ES2383969T3 - Compuesto de pirrolopiridazinona como inhibidor de PDE4 - Google Patents

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Tetsushi Katsube
Makoto Okudo
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Tomoko Kanda
Takayuki Nakanishi
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Abstract

Un compuesto de pirrolopiridazinona representado por la fórmula (1):en la queR2 representa un grupo alquilo C1-C2 o un grupo halo-alquilo C1-C2,R2 representa un grupo cicloalquilo C3-C5, un grupo (cicloalquilo C3-C5)-alquilo C1-C2 o un grupo alquilo C1-C3,R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo metileno o un grupo cis-vinileno, cada uno de los cuales es un grupopara la constitución de un anillo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido junto con un grupo -O-R2,R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C8, un grupo alquenilo C2-C6, ungrupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi-alquenilo C3-C6, un grupo hidroxi-alquinilo C3-C6, un grupo alquilo C1-C6sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de sustituyentes (a), un grupo cicloalquiloC1-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes(b), "un grupo alquilo C1-C3 que está sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con unsustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b), y que puede estar sustituido con ungrupo hidroxi", un grupo de anillo aromático o un grupo de anillo heteroaromático, pudiendo estar cada uno de loscuales sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c), o "un grupoalquilo C1-C2 que está sustituido con un grupo de anillo aromático o un grupo de anillo heteroaromático, estando cadauno de los cuales sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c), yque puede estar sustituido con un grupo hidroxi",El Grupo de sustituyentes (a) representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi , un grupo ciano, un grupo carboxi, ungrupo alcoxi C1-C5, un grupo halo-alcoxi C1-C4, un grupo cicloalcoxi C3-C6, un grupo (cicloalquil C3-C6)alcoxi C1-C2, ungrupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo alcanoílo C2-C4, un grupo alcanoiloxi C2-C4 o un grupo amino sustituido conalquilo C1-C4, el Grupo de Sustituyentes (b) representa un grupo hidroxi o un átomo de halógeno,el Grupo de Sustituyentes (c) representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, ungrupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C5, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo alcanoiloxi C2-C4, un grupo aminosustituido con alquilo C1-C4 o un grupo alquilo C1-C4, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentesseleccionados entre el grupo que consiste en (un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo carboxi), o una salfarmacéuticamente aceptable de los cuales.

Description

Compuesto de pirrolopiridazinona como inhibidor de PDE4
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de pirrolopiridazinona, y a una sal del mismo
5 farmacéuticamente aceptable, útil como una medicina y a una composición farmacéutica que contiene a estos. El compuesto de pirrolopiridazinona de acuerdo con la presente invención tiene una fuerte acción inhibidora de la fosfodiesterasa 4 (en lo sucesivo, en el presente documento, abreviada como PDE4), y controla la función de células con restricción produciendo en las células aumento en la concentración de adenosín monofosfato cíclico (AMPc). La PDE4 se localiza en células que participan en una reacción inflamatoria y adicionalmente existen en células de la
10 musculatura lisa bronquial, de manera que producen limitación de funciones de células inflamatorias y relajación de la musculatura lisa bronquial, por lo que es útil, por ejemplo, como un agente antiinflamatorio o un inhibidor de la contracción del tracto respiratorio.
Antecedentes de la técnica
Se conocen compuestos de pirrolopiridazinona similares al compuesto de la presente invención (véase la bibliografía 1
15 de Patente y la bibliografía 1 a 3 que no es de patente), pero no se sabía que estos compuestos tenían una actividad inhibidora de PDE4.
Como inhibidores de PDE4, ya se conocían compuestos tales como derivados de xantina, análogos de Rolipram o derivados de nitroquazona, etc., pero estos inhibidores no podían usarse clínicamente porque como efectos secundarios producían vómitos o náuseas intensos (véase la bibliografía 4 que no es de patente). En los últimos años,
20 se han descrito inhibidores de PDE4 mejorados, en cuanto a efectos secundarios, tales como vómitos y náuseas, que son útiles para el tratamiento del asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (en lo sucesivo en el presente documento denominada también EPOC) y coriza alérgica (véase la bibliografía 5 a 7 que no es de patente).
Sin embargo, no puede decirse que tengan un efecto clínicamente suficiente incluso en compuestos en los que los vómitos o las náuseas, como efectos secundarios, estén mejorados con un cierto grado.
25 Bibliografía 1 de patente: documento WO 01/96336
Bibliografía 1 no de patente: Chem. Pharm. Bull., 50, 754 (2002)
Bibliografía 2 no de patente: Heterocycles, 43, 1863 (1996)
Bibliografía 3 no de patente: Heterocycles, 60, 2471 (2003)
Bibliografía 4 no de patente: Exp. Opin. Ther. Patents, 7, 989 (1997)
30 Bibliografía 5 no de patente: Lancet, 358, 265 (2001)
Bibliografía 6 no de patente: J. Allergy Clin. Immunol., 108, 530 (2001)
Bibliografía 7 no de patente: Eur. Respir. J., 10, 1008 (1997)
Descripción de la invención
Problemas a resolver por la invención
35 Los autores de la presente invención han estudiado en profundidad acerca de la síntesis y efectos farmacológicos de compuestos que tienen actividad inhibidora de PDE4 y menores efectos secundarios, y como resultado, han descubierto que un nuevo compuesto de pirrolopiridazinona es un compuesto que tiene una fuerte actividad inhibidora de PDE4, una excelente capacidad de absorción oral y una continuidad de acción, y que produce, como efectos secundarios, menos vómitos o náuseas, consumando de esta manera la presente invención. Por consiguiente, la
40 presente invención proporciona un nuevo compuesto de pirrolopiridazinona, y una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que tiene una fuerte actividad inhibidora de PDE4, una excelente capacidad de absorción oral y una continuidad de acción y que produce, como efectos secundarios, menos vómitos o náuseas, y una composición farmacológica que contiene a estos.
Medios para resolver los problemas
45 La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de pirrolopiridazinona, y a una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que tiene una fuerte actividad inhibidora de PDE4, una excelente capacidad de absorción oral y una continuidad de acción y que produce, como efectos secundarios, menos vómitos o náuseas.
El "compuesto de pirrolopiridazinona" de la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula (1).
Un compuesto de pirrolopiridazinona representado por
en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C2 o un grupo halógeno alquilo C1-C2, R2 representa un grupo cicloalquilo C3-C5, un grupo (cicloalquilo C3-C5)-alquilo C1-C2 o un grupo alquilo C1-C3, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metileno o un grupo cis-vinileno, cada uno de los cuales es un grupo para constituir un anillo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido, junto con el grupo -O-R2,
R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C8, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi-alquenilo C3-C6, un grupo hidroxi-alquinilo C3-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (a), un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b), "un grupo alquilo C1-C3, que está sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b), y que puede estar sustituido con un grupo hidroxi", un grupo de anillo aromático o un grupo de anillo heteroaromático, pudiendo estar cada uno de los cuales sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c), o "un grupo alquilo C1-C2 que está sustituido con un grupo de anillo aromático o un grupo de anillo heteroaromático, pudiendo estar cada uno de los cuales sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c), y que puede estar sustituido con un grupo hidroxi",
El Grupo de Sustituyentes (a) representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C5, un grupo halo-alcoxi C1-C4, un grupo cicloalcoxi C3-C6, un grupo (cicloalquil C3-C6)-alcoxi C1-C2, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo alcanoílo C2-C4, un grupo alcanoiloxi C2-C4 o un grupo amino sustituido con alquilo C1-C4, el Grupo de Sustituyentes (b) representa un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, el Grupo de Sustituyentes (c) representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C5, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo alcanoiloxi C2-C4, un grupo amino sustituido con alquilo C1-C4 o un grupo alquilo C1-C4, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo carboxi),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
MEJOR MODO DE REALIZAR LA INVENCIÓN
En el compuesto representado por la fórmula (1) mencionada anteriormente, un "grupo alquilo C1-C2", y una "porción de grupo alquilo C1-C2" del grupo halo-alquilo C1-C2 representado por R1, una "porción de grupo alquilo C1-C2 " del grupo (cicloalquil C3-C4)-alquilo C1-C2 representado por R2, y una "porción de grupo alquilo C1-C2" en el "grupo alquilo C1-C2 que está sustituido con un grupo de anillo aromático o un grupo de anillo heteroaromático, estando cada uno sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c), y puede estar sustituido con un grupo hidroxi" representado por R4, significa cada uno que el "grupo alquilo C1-C2" que tiene el mismo significado, y como dicho grupo puede mencionarse un "grupo alquilo C1-C2", por ejemplo, un grupo metilo o etilo, preferentemente un grupo metilo.
La "porción de halógeno" del grupo halo-alquilo C1-C2 representado por R1 se refiere a un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor o cloro, etc., preferentemente un átomo de flúor.
Como el "grupo halo-alquilo C1-C2" representado por R1, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo o 2,2,2-tricloroetilo, etc., preferentemente un grupo fluorometilo, difluorometilo, clorometilo
o diclorometilo, más preferentemente un grupo difluorometilo.
Como R1, pueden mencionarse preferentemente un grupo metilo o difluorometilo, más preferentemente un grupo difluorometilo.
Como el "grupo cicloalquilo C3-C5" representado por R2, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, preferentemente un grupo ciclopropilo o ciclobutilo.
Como el "grupo (cicloalquil C3-C5)-alquilo C1-C2" representado por R2, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, 1-ciclopentiletilo o 2-ciclopentiletilo, preferentemente un grupo ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo.
Como el "grupo alquilo C1-C3" representado por R2, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo, preferentemente un grupo etilo o isopropilo.
Como R2, pueden mencionarse preferentemente un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, etilo o isopropilo, más preferentemente un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo
o isopropilo, particular y preferentemente un grupo ciclopropilo o ciclopropilmetilo.
R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo metileno o un grupo cis-vinileno par a constituir un anillo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido junto con el grupo -O-R2. El anillo hetero que contiene oxígeno sustituido formado por R3 junto con el grupo -O-R2 es un anillo hetero que contiene oxígeno sustituido constituido por un anillo tetrahidrofurano o un anillo 3,6-dihidro-2H-pirano, y como un sustituyente o sustituyentes en el anillo, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo 1,2-etileno, 1,3-propileno, 1,4-butileno, ciclopropilo, ciclobutilo o metilo, etc.
Una posición sustituida en el anillo está en el átomo de carbono que se enlaza directamente a un átomo de oxígeno del grupo -O-R3. Un número de sustituyente o sustituyentes en el anillo es 1 ó 2, y cuando los sustituyentes son de un número plural, pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Como el anillo hetero que contiene oxígeno sustituido formado por R3 junto con el grupo -O-R2, pueden mencionarse preferentemente un anillo 2,2-(1,2-etileno)-tetrahidrofurano, anillo 2,2-(1,3-propileno)-tetrahidrofurano, anillo 2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano, anillo 2-ciclopropil-tetrahidrofurano, anillo 2-ciclobutil-tetrahidrofurano, anillo 2,2-dimetil-tetrahidrofurano, anillo 6,6-(1,2-etileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, anillo 6,6-(1,3-propileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, anillo 6,6-(1,4-butileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, anillo 6-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-pirano, anillo 6-ciclobutil-3,6-dihidro-2H-pirano o anillo 6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano, más preferentemente un anillo 2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano, anillo 6,6-(1,3-propileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, anillo 6,6-(1,4-butileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, anillo 6-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-pirano o anillo 6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano.
Como el "átomo de halógeno" que un sustituyente o sustituyentes de R4, pueden mencionarse, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un átomo de cloro, bromo o yodo, más preferentemente un átomo de cloro o bromo. Los átomos de halógeno que son un sustituyente o sustituyentes en el Grupo de Sustituyentes (a), el Grupo de Sustituyentes (b) y el Grupo de Sustituyentes (c) representado por R4, y el átomo de halógeno en "un grupo alquilo C1-C4, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo carboxi)" del Grupo de Sustituyentes (c), se refiere cada uno a "un átomo de halógeno" que tiene los mismos significados, y como dicho átomo de halógeno puede mencionarse, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferentemente un átomo de flúor o cloro.
Como el "grupo alquilo C1-C8 " de R4, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo alquilo C1-C8 lineal o ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-etilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,4-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 3,4-dimetilpentilo, 1,1-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, 1-metil-2-etilbutilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-etilhexilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 1,2-dimetilhexilo, 1,3-dimetilhexilo, 1,4-dimetilhexilo, 1,5-dimetilhexilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 3,4-dimetilhexilo, 3,5-dimetilhexilo, 1,1-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, 1-metil-3-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-propilpentilo o 2,2,3,3-tetrametilbutilo, etc., preferentemente un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-etilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 3,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 3,4-dimetilhexilo, 3,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-propilpentilo o 2,2,3,3-tetrametilbutilo, más preferentemente un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, heptilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 4-etilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, 2-propilpentilo o 2,2,3,3-tetrametilbutilo, particular y preferentemente un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2-dimetilbutilo y 3,3-dimetilbutilo.
Los "grupo alcoxi C1-C5" en el Grupo de Sustituyentes (a) y el Grupo de Sustituyentes (c) se refiere cada uno a un "grupo alcoxi C1-C5" que tiene los mismos significados, y como dicho "grupo alcoxi C1-C5" puede mencionarse un grupo alcoxi C1-C5 lineal o ramificado, tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, terc-pentoxi, 1,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, 1-metilbutoxi y 2-metilbutoxi.
Como el "grupo halo-alcoxi C1-C4" en el Grupo de Sustituyentes (a), pueden mencionarse un grupo halo-alcoxi C1-C4 lineal o ramificado, tal como un grupo difluorometoxi, diclorometoxi, dibromometoxi, diyodometoxi, trifluorometoxi, triclorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, perfluoroetoxi, 2,2-dicloroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, 2-fluoropropoxi, 3-fluoropropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, perfluoropropoxi, 2-fluoro-1-metiletoxi, 2,2-difluoro-1-metiletoxi, 2,2,2-trifluoro-1-metiletoxi, 4-fluorobutoxi y perfluorobutoxi, etc.
Como el "grupo cicloalcoxi C3-C6" en el Grupo de Sustituyentes (a), pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi o ciclohexiloxi.
Como el "grupo (cicloalquil C3-C6)-alcoxi C1-C2" en el Grupo de Sustituyentes (a), pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo ciclopropilmetoxi, 1-ciclopropiletoxi, 2-ciclopropiletoxi, ciclobutilmetoxi, 1-ciclobutiletoxi, 2-ciclobutiletoxi, ciclopentilmetoxi, 1-ciclopentiletoxi, 2-ciclopentiletoxi, ciclohexilmetoxi, 1-ciclohexiletoxi o 2-ciclohexiletoxi.
Los "grupos alcoxicarbonilo C1-C4" en el Grupo de Sustituyentes (a) y el Grupo de Sustituyentes (c) se refiere cada uno a un "grupo alcoxicarbonilo C1-C4" que tiene los mismos significados, y como dicho "grupo alcoxicarbonilo C2-C4" puede mencionarse, por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4 lineal o ramificado, tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
Como el "grupo alcanoilo C2-C4" en el Grupo de Sustituyentes (a), pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo alcanoilo C2-C4 lineal o ramificado, tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo.
Los "grupo alcanoiloxi C2-C4" en el Grupo de Sustituyentes (a) y el Grupo de Sustituyentes (c) se refiere cada uno a un "grupo alcanoiloxi C2-C4" que tiene los mismos significados, y como dicho "grupo alcanoiloxi C2-C4" pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo alcanoiloxi C2-C4 lineal o ramificado, tal como un grupo acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi e isobutiriloxi.
Los grupo amino sustituidos con alquilo C1-C4 en el Grupo de Sustituyentes (a) y el Grupo de Sustituyentes (c) son un grupo amino que está sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo seleccionados entre un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo (cuando 2 sustituyentes están sustituidos, los grupos alquilo respectivos pueden ser iguales o diferentes entre sí), y pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, diisopropilamino, diisobutilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, butilmetilamino, isopropilmetilamino o isobutilmetilamino, etc., preferentemente un grupo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, diisopropilamino, diisobutilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, butilmetilamino, isopropilmetilamino o isobutilmetilamino, más preferentemente un grupo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino o diisopropilamino.
Como el Grupo de Sustituyentes (a), estos son preferentemente un átomo de flúor, átomo de cloro, hidroxi, ciano, carboxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, 1-etilpropoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopropilmetoxi, 1-ciclopropiletoxi, 2-ciclopropiletoxi, ciclobutilmetoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, diisopropilamino, diisobutilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, butilmetilamino, isopropilmetilamino o isobutilmetilamino, más preferentemente un átomo de flúor, átomo de cloro, hidroxi, ciano, carboxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, 1-etilpropoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopropilmetoxi, ciclobutilmetoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, diisopropilamino o diisobutilamino, particular y preferentemente un átomo de flúor, átomo de cloro, hidroxi, carboxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, 1-etilpropoxi, 2-fluoroetoxi, ciclobutoxi, ciclopropilmetoxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o butoxicarbonilo.
Un número de estos sustituyentes de este sustituyente o sustituyentes del grupo alquilo C1-C6 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (a) es, por ejemplo, de 1 a 4, preferentemente de 1 a 3, y cuando son un número plural, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Como el "grupo alquilo C1-C6" del grupo alquilo C1-C6 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (a) de R4, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo y 2,3-dimetilbutilo, etc., preferentemente un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo o 2-etilbutilo, más preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo o 2-etilbutilo, particular y preferentemente un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, isopentilo o 2-etilbutilo.
Como el grupo "alquilo C1-C6 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (a)" de R4, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 1-hidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, 1-hidroxihexilo, 6-hidroxihexilo, 1-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 1-hidroxi-3-metilbutilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 1-hidroxi-4-metilpentilo, 4-hidroxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-hidroxibutilo, cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, 1-cianopropilo, 2-cianopropilo, 3-cianopropilo, 1-cianobutilo, 2-cianobutilo, 3-cianobutilo, 4-cianobutilo, 1-cianopentilo, 5-cianopentilo, 1-cianohexilo, 6-cianohexilo, 1-ciano-2-metilpropilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 1-ciano-3-metilbutilo, 3-ciano-3-metilbutilo, 1-ciano-4-metilpentilo, 4-ciano-4-metilpentilo, 2-ciano-2-etilbutilo, carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 1-carboxipropilo, 2-carboxipropilo, 3-carboxipropilo, 1-carboxibutilo, 2-carboxibutilo, 3-carboxibutilo, 4-carboxibutilo, 1-carboxipentilo, 5-carboxipentilo, 1-carboxihexilo, 6-carboxihexilo, 1-carboxi-2-metilpropilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 1-carboxi-3-metilbutilo, 3-carboxi-3-metilbutilo, 1-carboxi-4-metilpentilo, 4-carboxi-4-metilpentilo, 2-carboxi-2-etilbutilo,
metoximetilo, 1-metoxietilo, 2-metoxietilo, 1-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, 1-metoxibutilo, 2-metoxibutilo, 3-metoxibutilo, 4-metoxibutilo, 1-metoxipentilo, 5-metoxipentilo, 1-metoxihexilo, 6-metoxihexilo, 1-metoxi-2-metilpropilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, 1-metoxi-3-metilbutilo, 3-metoxi-3-metilbutilo, 1-metoxi-4-metilpentilo, 4-metoxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxibutilo, etoximetilo, 1-etoxietilo, 2-etoxietilo, 1-etoxipropilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo, 1-etoxibutilo, 2-etoxibutilo, 3-etoxibutilo, 4-etoxibutilo, 1-etoxipentilo, 5-etoxipentilo, 1-etoxihexilo, 6-etoxihexilo, 1-etoxi-2-metilpropilo, 2-etoxi-2-metilpropilo, 1-etoxi-3-metilbutilo, 3-etoxi-3-metilbutilo, 1-etoxi-4-metilpentilo, 4-etoxi-4-metilpentilo, 2-etoxi-2-etilbutilo, propoximetilo, 1-propoxietilo, 2-propoxietilo, 1-propoxipropilo, 2-propoxipropilo, 3-propoxipropilo, 1-propoxibutilo, 2-propoxibutilo, 3-propoxibutilo, 4-propoxibutilo, 1-propoxipentilo, 5-propoxipentilo, 1-propoxihexilo, 6-propoxihexilo, 2-metil-1-propoxipropilo, 2-metil-2-propoxipropilo, 3-metil-1-propoxibutilo, 3-metil-3-propoxibutilo, 4-metil-1-propoxipentilo, 4-metil-4-propoxipentilo, 2-etil-2-propoxibutilo, butoximetilo, 1-butoxietilo, 2-butoxietilo, 1-butoxipropilo, 2-butoxipropilo, 3-butoxipropilo, 1-butoxibutilo, 2-butoxibutilo, 3-butoxibutilo, 4-butoxibutilo, 1-butoxipentilo, 5-butoxipentilo, 1-butoxihexilo, 6-butoxihexilo, 1-butoxi-2-metilpropilo, 2-butoxi-2-metilpropilo, 1-butoxi-3-metilbutilo, 3-butoxi-3-metilbutilo, 1-butoxi-4-metilpentilo, 4-butoxi-4-metilpentilo, 2-butoxi-2-etilbutilo, isopropoximetilo, 1-isopropoxietilo, 2-isopropoxietilo, 1-isopropoxipropilo, 2-isopropoxipropilo, 3-isopropoxipropilo, 1-isopropoxibutilo, 2-isopropoxibutilo, 3-isopropoxibutilo, 4-isopropoxibutilo, 1-isopropoxipentilo, 5-isopropoxipentilo, 1-isopropoxihexilo, 6-isopropoxihexilo, 1-isopropoxi-2-metilpropilo, 2-isopropoxi-2-metilpropilo, 1-isopropoxi-3-metilbutilo, 3-isopropoxi-3-metilbutilo, 1-isopropoxi-4-metilpentilo, 4-isopropoxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-isopropoxibutilo, isobutoximetilo, 1-isobutoxietilo, 2-isobutoxietilo, sec-butoximetilo, 1-(sec-butoxi)etilo, 2-(sec-butoxi)etilo, terc-butoximetilo, 1-(terc-butoxi)etilo, 2-(terc-butoxi)-etilo, 1-etilpropoximetilo, 1-(1-etilpropoxi)etilo, 2-(1-etilpropoxi) etilo.
