唾并[3,4-d]噠嗪-6-基）-乙 酸甲酯 自3-曱基_4_苯基異崎唑并[3,4-d]噠嗪-7(6H)__(Renzi, G.; Pinzauti, S.5 II Farmaco Ed. Sci. 1969, 24，885-889)及溴乙 酸甲酯依循至備例5所述程序，獲得白色固體（89。/〇)。 5(CDCI3)： 2.55 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.57 (m, 5H). 製備例95 (4 -乙fc基-5 -胺基-6 -氧代-3 -苯基-6 Η --建嗔-1 -基）-乙酸曱酉旨 自製備例94標題化合物依循製備例14所述實驗程序獲得白 色固體（99%)。 5(CDCI3): 1.80 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.42 (m, 5H). 製備例96 6-環丙基甲基-3-曱基_4-苯基-6H-異噚唑并[3,4-d]噠嗪-7-酮 O:\90\90396.DOC -99- 1287545 自3-甲基-4-苯基-6H-異噚唑[3,4_d]噠嗪-7-酮（Dal Piaz，V. 等人，醫藥化學期刊，1997，40，1417)及烷丙基甲基溴依循 製備例5所述實驗程序獲得（9。 5(CDCI3): 0.50 (m, 4H), 1.4 (m, 1H), 2.50 (s, 3H),4.10 (q, 2H), 7.50 (m, 5H). 製備例97 5-乙醯基-2-環丙基甲基_4_胺基_6_苯基-2H_噠嗪_3_酮 自製備例96標題化合物依循製備例3〇所述實驗程序獲得 己烷/乙酸乙酯8:1)純化。 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 4.20 (q; 2H), (15.4¾)。粗產物藉管柱層析（碎膠， 5(CDCI3): 0.50 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.4 7.50 (m, 5H). ’ 製備例98 5 -硝基峻琳-8 -甲酸甲酉旨 於300毫克（1.375毫莫耳）之5-硝基喹啉_8_曱酸(Breckenridge， J· G_ 等人，Canadian J. of Research Sect· B，1947, 25, 49)之 DMF(6 毫 升）攪拌溶液中，添加546毫克（3.850毫莫耳）碘甲烷及190毫 克（1.3 75耄莫耳）礙酸卸。所得混合物在室温攪拌i小時。添 加水（10宅升）且過濾收集產物。殘留物以水洗滌並乾燥獲得 標題化合物（250毫克，78.4%)。 LRMS:m/Z233 (M+l)+〇 9 15 ^〇)〇13)： 4 〇5 3H)，7'70 ^ 1H)，8,00 1H)，8,30 (d，1H)，9*°° (d，1H)， 製備例99 5-胺基喹啉-8-甲酸甲酯 製備例98標題化合物（100毫克，〇·431毫莫耳）及1〇%纪/碳 (46¾克）之乙醇（5¾升）混合物在氮氣中在室溫及1巴下搖 晃15分鐘。濾除觸媒並減壓移除溶劑獲得標題化合物（84毫 O:\90\90396.DOC -100- 1287545 克，96%)。 LRMS: m/Z 203 (M+l)+。 實例 下表中有些符號使用下列意義： 頭字語 意義 2-Pyr 2-吡啶基 3-Pyr 3-吡啶基 4-Pyr 4 - p比咬基 Ph 苯基 (2-F)Ph i 2-氧苯基 (3-F)Ph 3 -氟苯基 (4-F)Ph 4-氟苯基 (2-Cl)Ph 2-氯苯基 (3-Cl)Ph 3 -氯苯基 (2-Me)Ph 2-曱基苯基或鄰-甲苯基 (3-Me)Ph 3-甲基苯基或間-甲苯基 (4-Me)Ph 4-曱基苯基或對-曱苯基 (2-MeO)Ph 2-曱氧基苯基 (3-MeO)Ph 3-甲氧基苯基 (4-MeO)Ph 4-甲氧基苯基 (3-C02Me)Ph 3-甲氧基羰基苯基 (4-C02Me)Ph 4-甲氧基羰基苯基 (4-C02H)Ph 4 -經基魏基苯基 (4-CH2〇H)Ph 4-羥基甲基苯基 O:\90\90396.DOC -101 - 1287545 (3-CN)Ph (4-CN)Ph (3-N02)Ph 1 -Naph (3,5-diCl)Ph c3h5ch2 3- 氰基苯基 4- 氰基苯基 3-硝基苯基 1 -奈基 符號X未代表 3,5-二氯苯基 環丙基甲基 除了表中所示之R3或R5基之結構式以外 任何原子且僅用以代表該基鍵結點。
表2 "實例 R1 R2 R3 R4 R5 1 Et H _ (3-F)Ph Me 3-Pyr — 2 Et H (3-CI)Ph Me 3-Pyr 3 Et H (3,5-diCI)Ph Me . 3-Pyr 4 Et H 1-Naph Me 3，Py「 5 Et H (4-C〇2Me)Ph Me 3-Pyr 6 Et H (2-F)Ph Me 3-Pyr O:\90\90396.DOC -102- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 7 Et H (2-CI)Ph Me 3-Pyr 8 Et H (4-CH2OH)Ph Me 3-Pyr 9 Et H (3»CN)Ph ^ ，.， · ' Me 3-Pyr 10 c3h5ch2 H ’广._a. ·,？ …•冬· (3-Cl)Ph Me 3-Pyr 11 c3h5ch2 H (3,5-diCl)Ph Me 3-Pyr 12 c3h5ch2 H (2-F)Ph Me 3-Pyr 13 c3h5ch2 H (2-CI)Ph Me 3-Pyr 14 c3h5ch2 H (3-CN)Ph Me -3-Pyr O:\90\90396.DOC -103 - 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 15 HOCH2CH2 H (4-C02Me)Ph Me 3-Pyr 16 hoch2ch2 H (2-F)Ph Me 3-Pyr 17 hoch2ch2 H (2-CI)Ph Me 3-Pyr 18 h〇ch2ch2 H (3-CI)Ph Me 3-Pyr 19 Et H (3-CI)Ph Me 2-Pyr 20 Et H (3-CN)Ph Me 2-Pyr 21 Et H (4-CH2OH)Ph Me 2-Pyr 22 c3h5ch2 H (3-CN)Ph Me 2-Pyr O:\90\90396.DOC - 104- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 23 C3H5CH2 H (3-CI)Ph Me 2-Pyr 24 c3h5ch2 H (4-CH2〇H)Ph Me 2-Pyr 25 c3h5ch2 H - (3,5-diCI)Ph Me 2-Pyr 26 h〇ch2ch2 H (3-CN)Ph Me 2-Pyr 27 hoch2ch2 H (3-CI)Ph Me 2-Pyr 28 h〇ch2ch2 H (3,5-diCI)Ph Me 2-Pyr 29 hoch2ch2 H (4-CH2OH)Ph Me 2-Pyr 30 Et H (3-F)Ph Me 4-Pyr O:\90\90396.DOC -105- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 31 Et H (3-CI)Ph Me 4-Pyr 32 Et H 1-Naph Me 4-Pyr 33 Et H (2-Me)Ph Me 4-Pyr 34 Et H (4-C02Me)Ph Me 4-Pyr 35 Et H (2-MeO)Ph Me 4-Pyr 36 Et H (3-MeO)Ph Me 4-Pyr 37 Et H (2-F)Ph Me 4-Pyr 38 Et H (2-CI)Ph Me 4-Pyr O:\90\90396.DOC -106- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 39 Et H (3-CN)Ph Me 4-Pyr 40 Et H (4-CH2OH)Ph Me 4-Pyr 41 Et H (4-C02H)Ph Me 4-Pyr 42 C3H5CH2 H (2-F)Ph Me 4-Pyr 43 c3h5ch2 H (2-CI)Ph Me 4-Pyr 44 c3h5ch2 H (3-CN)Ph Me 4-Pyr. 45 c3h5ch2 H (4-CH2OH)Ph Me 4-Pyr 46 c3h5ch2 H (3-CI)Ph Me 4-Pyr O:\90\90396.DOC -107- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 47 HOCH2CH2 H (2-F)Ph Me 4-Pyr 48 hoch2ch2 H (2-CI)Ph Me 4-Pyr 49 hoch2ch2 H (3-CN)Ph Me 4-Pyr 50 h〇ch2ch2 H (4-CH2OH)Ph Me 4-Pyr 51 hoch2ch2 H (3-CI)Ph Me 4-Pyr 52 Et H (3-CI)Ph Me 2-Thienyl 53 Et (3-F)Ph (3-F)Ph Me 3-Pyr 54 Et (4- C〇2Me)Ph (4-C02Me)Ph Me 3-Pyr O:\90\9O396.DOC -108- 1287545 實 合丨， R1 R2 R3 R4 R5 55 Et (4- CH2〇H)Ph (4-CH2OH)Ph Me 3-Pyr 56 Et (3-N02)Ph (3-N〇2)Ph Me 4-Pyr -57 Et (3-F)Ph (3-F)Ph Me 4-Pyr 58 c3h5ch2 (3-CI)Ph (3-CI)Ph Me 3-Pyr 59 c3h5ch2 (3,5- diCI)Ph (3,5-diCI)Ph Me 3-Pyr 60 hoch2ch2 (4- C02Me)Ph (4-C02Me)Ph Me 3-Pyr 61 hoch2ch2 (3-CI)Ph (3-CI)Ph Me 2-Pyr 62 c3h5ch2 (3-CI)Ph (3-CI)Ph Me 4-Pyr O:\90\90396.DOC -109- 1287545 實 ί歹\ R1 R2 R3 R4 R5 63 Et H 3-Pyr Me Ph 64 Et H X Me Ph 65 Et H y X Me :Ph 66 Et H n N^N X Me Ph 67 Et H ¢9 X Me Ph 68 Et H NO- φ X Me Ph 69 Et H Cp X Me Ph 70 Et H N=\ X Me Ph O:\90\90396.DOC -110-
1287545 第092136605號專利申請案 中文說明書替換頁(96年6月） 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 71 Et H OOp X Me Ph 72 Et H (X \^^C02Me X Me Ph 73 Et H ^CHs X Me Ph 74 Et H ΓΛ N 丫 ΜΗ X Me Ph 75 Et H OMe V X Me Ph 76 Et H H N-N X Me Ph 77 Et H r\ Me02C^X^ X Me Ph 78 Et H 2-Pyr Me Ph 90396-960604.doc 111 - 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 79 Et H (^co2h X Me Ph 80 Et H X Me Ph 81 Et. H X • Me Ph 82 Et H Op X Me Ph 83 Et H cax Me Ph 84 Et H Op X Me Ph 85 Et H 〇9"Me X Me Ph 86 Et H Br 〇φ X Me Ph O:\90\90396.DOC -112- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 87 Et H rrCH3 N 丫N X Me Ph 88 Et H 3-Pyr Me (3-CI)Ph 89 C3H5CH2 H 3-Pyr Me (3-CI)Ph 90 Et . H 3-Pyr Me (3-F)Ph 91 iPr H 3-Py「 Me (3-F)Ph 92 C3H5CH2 H 3-Pyr Me (3-F)Ph 93 Et H 3-Pyr Me (4-F)Ph 94 Et H (3-CI)Ph Me KX) O:\90\90396.DOC -113 - 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 95 Et H (3-CI)Ph Me 96 Et H (3-F)Ph Me -CO 97 Et (3-CI)Ph (3-CI)Ph Me 4:0 98 Et (3-F)Ph (3-F)Ph Me 99 Et H (3-MeO)Ph Me x^O 100 Et H (4-CH20H)Ph Me K：0 101 Et H 09 X Me Ph 102 Et H X Me Ph O:\90\90396.DOC -114- 1287545 實 柄 R1 R2 R3 R4 R5 103 Et H Me〇V^N V X Me Ph 104 Et H 3-Pyr Me 4-Pyr 105 Et H X Me 4-Pyr 106 Et H 09 X Me 4-Pyr 107 Et H X Me 4-Pyr 108 Et H X Me 3-Pyr 109 Et H 09 X Me 3-Pyr 110 Et H X Me 3-Pyr O:\90\90396.DOC -115- 1287545 實 你 R1 R2 R3 R4 R5 111 Et H Cp X Me 2-Thienyl 112 Et H 3-Pyr Me 2-Thienyl 113 Et -H (4-CN)Ph Me 2-Thienyl 114 Et H 令 X Me 2-Thienyl 115 Et (4-CN)Ph (4-CN)Ph Me 2-Thienyl 116 C3H5CH2 H Cp X Me 2-Thienyl 117 C3H5CH2 H 3-Pyr Me 2-Thienyl 118 Et H Cp X Me 3-Thienyl O:\90\90396.DOC •116- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 119 Et H (3-CI)Ph Me 3-Thienyl 120 Et H 3-Pyr Me 3-Thienyl 121 Et H (4-CN)Ph Me 3-Thienyl - 122 Et H X Me 3-Thienyl 123 Et H Cp X Ph(CH2 )2 Ph 124 Et H 3-Pyr Ph(CH2 )2 Ph 125 Et H 〇9 X Ph(CH2 )2 Ph 126 Et H Cp X Ph O:\90\90396.DOC -117- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 127 Et H 3-Pyr Ph 128 Et H (3-CI)Ph Me H 129 Et H (3-CI)Ph Me K：0 130 Et H (3-CI)Ph Me 131 Et H 3-Pyr Me 3-Pyr 132 Et H (4-C〇2H)Ph Me 3-Pyr 133 Et H g0' X Me Ph 134 Et H Et〇2C^^ X Me 4-Pyr O:\90\90396.DOC -118- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 135 Et H X Me 4-Pyr 136 Et H X Me Ph 137 Et H Φ X Me Ph 138 Et H X Me Ph 139 Et H ^^N(CH3)2 X Me Ph 140 Et H co2h Φ X Me Ph 141 Et H X Me Ph 142 Et H X Me Ph O:\90\90396.DOC -119- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 143 Et H X Me Ph 144 Et H C，V X Me Ph 145 Et H η2ν〇〇^ν V X Me Ph 146 Et H X Me Ph 147 Et H 來 X CH20H Ph 148 Et H Me〇2C^^ V X Me Ph 149 Et H V X Me Ph 150 Et H $ X Me Ph O:\90\90396.DOC 120- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 151 Et H OH Cy X Me Ph 152 Et H 2-Thienyl Me Ph 153 Et H Me Ph 154 Et H CH2C02Et X Me Ph 155 Et H ch3 Φ X Me Ph 156 Et H OH φ X Me Ph 157 Et H A X Me Ph 158 Et H Cl X Me Ph O:\90\90396.DOC -121- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 159 Et H X Me Ph 160 Et H X Me Ph 161 Et H op X Me Ph 162 Et H X Me Ph 163 Et H X Me (3-F)Ph 164 Et H X Me (4-F)Ph 165 Et H X Me (4-F)Ph 166 Et H X Me (4-F)Ph O:\90\90396.DOC -122- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 167 Et Η η/? X Me (4-F)Ph 168 Et Η X Me (4-F)Ph 169 C3H5CH2 Η X Me (4-F)Ph 170 C3H5CH2 Η Ql γ^ΌΜΘ X Me (4-F)Ph 171 C3H5CH2 Η X Me (4-F)Ph 172 C3H5CH2 Η A X Me (4-F)Ph 173 C3H5CH2 Η X Me (4-F)Ph 174 C3H5CH2 Η 3-Pyr Me (4-F)Ph O:\90\90396.DOC -123 - 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 175 Et H X Me (3-CI)Ph 176 Et H A X Me (3-CI)Ph 177 Et H X Me (3-CI)Ph 178 Et H C02Et οφ X Me Ph 179 Et H X Me Ph 180 Et H Oy X Me (4-MeO)Ph 181 Et H 3-Pyr Me (4-MeO)Ph 182 Et H Cp X Me (4-Me〇)Ph O:\90\90396.DOC -124- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 183 Et H όρ X Me (4-Me〇)Ph 184 Et H 09 X Me (3-Me〇)Ph 185 Et H 3-Pyr Me (3-MeO)Ph 186 Et H Cp X Me (3-MeO)Ph 187 Et H όρ X Me (3-MeO)Ph 188 Et H 〇9 X Me (4-Me)Ph 189 Et H 3-Pyr Me (4-Me)Ph 190 Et H Cp X Me (4-Me)Ph O:\90\90396.DOC -125 - 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 191 Et H X Me (4-Me)Ph 192 Et H X Me (4-Me)Ph 193 Et H 09 X Me (3-Me)PH · 194 Et H 3-Pyr Me (3-Me)PH 195 Et H Cp X Me (3-Me)PH 196 Et H x Me (3-Me)PH 197 Et H 09 X Me (4- C02Me)Ph 198 Et H 3-Pyr Me (4- C02Me)Ph O:\90\90396.DOC -126- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 199 Et H 3-Pyr Me (4- C02H)Ph 200 Et H X Me (4- C02Me)Ph ：201 Et H X Me (4- C02H)Ph 202 Et H 3-Pyr Me (3- C02Me)Ph 203 Et H 3-Pyr Me (3- C02H)Ph 204 Et H φτα X Me 4-Pyr 205 Et φτα X <rc, X Me 4-Pyr 206 Et H <rc, X Me 3-Pyr O:\90\90396.DOC -127- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 207 Et ir X φτ。1 X Me 3-Pyr 208 CH2C02Me H Cp X Me Ph 209 - CH2C02H H Cp X Me ' Ph 210 Et H H3C^fN X Me Ph 211 Et H 9 X Me Ph 212 Et H 〈\nX^n X Me Ph 213 Et H ch3 X Me Ph 214 Et H OH οφ X Me Ph O:\90\90396.DOC -128- 1287545 實 ί歹l R1 R2 R3 R4 R5 215 Et H X Me Ph 216 Et H Cpr8r X Me Ph 217 Et H CH- X Me Ph 218 Et H X Me Ph 219 C3H5CH2 H Cp X Me Ph 220 C3H5CH2 H Cp X Me Ph 221 Et H h3c N? X Me Ph 222 Et H ¢9 . X Me Ph O:\90\90396.DOC 129- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 223 Et H 0；cp X Me Ph 224 Et H Cp X Me (3-CI)Ph 225 Et H Cp X -Me (3-CI)Ph 226 Et H op X Me 4-Pyr 227 Et H ¢9 X Me 3-Pyr 228 Et H Οφ X Me Ph 229 C3H5CH2 H cp X Me (4-F)Ph 230 Et H Cp X Me (4-F)Ph O:\90\90396.DOC -130- 1287545 實 例 R1 R2 R3 R4 R5 231 Et H Cp X Me (4-F)Ph 232 C3H5CH2 H Cp X Me .(4-F)Ph 233 Et H X Me (3-CI)Ph 234 Et H X Me Ph 235 Et H Cp X Me (3-CI)Ph 236 Et H έρ X Me (4-F)Ph 237 Et H Cp X Me (3-F)Ph 238 Et H X Me (3-F)Ph O:\90\90396.DOC -131 - 1287545 —實例- R1 R2 R3 R4 R5 239 Et Η 〒ο2η οφ X Me Ph 實例1(反應圖l) 5-乙ik基_2-乙基_4·[(3-氟苯基）胺基]-6- p比咬-3-基璉唤 -3(2H)_ 酮 製備例14標題化合物（52〇毫克，2〇毫莫耳）、3_氟苯基硼酸 (560毫克’4.0毫莫耳）、無水乙酸銅（54〇毫克，3〇毫莫耳）、 二乙胺（0.56¾升，4·0毫莫耳）及活化分子篩（ι·6克，4埃）之 無水一氯甲烧（25毫升）混合物在空氣中在室溫擾拌48小 時。過渡反應且減壓移除溶劑。所得殘留物自乙酸乙酯再 結晶（202毫克，30°/。產率）。 m.p. 196.6-197.7°C. 6(CDCI3): 1.46 (t, 3H), 1.82 (s,-3H), 4.32 (q, 2H), 6.83 (m, 3H), 7.31 (m, 1H), 7.49 (bs,1H), 7.87 (d, 1H), 8.15 (s,1H), 8.68 (bs, 2H). ’ ’ 實例2(反應圖1) 5-乙酿基-4-[(3 -氯苯基）胺基]-2-乙基-6-叶(：°定-3 -基璉pr秦 -3(2H)-酮 自製備例14標題化合物及3-氯苯基硼酸依循實例1之裎序 獲得固體（27%)。 m.p. 180.2-180.8°C. S(CDCI3): 1·46 (t, 3H), 1.80 (s，3H), 4·31 (q，2H), 6_98 (d, 1H), 7.0恤 7.18 (m,1H), 7.25 (m, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.17 (s,1H), 8.67 (bs, 2H). 實例3(反應圖1) 5 -乙醯基-4-[(3,5 -二氯苯基）胺基]-2 -乙基-6-外(：《定-3_基σ達嗅 O:\90\90396.DOC -132- 1287545 -3(2H)__ 自製備例14標題化合物及3,5-二氯苯基硼酸依循實例1之程 序獲得固體（30%)。 m.p. 219.9-220.4°C. 5(CDCI3): 1.46 (t, 3H), 1.88 (s, 3H), 4.31 (q, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.18 (m,1H), 7.60 (bs, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.17 (s,1H), 8.72 (bs, 2H). 實例4-9(反應圖1)
4· 5-乙醯基_2-乙基·4-(1-莕基胺基）-6-吡啶-3-基噠嗪 -3(2H)-酮 5· 4-[(5 -乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-p比唆-3-基-2，3-二氫噠嗪 -4-基）胺基]苯甲酸甲酯 6· 5 -乙酿基-2-乙基_4-[(2_氟苯基）胺基]基噠嗪 -3(2H)-酮 7_ 5 -乙醯基-4·[(2 -氣苯基）胺基]-2-乙基比咬_3_基建嗔 -3(2H)-酮 8_ 5-乙醯基-2-乙基-4-{[4-(羥基曱基）苯基]胺基卜6_吡啶 -3-基噠嗪-3(2H)-酮 9. 3-[(5 -乙醯基_2_乙基-3-氧代-6-峨唆_3_基_2 3_ - -4-基）胺基]苯甲腈 氬噠嗪
自製備例I4標題化合物及對應硼酸依循實例丨之程序人成 標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滞留時間概述於| ^ O:\90\90396.DOC 133- 1287545 表2 厂一—--—1 _ ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間(分鐘） ^Γ 385 8.1 Γ 393 7.2 ^6 353 7.1 7 ~ _______— _ 369 7.7 8 1 365 5.7 一^9 360 6.8 實例10-14(反應圖1)
10.5 -乙醯基-4-[(3_氣苯基）胺基]-2-(環丙基甲基）比咬-3-基噠嗪-3(2Η)-酮 11.5-乙醯基-2_(環丙基甲基）_4-[(3,5-二氯苯基）胺基]_6-吡 啶-3-基噠、秦_3(2Η)·酮 12.5 -乙醯基-2-(環丙基甲基）_4-[(2-就苯基）胺基]比υ定-3-基噠嗪-3(2Η)-酮 13.5-乙醯基_4-[(2_氣苯基）胺基]_2-(環丙基曱基）_6_吡啶_3_ 基噠嗪-3(2Η)-酮
