KR102481635B1 - 메타-치환된 니코틴 유도체의 신규 합성방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 메타-치환된 니코틴 유도체의 신규 합성방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 3번 자리 탄소가 포르밀기로 치환된 인돌, 아자인돌 또는 벤조퓨란 골격 구조를 포함하는 화합물과 프로피올레이트 유도체 또는 프로피올아마이드 유도체를 반응시켜 메타 위치에 아미노아릴, 아미노헤테로아릴, 또는 하이드록시아릴이 치환된 니코틴 유도체를 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 (아자)인돌-3-카복스알데하이드 유도체 또는 벤조퓨란-3-카복스알데하이드 유도체로 메타-치환된 니코틴 유도체의 합성방법은 알돌형(Aldol-type) 첨가 및 분자 내 고리화 후 C-N 결합 절단 및 재방향족화를 통하여, (아자)인돌 골격 구조 또는 벤조퓨란 골격 구조를 치환된 오쏘-아미노 비아릴 또는 오쏘-하이드록시 바아릴 골격 구조로 변형시키는 것으로, 종래의 합성방법과 달리, 오쏘-치환되지 않은 니코틴 유도체를 우수한 수율로 합성할 수 있도록 한다. 또한, 본 발명에 따른 합성방법은 넓은 기질 범위를 갖는 다양한 니코틴 유도체와 생체활성 (헤테로)아릴아민이 결합된 화합물을 효과적으로 합성할 수 있도록 한다.
Description
본 발명은 메타-치환된 니코틴 유도체의 신규 합성방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 3번 자리 탄소가 포르밀기로 치환된 인돌, 아자인돌 또는 벤조퓨란 골격 구조를 포함하는 화합물과 프로피올레이트 유도체 또는 프로피올아마이드 유도체를 반응시켜 메타 위치에 아미노아릴, 아미노헤테로아릴, 또는 하이드록시아릴이 치환된 니코틴 유도체를 합성하는 방법에 관한 것이다.
약물 개발 관련하여 최근에는 후기 기능화(late-stage functionalization), 다양성 지향 합성(diversity-oriented synthesis, DOS), 생물학 지향 합성(biology-oriented synthesis; BIOS) 및 생물 접합 반응(bioconjugation reactions)과 같은 기존 물질의 특징을 새로 합성된 분자에 통합하는 합성 전략이 개발되고 있다. 화합물의 생물학적 활성을 향상시키기 위해서는 높은 생물학적 특성을 갖는 천연 및 합성 생체 활성 화합물의 주요 골격 구조를 분자 골격에 포함시키는 것이 중요하다. 따라서, 이러한 특징적 구조를 합성 후기 단계에 도입하여 생체 활성을 나타내는 분자를 합성하기 위한 새로운 경로의 개발이 연구되고 있다. 예를 들어, Wang et al.은 최근 트리아젠-기반 고리첨가반응(triazene-based cycloaddition)을 통해 클로피도그렐(clopidogrel, 항혈소판 약물)의 골격 특성을 SC-560 (COX-1 억제제)에 결합하여 강화된 약리학적 효과를 나타내는 화합물의 합성방법을 개시하였다. 이는 약물 모이어티의 주요 골격 특징을 결합하여 화합물의 약리학적 효과의 향상을 유도할 수 있다는 것을 보여준다. 다른 한편으로, 기존의 한계에도 불구하고 저분자를 생체거대분자(biomacromolecules)에 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugates)를 공유결합하여 합성하는 방법에 대해 많은 연구가 이루어지고 있다. 그러나, 비타민, 아미노산 및 당과 같은 생체활성 저분자의 후기 공유결합 방법에 대한 연구는 잘 이루어지지 않고 있다.
한편, 니코틴산의 약제학적 대체물인 니코티네이트(nicotinate)와 니코틴아마이드(nicotinamide)는 수많은 화장품과 발적 크림(rubefacient creams)의 주요 성분일 뿐만 아니라 펠라그라(pellagra) 및 기타 비타민 B3 결핍을 치료하기 위한 식이 보충제로도 사용된다. 다른 니코틴산 약물로는 혈관 확장제, 에스트로겐, 안드로겐, 오피오이드 진통제 및 기침 억제제, 항염증제 및 고지혈증제 등이 있다.
또한, (헤테로)아릴아민은 해열제, 진통제, 마취제, 항바이러스제, 항균제 및 항암제 등 수많은 약물에서 발견되는 주요 구조 단위로 넓은 생체활성 범위를 갖는다.
Suzuki-Miyaura 교차 결합 반응은 할로겐화 아릴아민 및 적절한 아릴 보론산으로부터 C(sp 2 )-C(sp 2 ) 결합을 구성하기 위한 표준 반응이지만, 이 반응은 니코티네이트(니코틴산) 또는 니코틴아마이드 골격 구조를 포함하는 단순한 구조의 전자가 결핍된 피리딘 보론산(pyridine boronic acids)에는 적용되기 어렵다.
니코티네이트 모이어티의 중요성으로 인해, 니코티네이트를 합성하기 위한 수많은 방법이 개발되어왔다. 1939년에 Dornow 및 Baumgarten가 β-알콕시아크롤레인 아세탈(β-alkoxyacrolein acetal) 및 β-아미노크로토네이트(β-aminocrotonate)를 사용하여 2-메틸니코티네이트(2-methylnicotinate)를 합성한 이후, 치환된 엔아민(substituted enamine) 및 프로파길 알데하이드/케톤(propargyl aldehydes/ketones)을 사용하는 Bohlmann-Rahtz 합성법이 치환된 피리딘의 주요 합성 경로로 이용되었다.
그러나, Bohlmann-Rahtz 합성법은 디카보닐 화합물을 엔아민 전구체로 사용하고 프로파길 케톤을 마이클 수용체(Michael acceptors)로 사용하기 때문에 필연적으로 오쏘-치환된 니코티네이트가 생성된다는 문제가 있다. 이 외에도, Bohlmann-Rahtz 피리딘 합성법에 기반한 수많은 치환된 니코티네이트 합성방법이 존재함에도 불구하고, 이들 방법 또한 오쏘-치환된(ortho-substituted) 니코티네이트가 불가피하게 생성될 수밖에 없으며, 비타민 B3와 같은 니코티네이트를 다른 약학적 화합물과 결합하는 데에는 활용되기 어렵다는 한계가 있다.
Lv, S. et al. Lewis base-catalyzed intermolecular triazene alkyne cycloaddition for late-stage functionalization and scaffold diversification. Commun. Chem. 2, 4-13 (2019).