2-fluoroetoximetilo, 1-(2-fluoroetoxi)etilo, 2-(2-fluoroetoxi)etilo, 1-(2-fluoroetoxi)propilo, 2-(2-fluoroetoxi)-propilo, 3-(2-fluoroetoxi)propilo, 1-(2-fluoroetoxi)butilo, 2-(2-fluoroetoxi)butilo, 3-(2-fluoroetoxi)butilo, 4-(2-fluoroetoxi)butilo, 1-(2-fluoroetoxi)pentilo, 5-(2-fluoroetoxi)pentilo, 1-(2-fluoroetoxi)hexilo, 6-(2-fluoroetoxi)-hexilo, 1-(2-fluoroetoxi)-2-metilpropilo, 2-(2-fluoroetoxi)-2-metilpropilo, 1-(2-fluoroetoxi)-3-metilbutilo, 3-(2-fluoroetoxi)-3-metilbutilo, 1-(2-fluoroetoxi)-4-metilpentilo, 4-(2-fluoroetoxi)-4-metilpentilo, 2-etil-2-(2-fluoroetoxi)butilo, (2,2-difluoroetoxi)metilo, 1-(2,2-difluoroetoxi)etilo, 2-(2,2-difluoroetoxi)etilo, 1-(2,2-difluoroetoxi)propilo, 2-(2,2-difluoroetoxi)propilo, 3-(2,2-difluoroetoxi)propilo, 1-(2,2-difluoroetoxi)butilo, 2-(2,2-difluoroetoxi)butilo, 3-(2,2-difluoroetoxi)butilo, 4-(2,2-difluoroetoxi)butilo, 1-(2,2-difluoroetoxi)pentilo, 5-(2,2-difluoroetoxi)pentilo, 1-(2,2-difluoroetoxi)hexilo, 6-(2,2-difluoroetoxi)hexilo, 1-(2,2-difluoroetoxi)-2-metilpropilo, 2-(2,2-difluoroetoxi)-2-metilpropilo, 1-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbutilo, 3-(2,2-difluoroetoxi)-3-metilbutilo, 1-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpentilo, 4-(2,2-difluoroetoxi)-4-metilpentilo, 2-etil-2-(2,2-difluoroetoxi)butilo, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, 1-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, 1-(2,2,2-trifluoroetoxi)propilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-propilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi) propilo, 1-(2,2,2-trifluoroetoxi)butilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)butilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)butilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-butilo, 1-(2,2,2-trifluoroetoxi)pentilo, 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pentilo, 1-(2,2,2-trifluoroetoxi)hexilo, 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)hexilo, 1-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpropilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpropilo, 1-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-metilbutilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-metilbutilo, 1-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-metilpentilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-metilpentilo, 2-etil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)butilo, ciclopropoximetilo, 1-ciclopropoxietilo, 2-ciclopropoxietilo, 1-ciclopropoxipropilo, 2-ciclopropoxipropilo, 3-ciclopropoxipropilo, 1-ciclopropoxibutilo, 2-ciclopropoxibutilo, 3-ciclopropoxibutilo, 4-ciclopropoxibutilo, 1-ciclopropoxipentilo, 5- ciclopropoxipentilo, 1-ciclopropoxihexilo, 6-ciclopropoxihexilo,
1-ciclopropoxi-2-metilpropilo, 2-ciclopropoxi-2-metilpropilo, 1-ciclopropoxi-3-metilbutilo, 3-ciclopropoxi-3-metilbutilo, 1-ciclopropoxi-4-metilpentilo, 4-ciclopropoxi-4-metilpentilo, 2-ciclopropoxi-2-etilbutilo, ciclobutoximetilo, 1-ciclobutoxietilo, 2-ciclobutoxietilo, 1-ciclobutoxipropilo, 2-ciclobutoxipropilo, 3-ciclobutoxipropilo, 1-ciclobutoxibutilo, 2-ciclobutoxibutilo, 3-ciclobutoxibutilo, 4-ciclobutoxibutilo, 1-ciclobutoxipentilo, 5-ciclobutoxipentilo, 1-ciclobutoxihexilo, 6-ciclobutoxihexilo, 1-ciclobutoxi-2-metilpropilo, 2-ciclobutoxi-2-metilpropilo, 1-ciclobutoxi-3-metilbutilo, 3-ciclobutoxi-3-metilbutilo, 1-ciclobutoxi-4-metilpentilo, 4-ciclobutoxi-4-metilpentilo, 2-ciclobutoxi-2-etilbutilo, ciclopropilmetoximetilo, 1-ciclopropilmetoxietilo, 2-ciclopropilmetoxietilo, 1-ciclopropilmetoxipropilo, 2-ciclopropilmetoxipropilo, 3-ciclopropilmetoxipropilo, 1-ciclopropilmetoxibutilo, 2-ciclopropilmetoxibutilo, 3-ciclopropilmetoxibutilo, 4-ciclopropilmetoxibutilo, 1-ciclopropilmetoxipentilo, 5-ciclopropilmetoxipentilo, 1-ciclopropilmetoxihexilo, 6-ciclopropilmetoxihexilo, 1-ciclopropilmetoxi-2-metilpropilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-metilpropilo, 1-ciclopropilmetoxi-3-metilbutilo, 3-ciclopropilmetoxi-3-metilbutilo, 1-ciclopropilmetoxi-4-metilpentilo, 4-ciclopropilmetoxi-4-metilpentilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-etilbutilo, ciclobutilmetoximetilo, 1-ciclobutilmetoxietilo, 2-ciclobutilmetoxietilo, 1-ciclobutilmetoxipropilo, 2-ciclobutilmetoxipropilo, 3-ciclobutilmetoxipropilo, 1-ciclobutilmetoxibutilo, 2-ciclobutilmetoxibutilo, 3-ciclobutilmetoxibutilo, 4-ciclobutilmetoxibutilo, 1-ciclobutilmetoxipentilo, 5-ciclobutilmetoxipentilo, 1-ciclobutilmetoxihexilo, 6-ciclobutilmetoxihexilo, 1-ciclobutilmetoxi-2-metilpropilo, 2-ciclobutilmetoxi-2-metilpropilo, 1-ciclobutilmetoxi-3-metilbutilo, 3-ciclobutilmetoxi-3-metilbutilo, 1-ciclobutilmetoxi-4-metilpentilo, 4-ciclobutilmetoxi-4-metilpentilo, 2-ciclobutilmetoxi-2-etilbutilo,
(1-ciclopropiletoxi)metilo, 2-(1-ciclopropiletoxi)etilo, 2-(1-ciclopropiletoxi)propilo, 3-(1-ciclopropiletoxi)-propilo, 4-(1-ciclopropiletoxi)butilo, 5-(1-ciclopropiletoxi)pentilo, 6-(1-ciclopropiletoxi)hexilo, 2-(1-ciclopropiletoxi)-2-metilpropilo, 3-(1-ciclopropiletoxi)-3-metilbutilo, 4-(1-ciclopropiletoxi)-4-metilpentilo, 2-(1-ciclopropiletoxi)-2-etilbutilo, (2-ciclopropiletoxi)-metilo, 2-(2-ciclopropiletoxi)etilo, 2-(2-ciclopropiletoxi)propilo, 3-(2-ciclopropiletoxi)propilo, 4-(2-ciclopropiletoxi)butilo, 5-(2-ciclopropiletoxi)pentilo, 6-(2-ciclopropiletoxi)hexilo, 2-(2-ciclopropiletoxi)-2-metilpropilo, 3-(2-ciclopropiletoxi)-3-metilbutilo, 4-(2-ciclopropiletoxi)-4-metilpentilo, 2-'(2-ciclopropiletoxi)-2-etilbutilo,
metoxicarbonilmetilo, 1-metoxicarboniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 1-metoxicarbonilpropilo, 2-metoxicarbonilpropilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 1-metoxicarbonilbutilo, 2-metoxicarbonilbutilo, 3-metoxicarbonilbutilo, 4-metoxicarbonilbutilo, 1-metoxicarbonilpentilo, 5-metoxicarbonilpentilo, 1-metoxicarbonilhexilo, 6-metoxicarbonilhexilo, 1-metoxicarbonil-2-metilpropilo, 2-metoxicarbonil-2-metilpropilo, 1-metoxicarbonil-3-metilbutilo, 3-metoxicarbonil-3-metilbutilo, 1-metoxicarbonil-4-metilpentilo, 4-metoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxicarbonilbutilo, etoxicarbonilmetilo, 1-etoxicarboniletilo, 2-etoxicarboniletilo, 1-etoxicarbonilpropilo, 2-etoxicarbonilpropilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 1-etoxicarbonilbutilo, 2-etoxicarbonilbutilo, 3-etoxicarbonilbutilo, 4-etoxicarbonilbutilo, 1-etoxicarbonilpentilo, 5-etoxicarbonilpentilo, 1-etoxicarbonilhexilo, 6-etoxicarbonilhexilo, 1-etoxicarbonil-2-metilpropilo, 2-etoxicarbonil-2-metilpropilo, 1-etoxicarbonil-3-metilbutilo, 3-etoxicarbonil-3-metilbutilo, 1-etoxicarbonil-4-metilpentilo, 4-etoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etoxicarbonil-2-etilbutilo, propoxicarbonilmetilo, 1-propoxicarboniletilo, 2-propoxicarboniletilo, 1-propoxicarbonilpropilo, 2-propoxicarbonilpropilo, 3-propoxicarbonilpropilo, 1-propoxicarbonilbutilo, 2-propoxicarbonilbutilo, 3-propoxicarbonilbutilo, 4-propoxicarbonilbutilo, 1-propoxicarbonilpentilo, 5-propoxicarbonilpentilo, 1-propoxicarbonilhexilo, 6-propoxicarbonilhexilo, 2-metil-1-propoxicarbonilpropilo, 2-metil-2-propoxicarbonilpropilo, 3-metil-1-propoxicarbonilbutilo, 3-metil-3-propoxicarbonilbutilo, 4-metil-1-propoxicarbonilpentilo, 4-metil-4-propoxicarbonilpentilo, 2-etil-2-propoxicarbonilbutilo,
butoxicarbonilmetilo, 1-butoxicarboniletilo, 2-butoxicarboniletilo, 1-butoxicarbonilpropilo, 2-butoxicarbonilpropilo, 3-butoxicarbonilpropilo, 1-butoxicarbonilbutilo, 2-butoxicarbonilbutilo, 3-butoxicarbonilbutilo, 4-butoxicarbonilbutilo, 1-butoxicarbonilpentilo, 5-butoxicarbonilpentilo, 1-butoxicarbonilhexilo, 6-butoxicarbonilhexilo, 1-butoxicarbonil-2-metilpropilo, 2-butoxicarbonil-2-metilpropilo, 1-butoxicarbonil-3-metilbutilo, 3-butoxicarbonil-3-metilbutilo, 1-butoxicarbonil-4-metilpentilo, 4-butoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-butoxicarbonil-2-etilbutilo, isopropoxicarbonilmetilo, 1-isopropoxicarboniletilo, 2-isopropoxicarboniletilo, 1-isopropoxicarbonilpropilo, 2-isopropoxicarbonilpropilo, 3-isopropoxicarbonilpropilo, 1-isopropoxicarbonilbutilo, 2-isopropoxicarbonilbutilo, 3-isopropoxicarbonilbutilo, 4-isopropoxicarbonilbutilo, 1-isopropoxicarbonilpentilo, 5-isopropoxicarbonilpentilo, 1-isopropoxicarbonilhexilo, 6-isopropoxicarbonilhexilo, 1-isopropoxicarbonil-2-metilpropilo, 2-isopropoxicarbonil-2-metilpropilo, 1-iso-propoxicarbonil-3-metilbutilo, 3-isopropoxicarbonil-3-metilbutilo, 1-isopropoxicarbonil-4-metilpentilo, 4-isopropoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-isopropoxicarbonilbutilo,
isobutoxicarbonilmetilo, 1-isobutoxicarboniletilo, 2-isobutoxicarboniletilo, 1-isobutoxicarbonilpropilo, 2-isobutoxicarbonilpropilo, 3-isobutoxicarbonilpropilo, 1-isobutoxicarbonilbutilo, 2-isobutoxicarbonilbutilo, 3-isobutoxicarbonilbutilo, 4-isobutoxicarbonilbutilo, 1-isobutoxicarbonilpentilo, 5-isobutoxicarbonilpentilo, 1-isobutoxicarbonilhexilo, 6-isobutoxicarbonilhexilo, 1-isobutoxicarbonil-2-metilpropilo, 2-isobutoxicarbonil-2-metilpropilo, 1-isobutoxicarbonil-3-metilbutilo, 3-isobutoxicarbonil-3-metilbutilo, 1-isobutoxicarbonil-4-metilpentilo, 4-isobutoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-isobutoxicarbonilbutilo, acetiloximetilo, 1-acetiloxietilo, 2-acetiloxietilo, 1-acetiloxipropilo, 2-acetiloxipropilo, 3-acetiloxipropilo, 1-acetiloxibutilo, 2-acetiloxibutilo, 3-acetiloxibutilo, 4-acetiloxibutilo, 1-acetiloxipentilo, 5-acetiloxipentilo, 1-acetiloxihexilo, 6-acetiloxihexilo, 1-acetiloxi-2-metilpropilo, 2-acetiloxi-2-metilpropilo, 1-acetiloxi-3-metilbutilo, 3-acetiloxi-3-metilbutilo, 1-acetiloxi-4-metilpentilo, 4-acetiloxi-4-metilpentilo, 2-acetiloxi-2-etilbutilo,
propioniloximetilo, 1-propioniloxietilo, 2-propioniloxietilo, 1-propioniloxipropilo, 2-propioniloxipropilo, 3-propioniloxipropilo, 1-propioniloxibutilo, 2-propioniloxibutilo, 3-propioniloxibutilo, 4-propioniloxibutilo, 1-propioniloxipentilo, 5-propioniloxipentilo, 1-propioniloxihexilo, 6-propioniloxihexilo, 2-metil-1-propioniloxipropilo, 2-metil-2-propioniloxipropilo, 3-metil-1-propioniloxibutilo, 3-metil-3-propioniloxibutilo, 4-metil-1-propioniloxipentilo, 4-metil-4-propioniloxipentilo, 2-etil-2-propioniloxibutilo, butiriloximetilo, 1-butiriloxietilo, 2-butiriloxietilo, 1-butiriloxipropilo, 2-butiriloxipropilo, 3-butiriloxipropilo, 1-butiriloxibutilo, 2-butiriloxibutilo, 3-butiriloxibutilo, 4-butiriloxibutilo, 1-butiriloxipentilo, 5-butiriloxipentilo, 1-butiriloxihexilo, 6-butiriloxihexilo, 1-butiriloxi-2-metilpropilo, 2-butiriloxi-2-metilpropilo, 1-butiriloxi-3-metilbutilo, 3-butiriloxi-3-metilbutilo, 1-butiriloxi-4-metilpentilo, 4-butiriloxi-4-metilpentilo, 2-butiriloxi-2-etilbutilo, acetilmetilo, 1-acetiletilo, 2-acetiletilo, 1-acetilpropilo, 2-acetilpropilo, 3-acetilpropilo, 1-acetilbutilo, 2-acetilbutilo, 3-acetilbutilo, 4-acetilbutilo, 1-acetilpentilo, 5-acetilpentilo, 1-acetilhexilo, 6-acetilhexilo, 1-acetil-2-metilpropilo, 2-acetil-2-metilpropilo, 1-acetil-3-metilbutilo, 3-acetil-3-metilbutilo, 1-acetil-4-metilpentilo, 4-acetil-4-metilpentilo, 2-acetil-2-etilbutilo,
propionilmetilo, 1-propioniletilo, 2-propioniletilo, 1-propionilpropilo, 2-propionilpropilo, 3-propionilpropilo, 1-propionilbutilo, 2-propionilbutilo, 3-propionilbutilo, 4-propionilbutilo, 1-propionilpentilo, 5-propionilpentilo, 1-propionil-hexilo, 6-propionilhexilo, 2-metil-1-propionilpropilo, 2-metil-2-propionilpropilo, 3-metil-1-propionilbutilo, 3-metil-3-propionilbutilo, 4-metil-1-propionilpentilo, 4-metil-4-propionilpentilo, 2-etil-2-propionilbutilo, butirilmetilo, 1-butiriletilo, 2-butiriletilo, 1-butirilpropilo, 2-butirilpropilo, 3-butirilpropilo, 1-butirilbutilo, 2-butirilbutilo, 3-butirilbutilo, 4-butirilbutilo, 1-butirilpentilo, 5-butirilpentilo, 1-butirilhexilo, 6-butirilhexilo, 1-butiril-2-metilpropilo, 2-butiril-2-metilpropilo, 1-butiril-3-metilbutilo, 3-butiril-3-metilbutilo, 1-butiril-4-metilpentilo, 4-butiril-4-metilpentilo, 2-butiril-2-etilbutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo, 5-dimetilaminopentilo, 6-dimetilaminohexilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4-dietilaminobutilo, 5-dietilaminopentilo, 6-dietilaminohexilo, dipropilaminometilo, 2-dipropilaminoetilo, 3-dipropilaminopropilo, 4-dipropilaminobutilo, 5-dipropilaminopentilo, 6-dipropilaminohexilo, dibutilaminometilo, 2-dibutilaminoetilo, 3-dibutilaminopropilo, 4-dibutilaminobutilo, 5-dibutilaminopentilo, 6-dibutilaminohexilo, diisopropilaminometilo, 2-diisopropilaminoetilo, 3-diisopropilaminopropilo, 4-diisopropilaminobutilo, 5-diisopropilaminopentilo o 6-diisopropilaminohexilo, etc.,
preferentemente un grupo trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 1-hidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, 1-hidroxihexilo, 6-hidroxihexilo, 1-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 1-hidroxi-3-metil-butilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 1-hidroxi-4-metilpentilo, 4-hidroxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-hidroxibutilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo, 6-cianohexilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 3-ciano-3-metilbutilo, 4-ciano-4-metilpentilo, 2-ciano-2-etilbutilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo, 6-carboxihexilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 3-carboxi-3-metilbutilo, 4-carboxi-4-metilpentilo, 2-carboxi-2-etilbutilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 6-metoxihexilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, 3-metoxi-3-metilbutilo, 4-metoxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxibutilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 5-etoxipentilo, 6-etoxi-hexilo, 2-etoxi-2-metilpropilo, 3-etoxi-3-metilbutilo, 4-etoxi-4-metilpentilo, 2-etoxi-2-etilbutilo, propoximetilo, 2-propoxietilo, 3-propoxipropilo, 4-propoxibutilo, 5-propoxipentilo, 6-propoxihexilo, 2-metil-2-propoxipropilo, 3-metil-3-propoxibutilo, 4-metil-4-propoxipentilo, 2-etil-2-propoxibutilo, butoximetilo, 2-butoxietilo, 3-butoxipropilo, 4-butoxibutilo, 5-butoxipentilo, 6-butoxihexilo, 2-butoxi-2-metilpropilo, 3-butoxi-3-metilbutilo, 4-butoxi-4-metilpentilo, 2-butoxi-2-etilbutilo,
isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, 3-isopropoxipropilo, 4-isopropoxibutilo, 5-isopropoxipentilo, 6-isopropoxyhexilo, 2-isopropoxi-2-metilpropilo, 3-isopropoxi-3-metilbutilo, 4-isopropoxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-isopropoxibutilo, isobutoximetilo, 2-isobutoxietilo, sec-butoximetilo, 2-(sec-butoxi)etilo, terc-butoximetilo, 2-(terc-butoxi)etilo, 1-etilpropoximetilo, 2-(1-etilpropoxi)etilo,
2-fluoroetoximetilo, 2-(2-fluoroetoxi)etilo, 2-(2-fluoroetoxi)propilo, 3-(2-fluoroetoxi)propilo, 4-(2-fluoroetoxi)butilo, 5-(2-fluoroetoxi)pentilo, 6-(2-fluoroetoxi)-hexilo, 2-(2-fluoroetoxi)-2-metilpropilo, 3-(2-fluoroetoxi)-3-metilbutilo, 4-(2-fluoroetoxi)-4-metilpentilo, 2-etil-2-(2-fluoroetoxi)butilo, (2,2,2-trifluoroetoxi)-metilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)butilo, 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pentilo, 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)hexilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpropilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-metilbutilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-metilpentilo, 2-etil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)butilo, ciclopropoximetilo, 2-ciclopropoxietilo, 2-ciclopropoxipropilo, 3-ciclopropoxipropilo, 4-ciclopropoxibutilo, 5-ciclopropoxipentilo, 6-ciclopropoxihexilo, 2-ciclopropoxi-2-metilpropilo, 3-ciclopropoxi-3-metilbutilo, 4-ciclopropoxi-4-metilpentilo, 2-ciclopropoxi-2-etilbutilo, ciclobutoximetilo, 2-ciclobutoxietilo, 2-ciclobutoxipropilo, 3-ciclobutoxipropilo, 4-ciclobutoxibutilo, 5-ciclobutoxipentilo, 6-ciclobutoxihexilo, 2-ciclobutoxi-2-metilpropilo, 3-ciclobutoxi-3-metilbutilo, 4-ciclobutoxi-4-metilpentilo, 2-ciclobutoxi-2-etilbutilo, ciclopropilmetoximetilo, 2-ciclopropilmetoxietilo, 2-ciclopropilmetoxipropilo, 3-ciclopropilmetoxipropilo, 4-ciclopropilmetoxibutilo, 5-ciclopropilmetoxipentilo, 6-ciclopropilmetoxihexilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-metilpropilo, 3-ciclopropilmetoxi-3-metilbutilo, 4-ciclopropilmetoxi-4-metilpentilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-etilbutilo, ciclobutilmetoximetilo, 2-ciclobutilmetoxietilo, 2-ciclobutilmetoxipropilo, 3-ciclobutilmetoxipropilo, 4-ciclobutilmetoxibutilo, 5-ciclobutilmetoxipentilo, 6-ciclobutilmetoxihexilo, 2-ciclobutilmetoxi-2-metilpropilo, 3-ciclobutilmetoxi-3-metilbutilo, 4-ciclobutilmetoxi-4-metilpentilo, 2-ciclobutilmetoxi-2-etilbutilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-metoxicarbonilbutilo, 5-metoxicarbonilpentilo, 6-metoxicarbonilhexilo, 2-metoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-metoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-metoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxicarbonilbutilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, 5-etoxicarbonilpentilo, 6-etoxicarbonilhexilo, 2-etoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-etoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-etoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etoxicarbonil-2-etilbutilo, propoxicarbonilmetilo, 2-propoxicarboniletilo, 3-propoxicarbonilpropilo, 4-propoxicarbonilbutilo, 5-propoxicarbonilpentilo, 6-propoxicarbonilhexilo, 2-metil-2-propoxicarbonilpropilo, 3-metil-3-propoxicarbonilbutilo, 4-metil-4-propoxicarbonilpentilo, 2-etil-2-propoxicarbonilbutilo, butoxicarbonilmetilo, 2-butoxicarboniletilo, 3-butoxicarbonilpropilo, 4-butoxicarbonilbutilo, 5-butoxicarbonilpentilo, 6-butoxicarbonilhexilo, 2-butoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-butoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-butoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-butoxicarbonil-2-etilbutilo, isopropoxicarbonilmetilo, 2-isopropoxicarboniletilo, 3-isopropoxicarbonilpropilo, 4-isopropoxicarbonilbutilo, 5-isopropoxicarbonilpentilo, 6-isopropoxicarbonilhexilo, 2-isopropoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-isopropoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-isopropoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-isopropoxicarbonilbutilo, isobutoxicarbonilmetilo, 2-isobutoxicarboniletilo, 3-isobutoxicarbonilpropilo, 4-isobutoxicarbonilbutilo, 5-isobutoxicarbonilpentilo, 6-isobutoxicarbonilhexilo, 2-isobutoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-isobutoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-isobutoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-isobutoxicarbonilbutilo,
acetiloximetilo, 2-acetiloxietilo, 3-acetiloxipropilo, 4-acetiloxibutilo, 5-acetiloxipentilo, 6-acetiloxihexilo, 2-acetiloxi-2-metilpropilo, 3-acetiloxi-3-metilbutilo, 4 acetiloxi-4-metilpentilo, 2-acetiloxi-2-etilbutilo, propioniloximetilo, 2-propioniloxietilo, 3-propioniloxipropilo, 4-propioniloxibutilo, 5-propioniloxipentilo, 6-propioniloxihexilo, 2-metil-2-propioniloxipropilo, 3-metil-3-propioniloxibutilo, 4-metil-4-propioniloxipentilo, 2-etil-2-propioniloxibutilo, butiriloximetilo, 2-butiriloxietilo, 3-butiriloxipropilo, 4-butiriloxibutilo, 5-butiriloxipentilo, 6-butiriloxihexilo, 2-butiriloxi-2-metilpropilo, 3-butiriloxi-3-metilbutilo, 4-butiriloxi-4-metilpentilo, 2-butiriloxi-2-etilbutilo, acetilmetilo, 2-acetiletilo, 3-acetilpropilo, 4-acetilbutilo, 5-acetilpentilo, 6-acetilhexilo, 2-acetil-2-metilpropilo, 3-acetil-3-metilbutilo, 4-acetil-4-metilpentilo, 2-acetil-2-etilbutilo, propionilmetilo, 2-propioniletilo, 3-propionilpropilo, 4-propionilbutilo, 5-propionilpentilo, 6-propionilhexilo, 3-metil-3-propionilbutilo, 4-metil-4-propionilpentilo, 2-etil-2-propionilbutilo, butirilmetilo, 2-butiriletilo, 3-butirilpropilo, 4-butirilbutilo, 5-butirilpentilo, 6-butirilhexilo, 2-butiril-2-metilpropilo,
3-butiril-3-metilbutilo,
4-butiril-4-metilpentilo, 2-butiril-2-etilbutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo,
4-dimetilaminobutilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo,
4-dietilaminobutilo,
dipropilaminometilo, 2-dipropilaminoetilo, 3-dipropilaminopropilo, 4-dipropilaminobutilo,
dibutilaminometilo, 2-dibutilaminoetilo, 3-dibutilaminopropilo, 4-dibutilaminobutilo, diisopropilaminometilo, 2-diisopropilaminoetilo, 3-diisopropilaminopropilo o 4-diisopropilaminobutilo,
más preferentemente, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 4-hidroxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-hidroxibutilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 3-ciano-3-metilbutilo, 4-ciano-4-metilpentilo, 2-ciano-2-etilbutilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 3-carboxi-3-metilbutilo, 4-carboxi-4-metilpentilo, 2-carboxi-2-etilbutilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 6-metoxihexilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, 3-metoxi-3-metilbutilo, 4-metoxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxibutilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 5-etoxipentilo, 6-etoxihexilo, 2-etoxi-2-metilpropilo, 3-etoxi-3-metilbutilo, 4-etoxi-4-metilpentilo, 2-etoxi-2-etilbutilo, propoximetilo, 2-propoxietilo, 3-propoxipropilo, 4-propoxibutilo, 2-metil-2-propoxipropilo, 3-metil-3-propoxibutilo, 4-metil-4-propoxipentilo, 2-etil-2-propoxibutilo, butoximetilo, 2-butoxietilo, 3-butoxipropilo, 4-butoxibutilo, 2-butoxi-2-metilpropilo, 3-butoxi-3-metilbutilo, 4-butoxi-4-metilpentilo, 2-butoxi-2-etilbutilo, isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, 3-isopropoxipropilo, 4-isopropoxibutilo, iso-butoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, 2-(2-fluoroetoxi)etilo, 3-(2-fluoroetoxi)propilo, 4-(2-fluoroetoxi)-butilo, 5-(2-fluoroetoxi)pentilo, 6-(2-fluoroetoxi)hexilo, 2-(2-fluoroetoxi)-2-metilpropilo, 3-(2-fluoroetoxi)-3-metilbutilo, 4-(2-fluoroetoxi)-4-metilpentilo, 2-etil-2-(2-fluoroetoxi)butilo, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, ciclopropoximetilo, ciclobutoximetilo, 2-ciclobutoxietilo, 3-ciclobutoxipropilo, 4-ciclobutoxibutilo, 5-ciclobutoxipentilo, 6-ciclobutoxihexilo, 2-ciclobutoxi-2-metilpropilo, 3-ciclobutoxi-3-metilbutilo, 4-ciclobutoxi-4-metilpentilo, 2-ciclobutoxi-2-etilbutilo, ciclopropilmetoximetilo, 2-ciclopropilmetoxietilo, 3-ciclopropilmetoxipropilo, 4-ciclopropilmetoxibutilo, 5-ciclopropilmetoxipentilo, 6-ciclopropilmetoxihexilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-metilpropilo, 3-ciclopropilmetoxi-3-metilbutilo, 4-ciclopropilmetoxi-4-metilpentilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-etilbutilo, ciclobutilmetoximetilo,
metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-metoxicarbonilbutilo, 2-metoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-metoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-metoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxi-carbonilbutilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, 2-etoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-etoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-etoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etoxicarbonil-2-etilbutilo, propoxicarbonilmetilo, 2-propoxicarboniletilo, 3-propoxicarbonilpropilo, 4-propoxicarbonilbutilo, 2-metil-2-propoxicarbonilpropilo, 3-metil-3-propoxicarbonilbutilo, 4-metil-4-propoxicarbonilpentilo, 2-etil-2-propoxicarbonilbutilo, butoxicarbonilmetilo, 2-butoxicarboniletilo, 3-butoxicarbonilpropilo, 4-butoxicarbonilbutilo, 2-butoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-butoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-butoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-butoxicarbonil-2-etilbutilo, isopropoxicarbonilmetilo, 2-isopropoxicarboniletilo, 3-isopropoxicarbonilpropilo, 4-isopropoxicarbonilbutilo, 2-isopropoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-isopropoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-isopropoxicarbonil-4-metil-pentilo, 2-etil-2-isopropoxicarbonilbutilo, isobutoxicarbonilmetilo, 2-isobutoxicarboniletilo, 3-isobutoxicarbonilpropilo, 4-isobutoxicarbonilbutilo, acetiloximetilo, 2-acetiloxietilo, 3-acetiloxipropilo, 4-acetiloxibutilo, 5-acetiloxipentilo, 6-acetiloxihexilo, 2-acetiloxi-2-metilpropilo, 3-acetiloxi-3-metilbutilo, 4-acetiloxi-4-metilpentilo, 2-acetiloxi-2-etilbutilo, propioniloximetilo, 2-propioniloxietilo, 3-propioniloxipropilo, 4-propioniloxibutilo, 5-propioniloxipentilo, acetilmetilo, 2-acetiletilo, 3-acetilpropilo, 4-acetilbutilo, 5-acetilpentilo, 6-acetilhexilo, 2-acetil-2-metilpropilo, 3-acetil-3-metilbutilo, 4-acetil-4-metilpentilo, 2-acetil-2-etilbutilo, propionilmetilo, 2-propioniletilo, 3-propionilpropilo, 4-propionilbutilo, 5-propionilpentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, dipropilaminometilo, 2-dipropilaminoetilo, 2-dibutilaminoetilo, 3-dibutilaminopropilo, diisopropilaminometilo o 2-diisopropilaminoetilo,
particular y preferentemente, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 4-hidroxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-hidroxibutilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 3-ciano-3-metilbutilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 3-carboxi-3-metilbutilo, 4-carboxi-4-metilpentilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo o dimetilamino.