14·3-{[5-乙醯基_2_(環丙基甲基）_3_氧代_6•吡啶_3_基-2，> 二氫噫嗪_4_基]胺基}苯甲腈 製備例17標題化合物及對應棚酸依循實例1之程序合成 軚題化合物。ESI/MS數據及HPLC滞留時間概述於表3。
〇:\9〇\9〇396.D〇C
實例15-18(反應圖；[) -134 - 1287545 1 5.4-{[5-乙醯基-2-(2-羥基乙基l·3·氧代-6-吡啶-3-基-2,3-二氫噠嗪-4-基]胺基}苯甲酸甲酯 16.5- 乙醯基-4-[(2-氟苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）_6-吡啶-3-基璉嗅-3(2H)-酮 17.5- 乙醯基-4-[(2-氯苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）_6_吡啶_3-基噠嗪-3(2H)-酮 18.5- 乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）_6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮 自製備例20標題化合物及4-甲氧基羰基苯基硼酸依循實例 1之程序合成鴻題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概 述於表4。 表4 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間(分鐘） 15 408 6.1 16 368 5.9 一 17 384 6.5 18 384 6.9 實例19(反應圖1) 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-批咬-2-基噠嗔 -3(2H)-酮 自製備例15標題化合物及3-氣苯基硼酸依循實例1之程序 獲得固體（27%)。 LRMS: m/z 369 (M+l)+ 〇 5(CDCI3)： 1.42 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.20 (m, 4H)> 7.82 (m,3H), 8.42 (d, 1H). 實例20(反應圖1) 3-[(5_乙醯基-：2-乙基_3·氧代-6-峨咬-2·基·2,3_二氫嚏嗪_4 O:\90\90396.DOC -135- 1287545 基）胺基]苯甲腈 自製備例15標題化合物及3_氰基苯基硼酸依循實 、J i t 程 序獲得固體（53%)。 5(DMSO-d3): 1.37 (t, 3H), 2.09 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.42 (m, 5H^ 7 o〇 , 8.49 (m, 1H), 8.89 (s, 1H). ’ · （m，2H)， 實例21(反應圖1) 5_乙醯基-2-乙基-4-{[4-(羥基甲基）苯基]胺基卜6_吡啶美 噠嗪-3(2H)-酮 自製備例15標題化合物及4-羥基甲基苯基硼酸依循實例丄 之程序獲得固體（13%)。 LRMS: m/z 364 (M+l)+ 〇 滯留時間：4.9分鐘。 實例22(反應圖1) 3_{[5 -乙醯基-2-(環丙基甲基）-3 -氧代-6-峨鳴_2_基_2,3_ -氫噠嗪-4-基]胺基]苯甲腈 自製備例1 8標題化合物及3-氰基苯基硼酸依循實例1之程 序獲得固體（40%)。 m.p. 168.1-169.6°C. 5(CD3OD): 0.49 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 4.13 (d, 2H) 7.38 (m, 5H), 7.92 (m, 32H), 8.44 (m, 1H). 二 實例23-25(反應圖1) 23·5 -乙酸基-4-[(3 -氯苯基）胺基]-2-(環丙基甲基）_6-p比咬_2_ 基噠嗪-3(2H)-酮 24.5- 乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-{[4-(羥基甲基）苯基]胺 基}-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮 25.5- 乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-[(3,5·二氣苯基）胺基]-6-吡 O:\90\90396.DOC -136- 1287545 啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮 自製備例1 8標題化合物及對應棚酸依循實例1之^序八成 標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於表5。 表5 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 23 394 ---___:__ 一~ 24 390 25 Γ 429 實例26(反應圖1) 3-{[5_乙酿基_2-(經基乙基）-3 -氧代- 6-p比咬_2_基3- -氫 噠嗪-4-基]胺基}苯甲腈 自製備例21標題化合物及3 -氰基苯基硼酸依循實例丨之程 序獲得固體（26%)。 m.p. 194.3-195.0°C. 5(CD3OD): 2.10 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.92 (m, 2H), 8.46 (d, 1H). ’ 實例27(反應圖1) 5-乙醯基_4_[(3-氯苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）-6-吡啶-2-基 噠嗪-3(2H)-酮 自製備例21 ^:通化合物及3 -氯苯基调酸依循實例1之程序 獲得固體（22%)。 LRMS: m/z 385 (M+l)+ 〇 滯留時間·· 6 · 0分鐘。 實例28_29(反應圖1) 28.5-乙醯基-4-[(3,5-二氯苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）-6-吡 啶-2-基嚏嗪-3 (2H)-酮 O:\90\90396.DOC -137- 1287545
29.5-乙酿基-2·(2-經基乙基）_4-{[4-(經基甲I τ卷）笨基]胺 基卜6-吡啶-2-基噠嗪-3 (2Η)-酮 自製備例21標題化合物及對應硼酸依循實例 J丄t程序人出 標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滞留時間概述於表6 表6 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 28 420 τΤ^— 29 381 —^__ 實例30(反應圖1) 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]-6- p比咬美建秦 -3(2H)-嗣 * 、 自製備例16標題化合物及3-氟苯基硼酸依循實例丨之種序 獲得固體（15%)。 m.p. 195.1-195.9°C. 5(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 6.88 (m, 3H) 7 28 ( 7.31 (d, 2H), 8.58 (d, 2H), 9.24 (s, 1H). - ’ ·叽 H), 實例31(反應圖1) 5-乙驢基-4-[(3_氯苯基）胺基]-2-乙基-6-峨咬-4_基璉嗔 -3(2H)-酮 自製備例16標題化合物及3-氯苯基硼酸依循實例丨之程序 獲得固體（68%)。 m.p. 176.4-177.0°C. 5(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.87 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.01 (m, 3H), 7.29 (m 3H) 8.60 (m, 2H), 9.24 (s, 1H). ’ ’ 實例32(反應圖1) 5-乙醯基-2-乙基-4-(1-莕基胺基）_6_吡啶_4_基噠嗪-3(2H)-酮 自製備例16標題化合物及莕_丨_硼酸依循實例1之程序獲得 O:\90\90396.DOC •138- 1287545 固體（53%)。 m.p. 177.6-179.3°C. 5(DMSO-d6,75°C)： 1.37 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.55 (m, 2H), 8.89 (s,1H). 實例33(反應圖1) 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲基苯基）胺基]-6-吡啶-4-基噠嗪 -3(2H)-酮 自製備例1 6標題化合物及2-甲基苯基硼酸依循實例1之程 序獲得固體（17%)。 φ m.p. 187.8-189.4°C. 5(CD3OD): 1.42 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 8.54 (m, 2H). 實例34-40(反應圖1) 34·4_[(5-乙醯基-2_乙基_3-氧代-6-吡啶-4-基-2,3-二氫噠嗪 -4-基）胺基]苯甲酸甲酯 3 5.5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲氧基苯基）胺基]_6-吡啶_4_基 噠嗪-3(2H)-酮 3 6.5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基）胺基]_6_吡啶_4_基 春 噠嗪-3(2H)-酮 37.5- 乙醯基_2_乙基-4-[(2-氟苯基）胺基]_6_吡啶_4_基噠嗪 -3(2H)-酮 3 8.5-乙醯基-4-[(2-氯苯基）胺基]_2_乙基_6_吡啶_4_基噠嗪 -3(2H)-酮 3 9.3-[(5-乙醯基-2-乙基-3_氧代-6-吡啶_4-基_2,3-二氫噠嗪 -4 -基）胺基]苯甲晴 40.5- 乙醯基-2-乙基-4-{ [4-(羥基曱基）苯基]胺基卜6_吡啶 O:\90\90396.DOC -139- 1287545 -4-基噠嗪-3(2H)-酮 自製備例16標題化合物及對應硼酸依循實例丨之程序人成 標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於表7。 表7
34 35 ~36 17 38 39 40 . 實例41 (水解：無反應圖） 4-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代_6_吡啶_4_基-2,3-二氫噠嗪_4-基）胺基]苯甲酸 於實例34標題化合物（0.38克，0_97毫莫耳）之4〇毫升3:2 MeOH/THF混合物之撥拌溶液中，添加氫氧化鐘（〇·25克， 5.88毫莫耳）之4毫升水溶液且混合物在室溫攪拌隔夜。以 2N HC1酸化直至pH 6且以二氯甲烷萃取並以水及食鹽水洗 滌。以NazSCU脫水並移除溶劑獲得粗產物，其藉Si〇2管柱 層析使用CHWU/MeOH作為溶離液純化。以16%產率獲得標 題產物。 m.p. 251.6-252.6°C. 5(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.79 (d,2H), 8.60 (d, 2H), 9.38 (s,1H). 實例42-46(反應圖1) 42.5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-4-[(2-氟苯基）胺基]-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮 O:\90\90396.DOC -140- 1287545 43·5-乙醯基-4-[(2-氯苯基）胺基]-2-(環丙基甲基•吡啶_4· 基噠嗪-3(2Η)-酮 44·3-{[5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-3-氧代吡啶_4•基_2,3_ 二氫噠嗪-4-基]胺基}苯甲腈 45.5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-{[4_(羥基甲基）苯基]胺 基}-6_ρ比σ定-4-基達唤_3 (2H)-嗣 46_5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-(環丙基甲基）_6_吡啶_4_ 基噠嗪-3(2H)-酮 自製備例19標題化合物及對應糊酸依循實例1之程序人成 標題化合物。=ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於表8。 表8 貫例 ESI/MS m/e (M+H)+ 一(分鐘） 42 378 43 394 44 385 45 390 46 394 ~" 一 實例47-51(反應圖1) 47.5_乙醯基_4-[(2·氟苯基）胺基]·2_(2_經基乙基）_6_吨咬_4_ 基噠嗪-3(2Η)-酮 48.5- 乙醯基-4-[(2-氣苯基）胺基]-2-(2_羥基乙基）_6_吡啶_4-基噠嗪-3(2Η)-酮 49·3-{[5 -乙醯基-2-(2_經基乙基）-3_氧代- 比咬_4_基3_ 二氫噠嗪-4-基]胺基}苯甲腈 50.5- 乙醢基-2-(2-^基乙基）-4-{[4-(經基曱基）笨基]胺 基卜6-吡啶-4-基噠嗪-3 (2H)-酮 O:\90\90396.DOC -141 - 1287545 51.5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-(2-經美,龙 土基）_6•吡啶·4 基噠嗪-3(2Η)-酮 自製備例22標題化合物及對應硼酸依循餘&， 只例1之輕序入 標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時門概 σ战 表9 實例 ESI/MS m/e (M+H)十 47 368 ------ ·八刀笼里j 5?^'—- 48 384 49 375 50 380 51 384 ~—_ 實例52(反應圖1) 基噠嗪 5-乙酸基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基塞吩 -3(2H)-酮 實例1之裎序 自製備例26標題化合物及3-氯苯基硼酸依循 獲得固體（20%)。 LRMS: m/z 374 (M+l)+ ° 5(CDCI3)： 1.46 (t, 3H), 1.88 (s, 3H)t 4.29 (q, 2H), 7.00 (m, 3H), 7.08 (m, 1H) 7.26 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.98 (m, 1H). ’ 實例53-55(反應圖1) 53 · 5 -乙醯基-4-[雙（3 -氟苯基）胺基]-2-乙基- 6-12比。定_3_義建 嗪-3(2H)-酮 54.5- 乙醯基-4-[雙（4-甲氧基羰基苯基）胺基]_2_乙基_6_吡 啶-3-基噠嗔-3 (2H)-酮 55.5- 乙醯基-4-{雙[4-(羥基甲基）苯基]胺基卜2-乙基_6_,比,定 -3-基噠嗪-3(2H)-酮 自製備例14標題化合物及對應硼酸依循實例丨之程序合成 標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於表1〇。 O:\90\90396.DOC -142- 1287545 表ίο 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間(分鐘） 53 446 __8.9 54 526 __8.7 55 r 470 .. 6.2 實例56-57(反應圖1) 56· 5-乙醯基-4-[雙（3-硝基苯基）胺基]_2_乙基吡啶-4-基 噠嗪-3(2H)-酮 57.5-乙醯基-4-[雙（3-氟苯基）胺基]-2-乙基_6_吡啶-4-基噠 唤-3(2H)·酉同 自製備例16標題化合物及過量對應芳基硼酸依循實例1之 程序合成標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於 表11 〇 表11 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間(分鐘） 56 501 8.5 57 447 8.9 實例58-59(反應圖1) 58· -乙酿基-4-[雙（3-氯苯基）胺基]-2-(環丙基甲基）-6 -p比0定 -3-基噠嗪_3(2H)-酮 59·-乙醯基-4-[雙（3,5-二氯苯基）胺基]·2-(環丙基曱基）-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2Ιί)-酮 自製備例17標題化合物及過量對應芳基硼酸依循實例1之 程序合成標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於 表12。 O:\90\90396.DOC -143- 1287545 表12 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間(分鐘） 58 505 __10.2 59 574 _11.0 實例60(反應圖i) 5-乙醯基-4-[雙（4-甲氧基魏基苯基）胺基]_2_(2_經基乙 基）-6-吡啶-3-基噠嗪-3 (2H)·酮 自製備例20標題化合物及過量4-甲氧基羰基苯基硼酸依循 實例1之程序合成標題化合物。 LRMS: m/z 542 (M+l)+ ° 滯留時*間：8.0分鐘。 實例61 (反應圖1) 5-乙醯基-4-[雙（3-氣苯基）胺基]_2-(2-羥基乙基）-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮 自製備例21標題化合物及過量3 -氯苯基侧酸依循實例1之 程序合成標題化合物。 LRMS: m/z 495 (M+l)+ 〇 滯留時間：9.6分鐘。 實例62(反應圖1) 5-乙醯基-4-[雙（3_氯苯基）胺基]-2-(環丙基甲基）-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮 自製備例19標題化合物及過量3-氯苯基硼酸依循實例1之 程序合成標題化合物。 LRMS: m/z 505 (M+l)+ 〇 滯留時間：10.2分鐘。 O:\90\90396.DOC -144- 1287545 實例63(反應圖2) 5_乙醯基_2_乙基_6_苯基_4-(吡啶_3_基胺基)噠嗪_3㈣-酮 於200笔克（〇·7宅莫耳）5_乙醯基乙基|確基冬苯基健嗔 3(2H)嗣（Dal Piaz，V.等人，醫藥化學期刊，1997, 4〇，1417) 之乙醇（如升）攪拌溶液中，逐次添加胺基峨㈣·謂毫 克1 ·〇4毛莫耳）。所得混合物在室溫攪拌5小時。蒸發溶劑 且殘留物藉官柱層析㈣谬，二氯甲燒/甲醇97:3)純化，獲 得標題化合物（60毫克，26%產率）。 m.p. 185.6-186.3 °C. 、ΙΙΙ, ΗΠ； 實例64(反應圖2) 5-乙醯基-4-[(3,5_二氯吡啶-4-基）胺基]_2_乙基-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮 於50¾克（1.25¾莫耳）氫化納之5毫升thf擾拌懸浮液中， 添加100毫克（0.62毫莫耳）4-硝基-3,5-二氣吡啶之5毫升 THF。混合物在室溫攪拌30分鐘接著冷卻至〇〇c。添加15〇 宅克（0.52宅莫耳）5-乙醯基-2-乙基石肖基苯基嚏嗪 -3(2H)-酮（Dal Piaz，V·等人，醫藥化學期刊，ι997, 4〇，141乃 之10毫升THF。反應溫至室溫並繼續攪拌12小時。混合物 以2N HC1酸化至pH2。添加乙酸乙酯且有機層以水、食鹽 水洗滌，以無水Na2S〇4脫水並蒸發。所得殘留物（21 〇毫克） 藉管柱層析（矽膠，己烧/乙酸乙酯1 ·· 1)純化，獲得標題化合 物（35毫克，16.7%產率）。 m.p. 195.5-197.1 °C. δ( CDCIs): 1.40 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 7.45 (bs, 5H), 8.40 (s, 2H) 8.80 (s，1H). ’ ’ O:\90\90396.DOC - 145 - 1287545 實例65(反應圖2) 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(吡嗪-2-基胺基）噠嗪_3(211)_酮 於75毫克（〇.261毫莫耳）5-乙醯基_2_乙基_4_硝基·6_苯基噠 嗪-3(2H)-酮（DM Piaz，V·等人，醫藥化學期刊，1997，4〇, 1417)之4毫升乙醇攪拌溶液中，添加37毫克（〇 392毫莫耳） 胺基吡嗪。所得混合物在室溫攪拌3天且最終產物藉過濾收 集並以乙醚洗滌獲得標題化合物（12毫克，13.6%產率）。 m.p. 228.9-229.7°C. 5(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.84 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.48 (m, 3H) 8.12 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.93 (s, 1H). 3 實例66(反應圖2) 5·乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(嘧啶-2-基胺基）噠嗪_3(2H)_酮 於100毫克（0.348毫莫耳）5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠 嗪-3(2H)-酮（Dal Piaz，V.等人，醫藥化學期刊，1997，4〇, 1417)之5¾升乙酵授摔溶液中，添加430毫克（4.524毫莫 耳胺基癌啶。所得混合物在5(rc攪拌5天且最終產物藉過 濾收集並以乙醚洗滌獲得標題化合物（42毫克，35 6。/〇產 率）。 m.p. 197.1-198.3 °C. 5(DMSO-d6): 1.33 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.02 (m, 1H), 7.37 (m, 2H) 7.49 (m, 3H), 8.52 (m, 2H), 9.02 (s, 1H). 實例67(反應圖2) 5 -乙酸基-2 -乙基-6-苯基-4-(p奎琳-8-基胺基）噫嗪_3(2H)-酮 於1〇〇毫克（0.348毫莫耳）5-乙醯基·2-乙基-4-硝基-6-苯基噠 嗪_3(2印_酮（Dal Piaz，V·等人，醫藥化學期刊，1997，40, 1417)之5毫升乙醇攪拌溶液中，添加75毫克（0.522毫莫耳）8- O:\90\90396.DOC -146- 1287545 胺基p奎琳。所得混合物在室溫攪拌2小時且最終產物藉過渡 收集並以乙醚洗條獲得標題化合物（100毫克，74.6%產率）。 m.p. 179.2.1-180.3°C. 6(CDCI3)： 1.49 (m, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (m, 7H) 7.56 (m,*1H),；8.17 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.55 (s, 1H). 實例68(反應圖2) 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(5-硝基吡咬-2-基）胺基卜6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮 於80毫克（0.278毫莫耳）5-乙醯基-2-乙基_4_硝基·6-苯基噠 嗪_3(211)-酮（Dal Piaz，V.等人，醫藥化學期刊，1997，4〇, 1417)之4毫升乙醇攪拌溶液中，添加77毫克（0.556毫莫耳）2-胺基-5-靖基峨淀。所得混合物在12〇。(3之微波爐中照射7小 時。最終產物藉過濾收集並以乙醚洗滌獲得標題化合物（36 毫克，34.3%產率）。 m.p. 200.3-201.1°C. ,3H), 7.49 (m, 8(DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.39 (m 3H), 8.41-8.45 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 10.34 (s, 1H). ’ 實例69(反應圖2) 5-乙醯基-2-乙基-4-( 1H-吲哚-4-基胺基）-6-苯基噠唤-3(2H)-酮 於80¾:克（0.278宅莫耳）5 -乙醯基-2-乙基-4_硝> 基_6 -苯基噠 嗪-3(2H)-酮（Dal Piaz, V·等人，醫藥化學期刊，1997，4〇, 1417)之4¾升乙醇攪;拌溶液中，添加55毫克（〇·4ΐ7毫莫耳）4_ 胺基吲哚。所得混合物在室溫攪拌1小時且最終產物藉過遽 收集並以乙_洗務獲得標題化合物（83毫克，79· 8%產率）。 m.p. 223.2-224.9°C. 5(CDCI3). 1.27 (s, 3H), 1.36 (m, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.66-6.67 (d, 1H) 6.95 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.31-7.37 (m, 4H)f 8.76 (s, 1H), 11.20 (s 1H) O:\90\90396.DOC -147- 1287545 實例7 Ο - 7 8 (反應圖2 ) 70· 5 -乙醯基·4-(1，3-苯并嘧唑-6-基胺基）-2-乙基-6_苯基噠 嗪 _3(2H)、_ 71· 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-0塞蒽-1-基胺基）噠嗪-3 (2H)- 酉同 72_3-[(5-乙醯基_2_乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫噠嗪_4_基） 胺基]遠吩_2-甲酸甲酯 73.5- 乙醯基-2·乙基-4-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基卜6-苯基噠 唤-3(2H)_陶 74.5- 乙醯基。2-乙基-6-苯基-4-(111-1，2,4-三唑-5-基胺基）噠 嗅-3(2H)-酉同 75.5- 乙酿基、2-乙基-4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）胺基]-6-苯基 噠嗅-3(2H>_ 76· 5-乙酿基_2•乙基-4·(2Η_吲唑-5_基胺基）_6_苯基噠嗪 -3(2Η)， 77·4_[(5-乙驢基-2-乙基-3-氧代_6-苯基_2,3_二氫噠嗪_4_基） 胺基]嘍吩-3-甲酸甲酯 78.5- 乙醯基-2-乙基_6_苯基_4_(吡啶_2-基胺基）噠嗪_3(211)_酮 自5乙&&基2-乙基_4_石肖基_6_苯基璉唤_3(2Η)_酮（Dal Piaz， V•等人，^藥化學期刊，1997, 40, 1417)及對應苯胺或胺基吡 唆依循貫例67之程序合成標題化合物。ESI/MS數據及hplC 滯留時間概述於表13。 O:\90\90396.DOC -148- 1287545 表13 f例 ESI/MS m/e (M+H)+ — Ίο 390 Ύι 471 TrTc ~· ^Ύ2 397 ----------- —91 ^Ί3 348 卜 __ 5 〇 324 ~^__ —— 7 7 364 76~ 373~ ^77 398 ------- δ R 78 335 Δ Q ^~__ 實例79(水解：無反應圖） 3-[(5-乙醢基-2_乙基小氧代_6-苯基-2,3-二氫噠嗔I基）胺 基]碟吩甲=酸