Huang, P. et al. Combination of small molecule prodrug and nanodrug delivery: Amphiphilic drug-drug conjugate for cancer therapy. J. Am. Chem. Soc. 136, 11748-11756 (2014).
M. Carrasco-Triguero. Insights on the immunogenicity of antibody-drug conjugates. Bioanalysis 7, 1565-1568 (2015).
이에, 본 발명은, 3번 자리 탄소가 포르밀기로 치환된 인돌, 아자인돌 또는 벤조퓨란 골격 구조를 포함하는 화합물을 사용하여 알돌형 첨가(Aldol-type addtion), 분자내 고리화 후 C-N 결합 절단 및 재방향족화 반응을 통해 메타 치환된 골격 구조를 포함하는 니코틴 유도체를 합성할 수 있는 신규한 합성방법을 제공하고자 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 (S1) 극성 유기 용매에 화학식 1로 표시되는 골격 구조를 포함하는 화합물 및 화학식 2로 표시되는 화합물 및 암모늄 아세테이트(NH4OAc)를 첨가하여 혼합하는 단계; 및
(S2) 혼합물을 가열하여 하기 화학식 3으로 표시되는 골격 구조를 포함하는 화합물을 합성하는 단계;를 포함하는, 메타-치환된 니코틴 유도체의 합성방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 및 3에서, X는 C 또는 N이고, Y는 *-N 또는 O이며,
상기 화학식 1 내지 3 및 *-N에서, "*"는 다른 원자 또는 작용기와의 결합 부분을 의미한다.
본 발명에 따른 (아자)인돌-3-카복스알데하이드 유도체 또는 벤조퓨란-3-카복스알데하이드 유도체로 메타-치환된 니코틴 유도체의 합성방법은 알돌형(Aldol-type) 첨가 및 분자 내 고리화 후 C-N 결합 절단 및 재방향족화를 통하여, (아자)인돌 골격 구조 또는 벤조퓨란 골격 구조를 치환된 오쏘-아미노 비아릴 또는 오쏘-하이드록시 비아릴 골격 구조로 변형시키는 것으로, 종래의 합성방법과 달리, 오쏘-치환되지 않은 니코틴 유도체를 우수한 수율로 합성할 수 있도록 한다. 또한, 본 발명에 따른 합성방법은 넓은 기질 범위를 갖는 다양한 니코틴 유도체와 생체활성 (헤테로)아릴아민이 결합된 화합물을 효과적으로 합성할 수 있도록 한다.
도 1은 (아자)안돌 골격 구조에서 N-치환기의 변화에 따른 반응물의 기질 범위, 생성물 종류, 반응 조건 및 수율에 대한 실험을 종합적으로 나타낸 것이다.
도 2는 (아자)안돌 골격 구조에서 (헤테로)아릴고리의 치환기의 기질 변화에 따른 반응물의 기질 범위, 생성물 종류, 반응 조건 및 수율에 대한 실험을 종합적으로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따라 다양한 종류의 메타-치환된 생체활성 니코티네이트 및 오쏘-치환된 생체활성 아릴아민을 합성한 결과를 도시한 것이다.
도 4는 인돌 기반 천연물의 후기 단계 골격 변환 과정 및 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 인돌 기반 약물의 후기 단계 골격 변환 과정 및 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 3-포르밀(아자)인돌(3-formyl(aza)indoles)을 메타-아미노아릴 니코티네이트(meta-aminoaryl nicotinates)로 변환하기 위한 두 가지 가능한 반응 경로를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명에 따른 반응 경로를 밝히기 위해 일련의 중수소 표지 실험 결과를 도시한 것이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따라 합성된 에틸 5-(2-하이드록시페닐)니코티네이트(ethyl 5-(2-hydroxyphenyl)nicotinate)의 1H NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 일실시예에 따라 합성된 에틸 5-(2-하이드록시페닐)니코티네이트(ethyl 5-(2-hydroxyphenyl)nicotinate)의 3C NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 (아자)안돌 골격 구조에서 (헤테로)아릴고리의 치환기의 기질 변화에 따른 반응물의 기질 범위, 생성물 종류, 반응 조건 및 수율에 대한 실험을 종합적으로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따라 다양한 종류의 메타-치환된 생체활성 니코티네이트 및 오쏘-치환된 생체활성 아릴아민을 합성한 결과를 도시한 것이다.
도 4는 인돌 기반 천연물의 후기 단계 골격 변환 과정 및 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 인돌 기반 약물의 후기 단계 골격 변환 과정 및 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 3-포르밀(아자)인돌(3-formyl(aza)indoles)을 메타-아미노아릴 니코티네이트(meta-aminoaryl nicotinates)로 변환하기 위한 두 가지 가능한 반응 경로를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명에 따른 반응 경로를 밝히기 위해 일련의 중수소 표지 실험 결과를 도시한 것이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따라 합성된 에틸 5-(2-하이드록시페닐)니코티네이트(ethyl 5-(2-hydroxyphenyl)nicotinate)의 1H NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 일실시예에 따라 합성된 에틸 5-(2-하이드록시페닐)니코티네이트(ethyl 5-(2-hydroxyphenyl)nicotinate)의 3C NMR 분석 결과를 나타낸 것이다.
이하 설명하는 기술은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 이하 설명하는 기술을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 이하 설명하는 기술의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 하나의 양태로, (S1) 극성 유기 용매에 화학식 1로 표시되는 격 구조를 포함하는 화합물 및 화학식 2로 표시되는 화합물 및 암모늄 아세테이트(NH4OAc)를 첨가하여 혼합하는 단계; 및 (S2) 혼합물을 가열하여 하기 화학식 3으로 표시되는 골격 구조를 포함하는 화합물을 합성하는 단계;를 포함하는, 메타-치환된 니코틴 유도체의 합성방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 및 3에서, X는 C 또는 N이고, Y는 *-N 또는 O이며,
상기 화학식 1 내지 3 및 *-N에서, "*"는 다른 원자 또는 작용기와의 결합 부분을 의미한다.
하나의 구체적인 실시예로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 4]
상기 화학식 4에서, X는 C 또는 N이고,
R1은 수소, C1-20의 선형 또는 분지형 알킬; Ra로 치환 또는 비치환된 벤질; 페닐기가 Rb로 치환 또는 비치환된 페닐설포닐; 피리딘; 피리미딘; 아세틸; 또는 C1-10의 선형 또는 분지형 티오페닐-알킬;이고, 상기 Ra는 및 Rb는 할로젠; C1-10의 선형 또는 분지형 알콕시; 아미노; 아세틸; 또는 니트로;이고, 상기 R2는 할로젠; C1-10의 선형 또는 분지형 할로알킬; 하이드록시; C1-10의 선형 또는 분지형 알콕시; 니트로; 또는 피나콜 보로네이트 에스터(pinacol boronate ester; Bpin);일 수 있다.