El "grupo cicloalquilo C3-C6" del grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b) y el "grupo cicloalquilo C3-C6" del grupo C1-C3 alquilo C1-C3 que está sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b), y puede estar sustituido con un grupo hidroxi de R4 se refiere cada uno a un "grupo cicloalquilo C3-C6" que tiene el mismo significado, y como dicho "grupo cicloalquilo C3-C5" puede mencionarse, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Como el Grupo de Sustituyentes (b), pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un grupo hidroxi, un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferentemente un grupo hidroxi, un átomo de flúor o cloro.
Un número de sustituyentes del grupo cicloalquilo C3-C6 sustituido con este sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b) es, por ejemplo, de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, y los sustituyentes en el caso de un número plural pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Como el grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b), pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, 1-hidroxiciclopropilo, ciclobutilo, 1-hidroxiciclobutilo, ciclopentilo, 3,3-difluoro-1-hidroxiciclopentilo, ciclohexilo, 3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexilo o 4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexilo, etc., preferentemente un grupo ciclopropilo, 1-hidroxiciclopropilo, ciclobutilo o 1-hidroxiciclobutilo.
Como la "porción de grupo alquilo C1-C3" del "grupo alquilo C1-C3 que está sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b), y puede estar sustituido con un grupo hidroxi" de R4, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo alquilo C1-C3 lineal o ramificado, tal como un grupo metilo, etilo, propilo e isopropilo, preferentemente un grupo metilo, etilo o propilo.
Como el "grupo alquilo C1-C3 que está sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b), y puede estar sustituido con un grupo hidroxi" de R4, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, (1-hidroxiciclopropil)metilo, ciclobutilmetilo, (1-hidroxiciclobutil)-metilo, ciclopentilmetilo, (3,3-difluoro-1-hidroxiciclopentil)metilo, ciclohexilmetilo, (3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metilo, (4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-metilo, ciclopropilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclopropil)metilo, ciclobutilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclobutil)metilo, ciclopentilhidroximetilo, (3,3-difluoro-1-hidroxiciclopentil)hidroximetilo, ciclohexilhidroximetilo, (3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)hidroximetilo, (4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)hidroximetilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)-etilo, 2-(1-hidroxiciclopropil)etilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, 1-(1-hidroxiciclobutil)etilo, 2-(1-hidroxiciclobutil)etilo, 1-ciclopentiletilo, 2-ciclopentiletilo, 1-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclopentil)etilo, 2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclopentil)etilo, 1-ciclohexiletilo, 2-ciclohexiletilo, 1-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)etilo, 2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)etilo, 1-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)etilo, 2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)etilo,
1-ciclopropilpropilo, 3-ciclopropilpropilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)propilo, 3-(1-hidroxiciclopropil)propilo, 1-ciclobutilpropilo, 3-ciclobutilpropilo, 1-(1-hidroxiciclobutil)propilo, 3-(1-hidroxiciclobutil)propilo, 1-ciclopentilpropilo, 3-ciclopentilpropilo, 1-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclopentil)propilo, 3-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclopentil)-propilo, 1-ciclohexilpropilo, 3-ciclohexilpropilo, 1-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)propilo, 3-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil) propilo, 1-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)propilo, 3-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)propilo, 1-ciclopropil-1-hidroxietilo, 2-ciclopropil-2-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-(1-hidroxiciclopropil)etilo, 2-hidroxi-2-(1-hidroxiciclopropil)etilo, 1-ciclobutil-1-hidroxietilo, 2-ciclobutil-2-hidroxietilo, 1-hidroxi-1-(1-hidroxiciclobutil)etilo, 2-hidroxi- 2-(1-hidroxiciclobutil)etilo, 1-ciclopentil-1-hidroxietilo, 2-ciclopentil-2-hidroxietilo, 1-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclopentil)-1-hidroxietilo, 2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclopentil)-2-hidroxietilo, 1-ciclohexil-1-hidroxietilo, 2-ciclohexil-2-hidroxietilo, 1-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-1-hidroxietilo, 2-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-hidroxietilo, 1-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-1-hidroxietilo, 2-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-2-hidroxietilo,
1-ciclopropil-1-hidroxipropilo, 3-ciclopropil-3-hidroxipropilo, 1-hidroxi-1-(1-hidroxiciclopropil)propilo, 3-hidroxi-3-(1-hidroxiciclopropil)propilo, 1-ciclobutil-1-hidroxipropilo, 3-ciclobutil-3-hidroxipropilo, 1-hidroxi-1-(1-hidroxiciclobutil)propilo, 3-hidroxi-3-(1-hidroxiciclobutil)propilo, 1-ciclopentil-1-hidroxipropilo, 3-ciclopentil-3-hidroxipropilo, 1-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclopentil)-1-hidroxipropilo, 3-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclopentil)-3-hidroxipropilo, 1-ciclohexil-1-hidroxipropilo, 3-ciclohexil-3-hidroxipropilo, 1-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-1-hidroxipropilo, 3-(3,3-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-3-hidroxipropilo, 1-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-1-hidroxipropilo, 3-(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)-3-hidroxipropilo, 1-ciclopropil-1-metiletilo, 2-ciclopropil-1-metiletilo, 1-ciclobutil-1-metiletilo, 2-ciclobutil-1-metiletilo, 1-(1-hidroxiciclopropil)-1-metiletilo o 2-ciclopropil-2-hidroxi-1-metiletil, etc.,
preferentemente un grupo ciclopropilmetilo, (1-hidroxiciclopropil)-metilo, ciclobutilmetilo, (1-hidroxiciclobutil)metilo, ciclopropilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclopropil)-metilo, ciclobutilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclobutil)metilo, 2-ciclopropiletilo, 2-(1-hidroxiciclopropil)-etilo, 2-ciclobutiletilo, 2-(1-hidroxiciclobutil)etilo, 3-ciclopropilpropilo, 3-(1-hidroxiciclopropil)propilo, 3-ciclobutilpropilo, 3-(1-hidroxiciclobutil)propilo, 2-ciclopropil-2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-(1-hidroxiciclopropil)etilo, 2-ciclobutil-2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-(1-hidroxiciclobutil)etilo, 3-ciclopropil-3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-3-(1-hidroxiciclopropil)propilo, 3-ciclobutil-3-hidroxipropilo o 3-hidroxi-3-(1-hidroxiciclobutil)propilo, más preferentemente un grupo ciclopropilmetilo, (1-hidroxiciclopropil)metilo, ciclobutilmetilo, (1-hidroxiciclobutil)metilo, ciclopropilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclopropil)metilo, ciclobutilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclobutil)metilo, 2-ciclopropiletilo, 2-(1-hidroxiciclopropil)etilo, 2-ciclobutiletilo o 2-(1-hidroxiciclobutil)etilo.
* Como el "grupo alquenilo C2-C6" de R4, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, tal como un grupo vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-metil-1-butenilo, 2-metil-1-butenilo, 3-metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1-pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo y 2,3-dimetil-2-butenilo, etc., preferentemente, un grupo 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo o 2,3-dimetil-2-butenilo, más preferentemente, un grupo 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo o 2,3-dimetil-2-butenilo, particular y preferentemente un grupo 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo y 2,3-dimetil-2-butenilo.
Como el "grupo alquinilo C1-C6" de R4, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, tal como un grupo etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 1-metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 3-metil-1-hexinilo, 4-metil-1-pentinilo, 1-metil-2-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo y 2,2-dimetil-3-butinilo, etc., preferentemente un grupo etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-metil-3-butinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 4-metil-2-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo o 2,2-dimetil-3-butinilo, más preferentemente un grupo etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 2-hexinilo o 4-metil-2-pentinilo, particular y preferentemente un grupo etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo y 4-metil-2-pentinilo.
El "grupo hidroxi-alquenilo C3-C6" de R4 se refiere a un grupo alquenilo C3-C6 en el que un grupo hidroxi está sustituido en un átomo de carbono que es un átomos de carbono distinto de los que constituyen un doble enlace, y pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo 3-hidroxi-1-propenilo, 1-hidroxi-2-propenilo, 3-hidroxi-1-butenilo, 4-hidroxi-1-butenilo, 1-hidroxi-2-butenilo, 4-hidroxi-2-butenilo, 1-hidroxi-3-butenilo, 2-hidroxi-3-butenilo, 3-hidroxi-1-pentenilo, 1-hidroxi-2-pentenilo, 2-hidroxi-3-pentenilo, 3-hidroxi-4-pentenilo, 3-hidroxi-1-hexenilo, 1-hidroxi-2-hexenilo, 2-hidroxi-3-hexenilo, 3-hidroxi-4-hexenilo o 4-hidroxi-5-hexenilo, etc., preferentemente un grupo 1-hidroxi-2-propenilo, 1-hidroxi-2-butenilo, 2-hidroxi-3-butenilo, 1-hidroxi-2-pentenilo, 2-hidroxi-3-pentenilo, 3-hidroxi-4-pentenilo, 1-hidroxi-2-hexenilo, 2-hidroxi-3-hexenilo, 3-hidroxi-4-hexenilo o 4-hidroxi-5-hexenilo, más preferentemente un grupo 1-hidroxi-2-propenilo, 1-hidroxi-2-butenilo, 1-hidroxi-2-pentenilo o 1-hidroxi-2-hexenilo, particular y preferentemente un grupo 1-hidroxi-2-propenilo o 1-hidroxi-2-butenilo.
El "grupo hidroxi-alquinilo C3-C6" de R4 se refiere a un grupo alquinilo C3-C6, en el que un grupo hidroxi está sustituido en un átomo de carbono que es un átomo de carbono distinto de los que constituyen un triple enlace, y pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo 3-hidroxi-1-propinilo, 1-hidroxi-2-propinilo, 3-hidroxi-1-butinilo, 4-hidroxi-1-butinilo, 1-hidroxi-2-butinilo, 4-hidroxi-2-butinilo, 1-hidroxi-3-butinilo, 2-hidroxi-3-butinilo, 3-hidroxi-1-pentinilo, 1-hidroxi-2-pentinilo, 2-hidroxi-3-pentinilo, 3-hidroxi-4-pentinilo, 3-hidroxi-1-hexinilo, 1-hidroxi-2-hexinilo, 2-hidroxi-3-hexinilo, 3-hidroxi-4-hexinilo o 4-hidroxi-5-hexinilo, etc., preferentemente un grupo 1-hidroxi-2-propinilo, 1-hidroxi-2-butinilo, 2-hidroxi-3-butinilo, 1-hidroxi-2-pentinilo, 2-hidroxi-3-pentinilo, 3-hidroxi-4-pentinilo, 1-hidroxi-2-hexinilo, 2-hidroxi-3-hexinilo, 3-hidroxi-4-hexinilo o 4-hidroxi-5-hexinilo, más preferentemente un grupo 1-hidroxi-2-propinilo, 1-hidroxi-2-butinilo, 1-hidroxi-2-pentinilo o 1-hidroxi-2-hexinilo, particular y preferentemente un grupo 1-hidroxi-2-propinilo o 1-hidroxi-2-butinilo.
El "grupo de anillo aromático o grupo de anillo heteroaromático" del grupo de anillo aromático o grupo de anillo heteroaromático, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c) de R4, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo fenilo, naftilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, etc., preferentemente un grupo fenilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, más preferentemente un grupo fenilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo o piridilo.
Un número de sustituyentes del grupo alquilo C1-C4 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (un átomo de halógeno, un grupo hidroxi o un grupo carboxi) en el "grupo alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo carboxi)" del Grupo de Sustituyentes (c) es, por ejemplo, de 1 a 9, preferentemente de 1 a 6, más preferentemente de 1 a 3, y los sustituyentes en el caso de un número plural pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Como la "porción de grupo alquilo C1-C4" en el grupo alquilo C1-C4, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo carboxi) del Grupo de Sustituyentes (c), pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, preferentemente un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Como el "grupo alquilo C1-C4, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo carboxi)" del Grupo de Sustituyentes (c), pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 1-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, carboximetilo, 1-carboxietilo, 2-carboxietilo, 1-carboxipropilo, 2-carboxipropilo, 3-carboxipropilo, 1-carboxibutilo, 2-carboxibutilo, 3-carboxibutilo, 4-carboxibutilo, 1-carboxi-2-metilpropilo o 2-carboxi-2-metilpropilo, etc., preferentemente un grupo trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 1-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 2-carboxipropilo, 3-carboxipropilo, 2-carboxibutilo, 3-carboxibutilo, 4-carboxibutilo o 2-carboxi-2-metilpropilo, más preferentemente un grupo trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 1-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 3-carboxibutilo, 4-carboxibutilo o 2-carboxi-2-metilpropilo.
Un número de sustituyentes de cada uno del grupo de anillo aromático o grupo de anillo heteroaromático que está sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c) es, por ejemplo, de 1 a 4, preferentemente de 1 a 3, y lo sustituyentes en un número plural pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Como el "grupo de anillo aromático o grupo de anillo heteroaromático, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c)" de R4, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,6-dihidroxifenilo, 2,4-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 2,4,6-trihidroxifenilo, 3,4,5-trihidroxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-nitrofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-carboxifenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 3-propilfenilo, 4-propilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-isopropilfenilo, 3-butilfenilo, 4-butilfenilo, 3-isobutilfenilo, 4-isobutilfenilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-etil)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 3-(1-carboxi-1-metiletil)fenilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)fenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,6-dimetoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo,
2-etoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2,6-dietoxifenilo, 2,4-dietoxifenilo, 3,4-dietoxifenilo, 2-propoxifenilo, 3-propoxifenilo, 4-propoxifenilo, 2-butoxifenilo, 3-butoxifenilo, 4-butoxifenilo, 2-isopropoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 2-metoxicarbonilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2,6-dimetoxicarbonilfenilo, 2,4-dimetoxicarbonilfenilo, 3,4-dimetoxicarbonilfenilo, 2,4,6-trimetoxicarbonilfenilo, 3,4,5-trimetoxicarbonilfenilo, 2-etoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 2,6-dietoxicarbonilfenilo, 2,4-dietoxicarbonilfenilo, 3,4-dietoxicarbonilfenilo, 2-propoxicarbonilfenilo, 3-propoxicarbonilfenilo, 4-propoxicarbonilfenilo, 2-butoxicarbonilfenilo, 3-butoxicarbonilfenilo, 4-butoxicarbonilfenilo, 2-isopropoxicarbonilfenilo, 3-isopropoxicarbonilfenilo, 4-isopropoxicarbonilfenilo, 3-acetoxifenilo, 4-acetoxifenilo, 3-propioniloxifenilo, 4-propioniloxifenilo, 3-butiriloxifenilo; 4-butiriloxifenilo, 3-dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dietilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, 3-dipropilaminofenilo, 4-dipropilaminofenilo, 3-dibutilaminofenilo, 4-dibutilaminofenilo, 3-diisopropilaminofenilo, 4-diisopropilaminofenilo, 1-naftilo, 2-naftilo,
2-tienilo, 3-ciano-2-tienilo, 4-ciano-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 3-carboxi-2-tienilo, 4-carboxi-2-tienilo, 5-carboxi-2-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 3-trifluorometil-2-tienilo, 4-trifluorometil-2-tienilo, 5-trifluorometil-2-tienilo, 3,4-dimetil-2-tienilo, 3,5-dimetil-2-tienilo, 4,5-dimetil-2-tienilo, 4-etil-2-tienilo, 5-etil-2-tienilo, 4-propil-2-tienilo, 5-propil-2-tienilo, 4-isopropil-2-tienilo, 5-isopropil-2-tienilo, 4-butil-2-tienilo, 5-butil-2-tienilo, 4-isobutil-2-tienilo, 5-isobutil-2-tienilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 3-metoxicarbonil-2-tienilo, 4-metoxicarbonil-2-tienilo, 5-metoxicarbonil-2-tienilo, 3-etoxicarbonil-2-tienilo, 4-etoxicarbonil-2-tienilo, 5-etoxicarbonil-2-tienilo, 3-propoxicarbonil-2-tienilo, 4-propoxicarbonil-2-tienilo, 5-propoxicarbonil-2-tienilo, 3-butoxicarbonil-2-tienilo, 4-butoxicarbonil-2-tienilo, 5-butoxicarbonil-2-tienilo, 3-isopropoxicarbonil-2-tienilo, 4-isopropoxicarbonil-2-tienilo, 5-isopropoxicarbonil-2-tienilo,
3-tienilo, 2-ciano-3-tienilo, 4-ciano-3-tienilo, 5-ciano-3-tienilo, 2-carboxi-3-tienilo, 4-carboxi-3-tienilo, 5-carboxi-3-tienilo, 2-metil-3-tienilo, 4-metil-3-tienilo, 5-metil-3-tienilo, 2-trifluorometil-3-tienilo, 4-trifluorometil-3-tienilo, 5-trifluorometil-3-tienilo, 2,4-dimetil-3-tienilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 4,5-dimetil-3-tienilo, 5-etil-3-tienilo, 5-propil-3-tienilo, 5-isopropil-3-tienilo, 5-butil-3-tienilo, 5-isobutil-3-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-metoxicarbonil-3-tienilo, 5-etoxicarbonil-3-tienilo, 5-propoxicarbonil-3-tienilo, 5-butoxicarbonil-3-tienilo, 5-isopropoxicarbonil-3-tienilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 2-ciano-4-tiazolilo, 2-carboxi-4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-etil-4-tiazolilo, 2-propil-4-tiazolilo, 2-isopropil-4-tiazolilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-4-tiazolilo, 2-etoxicarbonil-4-tiazolilo, 2-propoxicarbonil-4-tiazolilo, 2-isopropoxicarbonil-4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-ciano-5-tiazolilo, 2-carboxi-5-tiazolilo, 2-metil-5-tiazolilo, 2-etil-5-tiazolilo, 2-propil-5-tiazolilo, 2-isopropil-5-tiazolilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-etoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-propoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-isopropoxicarbonil-5-tiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 4-pirazolilo, 1-metil-4-pirazolilo, 1-etil-4-pirazolilo, 1-propil-4-pirazolilo, 1-isopropil-4-pirazolilo, 1-butil-4-pirazolilo,
3-pirazolilo, 1-metil-3-pirazolilo, 1-etil-3-pirazolilo, 1-propil-3-pirazolilo, 1-isopropil-3-pirazolilo, 1-butil-3-pirazolilo, 2-piridilo, 6-ciano-2-piridilo, 6-carboxi-2-piridilo, 6-trifluorometil-2-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-etoxi-2-piridilo, 6-propoxi-2-piridilo, 6-isopropoxi-2-piridilo, 6-butoxi-2-piridilo, 6-metoxicarbonil-2-piridilo, 6-etoxicarbonil-2-piridilo, 6-propoxicarbonil-2-piridilo, 6-isopropoxicarbonil-2-piridilo, 6-butoxicarbonil-2-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-2-piridilo, 3-piridilo, 6-ciano-3-piridilo, 6-carboxi-3-piridilo, 6-trifluorometil-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 6-etoxi-3-piridilo, 6-propoxi-3-piridilo, 6-isopropoxi-3-piridilo, 6-butoxi-3-piridilo, 6-metoxicarbonil-3-piridilo, 6-etoxicarbonil-3-piridilo, 6-propoxicarbonil-3-piridilo, 6-isopropoxicarbonil-3-piridilo, 6-butoxicarbonil-3-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-ciano-3-piridilo, 2-carboxi-3-piridilo, 2-trifluorometil-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-propoxi-3-piridilo, 2-isopropoxi-3-piridilo, 2-butoxi-3-piridilo, 2-metoxicarbonil-3-piridilo, 2-etoxicarbonil-3-piridilo, 2-propoxicarbonil-3-piridilo, 2-isopropoxicarbonil-3-piridilo, 2-butoxicarbonil-3-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo,
4-piridilo, 2-ciano-4-piridilo, 2-carboxi-4-piridilo, 2-trifluorometil-4-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-etoxi-4-piridilo, 2-propoxi-4-piridilo, 2-isopropoxi-4-piridilo, 2-butoxi-4-piridilo, 2-metoxicarbonil-4-piridilo, 2-etoxicarbonil-4-piridilo, 2-propoxicarbonil-4-piridilo, 2-isopropoxicarbonil-4-piridilo, 2-butoxicarbonil-4-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo o 2-pirazinilo, etc.,
preferentemente un grupo fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 3-propilfenilo, 4-propilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-isopropilfenilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 3-(1-carboxi-1-metiletil)fenilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-propoxi-fenilo, 4-propoxifenilo, 3-butoxifenilo, 4-butoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 3-acetoxifenilo, 4-acetoxifenilo, 3-dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dietilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, 3-dipropilaminofenilo, 4-dipropilaminofenilo,
2-tienilo, 4-ciano-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 4-carboxi-2-tienilo, 5-carboxi-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 4-trifluorometil-2-tienilo, 5-trifluorometil-2-tienilo, 4-etil-2-tienilo, 5-etil-2-tienilo, 4-propil-2-tienilo, 5-propil-2-tienilo, 4-isopropil-2-tienilo, 5-isopropil-2-tienilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 4-metoxicarbonil-2-tienilo, 5-metoxicarbonil-2-tienilo, 4-etoxicarbonil-2-tienilo, 5-etoxicarbonil-2-tienilo, 4-propoxicarbonil-2-tienilo, 5-propoxicarbonil-2-tienilo, 4-butoxicarbonil-2-tienilo, 5-butoxicarbonil-2-tienilo, 4-iso-propoxicarbonil-2-tienilo, 5-isopropoxicarbonil-2-tienilo, 3-tienilo, 4-ciano-3-tienilo, 5-ciano-3-tienilo, 4-carboxi-3-tienilo, 5-carboxi-3-tienilo, 4-metil-3-tienilo, 5-metil-3-tienilo, 4-trifluorometil-3-tienilo, 5-trifluorometil-3-tienilo, 5-etil-3-tienilo, 5-propil-3-tienilo, 5-isopropil-3-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-metoxicarbonil-3-tienilo, 5-etoxicarbonil-3-tienilo, 4-tiazolilo, 2-ciano-4-tiazolilo, 2-carboxi-4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-etil-4-tiazolilo, 2-propil-4-tiazolilo, 2-isopropil-4-tiazolilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-4-tiazolilo, 2-etoxicarbonil-4-tiazolilo,
5-tiazolilo, 2-ciano-5-tiazolilo, 2-carboxi-5-tiazolilo, 2-metil-5-tiazolilo, 2-etil-5-tiazolilo, 2-propil-5-tiazolilo, 2-isopropil-5-tiazolilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-etoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-propoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-isopropoxicarbonil-5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 1-metil-4-pirazolilo, 1-etil-4-pirazolilo, 3-pirazolilo, 1-metil-3-pirazolilo, 1-etil-3-pirazolilo, 6-ciano-2-piridilo, 6-carboxi-2-piridilo, 6-trifluorometil-2-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-etoxi-2-piridilo, 6-metoxicarbonil-2-piridilo, 6-etoxicarbonil-2-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-ciano-3-piridilo, 6-carboxi-3-piridilo, 6-trifluorometil-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 6-etoxi-3-piridilo, 6-metoxicarbonil-3-piridilo, 6-etoxicarbonil-3-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-ciano-3-piridilo, 2-carboxi-3-piridilo, 2-trifluorometil-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-propoxi-3-piridilo, 2-metoxicarbonil-3-piridilo, 2-etoxicarbonil-3-piridilo, 2-propoxicarbonil-3-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-ciano-4-piridilo, 2-carboxi-4-piridilo, 2-trifluorometil-4-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-etoxi-4-piridilo, 2-propoxi-4-piridilo, 2-metoxicarbonil-4-piridilo, 2-etoxicarbonil-4-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilo o 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-piridilo,
más preferentemente un grupo fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 3-(1-carboxi-1-metiletil)fenilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 2-tienilo, 4-ciano-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 4-carboxi-2-tienilo, 5-carboxi-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 4-trifluorometil-2-tienilo, 5-trifluorometil-2-tienilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo,
3-tienilo, 4-ciano-3-tienilo, 5-ciano-3-tienilo, 4-carboxi-3-tienilo, 5-carboxi-3-tienilo, 4-metil-3-tienilo, 5-metil-3-tienilo, 4-trifluorometil-3-tienilo, 5-trifluorometil-3-tienilo, 5-etil-3-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-metoxicarbonil-3-tienilo, 4-tiazolilo, 2-ciano-4-tiazolilo, 2-carboxi-4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-etil-4-tiazolilo, 2-propil-4-tiazolilo, 2-isopropil-4-tiazolilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-ciano-5-tiazolilo, 2-carboxi-5-tiazolilo, 2-metil-5-tiazolilo, 2-etil-5-tiazolilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-etoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-propoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-isopropoxicarbonil-5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-ciano-2-piridilo, 6-carboxi-2-piridilo, 6-trifluorometil-2-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-etoxi-2-piridilo, 6-metoxicarbonil-2-piridilo, 6-etoxicarbonil-2-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-ciano-3-piridilo, 6-carboxi-3-piridilo, 6-trifluorometil-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 6-etoxi-3-piridilo, 6-metoxicarbonil-3-piridilo, 6-etoxicarbonil-3-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo,
2-ciano-3-piridilo, 2-carboxi-3-piridilo, 2-trifluorometil-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-propoxi-3-piridilo, 2-metoxicarbonil-3-piridilo, 2-etoxicarbonil-3-piridilo, 2-propoxicarbonil-3-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-ciano-4-piridilo, 2-carboxi-4-piridilo, 2-trifluorometil-4-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-etoxi-4-piridilo, 2-propoxi-4-piridilo, 2-metoxicarbonil-4-piridilo, 2-etoxicarbonil-4-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilo o 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-piridilo,
particular y preferentemente un grupo fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-nitrofenilo, 4-carboxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 5-carboxi-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-trifluorometil-2-tienilo, 3-tienilo, 5-ciano-3-tienilo, 5-carboxi-3-tienilo, 5-metil-3-tienilo, 5-trifluorometil-3-tienilo, 4-tiazolilo, 2- ciano-4-tiazolilo, 2-carboxi-4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-ciano-5-tiazolilo, 2-carboxi-5-tiazolilo, 2-metil-5-tiazolilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-ciano-2-piridilo, 6-carboxi-2-piridilo, 6-trifluorometil-2-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilo, 6-ciano-3-piridilo, 6-carboxi-3-piridilo, 6-trifluorometil-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 2-ciano-4-piridilo, 2-carboxi-4-piridilo, 2-trifluorometil-4-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo o 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilo.