自實例72標題化合物依循實例41所述實驗程序合成標題化 合物。 LRMS:m/z383 (M+l)+〇 滯留時間：8.5分鐘。 貫例8〇(反應圖2)
5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-甲基4琳_5_基）胺基]^苯基心 -3(2H)-酮 於80宅克（0.278¾莫耳）5_乙酸美9 7 A j 基_2_乙基硝基_6_苯基今 唤-3(2H)-酮（Dal Piaz v箄人盤越
寺人，醤樂化學期刊，1997, 4C 141 7)之4毫升乙醇攪拌溶液中， 欣甲添加66¾克（(Mi 7毫莫耳）3 甲基唓啉-5 -胺。所得混合物 、 、奋丨λ·毯、，——^ 隹至/皿攪拌1天。最終產物藉遇 濾收市亚猎官柱層析（矽膠，乙 •夂乙g日/己燒2:1)純化獲得声 題化合物（65毫克，58·6%產率）。 、‘
O:\90\90396.DOC -149- 1287545 m.p. 235.4-237.7°C. 5(DMSO-d6): 1.37 (m, 3H), 1.41 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.25 (m, 2H) 7.35-7.40 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.67-7.72 (t, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 9.19 (s, 1H). ，， 實例81(反應圖2) 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-曱基喹啉-8-基）胺基]-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮 於80毫克（0.278毫莫耳）5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠 嗪-3(2H)_酮（Dal Piaz，V.等人，醫藥化學期刊，1997，40, 1417)之4毫升乙醇攪拌溶液中，添加66毫克（〇·4ΐ7毫莫耳）2_ 甲基喹啉-8-胺。所得混合物在室溫攪拌丨天且最終產物藉過 濾收集並以乙醚洗滌獲得標題化合物（97毫克，93.3%產 率）。 m.p. 172.2-172.6°C. 5(DMSO-d6): 1.22 (m, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.21-7.30 (m, 6H), 7.35 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.15 (s, 1H). 實例82(反應圖2) 5 -乙醯基-2-乙基-6-苯基奎淋-5-基胺基）噠嗪_3(2H)-酮 於80耄克（0.278宅莫耳）5 -乙酸基-2-乙基-4-琐基_6_苯基噠 嘻_3(2H)_酮（Dal Piaz，V.等人，醫藥化學期刊，1997，40, 1417)之4愛:升乙醇攪拌溶液中，添加6〇毫克（Guy毫莫耳）5_ 胺基喹啉。所得混合物在室溫攪拌4小時且最終產物藉過濾 收集並藉乙醚洗滌獲得標題化合物（8〇毫克，74·8%產率）。 m.p. 219.9-221.1°C. 5(DMS〇.d6): 1.31 (s7 3H), 1.38 (m, 3H>, 4.22 (q, 2H), 7.24 (m, 2H) 7.34-7.38 (m, 4H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 9.19 (s, 1H) 實例83(反應圖2)
O:\90\90396.DOC -150- 1287545 5-乙醯基-2-乙基-4-(1Η-吲哚-5-基胺基）_6_苯基噠嗪_3(2H)__ 於80毫克（0.278毫莫耳）5-乙醯基-2-乙基_4_硝基冬苯基噠 嘻-3 (2 H)-酮（Dal Pi az，V·專人，醫藥化學期刊，1997 40 1417)之4¾升乙醇擾拌溶液中，添加55毫克（0.417毫莫耳）5_ 胺基啕哚。所得混合物在室溫攪拌丨小時且最終產物藉過濾 收集並藉乙醚洗滌獲得標題化合物（97毫克，93·3%產率）。 m.p. 242.6-243.1°C. 5(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.47 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 6.33 (bs, 1H), 6.83 (d,1H), 7.24-7.37 (m, 8H), 8.77 (s, 1H), 11.09 (s, 1H). ’ ’ 實例84(反應圖2) 5-乙醯基-2-乙基-4-(異喹啉-5-基胺基苯基噠嗪-3(211)_酮 於80毫克（0.278毫莫耳）5_乙醯基_2_乙基_4_硝基_6_苯基噠 嗪-3(2H)-酮（Dal Piaz，ν·等人，醫藥化學期刊，1997, 4〇, 1417)之4毫升乙醇攪拌溶液中，添加6〇毫克（〇·4ΐ7毫莫耳）5· 異如林胺。戶斤得混合物在室溫攪拌3天。I終產物藉過據收 集並藉管柱層析（矽膠，乙酸乙酯/己烷7:3)純化獲得標題化 合物（20毫克，12.4%產率）。 5(DMSO>d6): 1.31 (s.SHXl.aaim. SH), 4.22 (q, 2H), 7.24 (m 2H) 7 38 (m 3H), 7.53 (m, 2H), 7.85 (d, 1H)( 7.97 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9,8 (s, 1H). 實例85(反應圖2) 5-乙醯基-2-乙基-4-[(6-曱氧基喳啉_8_基）胺基]_6_苯基噠嗪 -3(2H)-酮 於80毫克（0.278毫莫耳）5_乙醯基_2_乙基硝基_6_苯基噠 嗪-3(2H)_酮（Dal Piaz, V·等人，醫藥化學期刊，1997, 4〇, 1417)之4宅升乙醇攪拌溶液中，添加73毫克⑺417毫莫耳）8_ 胺基-6-甲氧基口奎琳。所得混合物在室溫授拌2小時且最終產 O:\90\90396.DOC -151- 1287545 物藉過濾收集並藉乙醚洗滌獲得標題化合物（88毫克， 76.5%產率）。 m.p. 183.1-184.0°C. 5(DMSO-d6): 1.34 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.21 (q, 2H)t 6.81 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.36-7.46 (m, 5H), 7.53-7.57 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.31 (s 1H)_ ’ ’ · ’ 實例86(反應圖2) 5-乙醯基-4-[(5-溴喹啉-8-基）胺基]·2-乙基-6_苯基噠嗪 -3(2H)·酮 於40¾克（0.139¾莫耳）5·乙酿基_2_乙基-4-頌基_6_苯基噠 嗪_3(2H)_酮（Dal Piaz, ν·等人，醫藥化學期刊，1997，4〇, 1417)之乙醇（4毫升）攪拌溶液中，添加胺基巧_溴喹啉（47 耄克，0.209毫莫耳）。所得混合物在室溫攪拌5天並在5〇它 加熱4天。蒸發溶劑且殘留物藉管柱層析（矽膠，乙酸乙酯/ 己烷4:1)純化獲得標題化合物〇6毫克，25%產率 m.p. 148.1-149.0°C. 1H), 7.39-7.46
5(DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.7〇 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), Λ13 (d, 1H)' (m, 5H) 7.76 (m, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 9.41 (s, 1H) 實例87(反應圖2) 5 -乙酿基-2-乙基-4-IY4田甘〜a， 土 甲基嘧啶_2_基）胺基]_6_苯基噠嗪 -3(2H)-酮 於80¾克（0.278¾莫耳乙酉藍基-2一乙基肖基冬苯基£ 嗪-3(2H)’(Dal Piaz，v•等人，醫藥化學期刊，my，4 1417)之乙醇（4¾升）授拌溶液中，添加2_胺基_4_甲基^ (46毫克，α·417毫莫耳）。所得混合物在贼授拌认。& d且殘Θ物错官柱層析（石夕膠，乙酸乙酯/己院2⑴純化;
O:\90\90396.DOC -152- 1287545 得標題化合物（11毫克，11.3%產率）。 LRMS:m/Z350 (M+l)+〇 滯留時間：7.4分鐘。 實例88(反應圖2) 5-乙醯基-6-(3-氯苯基）-2-乙基-4-(吡啶-3-基胺基）-噠嗪 -3(2H)-酮 自5-乙醯基_2_乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)_酮（Dal Piaz， V.等人，醫藥化學期刊，1997，40，1417)及吡啶-3-基胺依循 實例67所述程序獲得。產物藉製備性HPLC/MS純化。 LRMS: ώ/Ζ 369 (M+l)+。 滯留時間：8.2分鐘。 實例89(反應圖2) 5-乙酿基- 6- (3-氣苯基）-2-壞丙基甲基-4-(p比σ定-3-基胺基）_ 噠嗪-3(2Η)-酮 自製備例40標題化合物及吡啶-3-基胺依循實例67所述程序 獲得。產物藉製備性HPLC/MS純化。 LRMS: m/Z 395 (M+l)+。 滯留時間：9.1分鐘。 實例90(反應圖2) 5-乙酿基-2-乙基-6-(3 -氟苯基）-4-( ?比°定-3-基胺基）-達嗦 -3(2H)-酮 自製備例3 6標題化合物及吡啶-3-基胺依循實例67所述程序 獲得。產物藉製備性HPLC/MS純化。 LRMS:m/z353 (M+l)+〇 O:\90\90396.DOC -153- 1287545 滯留時間：7.4分鐘。 實例91(反應圖2) 5_乙醯基-6-(3 -氟苯基）-2-異丙基-4-(吡啶-3-基胺義 3(2H)_ 酮 ^ 67所述程序 自製備例3 8標題化合物及吡啶_3_基胺依循實例 獲得。產物藉製備性HPLC/MS純化。 LRMS: m/Z 367 (M+l)+ 〇 滞留時間：8.3分鐘。 基胺基）_ 5 -乙酿基-2·環丙基甲 璉嗪-3(2H)-酮 實例92(反應圖2) 基- 6- (3-氯苯基）-4-(峨°定 實例67所述程序 自製備例3 7標題化合物及峨σ定-3 -基胺依循 獲得。產物藉製備性HPLC/MS純化。 LRMS: m/z 379 (M+l)+ 〇 滯留時間·· 8.4分鐘。 實例93(反應圖2) 5-乙醯基-6-(4-氟苯基）-2-乙基-4-(吡啶-3-基胺基）_噠嗪 _3(2H)_ 酮 、 自製備例30標題化合物及吡啶-3-基胺依循實例67所述程序 獲得。產物藉製備性HPLC/MS純化。 LRMS: m/z 353 (M+l)+ 〇 滯留時間：7.4分鐘。 實例94 5-乙醢基-6_(1H_苯并咪唑-2-基）_4-(3-氯苯基胺基）_2_乙基 O:\90\90396.DOC -154- 1287545 -2H-噠嗪-3-酮 於1〇毫升無水^苯中，在氮氣下添加三甲基18(1.05毫升之 =甲^液）且溶液冷卻至代。接著逐次添加口-二胺基 。本⑽笔克，0.63宅莫耳）且混合物在代攪拌3〇分鐘及在15 A*半J日守接著一 _欠添加製備例45標題化合物（I%毫 克，0.42毫莫耳)且最終混合物回流15小時。接著溫至室溫 並小心添加水及甲醇。過滤所形成之白色㈣且母液以抓 HC1中和並移除溶劑。最後殘留物分配於水及二氯甲院之間 且有機層以食鹽水絲。脫水及移除溶劑獲得粗產:，二 藉管柱層析純化。 ^ LRMS: m/Z 408 (M+l)+ 〇 挪留時間：8 · 0分鐘。 5(CDCI3): 1.41 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.38 (q, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.1〇 (m 5H) 7.38 (s, 1H), 7.78 (s,1H) ’ · ’ ’ 實例95_96(反應圖i) ""乙基-建 -乙基“達 95.5-乙醯基-6-苯并呤唑_2-基-4-(3-氯笨基胺基）_2 嘻-3(2H)-酮 96· 5-乙醯基.-6-苯并呤唑_2_基-4-(3-氟笨基胺基）2 嗪 _3(2H)-酮 自製備例48標題化合物及對應硼酸依循竇々 、列1之程序合 標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概 取 爽於表14。 ESI/MS m/e (M+Hf
實例97-98(反應圖1) 表14 392 O:\90\90396.DOC -155- 1287545 97.5- 乙醯基_6-苯并哼唑-2-基-4-[雙（3-氯苯基）胺基卜2_乙 基-噠嗪-3(2H)-酮 98.5- 乙醯基-6-苯并哼唑-2-基-4-[雙（3-氟苯基）胺基]乙 基-噠嗪-3(2H)-酮 自製備例48標題化合物及過量芳基硼酸依循實例丨之實驗 程序合成標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滞留時間概述於 表 15。 、 表15 實例 ESI/MS m/e (Μ+Η)十 滯留時間(分鐘） 97 519 ----— ^ 1 -J V X V ^3L) —__1〇·9 98 - 486 ~_ΙΙΙ^~ 實例99-100(反應圖 99. 5_乙醯基-6-(1，3-苯并咩唑-2-基）-2-乙基_4_[(3_甲氧基 苯基）胺基]噠嗪-3(2H)-酮 100· 5-乙醯基_6-(1，3-苯并呤唑_2_基）_2-乙基_4气[4_(羥基甲 基）苯基]胺基}噠嗪-3(2H)-酮 自製備例48標題化合物及對應硼酸依循實例丨之程序合成 標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於表16。 表16 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間(分鐘） 99 405 9.4 100 405 實例101 5-乙醯基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基胺基）_6•苯基噠嗪酮 製備例49標題化合物（2.2克，8.56毫莫耳）、4_溴異喳啉（214 克，10.3毫莫耳）、無水碘化亞銅（17〇毫克，〇·89毫莫耳）、 O:\90\90396.DOC -156- 1287545 N，N’-二甲基伸乙二胺（0.185毫升，0·89毫莫耳）及碳酸鉀 (173克，12.5毫莫耳）之無水二噚烷混合物在氬氣下於密封 ί中在13 0 C擾摔2 4小時。過濾、反應且減壓移除溶劑。所得 殘留物藉快速管柱層析（Si〇2，二氯甲烷_乙酸乙酯）純化獲 得標題產物（450毫克，14%產率）。 m.p. 215.9-216.5°C. 6(CDCI3): 1.43 (s, 3H), 1.48 (t, 3H), 4.34 (q, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.70 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.29 (m, 2H), 9.16 (s, 1H). ’ ’ 實例 102-103 1〇2· 5-乙醯基-2-乙基-4-(1,6-莕啶-8-基胺基）-6-苯基噠嗪 -3(2Η)·_ 103· 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(5 -甲氧基吡唆-3-基）胺基]-6-苯基 噠嗪-3(2Η)-酮 自製備例49標題化合物及對應溴化物依循實例1 〇丨之程序合 成標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於表17。 表17 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間(分鐘） 102 386 103 Ϊ TI , 365 ____7,9
#層析方法B 實例104 5-乙醯基-2-乙基-6-峨咬-4-基·4·( p比唆基胺基）違嗪 -3(2Η)-酮 自製備例16標題化合物及3-溴吡啶依循實例1 〇丨所述程序 獲得黃色固體（69%)。 LRMS:m/Z336 (M+l)+〇 O:\90\90396.DOC -157- 1287545 滯留時間：6分鐘。 5(CDCI3): 1.45 (t, 3H), 1.79 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.30 (m, 3H)f 7.41 (m? 1H), 8.42 (m, 3H)t 8.68 (m, 2H). 實例105 5-乙醯基-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基]-6-吡啶-4-基 噠嗪-3(2H)-酮 自製備例16標題化合物及3-溴-4-甲基吡啶依循實例1〇1所 述程序獲得固體（31%)。 m.p. 207.8-208.9°C. 5(DMS〇.d3): 1.33 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 2.21 (s, 3H),-4.16 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 8.17 (m, 2H), 8.57 (m, 2H), 8.82 (m, 1H)： ^ 實例 106-107 106. 5 -乙酸基-2-乙基- 4- (異峻淋-4-基胺基）-6_?比。定_4_基唾 嗪 _3(2H)_酮 107· 5 -乙醯基-2-乙基-6-吡啶基-4-[(3，4,5-三氟苯基）胺 基]噠嗪-3(2H)-酮 自製備例16標題化合物及對應溴化物依循實例1 〇丨之程序合 成標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滞留時間概述於表1 $。 表18 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ _^時間(分鐘） 106 386 ____6.4 — 107 388 I?__ 實例108 5-乙酿基-2-乙基-4-[(4-曱基吨唆-3-基）胺基]_6_吡咬基 噠嗪酮 自製備例14標題化合物及3-漠-4-甲基吡啶依循實例ι〇ι所 述程序獲得固體（21%)。 O:\90\90396.DOC -158- 1287545 m.p. 194.7-195.4°C. 5(DMS〇-d3): 1.35 (t，3H)，1.52 (s，3H)，2·22 (s, 3H)，4.20 (q, 2H), 7.24 (d, 1H) 7.40 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.25 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.87 (s, 1H). ’ 實例 109-110 109·5_乙醯基-2-乙基-4-(異0奎淋-4-基胺基）-6-p比α定_3_基建 嗪-3(2H)·酮 110. 5_乙酸基-2_乙基-6-p比唆-3-基·4-[(3,4,5-三氣苯基）月安 基]噠嗪-3(2Η)-酮 自製備例14標題化合物及對應溴化物依循實例101之程序合 成標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於表19。 表19 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滞留時間(分鐘） 109 386 6.6 110 389 I? — 層析方法Β。 實例111 5-乙酿基-2-乙基-4-(峻淋-5 -基胺基）-6 -ρ塞吩-2 -基噠嗪 -3(2H)·酮 自製備例26標題化合物及喹啉-5-硼酸依循實例1所述程序 獲得固體（50%)。 m.p. 214.2-215.0°C. 5(CDCI3)： 1.43 (t, 3H), 1.51 (s, 3H), 4.32 (q, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.42 9.00 (m, 1H). 實例 112-114 112· 5-乙醯基-2-乙基-4-(吡啶基胺基）-6-嘧吩-2-基噠嗪 -3(2H)-酮 113. 4-[(5 -乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-碟吩-2-基-2,3_二氫噠 O:\90\90396.DOC -159- 1287545 嗔-4-基）胺基]苯甲赌 114·5·乙醯基-2-乙基-6-,塞吩-2基-4-[(3,4,5_三氟苯基）胺基] 噠嗪-3(2Η)-酮 自製備例26標題化合物及對應硼酸依循實例丨之程序人成 標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於表2〇。 表20 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 112 341 ~\T~ 113 365 --~~ 114 394 —~— 實例115 5 -乙驢基-4-(雙（4-氰基苯基）胺基）-2-乙基塞吩_2_基噠嗦 -3(2H)-酮 自製備例26標題化合物及4-氰基苯基硼酸依循實例丨所述 程序獲得固體。 LRMS: m/Z 466 (M+l)+ 〇 滯留時間：9.9分鐘。 實例 116-117 116· 5 -乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-(p奎琳-5-基胺基）_6_0塞吩 -2-基噠嗪_3(2H)_酮 117.5 -乙酿基-2-(環丙基甲基）-4-( p比咬-3«·基胺基塞吩 -2-基噠嗪_3(2H)_酮 自製備例5 1標題化合物及對應獨酸依循實例1之程序人成 標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於表21。 O:\90\90396.DOC -160- 1287545 表21 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間(分鐘） 116 417 - 117 c f Γ 367 ~Γ7 #層析方法B。 實例118 5-乙酸基-2-乙基-4-( ρ奎淋-5-基胺基p塞吩-3-基嚏嗔 -3(2H)， 自製備例55標題化合物及4 p林-5-獨酸依循實例1所述程序 獲得固體（52%)。 m.p. 186.6-187.3°C. ，CI3): 1·45 (s，3H), 1·51 (t，3H), 4_34 (q，2H), 7.11 (m，1H), 7.30 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 8.43 (m,1H), 8.99 (m, 1H). 實例 119-122 119· 5 -乙酸基-4-[(3_氯苯基）胺基]_2_乙基塞吩基噠嗪 _3(2H)__ 120. 5·乙酿基-2_乙基-4·(吡啶_3_基胺基）_6_嘧吩-3-基噠嗪 ，3(2H)__ 121_4 [(5_乙醯基_2-乙基-3_氧代-6-遠吩-3-基-2,3_二氫噠 嗪-4-基）胺基]苯曱腈 122.5-乙醯基_2_乙基_6_噻吩基_4_[(3,4,5•三氟苯基）胺基] 噠嗪-3(2H)-酮 自製備例55標題化合物及對應硼酸依循實例1之程序合成 標題化合物。ESI/Ms數據及HPLc滯留時間概述於表22。
O:\90\90396.DOC -161 - 1287545 表22 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間(分鐘） 119 374 9.4 120 341 6.9 121 365 9.3 122 394 10.1 實例123 2 -乙基-6 -苯基-5 - (3 -苯基丙酸基）-4 - (p奎。林-5 -基胺基）0秦 -3(2H)-酮 自製備例58標題化合物及喳啉-5-硼酸依循實例1所述程序 獲得固體（50%)。 m.p. 164.0-165.8°C. 5(CDCI3): 1.48 (t, 3H), 1.79 (t, 2H), 2.01 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 6.42 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 7.32 (m, 6H), 7.51 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.46 (m,1H), 9.00 (m, 1H)_ 實例 124-125 124. 2-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙醯基）-4-(吡啶·3-基胺基）噠 嗪-3(2H)-酮 125. 2-乙基-4-(異喹啉-4-基胺基）-6-苯基-5-(3-苯基丙醯基） σ達嘻-3 (2Η) - Ϊ同 自製備例58標題化合物及對應溴化物依循實例1 01之程序 合成標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於表 23 ° 表23 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間(分鐘） 124 425 \f 125 475 17' #層析方法Β。 實例 126-127 O:\90\90396.DOC -162- 1287545 126· 2 -乙基-6-苯基-4-(峻淋-5·基胺基）_5_门全 嚯吩-3-基丙醯 基）建嘻-3 (2H)-闕 127.2 -乙基-6-苯基_4·卜比σ定-3-基胺基、 ；(3-噬吩-3-基丙醯 基）噠嗪-3(2H)-酮 自製備例59標題化合物及對應硼酸依循每 猸只例1之程序合成 標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於表24 實例 126 127 ESI/MS m/e (M+Hf 481 431
層析方法B 表24’
實例128 5-乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-(1Η_咪唑并[4,5-b] 吡啶-2_基）噠嗪-3(2H)-酮 自製備例45標題化合物及2,3-二胺基吡啶酸依循實例94所 述實驗程序獲得固體（7%)。 LRMS: m/Z 409 (M+l)+ 〇 滯留時間：6.3分鐘。 實例129 5-乙醯基-6_(1，3-苯并噻唑-2-基）-4-[(3-氯苯基）胺基]_2_乙 基達唤_3 (2H)-酉同 自製備例45標題化合物及2-胺基苯硫醇依循實例94所述實 驗程序獲得固體（22%)。 · LRMS: m/Z 425 (M+l)+ 〇 滯留時間：1〇·5分鐘。 O:\90\90396.DOC -163 - 1287545 實例130 5-乙醯基-6-(1-苯并呋喃-2-基）-4-[(3-氯苯基）胺基]·2-乙基 噠嗪-3(2Η)-酮 自製備例63標題化合物及3-氯苯基硼酸依循實例1所述程 序獲得固體（31°/〇)。 LRMS:m/Z408 (M+l)+〇 滯留時間：1〇·2分鐘。 實例13 1 5-乙酿基-2-乙基-6-Ρ比咬-3-基°定-3-基胺基達嗔 _3(2Η)-酮 自製備例14標題化合物及3 - ρ比ϋ定棚酸依循實例1所述程序 獲得固體。 LRMS: m/Z 334 (M+l)+ 〇 滯留時間：4.9分鐘。 實例132 4- [(5 -乙酿基_2·乙基-3 -氧代- 6-p比咬-3 -基-2,3_二氯建嘻_4_ 基）胺基]苯甲酸 自實例5標題化合物依循實例41所述實驗程序獲得固體。 LRMS: m/Z 379 (M+l)+ 〇 滯留時間：6 · 1分鐘。 實例133 5- 乙酿基-2-乙基-4-[(l-氧離子吡啶-3-基）胺基]-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮 於50-55%間·氯過氧苯甲酸（13〇毫克，約〇·38毫莫耳）之二氯