다른 하나의 구체적인 실시예로, 상기 화학식 1로 표시되는 골격 구조를 포함하는 화합물은 하기 화학식 5 내지 39로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
[화학식 16]
[화학식 17]
[화학식 18]
[화학식 19]
[화학식 20]
[화학식 21]
[화학식 22]
[화학식 23]
[화학식 24]
[화학식 25]
[화학식 26]
[화학식 27]
[화학식 28]
[화학식 29]
[화학식 30]
[화학식 31]
[화학식 32]
[화학식 33]
[화학식 34]
[화학식 35]
[화학식 36]
[화학식 37]
[화학식 38]
[화학식 39]
상기 화학식 5 내지 9에서, Rc는 수소; 할로겐; 메톡시; 아미노; 또는 니트로;이고, 상기 화학식 10 내지 14에서, Rd는 수소; 할로겐; 또는 메톡시;이고, 상기 화학식 15 내지 19에서, Z는 CH 또는 N이고, 상기 화학식 30에서, Re는 수소; 할로젠; C1-20의 선형 또는 분지형 할로알킬; C1-10의 선형 또는 분지형 알콕시; 니트로; 또는 피나콜 보로네이트 에스터(pinacol boronate ester; Bpin)이다.
또 다른 하나의 구체적인 실시예로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 40으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 40]
상기 화학식 40에서,
X는 C 또는 N이고,
상기 R2는 수소; 할로젠; C1-20의 선형 또는 분지형 할로알킬; 하이드록시; C1-10의 선형 또는 분지형 알콕시; 니트로; 또는 피나콜 보로네이트 에스터(pinacol boronate ester; Bpin);이다.
또 다른 하나의 구체적인 실시예로, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 41로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 41]
상기 화학식 41에서, R3는 C1-20의 선형 또는 분지형 알콕시; C1-10의 사이클로알킬옥시; 페녹시; 벤질옥시; 또는 아미노;이다.
또 다른 하나의 구체적인 실시예로, 상기 화학식 2로 표시되는 골격 구조를 포함하는 화합물은 하기 화학식 42 내지 51로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[화학식 42]
[화학식 43]
[화학식 44]
[화학식 45]
[화학식 46]
[화학식 47]
[화학식 48]
[화학식 49]
[화학식 50]
[화학식 51]
또 다른 하나의 구체적인 실시예로, 상기 극성 유기 용매는 에탄올(EtOH) 또는 아세토나이트릴(CH3CN)일 수 있다.
또 다른 하나의 구체적인 실시예로, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 1 내지 1.5 당량으로 첨가될 수 있으며, 바람직하게는 1.1 내지 1.4 당량, 보다 바람직하게는 1.1 내지 1.3 당량, 가장 바람직하게는 1.2 당량으로 첨가될 수 있다.
또 다른 하나의 구체적인 실시예로, 상기 암모늄 아세테이트는 3.0 내지 6.0 첨가될 수 있으며, 바람직하게는 3.5 내지 5.5 당량, 보다 바람직하게는 3.8 내지 5.2 당량, 가장 바람직하게는 4 내지 5 당량으로 첨가될 수 있다.
또 다른 하나의 구체적인 실시예로, 상기 가열은 80 내지 150℃로 수행될 수 있으며, 바람직하게는 85 내지 140℃, 보다 바람직하게는 90 내지 130℃, 가장 바람직하게는 100 내지 120℃로 수행될 수 있다.
또 다른 하나의 구체적인 실시예로, 상기 (S1) 단계에서, 루이스산 촉매를 더 첨가할 수 있다. 상기 루이스산 촉매는 알루미늄계, 티타늄계, 주석계 및 아연계로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 아연계인 Zn(OTf)2일 수 있다.
본 발명에 있어서, "화학식 1로 표시되는 골격 구조를 포함하는 화합물"은 상기 화학식 1로 표시되는 골격 구조를 화합물의 일부분으로 포함하고, 상기 골격 구조 부분이 반응 모핵으로서 본 발명에 따른 합성 반응이 일어나는 화합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, "화학식 2로 표시되는 골격 구조를 포함하는 화합물"은 상기 화학식 2로 표시되는 골격 구조를 화합물의 일부분으로 포함하고, 상기 골격 구조 부분이 반응 모핵으로서 본 발명에 따른 합성 반응이 일어나는 화합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, "화학식 3으로 표시되는 골격 구조를 포함하는 화합물"은 상기 화학식 3으로 표시되는 골격 구조를 화합물의 일부분으로 포함하고, 상기 골격 구조 부분이 반응 모핵으로서 본 발명에 따른 합성 반응이 일어나는 화합물을 의미한다.
본 발명에 있어서, "C1-20의 선형 또는 분지형 알킬"은 선형 혹은 분지형의 1개 내지 20개의 탄소원자를 가지는 포화된 탄화수소기를 의미한다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, iso-프로필, sec-부틸, tert-부틸, neo-펜틸, sec-펜틸, iso-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실 등일 수 있다.
본 발명에 있어서, "C1-10의 선형 또는 분지형 알킬"은 선형 혹은 분지형의 1개 내지 10개의 탄소원자를 가지는 포화된 탄화수소기를 의미한다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, iso-프로필, sec-부틸, tert-부틸, neo-펜틸, sec-펜틸, iso-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실 등일 수 있다.
본 발명에서, "C1-10의 선형 또는 분지형 할로알킬"은 선형 혹은 분지된 1개 내지 10개의 탄소원자를 가지고 상기 탄소에 연결된 수소 중 어느 하나가 할로겐으로 치환된 포화탄화수소기를 의미한다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 브로모메틸, 브로모에틸, 2-플루오로프로필, 2,2-디플루오로부틸, 3-클로로펜틸, 또는 2,3-디클로로헥실 등일 수 있다.
본 발명에서, "C1-C6의 선형 또는 분지형 할로알킬"은 선형 혹은 분지된 1개 내지 6개의 탄소원자를 가지고 상기 탄소에 연결된 수소 중 어느 하나가 할로겐으로 치환된 포화탄화수소기를 의미한다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 플루오로메틸, 플로오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 플루오로펜틸, 2-플루오로-2-메틸프로필 또는 1-플로오로-1-메틸프로필 등일 수 있다.
본 발명에서, "C1-C3의 선형 또는 분지형 할로알킬"은 선형 혹은 분지된 1개 내지 3개의 탄소원자를 가지고 상기 탄소에 연결된 수소 중 어느 하나가 할로겐으로 치환된 포화탄화수소기를 의미한다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 플루오로메틸, 플로오로에틸 또는 플루오로프로필 등일 수 있다.