Como el "grupo alquilo C1-C2 que está sustituido con un grupo de anillo aromático o un grupo de anillo heteroaromático, pudiendo estar cada uno de los cuales sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c), y que puede estar sustituido con un grupo hidroxi" de R4, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 3-(1-carboxi-1-metiletil)bencilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)bencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 3-etoxibencilo, 4-etoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 3-etoxicarbonilbencilo, 4-etoxicarbonilbencilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2-tienilmetilo, 4-ciano-2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 4-carboxi-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 4-metil-2-tienilmetilo, 5-metil-2-tienilmetilo, 4-trifluorometil-2-tienilmetilo, 5-trifluorometil-2-tienilmetilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilmetilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo,
3-tienilmetilo, 4-ciano-3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 4-carboxi-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 4-metil-3-tienilmetilo, 5-metil-3-tienilmetilo, 4-trifluorometil-3-tienilmetilo, 5-trifluorometil-3-tienilmetilo, 5-etil-3-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilmetilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-3-tienilmetilo, 5-metoxicarbonil-3-tienilmetilo, 4-oxazolilmetilo, 5-oxazolilmetilo, 4-isoxazolilmetilo, 5-isoxazolilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-ciano-4-tiazolilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 2-metil-4-tiazolilmetilo, 2-etil-4-tiazolilmetilo, 2-propil-4-tiazolilmetilo, 2-isopropil-4-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-metoxicarbonil-4-tiazolilmetilo, 5-tiazolilmetilo, 2-ciano-5-tiazolilmetilo, 2-carboxi-5-tiazolilmetilo, 2-metil-5-tiazolilmetilo, 2-etil-5-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-metoxicarbonil-5-tiazolilmetilo, 2-etoxicarbonil-5-tiazolilmetilo, 2-propoxicarbonil-5-tiazolilmetilo, 2-isopropoxicarbonil-5-tiazolilmetilo, 4-isotiazolilmetilo, 5-isotiazolilmetilo, 2-imidazolilmetilo, 4-imidazolilmetilo, 3-pirazolilmetilo, 4-pirazolilmetilo,
2-piridilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-trifluorometil-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-etoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxicarbonil-2-piridilmetilo, 6-etoxicarbonil-2-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilmetilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-trifluorometil-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 6-etoxi-3-piridilmetilo, 6-metoxicarbonil-3-piridilmetilo, 6-etoxicarbonil-3-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-trifluorometil-3-piridilmetilo, 2-metoxi-3-piridilmetilo, 2-etoxi-3-piridilmetilo, 2-propoxi-3-piridilmetilo, 2-metoxicarbonil-3-piridilmetilo, 2-etoxicarbonil-3-piridilmetilo, 2-propoxicarbonil-3-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, 2-trifluorometil-4-piridilmetilo, 2-metoxi-4-piridilmetilo, 2-etoxi-4-piridilmetilo, 2-propoxi-4-piridilmetilo, 2-metoxicarbonil-4-piridilmetilo, 2-etoxicarbonil-4-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-piridilmetilo,
3-piridazinilmetilo, 4-piridazinilmetilo, 2-pirimidinilmetilo, 4-pirimidinilmetilo, 5-pirimidinilmetilo, 2-pirazinilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 2,4-difluorofenetilo, 2,6-difluorofenetilo, 3,4-difluorofenetilo, 2-clorofenetilo, 3-clorofenetilo, 4-clorofenetilo, 2,4-diclorofenetilo, 2,6-diclorofenetilo, 3,4-diclorofenetilo, 3-cianofenetilo, 4-cianofenetilo, 3-nitrofenetilo, 4-nitrofenetilo, 3-carboxifenetilo, 4-carboxifenetilo, 3-trifluorometilfenetilo, 4-trifluorometilfenetilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenetilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenetilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenetilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenetilo, 3-(1-carboxi-1-metiletil)-fenetilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)fenetilo, 3-metoxifenetilo, 4-metoxifenetilo, 3-etoxifenetilo, 4-etoxifenetilo, 3-metoxicarbonilfenetilo, 4-metoxicarbonilfenetilo, 3-etoxicarbonilfenetilo, 4-etoxicarbonilfenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(4-ciano-2-tienil)etilo, 2-(5-ciano-2-tienil)etilo, 2-(4-carboxi-2-tienil)etilo, 2-(5-carboxi-2-tienil)etilo, 2-(4-metil-2-tienil)etilo, 2-(5-metil-2-tienil)etilo, 2-(4-trifluorometil-2-tienil)etilo, 2-(5-trifluorometil-2-tienil)etilo, 2-(4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienil)etilo, 2-(5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienil)etilo, 2-(4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienil)etilo, 2-(5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienil)etilo, 2-(4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienil)-etilo, 2-(5-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienil)etilo, 2-(3-tienil)etilo, 2-(4-ciano-3-tienil)etilo, 2-(5-ciano-3-tienil)etilo, 2-(4-carboxi-3-tienil)etilo, 2-(5-carboxi-3-tienil)etilo, 2-(4-metil-3-tienil)etilo, 2-(5-metil-3-tienil)etilo, 2-(4-trifluorometil-3-tienil)etilo, 2-(5-trifluorometil-3-tienil)etilo, 2-(5-etil-3-tienil)-etilo, 2-(5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienil)etilo,
2-(5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienil)etilo, 2-(5-(1-carboxi-1-metiletil)-3-tienil)-etilo, 2-(5-metoxicarbonil-3-tienil)etilo, 2-(4-tiazolil)etilo, 2-(2-ciano-4-tiazolil)etilo, 2-(2-carboxi-4-tiazolil)etilo, 2-(2-metil-4-tiazolil)etilo, 2-(2-etil-4-tiazolil)etilo, 2-(2-propil-4-tiazolil)etilo, 2-(2-isopropil-4-tiazolil)etilo, 2-(2-trifluorometil-4-tiazolil)etilo, 2-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolil)etilo, 2-(2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolil)etilo, 2-(2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-tiazolil)etilo, 2-(2-metoxicarbonil-4-tiazolil)etilo, 2-(5-tiazolil)etilo, 2-(2-ciano-5-tiazolil)-etilo, 2-(2-carboxi-5-tiazolil)etilo, 2-(2-metil-5-tiazolil)etilo, 2-(2-etil-5-tiazolil)etilo, 2-(2-trifluorometil-5-tiazolil)etilo, 2-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolil)etilo, 2-(2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolil)etilo, 2-(2-(1-carboxi-1-metiletil)-5-tiazolil)etilo, 2-(2-metoxicarbonil-5-tiazolil)etilo, 2-(2-etoxicarbonil-5-tiazolil)etilo, 2-(2-propoxicarbonil-5-tiazolil)etilo, 2-(2-isopropoxicarbonil-5-tiazolil)etilo,
2-(4-pirazolil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-carboxi-2-piridil)etilo, 2-(6-trifluorometil-2-piridil)-etilo, 2-(6-metoxi-2-piridil)etilo, 2-(6-etoxi-2-piridil)etilo, 2-(6-metoxicarbonil-2-piridil)etilo, 2-(6-etoxicarbonil-2-piridil)etilo, 2-(6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridil)etilo, 2-(6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridil)etilo, 2-(6-(1-carboxi-1-metiletil)-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(6-carboxi-3-piridil)etilo, 2-(6-trifluorometil-3-piridil)etilo, 2-(6-metoxi-3-piridil)etilo, 2-(6-etoxi-3-piridil)etilo, 2-(6-metoxicarbonil-3-piridil)etilo, 2-(6-etoxicarbonil-3-piridil)etilo, 2-(6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridil)etilo, 2-(6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)etilo, 2-(6-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-carboxi-3-piridil)etilo, 2-(2-trifluorometil-3-piridil)etilo, 2-(2-metoxi-3-piridil)etilo, 2-(2-etoxi-3-piridil)etilo, 2-(2-propoxi-3-piridil)etilo, 2-(2-metoxicarbonil-3-piridil)etilo, 2-(2-etoxicarbonil-3-piridil)etilo, 2-(2-propoxicarbonil-3-piridil)etilo, 2-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridil)etilo, 2-(2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)etilo, 2-(2-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-4-piridil)etilo, 2-(2-carboxi-4-piridil)etilo, 2-(2-trifluorometil-4-piridil)etilo, 2-(2-metoxi-4-piridil)etilo, 2-(2-etoxi-4-piridil)etilo, 2-(2-propoxi-4-piridil)etilo, 2-(2-metoxicarbonil-4-piridil)etilo, 2-(2-etoxicarbonil-4-piridil)etilo, 2-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridil)etilo, 2-(2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-l-trifluorometiletil)-4-piridil)-etilo, 2-(2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-piridil)etilo,
hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo, (4-fluorofenil)hidroximetilo, (2,4-difluorofenil)hidroximetilo, (2,6-difluorofenil)-hidroximetilo, (3,4-difluorofenil)hidroximetilo, (2-clorofenil)hidroximetilo, (3-clorofenil)hidroximetilo, (4-clorofenil)hidroximetilo, (2,4-diclorofenil)-hidroxilmetilo, (2,6-diclorofenil)hidroximetilo, (3,4-diclorofenil)hidroximetilo, (3-cianofenil)hidroximetilo, (4-cianofenil)hidroximetilo, hidroxi(3-nitrofenil)metilo, hidroxi(4-nitrofenil)metilo, (3-carboxifenil)hidroximetilo, (4-carboxifenil)hidroximetilo, hidroxi(3-trifluorometilfenil)metilo, hidroxi(4-trifluorometilfenil)metilo, hidroxi(3-metoxifenil)metilo, hidroxi(4-metoxifenil)metilo, (3-etoxifenil)hidroximetilo, (4-etoxifenil)hidroximetilo, hidroxi(3-metoxicarbonilfenil)metilo, hidroxi(4-metoxicarbonilfenil)metilo, (3-etoxicarbonilfenil)hidroximetilo, (4-etoxicarbonilfenil)hidroximetilo, hidroxi(2-tienil)metilo, hidroxi(5-metil-2-tienil)metilo o hidroxi(5-trifluorometil-2-tienil)metilo, etc.,
preferentemente un grupo bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 3-(1-carboxi-1-metiletil)-bencilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)bencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 3-etoxibencilo, 4-etoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 3-etoxicarbonilbencilo, 4-etoxicarbonilbencilo, 2-tienilmetilo, 4-ciano-2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 4-carboxi-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2- tienilmetilo,
4-metil-2-tienilmetilo, 5-metil-2-tienilmetilo, 4-trifluorometil-2-tienilmetilo, 5-trifluorometil-2-tienilmetilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilmetilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 4-ciano-3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 4-carboxi-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 4-metil-3-tienilmetilo, 5-metil-3-tienilmetilo, 4-trifluorometil-3-tienilmetilo, 5-trifluorometil-3-tienilmetilo, 5-etil-3-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilmetilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-3-tienilmetilo, 5-metoxicarbonil-3-tienilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-ciano-4-tiazolilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 2-metil-4-tiazolilmetilo, 2-etil-4-tiazolilmetilo, 2-propil-4-tiazolilmetilo, 2-isopropil-4-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-metoxicarbonil-4-tiazolilmetilo,
5-tiazolilmetilo, 2-ciano-5-tiazolilmetilo, 2-carboxi-5-tiazolilmetilo, 2-metil-5-tiazolilmetilo, 2-etil-5-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-5-tiazolilmetilo, 4-pirazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-trifluorometil-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-etoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxicarbonil-2-piridilmetilo, 6-etoxicarbonil-2-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilmetilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-trifluorometil-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 6-etoxi-3-piridilmetilo, 6-metoxicarbonil-3-piridilmetilo, 6-etoxicarbonil-3-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo,
2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-trifluorometil-3-piridilmetilo, 2-metoxi-3-piridilmetilo, 2-etoxi-3-piridilmetilo, 2-propoxi-3-piridilmetilo, 2-metoxicarbonil-3-piridilmetilo, 2-etoxicarbonil-3-piridilmetilo, 2-propoxicarbonil-3-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, 2-trifluorometil-4-piridilmetilo, 2-metoxi-4-piridilmetilo, 2-etoxi-4-piridilmetilo, 2-propoxi-4-piridilmetilo, 2-metoxicarbonil-4-piridilmetilo, 2-etoxicarbonil-4-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-clorofenetilo, 3-cianofenetilo, 3-carboxifenetilo, 3-metoxifenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(3-tienil)etilo, 2-(4-tiazolil)etilo, 2-(5-tiazolil)etilo, 2-(4-pirazolil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-carboxi-2-piridil)etilo, 2-(6-metoxi-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(6-carboxi-3-piridil)etilo, 2-(6-metoxi-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-carboxi-3-piridil)etilo, 2-(2-metoxi-3-piridil)etilo, hidroxilfenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo, (4-fluorofenil)hidroximetilo, (3-clorofenil)hidroximetilo, (3,4-difluorofenil)hidroximetilo, (2,4-difluorofenil)hidroximetilo, (3-cianofenil)hidroximetilo, hidroxi(3-trifluorometilfenil)-metilo o hidroxi(2-tienil)metilo,
más preferentemente un grupo bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-bencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 5-metil-2-tienilmetilo, 5-trifluorometil-2-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilmetilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 5-metil-3-tienilmetilo, 5-trifluorometil-3-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-ciano-4-tiazolilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 2-metil-4-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilmetilo, 5-tiazolilmetilo, 2-ciano-5-tiazolilmetilo, 2-carboxi-5-tiazolilmetilo, 2-metil-5-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilmetilo, 4-pirazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-trifluorometil-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilmetilo,
6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-trifluorometil-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-trifluorometil-3-piridilmetilo, 2-metoxi-3-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, 2-trifluorometil-4-piridilmetilo, 2-metoxi-4-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-clorofenetilo, 3-cianofenetilo, 3-carboxifenetilo, 3-metoxifenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(3-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-metoxi-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(6-metoxi-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-metoxi-3-piridil)etilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)-hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo, (4-fluorofenil)hidroximetilo, (3,4-difluorofenil)hidroximetilo o hidroxi(2-tienil)metilo,
particular y preferentemente un grupo bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-metoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 5-trifluorometil-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 5trifluorometil-3-tienilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-ciano-4-tiazolilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-ciano-5-tiazolilmetilo, 2-carboxi-5-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-metoxi-3-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, 2-metoxi-4-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-cianofenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, hidroxifenilmetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo, (4-fluorofenil)hidroximetilo o hidroxi(2-tienil)metilo.
Como R4, pueden mencionarse preferentemente un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-etilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 3,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 3,4-dimetilhexilo, 3,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-propilpentilo, 2,2,3,3-tetrametilbutilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 1-hidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, 1-hidroxihexilo, 6-hidroxihexilo, 1-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 1hidroxi-3-metilbutilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 1-hidroxi-4-metilpentilo, 4-hidroxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-hidroxibutilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo, 6-cianohexilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 3-ciano-3-metilbutilo, 4-ciano-4-metilpentilo, 2-ciano-2-etilbutilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo, 6-carboxihexilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 3-carboxi-3-metilbutilo, 4-carboxi-4-metilpentilo, 2-carboxi-2-etilbutilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 6-metoxihexilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, 3-metoxi-3-metilbutilo, 4-metoxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxibutilo,
etoximetilo, 2-etoxietilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 5-etoxipentilo, 6-etoxihexilo, 2-etoxi-2-metilpropilo, 3-etoxi-3-metilbutilo, 4-etoxi-4-metilpentilo, 2-etoxi-2-etilbutilo, propoximetilo, 2-propoxietilo, 3-propoxipropilo, 4-propoxibutilo, 5-propoxipentilo, 6-propoxihexilo, 2-metil-2-propoxipropilo, 3-metil-3-propoxibutilo, 4-metil-4-propoxipentilo, 2-etil-2-propoxibutilo, butoximetilo, 2-butoxietilo, 3-butoxipropilo, 4-butoxibutilo, 5-butoxipentilo, 6-butoxihexilo, 2-butoxi-2-metilpropilo, 3-butoxi-3-metilbutilo, 4-butoxi-4-metilpentilo, 2-butoxi-2-etilbutilo, isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, 3-isopropoxipropilo, 4-isopropoxibutilo, 5-isopropoxipentilo, 6-isopropoxihexilo, 2-isopropoxi-2-metilpropilo, 3-isopropoxi-3-metilbutilo, 4-isopropoxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-isopropoxibutilo, isobutoximetilo, 2-isobutoxietilo, sec-butoximetilo, 2-(sec-butoxi)etilo, terc-butoximetilo, 2-(terc-butoxi)etilo, 1-etilpropoximetilo, 2-(1-etilpropoxi)etilo, 2-fluoroetoximetilo, 2-(2-fluoroetoxi)etilo, 2-(2-fluoroetoxi)propilo, 3-(2-fluoroetoxi)propilo, 4-(2-fluoroetoxi)butilo, 5-(2-fluoroetoxi)pentilo, 6-(2-fluoroetoxi)hexilo, 2-(2-fluoroetoxi)-2-metilpropilo, 3-(2-fluoroetoxi)-3-metilbutilo, 4-(2-fluoroetoxi)-4-metilpentilo, 2-etil-2-(2-fluoroetoxi)butilo, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)butilo, 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-pentilo, 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)hexilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpropilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-metilbutilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-metilpentilo, 2-etil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)butilo, ciclopropoximetilo, 2-ciclopropoxietilo, 2-ciclopropoxipropilo, 3-ciclopropoxipropilo, 4-ciclopropoxibutilo, 5-ciclopropoxipentilo, 6-ciclopropoxihexilo, 2-ciclopropoxi-2-metilpropilo, 3-ciclopropoxi-3-metilbutilo, 4-ciclopropoxi-4-metilpentilo, 2-ciclopropoxi-2-etilbutilo, ciclobutoximetilo, 2-ciclobutoxietilo, 2-ciclobutoxipropilo, 3-ciclobutoxipropilo, 4-ciclobutoxibutilo, 5-ciclobutoxipentilo, 6-ciclobutoxihexilo, 2-ciclobutoxi-2-metilpropilo, 3-ciclobutoxi-3-metilbutilo, 4-ciclobutoxi-4-metilpentilo, 2-ciclobutoxi-2-etilbutilo, ciclopropilmetoximetilo, 2-ciclopropilmetoxietilo, 2-ciclopropilmetoxipropilo, 3-ciclopropilmetoxipropilo, 4-ciclopropilmetoxibutilo, 5-ciclopropilmetoxipentilo, 6-ciclopropilmetoxihexilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-metilpropilo, 3-ciclopropilmetoxi-3-metilbutilo, 4-ciclopropilmetoxi-4-metilpentilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-etilbutilo, ciclobutilmetoximetilo, 2-ciclobutilmetoxietilo, 2-ciclobutilmetoxipropilo, 3-ciclobutilmetoxipropilo, 4-ciclobutilmetoxibutilo, 5-ciclobutilmetoxipentilo, 6-ciclobutilmetoxihexilo, 2-ciclobutilmetoxi-2-metilpropilo, 3-ciclobutilmetoxi-3-metilbutilo, 4-ciclobutilmetoxi-4-metilpentilo, 2-ciclobutilmetoxi-2-etilbutilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-metoxicarbonilbutilo, 5-metoxicarbonilpentilo, 6-metoxicarbonilhexilo, 2-metoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-metoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-metoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxicarbonilbutilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, 5-etoxicarbonilpentilo, 6-etoxicarbonilhexilo, 2-etoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-etoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-etoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etoxicarbonil-2-etilbutilo, propoxicarbonilmetilo, 2-propoxicarboniletilo, 3-propoxicarbonilpropilo, 4-propoxicarbonilbutilo, 5-propoxicarbonilpentilo, 6-propoxicarbonilhexilo, 2-metil-2-propoxicarbonilpropilo, 3-metil-3-propoxicarbonilbutilo, 4-metil-4-propoxicarbonilpentilo, 2-etil-2-propoxicarbonilbutilo,
butoxicarbonilmetilo, 2-butoxicarboniletilo, 3-butoxicarbonilpropilo, 4-butoxicarbonilbutilo, 5-butoxicarbonilpentilo, 6-butoxicarbonilhexilo, 2-butoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-butoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-butoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-butoxicarbonil-2-etilbutilo, isopropoxicarbonilmetilo, 2-isopropoxicarboniletilo, 3-isopropoxicarbonilpropilo, 4-isopropoxicarbonilbutilo, 5-isopropoxicarbonilpentilo, 6-isopropoxicarbonilhexilo, 2-isopropoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-isopropoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-isopropoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-isopropoxicarbonilbutilo, isobutoxicarbonilmetilo, 2-isobutoxicarboniletilo, 3-isobutoxicarbonilpropilo, 4-isobutoxicarbonilbutilo, 5-isobutoxicarbonilpentilo, 6-isobutoxicarbonilhexilo, 2-isobutoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-isobutoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-isobutoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-isobutoxicarbonilbutilo, acetiloximetilo, 2-acetiloxietilo, 3-acetiloxipropilo, 4-acetiloxibutilo, 5-acetiloxipentilo, 6-acetiloxihexilo, 2-acetiloxi-2-metilpropilo, 3-acetiloxi-3-metilbutilo, 4-acetiloxi-4-metilpentilo, 2-acetiloxi-2-etilbutilo, propioniloximetilo, 2-propioniloxietilo, 3-propioniloxipropilo, 4-propioniloxibutilo, 5-propioniloxipentilo, 6-propioniloxihexilo, 2-metil-2-propioniloxipropilo, 3-metil-3-propioniloxibutilo, 4-metil-4-propioniloxipentilo, 2-etil-2-propioniloxibutilo, butiriloximetilo, 2-butiriloxietilo, 3-butiriloxipropilo, 4-butiriloxibutilo, 5-butiriloxipentilo, 6-butiriloxihexilo, 2-butiriloxi-2-metilpropilo, 3-butiriloxi-3-metilbutilo, 4-butiriloxi-4-metilpentilo, 2-butiriloxi-2-etilbutilo, acetilmetilo, 2-acetiletilo, 3-acetilpropilo, 4-acetilbutilo, 5-acetilpentilo, 6-acetilhexilo, 2-acetil-2-metilpropilo, 3-acetil-3-metilbutilo, 4-acetil-4-metilpentilo, 2-acetil-2-etilbutilo,