O:\90\90396.DOC 1287545 曱烷（2毫升）攪拌溶液中，滴加實例63標題產物（126毫克， 0/8¾莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液且所得混合物在室溫 攪拌隔夜。接著以二氯甲烷稀釋並倒入1〇%亞硫酸氫鈉溶 液中。有機層又以飽和碳酸氫鈉溶液及食鹽水洗滌。接著 脫水並移除溶劑獲得粗產物，其藉製備純化。 LRMS:m/Z351 (M+l)+ 〇 滞留時間：6.9分鐘。 實例134 3-(5-乙醯基_2_乙基-3-氧代_6•吡啶_4•基_2,3·二氫噠嗪_4_ 基胺基）苯甲酸乙酉旨 自製備例16標題化合物及3_乙氧基羰基苯基硼酸依循實例 1所述程序獲得固體（67%)。 LRMS: m/Z 407 (M+l)+ 〇 5(CDC'3)： α 3Η), 1.46 (t, 3Η), 1.58 (s, 3Η), 4.35 (m, 4Η), 7.28 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.63 (m, 2H). 實例135 * ' 3·[(5_乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2,3-二氫噠嗪一4 基）胺基]苄醯胺 於〇°c預冷卻之飽和氨之THF(2毫升）溶液中，在氬氣下添加 三T基鋁（0.307毫升，0.615毫莫耳）且混合物攪拌3〇分鐘。 接著滴加實例134標題化合物（50毫克，〇·123毫莫耳）之無水 THF(1耄升）溶液且最終混合物在室溫攪拌隔夜。又添加些 許三甲基鋁（0.307毫升，0.615毫莫耳）且混合物回流隔夜。 接著冷卻並添加水。所形成之固體過濾移除且母液以水稀 釋，以0.1 M HC1中和並以二氯甲烷萃取。有機層以水及食 O:\90\90396.DOC -165- 1287545 鹽水洗滌並脫水。最後移除溶劑獲得粗產物，其藉製備性 HPLC/MS純化（20%產率）。 LRMS: m/Z 78 (M+l)+。 滯留時間：5.1分鐘。 實例136 5 -乙酿基-2 -乙基-6 -苯基-4 - ( ρ塞吩弁[2，3 - b ] ^比σ定-3 -基胺基） °達嗔_ 3 (2Η)-酉同 自5-乙醯基_2_乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2Η)_酮（Dal Piaz， V·等人，醫藥化學期刊，1997, 40, 1417)及噻吩并[2,3-b]吡啶 -3-基胺（Klemm，L. H.，Zell，R·，Barnish，I.T·，Klemm，R· A·， 雜環化學期刊，1970，373-379)依循實例67所述程序獲得 (270/〇) ° LRMS:m/Z391(M+l)+〇 滯留時間：14分鐘*。 *層析方法B。 實例137 5-乙酿基-2-乙基-4-[(6-敦峨唆-3_基）胺基]-6-苯基達嗔 -3(2H)-酮 自5-乙醯基-2-乙基-4-硝基_6_苯基噠嗪-3(2H)-酮（Dal Piaz， V·等人，醫藥化學期刊，1997，40，1417)及6-氟吡啶-3-基胺 (Rewcastle, G. W.5 Denny, W. A? Winter, R. T? J. Chem. Soc5 Perkin
Trans· 1，1996, 18,2221-2226)依循實例 67所述程序獲得（65%)。 m.p. 183.1-184.3°C 5(CDCI3): 1.43 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 4.26 (q, 2H)/6:92,(dd,1H), 7.42 (m, 5H), 7.54 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.61 (s, 1H) O:\90\90396.DOC -166- 1287545 實例138 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲基ιτ比唆-3 -基）胺基]-6 -苯基噠嗔 -3(2H)-酮 自5_乙酿基-2-乙基-4·石肖基-6-苯基達嗔-3(2H)-酮（Dal Piaz， V·等人，醫藥化學期刊，1997，40，1417)及2-甲基吡啶-3-基 胺（Nantka-Namirski，Ρ·，Kaczmarczyk，C·，Tpba，L·，Acta Poloniae ?1^111&〇611心&.1967,24(3)，231_237)依循實例63所述程序獲得 (17%)。產物藉管柱層析（矽勝，己烧/乙酸乙酯1:1)純化。
、 m.p. 167.9-168.6°C 5(CDCI3): 1.42 (t, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 4.27 (q, 2H), 7.18 (m,1H), 7.26 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 8.25 (s, 1H), 8.39 (m, 1H) 實例139 5-乙醯基-4-{[2-(二甲胺基）吡啶_3·基]胺基卜2-乙基-6-苯基 噠嗪-3(2H)-酮
自5_乙酿基_2_乙基-4_碗基-6-苯基噠嗔-3(2H)_酮（Dal Piaz， V·等人，醫藥化學期刊，1997，40，1417)及3-胺基-2-二甲胺 基吡啶依循實例63所述程序獲得（20%)。產物藉管柱層析 (矽膠，己烷/乙酸乙酯5:1)純化。 m.p. 135.1-137.0°C 5(CDCI3): 1.42 (t, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.93 (s, 6H), 4.31 (q, 2H), 6.88 7.16 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 8.05 (m, 1H)t 8.19 (m, 1H) 實例140 5-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫噠嗪-4-基）胺 基]^比°定-2 -甲酸 自5_乙醯基_2_乙基_4_硝基_6_苯基噠嗪-3(2H)_酮（Dal Piaz， ν·等人，醫藥化學期刊，1997，40，1417)及5-胺基吡啶-2-甲
O:\90\90396.DOC -167- 1287545 酸（De Waal，A·，Hartog· a.F·，De Jong, L·，Biochemica et Biophysica
Acta，1988, 953(1)，20-25)依循實例 67所述程序獲得（43〇/〇) 〇 m.p. 226.1-226.8°C 5(DMSO-d6): 1.38 3H)i 92 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.38； (m, 1H), 7.42 (m，5H), 7.86 (d，1H), 8.42 (s, 1H)，9·38 (s, 1H), 12·92 (1H, s). 實例141 5-乙基_2-乙基- 4_[(2_甲氧基a比a定-3-基）胺基]-6-苯基σ達嘻 -3(2Η)-酮 自5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2Η)-酮（Dal Piaz， V·等人，醫藥化學期刊，1997, 40，1417)及2-甲氧基吡啶-3-基 胺（Hwu，J· R./Wong，F. F·，Shiao, M.J·，有機化學期刊 1992, 57(19)， 5254_5255)依循實例67所述程序獲得（43%)。
m.p. 170.2-170.5°C 5(CDCI3): 1·42 (t，3H)，1·68 (s，3H)，3·98 (s，3H)，4_29 (q, 2H)，6·86 (m，1H)， 7.26 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 7.98 (m, 1H), 8.32 (s, 1H) 實例142 5-乙醯基-2-乙基-4-(1 H-引吐-4-基胺基）-6-苯基璉嗪-3(2H)-酮 自5-乙醯基-2-乙基硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮（Dal Piaz， V.等人，醫藥化學期刊，1997，40, 1417)及1H-喇唑-4-基胺 (Gamage，S_ A·; Spicer· J· a ; Rewcastie，〇· W·; Milton，J_;醫藥化學
期刊，2〇〇2, 45(3)，74〇_743)依循實例67所述程序獲得 m.p. 217.8-219.0°C 5(CDCI3): 1.48 (t,3H), 1.58 (s . ^ 3H), 4.34 (q, 2H), 6.82 (dd,1H), 7.35 (m, 7H), 8.22 (s,1H), 8.38 (s,1H), 10.22 (s, 1H). 貫例143 5-乙酿基-4-[(2m3_基）胺基]_2_乙基_6_苯基噠嗪 -3(2H)-酮
O:\90\90396.DOC • 168 - 1287545 自5 -乙醯基-2-乙基-4_石肖基-6-苯基噠嗔_3(2H)-_ (Dal Piaz V·等人，醫藥化學期刊，1997, 40，1417)及2-氯吡啶基胺 依循實例63所述程序獲得（30%)。產物藉管柱層析（石夕膠，
己烷/乙酸乙酯2:1)純化。 m.p. 153.0-153.6°C 5(CDCI3): 1.43 (t, 3H), 1.81 (s, 3H), 4.30 (q, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (m，6H), 8.45 (m, 1 Η), 8·2 (s, 1H) ’ 實例144 5-乙酸基-4-[(5-氣叶(：唆-3-基）胺基]-2-乙基-6-苯基嚏嗪 -3(2H) -酉同 自5-乙醯基-2-乙基-4-石肖基-6-苯基噠嗪·3(2Η)-_(ϋ&1 Piaz V·等人，醫藥化學期刊，1997，40，1417)及5-氣吡啶-3-基胺 (Heindl，J·，Kessler，Η. J·，DE2607012)依循實例 63所述程序 獲得。產物藉製備性HPLC/MS純化。 LRMS: m/Z 369 (M+l)+ 〇 滯留時間：15.0分鐘*。 *層析方法B。 實例145 5-[(5 -乙酿基-2_乙基-3 -氧代-6-苯基-2,3 -二氫健嗔-4 -基）胺 基]菸鹼醯胺 自5_乙醯基-2-乙基-4-硝基-6_苯基噠嗪_3(2H)_酮（Dal Piaz， V·等人，醫藥化學期刊，：1997，40，1417)及5-胺基菸鹼醯胺 (Ueno, Υ. Chemica Scripta 1984, 24(4-5)，185_7)依循實例 67所述程 序獲得（54%)。
m.p. 235.8-236.8°C S(CDCI3): 1.43 (t，3H), 1.82 (s，3H), 4.30 (q, 2H)，5·64 (s，1 Η), 6.22 (s, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.73 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.76 (d, 1H) O:\90\90396.DOC -169- 1287545 實例146 5-乙基-2-乙基_4-(1，7-蕃11定-8-基胺基）-6_苯基達嗪 -3(2H)-酮 自5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)_酮（Dal Piaz， V·等人，醫藥化學期刊，1997，40, 1417)及[1，7]蓁啶_8_基胺 (Van den Haak，H. J· W·; Van der Plas，H· C·; Van Veldhuizen，B·雜環 化學期刊1981，18(7)，1349-52)依循實例63所述程序獲得。 產物藉製備性HPLC/MS純化。 LRMS:m/Z386 (M+l)+〇 滯留睁間：1〇·〇分鐘*。 +層析方法Β。 實例147 2-乙基-5-乙醇醯基·4-[(2_τ基吡啶_3_基）胺基苯基噠嗪 -3(2Η)-酮 於氫氧化鉀（510毫克，9毫莫耳）之甲醇（15毫升）〇。〇攪拌溶 液中’以10分鐘内滴加實例138標題化合物（348毫克，1毫 莫耳）/谷液。接著，逐次添加二乙醯氧基碘苯（644毫克，2 笔莫耳）且最中混合物在室溫攪拌隔夜。減壓移除溶劑且殘 留物懸洋於乙酸乙酯並以飽和NH4C1溶液及食鹽水洗滌。有 機層脫水並移除溶劑獲得粗產物，其藉管柱層析純化（10% 產率）。 LRMS: m/Z 365 (M+l)+ 〇 滯留時間：13分鐘*。 層析方法B。
O:\90\90396.DOC -170- 1287545 實例148 5-[(5 -乙酿基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氮建唤-4-基）胺 基]於驗酸甲酉旨 自5-乙醯基-2-乙基-4-硝基_6-苯基噠嗪-3(2H)-酮（Dal Piaz， V·等人，醫藥化學期刊，1997, 40, 1417)及5-胺基菸鹼酸甲酯 (Jensen Η. H.; Lyngbye, L.; Jensen, A.; Bols? M. Chemistry-A European
Journal 2002，8(5)，1218-1226)依循實例63所述程序獲得
(21%)。產物藉製備性HPLC/MS純化。 m.p. 144.6-145.8°C 5(CDCI3): 1.44 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.92 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.85 (s, 1H), 9.05 (d, 1H) 實例149 5-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫噠嗪-4-基）胺 基]於驗酸 自5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪·3(2Η)_酮（Dal Piaz， V·等人，醫藥化學期刊，1997，40，1417)及5-胺基菸鹼酸 (Delarge，J. Pharmaceutica Acta Helvetiae(1969)，44(10)，637-43)依循 實例63所述程序獲得。產物藉製備性HPLC/MS純化。 LRMS: m/z 379 (M+1)、 滯留時間：12.0分鐘*。 *層析方法B。 實例150 5-乙驢基-2-乙基_4-(1，5-恭唆-3-基胺基）-6_苯基達唤 -3(2H)-酮 自5_乙酿基-2-乙基-4-硝基_6_苯基健嗦- (Dal Piaz， O:\90\90396.DOC -171 - 1287545 V.等人，醫藥化學期刊，1997，40，1417)及[1，5]莕啶-3-基胺 (Czuba W.，Akad，M·，Wroclaw，P·，Rocniki Chemii，1967, 41(2)，289-297) 依循實例63所述程序獲得。產物藉製備性HPLC/MS純化。 LRMS: m/Z 386 (M+l)+〇 滯留時間：13.0分鐘*。 *層析方法Β。 實例151 5 -乙酿基-2 -乙基-4- [(8-經基-1，7-奈11定-5 -基）胺基]-6_苯基達 嘻-3 (2Η)酉同 自5-乙醯基-2-乙基-4_硝基-6-苯基噠嗪-3(2Η)-酮（Dal Piaz， V.等人，醫藥化學期刊，1997, 40, 1417)及製備例67標題化合
物依循實例67所述程序獲得（43%)。 m.p. 269.5-271.3°C 5(DMSO-d6): 1.35 (m, 3H), 1.48 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.44 (m,6H), 8.59 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 9.28 (s, 1H), 11.66 (s, 1H) 實例152 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-0塞吩-2-基胺基）噠嗪-3 (2H)-酮 於嘍吩_2_基胺基甲酸第三丁酯（157毫克，0.78毫莫 耳）（Binder，D·，Habison，G·，Noe，C· R·，Synthesis，1977, 4, 255_256) 之乙醚（6.5毫升）溶液中，添加12N鹽酸（2.8毫升）。混合物攪 拌30分鐘，並移除溶劑獲得去保護之氯化嘧吩-2-基銨。接 著添加5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮（150 毫克，0.52毫莫耳）(Dal Piaz, V.等人，醫藥化學期刊，1997, 40，1417)之乙醇（9毫升）及三乙胺（0.26毫升，3.6毫莫耳）。 所得混合物在室溫攪拌3小時。過濾收集最終產物並以乙醚 O:\90\90396.DOC -172- 1287545 洗滌獲得黃色固體之標題化合物（38%)。 m.p. 182.6-183.5 δ( DMS0-d6): 1.33 (m, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.73 (m,1H), 6.82 (m, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 8.89 (s, 1H) • 實例153 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4_[(2-苯基吡啶-3-基）胺基]噠嗪 -3(2H)-酮 自5-乙醯基-2_乙基-4-硝基_6_苯基噠嗪-3(2H)-酮（Dal Piaz， V·等人，醫藥化學期刊，1997，40，1417)及2-苯基吡啶-3-基 胺（Miller，J· A· Farrell, R· Ρ·，四面體通訊，1998, 39(36)，6441-6444)
依循實例67所述程序獲得（46%)。 m.p; 181.8-182.4°C δ( DMSO-d6): 1.25 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.37 (m, 7H), 7.67 (m, 3H), 8.48 (m, 1H), 8.95 (s, 1H) . ’ 實例154 {5-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代_6-苯基-2,3-二氫噠嗪-4-基） 胺基]吡啶-2-基}乙酸乙酯 自5_乙醯基_2_乙基-4-硝基-6_苯基噠嗪-3(2H)-酮（Dal Piaz， V·等人，醫藥化學期刊，1997，40，1417)及5-胺基吡啶-2-甲 酸乙自旨（Cooper，G. Η·; Richard，R. L，化學協會期刊，1971， 19, 3257-3260)依循實例67所述程序獲得（46%)。 LRMS: m/Z 421 (M+l)+ 〇 滯留時間：14.0分鐘*。 *層析方法B。 實例155 5-乙醯基-2-乙基-4-[(6-曱基吡啶-3-基）胺基苯基噠嗪 O:\90\90396.DOC -173- 1287545 -3(2H)-酮 於實例154標題化合物（77毫克，〇.18毫莫耳）之2毫升乙㈣ 拌溶液中，添加IMNaOH溶液（0·5毫升）且混合物在室溫攪 拌丨小時及在6(TC攪拌丨小時。接著冷卻，酸化至ρΗ 6並回 流3天。鹼化至pH 8並以二氯甲烷萃取。有機層最後以水及 食鹽水洗滌並移除溶劑獲得標題產物（2 〇 % )。 LRMS: m/Z 349 (M+l)+ 〇 滯留時間：12分鐘*。 +層析方法B。 ^ 實例 156-162 156· 5-乙酿基_2_乙基-4-[(6_羥基吡啶_3_基）胺基]_6_苯基噠 嗪-3(2H)-酮 157· 5-乙酸基_2_乙基_4-[(2_氟吡啶基）胺基]_6_苯基噠嗪 -3(2H)__ 158· 5-乙酿基_4-[(6-氯-4-甲基吡啶-3-基）胺基]-2-乙基-6-苯基噠嗪-3(2Η)-酮 159.5-乙酿基_2-乙基_4_[(3_羥基吡啶_2_基）胺基]_6_苯基噠 嗪-3(2Η)-酮 160_ 5-乙醯基_2-乙基-4-[(4·甲氧基吡啶-3-基）胺基]-6-苯基 噠嗪-3(2Η)-酮 161· 5-乙酸基_2_乙基-4-(異4淋-8-基胺基l·6-苯基噠嗪 -3(2H)一酮 162. 5-乙醯基_2_乙基-6_苯基_4_(喹啉基胺基）噠嗪 -3(2H)-_
O:\90\90396.DOC -174- 1287545 自5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基噠嗪·3(2Η)_酮（Dal Piaz， V.等人，醫藥化學期刊，1997, 40, 1417)及對應胺類依循實例 67之程序合成標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概 述於表25。 表25 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間(分鐘） 156 351 6.9 157 353 8.3 158 383 9.0 159 351 8.5 160 365 6.5 161 385 6.5 162 , 385 9.6 實例163 5-乙酿基-4-[(5 -氣说咬-3-基）胺基]-2-乙基- 6- (3 -氣苯基）達 嗪-3(2H)-酮 自製備例36標題化合物及5-氯吡啶-3-基胺（Heindl，J.;Kessler， •H.J.DE 2607012)依循實例67之程序獲得固體（54%)。 m.p. 146.3-147.3°C. 5(DMSO-d3): 1.33 (t, 3H), 1.90 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.27 (m, 2H), 9.25 (m, 1H). 實例164 5 -乙酿基-2-乙基-6-(4 -氣苯基）-4-[(2-甲氧基峨唆-3-基）胺 基]噠嗪-3(2H)__ 自製備例30標題化合物及2-甲氧基吡啶-3-基胺（Hwu，J. R·; \Vong，F. F·; Shiao, M. J·，有機 4匕學期子ij，1992, 57, 5254-5) 依循實例67之程序獲得固.體（90%)。 m.p. 168.8-169.7°C. 5(CDCI3): 1.44 (t, 3H), 1.71 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.29 (q, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 8.22 (s, 1H). O:\90\90396.DOC -175- 1287545 實例 165-168 165· 5-乙酿基-2-乙基-6-(4-氣苯基）-4_[(2-甲基被-基） 胺基]噠嗪-3(2H)-酮 166· 5 -乙酿基·4-[(2 -氯批咬-3-基）胺基]-2-乙基- 6·(4-氣苯 基）噠嗪-3(2Η)__ 167.5 -乙酿基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-[(4·甲基？比。定-3 -基） 胺基]噠嗪-3(2Η)-酮 168.5 -乙酿基-2-乙基- 6_(4-氟苯基）-4·[(2 -氟ρ比唆-3-基）胺 基]噠嗪-3(2Η)-酮 自製備例30標題化合物及對應峨°定基胺依循實例93之程序合 成標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於表26。 表26 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滞留時間(分鐘） 165 367 7.4 166 387 8.7 167 367 8.4 168 371 8.9 實例169 5-乙醯基-4_[(2-氯吡啶-3_基）胺基]_2-(環丙基曱基）冬(4_氟 苯基）噠嗪-3(2Η)-酮 自製備例65標題化合物及2-氯吡啶-3-胺依循實例67所述程 序獲得固體（20%)。 LRMS: m/Z 413 (Μ+1). 〇 滯留時間：16分鐘*。 >層析方法B。 δ(〇ϋα3): 0.47 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 4 〇9 (d 2H， 7.09 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 8.21 (m, 1H), 8.63 (s, 1H). ’ ’ ， O:\90\90396.DOC -176- 1287545 實例170 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）-4-[(2-甲氧基吡啶 -3-基）胺基]噠嗪-3(2H)-酮 自製備例65標題化合物及2-甲氧基吡啶-3-基胺（Hwu，J. R.;
Wong，F· F_; Shiao, Μ· J.，有機化學期刊，1992, 57, 5254-5) 依循實例67所述程序獲得固體（66%)。 m.p. 148.1-148.8°C. 5(CDCI3): 0.46 (m，2H)，0.57 (m, 2H), 1.43 (m，1H)，1.73 (s, 3H)，3.96 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 8.22 (s, 1H). ^ 實例171 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）_6-(4-氟苯基）-4-[(2-甲基吡啶-3-基）胺基]噠嗪-3(2H)-酮 自製備例65標題化合物及2-甲基ρ比唆-3-胺（Nantka-Namirski， P?; Kaczmarczyk, C.; Toba5 L.5 Acta Poloniae Pharmaceutica 1967, 24? 231-7)依循實例67所述程序獲得固體（23%)。 LRMS: m/Z 393 (M+1).。 滯留時間：14分鐘、 *層析方法B。 6(CDCI3)： 0.50 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 4.10 (d, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.35 (m, 3H), 8.12 (s, 1H), 8.38 (m, 1H). 實例 172-174 172· 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-6-(4-氟苯基）-4-[(2-氟吡啶 -3-基）胺基]噠嗪-3(2H)-酮 173.5 -乙酸基-2-(環丙基曱基）-6-(4-氟苯基）-4-[(4-甲基叶匕 °定-3-基）胺基]健嘻-3(211)-酉同 O:\90\90396.DOC -177- 1287545 174. 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-6-(4-氟苯基）-4-[(吡啶-3-基） 胺基]噠嗪-3(2H)-酮 自製備例65標題化合物及對應吡啶基胺依循實例93之程序合 成標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間概述於表27。