본 발명에 있어서, "C1-20의 선형 또는 분지형 알콕시"는 상기에서 정의한 바와 같이 R이 C1-20 알킬기인 OR기이다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메톡시, 펜톡시 또는 헵톡시 등일 수 있다.
본 발명에 있어서, "C1-10의 선형 또는 분지형 알콕시"는 상기에서 정의한 바와 같이 R이 C1-10 알킬기인 OR기이다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메톡시, 펜톡시 또는 헵톡시 등일 수 있다.
본 발명에 있어서, "C1-10의 사이클로알킬옥시"는 R이 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 포화탄화수소 고리인 OR기이다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시 등일 수 있다.
본 발명에 있어서, "치환된 벤질"은 방향족 고리 상의 어느 하나 이상의 수소가 다른 작용기로 치환된 것을 총칭한다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 2-메틸벤질, 4-에틸-2-메틸벤질, 2-브로모-3-메틸벤질, 4-메톡시벤질 등일 수 있다.
본 발명에 있어서, "페닐기가 치환된 페닐설포닐"은 페닐설포닐에서 페닐 고리 상의 어느 하나 이상의 수소가 다른 작용기로 치환된 것을 총칭한다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, o-톨릴설포닐, 3-니트로페닐설포닐, 2-클로로페닐설포닐, 4-메톡시페닐설포닐 또는 2-클로로-3-니트로페닐설포닐 등일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 첨부된 도면을 참고하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1:
N
-치환된 (아자)인돌-3-카복스알데하이드에 대한 일반적인 반응 절차
마그네틱 교반 막대 및 테플론-선이 형성(Teflon-lined)된 스크류 캡이 구비된 4 mL 바이알에 반응물에 따라 적절한 용매(2.0 mL, EtOH 또는 CH3CN)를 채우고 N-치환된 (아자)인돌-3-카복스알데하이드(0.2 mmol), 에틸 프로피올레이트(ethyl propiolate) 또는 프로피올아마이드(propiolamide)(1.2 당량) 및 NH4OAc(61.66 mg, 4 당량)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉 후 8시간 동안 100℃로 가열하였다. TLC 분석을 통하여 반응이 완료되었는지 여부를 확인한 후 즉시, 반응 혼합물을 감압하여 농축하고, 포화된 NaHCO3 용액을 첨가한 뒤, 디클로로메테인(dichloromethane, DCM, 3 Х 10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획물들을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 뒤 감압하여 농축하였다. 농축된 화합물을 실리카겔 플레쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 니코티네이트 또는 니코틴아마이드 골격 구조를 포함하는 목표 생성물을 수득하였다.
실시예 2: (아자)인돌-3-카복스알데하이드에 대한 일반적인 반응 절차
마그네틱 교반 막대 및 테플론-선이 형성(Teflon-lined)된 스크류 캡이 구비된 4 mL 바이알에 반응물에 따라 적절한 용매(2.0 mL, EtOH 또는 CH3CN)를 채우고 (아자)인돌-3-카복스알데하이드(0.2 mmol), 에틸 프로피올레이트 또는 프로피올아마이드(1.2 당량) 및 NH4OAc(61.66 mg, 4 당량)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉 후 6 내지 16시간 동안 120℃로 가열하였다. TLC 분석을 통하여 반응이 완료되었는지 여부를 확인한 후 즉시, 반응 혼합물을 감압하여 농축하고, 포화된 NaHCO3 용액을 첨가한 뒤, 디클로로메테인(dichloromethane, DCM, 3 Х 10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획물들을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 뒤 감압하여 농축하였다. 농축된 화합물을 실리카겔 플레쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 니코티네이트 또는 니코틴아마이드 골격 구조를 포함하는 목표 생성물을 수득하였다.
실시예 3: 반응 최적화 및 기질 범위
본 발명자들은 최적 반응 조건 및 기질 범위를 확인하였다. 도 1은 본 실시예의 (아자)안돌 골격 구조에서 N-치환기의 변화에 따른 반응물의 기질 범위, 생성물 종류, 반응 조건 및 수율에 대한 실험을 종합적으로 나타낸 것이다.
하기 반응식 1에 따라 출발 물질로 화합물 1a ~ 1m (1 M)과 화합물 2a (1.2 당량)를 사용하고, NH4OAc(4.0 당량)과 용매로 에탄올 또는 아세토나이트릴(acetonitrile; MeCN)를 사용하여 100℃ 가열 조건에서 8시간 동안 반응을 진행하였다.
[반응식 1]
벤치마크 기질(substrate)로 N-페닐설포닐-7-아자인돌-3-카복스알데하이드(N-phenylsulfonyl-7-azaindole-3-carboxaldehyde, 1a) 및 에틸 프로피올레이트(ethyl propiolate, 2a)를 선택하였으며, NH4OAc을 엔아민 생성을 위한 암모늄 공급원으로 사용하였다. 하기 반응식 2에서와 같이, 1a 0.2 mmol. 2a 1.2 당량 및 NH4OAc 4.0 당량을 EtOH에 혼합하여, 100℃에서 8시간 동안 가열한 결과, 목적 생성물인 3a를 96%의 수율로 수득할 수 있었다.
[반응식 2]
반응성에 대한 추가적인 연구를 위해 하기 표 1에서와 같이, 설폰아마이드(sulfonamide), 벤질(benzyl), 아릴(aryl) 및 알킬(alkyl)을 포함하는 다양한 작용기로 N-치환된 7-아자인돌-3-카르복스알데하이드(N-substituted 7-azaindole-3-carboxaldehydes, 1a ~ 1m)사용하여 반응을 수행하였다.
| 반응물 | 생성물 | |||
| 샘플명 | 구조식 | 샘플명 | 구조식 | 수율 |
| 1a |
 |
3a |
 |
96% |
| 1b |
 |
3b |
 |
67% |
| 1c |
 |
3c |
 |
Non Detectable |
| 1d |
 |
3d |
 |
96% |
| 1e |
 |
3e |
 |
76% |
| 1f |
 |
3f |
 |
63% |
| 1g |
 |
3g |
 |
67% |
| 1h |
 |
3h |
 |
87% |
| 1i |
 |
3i |
 |
93% |
| 1j |
 |
3j |
 |
98% |
| 1k |
 |
3k |
 |
96% |
| 1l |
 |
3l |
 |
94% |
| 1m |
 |
3m |
 |
60% |
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 반응식 1을 통해 다양하게 N-치환된 7-아자인돌-3-카르복스알데하이드(N-substituted 7-azaindole-3-carboxaldehydes, 1a ~ 1m)를 이용하여 목적하는 메타-2-아미노피리딜니코티네이트(meta-2-aminopyridyl nicotinates, 3a ~ 3m)를 우수한 수율로 합성할 수 있음을 확인할 수 있다. 이를 통해 아자인돌(azaindole) N1 위치의 치환기의 전자적 성질은 상기 반응 조건에서 생성물 수율 또는 고리 변형 동역학에 크게 영향을 미치지 않음을 알 수 있다.