propionilmetilo, 2-propioniletilo, 3-propionilpropilo, 4-propionilbutilo, 5-propionilpentilo, 6-propionilhexilo, 3-propionil-3-metilbutilo, 4-propionil-4-metilpentilo, 2-etil-2-propionilbutilo, butirilmetilo, 2-butiriletilo, 3-butirilpropilo, 4-butirilbutilo, 5-butirilpentilo, 6-butirilhexilo, 2-butiril-2-metilpropilo, 3-butiril-3-metilbutilo, 4-butiril-4-metilpentilo, 2-butiril-2-etilbutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4-dietilaminobutilo, dipropilaminometilo, 2-dipropilaminoetilo, 3-dipropilaminopropilo, 4-dipropilaminobutilo, dibutilaminometilo, 2-dibutilaminoetilo, 3-dibutilaminopropilo, 4-dibutilaminobutilo, diisopropilaminometilo, 2-diisopropilaminoetilo, 3-diisopropilaminopropilo, 4-diisopropilaminobutilo, ciclopropilo, 1-hidroxiciclopropilo, ciclobutilo, 1-hidroxiciclobutilo, ciclopropilmetilo, (1-hidroxiciclopropil)metilo, ciclobutilmetilo, (1-hidroxiciclobutil)metilo, ciclopropilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclopropil)metilo, ciclobutilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclobutil)metilo, 2-ciclopropiletilo, 2-(1-hidroxiciclopropil)etilo, 2-ciclobutiletilo, 2-(1-hidroxiciclobutil)etilo, 3-ciclopropilpropilo, 3-(1-hidroxiciclopropil)propilo, 3-ciclobutilpropilo, 3-(1-hidroxiciclobutil)propilo, 2-ciclopropil-2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-(1-hidroxiciclopropil)etilo,
2-ciclobutil-2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-(1-hidroxiciclobutil)etilo, 3-ciclopropil-3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-3-(1-hidroxiciclopropil)propilo, 3-ciclobutil-3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-3-(1-hidroxiciclobutil)propilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-metil-3-butinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 4-metil-2-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, 1-hidroxi-2-butenilo, 2-hidroxi-3-butenilo, 1-hidroxi-2-pentenilo, 2-hidroxi-3-pentenilo, 3-hidroxi-4-pentenilo, 1-hidroxi-2-hexenilo, 2-hidroxi-3-hexenilo, 3-hidroxi-4-hexenilo, 4-hidroxi-5-hexenilo, 1-hidroxi-2-propinilo, 1-hidroxi-2-butinilo, 2-hidroxi-3-butinilo, 1-hidroxi-2-pentinilo, 2-hidroxi-3-pentinilo, 3-hidroxi-4-pentinilo, 1-hidroxi-2-hexinilo, 2-hidroxi-3-hexinilo, 3-hidroxi-4-hexinilo, 4-hidroxi-5-hexinilo,
fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 3-propilfenilo, 4-propilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-isopropilfenilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 3-(1-carboxi-1-metiletil)-fenilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-propoxifenilo, 4-propoxifenilo, 3-butoxifenilo, 4-butoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 3-acetoxifenilo, 4-acetoxifenilo, 3-dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dietilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, 3-dipropilaminofenilo, 4- dipropilaminofenilo,
2-tienilo, 4-ciano-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 4-carboxi-2-tienilo, 5-carboxi-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 4-trifluorometil-2-tienilo, 5-trifluorometil-2-tienilo, 4-etil-2-tienilo, 5-etil-2-tienilo, 4-propil-2-tienilo, 5-propil-2-tienilo, 4-isopropil-2-tienilo, 5-isopropil-2-tienilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 4-metoxicarbonil-2-tienilo, 5-metoxicarbonil-2-tienilo, 4-etoxicarbonil-2-tienilo, 5-etoxicarbonil-2-tienilo, 4-propoxicarbonil-2-tienilo, 5-propoxicarbonil-2-tienilo, 4-butoxicarbonil-2-tienilo, 5-butoxicarbonil-2-tienilo, 4-isopropoxicarbonil-2-tienilo, 5-isopropoxicarbonil-2-tienilo, 3-tienilo, 4-ciano-3-tienilo, 5-ciano-3-tienilo, 4-carboxi-3-tienilo, 5-carboxi-3-tienilo, 4-metil-3-tienilo, 5-metil-3-tienilo, 4-trifluorometil-3-tienilo, 5-trifluorometil-3-tienilo, 5-etil-3-tienilo, 5-propil-3-tienilo, 5-isopropil-3-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-metoxicarbonil-3-tienilo, 5-etoxicarbonil-3-tienilo,
4-tiazolilo, 2-ciano-4-tiazolilo, 2-carboxi-4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-etil-4-tiazolilo, 2-propil-4-tiazolilo, 2-isopropil-4-tiazolilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-4-tiazolilo, 2-etoxicarbonil-4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-ciano-5-tiazolilo, 2-carboxi-5-tiazolilo, 2-metil-5-tiazolilo, 2-etil-5-tiazolilo, 2-propil-5-tiazolilo, 2-isopropil-5-tiazolilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-etoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-propoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-isopropoxicarbonil-5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 1-metil-4-pirazolilo, 1-etil-4-pirazolilo, 3-pirazolilo, 1-metil-3-pirazolilo, 1-etil-3-pirazolilo, 6-ciano-2-piridilo, 6-carboxi-2-piridilo, 6-trifluorometil-2-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-etoxi-2-piridilo, 6-metoxicarbonil-2-piridilo, 6-etoxicarbonil-2-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-2-piridilo,
6-ciano-3-piridilo, 6-carboxi-3-piridilo, 6-trifluorometil-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 6-etoxi-3-piridilo, 6-metoxicarbonil-3-piridilo, 6-etoxicarbonil-3-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-ciano-3-piridilo, 2-carboxi-3-piridilo, 2-trifluorometil-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-propoxi-3-piridilo, 2-metoxicarbonil-3-piridilo, 2-etoxicarbonil-3-piridilo, 2-propoxicarbonil-3-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-ciano-4-piridilo, 2-carboxi-4-piridilo, 2-trifluorometil-4-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-etoxi-4-piridilo, 2-propoxi-4-piridilo, 2-metoxicarbonil-4-piridilo, 2-etoxicarbonil-4-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-piridilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo,
3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 3-(1-carboxi-1-metiletil)bencilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)bencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 3-etoxibencilo, 4-etoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 3-etoxicarbonilbencilo, 4-etoxicarbonilbencilo, 2-tienilmetilo, 4-ciano-2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 4-carboxi-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 4-metil-2-tienilmetilo, 5-metil-2-tienilmetilo, 4-trifluorometil-2-tienilmetilo, 5-trifluorometil-2-tienilmetilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilmetilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 3-tienil-metilo, 4-ciano-3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 4-carboxi-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 4-metil-3-tienilmetilo, 5-metil-3-tienilmetilo, 4-trifluorometil-3-tienilmetilo, 5-trifluorometil-3-tienilmetilo, 5-etil-3-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilmetilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-3-tienilmetilo, 5-metoxicarbonil-3-tienilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-ciano-4-tiazolilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 2-metil-4-tiazolilmetilo, 2-etil-4-tiazolilmetilo, 2-propil-4-tiazolilmetilo, 2-isopropil-4-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-metoxicarbonil-4-tiazolilmetilo,
5-tiazolilmetilo, 2-ciano-5-tiazolilmetilo, 2-carboxi-5-tiazolilmetilo, 2-metil-5-tiazolilmetilo, 2-etil-5-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-metoxicarbonil-5-tiazolilmetilo, 4-pirazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-trifluorometil-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-etoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxicarbonil-2-piridilmetilo, 6-etoxicarbonil-2-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilmetilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-trifluorometil-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 6-etoxi-3-piridilmetilo, 6-metoxicarbonil-3-piridilmetilo, 6-etoxicarbonil-3-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-trifluorometil-3-piridilmetilo, 2-metoxi-3-piridilmetilo, 2-etoxi-3-piridilmetilo, 2-propoxi-3-piridilmetilo, 2-metoxicarbonil-3-piridilmetilo, 2-etoxicarbonil-3-piridilmetilo, 2-propoxicarbonil-3-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo,
2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, 2-trifluorometil-4-piridilmetilo, 2-metoxi-4-piridilmetilo, 2-etoxi-4-piridilmetilo, 2-propoxi-4-piridilmetilo, 2-metoxicarbonil-4-piridilmetilo, 2-etoxicarbonil-4-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-clorofenetilo, 3-cianofenetilo, 3-carboxifenetilo, 3-metoxifenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(3-tienil)etilo, 2-(4-tiazolil)etilo, 2-(5-tiazolil)etilo, 2-(4-pirazolil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-carboxi-2-piridil)etilo, 2-(6-metoxi-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(6-carboxi-3-piridil)etilo, 2-(6-metoxi-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-carboxi-3-piridil)etilo, 2-(2-metoxi-3-piridil)etilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo, (4-fluorofenil)hidroximetilo, (3-clorofenil)hidroximetilo, (3,4-difluorofenil)hidroximetilo, (2,4-difluorofenil)hidroximetilo, (3-cianofenil)-hidroximetilo, hidroxi(3- trifluorometilfenil)metilo o hidroxi(2-tienil)metilo,
más preferentemente un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, heptilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 4-etilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, 2-propilpentilo, 2,2,3,3-tetrametilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 4-hidroxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-hidroxibutilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 3-ciano-3-metilbutilo, 4-ciano-4-metilpentilo, 2-ciano-2-etilbutilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 3-carboxi-3-metilbutilo, 4-carboxi-4-metilpentilo, 2-carboxi-2-etilbutilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 6-metoxihexilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, 3-metoxi-3-metilbutilo, 4-metoxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxibutilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 5-etoxipentilo, 6-etoxihexilo, 2-etoxi-2-metilpropilo, 3-etoxi-3-metilbutilo, 4-etoxi-4-metilpentilo, 2-etoxi-2-etilbutilo, propoximetilo, 2-propoxietilo, 3-propoxipropilo, 4-propoxibutilo, 2-metil-2-propoxipropilo, 3-metil-3-propoxibutilo, 4-metil-4-propoxipentilo, 2-etil-2-propoxibutilo,
butoximetilo, 2-butoxietilo, 3-butoxipropilo, 4-butoxibutilo, 2-butoxi-2-metilpropilo, 3-butoxi-3-metilbutilo, 4-butoxi-4-metilpentilo, 2-butoxi-2-etilbutilo, isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, 3-isopropoxipropilo, 4-isopropoxibutilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, 2-(2-fluoroetoxi)etilo, 3-(2-fluoroetoxi)propilo, 4-(2-fluoroetoxi)butilo, 5-(2-fluoroetoxi)pentilo, 6-(2-fluoroetoxi)hexilo, 2-(2-fluoroetoxi)-2-metilpropilo, 3-(2-fluoroetoxi)-3-metilbutilo, 4-(2-fluoroetoxi)-4-metilpentilo, 2-etil-2-(2-fluoroetoxi)butilo, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, ciclopropoximetilo, ciclobutoximetilo, 2-ciclobutoxietilo, 3-ciclobutoxipropilo, 4-ciclobutoxibutilo, 5-ciclobutoxipentilo, 6-ciclobutoxihexilo, 2-ciclobutoxi-2-metilpropilo, 3-ciclobutoxi-3-metilbutilo, 4-ciclobutoxi-4-metilpentilo, 2-ciclobutoxi-2-etilbutilo, ciclopropilmetoximetilo, 2-ciclopropilmetoxietilo, 3-ciclopropilmetoxipropilo, 4-ciclopropilmetoxibutilo, 5-ciclopropilmetoxipentilo, 6-ciclopropilmetoxihexilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-metilpropilo, 3-ciclopropilmetoxi-3-metilbutilo, 4-ciclopropilmetoxi4-metilpentilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-etilbutilo, ciclobutilmetoximetilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-metoxicarbonilbutilo, 2-metoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-metoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-metoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxicarbonilbutilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, 2-etoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-etoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-etoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etoxicarbonil-2-etilbutilo, propoxicarbonilmetilo, 2-propoxicarboniletilo, 3-propoxicarbonilpropilo, 4-propoxicarbonilbutilo, 2-metil-2-propoxicarbonilpropilo, 3-metil-3-propoxicarbonilbutilo, 4-metil-4-propoxicarbonilpentilo, 2-etil-2-propoxicarbonilbutilo, butoxicarbonilmetilo, 2-butoxicarboniletilo, 3-butoxicarbonilpropilo, 4-butoxicarbonilbutilo, 2-butoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-butoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-butoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-butoxicarbonil-2-etilbutilo, isopropoxicarbonilmetilo, 2-isopropoxicarboniletilo, 3-isopropoxicarbonilpropilo, 4-isopropoxicarbonilbutilo, 2-isopropoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-isopropoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-isopropoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-isopropoxicarbonilbutilo, isobutoxicarbonilmetilo, 2-isobutoxicarboniletilo, 3-isobutoxicarbonilpropilo, 4-isobutoxicarbonilbutilo, acetiloximetilo, 2- acetiloxietilo, 3-acetiloxipropilo, 4-acetiloxibutilo, 5-acetiloxipentilo, 6-acetiloxihexilo, 2-acetiloxi-2-metilpropilo, 3-acetiloxi-3-metilbutilo, 4-acetiloxi-4-metilpentilo, 2-acetiloxi-2-etilbutilo, propioniloximetilo, 2-propioniloxietilo, 3-propioniloxipropilo, 4-propioniloxibutilo, 5-propioniloxipentilo, acetilmetilo, 2-acetiletilo, 3-acetilpropilo, 4-acetilbutilo, 5-acetilpentilo, 6-acetilhexilo, 2-acetil-2-metilpropilo, 3-acetil-3-metilbutilo, 4-acetil-4-metilpentilo, 2-acetil-2-etilbutilo,
propionilmetilo, 2-propioniletilo, 3-propionilpropilo, 4-propionilbutilo, 5-propionilpentilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, dipropilaminometilo, 2-dipropilaminoetilo, 2-dibutilaminometilo, 3-dibutilaminoetilo, diisopropilaminometilo, 2-diisopropilaminoetilo, ciclopropilo, 1-hidroxiciclopropilo, ciclobutilo, 1-hidroxiciclobutilo, ciclopropilmetilo, (1-hidroxiciclopropil)metilo, ciclobutilmetilo, (1-hidroxiciclobutil)metilo, ciclopropilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclopropil)metilo, ciclobutilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclobutil)metilo, 2-ciclopropiletilo, 2-(1-hidroxiciclopropil)etilo, 2-ciclobutiletilo, 2-(1-hidroxiciclobutil)etilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 2-hexinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, 1-hidroxi-2-butenilo, 1-hidroxi-2-pentenilo, 1-hidroxi-2-hexenilo, 1-hidroxi-2-propinilo, 1-hidroxi-2-butinilo, 1-hidroxi-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-hexinilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo,
4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 3-(1-carboxi-1-metiletil)fenilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 2-tienilo, 4-ciano-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 4-carboxi-2-tienilo, 5-carboxi-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 4-trifluorometil-2-tienilo, 5-trifluorometil-2-tienilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 3-tienilo, 4-ciano-3-tienilo, 5-ciano-3-tienilo, 4-carboxi-3-tienilo, 5-carboxi-3-tienilo, 4-metil-3-tienilo, 5-metil-3-tienilo, 4-trifluorometil-3-tienilo, 5-trifluorometil-3-tienilo, 5-etil-3-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-metoxicarbonil-3-tienilo,
4-tiazolilo, 2-ciano-4-tiazolilo, 2-carboxi-4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-etil-4-tiazolilo, 2-propil-4-tiazolilo, 2-isopropil-4-tiazolilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-ciano-5-tiazolilo, 2-carboxi-5-tiazolilo, 2-metil-5-tiazolilo, 2-etil-5-tiazolilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-etoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-propoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-isopropoxicarbonil-5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-ciano-2-piridilo, 6-carboxi-2-piridilo, 6-trifluorometil-2-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-etoxi-2-piridilo, 6-metoxicarbonil-2-piridilo, 6-etoxicarbonil-2-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-2-piridilo,
6-ciano-3-piridilo, 6-carboxi-3-piridilo, 6-trifluorometil-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 6-etoxi-3-piridilo, 6-metoxicarbonil-3-piridilo, 6-etoxicarbonil-3-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-ciano-3-piridilo, 2-carboxi-3-piridilo, 2-trifluorometil-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-propoxi-3-piridilo, 2-metoxicarbonil-3-piridilo, 2-etoxicarbonil-3-piridilo, 2-propoxicarbonil-3-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-ciano-4-piridilo, 2-carboxi-4-piridilo, 2-trifluorometil-4-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-etoxi-4-piridilo, 2-propoxi-4-piridilo, 2-metoxicarbonil-4-piridilo, 2-etoxicarbonil-4-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-piridilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)bencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 4-metoxicarbonilbencilo,
2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 5-metil-2-tienilmetilo, 5-trifluorometil-2-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilmetilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 5-metil-3-tienilmetilo, 5-trifluorometil-3-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-ciano-4-tiazolilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 2-metil-4-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilmetilo, 5-tiazolilmetilo, 2-ciano-5-tiazolilmetilo, 2-carboxi-5-tiazolilmetilo, 2-metil-5-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilmetilo, 4-pirazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-trifluorometil-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilmetilo,
6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-trifluorometil-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-trifluorometil-3-piridilmetilo, 2-metoxi-3-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, 2-trifluorometil-4-piridilmetilo, 2-metoxi-4-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-clorofenetilo, 3-cianofenetilo, 3-carboxifenetilo, 3-metoxifenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(3-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-metoxi-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(6-metoxi-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-metoxi-3-piridil)etilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo, (4-fluorofenil)hidroximetilo, (3,4-difluorofenil)hidroximetilo o hidroxi(2-tienil)metilo,
más preferentemente un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 4-hidroxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-hidroxibutilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 3-ciano-3-metilbutilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 3-carboxi-3-metilbutilo, 4-carboxi-4-metilpentilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, 1-hidroxiciclopropilo, ciclobutilo, 1-hidroxiciclobutilo, ciclopropilmetilo, (1-hidroxiciclopropil)metilo, ciclobutilmetilo, (1-hidroxiciclobutil)metilo, ciclopropilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclopropil)metilo, ciclobutilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclobutil)metilo, 2-ciclopropiletilo, 2-(1-hidroxiciclopropil)etilo, 2-ciclobutiletilo, 2-(1-hidroxiciclobutil)etilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, 1-hidroxi-2-butenilo, 1-hidroxi-2-propinilo, 1-hidroxi-2-butinilo,
fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-nitrofenilo, 4-carboxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 5-carboxi-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-trifluorometil-2-tienilo, 3-tienilo, 5-ciano-3-tienilo, 5-carboxi-3-tienilo, 5-metil-3-tienilo, 5-trifluorometil-3-tienilo, 4-tiazolilo, 2-ciano-4-tiazolilo, 2-carboxi-4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-ciano-5-tiazolilo, 2-carboxi-5-tiazolilo, 2-metil-5-tiazolilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-ciano-2-piridilo, 6-carboxi-2-piridilo, 6-trifluorometil-2-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilo, 6-ciano-3-piridilo, 6-carboxi-3-piridilo, 6-trifluorometil-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 2-ciano-4-piridilo, 2-carboxi-4-piridilo, 2-trifluorometil-4-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-( 1 -hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-metoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo,
2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 5-trifluorometil-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 5-trifluorometil-3-tienilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-ciano-4-tiazolilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-ciano-5-tiazolilmetilo, 2-carboxi-5-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-metoxi-3-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, 2-metoxi-4-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-cianofenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, hidroxifenilmetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo, (4-fluorofenil)hidroximetilo o hidroxi(2-tienil)metilo,
además, más preferentemente, un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, ciclobutilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-cianofenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)-hidroximetilo o (4-fluorofenil)hidroximetilo,
particular y preferentemente un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-pirazolilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, fenetilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)-hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo o (4-fluorofenil)hidroximetilo,
lo más preferentemente un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-propenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 4-pirazolilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, fenetilo o hidroxifenilmetilo.
En el sustituyente o sustituyente en referencia a la presente invención, también se incluyen los átomos respectivos o los anillos respectivos. Cuando existen isómeros geométricos o isómeros ópticos en el compuesto de pirrolopiridazinona representado por la fórmula (1) de la presente invención, estos isómeros se incluyen en el alcance de la presente invención, y también, cuando existen tautómeros protónicos, estos tautómeros se incluyen en el alcance de la presente invención.
El compuesto de pirrolopiridazinona de la presente invención puede existir en forma de un hidrato o un solvato, o un aducto de HCl, y éstos se incluyen en la presente invención.