表27 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間(分鐘） 172 397 9.2 173 393 9.2 174 379 8.3 實例 175-177 175· 5-乙醯基-6-(3-氯苯基）-2-乙基-4-[(2-甲基吡啶-3-基） 胺基]噠嗪-3(2H)__ 176. 5-乙醯基-6-(3-氯苯基）-4-[(2-氯吡啶-3-基）胺基]-2-乙 基噠嗪-3(2H)-酮 177. 5_乙醯基-6-(3-氯苯基）-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基） 胺基]噠嗪-3(2H)-酮
自5-乙醯基-2-乙基_4·硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮（Dal Piaz， V.等人，醫藥化學期刊，1997, 40, 1417)及對應吡啶胺依循實 例93之程序合成標題化合物。ESI/MS數據及HPLC滯留時間 概述於表28。 表28 實例 ESI/MS m/e (M+H)+ 滯留時間(分鐘） 175 383 8.3 176 404 9.3 177 383 9.1 實例178 5 - [( 5 -乙酸基-2 -乙基-3 -氧代-6 -苯基-2，3 -二氮達1:7秦-4 -基）胺 O:\90\90396.DOC -178- 1287545 基]喹啉_8_甲酸甲酯 5_乙醯基_2·乙基硝基-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮（160毫克， 0.556毫莫耳）(Dal Piaz，V·等人，醫藥化學期刊，1997，40, 1417)、5_胺基喹啉-8-曱酸甲酯（226毫克，1.114毫莫耳）（製 備例99)及乙醇（8毫升）之混合物導入微波爐中。混合物在 120°C攪拌45分鐘。蒸發溶劑且殘留物藉管柱層析（矽膠， 二氯甲烷/甲醇100:1)及製備性HPLC/MS純化獲得標題化合 物（7毫克，3%產率）。 LRMS: m/Z 443 (M+l)+ 0 滯留曄間·· 13分鐘*。 +層析方法B。 實例179 5 -乙酿基-2-乙基-4-[(4-甲基峨π定基）胺基]_6_苯基噠嗪 -3(2Η)_ΐ 同 製備例49標題化合物（2.0克，7.77毫莫耳）、3-漠-4-甲基外匕 啶（1·8毫升，15.5毫莫耳）、無水碘化亞銅（1〇〇毫克，〇·52毫 莫耳）及碳酸鉀（1.60克，11.6毫莫耳）之混合物在i45°C授拌 12小時。冷卻並分配於乙酸乙酯及水之間。有機層以水及 食鹽水洗滌，脫水並真空移除溶劑。所得固體以溫乙醚充 分洗滌並自甲醇再結晶獲得乳狀固體之終產物（〇·97克， 34%產率）。 m.p. 215.9-216.3°C. 8(DMS〇.d3): 1.18 (t, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 4.04 (q, 2H), 7.15 (m, 3H) 7.28 (m, 3H), 8.12 (m, 2H), 8.62 (s, 1H). ’ 實例180 O:\90\90396.DOC -179- 1287545 5-乙醯基-2-乙基·4-(異喹啉_4_基胺基）-6-(4-甲氧基苯基）噠 嗪-3(2H)-酉同 自製備例71標題化合物及4-溴異喹啉依循實例ι〇1之程序 獲得固體（13%)。 m.p. 210.8-212.7 °C. 5(DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.2 (q, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.17 (s, 1H). 實例1 8 1 5 -乙醯基-2-乙基-6-(4-甲氧基苯基）-4-(P比淀_3_基胺基）噠嗓 -3(2H)-酮 自製備例71標題化合物及3 -演峨淀依循實例1 〇 1之程序獲 得固體（33%)。 m.p. 175.0-175.7 °C. 5(DMSO-d6): 1.3 (t, 3H), 1.7 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.27 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.04 (s, 1H, NH). 實例182 5 -乙酿基-2-乙基- 6- (4 -甲氧基苯基）-4 -(邊p林-5-基胺基）健嗔 -3(2H)-酮 自製備例71標題化合物及5-喹啉基硼酸依循實例1之程序 獲得固體（15%)。 m.p. 233.2-233.9 °C. 5(DMSO-d6): 1.33 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.91 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.55 (m ,1H), 7.60 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.92 (γπ,ΙΗ), 9.13 (s, 1H,/VH). ’ ’ · 實例183 5 -乙醯基-2 -乙基-6-(4-曱氧基苯基）-4-(1-氧代-p奎淋-5-基胺 基）σ達嗪-3(2H)-酮 O:\90\90396.DOC -180- 1287545 間-氯過氧苯曱酸（36.4毫克，〇· 16毫莫耳）之無水二氯甲烷（1 毫升）溶液添加至實例182標題化合物（7〇毫克，016毫莫耳） 之2毫升二氯甲烧溶液且混合物在室溫及氬氣中擾拌隔 夜。減壓移除溶劑且殘留物藉管柱層析（c_18逆相Biotage0 匣（水（0· 1M乙酸錄）/乙腈99:1至1:99))純化獲得固體之標題 化合物（43毫克，62%產率）。 m.p. 259.7-261.3 °C. 5(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.94 (d, 2H) 7.18 (d, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.61 (d, 1H) 9 19 fs 1H, A/H). ’ · v ’ : 實例184 5-乙醯基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基胺基）-6-(3-甲氧基苯基）噠 嗪-3(2H)-酮 自製備例75標題化合物及4-溴異喹啉依循實例101之程序 獲得固體（24%)。 m.p. 190.0-190.5 °C. 5(DMSO-d6): 1.28 (s, 3H), 1.38 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.77 (S| 1H), 6.79 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1K), 8.30 (s, 1H), 9.17 (s, 1H, Λ/Η), 9.18 (s, 1H). 實例185 5-乙醯基-2-乙基-6-(3-曱氧基苯基）-4-(吡啶-3-基胺基）噠嗪 -3(2H)_ 酮 自製備例75標題化合物及3-溴吡啶依循實例1〇1之程序獲 得固體（33%)。 m.p. 152.7-153.8-9G.- 5(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 6.85 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.27-731 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.08 (s, 1H, NH). O:\90\90396.DOC -181 - 1287545 實例186 5 -乙醯基-2-乙基_6-(3-甲氧基苯基）-4-〇奎啉-5-基胺基）噠咚 _3(2H)-酮 禾 自製備例75標題化合物及5-p奎琳基硼酸依循實例1之程序 獲得固體（28%)。 m.p. 194.3-195.8 °C. 5(DMSO-d6): 1.32 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.21 (q, 2H)；6.77 (s, 1H) 6.78 (d，1H), 6.95 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.54-7.63 (m ,2H), 7.86 (d, 1H) ’ 8.42 (dt 1H)t 8.92 (m, 1H), 9.18 (s, 1H, NH). ’ 實例187 5 -乙Si&基-2-乙基- 6-(3 -曱氧基苯基）-4-[(l_氧離子p奎啦基） 胺基]噠嗪-3(2H)-酮 自實例186標題化合物依循實例183之程序獲得黃色固體 (58%)、 m.p. 215.5-216.1 °C. 5(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.24 (s, 1H, NH). 實例188 5 -乙醢基-2 -乙基- 4-(異p奎淋-4-基胺基）-6-(4 -甲基苯基）σ達唤 ·3(2Η)_ 酮 自製備例79標題化合物及4-溴異喹啉依循實例1〇1之程序 獲得固體（18%)。 m.p. 201.7-202.1 °C. 5(DMSO-d6): 1.27 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.12 (d：2H),?' 7.17 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.30 (s,1H)r9.15 (sr 1H, WH), 9.17 (s,1H).
O:\90\90396.DOC -182- 1287545 實例189 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-甲基苯基）-4-(吡啶-3-基胺基）噠嗪 -3(2H)， 自製備例79標題化合物及3-溴吡啶依循實例1 〇 1之程序獲 得固體（18%)。 m.p. 187.8-189.1 〇C. 6(DMS〇-d6): 1.33 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.20 (q, 4H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.05 (s, 1 Η, NH). ' 實例190 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-甲基苯基）-4-(喹啉-5-基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮 自製備例79標題化合物及5-喹啉硼酸依循實例1之程序獲 得固體（40%)。 LRMS (m/z): 399 (M+l)+ 〇 滯留時間·· 15分鐘*。 *層析方法B。 m.p.268.8-271.6°C。 實例191 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-甲基苯基）-4-[(卜氧離子喹啉-5-基） 胺基]噠嗪-3(2H)-酮 自實例190標題化合物依循實例183之程序獲得固體（48%)。 m.p. 231.7-232.5 °C. S(Me〇H-d4》1.44 (t, 3H), 1·47 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.29 (q, 2H)，7·20 (s, 4H), 7.52 (d, 1H), 7:6 (dd, 1H), 7.80 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.72 (d, 1H). O:\90\90396.DOC -183- 1287545 實例192 5-乙醯基-2-乙基-6_(4_曱基苯基）-4-[(4-甲基吡啶-3-基）胺 基]噠嗪-3(2H)-酮 自製備例79標題化合物及4-甲基-3-演吡啶依循實例101之 程序獲得固體（9%)。 m.p. 196.1-197.3 〇C. 5(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 4.17 (q, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.24 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.72 (s, 1H, NH). 實例193 5-乙醯基-2_乙基-4-(異喹啉·4-基胺基）-6-(3-甲基苯基）噠嗪 -3(2H)__ ' 自製備例83標題化合物及4-溴異喹啉依循實例101之程序 獲得固體（27%)。 滯留時間：15分鐘*。 *層析方法B。 6(DMSO-d6): 1.26 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 2.27 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.18^7.26 (m, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.17 (s, 2H). 實例194 5-乙醯基-2-乙基-6-(3-甲基苯基）-4-(吡啶-3-基胺基）噠嗪 _3(2H)-酮 自製備例83標題化合物及3-溴吡啶依循實例101之程序獲 得固體（21%)。 m.p. 134.9-136.1 °C. _ .. 5(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3Η)Γ4·17,(α，, 2Η)α.〇6 (d, 1H)， 7.15 (s, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.32 (s,"1H), 9.08 (s, 1H, NH). 1 O:\90\90396.DOC -184 - 1287545 實例195 5·乙醯基-2-乙基-6-(3-甲基苯基）-4-〇奎啉-5-基胺基 -3(2H)-酮 禾 之程序獲 自製備例83標題化合物及5_喹啉硼酸依循實例 得固體（25%)。 LRMS (m/z): 399 (M+l)+ 〇 滯留時間：14分鐘*。 +層析方法B。 m.p· 245.0-246.1。(：。 ^ 實例196 5-乙醯基-2-乙基-6-(3-甲基苯基）-4-[(4-甲基吡啶_3_基）胺 基]噠嗪-3(2H)-酮 自製備例83標題化合物及4_甲基-3-溴吡啶依循實例1之程 序獲得固體C24%)。 m.p. 171.1-172.0 °C. S(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H)，1·43 (s，3H)，2·22 (s，3H)，2.30 (s, 3H)，4· 18 (q，2H), 7.02 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.75 (s, 1H, NH). 實例197 4·[4_乙醯基-1-乙基_5-(異喹啉-4-基胺基）-6-氧代-1，6-二氫 噠嗪-4-基]苯甲酸甲酯m.p.245.0-246.1°C。 自製備例88標題化合物及4-溴異喹啉依循實例101之程序 獲得固體（18%)。 ::m.p. 182.9-183.6 °C. < 5(DMS〇.d6): 1.28 (s, 3H), 1.36 (t, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.80 (t, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.22 (s, 1H, Λ/Η). O:\90\90396.DOC -185- 1287545 實例198 4-[4-乙醯基-1-乙基-6-氧代_5_(吡啶_3_基胺基二氫噠 嗪-3-基]苯甲酸甲酯 自製備例8 8標題化合物及3 _溴p比唉依循實例1 〇 1之程序獲 得固體（15%)。 5(DMSO-d6): 1.3 (t 3Η), 1.7 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44 (d, 3H), 7.97 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 9.18 (s, 1H, NH). LRMS (m/z): 393 (M+l)+ 〇 滯留時間：13分鐘、 *層析方法B。 實例199 4-[4-乙醢基-1-乙基-6_氧代-5-〇比咬-3-基胺基）_1，6·二氫噠 嗪-3-基]苯甲酸。 自實例198標題化合物依循實例41之程序獲得固體（46%)。 m.p. 237.5-238.8 °C. 6(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.77 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44 (d, 3H), 7.95 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.32 (s. 1H), 9.16 (s, 1H, NH), 13.09 (s, 1H, COOH). 實例200 1 4-{4-乙醯基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基]-6-氧代 -1,6-二氫噠嘻-3-基}苯甲酸甲酯 自製備例88標題化合物及4-甲基-3-溴吡啶依循實例101之 程序獲得固體（32%)。 m.p. 195.5-197.0 °C. 5(DMSO-d6)： 1.35 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.80 (s, 1H, NH). 實例201 4-{4-乙醯基-1-乙基- 5-[(4-甲基峨咬-3_基）胺基]-6 -氧代
O：\90\90396.DOC -186- 1287545 -1，6-二氫噠嗪-3-基}苯曱酸 自實例200標題化合物依循實例41之程序獲得固體（π%)。 m.p. 242.7-243.3 °C. 5(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.80 (s, 1H, NH). 實例202 3-[4-乙醯基-1-乙基-6-氧代-5-(?比唆-3-基胺基）-l，6-二氫嚏 嗪-3-基]苯甲酸甲酯 自製備例93標題化合物及3-溴吡啶依循實例101之程序獲 得固體（20%)。 m.p. 148.8^150.2 °C. 6(MeOH-d4)： 1.33 (t, 3H), 1.68 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H). 實例203 3-[4-乙酿基-1-乙基-6 -氧代- -基胺基）-l，6 -二氮°達 嗪-3-基]苯甲酸 自實例202標題化合物依循實例41之程序獲得固體（42%)。 m.p. 269.1-270.3 °C. 5(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.75 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.13 (s, 1H, NH), 13.13 (s, 1H, COOH). ’ 實例204 5-乙酿基-4-[(3 -氣-4-氣本基）胺基]-2-乙基-6-吨°疋-4-基達 嗪-3(2H)-酮 自製備例16標題化合物及3-氯-4-氟苯基硼酸依循實例1之 程序獲得固體（12%)。 m.p. 168.6-169.6 °C. 5(DMSO-d6)： 1.33 (t, 3H), 1.85 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 8.60 (d, 2H), 9.19 (s, 1H, NH). O:\90\90396.DOC -187- 1287545 ^ 實例205 5-乙醯基-4-[雙（3-氯-4-氟苯基）胺基]-2-乙基_6_吡啶-4-基 噠嗪-3(2H)-酮 自製備例16標題化合物及過量3-氯-4-氟苯基硼酸依循實例 1之程序獲得固體（4%)。 m.p. 155.7-156.2 °C._ 5(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 6H), 8.65 (bs, 2H). 實例206 5-乙醯基-4-[(3-氯-4-氟苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠 嗪-3(2H)-_ = 自製備例14標題化合物及3-氯-4-氟苯基硼酸依循實例1之 程序獲得固體（10%)。 m.p. 159.8-160.3 °C. 5(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.43 (bs, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.61 (bs, 1H), 9.18 (s, 1H, NH). 實例207 5-乙醯基-4-[雙（3-氯-4-氟苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-3-基 噠嗪-3(2H)-酮 自製備例14標題化合物及3-氯-4-氟苯基硼酸依循實例1之 程序獲得固體（11%)。 ^ 5(DMS〇.d6): 1.33 (t, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 7.06 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.48 (bs, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.61 (bs, 2H). LRMS (m/z): 515 (M+l)、 滞留時間：18分鐘*。 #層析方法B。 實例208 O:\90\90396.DOC -188- 1287545 [4-乙醯基-6-氧代-3_苯基_5_(喹啉_5_基胺基）噠嗪_1(611)_基] 乙酸甲酯 自製備例9 5標題化合物及p奎琳_ 5 -侧酸依循實例1之程序碑 得固體（44%)。 m.p. 193.6-194.3°C. 5(CDCI3)： 1.40 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 8.41 (m,2H), 8.98 (m, 1H). 實例209 [4-乙醯基-6-氧代-3_苯基_5_(喹啉_5_基胺基）噠嗪_1(6Η>基] 乙酸 自實例208標為化合物依循實例41之程序獲得。 LRMS m/z 415 (Μ+1)、 滯留時間：7.7分鐘。 實例210 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-甲基吡啶-2-基）胺基]-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮 於80毫克（0.278毫莫耳）之5-乙醯基-2-乙基-4-硝基_6_苯基 噠嗪-3(2H)·酮（Dal Piaz，ν·等人，醫藥化學期刊，ι997, 4〇， 1417)之乙醇（4毫升）攪拌溶液中，逐次添加2_胺基_3_甲基吡 °定（45毫克’ 〇·417毫莫耳）。所得混合物在室溫攪拌5天。蒸 發溶劑且殘留物藉管柱層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯2:1)純化 獲得標題化合物（26毫克，27%產率）。 5(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.50 (st 1H). 實例211 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(1 H-吡唑-3-基胺基）噠嘻-3(2H)-酮
O:\90\90396.DOC -189 - 1287545 於80笔克（0.278¾莫耳）之5_乙醯基_2_乙基_4_硝基_6_苯基 噠嗪-3(2H)_酮（Dal Piaz，ν·等人，醫藥化學期刊，1997, 4〇, 1417)之乙醇（4毫升）在氮氣攪拌溶液中，添加3_胺基吼唑 (35¾克〇.417耄莫耳）。所得混合物在室温攪拌3〇分鐘且 過濾收集終產物並以乙醚洗滌獲得標題化合物（5〇毫克， 55.7%產率）。 5(DMSO-d6): 1.29 (t, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.15 (q, 2H), 5.73 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.38-7.52 (m，6H)，10.80 (s, 1H)· 實例212 5-乙驢基-2-乙基冬苯基冰(9H “票吟冬基胺基）健嘻_3(2h), 於250毫克（(Τ.870毫莫耳）之％乙醯基冬乙基冰確基冬苯基 噠嗪-3(2H),Dal Piaz，V·等人，醫藥化學期刊，1997, 4〇, M17)之乙醇（12毫升）攪拌溶液中，添加腺咁（235毫克，1·740 耄莫耳）所彳于此a物撥拌回流2天。蒸發溶劑且殘留物藉 &柱層析（矽膠，一氯曱烷/甲醇95:5)純化獲得標題化合物 (4.4毫克，1·4。/。產率）。 LRMS: m/Z 376 (M+l)+ 〇 滞留時間：7 · 5分鐘。 實例213 5-乙醯基乙基_4_[(3_甲基異号唾_5基）胺基]_6_苯基建嗦 -3(2Η)_ 酮 於200毫克（0.696毫莫耳）之5_乙酿基_2_乙基_4_確基_6_苯基 違嗪-3(2Η)-酮（Dal Piaz，ν.等人，醫藥化學期刊，1997, 1417)之乙醇（1〇毫升）擾拌溶液中，添加％胺基_3_曱基異号 嗤（204笔克，2.088¾莫耳）。所得混合物在5〇c>c授摔*天。
O:\90\90396.DOC -190- 1287545 蒸發溶劑且殘留物藉管柱層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯2:1)純