그러나, N-아실 7-아자인돌-3-카르복스알데하이드(N-acyl 7-azaindole-3-carboxaldehyde)는 동일 조건에서 상당한 탈아실화(deacylation)를 나타내었다.
다음으로, 인돌 유도체(indole derivatives)에 대한 범위를 확인하였다. 출발 물질로서 N-설포닐화된 인돌 유도체(N-sulfonylated indole derivatives)를 사용하여 기질 범위를 조사하면서, 용매 최적화를 수행하였다.
에탄올은 다른 모든 N-치환 (아자)인돌(N-substituted (aza)indoles)에 대해 최적의 용매이나, N-설포닐화 인돌 유도체(N-sulfonylated indole derivatives)의 경우에는 아세토나이트릴을 용매로 사용하는 경우에 부산물이 최소한으로 형성(100℃, 밀봉된 바이알 조건)되는 것으로 나타났다.
N-치환기의 종류에 따른 용매의 반응 결과를 참고하여, N-페닐설포닐(N-phenylsulfonyl)이 치환된 인돌-3-카르복스알데하이드(indole-3-carboxaldehydes, 1n)의 경우 아세토나이트릴을 용매로 사용하였고, N-벤질(N-benzyl) 또는 N-티오펜-2-일메틸(N-thiophen-2-ylmethyl)이 치환된 인돌-3-카르복스알데하이드(indole-3-carboxaldehydes, 1o ~ 1p)의 경우에는 에탄올을 용매로 사용하여 하기 반응식 3에 따라 반응을 진행하였다.
[반응식 3]
그 결과, 1n, 1m 및 1p는 하기 표 2에서와 같이, 각각 90%, 94% 및 77%의 수율로 목적 생성물 3n, 3o 및 3p를 생성하였다.
| 반응물 | 생성물 | |||
| 샘플명 | 구조식 | 샘플명 | 구조식 | 수율 |
| 1n |
 |
3n |
 |
90% |
| 1o |
 |
3o |
 |
94% |
| 1p |
 |
3p |
 |
77% |
하기 [반응식 4] 및 표 3에서와 같이, 1n의 구조를 중심으로 인돌 고리상의 다양한 위치에 메톡시기, 니트로기 및 브로모기를 치환한 1q ~ 1z를 사용하여 치환기의 다양한 전자적 성질에 따른 반응 활용성을 연구하였다.
[반응식 4]
| 반응물 | 생성물 | |||
| 샘플명 | 구조식 | 샘플명 | 구조식 | 수율 |
| 1q |
 |
3q |
 |
68% |
| 1r |
 |
3r |
 |
98% |
| 1s |
 |
3s |
 |
63% |
| 1t |
 |
3t |
 |
85% |
| 1u |
 |
3u |
 |
61% |
| 1v |
 |
3v |
 |
98% |
| 1w |
 |
3w |
 |
72% |
| 1x |
 |
3x |
 |
73% |
| 1y |
 |
3y |
 |
75% |
| 1z |
 |
3z |
 |
90% |
그 결과, 모든 반응물(1q ~ 1z)은 치환 위치뿐만 아니라 치환기의 전자적 성질에 관계없이 우수한 수율로 목적하는 생성물(3p ~ 3z)로 변형되었다. 그러나, C7 위치에 니트로기 및 브로모기가 치환된 생성물은 인돌-3-카르복스알데하이드(indole-3-carboxaldehydes)의 설포닐기(sulfonyl)에 대한 보호가 잘 이루어지지 않았기 때문에 수득되지 않았다.
또한, 상기 반응식 1에서 반응물인 에틸 프로피올레이트(ethyl propiolate)를 하기 반응식 5와 같이 프로피올아마이드(propiolamide)로 대체한 경우, 하기 표 4에서와 같이 메타 치환된 니코틴아마이드(meta-substituted nicotinamides, 4a ~ 4d)가 양호한 수율로 합성될 수 있었다.
[반응식 5]
| 반응물 | 생성물 | |||
| 샘플명 | 구조식 | 샘플명 | 구조식 | 수율 |
| 1a |
 |
4a |
 |
59% |
| 1b |
 |
4b |
 |
59% |
| 1c |
 |
4c |
 |
69% |
| 1d |
 |
4d |
 |
62% |
실시예 4: 자유 -NH기를 갖는 (아자)인돌-3-카르복스알데하이드의 사용
자유 -NH기(free -NH group)를 갖는 3-포르밀(아자)인돌(3-formyl(aza)indole)의 고리 절단 가능성을 살펴보았다. 도 2는 본 실시예의 (아자)안돌 골격 구조에서 (헤테로)아릴고리의 치환기의 기질 변화에 따른 반응물의 기질 범위, 생성물 종류, 반응 조건 및 수율에 대한 실험을 종합적으로 나타낸 것이다.
하기 반응식 6에 따라 상기 실시예 1와 동일 반응 조건에서 하기 표 5에서와 같이, 7-아자인돌-3-카르복스알데하이드(7-azaindole-3-carboxaldehyde, 5a, 용매 ethanol) 및 인돌-3-카르복스알데하이드 (indole-3-carboxaldehyde, 5f, 용매 MeCN)로부터 6a 및 6f가 각각 60% 및 66%의 수율로 수득되었다.
[반응식 6]
| 반응물 | 생성물 | |||
| 샘플명 | 구조식 | 샘플명 | 구조식 | 수율 |
| 5a |
 |
6a |
 |
59% |
| 5f |
 |
6f |
 |
59% |
이어서, 자유 -NH기 및 포르밀기를 활성화시키기 위해 적합한 루이스산 촉매를 첨가하는 것으로 하기 반응식 7에서와 같이 반응 조건을 변경하였다.
[반응식 7]
10 mol% Zn(OTf)2를 첨가한 반응에서 6a(용매 Ethanol) 및 6f(용매 MeCN)는 모두 90%의 수율을 나타내었다. 이를 통해 루이스산 촉매의 첨가는 생성물의 수율을 현저히 개선시킨다는 것을 알 수 있다.