En el compuesto de pirrolopiridazinona representado por la fórmula (1) de la presente invención, se prefieren
(1)
un compuesto en el que R1 es un grupo metilo o difluorometilo,
(2)
un compuesto en el que R1 es un grupo difluorometilo,
(3)
un compuesto en el que R2 es un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
etilo o isopropilo,
(4)
un compuesto en el que R2 es un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo o isopropilo,
(5)
un compuesto en el que R2 es un grupo ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
(6)
un compuesto en el que R3 es un átomo de hidrógeno o un anillo hetero que contiene oxígeno sustituido formado junto con el grupo -O-R2 (un anillo 2,2-(1,2-etileno)-tetrahidrofurano, anillo 2,2-(1,3-propileno)-tetrahidrofurano, anillo 2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano, anillo 2-ciclopropil-tetrahidrofurano, un anillo 2-ciclobutil-tetrahidrofurano, un anillo 2,2-dimetiltetrahidrofurano, 6,6-(1,2-etileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo 6,6-(1,3-propileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo 6,6-(1,4-butileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo 6-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo 6-ciclobutil-3,6-dihidro-2H-pirano o un anillo 6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano),
(7)
un compuesto en el que R3 es un átomo de hidrógeno o un anillo hetero que contiene oxígeno sustituido
formado
junto con el grupo -O-R2 (un anillo 2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano, un anillo
6,6-(1,3-propileno)-3,6-dihidro-2H-pirano,
un anillo 6,6-(1,4-butileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo
6-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-pirano o un anillo 6,6-dimetil-3,6-dihidro- 2H-pirano),
(8) un compuesto en el que R4 es un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-etilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, heptilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 3,4-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo; 6-metilheptilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2,3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2,5-dimetilhexilo, 3,4-dimetilhexilo, 3,5-dimetilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-propilpentilo, 2,2,3,3-tetrametilbutilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 1-hidroxipentilo, 5-hidroxipentilo, 1-hidroxihexilo, 6-hidroxihexilo, 1-hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 1-hidroxi-3-metilbutilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 1-hidroxi-4-metilpentilo, 4-hidroxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-hidroxibutilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo, 6-cianohexilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 3-ciano-3-metilbutilo, 4-ciano-4-metilpentilo, 2-ciano-2-etilbutilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo, 6-carboxihexilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 3-carboxi-3-metilbutilo, 4-carboxi-4-metilpentilo, 2-carboxi-2-etilbutilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-metoxipropilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 6-metoxihexilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, 3-metoxi-3-metilbutilo, 4-metoxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxibutilo,
etoximetilo, 2-etoxietilo, 2-etoxipropilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 5-etoxipentilo, 6-etoxihexilo, 2-etoxi-2-metilpropilo, 3-etoxi-3-metilbutilo, 4-etoxi-4-metilpentilo, 2-etoxi-2-etilbutilo, propoximetilo, 2-propoxietilo, 3-propoxipropilo, 4-propoxibutilo, 5-propoxipentilo, 6-propoxihexilo, 2-metil-2-propoxipropilo, 3-metil-3-propoxibutilo, 4-metil-4-propoxipentilo, 2-etil-2-propoxibutilo, butoximetilo, 2-butoxietilo, 3-butoxipropilo, 4-butoxibutilo, 5-butoxipentilo, 6-butoxihexilo, 2-butoxi-2-metilpropilo, 3-butoxi-3-metilbutilo, 4-butoxi-4-metilpentilo, 2-butoxi-2-etilbutilo, isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, 3-isopropoxipropilo, 4-isopropoxibutilo, 5-isopropoxipentilo, 6-isopropoxihexilo, 2-isopropoxi-2-metilpropilo, 3-isopropoxi-3-metilbutilo, 4-isopropoxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-isopropoxibutilo, 2-fluoroetoximetilo, 2-(2-fluoroetoxi)etilo, isobutoximetilo, 2-isobutoxietilo, sec-butoximetilo, 2-(sec-butoxi)etilo, terc-butoximetilo, 2-(terc-butoxi)etilo, 1-etilpropoximetilo, 2-(1-etilpropoxi)etilo, 2-(2-fluoroetoxi)propilo, 3-(2-fluoroetoxi)-propilo, 4-(2-fluoroetoxi)butilo, 5-(2-fluoroetoxi)pentilo, 6-(2-fluoroetoxi)hexilo, 2-(2-fluoroetoxi)-2-metilpropilo, 3-(2-fluoroetoxi)-3-metilbutilo, 4-(2-fluoroetoxi)-4-metilpentilo, 2-etil-2-(2-fluoroetoxi)butilo, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-propilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)butilo, 5-(2,2,2-trifluoroetoxi)pentilo, 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)hexilo, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilpropilo, 3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-metilbutilo, 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-metilpentilo, 2-etil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)butilo, ciclopropoximetilo, 2-ciclopropoxietilo, 2-ciclopropoxipropilo, 3-ciclopropoxipropilo, 4-ciclopropoxibutilo, 5-ciclopropoxipentilo, 6-ciclopropoxihexilo, 2-ciclopropoxi-2-metilpropilo, 3-ciclopropoxi-3-metilbutilo, 4-ciclopropoxi-4-metilpentilo, 2-ciclopropoxi-2-etilbutilo, ciclobutoximetilo, 2-ciclobutoxietilo, 2-ciclobutoxipropilo, 3-ciclobutoxipropilo, 4-ciclobutoxibutilo, 5-ciclobutoxipentilo, 6-ciclobutoxihexilo, 2-ciclobutoxi-2-metilpropilo, 3-ciclobutoxi-3-metilbutilo, 4-ciclobutoxi-4-metilpentilo, 2-ciclobutoxi-2-etilbutilo, ciclopropilmetoximetilo, 2-ciclopropilmetoxietilo, 2-ciclopropilmetoxipropilo, 3-ciclopropilmetoxipropilo, 4-ciclopropilmetoxibutilo, 5-ciclopropilmetoxipentilo, 6-ciclopropilmetoxihexilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-metilpropilo, 3-ciclopropilmetoxi-3-metilbutilo, 4-ciclopropilmetoxi-4-metilpentilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-etilbutilo, ciclobutilmetoximetilo, 2-ciclobutilmetoxietilo, 2-ciclobutilmetoxipropilo, 3-ciclobutilmetoxipropilo, 4-ciclobutilmetoxibutilo, 5-ciclobutilmetoxipentilo, 6-ciclobutilmetoxihexilo, 2-ciclobutilmetoxi-2-metilpropilo, 3-ciclobutilmetoxi-3-metilbutilo, 4-ciclobutilmetoxi-4-metilpentilo, 2-ciclobutilmetoxi-2-etilbutilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-metoxicarbonilbutilo, 5-metoxicarbonilpentilo, 6-metoxicarbonilhexilo, 2-metoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-metoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-metoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxicarbonilbutilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, 5-etoxicarbonilpentilo, 6-etoxicarbonilhexilo, 2-etoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-etoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-etoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etoxicarbonil-2-etilbutilo, propoxicarbonilmetilo, 2-propoxicarboniletilo,
3-propoxicarbonilpropilo, 4-propoxicarbonilbutilo, 5-propoxicarbonilpentilo, 6-propoxicarbonilhexilo, 2-metil-2-propoxicarbonilpropilo, 3-metil-3-propoxicarbonilbutilo, 4-metil-4-propoxicarbonilpentilo, 2-etil-2-propoxicarbonilbutilo, butoxicarbonilmetilo, 2-butoxicarboniletilo, 3-butoxicarbonilpropilo, 4-butoxicarbonilbutilo, 5-butoxicarbonilpentilo, 6-butoxicarbonilhexilo, 2-butoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-butoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-butoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-butoxicarbonil-2-etilbutilo, isopropoxicarbonilmetilo, 2-isopropoxicarboniletilo, 3-isopropoxicarbonilpropilo, 4-isopropoxicarbonilbutilo, 5-isopropoxicarbonilpentilo, 6-isopropoxicarbonilhexilo, 2-isopropoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-isopropoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-isopropoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-isopropoxicarbonilbutilo, isobutoxicarbonilmetilo, 2-isobutoxicarboniletilo, 3-isobutoxicarbonilpropilo, 4-isobutoxicarbonilbutilo, 5-isobutoxicarbonilpentilo, 6-isobutoxicarbonilhexilo, 2-isobutoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-isobutoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-isobutoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-isobutoxicarbonilbutilo, acetiloximetilo, 2-acetiloxietilo, 3-acetiloxipropilo, 4-acetiloxibutilo, 5-acetiloxipentilo, 6-acetiloxihexilo, 2-acetiloxi-2-metilpropilo, 3-acetiloxi-3-metilbutilo, 4-acetiloxi-4-metilpentilo, 2-acetiloxi-2-etilbutilo, propioniloximetilo, 2-propioniloxietilo, 3-propioniloxipropilo, 4-propioniloxibutilo, 5-propioniloxipentilo, 6-propioniloxihexilo, 2-metil-2-propioniloxipropilo, 3-metil-3-propioniloxibutilo, 4-metil-4-propioniloxipentilo, 2-etil-2-propioniloxibutilo, butiriloximetilo, 2-butiriloxietilo, 3-butiriloxipropilo, 4-butiriloxibutilo, 5-butiriloxipentilo, 6-butiriloxihexilo, 2-butiriloxi-2-metilpropilo, 3- butiriloxi-3-metilbutilo, 4-butiriloxi-4-metilpentilo, 2-butiriloxi-2-etilbutilo,
acetilmetilo, 2-acetiletilo, 3-acetilpropilo, 4-acetilbutilo, 5-acetilpentilo, 6-acetilhexilo, 2-acetil-2-metilpropilo, 3-acetil-3-metilbutilo, 4-acetil-4-metilpentilo, 2-acetil-2-etilbutilo, propionilmetilo, 2-propioniletilo, 3-propionilpropilo, 4-propionilbutilo, 5-propionilpentilo, 6-propionilhexilo, 3-propionil-3-metilbutilo, 4-propionil-4-metilpentilo, 2-etil-2-propionilbutilo, butirilmetilo, 2-butiriletilo, 3-butirilpropilo, 4-butirilbutilo, 5-butirilpentilo, 6-butirilhexilo, 2-butiril-2-metilpropilo, 3-butiril-3-metilbutilo, 4-butiril-4-metilpentilo, 2-butiril-2-etilbutilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilaminopropilo, 4-dimetilaminobutilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, 3-dietilaminopropilo, 4-dietilaminobutilo, dipropilaminometilo, 2-dipropilaminoetilo, 3-dipropilaminopropilo, 4-dipropilaminobutilo, dibutilaminometilo, 2-dibutilaminoetilo, 3-dibutilaminopropilo, 4-dibutilaminobutilo, diisopropilaminometilo, 2-diisopropilaminoetilo, 3-diisopropilaminopropilo, 4-diisopropilaminobutilo, ciclopropilo, 1-hidroxiciclopropilo, ciclobutilo, 1-hidroxiciclobutilo, ciclopropilmetilo, (1-hidroxiciclopropil)metilo, ciclobutilmetilo, (1-hidroxiciclobutil)metilo, ciclopropilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclopropil)metilo, ciclobutilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclobutil)metilo, 2-ciclopropiletilo, 2-(1-hidroxiciclopropil)etilo, 2-ciclobutiletilo, 2-(1-hidroxiciclobutil)etilo, 3-ciclopropilpropilo, 3-(1-hidroxiciclopropil)propilo, 3-ciclobutilpropilo, 3-(1-hidroxiciclobutil)propilo, 2-ciclopropil-2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-(1-hidroxiciclopropil)etilo,
2-ciclobutil-2-hidroxietilo, 2-hidroxi-2-(1-hidroxiciclobutil)etilo, 3-ciclopropil-3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-3-(1-hidroxiciclopropil)propilo, 3-ciclobutil-3-hidroxipropilo, 3-hidroxi-3-(1-hidroxiciclobutil)propilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-metil-3-butinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 4-metil-2-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, 1-hidroxi-2-butenilo, 2-hidroxi-3-butenilo, 1-hidroxi-2-pentenilo, 2-hidroxi-3-pentenilo, 3-hidroxi-4-pentenilo, 1-hidroxi-2-hexenilo, 2-hidroxi-3-hexenilo, 3-hidroxi-4-hexenilo, 4-hidroxi-5-hexenilo, 1-hidroxi-2-propinilo, 1-hidroxi-2-butinilo, 2-hidroxi-3-butinilo, 1-hidroxi-2-pentinilo, 2-hidroxi-3-pentinilo, 3-hidroxi-4-pentinilo, 1-hidroxi-2-hexinilo, 2-hidroxi-3-hexinilo, 3-hidroxi-4-hexinilo, 4-hidroxi-5-hexinilo,
fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4- diclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 3-propilfenilo, 4-propilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-isopropilfenilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 3-(1-carboxi-1-metiletil)-fenilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-propoxifenilo, 4-propoxifenilo, 3-butoxifenilo, 4-butoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 4-isopropoxifenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 3-acetoxifenilo, 4-acetoxifenilo, 3-dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dietilaminofenilo, 4-dietilaminofenilo, 3-dipropilaminofenilo, 4-dipropilaminofenilo, 2-tienilo, 4-ciano-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 4-carboxi-2-tienilo, 5-carboxi-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 4-trifluorometil-2-tienilo, 5-trifluorometil-2-tienilo, 4-etil-2-tienilo, 5-etil-2-tienilo, 4-propil-2-tienilo, 5-propil-2-tienilo, 4-isopropil-2-tienilo, 5-isopropil-2-tienilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 4-metoxicarbonil-2-tienilo, 5-metoxicarbonil-2-tienilo, 4-etoxicarbonil-2-tienilo, 5-etoxicarbonil-2-tienilo,
4-propoxicarbonil-2-tienilo, 5-propoxicarbonil-2-tienilo, 4-butoxicarbonil-2-tienilo, 5-butoxicarbonil-2-tienilo, 4-isopropoxicarbonil-2-tienilo, 5-isopropoxicarbonil-2-tienilo, 3-tienilo, 4-ciano-3-tienilo, 5-ciano-3-tienilo, 4-carboxi-3-tienilo, 5-carboxi-3-tienilo, 4-metil-3-tienilo, 5-metil-3-tienilo, 4-trifluorometil-3-tienilo, 5-trifluorometil-3-tienilo, 5-etil-3-tienilo, 5-propil-3-tienilo, 5-isopropil-3-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-metoxicarbonil-3-tienilo, 5-etoxicarbonil-3-tienilo, 4-tiazolilo, 2-ciano-4-tiazolilo, 2-carboxi-4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2- etil-4-tiazolilo, 2-propil-4-tiazolilo, 2-isopropil-4-tiazolilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-4-tiazolilo, 2-etoxicarbonil-4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-ciano-5-tiazolilo, 2-carboxi-5-tiazolilo, 2-metil-5-tiazolilo, 2-etil-5-tiazolilo, 2-propil-5-tiazolilo, 2-isopropil-5-tiazolilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metil-etil)-5-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-etoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-propoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-isopropoxicarbonil-5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 1-metil-4-pirazolilo, 1-etil-4-pirazolilo, 3-pirazolilo, 1-metil-3-pirazolilo, 1-etil-3-pirazolilo,
6-ciano-2-piridilo, 6-carboxi-2-piridilo, 6-trifluorometil-2-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-etoxi-2-piridilo, 6-metoxicarbonil-2-piridilo, 6-etoxicarbonil-2-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-ciano-3-piridilo, 6-carboxi-3-piridilo, 6-trifluorometil-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 6-etoxi-3-piridilo, 6-metoxicarbonil-3-piridilo, 6-etoxicarbonil-3-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-ciano-3-piridilo, 2-carboxi-3-piridilo, 2-trifluorometil-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-propoxi-3-piridilo, 2-metoxicarbonil-3-piridilo, 2-etoxicarbonil-3-piridilo, 2-propoxicarbonil-3-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-ciano-4-piridilo, 2-carboxi-4-piridilo, 2-trifluorometil-4-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-etoxi-4-piridilo, 2-propoxi-4-piridilo, 2-metoxicarbonil-4-piridilo, 2-etoxicarbonil-4-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-piridilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3- cianobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo,
3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 3-(1-carboxi-1-metiletil)-bencilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)bencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 3-etoxibencilo, 4-etoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 3-etoxicarbonilbencilo, 4-etoxicarbonilbencilo, 2-tienilmetilo, 4-ciano-2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 4-carboxi-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 4-metil-2-tienilmetilo, 5-metil-2-tienilmetilo, 4-trifluorometil-2-tienilmetilo, 5-trifluorometil-2-tienilmetilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilmetilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 4-ciano-3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 4-carboxi-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 4-metil-3-tienilmetilo, 5-metil-3-tienilmetilo, 4-trifluorometil-3-tienilmetilo, 5-trifluorometil-3-tienilmetilo, 5-etil-3-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilmetilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-3-tienilmetilo, 5-metoxicarbonil-3-tienilmetilo,
4-tiazolilmetilo, 2-ciano-4-tiazolilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 2-metil-4-tiazolilmetilo, 2-etil-4-tiazolilmetilo, 2-propil-4-tiazolilmetilo, 2-isopropil-4-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-metoxicarbonil-4-tiazolilmetilo, 5-tiazolilmetilo, 2-ciano-5-tiazolilmetilo, 2-carboxi-5-tiazolilmetilo, 2-metil-5-tiazolilmetilo, 2-etil-5-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-metoxicarbonil-5-tiazolilmetilo, 4-pirazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-trifluorometil-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-etoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxicarbonil-2-piridilmetilo, 6-etoxicarbonil-2-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilmetilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-trifluorometil-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 6-etoxi-3-piridilmetilo, 6-metoxicarbonil-3-piridilmetilo, 6-etoxicarbonil-3-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo,
2-trifluorometil-3-piridilmetilo, 2-metoxi-3-piridilmetilo, 2-etoxi-3-piridilmetilo, 2-propoxi-3-piridilmetilo, 2-metoxicarbonil-3-piridilmetilo, 2-etoxicarbonil-3-piridilmetilo, 2-propoxicarbonil-3-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, 2-trifluorometil-4-piridilmetilo, 2-metoxi-4-piridilmetilo, 2-etoxi-4-piridilmetilo, 2-propoxi-4-piridilmetilo, 2-metoxicarbonil-4-piridilmetilo, 2-etoxicarbonil-4-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilmetilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-clorofenetilo, 3-cianofenetilo, 3-carboxifenetilo, 3-metoxifenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(3-tienil)etilo, 2-(4-tiazolil)etilo, 2-(5-tiazolil)etilo, 2-(4-pirazolil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-carboxi-2-piridil)etilo, 2-(6-metoxi-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(6-carboxi-3-piridil)etilo, 2-(6-metoxi-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-carboxi-3-piridil)etilo, 2-(2-metoxi-3-piridil)etilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo, (4-fluorofenil)hidroximetilo, (3-clorofenil)hidroximetilo, (3,4-difluorofenil)hidroximetilo, (2,4-difluorofenil)hidroximetilo, (3-cianofenil)-hidroximetilo, hidroxi(3-trifluorometilfenil)metilo o hidroxi(2-tienil)metilo,
(9) un compuesto en el que R4 es un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, heptilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 4-etilhexilo, 2,2-dimetilhexilo, 3,3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, 2-propilpentilo, 2,2,3,3-tetrametilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 4-hidroxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-hidroxibutilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 3-ciano-3-metilbutilo, 4-ciano-4-metilpentilo, 2-ciano-2-etilbutilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 3-carboxi-3-metilbutilo, 4-carboxi-4-metilpentilo, 2-carboxi-2-etilbutilo, metoximetilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 6-metoxihexilo, 2-metoxi-2-metilpropilo, 3-metoxi-3-metilbutilo, 4-metoxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxibutilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 5-etoxipentilo, 6-etoxihexilo, 2-etoxi-2-metilpropilo, 3-etoxi-3-metilbutilo, 4-etoxi-4-metilpentilo, 2-etoxi-2-etilbutilo, propoximetilo, 2-propoxietilo, 3-propoxipropilo, 4-propoxibutilo, 2-metil-2-propoxipropilo, 3-metil-3-propoxibutilo, 4-metil-4-propoxipentilo, 2-etil-2-propoxibutilo, butoximetilo, 2-butoxietilo, 3-butoxipropilo, 4-butoxibutilo, 2-butoxi-2-metilpropilo, 3-butoxi-3-metilbutilo, 4-butoxi-4-metilpentilo, 2-butoxi-2-etilbutilo,
isopropoximetilo, 2-isopropoxietilo, 3-isopropoxipropilo, 4-isopropoxibutilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, 2-(2-fluoroetoxi)etilo, 3-(2-fluoroetoxi)propilo, 4-(2-fluoroetoxi)butilo, 5-(2-fluoroetoxi)pentilo, 6-(2-fluoroetoxi)hexilo, 2-(2-fluoroetoxi)-2-metilpropilo, 3-(2-fluoroetoxi)-3-metilbutilo, 4-(2-fluoroetoxi)-4-metilpentilo, 2-etil-2-(2-fluoroetoxi)butilo, (2,2,2-trifluoroetoxi)metilo, ciclopropoximetilo, ciclobutoximetilo, 2-ciclobutoxietilo, 3-ciclobutoxipropilo, 4-ciclobutoxibutilo, 5-ciclobutoxipentilo, 6-ciclobutoxihexilo, 2-ciclobutoxi-2-metilpropilo, 3-ciclobutoxi-3-metilbutilo, 4-ciclobutoxi-4-metilpentilo, 2-ciclobutoxi-2-etilbutilo, ciclopropilmetoximetilo, 2-ciclopropilmetoxietilo, 3-ciclopropilmetoxipropilo, 4-ciclopropilmetoxibutilo, 5-ciclopropilmetoxipentilo, 6-ciclopropilmetoxihexilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-metilpropilo, 3-ciclopropilmetoxi-3-metilbutilo, 4-ciclopropilmetoxi-4-metilpentilo, 2-ciclopropilmetoxi-2-etilbutilo, ciclobutilmetoximetilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-metoxicarbonilbutilo, 2-metoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-metoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-metoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-metoxicarbonilbutilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo, 2-etoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-etoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-etoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etoxicarbonil-2-etilbutilo, propoxicarbonilmetilo, 2-propoxicarboniletilo, 3-propoxicarbonilpropilo, 4-propoxicarbonilbutilo, 2-metil-2-propoxicarbonilpropilo, 3-metil-3-propoxicarbonilbutilo, 4-metil-4-propoxicarbonilpentilo, 2-etil-2-propoxicarbonilbutilo, butoxicarbonilmetilo, 2-butoxicarboniletilo, 3-butoxicarbonilpropilo, 4-butoxicarbonilbutilo, 2-butoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-butoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-butoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-butoxicarbonil-2-etilbutilo, isopropoxicarbonilmetilo, 2-isopropoxicarboniletilo, 3-isopropoxicarbonilpropilo, 4-isopropoxicarbonilbutilo, 2-isopropoxicarbonil-2-metilpropilo, 3-isopropoxicarbonil-3-metilbutilo, 4-isopropoxicarbonil-4-metilpentilo, 2-etil-2-isopropoxicarbonilbutilo, isobutoxicarbonilmetilo, 2-isobutoxicarboniletilo, 3-isobutoxicarbonilpropilo, 4-isobutoxicarbonilbutilo, acetiloximetilo, 2-acetiloxietilo, 3-acetiloxipropilo, 4-acetiloxibutilo, 5-acetiloxipentilo, 6-acetiloxihexilo, 2-acetiloxi-2-metilpropilo, 3-acetiloxi-3-metilbutilo, 4-acetiloxi-4-metilpentilo, 2-acetiloxi-2-etilbutilo, propioniloximetilo, 2-propioniloxietilo, 3-propioniloxipropilo, 4-propioniloxibutilo, 5-propioniloxipentilo, acetilmetilo, 2-acetiletilo, 3-acetilpropilo, 4-acetilbutilo, 5-acetilpentilo, 6-acetilhexilo, 2-acetil-2-metilpropilo, 3-acetil-3-metilbutilo, 4-acetil-4-metilpentilo, 2-acetil-2-etilbutilo, propionilmetilo, 2-propioniletilo, 3-propionilpropilo, 4-propionilbutilo, 5-propionilpentilo,
dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, 2-dietilaminoetilo, dipropilaminometilo, 2-dipropilaminoetilo, 2-dibutilaminometilo, 3-dibutilaminoetilo, diisopropilaminometilo, 2-diisopropilaminoetilo, ciclopropilo, 1-hidroxiciclopropilo, ciclobutilo, 1-hidroxiciclobutilo, ciclopropilmetilo, (1-hidroxiciclopropil)-metilo, ciclobutilmetilo, (1-hidroxiciclobutil)metilo, ciclopropilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclopropil)-metilo, ciclobutilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclobutil)metilo, 2-ciclopropiletilo, 2-(1-hidroxiciclopropil)-etilo, 2-ciclobutiletilo, 2-(1-hidroxiciclobutil)etilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 2-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 2-hexinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, 1-hidroxi-2-butenilo, 1-hidroxi-2-pentenilo, 1-hidroxi-2-hexenilo, 1-hidroxi-2-propinilo, 1-hidroxi-2-butinilo, 1-hidroxi-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-hexinilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-carboxifenilo, 4-carboxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo,
3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 3-(1-carboxi-1-metiletil)-fenilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3-etoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 2-tienilo, 4-ciano-2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo, 4-carboxi-2-tienilo, 5-carboxi-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 4-trifluorometil-2-tienilo, 5-trifluorometil-2-tienilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 3-tienilo, 4-ciano-3-tienilo, 5-ciano-3-tienilo, 4-carboxi-3-tienilo, 5-carboxi-3-tienilo, 4-metil-3-tienilo, 5-metil-3-tienilo, 4-trifluorometil-3-tienilo, 5-trifluorometil-3-tienilo, 5-etil-3-tienilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilo, 5-(1-carboxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-metoxicarbonil-3-tienilo, 4-tiazolilo, 2-ciano-4-tiazolilo, 2-carboxi-4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-etil-4-tiazolilo, 2-propil-4-tiazolilo, 2-isopropil-4-tiazolilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilo,
2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-ciano-5-tiazolilo, 2-carboxi-5-tiazolilo, 2-metil-5-tiazolilo, 2-etil-5-tiazolilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-metoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-etoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-propoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-isopropoxicarbonil-5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-ciano-2-piridilo, 6-carboxi-2-piridilo, 6-trifluorometil-2-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-etoxi-2-piridilo, 6-metoxicarbonil-2-piridilo, 6-etoxicarbonil-2-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-ciano-3-piridilo, 6-carboxi-3-piridilo, 6-trifluorometil-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 6-etoxi-3-piridilo, 6-metoxicarbonil-3-piridilo, 6-etoxicarbonil-3-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 6-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-ciano-3-piridilo, 2-carboxi-3-piridilo, 2-trifluorometil-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-propoxi-3-piridilo, 2-metoxicarbonil-3-piridilo, 2-etoxicarbonil-3-piridilo, 2-propoxicarbonil-3-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-ciano-4-piridilo, 2-carboxi-4-piridilo, 2-trifluorometil-4-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-etoxi-4-piridilo, 2-propoxi-4-piridilo, 2-metoxicarbonil-4-piridilo, 2-etoxicarbonil-4-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilo, 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-piridilo,
bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 4-cianobencilo, 3-nitrobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, 3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-bencilo, 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)bencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 4-metoxicarbonilbencilo, 2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 5-metil-2-tienilmetilo, 5-trifluorometil-2-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilmetilo, 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 5-metil-3-tienilmetilo, 5-trifluorometil-3-tienilmetilo, 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilmetilo, 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilmetilo, 4-tiazolilmetilo, 2-ciano-4-tiazolilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 2-metil-4-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilmetilo,
5-tiazolilmetilo, 2-ciano-5-tiazolilmetilo, 2-carboxi-5-tiazolilmetilo, 2-metil-5-tiazolilmetilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(2, 2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilmetilo, 4-pirazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-trifluorometil-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-trifluorometil-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-trifluorometil-3-piridilmetilo, 2-metoxi-3-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, 2-trifluorometil-4-piridilmetilo, 2-metoxi-4-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-clorofenetilo, 3-cianofenetilo, 3-carboxifenetilo, 3-metoxifenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(3-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-metoxi-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(6-metoxi-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-metoxi-3-piridil)etilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo, (4-fluorofenil)hidroximetilo, (3,4-difluorofenil)hidroximetilo o hidroxi(2-tienil)-metilo,
(10) un compuesto en el que R4 es un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, 2-hidroxi-2-metilpropilo, 3-hidroxi-3-metilbutilo, 4-hidroxi-4-metilpentilo, 2-etil-2-hidroxibutilo, 2-ciano-2-metilpropilo, 3-ciano-3-metilbutilo, 2-carboxi-2-metilpropilo, 3-carboxi-3-metilbutilo, 4-carboxi-4-metilpentilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, 1-hidroxiciclopropilo, ciclobutilo, 1-hidroxiciclobutilo, ciclopropilmetilo, (1-hidroxiciclopropil)-metilo, ciclobutilmetilo, (1-hidroxiciclobutil)metilo, ciclopropilhidroximetilo, hidroxi(1-hidroxiciclopropil)-metilo, ciclobutilhidroximetilo, hidroxi (1-hidroxiciclobutil)metilo, 2-ciclopropiletilo, 2-(1-hidroxiciclopropil)-etilo, 2-ciclobutiletilo, 2-( 1-hidroxiciclobutil)etilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, 1-hidroxi-2-butenilo, 1-hidroxi-2-propinilo, 1-hidroxi-2-butinilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 4-nitrofenilo, 4-carboxifenilo,
4-trifluorometilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 2-tienilo, 5-ciano-2-tienilo,
5-carboxi-2-tienilo,
5-metil-2-tienilo, 5-trifluorometil-2-tienilo, 3-tienilo, 5-ciano-3-tienilo, 5-carboxi-3-tienilo,
5-metil-3-tienilo, 5-trifluorometil-3-tienilo,
4-tiazolilo,
2-ciano-4-tiazolilo, 2-carboxi-4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2-trifluorometil-4-tiazolilo,
2-(1-hidroxi-1metiletil)-4-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-ciano-5-tiazolilo, 2-carboxi-5-tiazolilo, 2-metil-5-tiazolilo, 2-trifluorometil-5-tiazolilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-ciano-2-piridilo, 6-carboxi-2-piridilo, 6-trifluorometil-2-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilo, 6-ciano-3-piridilo, 6-carboxi-3-piridilo, 6-trifluorometil-3-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 2-ciano-4-piridilo, 2-carboxi-4-piridilo, 2-trifluorometil-4-piridilo, 2-metoxi-4-piridilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-metoxibencilo, 3-metoxicarbonilbencilo, 2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 5-trifluorometil-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 5-trifluorometil-3-tienilmetilo,
4-tiazolilmetilo, 2-ciano-4-tiazolilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilmetilo, 2-ciano-5-tiazolilmetilo, 2-carboxi-5-tiazolilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-metoxi-3-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilmetilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, 2-metoxi-4-piridilmetilo, 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-cianofenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, hidroxifenilmetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo, (4-fluorofenil)hidroximetilo o hidroxi (2-tienil)metilo,
(11)
un compuesto en el que R4 es un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, ciclobutilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-cianofenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, hidroxifenilmetilo, (2-fuorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)-hidroximetilo o (4-fluorofenil)hidroximetilo,
(12)
un compuesto en el que R4 es un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-pirazolilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, fenetilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)-hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo o (4-fluorofenil)hidroximetilo,
(13)
un compuesto en el que R4 es un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-propenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 4-pirazolilo, bencilo,
2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, fenetilo o hidroxifenilmetilo.
También, en los grupos mencionados anteriormente de (1)-(2), (3)-(5), (6)-(7) y (8)-(13), un número mayor muestra un compuesto preferido, y un compuesto obtenido mediante la selección opcional de R1 entre los grupos (1)-(2), de R2 entre los grupos (3)-(5), de R3 entre los grupo (6)-(7), y de R4 entre los grupos (8)-(13), y también, la combinación opcional de estos es un compuesto preferido.