化，獲得標題化合物（35毫克，14.9%產率）。 m.p. 177.6-178.7 °C 5(DMSO-d6): 1.33 (ί, 3Η), 1.82 (s, 3Η), 2.13 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 5.71 (s, 1H), 7·34 (m，2H), 7.47 (m, 3H), 10.02 (s, 1H). 實例214 5 -乙酿基-2-乙基-4-[(8-經基P奎琳-5-基）胺基]-6 -苯基噠嗅 -3(2H)-酮 於80宅克（0.278毫莫耳）之5-乙酿基-2-乙基-4_石肖基-6-苯基 噠嗪_3(2H)_酮（Dal Piaz，V·等人，醫藥化學期刊，1997，40, 1417)之乙醇a(4毫升）攪拌溶液中，添加5-胺基-8-喹啉（67毫 克，0.417毫莫耳）。所得混合物在室溫攪拌40小時且過濾收 集終產物並以乙醚洗滌獲得標題化合物（1〇〇毫克，90。/〇產 率） m.p. 261.9-262.6 °C. 實例21 5 5-乙醯基-2-乙基-4-(1 Η-4丨唾-7-基胺基）-6-苯基噠嗪-3(2H)·酮 於80毫克（0.278毫莫耳）之5-乙醯基-2-乙基_4_硝基冬苯基 噠嗪_3(2H)_酮（Dal Piaz，V·等人，醫藥化學期刊，1997，4〇, 1417)之乙醇（4毫升）攪拌溶液中，添加ιΗ_吲唑_7_胺（56毫 克’ 0.417耄莫耳）。所得混合物在室溫攪拌ί小時且過濾收 集終產物並以乙鍵洗務獲得標題化合物（9 〇毫克，§ 6 5 %產 率）。 m.p. 262.6-263.8 °C. 5(DMSO-d6)： 1.12 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.03 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 13.08(s, 1H). O:\90\90396.DOC -191- 1287545 實例216 5-乙醯基-4-[(6-溴喹啉_8_基）胺基]_2_乙基·6_苯基噠嗪 -3(2H)-酮 於80¾克（0.279¾莫耳）之5_乙醯基_2_乙基_4•硝基_6_苯基 噠嗪_3(2H)_酮（Dal piaz，v•等人，醫藥化學期刊，1997, 4〇, 1417)之乙醇（4¾升）攪拌溶液中，添加8-胺基_6_溴喹啉（93 毫克，0·417毫莫耳）。所得混合物在室溫攪拌】天。蒸發溶 劑且殘留物藉管柱層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯3:丨）純化獲得 標題化合物（110毫克，85.3%產率）。
m.p. 18-147.5 °C 5(DMSO-d6): 1.35 (t, 3H), 1.76 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 5H), 7.65 7.91 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.36 (s, 1H). 實例2 1 7 5-乙醯基-2-乙基-4-[(5-甲基異噚唑_3_基）胺基]_6_苯基噠嗪 -3 (2H)-酉同 於80毫克（0.278毫莫耳）之5_乙醯基_2_乙基_4_硝基-6_苯基 噠嗪-3(2H)-酮（Dal Piaz, V.等人，醫藥化學期刊，1997，40, 1417)之乙醇(4毫升）攪拌溶液中，添加3_胺基_5_甲基異崎唑 (96毫克’ 0.978毫莫耳）。所得混合物在室溫攪拌4天且過濾 收集終產物並以乙醚洗滌獲得標題化合物（35毫克，37.2% 產率）。 m.p. 170.1-170.8 °C. 5(DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.82 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 6.12 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 9.36 (s, 1H). 實例218 5-乙醯基-2-乙基-4-(異噚唑-3-基胺基）-6-苯基噠嗪-3(2H)-酮 O:\90\90396.DOC -192- 1287545 於80¾克（0.278¾莫耳）之5·乙醯基-2 -乙基_4-硝，基_6_苯基 噠嗪_3(2H)_酮（Dal Piaz，v•等人，醫藥化學期刊，1997, 4〇, 1417)之乙醇（4毫升）攪拌溶液中，添加胺基異呤唑（7〇毫 克，0.834毫莫耳）。所得混合物在室溫攪拌4天且過濾收集 終產物並以乙醚洗滌獲得標題化合物（58毫克，63 ·7。/〇產 率）〇 m.p. 176.4-177.1 °C. ，ΊΗ)，7.32 (m, 2H), 5(DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.84 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 6.43 (s 7.46 (m，3H), 8.67 (s, 1H)，9.45 (s, 1H). 實例2 1 9 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-6_苯基_4_(喹啉_5_基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮 於1〇〇毫克（0.3 19毫莫耳）製備例97標題化合物之乙醇（4毫 升）攪拌溶液中，添加5-胺基喹啉（69毫克，〇·479毫莫耳）。 所得混合物在室溫攪拌丨天且過濾收集終產物並以乙醚洗 滌獲得標題化合物（53毫克，40_4%產率）。 m.p. 203.9-205.1 °C. 5(DMS〇.d6)： 0.46 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.33 (m, 4H), 4.Ό6 (q, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.58 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.21 (s, 1H) 實例220 乙酸基-2-(環丙基甲基）_6.苯基·4_(如林-8_基胺基）噫嗔 _3 (2H)-酉同 於100毫克（0.M9毫莫耳）製備例97標題化合物之乙醇（4毫 升）攪拌溶液中，添加8-胺基喹啉（69毫克，〇 479毫莫耳 所得混合物在室溫攪拌22小時。蒸發溶劑且殘留物藉管柱 層析（矽膠，己烷/乙酸乙醋3:1)純化獲得標題化合物（ιι〇毫
O:\90\90396.DOC -193- 1287545 克，84.6%產率）。 m.p. 123.1-124.7 °C. 5(DMSO-d6)： 0.45 (m, 2H), 0.53 (m, 2H), 1.30 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.37-7.49 (m, 6H), 7.61 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.35 (s，1H). 實例221 5-乙醯基-2_乙基-4-[(1-甲基_1!1_吡唑_3_基）胺基卜6-苯基噠 嗪-3(2H)-酮 於80毫克（0.278毫莫耳）之5-乙醯基_2_乙基_4_硝基苯基 噠嗪-3(2H)_酮（Dal Piaz，V·等人，醫藥化學期刊，1997, 4〇, 1417)之乙醇（4宅升）攪拌溶液中，添加3_胺基甲基吡唑 (40¾克，0.417¾莫耳）。所得混合物在室溫攪拌3小時且過 濾收集終產物並以乙鱗洗條獲得標題化合物（56毫克， 59.6%產率）。 m.p. 202.8-203.9 °C. * 5(DMSO-d6): 1.32 (t, 3H), 1.72 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 4.16 (q, 2H), 5.94 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 8.84 (s, 1H). 實例222 5-乙醯基-2-乙基-4-[(l-氧離子喹啉_5_基）胺基]_6_苯基噠嗪 - 3(2H)-酮 實例82合成之化合物（21〇毫克，〇·546毫莫耳）之二氯甲烷Q 毫升）溶液滴加至3-氯過氧苯曱酸（111毫克，〇·546毫莫耳） 之二氯甲烷（7毫升）冷卻溶液中。混合物在室溫攪拌27小時 並添加KHSCU之水溶液（2〇毫升，25%)。有機層以水洗滌， 以無水硫酸鈉脫水並蒸發。殘留物藉管柱層析（矽膠，二氣 甲烷/曱醇110:5)純化，獲得16〇毫克（〇·399毫莫耳）標題化合
O:\90\90396.DOC -194- 1287545 物（73%) 〇 m.p. 264.0-264.8 °C. δ (DMSO-d6): 1,37 (t, 3H), 1.41 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.26 (bs, 2H), 7.39 (bs, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.61 (m, 1H), 9.24 (s, 1H). 實例223 5 -乙酿基-2 -乙基-4-[(2-氧離子異p奎淋-5-基）胺基]-6-苯基噠 嗪-3(2H)-酮 自實例84標題化合物依循實例222之程序合成標題化合 物。所得粗產物藉製備性HPLC/MS純化，獲得標題化合物 (24%) LRMS: m/z 401 (M+l)+ 〇 滯留時間：7.3分鐘。 實例224 5-乙醯基-6-(3 -氯苯基）-2-乙基-4-0奎淋-5·基胺基）噠嗪 酮 於100毫克（0.311毫莫耳）之5-乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-苯基 噠嗪-3(2H)_酮（Dal Piaz，V·等人，醫藥化學期刊，1997，40, 1417)之乙醇（5毫升）攪拌溶液中，添加5-胺基喳啉（67毫克， 0.467毫莫耳）。所得混合物在室溫攪拌2小時且過濾收集終產 物並以乙醚洗滌獲得標題化合物（67毫克，51.5%產率）。 m.p. 186.2-186.9 °C. 5(DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.33-7.45 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.28 (s, 1H). 實例225 5 -乙醯基-6-(3 -氯苯基）-2-乙基-4-0查啉-8-基胺基）噠嗪 3(2H)-酮 O:\90\90396.DOC -195- 1287545
於100毫克（0.311毫莫耳）之5_乙醯基_2_乙基_4_硝基_6•苯基 噠嗪-3(2H)-酮（Dal Piaz，v•等人，醫藥化學期刊，1997, 4〇, 141 7)之乙醇（4毫升）攪拌溶液中，添加8_胺基喳啉（67毫 克，0.467¾莫耳）。所得混合物在室溫攪拌2小時。蒸發溶 劑且殘留物藉管柱層析（石夕膠，己烧/乙酸乙酯2 · 1 )純化，獲 得標題化合物（65毫克，50%產率）。 m.p. 127.0-127.7 °C 5(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 1.65 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.27 (mt 2H), 7.41-7.51 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.42 (d, 1H)f 8.93 (m, 1H), 9.36 (s, 1H). 實例226 5-乙醯基-2」乙基-6-吡啶_4-基-4-(喹啉_5_基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮 自製備例16彳示▲化合物及對應刪酸依循實例1之程序合成 標題化合物。所得殘留物藉管柱層析（矽膠，二氯甲烷/甲醇 96:4)純化，獲得標題化合物（62·6%產率）。 m.p. 214.0-215.5 °C 5(DMS〇.d6): 1.38 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.26 (m, 2H) 7 34 (d1HW ^ . 2H), 7.86 (d,1H), 8.50 (d,1H), 8.56 (m,2H), 8.92^1^ 9 35 (3,1^). 實例227 5-乙i&基-2_乙基_6- p比咬-3_基-4-(4 p林_5_基胺基）達嗦 -3(2H)-酮 自製備例14標題化合物及對應硼酸依循實例1之程序合成 標題化合物。所得殘留物藉管柱層析（矽膠，二氯甲院/甲醇 97:3)純化，獲得標題化合物（32%產率）。
m.p. 180.7-181.6 °C 5(DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.23 (q, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.56-7.67 (m, 3H) 7.87 (d, 1H), 8.46 (m, 2H), 8.56 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 9.32 (s, 1H). ’ ’ O:\90\90396.DOC -196- 1287545 實例228 5-乙醯基-2-乙基_4-[(8-氟喳啉基）胺基]_6_笨基噠嗪 -3(2H)-酮 於150¾克（0.522毫莫耳）之5_乙醯基乙基-4_硝基_6_苯基 噠嗪-3(2H)-酮（Dal Piaz，V·等人，醫藥化學期刊， 1997，40, 1417)之乙醇（8毫升）攪拌溶液中，添加5_胺基_8_氟喹啉（127 笔克 ’ 0.783 毫莫耳）（Lee，JaeKeun 等人，Bull. Korean Chem·
Soc·，1996, 17(1)，90)。所得混合物在室溫攪拌5小時。蒸發 溶劑且殘留物藉管柱層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯3:1)純化，
獲得標題化合物（140毫克，66.7%產率）。 m.p. 245.7-246-6 °C 5(DMS〇.d6): 1.36 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.37-7.47 (m, 5H), 7.70 8.43 (d, 1H), 8.99 (m, 1H), 9.16 (s, 1H). 實例229 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-6-(4-氟苯基）-4-〇奎啉-8-基胺基） 噠嗪-3(2H)-酮 於150毫克（0.453毫莫耳）製備例65標題化合物之乙醇（8毫 升）攪拌溶液中，添加8-胺基喹啉（98毫克，0.680毫莫耳）。 所得混合物在室溫攪拌4小時且過濾收集終產物並以乙醚 洗滌獲得標題化合物（115毫克，59.3%產率）。 m.p. 149.7-150.6 °C. 5(DMSO-d6): 0.44 (m, 2H), 0.53 (mr2H), 1.35 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 4.05 (q, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H) 8.93 (m, 1H),9.35 (s, 1H). ’ 實例230 5-乙酿基_2-乙基-6-(4-1苯基）-4-( p奎琳-5-基胺基）建嘻 〇:\90\90396.DOC -197- 1287545 •3(2H)-酮
於150毫克（0.491毫莫耳）製備例3〇標題化合物之乙醇（8毫 升）攪拌溶液中，添加5-胺基喹啉（1〇6毫克，〇·737毫莫耳）。 所知此合物在室溫擾拌2小時且過濾、收集終產物並以乙醚 洗務獲得標題化合物（140毫克，70.7%產率）。 m.p. 217.5-218.3 °C 5(DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.21 (q, 2H), 7.17-7.36 (m, 5H), 7.58 (m, 2H), 7.87 (d,1H), 8.43 (d, 1H), 8.92 (m, 1H), 9.23 (s, 1H). 實例231 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-(喹啉-8-基胺基）噠嗪 _3(2H)-酮 a 於150毫克（0.491毫莫耳）製備例30標題化合物之乙醇（8毫 升）攪拌溶液中，添加8-胺基喹啉（1〇6毫克，0·737毫莫耳）。 所得混合物在室溫攪拌丨小時且過濾收集終產物並以乙醚 洗條獲得標題化合物（13〇毫克，65.6❶/〇產率）。
m.p. 153.5-154.3 °C 5(DMSO-d6): 1.36 (t, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.92 (mf 1H), 9.35 (s, 1H). ， 實例232 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）-‘（喹啉_5_基胺基） 噠嗪_3(2H)-酮 於丨50毫克（0.453毫莫耳）製備例3〇標題化合物之乙醇（8毫 升）攪拌溶液中，添加5-胺基峻琳（98毫克，0.680毫莫耳）。 蒸發溶劑且殘留物藉管柱層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯1:1)純
化，獲得標題化合物（174毫克，89.7%產率）。 m.p. 169.2-170.0 °C 5(DMSO-d6): 0.45 (m, 2H), 0.55 (m, 2H), 1.36 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 7.18-7.37 (m, 5H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), .92 (m, 1H), 9.23 (s, 1H). O:\90\90396.DOC -198- 1287545 實例23 3 5-乙醯基-6-(3-氯苯基）_2_乙基-4-[(1_氧離子喹啉_5_基）胺 基]建嘻-3(2H)-_ 自實例224標題化合物（390毫克，〇·93ΐ毫莫耳）依循實例222 之程序合成標題化合物。所得粗產物藉管柱層析（矽膠，二 氯甲烷/甲醇160:5)純化，獲得標題化合物（3〇〇毫克，74.1% 產率）。
m.p. 244.0-244.9 °C 8(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.48 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.35-7.52 (m, 5H), 7.66 (t 1H), 7.96 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 9.32 (s, 1H). ^ 實例234 5 -乙酿基-2-乙基-4-[(2-甲基峻琳_5_基）胺基]·6_苯基噫嗪 -3(2H)-酮 於100宅克（0.348¾莫耳）之5_乙醯基-2 -乙基_4_靖基苯基 噠嗪-3(2H)·酮（Dal Piaz，V·等人，醫藥化學期刊，1997，40, 1417)之乙醇（5毫升）攪拌溶液中，添加5_胺基_2_甲基喳啉 (83毫克’ 0.522毫莫耳）。所得混合物在室溫攪拌3小時且過 濾收集終產物並以乙醚洗滌獲得標題化合物（80毫克， 57.6°/。產率）。
m.p. 204.5-205.1 °C 5(DMSO-d6): 1：3'0"(s, 3H), 1；37 (t, 3H), 2.66 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.16 (s, 1H). 實例235 5-乙醯基-6-(3-氯苯基）-2-乙基-4-(異喹啉-5-基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮 於100毫克（0.311毫莫耳）之5_乙醯基-2-乙基-4-硝基-6-(3_ O:\90\90396.DOC -199- 1287545 氯苯基）噠嗪-3(2H)-酮（Dal &
Flaz，ν· 4人，醫藥化學期刊， ㈣，4〇,⑷7)之乙醇（4毫物摔溶液中，添加5_胺基異峻 ，毫克’0.467毫莫耳）。所得混合物在室溫㈣2小時。 蒸發溶劑且殘留物藉管柱層舶r 稚g狂層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯1:2)純
化，獲得標題化合物（28毫克，215%產率）。 m.p. 189.2-190.6 °C 5(DMSO-d6): 1.37 (m, 6H), 4.22 (q, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.34-7.58 (m, 5H), 7.86 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 9.25 (s, 1H)T 9.33 (s, 1H). 實例236 乙I基2乙基冬（4-氟苯基氧離子口查琳基）胺 基]噠嗪-3(2H)-酮 自實例230標題化合物⑽毫克，1()69毫莫耳）㈣實例⑵ 之程序合成標題化合物。所得粗產物藉管柱層析（矽膠，二 氣甲烷/甲醇110:5)純化，獲得標題化合物（36〇毫克，8〇 5% 產率）。
m.p. 245.1-246.0 °C 5(DMSO-d6): 1.37 (t, 3H), 1.44 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.46- 7.50 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.98 (d，1H)，8.36 (d，1H), 8.62 (d，1H), 9.28 (s,1H).: 實例237 5·乙酿基-2-乙基-6-(3-氟苯基）-4-(喹啉_5_基胺基）噠嗪 -3(2H)·酮 於400毫克（1.31毫莫耳）製備例36標題化合物之乙醇（20毫 升）攪拌溶液中，添加5-胺基喹淋（283毫克，1.965毫莫耳）。 所得混合物在室溫攪拌2小時並過濾收集終產物並以乙醚
洗滌，獲得標題化合物（320毫克，60.7%產率）。 m.p. 205.3-206.7 °C 5(DMSO-d6): 1.38 (m, 6H), 4.20 (q, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.95 (m, 1H), 9.25 (s, 1H). O:\90\90396.DOC -200- 1287545 實例238 5-乙醯基-2-乙基-6-(3-氟苯基)_4·[(1_氧離子喹啉_5_基)胺 基]噠嗪-3(2Η)-酮 自實例237標題化合物（200毫克，〇 497毫莫耳）依循實例⑵ 之程序合成標題化合物。所得粗產物藉管柱層析（矽膠，二 氯甲烷/甲醇200:5)純化，獲得標題化合物（15〇毫克，721% 產率）。
m.p. 249.4-250.6 °C 5(DMSO-d6): 1.23 (t, 3H), 1.33 (s, 3H), 4.07 (q, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.17 (s, 1H). * * 實例239 5-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代·6-苯基-2,3-二氫噠嗪-4-基）胺 基]p奎琳-8-甲酸 160毫克（0.556¾莫耳）之5 -乙酿基-2-乙基-4-硝基-6·苯基噠 嗪-3(2H)-酮（Dal Piaz，V·等人，醫藥化學期刊，1997，4〇, 1417)、5-胺基口奎琳_8_甲酸（21〇毫克，毫莫 耳）（Breckenridge，J. G.等人，Canadian J. of Research Sect· B， 1947，25，49)之混合物及乙醇（8毫升）導入微波爐中。混合 物在120 C授拌45分鐘。蒸發溶劑且殘留物藉管柱層析（石夕 膠，二氯甲烷/甲醇300:1)純化，獲得標題化合物（50毫克， 41.7%產率）。 LRMS: m/z 429 (M+l)+ 〇 滞留時間：14分鐘' *層析方法B。 下列實例說明本發明之醫藥組合物。 O:\90\90396.DOC -201 - 1287545 組合物實例·· 組合物實例1 錠劑之製備 配方： 本發明化合物 5.0毫克 乳糖 113.6毫克 微晶纖維素 28.4毫克 輕質無水矽酸 1.5毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 使用混合機， 使15克本發明化合物與34〇· 8克乳糖及85 2 克微晶纖維素混合。混合物使用輕加壓器進行壓縮模製碑 得似片狀壓縮物質。似片狀壓縮物質使用錘磨機粉碎且該 粉碎材料經20網目篩過篩。於篩過之物質中添加4 $克部八 之輕質無水矽酸及4.5克硬脂酸鎂並混合。混合產物接受配 備有7.5毫米直徑之模頭/衝打系統之製錠機，因而庐尸 3,000旋各具有重量150毫克之旋劑。 組合物實例2 包衣錠劑製備 配方： 5·〇毫克 95.2毫克 40.8毫克 7.5毫克 1·5毫克 本發明化合物 乳糖 玉米澱粉 聚乙烯峨略燒酮K25 硬脂酸鎂
O:\90\90396.DOC 1287545 羥丙基纖維素 聚乙二醇6〇〇〇 一氧化欽 純化滑石 2·3毫克 ο·4毫克 1 · 1毫克 0·7毫克 使用流體化床造粒機，使15克本發明化合物與285_6克乳 糖及122.4克玉米殺粉混合。另外，將22 5克聚乙烯峨洛烧 7溶於127.5克水中製備黏合劑溶液。使用流體化床造粒 機，將黏合劑溶液喷霧在上述混合物中獲得顆粒。於所得 顆粒中添加4.5克部分硬脂酸鎂並混合。所得混合物接受配 備有6.5毫米直徑之模頭/衝打系統之製錠機，因而獲得 3,000旋各具有重量150毫克之鍵劑。 另外藉懸浮6.9克羥丙基甲基纖維素291〇、12克聚乙二醇 6000、3.3克二氧化鈦及2」克純化滑石至72·6克水中製備包 衣溶液。使用高度塗佈，以該塗佈溶液塗佈上述製備之 3,000顆錠劑，獲得膜包衣錠劑，各重154·5毫克。 組合物實例3 膠囊之製備 配方： 5.0毫克 200毫克 2毫克 20毫克 4毫克 、1么斤礼糖單水合物、1〇克膠體二氧化 本發明化合物 乳糖單水合物 膠體二氧化矽 玉米澱粉 硬脂酸鎂 25克活性化合物 O:\90\90396.DOC -203 . 1287545 矽、loo克玉米澱粉及2〇克硬脂酸鎂予以混合。混合物經60 網目師過師’接者填入5，0 0 0個明膠膠囊中 組合物實例4 乳霜之製備， 配方： 本發明化合物 1% 絲躐醇 3% 硬脂醇 4% 單硬脂酸縮水甘油酉旨 4% 山梨糖醇酐單硬脂酸酯 0.8% 山梨糖醇酐單硬脂酸酯POE 0.8% 液體凡士林 5% 對-羥基笨曱酸曱酯 0-18% 對-經基苯甲酸丙酯 0.02% 甘油 15% 純水至 100% 上述成分使用習知方法製備水包油乳霜。
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Claims (1)

  1. 鱗利申請案 Ci中4束j青專利範圍替換本(96年6月） 請專利範圍： 種式（I)之噠嗪-3(2H)_酮衍生物