본 발명에 따른 합성방법은 아자인돌-3-카르복스알데하이드(azaindole-3-carboxaldehydes, 5a ~ 5e, 용매 Ethanol)를 사용하여 메타 치환된 니코티네이트 생성물(6a ~ 6e)을 자연스럽게 합성할 수 있다. 하기 표 6에 상기 반응식 7을 통해 다양하게 변형된 헤테로비아릴(heterobiaryl) 골격을 이용하여 합성한 메타 치환된 니코티네이트 생성물을 나타내었다.
| 반응물 | 생성물 | |||
| 샘플명 | 구조식 | 샘플명 | 구조식 | 수율 |
| 5a |
 |
6a |
 |
90% |
| 5b |
 |
6b |
 |
63% |
| 5c |
 |
6c |
 |
82% |
| 5d |
 |
6d |
 |
98% |
| 5e |
 |
6e |
 |
98% |
| 5f |
 |
6f |
 |
90% |
인돌 골격 구조 주위의 다양한 치환 패턴에 상응하는 메타-아미노 아릴 니코티네이트를 합성 가능성을 살펴보기 위하여, 활용 가능한 기질 범위를 조사하였다. 메톡시(methoxy, 5g ~ 5j), 니트로(nitro, 5k ~ 5n), 브로모(bromo, 5o ~ 5r) 및 피나콜 보로네이트(pinacol boronate, 5s ~ 5v)를 인돌-3-카르복스알데하이드(indole-3-carboxaldehydes)의 C4-C7 위치에 치환한 유도체를 사용하여 하기 반응식 8에 따라 실험을 수행하였다.
[반응식 8]
하기 표 7에 나타낸 바와 같이, 모든 기질에 대하여 이에 상응하는 목적 생성물(6g ~ 6x3)이 양호한 수율로 생성되었다.
| 반응물 | 생성물 | |||
| 샘플명 | 구조식 | 샘플명 | 구조식 | 수율 |
| 5g |
 |
6g |
 |
96% |
| 5h |
 |
6h |
 |
70% |
| 5i |
 |
6i |
 |
77% |
| 5j |
 |
6j |
 |
79% |
| 5k |
 |
6k |
 |
88% |
| 5l |
 |
6l |
 |
89% |
| 5m |
 |
6m |
 |
57% |
| 5n |
 |
6n |
 |
90% |
| 5o |
 |
6o |
 |
83% |
| 5p |
 |
6p |
 |
90% |
| 5q |
 |
6q |
 |
85% |
| 5r |
 |
6r |
 |
85% |
| 5s |
 |
6s |
 |
89% |
| 5t |
 |
6t |
 |
94% |
| 5u |
 |
6u |
 |
60% |
| 5v |
 |
6v |
 |
56% |
| 5w1 |
 |
6w1 |
 |
83% |
| 5w2 |
 |
6w2 |
 |
93% |
| 5w3 |
 |
6w3 |
 |
71% |
| 5w4 |
 |
6w4 |
 |
90% |
| 5x1 |
 |
6x1 |
 |
84% |
| 5x2 |
 |
6x2 |
 |
83% |
| 5x3 |
 |
6x3 |
 |
86% |
하기 반응식 9에 따라 하기 표 8과 같이, 5a 및 5f는 프로피올아마이드(propiolamide)와 쉽게 반응하여 각각 2-아미노피리딜 니코틴아마이드(2-aminopyridyl nicotinamide, 7a, 용매 Ethanol) 및 2-아미노페닐 니코틴아마이드(2-aminophenyl nicotinamides 7b, 용매 MeCN)를 생성하였다.
[반응식 9]
| 반응물 | 생성물 | |||
| 샘플명 | 구조식 | 샘플명 | 구조식 | 수율 |
| 5a |
 |
7a |
 |
94% |
| 5b |
 |
7b |
 |
73% |
상기 결과로부터 본 발명의 따른 합성방법에 따라 다양하게 치환된 (아자)인돌 유도체들을 활용하여 메타 치환된 니코티네이트를 합성할 수 있음을 알 수 있다.
실시예 5: 합성 응용
본 발명에 따른 합성방법은 합성 후기 단계(later stages)에서 생체활성 저분자를 다른 특정 구조의 화합물과 결합시킬 수 있다. 도 3에 도시한 바와 같이, 니코티네이트인 비타민 B3와 결합된 (헤테로)아릴아민을 합성하기 위해 3-포르밀(아자)인돌 유도체(3-formyl(aza)indole derivatives) 및 적절한 프로피올레이트(propiolate)를 사용하였다.
다양한 약학적 활성 니코티네이트의 메타 위치에 N-페닐설포닐-2-아미노피리딘(N-phenylsulfonyl-2-aminopyridine)이 성공적으로 연결되었다. N-페닐설포닐로 보호된 2-아미노피리딘 골격 구조(도 3 (a)의 적색 점)는 설파살라진을 포함한 많은 설파 기반 약물에 존재하기 때문에 아닐린 또는 아미노피리딘보다 우선적으로 선택되었다. 도 3 (a)에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 최적 조건에서, 1a는 적절한 프로피올레이트(propiolates)와 반응하여 화장품 및 발적성 크림(rubefacient creams )의 주요 성분으로 알려진 약학적 활성 니코 티네이트의 메타 위치는 N-페닐설포닐 2-아미노피리딘(N-phenylsulfonyl 2-aminopyridine) 스캐 폴드와 공유결합되어 목적 화합물 3a 및 3ab ~ 3ae를 75 ~ 96%의 수율로 수득하였다. 유사한 방식으로, 혈관 확장제인 에토필린 니코티네이트(etofylline nicotinate) 및 시클로네이트(ciclonicate)의 메타 위치에 N-페닐설포닐 2-아미노피리딘 골격 구조를 결합하여 목적 화합물 3af 및 3ag를 각각 96% 및 83%의 수율로 수득하였다.
또한, 테스토스테론 프로피올레이트(testosterone propiolate) 및 에스트라디올 프로피올레이트(estradiol propiolate )를 1a와 반응시켜 각각 안드로겐성 스테로이드인 테스토스테론 니코티네이트(testosterone nicotinate) 및 에스트라디올 니코티네이트(estradiol nicotinate) 스캐폴드를 갖는 3ah 및 3ai를 각각 12% 및 67%의 수율로 수득하였다. 3ai는 추가적으로 프로피온화하여 에스트라프로니케이트(estrapronicate) 골격 구조를 갖는 3ai'가 수득되었다.