Como dicho compuesto, pueden mencionarse
(14) un compuesto en el que R1 es un grupo metilo o difluorometilo,
R2 representa un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, etilo o isopropilo,
R3 representa un átomo de hidrógeno, y
R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, ciclobutilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-cianofenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo o (4-fluorofenil)hidroximetilo,
(15) un compuesto en el que R1 representa un grupo metilo o difluorometilo,
R2 representa un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo o isopropilo,
R3 representa un átomo de hidrógeno, y
R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, ciclobutilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-cianofenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)-etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)-etilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo o (4-fluorofenil)hidroximetilo,
(16) un compuesto en el que R1 representa un grupo difluorometilo,
R2 representa un grupo ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
R3 representa un átomo de hidrógeno, y
R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-pirazolilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, fenetilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroxilmetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo o (4-fluorofenil)-hidroximetilo,
(17) un compuesto en el que R1 representa un grupo difluorometilo,
R2 representa un grupo ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
R3 representa un átomo de hidrógeno, y
R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-propenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 4-pirazolilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, fenetilo o hidroxifenilmetilo,
(18) el compuesto de pirrolopiridazinona es un compuesto de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-butil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-pentil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hexil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hidroximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-metoxietil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-etoxietil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluoroetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-dimetilaminometil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-ciclopropiletil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-propenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etinil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-propinil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-(2-butinil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-metil-2-pentinil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-propenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-pirazolil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-bencil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(3-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-(2-cianobencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-(3-cianobencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-(3-carboxibencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-2-piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-3-piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hidroxifenilmetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-bromo-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-bromo-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-butil-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-(sec-butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-(terc-butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, o 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-etilpropoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
(19)
un compuesto en el que R1 representa un grupo metilo o difluorometilo, el anillo hetero que contiene oxígeno sustituido formado por R3 junto con el grupo -O-R2 representa un anillo
R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, ciclobutilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-cianofenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)-etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)-etilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo o (4-fluorofenil)hidroximetilo,
(20)
un compuesto en el que R1 representa un grupo metilo o difluorometilo,
2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano,
un anillo 6,6-(1,3-propileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo
6,6-(1,4-butileno)-3,6-dihidro-2H-pirano,
un anillo 6-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-pirano o
6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano, y
el anillo hetero que contiene oxígeno sustituido formado por R3 junto con el grupo -O-R2 representa un anillo 2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano, un anillo 6,6-(1,3-propileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo 6,6-(1,4-butileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo 6-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-pirano o un anillo 6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano, y
R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-pirazolilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, fenetilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroxilmetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo o (4-fluorofenil)-hidroximetilo,
(21) un compuesto en el que R1 representa un grupo difluorometilo,
el anillo hetero que contiene oxígeno sustituido formado por R3 junto con el grupo -O-R2 representa un anillo 2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano, un anillo 6,6-(1,3-propileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo 6,6-(1,4-butileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo 6-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-pirano o 6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano un anillo, y
R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-pirazolilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, fenetilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroxilmetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo o (4-fluorofenil)-hidroximetilo,
(22) un compuesto en el que R1 representa un grupo difluorometilo,
el anillo hetero que contiene oxígeno sustituido formado por R3 junto con el grupo -O-R2 representa un anillo 2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano, un anillo 6,6-(1,3-propileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo 6,6-(1,4-butileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo 6-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-pirano o un anillo 6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano, y
5 R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-propenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 4-pirazolilo, bencilo,
10 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi- 3-piridilmetilo, fenetilo o hidroxifenilmetilo,
(23) un compuesto en el que el compuesto de pirrolopiridazinona es un compuesto de 3-cloro-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-metil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
15 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-etil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
3-ciclopropil-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
2-(2-ciclopropil-8-difluorometoxi-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
3-cloro-2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclobutan-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
3-cloro-2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclopentan-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
20 2-(7-difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, o
3-cloro-2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, etc.
En consecuencia, la presente invención también proporciona
(24) una composición farmacéutica que contiene un compuesto representado por la fórmula (1) mencionada
25 anteriormente, un compuesto de pirrolopiridazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en uno cualquiera de (1) a (17) como un ingrediente eficaz, y
(25) una composición farmacéutica como se describe en (24), en la que la composición farmacéutica es una composición para la prevención o tratamiento de una enfermedad respiratoria y/o una enfermedad inflamatoria.
Como compuestos preferidos que tienen la fórmula (1) en la presente invención, pueden ilustrarse específicamente los
30 compuestos de la Tabla 1 a la Tabla 5. En consecuencia, el compuesto que se describe en la Tabla 1 tiene una estructura representada por la fórmula (1a), el compuesto que se describe en la Tabla 2 tiene una estructura representada por la fórmula (1b), el compuesto que se describe en la Tabla 3 tiene una estructura representada por la fórmula (1c), el compuesto que se describe en la Tabla 4 tiene una estructura representada por la fórmula (1d) y el compuesto que se describe en la Tabla 5 tiene una estructura representada por la fórmula (1e).
Tabla 1
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-1
CHF2 cPr H
1-2
CHF2 cPr Cl
1-3
CHF2 cPr Br
1-4
CHF2 cPr Me
1-5
CHF2 cPr Et
1-6
CHF2 cPr Pr
1-7
CHF2 cPr iPr
1-8
CHF2 cPr Bu
1-9
CHF2 cPr iBu
1-10
CHF2 cPr Pent
1-11
CHF2 cPr -CH2CH2CH(Me)2
1-12
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2CH3
1-13
CHF2 cPr -CH2CH(Et)2
1-14
CHF2 cPr -CH2C(Me)2CH2CH3
1-15
CHF2 cPr -CH2C(Me)3
1-16
CHF2 cPr -CH2CH2C(Me)3
1-17
CHF2 cPr - CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3
1-18
CHF2 cPr -CH2C(Me)2CH2CH2CH3
1-19
CHF2 cPr -CH2CH2C(Me)2CH2CH3
1-20
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(Me)3
1- 21
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3
1-22
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH(Et)2
1-23
CHF2 cPr -CH2C(Me)2CH2CH2CH2CH3
1-24
CHF2 cPr -CH2CH2C(Me)2CH2CH2CH3
1-25
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(Me)2CH2CH3
1-26
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2C(Me)3
1-27
CHF2 cPr -CH2CH(Pr)2
1-28
CHF2 cPr -CH2C(Me)2C(Me)3
1-29
CHF2 cPr -CH2CF3
1-30
CHF2 cPr -CH2CH2CF3
1-31
CHF2 cPr -CH2CH2Cl
1-32
CHF2 cPr -CH2OH
1-33
CHF2 cPr -CH2CH2OH
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-34
CHF2 cPr -CH2CH2CH2OH
1-35
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2OH
1-36
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2OH
1-37
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH
1-38
CHF2 cPr -CH4C(OH)(Me)2
1-39
CHF2 cPr -CH2CH2C(OH)(Me)2
1-40
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(OH)(Me)2
1-41
CHF2 cPr -CH2C(OH)(Et)2
1-42
CHF2 cPr -CH2C(CN)(Me)2
1-43
CHF2 cPr - CH2CH2C(CN)(Me)2
1-44
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C (CN) (Me)2
1-45
CHF2 cPr -CH2C(CN)(Et)2
1-46
CHF2 cPr -CH2C(COOH)(Me)2
1-47
CHF2 cPr -CH2CH2C(COOH)(Me)2
1-48
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(COOH)(Me)2
1-49
CHF2 cPr -CH2C(COOH)(Et)2
1-50
CHF2 cPr -CH2OMe
1-51
CHF2 cPr -CH2CH2OMe
1-52
CHF2 cPr -CH2CH2CH2OMe
1-53
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2OMe
1-54
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2OMe
1-55
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OMe
1-56
CHF2 cPr -CH2C(OMe)(Me)2
1-57
CHF2 cPr -CH2CH2C(OMe)(Me)2
1-58
CHF2 cPr - CH2CH2CH2C (OMe) (Me) 2
1-59
CHF2 cPr -CH2C(OMe)(Et)2
1-60
CHF2 cPr -CH2OEt
1-61
CHF2 cPr -CH2CH2OEt
1-62
CHF2 cPr -CH2CH2CH2OEt
1-63
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2OEt
1-64
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2OEt
1-65
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OEt
1-66
CHF2 cPr -CH2C(OEt)(Me)2
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-67
CHF2 cPr -CH2CH2C(OEt)(Me)2
1-68
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(OEt)(Me)2
1-69
CHF2 cPr -CH2C(OEt)(Et)2
1-70
CHF2 cPr -CH2OPr
1-71
CHF2 cPr -CH2CH2OPr
1-72
CHF2 cPr -CH2CH2CH2OPr
1-73
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2OPr
1-74
CHF2 cPr -CH2C(OPr)(Me)2
1-75
CHF2 cPr -CH2CH2C(OPr)(Me)2
1-76
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(OPr)(Me)2
1-77
CHF2 cPr -CH2C(OPr)(Et)2
1-78
CHF2 cPr -CH2OBu
1-79
CHF2 cPr -CH2CH2OBu
1-80
CHF2 cPr -CH2CH2CH2OBU
1-81
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2OBu
1-82
CHF2 cPr -CH2C(OBu)(Me)2
1-83
CHF2 cPr -CH2CH2C(OBu)(Me)2
1-84
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(OBu)(Me)2
1-85
CHF2 cPr -CH2C(OBu)(Et)2
1-86
CHF2 cPr -CH2OiPr
1-87
CHF2 cPr -CH2CH2OiPr
1-88
CHF2 cPr -CH2CH2CH2OiPr
1-89
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2OiPr
1-90
CHF2 cPr -CH2OCH2CH2F
1-91
CHF2 cPr -CH2CH2OCH2CH2F
1-92
CHF2 cPr -CH2CH2CH2OCH2CH2F
1-93
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2OCH2CH2F
1-94
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2F
1-95
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2F
1-96
CHF2 cPr -CH2C(Me)2OCH2CH2F
1-97
CHF2 cPr -CH2CH2C(Me)2OCH2CH2F
1-98
CHF2 cPr - CH2CH2CH2C(Me)2OCH2CH2F
1-99
CHF2 cPr -CH2C(Et)2OCH2CH2F
1-100
CHF2 cPr -CH2OCH2CF3
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-101
CHF2 cPr -CH2OcPr
1-102
CHF2 cPr -CH2OcBu
1-103
CHF2 cPr -CH2CH2OcBu
1-104
CHF2 cPr -CH2CH2CH2OcBu
1-105
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2OcBu
1-106
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2OcBu
1-107
CHF2 cPr -CH2CH2CHCH2CH2CH2OcBu
1-108
CHF2 cPr -CH2C(Me)2OcBu
1-109
CHF2 cPr -CH2CH2C(Me)2OcBu
1-110
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(Me)2OcBu
1-111
CHF2 cPr -CH2C(Et)2OcBu
1-112
CHF2 cPr -CH2OCH2cPr
1-113
CHF2 cPr -CH2CH2OCH2cPr
1-114
CHF2 cPr -CH2CH2CH2OCH2cPr
1-115
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2OCH2cPr
1-116
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CPr
1-117
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OCH2cPr
1-118
CHF2 cPr -CH2C(Me)2OCH2cPr
1-119
CHF2 cPr -CH2CH2C(Me)2OCH2cPr
1-120
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(Me)2OCH2cPr
1-121
CHF2 cPr -CH2C(Et)2OCH2cPr
1-122
CHF2 cPr -CH2OCH2cBu
1-123
CHF2 cPr -CH2COOMe
1-124
CHF2 cPr -CH2CH2COOMe
1-125
CHF2 cPr -CH2CH2CH2COOMe
1-126
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2COOMe
1-127
CHF2 cPr -CH2C(COOMe)(Me)2
1-128
CHF2 cPr -CH2CH2C(COOMe)(Me)2
1-129
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(COOMe)(Me)2
1-130
CHF2 cPr -CH2C(COOMe)(Et)2
1-131
CHF2 cPr -CH2COOEt
1-132
CHF2 cPr -CH2CH2COOEt
1-133
CHF2 cPr -CH2CH2CH2COOEt
1-134
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2COOEt
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-135
CHF2 cPr -CH2C(COOEt)(Me)2
1-136
CHF2 cPr -CH2CH2C(COOEt)(Me)2
1-137
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(COOEt)(Me)2
1-138
CHF2 cPr -CH2C(COOET)(Et)2
1-139
CHF2 cPr -CH2COOPr
1-140
CHF2 cPr -CH2CH2COOPr
1-141
CHF2 cPr -CH2CH2CH2COOPr
1-142
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2COOPr
1-143
CHF2 cPr -CH2C(COOPr)(Me)2
1-144
CHF2 cPr -CH2CH2C(COOPr)(Me)2
1-145
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(COOPr)(Me)2
1-146
CHF2 cPr -CH2C(COOPr)(Et)2
1-147
CHF2 cPr -CH2COOBu
1-148
CHF2 cPr -CH2CH2COOBu
1-149
CHF2 cPr -CH2CH2CH2COOBu
1-150
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2COOBu
1-151
CHF2 cPr -CH2C(COOBu)(Me)2
1-152
CHF2 cPr -CH2CH2C(COOBu)(Me)2
1-153
CHF2 c Pr - CH2CH2CH2C(COOBu)(Me)2
1-154
CHF2 cPr -CH2C(COOBu)(Et)2
1-155
CHF2 cPr -CH2COOiPr
1-156
CHF2 cPr -CH2CH2COOiPr
1-157
CHF2 cPr -CH2CH2CH2COOiPr
1-158
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2COOiPr
1-159
CHF2 cPr -CH2C(COOiPr)(Me)2
1-160
CHF2 cPr -CH2CH2C(COOiPr)(Me)2
1-161
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(COOiPr)(Me)2
1-162
CHF2 cPr -CH2C(COOiPr)(Et)2
1-163
CHF2 cPr -CH2COOiBu
1-164
CHF2 cPr -CH2CH2COOiBu
1-165
CHF2 cPr -CH2CH2CH2COOiBu
1-166
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2COOiBu
1-167
CHF2 cPr -CH2OAc
1-168
CHF2 cPr -CH2CH2OAc
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-169
CHF2 cPr -CH2CH2CH2OAc
1-170
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2OAc
1-171
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2OAc
1-172
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OAc
1-173
CHF2 cPr -CH2C(OAc)(Me)2
1-174
CHF2 cPr -CH2CH2C(OAc)(Me)2
1-175
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(OAc)(Me)2
1-176
CHF2 cPr -CH2C(OAc)(Et)2
1-177
CHF2 cPr -CH2OCOEt
1-178
CHF2 cPr -CH2CH2OCOEt
1-179
CHF2 cPr -CH2CH2CH2OCOEt
1-180
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2OCOEt
1-181
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2OCOEt
1-182
CHF2 cPr -CH2Ac
1-183
CHF2 cPr -CH2CH2Ac
1-184
CHF2 cPr -CH2CH2CH2Ac
1-185
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2Ac
1-186
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2Ac
1-187
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ac
1-188
CHF2 cPr -CH2C(Ac)(Me)2
1-189
CHF2 cPr -CH2CH2C(Ac)(Me)2
1-190
CHF2 cPr -CH2CH2CH2C(Ac)(Me)2
1-191
CHF2 cPr -CH2C(Ac)(Et)2
1-192
CHF2 cPr -CH2COEt
1-193
CHF2 cPr -CH2CH2COEt
1-194
CHF2 cPr -CH2CH2CH2COEt
1-195
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2COEt
1-196
CHF2 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2COEt
1-197
CHF2 cPr -CH2N(Me)2
1-198
CHF2 cPr -CH2CH2N(Me)2
1-199
CHF2 cPr -CH2N(Et)2
1-200
CHF2 cPr -CH2CH2N(Et)2
1-201
CHF2 cPr -CH2N(Pr)2
1-202
CHF2 cPr -CH2CH2N(Pr)2
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-203
CHF2 cPr -CH2N(Bu)2
1-204
CHF2 cPr -CH2CH2N(Bu)2
1-205
CHF2 cPr -CH2N(iPr)2
1-206
CHF2 cPr -CH2CH2N(iPr)2
1-207
CHF2 cPr cPr
1-208
CHF2 cPr -CH2cPr
1-209
CHF2 cPr -CH2cPr(1-OH)
1-210
CHF2 cPr -CH2cBu
1-211
CHF2 cPr -CH2cBu(1-OH)
1-212
CHF2 cPr -CH(OH)cPr
1-213
CHF2 cPr -CH(OH)cPr(1-OH)
1-214
CHF2 cPr -CH(OH)cBu
1-215
CHF2 cPr -CH(OH)cBu(1-OH)
1-216
CHF2 cPr -CH2CH2CPr
1-217
CHF2 cPr -CH2CH2cPr(1-OH)
1-218
CHF2 cPr -CH2CH2cBu
1-219
CHF2 cPr -CH2CH2cBu(1-OH)
1-220
CHF2 cPr -CH2CH=CH2
1-221
CHF2 cPr -CH2CH=CHMe
1-222
CHF2 cPr -CH2CH=CHEt
1-223
CHF2 cPr -CH2CH=CHPr
1-224