    (I) 其中 R1代表選自下列之基： (Ci-C4)烷基，其視情況經一或多個羥基取代；及 •下式基： _(CH2)n_R6 2其中11為1至3之整數且R6代表π3·。）環烷基； R代表氫原子或C5-C14芳基’其視情況經一或多個選自齒 素原子及硝基、Cl-C4烷氧基、Ci_C4羥基烷基及 •CO^CVC4烷基）之取代基取代； R3代表選自單環或多環C5_Cl4芳基或5至14員雜芳基之 基，其中該5至14員雜芳基含有至少一個選自氧、硫及氮 之雜原子，且R3視情況經一或多個選自下列之取代基取 代： 1 •鹵素原子； • (C^C4)烷基，其視情況經一或多個羥基取代； •及（C^C4)烷氧基、硝基、羥基、羥基羰基、胺基甲 醯基、（C「C4烷氧基）_羰基或氰基； R5代表COOR7之基或單環或多環C5_Ch芳基或含有至少 一個選自O’ S及N之雜原子之5至14員雜芳基，其視情況 90396-960604.doc 1287545 經一或多個選自鹵素原子、Cl_c4烷基、Cl-c4烷氧基羰 基、經基羧基及CrCU烷氧基之取代基取代； 其中R7代表CKC4烷基，其視情況經一或多個選自鹵素原 子及經基、CVCU烷氧基及(^_(：4烷硫基取代； R4代表： •未經取代之單-(CrG烷基）胺基或二烷基）胺 基； • CrC：4烷基，其未經取代或經一或多個選自羥基、 CVC4烧氧基、胺基、單气Ci_c4烷基）胺基及二_(Ci-c4 烷基）胺基之取代基取代； •未經取代之苯基-(CrC*烷基）；或 •下式之基： _(CH2)m-Rn 其中m為2且R11代表選自視情況經一或多個選自鹵素原 子及CrC*烷基、羥基、CrCU烷氧基、CrC*伸烷二氧基、 胺基、單-或一 -(C^CU)烧基胺基、硝基、氰基及三氟甲基 之取代基取代之苯基、吡啶基及嘧吩基； 以及由存在於該結構中之該等雜芳基包括N原子時由該 雜芳基所獲得之N·氧離子及其醫藥可接受性鹽， 但條件為當R5不為視情況經取代之雜芳基亦不為C〇QR7 之基時，該R3為視情況經取代之雜芳基。 2·如申凊專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫原子或為未 經取代或視情況經1或2個選自氟或氯原子及硝基、Cl-c4 經基烷基及-COrCCrC2烷基）之取代基取代之苯基。 90396-960604.doc -2 - 1287545 < 3·如申請專利範圍第i項之化合物，其中Rl為未經取代之 CrC4烷基、未經取代之Ci_C4羥基烷基或未經取代之環丙 基-(CVC4烷基）。 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3代表苯基、萘基 或含有1、2或3個選自N、0及S之雜原子之5_至14·員單環 或多環雜芳基，該苯基、萘基及雜芳基未經取代或經1或 2個選自下列之取代基取代： •鹵素原子； • Crq烷基及CVC4烷氧基；及 • CrC4烧氧基、硝基、羥基、羥基羰基、胺甲醯基、 (C「C4烷氧基）_羰基及氰基。 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中R3代表苯基、莕基 或經取代或未經取代之雜芳基其係選自經取代或未經取 代之4 一嗤基、吟嗤基、峨淀基、峨洛基、味嗤基、遠 σ坐基、噻二唑基、噻吩基、吱喃基、喹淋基、異喹琳基、 吲哚基、苯并噚唑基、莕啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、 哺σ定基及各種ίΤ比17各并吨咬基。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4代表含1至4個碳 原子且視情況經一或多個羥基取代之烷基。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5代表C〇〇R7之基 或單環或多環C5-C14芳基或含有至少一個選自〇，S及N之 雜原子之5至14員雜芳基，其視情況經一或多個選自鹵素 原子及CrC4烷氧基之取代基取代，其中R7如申請專利範 圍第1項之定義。 8·如申請專利範圍第7項之化合物，其中R5代表-C〇2r7，其 90396-960604.doc I 1287545 中R7代表未經取代Cl_C4烧基，或r5代表苯基或含⑷個 選自N、0及8之雜原子之5_至1()•員單環或多環雜芳基， 该本基及雜芳基未經取代或經1或2個選自CVM氧基及 鹵素原子之取代基取代。 9·如申請專利範圍第8項之化合物，其中^代表苯基或經取 代或未經取代之雜芳基其係選自經取代或未經取代之唠 一唑基"了唑基、吡啶基、吡咯基、咪唑基”塞唑基、 嚷二嗤基、，塞吩基、吱喘基”奎淋基、異峻琳基”㈣ 基苯并％唑基、萘啶基、苯并呋喃基、吡嗪基、嘧啶 基及各種吼唾并P比σ定基。 10·如申請專利範圍第7項之化合物，其中當汉5代表多環狀雜 芳基時’其典型上為式（ΧΧΠΙ)之基： (XXIII) 八中Υ代表〇原子、S原子或-ΝΗ-基，η為0、1或2且各r為 相同或不同且為〇1-0：4烷氧基或_素原子。 11.如申請專利範圍第1項之化合物，其係下列之一者： 5-乙酿基乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]-6-吡啶-3-基噠嗪 3(2Η)-酉同； 5-乙酿基_4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪 -3(2H)-||ij ； 5-乙醯基_4-[(3,5-二氯苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠 嗪-3(2H)，； 5-乙醯基-2-乙基-4-(1-莕基胺基）-6-吡啶-3-基噠嗪 90396-960604.doc -4- 1287545 , -3(2H)_ 酮； 4_[(5 -乙酿基乙基-3-氧代- 6-p比ϋ定-3-基_2,3 -二氮達唤 . -4-基）胺基]苯甲酸甲醋； 5 -乙醯基-2-乙基氟苯基）胺基]外b σ定-3-基囔嗔 -3(2Η)-酮； 5-乙醯基-4-[(2-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪 -3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4_{[4-(羥基甲基）苯基]胺基卜6-吡啶-3-基達唤-3(2Η)-酉同； 3-[(5 -乙醯基-2-乙基-3 -氧代- 6-ρ比咬-3 -基-2,3 -二氫σ達嗅 -4-基）胺基]苯甲腈； 5 -乙醯基-4-[(3 -氯苯基）胺基]-2-(環丙基甲基）-6-ρ比σ定-3-基噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-[(3,5-二氣苯基）胺基]_6_吡啶 -3-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-[(2-氟苯基）胺基]_6_吡啶_3-基噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙醯基-4-[(2_氯苯基）胺基]-2-(環丙基甲基吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮； 3- {[5 -乙酸基_2_(環丙基甲基）-3-氧代比唆-3-基-2,3-二 氫噠嗪-4-基]胺基}苯甲腈； 4- {[5_乙醯基-:2-(2-經基乙基）_3_氧代比咬_3-基_2 3-二 氫噠嗪-4-基]胺基}苯甲酸曱酯； 5- 乙醯基-4-[(2-氟苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）吡啶_3_ 90396-960604.doc 1287545 基噠嗪; %乙醯基-4-[(2_氯苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮； 5_乙醯基-4_[(3-氯苯基）胺基]-2-(2·羥基乙基）-6•吡啶-3-基噠嗪-3(2Η)-酮； 5乙醮基·4-[(3 -氯苯基）胺基]-2-乙基-6〇比唆-2-基噠嗪 -3(2Η)，； 3 [(5 -乙酿基-2-乙基-3 -氧代-6· 口比咬-2 -基-2,3 -二氮健嗔 -4-基）胺基]苯甲腈； 5-乙醯基-2-乙基-4-{[4-(羥基甲基）苯基]胺基卜6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)·酮； 3-{[5 -乙酿基-2-(環丙基甲基）-3 -氧代-6-p比唆-2-基_2,3-二 氫噠嗪-4-基]胺基}苯曱腈； 5_乙醯基-4_[(3_氯苯基）胺基]-2_(環丙基甲基）_6_吡啶-2_ 基噠嗪-3(2H)·酮； 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-4-{[4-(羥基甲基）苯基]胺 基}-6-吡啶-2-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-4-[(3,5-二氯苯基）胺基]-6-吡啶 •2-基噠嗪-3(2H)-酮； 3_{[5-乙醯基_2-(2-羥基乙基）-3-氧代_6-吡啶-2-基-2,3-二 氫噠嗪-4-基]胺基}苯甲腈； 5 -乙酿基-4-[(3 -氣苯基）胺基]-2-(2-經基乙基）-6 -外ba定- 2-基噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙醯基-4-[(3,5-二氯苯基）胺基]-2-(2-經基乙基）-6-说11定 90396-960604.doc 1287545 -2-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙酿基_2-(2-經基乙基）·4_{[4-(组基甲基）本基]胺 基卜6-吡啶-2-基噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]-6-吡啶-4-基噠嗪 -3 (2 Η)-酉同， 5-乙醯基-4-[(3-氣苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪 -3 (2 Η) - 酉同， 5-乙醢基-2-乙基-4-(1-蕃基胺基）-6- ρ比唆-4-基噠喚 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-曱基苯基）胺基]-6-吡啶-4-基噠嗪 -3(2H)-酮； 4- [(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-吡啶-4-基-2,3-二氫噠嗪 -4-基）胺基]苯曱酸甲酯； 5- 乙醯基-2-乙基_4-[(2-曱氧基苯基）胺基]-6-吡啶-4-基噠 嗪-3(2H)_ 酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-甲氧基苯基）胺基]-6_吡啶-4_基噠 嗪-3(2H)-酮； 5-乙酸基_2_乙基_4-[(2-氟苯基）胺基]-6_吡唆-4_基噠嗪 -3(2H)·酉同； %乙酿基-4-[(2-氣苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠嗪 -3(2H)-酮； 3-[(5-乙酿基乙基_3_氧代_6_吡啶_4_基_2,3_二氫噠嗪 -4-基）胺基]笨甲腈，· 5 -乙8^基-2 -广甘 G基_4-{[4-(羥基甲基）苯基]胺基}-6-吡啶-4-90396-960604.doc 1287545 基噠嗪-3(2H)-酮； 4- [(5_乙醯基-2-乙基-3 -氧代_6-吨咬_4_基_2,3-二氫噠嗪 -4-基）胺基]苯甲酸； 5_乙醯基-2-(環丙基曱基）-4-[(2-氟苯基）胺基]_心吡啶_4_ 基噠嗪-3(2H)-酮； 5- 乙醯基-4-[(2-氣苯基）胺基]-2_(環丙基曱基）-6_吡啶_4_ 基噠嗪-3(2H)·酮； 3-{[5-乙醯基_2_(環丙基甲基）-3-氧代_6_吡啶_4_基-2,3-二 氫噠嗪_4_基]胺基}苯曱赌； _ 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-4-{[4-(羥基曱基）苯基]胺 基}-6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(3-氣苯基）胺基]-2-(環丙基甲基）_6_吡啶 基噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙醯基-4-[(2-氟苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）_6_吡啶_4_ 基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(2_虱苯基）胺基]-2-(2-經基乙基）_6_峨唆_4-基噠嗪-3(2H)-酮； _ 3-{[5 -乙醯基-2-(2-經基乙基）-3 -氧代- 6-P比咬-4_基-2,3_二 氫噠嗪-4-基]胺基}苯甲腈； 5-乙醯基-2-(2-羥基乙基）-4-{[4-(羥基曱基）苯基]胺 基}-6_0比唆-4_基建嗔- 3(2H) -酮； 5_乙醯基-4-[(3-氣苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）_6-吡啶-4-基噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙醯基-4-[(3 -氣苯基）胺基]-2«·乙基塞吩-2 -基噠嗪 90396-960604.doc 1287545 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[雙（3-氟苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-3-基噠嗪 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[雙（4-甲氧基羰基苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶 -3-基健唤-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-{雙[4-(羥基曱基）苯基]胺基}-2-乙基-6-吡啶 -3-基噠嗪_3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[雙（3-硝基苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-4-基噠 嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[雙（3_氟苯基）胺基]_2_乙基-6-吡啶-4-基噠嗪 -3(2H)·酮； 5-乙醯基-4-[雙（3_氯苯基）胺基]_2_(環丙基曱基）_6_吡啶 -3-基噠嗪-3(2H)_酮； 5-乙醯基-4-[雙（3,5_二氣苯基）胺基]_2_(環丙基甲基）_6_吡 啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基·4-[雙（4-甲氧基羰基苯基）胺基；|_2-(2-羥基乙 基）-6-吡啶-3-基噠嗪-3(2H)-酮； 5_乙醯基[雙（3-氯苯基）胺基]-2-(2-羥基乙基）-6·吡啶 -2-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醢基-心[雙（3-氯苯基）胺基]·2-(環丙基甲基）-6-吡啶 -4-基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基_6•苯基_4_(吡啶_3_基胺基）噠嗪_3(2h)_ 酮； 5-乙醯基-4-[(3,5-二氯吡啶-4-基）胺基]-2-乙基-6_苯基噠 90396-960604.doc -9- 1287545 嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(吡嗪_2_基胺基）噠嗪_3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6_苯基-4-(嘧啶-2-基胺基）噠嗪_3(2H)_ 酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(喹啉-8_基胺基）噠嗪-3(2H)· 酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(5-硝基吡啶基）胺基]-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基冰（1H_吲哚-4-基胺基）-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酉同； 5_乙醯基-4-(l，3-苯并嘧唑-6_基胺基）-2_乙基_6_苯基噠嗪 -3(2H)-酮； 5 -乙醯基-2-乙基-6-苯基_4_〇塞蒽-1-基胺基）噠嗪-3(2H)- 酮； 3-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代_6_苯基_2,3_二氫噠嗪基） 胺基]嘧吩-2-甲酸甲酯； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶_2-基）胺基]_6_苯基噠嗪 -3(2H)-酮； 5 -乙醯基-2-乙基-6-苯基_4_(ih-1，2,4_三唑-5-基胺基）噠 嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(6-甲氧基吡啶_3_基）胺基]·6_苯基噠 嗪-3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-(2Hi丨唑_5_基胺基）-6-苯基噠嗪 90396-960604.doc -10- 1287545 _3(2H)_ 酮； 4- [(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫噠嗪-4-基） 胺基]嘧吩-3-曱酸甲酯； 5- 乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(吡啶-2-基胺基）噠嗪-3(2H)- 酮； 3-[{5-乙酿基-2-乙基-3-氧代-6_未基-2，3-二鼠健嘻-4-基） 胺基]p塞吩-2 -曱酸； 5-乙酿基-2-乙基- 4- [(3 -曱基11幸淋-5-基）胺基]-6-苯基達嗅 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-曱基喹啉-8-基）胺基]-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(喳啉-5-基胺基）噠嗪-3(2H)- 酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-(1 H-啕哚-5-基胺基）-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-4 -(異峻琳-5 -基胺基）-6 -苯基β達唤 -3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(6-曱氧基喹啉-8-基）胺基]-6-苯基噠 嗪-3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-4 - [(5 - >臭峻琳_ 8 -基）胺基]-2 -乙基-6 -苯基σ達唤 3(2Η)_ 酉同； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(4-曱基嘧啶-2-基）胺基]-6-苯基噠嗪 3(2Η)_ 酮； 5-乙酿基-6-(3 -氯苯基）-2-乙基-4-( ρ比唆-3-基胺基）達嗅 90396-960604.doc -11 - 1287545 -3(2H)-酮； . 5 -乙醯基- 6-(3 -氣苯基）-2-(環丙基甲基）-4-〇比唆-3-基胺 基）噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙醯基-2-乙基-6-(3-1苯基）-4-( p比σ定-3-基胺基）達嗅 -3(2Η)-酮； 5 -乙醯基-6-(3 -氟苯基）-2-異丙基- 4-( ρ比咬-3-基胺基）嚏唤 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-6-(3-氟苯基）·4_(吡啶-3-基胺 基）噠嗪-3(2Η)-酮； 修 5 -乙醢基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-(被°定-3-基胺基）噠嗪 3(2H)-酮； 5 -乙醯基-6-(1Η-苯并咪唑_2-基）-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙 基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-6-(1，3-苯并噚唑_2-基）_4-[(3-氣苯基）胺基]-2_ 乙基達嗔- 3(2H) -嗣， 5-乙醯基-6-(l，3-苯并嘮唑-2-基）-2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺 基]噠唤-3(2H)-_ ; _ 5-乙醯基-6-苯并哼唑_2,基-4-[雙_(3_氯苯基）胺基]-2-乙 基噠嗪-3(2H)·酮； 5-乙醯基-6-苯并噚唑-2-基_4-[雙-(3-氟苯基）胺基]-2-乙 基噠嗪-3(2H)-酮； 3-[(5-乙酸基_2_乙基-3-氧代吡啶_3_基_2,3-二氫噠嗪 -4-基）胺基]苄醯胺； 5-乙醯基-2-乙基-4-(異喳琳-卜基胺基）_6-苯基嚏嗪 90396-960604.doc -12. 1287545 -3(2H)_ 酮； 5 -乙醯基-4-[(2-丁基喳唑啉-4-基）胺基乙基-6-苯基噠 嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-(1，2-苯并異嘧唑-3-基胺基）-2-乙基苯基噠 嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基_2_乙基-6-苯基-4·(吡啶-4-基胺基）噠嗪-3(2H)- 酉同； 5 -乙酿基-2-乙基-4-[(2-經基- 7H-^岭-6-基）胺基]-6 -笨基 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙酿基-2-乙基-6-苯基-4-( p奎唆11 林-4-基胺基）建嗅 _3(2H)_ 酮； 5-乙醯基_4-[(4-氣_1H^丨唑-3·基）胺基]_2_乙基冬笨基嚏 嗪·3(2Η)-酮； 5-乙醯基-4-[(7-氯喹啉-4-基）胺基]·2·乙基-6-苯基噠嗪 -3(2Η)_ 酮； 5-乙醯基-4-[(4,6-二氯嘧啶-2-基）胺基]_2-乙基_6_苯基噠 嗪-3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(6-羥基-2Η·吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_美） 胺基]-6-苯基噠嗪-3(2H)-g同； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲基喹啉-4-基）胺基]_6-笨基噠嗪 -3(2H)-酮； 、 5-乙醯基_2-乙基-4-(1Η-咪唑-2-基胺基）-6-笨基噠嗪 -3(2H)-酮； ' 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-0奎啉-4-基胺基）噠嗪_3(2h) 90396-960604.doc -13- 1287545 酮； 5-乙酿基-4-(17幸淋_4-基胺基）-2-乙基-6-苯基建嗪_3(2|·}) 酮； 5 -乙酿基-2-乙基-6-苯基-4-(lH_ntb σ坐弁[3,4_d]n密咬_4·其 胺基）噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-〇塞吩并[2,3-d]嘯唆-4-基胺基） 噠嗪·3(2Η)_酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-(1Η- Θ丨嗤-6-基胺基）-6-笨基噠嗪 -3(2H)-酮； 5 -乙醯基-4-[(3 -氯苯基）胺基]-2 -乙基^-^-甲氧基晚咬·‘ 基）噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-{[4-(羥基甲基）苯基]胺基}_6_(6•甲氧 基吡啶-3-基）噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基- 4-[(3 -甲氧基苯基）胺基]-6-p塞吩-3-基基 噠嗪-3(2H)-酮； 5_乙酸基- 6·(1·苯并咬喃-5-基）·2·乙基·4_[(3·氟苯基）胺基] 噠嗪-3(2Η)_酮； 1- 乙基-5-[(3-甲氧基苯基）胺基]-Ν，Ν-二甲基_6_氧代_3·吡 啶-3-基-1，6-二氫噠嗪-4-甲醯胺； 5-[(3 -氣苯基）胺基]-1-乙基-Ν-甲基-6-氧代-3-ρ比咬-4-基 -1，6-二氫噠嗪-4-甲醯胺； 2- 乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]-5 -乙醇醢基-6 ^比。定-4-基璉嗪 -3(2Η)-酮； 2 -乙基-4-[(3 -氟苯基）胺基]-5-(甲氧基乙醯基ρ比唆- 3- 90396-960604.doc -14· 1287545 基噠嗪-3(2H)-酮； 5-[(二甲胺基）乙醯基]-2-乙基-4-[(3_甲氧基苯基）胺基]_6_ · 口比°定-3-基°達嗔- 3(2H)-S同； 2- 乙基-4-[(3-氟苯基）胺基]-5、[(甲胺基）乙醯基]_6-吡啶 -4-基健嗓- 3(2H)-酮； 酸基）-6-吡啶-4_基_2,3_二 -乙基-6-氧代-][，6_二氫噠