도 3 (b)에 도시한 바와 같이, 본 발명에 따른 합성방법은 다양한 아민 약제에 에틸 니코티네이트(도 3 (b)의 녹색 점)를 공유결합시킬 수 있다. 최적 조건에서, 에틸 프로피올레이트를 히드록시가 치환된 인돌-3-카르 복스알데하이드 및 에톡시가 치환된 인돌-3-카르복스알데하이드와 결합하여 목적 생성물 6w 및 6x를 수득하고, 추가 정제 없이 아세틸화시켜 파라세타몰(paracetamol, 6w′) 및 페나세틴(phenacetin, 6x′)을 각각 60% 및 59%의 수율로 수득하였다. 에틸 니코티네이트는 인돌-3-카르복스알데하이드의 오쏘 위치에 공유결합 된다. 유사하게, N-아세트아닐라이드-p-설포닐-7-아자인돌-3-카르복스알데하이드(N-acetanilide-p-sulfonyl-7-azaindole-3- carboxaldehyde)인 1aj 및 1ak는 각각 3aj 및 니코틴화된 설파니트란(Nico-sulfanitran, 3ak)로 전환되며, 니코틴화된 설파피리딘(Nico-sulfapyridine, 3aj′)은 3aj의 탈아실화에 의해 수득되었다. C5 위치가 다양한 에스테르 및 아마이드로 치환된 인돌-3-카르복스알데하이드로부터 6y, 6z 및 6aa가 생성되었으며, 이들은 각각 국소 마취제인 벤조카인(benzocaine), 부탐벤(butamben) 및 프로카인(procain)의 특징적인 주요 골격 구조를 각각 포함하고 있다. 혈관 확장이 국소 마취 반응과 관련될 수 있기 때문에, 혈관 확장제와 국소 마취제를 결합할 경우 상승 효과를 얻을 수 있을 것으로 예상된다.
또한, 도 3 (c)에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 합성방법을 이용하여 에토필린 니코티네이트 및 시클로니케이트의 메타 위치에 벤조카인을 결합하여 각각 6ab 및 6ac를 생성하였다.
한편, 가수분해를 통해 3a, 3e 및 6a의 니코티네이트 골격 구조를 비타민 B3 골격 구조로 변환시킨 3a′, 3e′ 및 6a′를 각각 79%, 76% 및 91%의 수율로 수득하였다.
실시예 6: (아자)인돌 모핵의 후기 단계 골격 변환
다음으로, 인돌 기반 천연물 및 약물에 대한 후기 단계 골격 변환을 시도하였다. 도 4는 인돌 기반 천연물의 후기 단계 골격 변환 과정을 나타낸 것이다. 도 4에 도시한 바와 같이, 인돌 기반 천연물인 디하이드로안하이드로리코린(dehydroanhydrolycorine, 8a)을 사용하여 9a를 74%의 수율로 수득하였다. 본 발명에 따른 반응을 통해 9a로부터 10a를 72%의 수율로 수득하였다.
도 5는 인돌 기반 약물의 후기 단계 골격 변환 과정을 나타낸 것이다. 비선택적 베타 차단제인 핀돌롤(pindolol, 11a) 및 iPSC 유도 증강제인 OAC1(14a)로부터 각각 12a 및 15a를 수득하였다. 11a의 경우, Vilsmeier-Haack 반응을 통해 N-포르밀화 중간체인 12a′가 생성되었고, 12a′는 가수 분해 디포르밀레이션(hydrolytic deformylation)을 통해 12a로 변환되었다. 유사하게, 포르밀화된 iPSC 유도 증강제인 15a는 표준 반응 조건에서 고리 변형 후 새로운 헤테로비아릴(heterobiaryl) 생성물인 16a을 생성하였다. 최종적으로 본 발명에 따른 반응을 통해 12 및 15a로부터 13a 및 16a를 각각 34% 및 67%의 수율로 수득할 수 있었다.
실시예 7: 메커니즘 연구
3-포르밀(아자)인돌(3-formyl(aza)indoles)을 메타-아미노아릴 니코 티네이트(meta-aminoaryl nicotinates)로 변환하기 위한 두 가지의 반응 경로를 연구하였다. 도 6에 3-포르밀(아자)인돌(3-formyl(aza)indoles)을 메타-아미노아릴 니코티네이트(meta-aminoaryl nicotinates)로 변환하기 위한 두 가지 가능한 반응 경로를 나타내었다.
반응 경로를 밝히기 위해 일련의 중수소 표지 실험을 설계하였다. 도 7에 본 발명에 따른 반응 경로를 밝히기 위해 일련의 중수소 표지 실험 결과를 도시하였다. 도 7에 도시된 바와 같이, NMR 분석(1H, 13C, COSY 및 HSQC) 결과 및 종래 문헌에 기반하여, 6a의 니코티네이트 골격 구조의 1H 화학적 이동(chemical shifts)을 정렬하였다. 중수소화로 치환된 기질 5f′ 및 5f″로 반응을 실시하고, 생성물 6f′의 경우 δ 8.8 ppm에서, 6f″의 경우 δ 8.4 ppm에서 각각 1H 피크가 소멸되는 것이 명확하게 관찰되었다. 이 결과로부터 본 발명에 따른 (아자)인돌((aza)indole) 변환 메커니즘은 알돌-형 첨가(Aldol-type addition)에 의해 시작되는 반응 경로 B(pathway B, 도 6)를 따른다는 것을 확인할 수 있다.
한편, 앞서 언급한 바와 같이, 상업적으로 이용 가능한 β-아미노아크릴레이트(β-aminoacrylate)는 3-포르밀(아자)인돌(3-formyl(aza)indole)과 효과적으로 반응하지 않지만, NH4OAc의 첨가를 통해 수율을 35%로 개선시키는 것으로 나타났다. 따라서, NH4OAc은 알돌-형 첨가 반응을 위한 촉매로서 작용함으로써, 반응의 진행에서 중요한 역할을 할 수 있다.
추가적으로 C2H5OD에 중수소화된 에틸 프로피올레이트(deuterated ethyl propiolate)를 사용하여 표준 조건에서 5a의 골격 형질 전환을 수행하였다. 1H NMR의 형성을 확인하였으며, 이로부터 반응 경로 B로 반응 메커니즘이 진행된다는 것을 또한 알 수 있다.