    3- {[2-乙基-3-氧代-5-(3-苯基丙 氫噠嗪-4-基]胺基}苄醯胺； 4- 乙醯基-5-[(3-氯苯基）胺基]4 嗪-3-甲酸乙酯； _1，6_二氫噠嗪_3 -甲酸乙 4_乙酿基胺基-1-乙基氧代 酯； 5 -乙醯基_6-(1，3-苯并吟η坐, 尽开可主二基）·2·乙基_4_[(3_甲氧基苯 基）胺基]噠嗪-3(2H)-酮； ^乙酿基-6-(1，3_苯并吟唾_2_基）_2_乙基_4_{[4_(經基甲基） 苯基]胺基}噠嗪-3(2h)-_ ; 乙醯基-2-乙基-4-(異喳琳_4_基胺基）_6_苯基噠嗪 -3(2H)-酮； ' 5-乙醯基-2-乙基-4-(1,6-萘啶-8_基胺基）-6_笨基噠嗪 3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(5-甲氧基吡啶-3·基）胺基]_6_苯基噠 嗪-3(2H)_ 酮； 5-乙醯基-2-乙基冬吡啶基吡啶|基胺基）噠嗪 _3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3_基）胺基]-6_吡啶_4_基 90396-960604.doc • 15 - 1287545 » 噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酸基-2 -乙基-4 -(異邊淋-4 -基胺基）-6 - p比唆-4 -基達唤 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-吡啶-4-基-4-[(3,4,5-三氟苯基）胺基] 噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2-乙基- 4- [(4 -甲基说咬-3-基）胺基]-6-外b σ定-3-基 噠嗪-3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-4 -(異邊ρ林-4 ·基胺基）-6 - ρ比σ定3 -基達嘻 -3(2Η)-酮； 5-乙酿基-2-乙基-6-ρ比咬-3-基-4-[(3,4,5-二氣苯基）胺基] 噠嗪-3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-4 - (ρ奎ρ林-5 -基胺基）-6 - ρ塞吩-2 -基1^ 17秦 -3(2Η) -酉同； 5 -乙醯基-2-乙基-4-(吡啶-3-基胺基）-6-嘧吩-2-基噠嗪 -3(2H)-酮； 4 ·[( 5 _乙酿基-2 -乙基-3 -氧代-6 - p塞吩-2 -基-2，3 --一鼠達口秦 -4-基）胺基]苯甲腈； 5-乙酿基-2-乙基-6-p塞吩-2-基-4-[(3,4,5-二亂本基）胺基] 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-4-〇奎啉_5_基胺基）-6-噻吩-2-基嗅嗦- 3(2H) -闕， 5 -乙酿基-2 -(壞丙基甲基）-4 -(峨0定-3 -基胺基）-6 - ρ塞吩-2 _ 基噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙酿基-2-乙基-4-(峻琳-5-基胺基）-6 -p塞吩-3-基建嘻 90396-960604.doc -16- 1287545 -3(2H)-酮； 5·乙酿基-4-[(3、氣苯基）胺基]·2_乙基_6_嘍吩_3_基噠嗪 -3(2H)-酮； 5乙酿基2-乙基_4_(吡啶_3_基胺基）·6_嘧吩基噠嗪 -3(2H)-酮； 4- [(5-乙酿基乙基_3_氧代_6_噻吩_3_基_2,3_二氫噠嗪 -4 -基）胺基]笨甲月膏. 5_乙酿基_2_乙基噻吩-3-基-4-[(3,4,5-三氟苯基）胺基] 噠嗪-3(2H)-g|ij ; 2-乙基-6-苯基苯基丙醯基）-4_(喹啉_5_基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮； 2-乙基-6-苯基-5-(3-苯基丙醯基）-4-(吡啶-3-基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮； 2-乙基-4-(異喳啉-4-基胺基）-6-苯基-5-(3-苯基丙醯基）噠 嗪-3(2H)-酮； 2 -乙基-6 _本基-4 - ( p奎p林-5 -基胺基）-5 - ( 3 - ρ塞吩-3 -基丙酿基） 噠嗪-3(2H)-酮； 2-乙基-6-本基- 4- (ρ比σ定-3-基胺基）-5·(3 -p塞吩-3-基丙酿基） 噠嗪-3(2Η)-酮； 5- 乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-(1Η-咪唑并[4,5-b] 吡啶-2-基）噠嗪_3(2H)-酮； 5-乙醯基_6-(1，3-苯并者唑-2-基）·4_[(3-氣苯基）胺基]_2-乙基噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙醯基-6-(卜苯并呋喃-2-基）_4-[(3-氣苯基）胺基]_2_乙 90396-960604.doc -17- 1287545 基噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙醯基-2-乙基-6-吡啶-3-基-4-(吡啶-3-基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮； 4- [(5 -乙醯基-2-乙基-6-吡啶_3_基-2,3-二氫噠嗪-4-基）胺 基]苯甲酸； 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(1-氧離子吡啶_3_基）胺基]_6_苯基噠 嗪·3(2Η)_酮； 3-(5_乙醯基-2-乙基·3_氧代-6-吡啶-4-基-2,3-二氫_噠嗔 -4-基胺基）苯甲酸乙酯； 3-[(5_乙醯基乙基-3 -氧代比唆-4-基-2,3-二氫噠嗅 -4 -基）胺基]爷醯胺； 5- 乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-0塞吩并|；2,3-b]吡啶-3-基胺基） 噠嗪_3(2H)-酮； 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(6-氟峨唆_3_基）胺基]-6-笨基噠嗪 -3(2H)，； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲基吡啶_3·基）胺基;]-6-苯基噠嗪 -3(2H)_ 酮； 5-[(5-乙醯基_2-乙基-3-氧代_6_苯基_2,3-二氫噠嗪-4-基） 胺基]吡啶-2-甲酸； ， 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲氧基吡啶_3_基）胺基]-6-苯基噠 嗪-3(2H)-酮； 5-乙醢基-2-乙基-4-(1Η- μ丨唾-4-基胺基）-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮； 5 -乙醯基-4-[(2_氯吡啶_3-基）胺基]-2-乙基-6-苯基噠嗪 90396-960604.doc -18· 1287545 -3(2H)-酮； 5-乙酿基-4-[(5 -氣^比°定-3-基）胺基]-2-乙基-6-苯基σ達嗅 -3 (2 Η) -明， 5 - [( 5 -乙酿基-2 -乙基-3 -乳代-6 -苯基嗅嗓-4 -基）胺基]於驗 醯胺； 5-乙酿基-2-乙基-4-(1，7-奈σ定-8-基胺基）-6-本基達嗔 -3(2Η) -酉同； 2-乙基-5-乙醇醯基-4-[(2-曱基吡啶-3-基）胺基]-6-苯基噠 口秦-3 (2 Η)-明， 5 - [(5 -乙酿基-2 -乙基-3 -氧代-6 -苯基-2，3 -二鼠達嘻-4 -基） 胺基]菸鹼酸甲酯； 5-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫噠嗪-4-基） 胺基]菸鹼酸； 5 -乙酿基-2 -乙基-4 - (1，5 ·奈ϋ定-3 -基胺基）-6 -本基。秦 -3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-4- [(8-經基-1，7-奈11定-5-基）胺基]-6-本基 噠嗪-3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-6 -苯基-4 - (ρ塞吩-2 -基胺基）嗅唤-3 (2 Η) _ 酮； 5-乙酿基-2-乙基- 4- [(6 -甲基叶b 17定-3-基）胺基]-6·本基建嗅 -3(2H)-闕； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(6-羥基吡啶-3-基）胺基]-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮； 5-乙酿基-2-乙基-4-[(2-氣p比°定-3-基）胺基]-6-苯基達嗔 90396-960604.doc -19- 1287545 -3(2H)-酮； 5 -乙酿基- 4- [(6 -氣-4 -甲基p比α定-3-基）胺基]-2-乙基-6-本基 噠嗪-3(2Η)-酮； 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(3-羥基吡啶-2-基）胺基苯基噠嗪 -3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(4-甲氧基毗啶-3-基）胺基]-6-苯基噠 嗓-3 (2Η)-闕； 5-乙醯基-2-乙基-4-(異喹啉-8-基胺基）-6-苯基噠嗪 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(喳啉-7-基胺基）噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙醢基-4-[(5 -氣？比咬-3 -基）胺基]-2-乙基- 6- (3 -氟苯基） 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-[(2-甲氧基吡啶-3-基）胺 基]噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-[(2-甲基吡啶-3-基）胺基] 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(2-氣吡啶-3-基）胺基]-2-乙基-6-(4-氟苯基） 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基] 噠嗪-3(2H)-酮； 5·乙醯基·2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-[(2-氟吡啶—3-基）胺基] 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-4-[(2-氯毗啶-3-基）胺基]-2-(環丙基甲基）_6_(4_ 90396-960604.doc -20- 1287545 氟苯基）噠嗪-3(2H)-酹； . 5-乙醯基(環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）-4-[(2-甲氧基吡 . 啶-3-基）胺基]噠嗪_3(2H)_酮； 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）-4-[(2-甲基吡啶 -3-基）胺基]噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-(環丙基曱基）-6-(4-氟苯基）-4-[(2-氟毗啶-3-基）胺基]噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）-4-[(4-甲基吡啶 -3-基）胺基]噠嗪-3(2H)-酮； 籲 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）-6-(4-氟苯基）-4-[(吡啶-3-基）胺 基]噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-6-(3-氯苯基）-2-乙基-4-[(2-甲基吡啶-3-基）胺基] 噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-6-(3 -氯苯基）-4-[(2 -氯外b唆-3 -基）胺基]-2-乙基 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-6-(3-氯苯基）-2-乙基-4-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基] # 噠嗪-3(2H)-酮； 5-[(5 -乙酿基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3 -二氫β連嘻-4-基） 胺基]喹啉-8-甲酸甲酯； 5 -乙醯基-2 -乙基-4-[(4-甲基ρ比淀_3_基）胺基]-6 -苯基璉唤 -3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-2-乙基- 4·(異峻琳基胺基）-6-(4-甲氧基苯基） 噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-甲氧基苯基毗啶-3-基胺基）噠 90396-960604.doc -21- 1287545 嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-甲氧基苯基）-4-(喹啉-5-基胺基）噠 口秦-3 (2 Η)-酉同， 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-甲氧基苯基）-4-(1-氧基喹啉-5-基 胺基）-2 Η -σ達唤-3 -明， 5 -乙酿基-2 -乙基-4-(異峻淋-4 -基胺基）-6-(3 -曱乳基苯基） α達口秦- 3(2H) -酉同， 5-乙酿基-2-乙基- 6- (3-甲氧基苯基）-4-(p比σ定-3-基胺基）達 泛秦-3 (2 Η)-酉同， 5-乙醯基-2-乙基-6-(3-甲氧基苯基）-4-〇奎啉·5-基胺基）噠 嗪-3(2Η)·酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(3-曱氧基苯基）-4-[(1-氧離子喹啉-5-基）胺基]噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-(異喹啉-4-基胺基）-6-(4-甲基苯基）噠 嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-甲基苯基）-4-(吡啶-3-基胺基）噠嗪 -3 (2 Η)-酉同， 5 -乙酿基-2 -乙基-6 - (4 -甲基苯基）-4 -(峻淋-5 -基胺基）達嗔 -3(2Η)-酮； 5-乙酿基-2-乙基-6-(4-甲基苯基）-4-[(1-乳離子峻ρ林-5-基） 胺基]噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙酿基-2-乙基-6-(4•甲基苯基）_4-[(4 -甲基ρ比咬-3-基）胺 基]噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙酿基-2-乙基-4-(異峻ρ林-4-基胺基）-6-(3 -甲基本基）達 90396-960604.doc -22- 1287545 嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(3-甲基苯基）-4-(吡啶-3_基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(3-甲基苯基）-4_(喳啉_5_基胺基）噠嗪 -3(2H) -酉同； 5-乙醯基-2-乙基-6-(3-甲基苯基）_4_[(各甲基吡啶基）胺 基]噠嗪-3(2H)_酮； 4-[4-乙醯基-1-乙基-5-(異喳啉_4-基胺基）_6-氧代β1，6•二 氫噠嗪-3-基]苯甲酸甲酯； 4-[4-乙醯基-1_乙基-6-氧代_5兴吡啶-3_基胺基卜丨，^二氫 噠嗪-3-基]苯曱酸甲酯； 4- [4-乙醯基-1-乙基-6-氧代_5·(吡啶_3_基胺基）β1，6_二氫 噠嗪-3-基]苯曱酸； Μ4-乙醯基-1-乙基-5-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基]-6_氧代 -1，6-二氫建嗪-3-基}苯甲酸甲醋； Μ4-乙醯基-1-乙基·5-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基]-6-氧代 -1，6-二氫噠嗪-3-基}苯甲酸； 3-[4-乙醯基-1-乙基-6-氧代_5_(吡啶_3_基胺基）-ΐ，6-二氫 噠嗪-3-基]苯甲酸甲酯； 3_[4·乙醯基-1-乙基_6-氧代_5-(吡啶·3-基胺基）-1，6_二氫 噠嗪-3-基]苯甲酸； 5 -乙醯基-4-[(3 -氣-4_氟苯基）胺基]_2_乙基- 6-ρ比唆-4-基嚏 嗪-3(2Η)-酮； 5- 乙醯基-4·[雙（3-氯-4-氟苯基）胺基]-2-乙基-6-吡啶-4-基 90396-960604.doc • 23 - 1287545 噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-4-[(3 -氯-4-敗苯基）胺基]-2 -乙基- -基達 嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-4-[雙（3 -氯-4 -氣苯基）胺基]-2 -乙基-6·咐唆-3-基 噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-4-[(3 -甲基ρ比咬-2-基）胺基]-6 -苯基健嗅 -3(2H)·酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-( 1H-吡唑-3-基胺基）噠嗪 -3 (2H)- 0¾， 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-(9H-嘌呤-6-基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮； 5 -乙酸基-2 -乙基-4-[(3 -甲基異π号嗅-5-基）胺基]_6_苯基健 嗪 _3(2H)_酮； 5 -乙酷基-2 -乙基-4-[(8-經基峻琳-5-基）胺基]-6-苯基嗅唤 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2_乙基-4-(1Η- Μ丨嗤·7·基胺基）-6-苯基嚏嗅 -3 (2 Η) 酉同， 5 -乙醯基-4-[(6_溴喳啉-8-基）胺基]-2-乙基-6-苯基噠嗪 -3(2Η)，； 5 -乙醯基-2-乙基-4-[(5·甲基異$ u坐-3-基）胺基]-6 -苯基噠 嗪-3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-(異$。坐-3-基胺基）-6-苯基噠嗪 -3 (2 Η )-酉同， 5 -乙醯基-2-(環丙基甲基）· 6 -苯基-4-(峻琳-5-基胺基）嚏嗪 90396-960604.doc -24- 1287545 -3 ( 2 Η)-酉同， 5 -乙酿基-2 -(壞丙基甲基）-6 -苯基-4 -(峻ρ林-8 -基胺基）健唤 -3(2H) -酉同； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基）胺基]-6-苯基 σ達嗪_3(2H)_酮； 5-乙酿基·2-乙基- 4- [(l-氧離子峻淋-5-基）胺基]-6-苯基健 嗅-3 (2H)-闕； 5 -乙酿基-2-乙基- 4- [(2-氧離子峻淋-5-基）胺基]-6 -苯基健 口秦-3 (2 Η)-明， 5-乙醯基-6-(3-氣苯基）-2-乙基-4-(喳啉-5-基胺基）噠嗪 -3(2H) -酉同； 5-乙酿基-6-(3 -氣苯基）-2-乙基-4-(峻p林-8-基胺基）11 達嘻 -3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-6 - p比ϋ定-4 -基-4 - ( p奎^林-5 -基胺基）。秦 ·3(2Η) -酉同； 5 -乙酿基-2 -乙基-6 - ρ比淀-3 -基-4 -(嗟· ^林-5 -基胺基）°達口秦 -3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(8-氟喳啉-5·基）胺基]-6-苯基噠嗪 -3(2Η) -酉同； 5-乙酿基-2-(ί哀丙基甲基）-6-(4-氣苯基）-4-(峻琳-8-基胺 基）噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-6 - (4 -氣苯基）-4 -(峻p林-5 -基胺基）健嗅 -3(2H) -嗣； 5 -乙酿基-2 -乙基-6 - (4 -氣苯基）-4 -(峻p林-8 -基胺基）11 達嗔 90396-960604.doc -25 - 1287545 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-(環丙基甲基）_6_(4_氟苯基）_4 (喹啉基胺 基）噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-6-(3-氯苯基）-2_乙基冬[(1_氧離子峡琳士基）胺 基]噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(2-甲基喳啉基）胺基卜6-苯基噠嗪 -3(2H)_ 酮； 5-乙醯基-6-(3-氯苯基）-2•乙基_4_(異喹啉基胺基）噠嗪 _3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）_4_[(1_氧離子喳啉_5_基）胺 基]噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(3-氟笨基）-4_(喹啉_5_基胺基）噠嗪 -3(2H)，； 5-乙醯基-2_乙基_6-(3-氟苯基）-4-[(κ氧離子喳啉_5_基）胺 基]噠嗪-3(2Η)-酮； 5-[(5_乙醯基_2_乙基_3_氧代苯基_2,尸二氫噠嗪·4_基） 胺基]ρ奎琳-8 -甲酸； 及其醫藥可接受性鹽。 12 ·如申明專利範圍第11項之化合物，其係下列之一： 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-氟苯基）胺基卜6_吡啶-3_基噠嗪 ㈣3(2Η)-酮； 5-乙酿基-2-乙基-4-(1-蓁基胺基）吡啶-3_基噠嗪 -3(2H)，； 5乙Sik基-4-[(3-氣苯基）胺基]_2_乙基-6-外1：17定-4-基噠嗪 90396-960604.doc -26 - 1287545 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-(1-莕基胺基）-6-吡啶-4-基噠嗪 -3(2H)·酉同； 5-乙酿基-2-乙基- 4- [(2 -甲基苯基）胺基]-6-外b ϋ定-4-基達嗔 -3 (2 Η)-酉同， 5-乙醯基-2-乙基-4-[(3-曱氧基苯基）胺基]-6-吡啶-4-基噠 嗪-3(2Η)-酮； 4- [(5 -乙蕴基-2-乙基-3-乳代-6-说σ定-4-基-2，3·二鼠達唤 -4-基）胺基]苯甲酸； 5·乙酿基-4_[(3 -氯苯基）胺基]-2-(2-¾基乙基）-6-?比0定-4_ 基噠嗪-3(2H)-酮； 5- 乙醯基-4-[(3-氯苯基）胺基]-2-乙基-6-嘧吩-2-基噠嗪 -3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-6 -苯基-4 -(外b σ定-3 -基胺基）”秦-3 (2 Η)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-苯基-4-0奎啉-8-基胺基）噠嗪-3(2Η)- 酮； 5-乙酿基-2-乙基-4-(1Η- 丨嗓-4-基胺基）-6-苯基1^ p秦 -3(2Η)-酉同； 5 _乙酿基-2 -乙基-6 _苯基-4 -(峻淋-5 -基胺基）健唤-3 (2 Η) * 酮； 5 -乙酿基-6-(3 -氣苯基）-2-異丙基-心^比唆-3-基胺基）達嗔 -3(2H)-酮； 5-乙酿基-2-(壞丙基曱基）-6-(3 -氣苯基）-4-(^比0定-3-基胺 90396-960604.doc -27- 1287545 基）噠嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-(吡啶-3-基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4-(異喹啉-5-基胺基）-6-苯基噠嘻 -3 ( 2 Η ) - @同， 5-乙醯基-6-(1，3_苯并吟唑_2_基）_2_乙基-4·[(3-氟苯基）胺 基]噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-4_[(1-氧離子喹啉_5_基）胺基]-6-苯基噠 唤-3(2Η)-嗣； 5-乙醢基-2-乙基-4-(異4淋-4-基胺基）-6-笨基噠嗪 -3(2H)-酮； 2 -乙基-6-苯基- 5-(3-苯基丙醯基）-4-〇比°定-3-基胺基）噠嗪 -3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-4·(異p奎p林-4-基胺基）-6-(3·甲基苯基）噫 嗪-3(2H)-酮； 5 -乙酿基-2-乙基·4-(異峻琳-4 -基胺基）·6-ρ比咬-4-基建嗪 -3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-2 -乙基-4-(異ρ奎淋-4 -基胺基）-6-(4 -甲基苯基）達 嗪-3(2H)-酮； 5-乙醯基-2-乙基-6-(4-氟苯基）-4-[(4-甲基吡啶-3-基）胺基] 噠嗪-3(2H)-酮； 5-[(5-乙醯基-2-乙基-3-氧代-6-苯基-2,3-二氫噠嗪_4_基） 胺基]喹啉-8-甲酸； 5-乙醯基-2-乙基-4-[(4-曱基吡啶-3-基）胺基]-6-苯基噠嗪 90396-960604.doc -28 - 1287545 ί _3(2Η)-酮； 3-[4-乙醯基_丨-乙基-6-氧代-5·(吡啶-3-基胺基）-1，6-二氫 噠嗪-3-基]苯甲酸甲酯； 5 -乙酿基-2 -乙基- 6- (3 -甲基本基）-4-[(4 -甲基π比σ定-3-基）胺 基]噠嗪-3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-2-乙基-4-(批σ定-3-基胺基）-6-p塞吩-3 -基建嗅 -3(2H)-酮； 5-乙醯基_2_乙基-4-[(2-甲基吡啶-3-基）胺基>6-苯基噠嗪 _3(2H)_ 酮； 3-(4-乙醯基-5-胺基-1-乙基-6-氧代-l，6-二氫噠嗪-3-基）苯 甲酸甲酯； 5 -乙醯基-2 -乙基- 6-(3 -甲基苯基）-4-( p比σ定-3-基胺基）噠嗪 -3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-2-乙基-6-(3 -氟苯基）-4-( ρ比唆-3-基胺基）建唤 _3(2H)酮； 5_乙醯基-2 -乙基- 4-[(4-甲基p比咬-3-基）胺基]-6-p比咬-4-基 噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙醯基-2 -乙基·4-[(4-甲基ρ比σ定-3-基）胺基]-6-p比咬-3-基 噠嗪-3(2Η)-酮； 5-乙酿基-4-[(2 -氣叶b σ定-3-基）胺基]-2-乙基-6-苯基建嗅 -3(2Η)·酮； 5 -乙酿基-2-乙基-6-峨°定-3 -基-4-(0比°定-3 -基胺基）建嗪 - 3(2Η)-酮； 5 -乙酿基-2-乙基- 6-(4 -曱基苯基）-4-[(4 -甲基口比°定-3-基）胺 90396-960604.doc -29- 1287545 基]噠嗪-3(2H)-酮； 5 -乙醯基-2 -乙基-6-苯基塞吩并[2,3-b]p比唆-3-基胺基） 噠嗪-3(2H)_酮。 13. 一種製備式（XXIV)化合物之方法，
    GrG2 (XXIV) 其中R1、R2、R3、R4具有如申請專利範圍第1項之定義， 其中Gi、G2、G3及G4各獨立代表氮或碳原子且γ代表◦原 子、S原子或-NH-基且苯環視情況經一或多個取代基取 代，該方法包括使式（VII)之綾酸酯：
    R4 C02r7 VII (其中R、R2、R3及R4具有如申請專利範圍第丨項之定義）， 與式（vm)之鄰取代之芳基或雜芳基胺在脫水#丨存在下 反應： G，G1 丫 ΝΗ2 (viii) (其中Gi、G2、GAG4各獨立代表氮或碳原子且γ代表胺 基、氫硫基或經基）。 90396-960604.doc 1287545 14· 一種式（XXV)之化合物，
    其中Μ2為氫原子或R2基之一且Μ3為氫原子或R3基之一， 其中R1、R2、R3、R4及R7具有如申請專利範圍第1項之定 義。 15·如申請專利範圍第14項之化合物，係4-乙醯基胺基 乙基-6-氧代-ΐ，6-二氫噠嗪-3-甲酸乙酯。 16.如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物，係用於治 療或預防可藉抑制麟酸二酯酶4而舒緩之病理病況或疾 病0 17·如申請專利範圍第16項之化合物，係用於治療或預防 氣喘、慢性阻塞性肺疾病、風濕性關節炎、特應性皮膚 炎、牛皮癣或刺激性腸疾病之障礙者。 —種抑制磷酸二酯酶4之醫藥組合物，包括如申請專利範 圍第1至12項中任一項之化合物與醫藥可接受性稀 或載劑混合。 19. 一種如申請專利範圍第u12項中任一項之化合物之用 途，係用於製造供預防或治療可藉抑制磷酸二酯酶4而 緩之病理病況或疾病之醫藥者。 於治療 、特應 20·如申請專利範圍第19項之用途，其中該醫藥係用 或預防氣喘、慢性阻塞性肺疾病、風濕性關節炎 性皮膚炎、牛皮癬或刺激性腸疾病之障礙者。 90396-960604.doc -31- 1287545 21. 一種用於抑制構酸二醋酶4之組合產物（combination product)，包括： (i) 如申請專利範圍第1至12項中任一項之化合物；及 (ii) 選自（a)類固醇、（b)免疫抑制劑、（c)T-細胞受體阻 斷劑及（d)消炎藥之其他化合物，其係同時、分別或依序 用於治療人類或動物體者。 90396-960604.doc -32-
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