실시예 8: 벤조퓨란-3-카복스알데하이드에 대한 일반적인 반응 절차
마그네틱 교반 막대 및 테플론-선이 형성(Teflon-lined)된 스크류 캡이 구비된 4 mL 바이알에 반응물에 따라 적절한 용매(2.0 mL, EtOH 또는 CH3CN)를 채우고 벤조퓨란-3-카복스알데하이드(0.2 mmol), 에틸 프로피올레이트 또는 프로피올아마이드(1.2 당량) 및 NH4OAc(61.66 mg, 4 당량)을 첨가하였다. 상기 바이알을 밀봉 후 6 내지 16시간 동안 120℃로 가열하였다. TLC 분석을 통하여 반응이 완료되었는지 여부를 확인한 후 즉시, 반응 혼합물을 감압하여 농축하고, 포화된 NaHCO3 용액을 첨가한 뒤, 디클로로메테인(dichloromethane, DCM, 3 Х 10 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 분획물들을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 뒤 감압하여 농축하였다. 농축된 화합물을 실리카겔 플레쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 니코티네이트 또는 니코틴아마이드 골격 구조를 포함하는 목표 생성물을 수득하였다.
본 실시예 8에 따른 반응은 하기 반응식 10과 같다.
[반응식 10]
출발물질로 벤조퓨란-3-카복스알데하이드와 에틸 프로피올레이트를 사용하여 반응을 진행한 결과, 60%의 수율로 목적 생성물로 수득되었으며, 수득된 성성물을 1H NMR(도 8)및 13C NMR(도 9)로 분석한 결과, 목표 생성물인 에틸 5-(2-하이드록시페닐)니코티네이트(ethyl 5-(2-hydroxyphenyl)nicotinate)가 합성되었음이 확인되었다.
상기 진술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (12)
- (S1) 극성 유기 용매에 화학식 1로 표시되는 골격 구조를 포함하는 화합물 및 화학식 2로 표시되는 화합물 및 암모늄 아세테이트(NH4OAc)를 첨가하여 혼합하는 단계; 및
(S2) 혼합물을 가열하여 하기 화학식 3으로 표시되는 골격 구조를 포함하는 화합물을 합성하는 단계;를 포함하는, 메타-치환된 니코틴 유도체의 합성방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1 및 3에서, X는 C 또는 N이고, Y는 *-N 또는 O이며,
상기 화학식 1 내지 3 및 *-N에서, "*"는 다른 원자 또는 작용기와의 결합 부분을 의미한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4으로 표시되는 화합물이고,
[화학식 4]
상기 화학식 4에서, X는 C 또는 N이고,
R1은 수소; C1-20의 선형 또는 분지형 알킬; Ra로 치환 또는 비치환된 벤질; 페닐기가 Rb로 치환 또는 비치환된 페닐설포닐; 피리딘; 피리미딘; 아세틸; 또는 C1-10의 선형 또는 분지형 티오페닐-알킬;이고,
상기 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 할로젠; C1-10의 선형 또는 분지형 알콕시; 아미노; 아세틸; 또는 니트로;이고,
상기 R2는 할로젠; C1-10의 선형 또는 분지형 할로알킬; 하이드록시; C1-10의 선형 또는 분지형 알콕시; 니트로;또는 피나콜 보로네이트 에스터(pinacol boronate ester; Bpin);이고,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 화학식 41로 표시되는 화합물이고,
[화학식 41]
상기 화학식 41에서, R3는 C1-20의 선형 또는 분지형 알콕시; C1-10의 사이클로알킬옥시; 페녹시; 벤질옥시; 또는 아미노;이고, 및
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3'로 표시되는 화합물이고,
[화학식 3']
상기 화학식 3'에서,
X는 C 또는 N이고,
R4은 수소, 할로젠; C1-10의 선형 또는 분지형 알콕시; 니트로; -CF3; 또는, 피나콜 보로네이트 에스터(pinacol boronate ester; Bpin);이고,
Y는;
;
;
; 또는 -NHRc이고,
상기 Ra는 C1-10의 선형 또는 분지형 알콕시; 또는 니트로;이고, Rb는 할로젠; 또는, C1-10의 선형 또는 분지형 알콕시;이고, Rc는 수소; 또는 C1-20의 선형 또는 분지형 알킬;이고,
Z는 C1-10의 선형 또는 분지형 알콕시; 또는 아미노;임.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 골격 구조를 포함하는 화합물은 하기 화학식 5 내지 39로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 메타-치환된 니코틴 유도체의 합성방법:
[화학식 5]
[화학식 6]
[화학식 7]
[화학식 8]
[화학식 9]
[화학식 10]
[화학식 11]
[화학식 12]
[화학식 13]
[화학식 14]
[화학식 15]
[화학식 16]
[화학식 17]
[화학식 18]
[화학식 19]
[화학식 20]
[화학식 21]
[화학식 22]
[화학식 23]
[화학식 24]
[화학식 25]
[화학식 26]
[화학식 27]
[화학식 28]
[화학식 29]
[화학식 30]
[화학식 31]
[화학식 32]
[화학식 33]
[화학식 34]
[화학식 35]
[화학식 36]
[화학식 37]
[화학식 38]
[화학식 39]
상기 화학식 5 내지 9에서, Rc는 수소; 할로겐; 메톡시; 아미노; 또는 니트로;이고,
상기 화학식 10 내지 14에서, Rd는 수소; 할로겐; 또는 메톡시;이고,
상기 화학식 15 내지 19에서, Z는 CH 또는 N이고,
상기 화학식 30에서, Re는 수소; 할로젠; C1-20의 선형 또는 분지형 할로알킬; C1-10의 선형 또는 분지형 알콕시; 니트로; 또는 피나콜 보로네이트 에스터(pinacol boronate ester; Bpin)이다.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 골격 구조를 포함하는 화합물은 하기 화학식 42 내지 51로 표시되는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 메타-치환된 니코틴 유도체의 합성방법:
[화학식 42]
[화학식 43]
[화학식 44]
[화학식 45]
[화학식 46]
[화학식 47]
[화학식 48]
[화학식 49]
[화학식 50]
[화학식 51]
- 제 1 항에 있어서,
상기 극성 유기 용매는 에탄올(EtOH) 또는 아세토나이트릴(CH3CN)인 것을 특징으로 하는, 메타-치환된 니코틴 유도체의 합성방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 1 내지 1.5 당량으로 첨가되는 것을 특징으로 하는, 메타-치환된 니코틴 유도체의 합성방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 암모늄 아세테이트는 3.0 내지 6.0 당량으로 첨가되는 것을 특징으로 하는, 메타-치환된 니코틴 유도체의 합성방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 가열은 80 내지 150℃로 수행되는 것을 특징으로 하는, 메타-치환된 니코틴 유도체의 합성방법.
- 제 1 항에 있어서,
상기 (S1) 단계에서, 루이스산 촉매를 더 첨가하는 것을 특징으로 하는, 메타-치환된 니코틴 유도체의 합성방법.
- 제 11 항에 있어서,
상기 루이스산 촉매는 알루미늄계, 티타늄계, 주석계 및 아연계로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 메타-치환된 니코틴 유도체의 합성방법.
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