CHF2 cPr -CH2C(Me)=CH2
1-225
CHF2 cPr -CH2C(Me)=CHMe
1-226
CHF2 cPr -CH2CH=C(Me)2
1-227
CHF2 cPr -CH=C(Me)=CHEt
1-228
CHF2 cPr -CH2CH=C(Me)Et
1-229
CHF2 cPr -CH2CH=CHCH(Me)2
1-230
CHF2 cPr -CH2C(Me)=C(Me)2
1-231
CHF2 cPr -C�CH
1-232
CHF2 cPr -CH2C�CH
1-233
CHF2 cPr -CH2C�CMe
1-234
CHF2 cPr -CH2C�CEt
1-235
CHF2 cPr -CH2C�CPr
1-236
CHF2 cPr -CH2C�CCH(Me)2
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-237
CHF2 cPr -CH(OH)CH=CH2
1-238
CHF2 cPr -CH(OH)CH=CHMe
1-239
CHF2 cPr -CH(OH)CH=CHEt
1-240
CHF2 cPr -CH(OH)CH CHPr
1-241
CHF2 cPr -CH(OH)C CH
1-242
CHF2 cPr -CH(OH)C CMe
1-243
CHF2 cPr -CH(OH)C CEt
1-244
CHF2 cPr -CH (OH)C CPr
1-245
CHF2 cPr Ph
1-246
CHF2 cPr 2-F-Ph
1-247
CHF2 cPr 3-F-Ph
1-248
CHF2 cPr 4-F-Ph
1-249
CHF2 cPr 2,4-diF-Ph
1-250
CHF2 cPr 2,6-diF-Ph
1-251
CHF2 cPr 3,4-diF-Ph
1-252
CHF2 cPr 2-Cl-Ph
1-253
CHF2 cPr 3-Cl-Ph
1-254
CHF2 cPr 4-Cl-Ph
1-255
CHF2 cPr 2,4-diCl-Ph
1-256
CHF2 cPr 2,6-diCl-Ph
1-257
CHF2 cPr 3,4-diCl-Ph
1-258
CHF2 cPr 3-CN-Ph
1-259
CHF2 cPr 4-CN-Ph
1-260
CHF2 cPr 3-NO2-Ph
1-261
CHF2 cPr 4-NO2-Ph
1-262
CHF2 cPr 3-COOH-Ph
1-263
CHF2 cPr 4-COOH-Ph
1-264
CHF2 cPr 3-CF3-Ph
1-265
CHF2 cPr 4-CF3-Ph
1-266
CHF2 cPr 3-C(OH)(Me)2-Ph
1-267
CHF2 cPr 4-C(OH)(Me)2-Ph
1-268
CHF2 cPr 3-C(OH)(CF3)2-Ph
1-269
CHF2 cPr 4-C(OH)(CF3)2-Ph
1-270
CHF2 cPr 3-C(COOH)(Me)2-Ph
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-271
CHF2 cPr 4-C(COOH)(Me)2-Ph
1-272
CHF2 cPr 3-OMe-Ph
1-273
CHF2 cPr 4-OMe-Ph
1-274
CHF2 cPr 3-OEt-Ph
1-275
CHF2 cPr 4-OEt-Ph
1-276
CHF2 cPr 3-COOMe-Ph
1-277
CHF2 cPr 4-COOMe-Ph
1-278
CHF2 cPr 3-COOEt-Ph
1-279
CHF2 cPr 4-COOEt-Ph
1-280
CHF2 cPr Th-2-ilo
1-281
CHF2 cPr 4-CN-Th-2-ilo
1-282
CHF2 cPr 5-CN-Th-2-ilo
1-283
CHF2 cPr 4-COOH-Th-2-ilo
1-284
CHF2 cPr 5-COOH-Th-2-ilo
1-285
CHF2 cPr 4-Me-Th-2-ilo
1-286
CHF2 cPr 5-Me-Th-2-ilo
1-287
CHF2 cPr 4-CF3-Th-2-ilo
1-288
CHF2 cPr 5-CF3-Th-2-ilo
1-289
CHF2 cPr 4-C(OH)(Me)2-Th-2-ilo
1-290
CHF2 cPr 5-C(OH)(Me)2-Th-2-ilo
1-291
CHF2 cPr 4-C(OH) (CF3)2-Th-2-ilo
1-292
CHF2 cPr 5-C(OH) (CF3)2-Th-2-ilo
1-293
CHF2 cPr 4-C(COOH)(Me)2-Th-2-ilo
1-294
CHF2 cPr 5-C(COOH)(Me)2-Th-2-ilo
1-295
CHF2 cPr Th-3-ilo
1-296
CHF2 cPr 4-CN-Th-3-ilo
1-297
CHF2 cPr 5-CN-Th-3-ilo
1-298
CHF2 cPr 4-COOH-Th-3-ilo
1-299
CHF2 cPr 5-COOH-Th-3-ilo
1-300
CHF2 cPr 4-Me-Th-3-ilo
1-301
CHF2 cPr 5-Me-Th-3-ilo
1-302
CHF2 cPr 4-CF3-Th-3-ilo
1-303
CHF2 cPr 5-CF3-Th-3-ilo
1-304
CHF2 cPr 5-Et-Th-3-ilo
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-305
CHF2 cPr 5-C(OH) (Me)2-Th-3-ilo
1-306
CHF2 cPr 5-C(OH)(CF)2-Th-3-ilo
1-307
CHF2 cPr 5-C(COOH)(Me)2-Th-3-ilo
1-308
CHF2 cPr 5-COOMe-Th-3-ilo
1-309
CHF2 cPr Thz-4-ilo
1-310
CHF2 cPr 2-CN-Thz-4-ilo
1-311
CHF2 cPr 2-COOH-Thz-4-ilo
1-312
CHF2 cPr 2-Me-Thz-4-ilo
1-313
CHF2 cPr 2-Et-Thz-4-ilo
1-314
CHF2 cPr 2-Pr-Thz-4-ilo
1-315
CHF2 cPr 2-iPr-Thz-4-ilo
1-316
CHF2 cPr 2-CF3-Thz-4-ilo
1-317
CHF2 cPr 2-C(OH)(Me)2-Thz-4-ilo
1-318
CHF2 cPr 2-C(OH)(CF3)2-Thz-4-ilo
1-319
CHF2 cPr 2-C(COOH)(Me)2-Thz-4-ilo
1-320
CHF2 cPr 2-COOMe-Thz-4-ilo
1-321
CHF2 cPr Thz-5-ilo
1-322
CHF2 cPr 2-CN-Thz-5-ilo
1-323
CHF2 cPr 2-COOH-Thz-5-ilo
1-324
CHF2 cPr 2-Me-Thz-5-ilo
1-325
CHF2 cPr 2-Et-Thz-5-ilo
1-326
CHF2 cPr 2-CF3-Thz-5-ilo
1-327
CHF2 cPr 2-C(OH)(Me)2-Thz-5-ilo
1-328
CHF2 cPr 2-C(OH) (CF3)2-Thz-5-ilo
1-329
CHF2 cPr 2-C(COQH)(Me)2-Thz-5-ilo
1-330
CHF2 cPr 2-COOMe-Thz-5-ilo
1-331
CHF2 cPr 2-COOEt-Thz-5-ilo
1-332
CHF2 cPr 2-COOPr-Thz-5-ilo
1-333
CHF2 cPr 2-COOiPr-Thz-5-ilo
1-334
CHF2 cPr Pyz-4-ilo
1-335
CHF2 cPr 6-CN-Py-2-ilo
1-336
CHF2 cPr 6-COOH-Py-2-ilo
1-337
CHF2 cPr 6-CF3-Py-2-ilo
1-338
CHF2 cPr 6-OMe-Py-2-ilo
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-339
CHF2 cPr 6-OEt-Py-2-ilo
1-340
CHF2 cPr 6-COOMe-Py-2-ilo
1-341
CHF2 cPr 6-COOEt-Py-2-ilo
1-342
CHF2 cPr 6-C(OH)(Me)2-Py-2-ilo
1-343
CHF3 cPr 6-C(OH) (CF3)2-Py-2-ilo
1-344
CHF2 cPr 6-C(COOH) (Me)2-Py-2-ilo
1-345
CHF2 cPr 6-CN-Py-3-ilo
1-346
CHF2 cPr 6-COOH-Py-3-ilo
1-347
CHF2 cPr 6-CF3-Py-3-ilo
1-348
CHF2 cPr 6-OMe-Py-3-ilo
1-349
CHF2 cPr 6-OEt-Py-3-ilo
1-350
CHF2 cPr 6-COOMe-Py-3-ilo
1-351
CHF2 cPr 6-COOEt-Py-3-ilo
1-352
CHF2 cPr 6-C(OH) (Me)2-Py-3-ilo
1-353
CHF2 cPr 6-C(OH) (CF3)2-Py-3-ilo
1-354
CHF2 cPr 6-C(COOH) (Me)2-Py-3-ilo
1-355
CHF2 cPr 2-CN-Py-3-ilo
1-356
CHF2 cPr 2-COOH-Py-3-ilo
1-357
CHF2 cPr 2-CF3-Py-3-ilo
1-358
CHF2 cPr 2-OMe-Py-3-ilo
1-359
CHF2 cPr 2-OEt-Py-3-ilo
1-360
CHF2 cPr 2-OPr-Py-3-ilo
1-361
CHF2 cPr 2-COOMe-Py-3-ilo
1-362
CHF2 cPr 2-COOEt-Py-3-ilo
1-363
CHF2 cPr 2-COOPr-Py-3-ilo
1-364
CHF2 cPr 2-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo
1-365
CHF2 cPr 2-C(OH)(CF)2-Py-3-ilo
1-366
CHF2 cPr 2-C(COOH)(Me)2-Py-3-ilo
1-367
CHF2 cPr 2-CN-Py-4-ilo
1-368
CHF2 cPr 2-COOH-Py-4-ilo
1-369
CHF2 cPr 2-CF3-Py-4-ilo
1-370
CHF2 cPr 2-OMe-Py-4-ilo
1-371
CHF2 cPr 2-OEt-Py-4-ilo
1-372
CHF2 cPr 2-OPr-Py-4-ilo
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-373
CHF2 cPr 2-COOMe-Py-4-ilo
1-374
CHF2 cPr 2-COOEt-Py-4-ilo
1-375
CHF2 cPr 2-C(OH)(Me)2-Py-4-ilo
1-376
CHF2 cPr 2-C(OH)(CF3)2-Py-4-ilo
1-377
CHF2 cPr 2-C(COOH)(Me)2-Py-4-ilo
1-378
CHF2 cPr Bn
1-379
CHF2 cPr 2-F-Bn
1-380
CHF2 cPr 3-F-Bn
1-381
CHF2 cPr 4-F-Bn
1-382
CHF2 cPr 2,4-diF-Bn
1-383
CHF2 cPr 3,4-diF-Bn
1-384
CHF2 cPr 2-Cl-Bn
1-385
CHF2 cPr 3-Cl-Bn
1-386
CHF2 cPr 4-Cl-Bn
1-387
CHF2 cPr 2,4-diCl-Bn
1-388
CHF2 cPr 3,4-diCl-Bn
1-389
CHF2 cPr 2-CN-Bn
1-390
CHF2 cPr 3-CN-Bn
1-391
CHF2 cPr 4-CN-Bn
1-392
CHF2 cPr 3-NO2-Bn
1-393
CHF2 cPr 3-COOH-Bn
1-394
CHF2 cPr 4-COOH-Bn
1-395
CHF2 cPr 3-CF3-Bn
1-396
CHF2 cPr 4-CF3-Bn
1-397
CHF2 cPr 3-C(OH) (Me)2-Bn
1-398
CHF2 cPr 4-C(OH) (Me)2-Bn
1-399
CHF2 cPr 3-C(OH) (CF)2-Bn
1-400
CHF2 cPr 4-C(OH) (CF)2-Bn
1-401
CHF2 cPr 4-C(COOH) (Me)2-Bn
1-402
CHF2 cPr 3-OMe-Bn
1-403
CHF2 cPr 4-OMe-Bn
1-404
CHF2 cPr 3-COOMe-Bn
1-405
CHF2 cPr 4-COOMe-Bn
1-406
CHF2 cPr -CH2(Th-2-ilo)
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-407
CHF2 cPr -CH2(5-CN-Th-2-ilo)
1-408
CHF2 cPr -CH2(5-COOH-Th-2-ilo)
1-409
CHF2 cPr -CH2(5-Me,-Th-2-ilo)
1-410
CHF2 cPr -CH2(5-CF3-Th-2-ilo)
1-411
CHF2 cPr -CH2(5-C(OH)(Me)2-Th-2-ilo)
1-412
CHF2 cPr -CH2(5-C(OH)(CF3)2-Th-2-ilo)
1-413
CHF2 cPr -CH2(4-C(COOH)(Me)2-Th-2-ilo)
1-414
CHF2 cPr -CH2(Th-3-ilo)
1-415
CHF2 cPr -CH2(5-CN-Th-3-ilo)
1-416
CHF2 cPr -CH2(5-COOH-Th-3-ilo)
1-417
CHF2 cPr -CH2(5-Me-Th-3-ilo)
1-418
CHF2 cPr -CH2(5-CF3-Th-3-ilo)
1-419
CHF2 cPr -CH2(5-C(OH) (Me)2-Th-3-ilo)
1-420
CHF2 cPr -CH2(5-C(OH) (CF3)2-Th-3-ilo)
1-421
CHF2 cPr -CH2(Thz-4-ilo)
1-422
CHF2 cPr -CH2(2-CN-Thz-4-ilo)
1-423
CHF2 cPr -CH2(2-COOH-Thz-4-ilo)
1-424
CHF2 cPr -CH2(2-Me-Thz-4-ilo)
1-425
CHF2 cPr -CH2(2-CF3-Thz-4-ilo)
1-426
CHF2 cPr -CH2(2-C(OH) (Me)2-Thz-4-ilo)
1-427
CHF2 cPr -CH2(2-C(OH) (CF3)2-Thz-4-ilo)
1-428
CHF2 cPr -CH2(Thz-5-ilo)
1-429
CHF2 cPr -CH2(2-CN-Thz-5-ilo)
1-430
CHF2 cPr -CH2(2-COOH-Thz-5-ilo)
1-431
CHF2 cPr -CH2(2-Me-Thz-5-ilo)
1-432
CHF2 cPr -CH2(2-CF3-Thz-5-ilo)
1-433
CHF2 cPr -CH2(2-C(OH) (Me)2-Thz-5-ilo)
1-434
CHF2 cPr -CH2(2-C(OH) (CF3)2-Thz-5-ilo)
1-435
CHF2 cPr -CH2(Pyz-4-ilo)
1-436
CHF2 cPr -CH2(6-CN-Py-2-ilo)
1-437
CHF2 cPr -CH2(6-COOH-Py-2-ilo)
1-438
CHF2 cPr -CH2(6-CF3-Py-2-ilo)
1-439
CHF2 cPr -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
1-440
CHF2 cPr -CH2(6-C(OH) (Me)2-Py-2-ilo)
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-441
CHF2 cPr -CH2(6-C(OH) (CF3)2-Py-2-ilo)
1-442
CHF2 cPr -CH2(6-CN-Py-3-ilo)
1-443
CHF2 cPr -CH2(6-COOH-Py-3-ilo)
1-444
CHF2 cPr -CH2(6-CF3-Py-3-ilo)
1-445
CHF2 cPr -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
1-446
CHF2 cPr -CH2(6-C(OH) (Me)2-Py-3-ilo)
1-447
CHF2 cPr -CH2(6-C(OH) (CF3)2-Py-3-ilo)
1-448
CHF2 cPr -CH2(2-CN-Py-3-ilo)
1-449
CHF2 cPr -CH2(2-COOH-Py-3-ilo)
1-450
CHF2 cPr -CH2(2-CF3-Py-3-ilo)
1-451
CHF2 cPr -CH2(2-OMe-Py-3-ilo)
1-452
CHF2 cPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo)
1-453
CHF2 cPr -CH2(2-C(OH) (CF3)2-Py-3-ilo)
1-454
CHF2 cPr -CH2(2-CN-Py-4-ilo)
1-455
CHF2 cPr -CH2(2-COOH-Py-4-ilo)
1-456
CHF2 cPr -CH2(2-CF3)-Py-4-ilo)
1-457
CHF2 cPr -CH2(2-OMe-Py-4-ilo)
1-458
CHF2 cPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Py-4-ilo)
1-459
CHF2 cPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Py-4-ilo)
1-460
CHF2 cPr -CH2CH2Ph
1-461
CHF2 cPr -CH2CH2(2-F-Ph)
1-462
CHF2 cPr - CH2CH2(3-F-Ph)
1-463
CHF2 cPr -CH2CH2(4-F-Ph)
1-464
CHF2 cPr -CH2CH2(3-Cl-Ph)
1-465
CHF2 cPr -CH2CH2(3-CN-Ph)
1-466
CHF2 cPr -CH2CH2(3-COOH-Ph)
1-467
CHF2 cPr -CH2CH2(3-OMe-Ph)
1-468
CHF2 cPr - CH2CH2(Th-2-ilo)
1-469
CHF2 cPr -CH2CH2(Th-3-ilo)
1-470
CHF2 cPr -CH2CH2(6-CN-Py-2-ilo)
1-471
CHF2 cPr -CH2CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
1-472
CHF2 cPr -CH2CH2(6-CN-Py-3-ilo)
1-473
CHF2 cPr -CH2CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
1-474
CHF2 cPr -CH2CH2(2-CN-Py-3-ilo)
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-475
CHF2 cPr -CH2CH2(2-OMe-Py-3-ilo)
1-476
CHF2 cPr -CH(OH)Ph
1-477
CHF2 cPr -CH(OH)(2-F-Ph)
1-478
CHF2 cPr -CH(OH)(3-F-Ph)
1-479
CHF2 cPr -CH(OH)(4-F-Ph)
1-480
CHF2 cPr -CH(OH) (3,4-diF-Ph)
1-481
CHF2 cPr -CH(OH) (Th-2-ilo)
1-482
CHF2 CH2cPr H
1-483
CHF2 CH2cPr Cl
1-484
CHF2 CH2cPr Br
1-485
CHF2 CH2cPr Me
1-486
CHF2 CH2cPr Et
1-487
CHF2 CH2cPr Pr
1-488
CHF2 CH2cPr iPr
1-489
CHF2 CH2cPr Bu
1-490
CHF2 CH2cPr iBu
1-491
CHF2 CH2cPr Pent.
1-492
CHF2 CH2cPr -CH2CH2CH(Me)2
1-493
CHF2 CH2cPr -CH2CH2CH2CH2CH2CH3
1-494
CHF2 CH2cPr -CH2C(Me)2CH2CH3
1-495
CHF2 CH2cPr -CH2CH2C(Me)3
1-496
CHF2 CH2cPr -CH2CF3
1-497
CHF2 CH2cPr -CH2CH2CF3
1-498
CHF2 CH2cPr -CH2CH2Cl
1-499
CHF2 CH2cPr -CH2OH
1-500
CHF2 CH2cPr -CH2C(OH)(Me)2
1-501
CHF2 CH2cPr -CH2CH2C(OH)(Me)2
1-502
CHF2 CH2cPr -CH2CH2CH2C(OH)(Me) 2
1-503
CHF2 CH2cPr -CH2C(OH)(Et)2
1-504
CHF2 CH2cPr -CH2C(CN)(Me)2
1-505
CHF2 CH2cPr -CH2CH2C(CN)(Me)2
1-506
CHF2 CH2cPr -CH2C(COOH)(Me)2
1-507
CHF2 CH2cPr -CH2CH2C(COOH)(Me)2
1-508
CHF2 CH2cPr -CH2CH2CH2C(COOH)(Me)2
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-509
CHF2 CH2cPr -CH2OMe
1- 510
CHF2 CH2cPr - CH2CH2OMe
1-511
CHF2 CH2cPr -CH2OEt
1-512
CHF2 CH2cPr -CH2CH2OEt
1-513
CHF2 CH2cPr -CH2OiPr
1-514
CHF2 CH2cPr CH2CH2OiPr
1-515
CHF2 CH2cPr -CH2OCH2CH2F
1-516
CHF2 CH2cPr -CH2OcBu
1-517
CHF2 CH2cPr -CH2OCH2cPr
1-518
CHF2 CH2cPr -CH2N(Me)2
1-519
CHF2 CH2cPr cPr
1-520
CHF2 CH2cPr -CH2cPr
1-521
CHF2 CH2cPr -CH2cPr(1-OH)
1-522
CHF2 CH2cPr -CH2cBu
1-523
CHF2 CH2cPr -CH2cBu(1-OH)
1-524
CHF2 CH2cPr -CH(OH)cPr
1-525
CHF2 CH2cPr -CH(OH)cPr(1-OH)
1-526
CHF2 CH2cPr -CH(OH)cBu
1-527
CHF2 CH2cPr -CH(OH)cBu(1-OH)
1-528
CHF2 CH2cPr -CH2CH2cPr
1-529
CHF2 CH2cPr -CH2CH2cPr(1-OH)
1-530
CHF2 CH2cPr -CH2CH2cBu
1-531
CHF2 CH2cPr -CH2CH2cBu(1-OH)
1-532
CHF2 CH2cPr -CH2CH=CH2
1-533
CHF2 CH2cPr -CH2CH=CHMe
1-534
CHF2 CH2cPr -CH2C (Me) =CH2
1-535
CHF2 CH2cPr -CH2C (Me) =CHMe
1-536
CHF2 CH2cPr -CH2CH=C (Me)2
1-537
CHF2 CH2cPr -CH2C(Me)=C(Me)2
1-538
CHF2 CH2cPr -C CH
1-539
CHF2 CH2cPr -CH2C CH
1-540
CHF2 CH2cPr -CH2C CMe
1-541
CHF2 CH2cPr -CH(OH)CH CH2
1-542
CHF2 CH2cPr -CH(OH)CH CHMe
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-543
CHF2 CH2cPr -CH(OH)C CH
1-544
CHF2 CH2cPr -CH(OH)C CMe
1-545
CHF2 CH2cPr Ph
1-546
CHF2 CH2cPr 2-F-Ph
1-547
CHF2 CH2cPr 4-F-Ph
1-548
CHF2 CH2cPr 2,4-diF-Ph
1-549
CHF2 CH2cPr 2-Cl-Ph
1-550
CHF2 CH2cPr 4-Cl-Ph
1-551
CHF2 CH2cPr 4-CN-Ph
1-552
CHF2 CH2cPr 4-NO2-Ph
1-553
CHF2 CH2cPr 4-COOH-Ph
1-554
CHF2 CH2cPr 4-CF3-Ph
1-555
CHF2 CH2CPr 3-OMe-Ph
1-556
CHF2 CH2cPr 4-OMe-Ph
1-557
CHF2 CH2cPr 4-COOMe-Ph
1-558
CHF2 CH2cPr Th-2-ilo
1-559
CHF2 CH2cPr 5-CN-Th-2-ilo
1-560
CHF2 CH2cPr 5-COOH-Th-2-ilo
1-561
CHF2 CH2cPr 5-Me-Th-2-ilo
1-562
CHF2 CH2cPr 5-CF3-Th-2-ilo
1-563
CHF2 CH2cPr Th-3-ilo
1-564
CHF2 CH2cPr 5-CN-Th-3-ilo
1-565
CHF2 CH2cPr 5-COOH-Th-3-ilo
1-566
CHF2 CH2cPr 5-Me-Th-3-ilo
1-567
CHF2 CH2cPr 5-CF3-Th-3-ilo
1-568
CHF2 CH2cPr Thz-4-ilo
1-569
CHF2 CH2cPr 2-CN-Thz-4-ilo
1-570
CHF2 CH2cPr 2-COOH-Thz-4-ilo
1-571
CHF2 CH2cPr 2-Me-Thz-4-ilo
1-572
CHF2 CH2cPr 2-CF3-Thz-4-ilo
1-573
CHF2 CH2cPr 2-C(OH)(Me)2-Thz-4-ilo
1-574
CHF2 CH2cPr 2-C(OH)(CF3)2-Thz-4-ilo
1-575
CHF2 CH2cPr Thz-5-ilo
1-576
CHF2 CH2cPr 2-CN-Thz-5-ilo
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-577
CHF2 CH2cPr 2-COOH-Thz-5-ilo
1-578
CHF2 CH2cPr 2-Me-Thz-5-ilo
1-579
CHF2 CH2cPr 2-CF3-Thz-5-ilo
1-580
CHF2 CH2cPr 2-C(OH) (Me)2-Thz-5-ilo
1-581
CHF2 CH2cPr 2-C(OH)(CF3)2-Thz-5-ilo
1-582
CHF2 CH2cPr Pyz-4-ilo
1-583
CHF2 CH2cPr 6-CN-Py-2-ilo
1-584
CHF2 CH2cPr 6-COOH-Py-2-ilo
1-585
CHF2 CH2cPr 6-CF3-Py-2-ilo
1-586
CHF2 CH2cPr 6-OMe-Py-2-ilo
1-587
CHF2 CH2CPr 6-C(OH) (Me)2-Py-2-ilo
1-588
CHF2 CH2cPr 6-C(OH)(CF3)2-Py-2-ilo
1-589
CHF2 CH2cPr 6-CN-Py-3-ilo
1-590
CHF2 CH2cPr 6-COOH-Py-3-ilo
1-591
CHF2 CH2cPr 6-CF3-Py-3-ilo
1-592
CHF2 CH2cPr 6-OMe-Py-3-ilo
1-593
CHF2 CH2cPr 6-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo
1-594
CHF2 CH2cPr 6-C(OH) (CF3)2-Py-3-ilo
1-595
CHF2 CH2cPr 2-CN-Py-4-ilo
1-596
CHF2 CH2cPr 2-COOH-Py-4-ilo
1-597
CHF2 CH2cPr 2-CF3-Py-4-ilo
1-598
CHF2 CH2cPr 2-OMe-Py-4-ilo
1-599
CHF2 CH2cPr 2-C(OH) (Me)2-Py-4-ilo
1-600
CHF2 CH2cPr 2-C(OH)(CF3)2-Py-4-ilo
1-601
CHF2 CH2cPr Bn
1-602
CHF2 CH2cPr 2-F-Bn
1-603
CHF2 CH2cPr 3-F-Bn
1-604
CHF2 CH2cPr 4-F-Bn
1-605
CHF2 CH2cPr 2,4-diF-Bn
1-606
CHF2 CH2cPr 3,4-diF-Bn
1-607
CHF2 CH2cPr 2-Cl-Bn
1-608
CHF2 CH2cPr 3-Cl-Bn
1-609
CHF2 CH2cPr 2-CN-Bn
1-610
CHF2 CH2cPr 3-CN-Bn
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-611
CHF2 CH2cPr 3-COOH-Bn
1-612
CHF2 CH2cPr 4-COOH-Bn
1-613
CHF2 CH2cPr 3-CF3-Bn
1-614
CHF2 CH2cPr 4-OMe-Bn
1-615
CHF2 CH2cPr 3-COOMe-Bn
1-616
CHF2 CH2cPr -CH2(Th-2-ilo)
1-617
CHF2 CH2cPr -CH2(5-CN-Th-2-ilo)
1-618
CHF2 CH2cPr -CH2(5-COOH-Th-2-ilo)
1-619
CHF2 CH2cPr -CH2(5-CF3-Th-2-ilo)
1-620
CHF2 CH2cPr -CH2(Th-3-ilo)
1-621
CHF2 CH2cPr -CH2(5-CN-Th-3-ilo)
1-622
CHF2 CH2cPr -CH2(5-COOH-Th-3-ilo)
1-623
CHF2 CH2cPr -CH2(5-CF3-Th-3-ilo)
1-624
CHF2 CH2cPr -CH2(Thz-4-ilo)
1-625
CHF2 CH2cPr -CH2(2-CN-Thz-4-ilo)
1-626
CHF2 CH2cPr -CH2(2-COOH-Thz-4-ilo)
1-627
CHF2 CH2cPr -CH2(2-C(OH) (Me)2-Thz-4-ilo)
1-628
CHF2 CH2cPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Thz-4-ilo)
1-629
CHF2 CH2cPr -CH2(2-CN-Thz-5-ilo)
1-630
CHF2 CH2cPr -CH2(2-COOH-Thz-5-ilo)
1-631
CHF2 CH2cPr -CH2(2-C(OH) (Me)2-Thz-5-ilo)
1-632
CHF2 CH2cPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Thz-5-ilo)
1-633
CHF2 CH2cPr -CH2(6-CN-Py-2-ilo)
1-634
CHF2 CH2cPr -CH2(6-COOH-Py-2-ilo)
1-635
CHF2 CH2cPr -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
1-636
CHF2 CH2cPr -CH2(6-C(OH) (Me)2-Py-2-ilo)
1-637
CHF2 CH2cPr -CH2(6-C(OH)(CF3)2-Py-2-ilo)
1-638
CHF2 CH2cPr -CH2(6-CN-Py-3-ilo)
1-639
CHF2 CH2cPr -CH2(6-COOH-Py-3-ilo)
1-640
CHF2 CH2cPr -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
1-641
CHF2 CH2cPr -CH2(6-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo)
1-642
CHF2 CH2cPr -CH2(6-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo)
1-643
CHF2 CH2cPr -CH2(2-CN-Py-3-ilo)
1-644
CHF2 CH2cPr -CH2(2-COOH-Py-3-ilo)
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-645
CHF2 CH2cPr -CH2(2-OMe-Py-3-ilo)
1-646
CHF2 CH2cPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo)
1-647
CHF2 CH2cPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo)
1-648
CHF2 CH2cPr -CH2(2-CN-Py-4-ilo)
1-649
CHF2 CH2cPr -CH2(2-COOH-Py-4-ilo)
1-650
CHF2 CH2cPr -CH2(2-OMe-Py-4-ilo)
1-651
CHF2 CH2cPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Py-4-ilo)
1-652
CHF2 CH2cPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Py-4-ilo)
1-653
CHF2 CH2cPr -CH2CH2Ph
1-654
CHF2 CH2cPr -CH2cH2(2-F-Ph)
1-655
CHF2 CH2cPr -CH2CH2(3-F-Ph)
1-656
CHF2 CH2cPr - CH2CH2(4-F-Ph)
1-657
CHF2 CH2cPr -CH2CH2(3-CN-Ph)
1-658
CHF2 CH2cPr -CH2CH2(Th-2-ilo)
1-659
CHF2 CH2cPr -CH2CH2(6-CN-Py-2-ilo)
1-660
CHF2 CH2cPr -CH2CH2(6-CN-Py-3-ilo)
1-661
CHF2 CH2cPr -CH2CH2(2-CN-Py-3-ilo)
1-662
CHF2 CH2cPr -CH(OH)Ph
1-663
CHF2 CH2cPr -CH(OH)(3-F-Ph)
1-664
CHF2 CH2cPr -CH(OH)(4-F-Ph)
1-665
CHF2 CH2cPr -CH(OH)(Th-2-ilo)
1-666
CHF2 iPr H
1-667
CHF2 iPr Cl
1-668
CHF2 iPr Br
1-669
CHF2 iPr Me
1-670
CHF2 iPr Et
1-671
CHF2 iPr Pr
1-672
CHF2 iPr iPr
1-673
CHF2 iPr Bu
1-674
CHF2 iPr iBu
1-675
CHF2 iPr Pent.
1-676
CHF2 iPr - CH2CH2CH(Me)2
1-677
CHF2 iPr -CH2CH2CH2CH2CH2CH3
1-678
CHF2 iPr -CH2C(Me)2CH2CH3
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-679
CHF2 iPr -CH2CH2C(Me)3
1-680
CHF2 iPr -CH2CF3
1-681
CHF2 iPr -CH2CH2CF3
1-682
CHF2 iPr -CH2CH2Cl
1-683
CHF2 iPr -CH2OH
1-684
CHF2 iPr -CH2C(OH)(Me)2
1-685
CHF2 iPr -CH2CH2C(OH)(Me)2
1-686
CHF2 iPr -CH2CH2CH2C(OH)(Me)2
1-687
CHF2 iPr -CH2C(OH)(Et)2
1-688
CHF2 iPr CH2C(CN)(Me)2
1-689
CHF2 iPr -CH2CH2C(CN)(Me)2
1-690
CHF2 iPr -CH2C(COOH)(Me)2
1-691
CHF2 iPr -CH2CH2C(COOH)(Me)2
1-692
CHF2 iPr -CH2CH2CH2C(COOH)(Me)2
1-693
CHF2 iPr -CH2OMe
1-694
CHF2 iPr -CH2CH2OMe
1-695
CHF2 iPr -CH2OEt
1-696
CHF2 iPr -CH2CH2OEt
1-697
CHF2 iPr -CH2OiPr
1-698
CHF2 iPr -CH2CH2OiPr
1-699
CHF2 iPr -CH2OCH2CH2F
1-700
CHF2 iPr -CH2OcBu
1-701
CHF2 iPr -CH2OCH2cPr
1-702
CHF2 iPr -CH2(Me)2
1-703
CHF2 iPr cPr
1-704
CHF2 iPr -CH2cPr
1-705
CHF2 iPr -CH2cPr(1-OH)
1-706
CHF2 iPr -CH2cBu
1-707
CHF2 iPr -CH2cBu(1-OH)
1-708
CHF2 iPr -CH(OH)cPr
1-709
CHF2 iPr -CH(OH)cPr(1-OH)
1-710
CHF2 iPr -CH(OH)cBu
1-711
CHF2 iPr -CH(OH)cBu(1-OH)
1-712
CHF2 iPr -CH2CH2cPr
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-713
CHF2 iPr -CH2CH2cPr(1-OH)
1-714
CHF2 iPr -CH2CH2cBu
1-715
CHF2 iPr -CH2CH2cBu(1-OH)
1-716
CHF2 iPr -CH2CH=CH2
1-717
CHF2 iPr -CH2CH=CHMe
1-718
CHF2 iPr -CH2C (Me) =CH2
1-719
CHF2 iPr -CH2C(Me)=CHMe
1-720
CHF2 iPr -CH2CH=C (Me)2
1-721
CHF2 iPr -CH2C (Me) =C (Me)2
1-722
CHF2 iPr -C CH
1-723
CHF2 iPr -CH2C CH
1-724
CHF2 iPr -CH2C CMe
1-725
CHF2 iPr -CH(OH)CH=CH2
1-726
CHF2 iPr -CH(OH)CH=CHMe
1-727
CHF2 iPr -CH(OH)C CH
1-728
CHF2 iPr -CH(OH)C CMe
1-729
CHF2 iPr Ph
1-730
CHF2 iPr 2-F-Ph
1-731
CHF2 iPr 4-F-Ph
1-732
CHF2 iPr 2,4-diF-Ph
1-733
CHF2 iPr 2-Cl-Ph
1-734
CHF2 iPr 4-Cl-Ph
1-735
CHF2 iPr 4-CN-Ph
1-736
CHF2 iPr 4-NO2-Ph
1-737
CHF2 iPr 4-COOH-Ph
1-738
CHF2 iPr 4-CF3-Ph
1-739
CHF2 iPr 3-OMe-Ph
1-740
CHF2 iPr 4-OMe-Ph
1-741
CHF2 iPr 4-COOMe-Ph
1-742
CHF2 iPr Th-2-ilo
1-743
CHF2 iPr 5-CN-Th-2-ilo
1-744
CHF2 iPr 5-COOH-Th-2-ilo
1-745
CHF2 iPr 5-Me-Th-2-ilo
1-746
CHF2 iPr 5-CF3-Th-2-ilo
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-747
CHF2 iPr Th-3-ilo
1-748
CHF2 iPr 5-CN-Th-3-ilo
1-749
CHF2 iPr 5-COOH-Th-3-ilo
1-750
CHF2 iPr 5-Me-Th-3-ilo
1-751
CHF2 iPr 5-CF3-Th-3-ilo
1-752
CHF2 iPr Thz-4-ilo
1-753
CHF2 iPr 2-CN-Thz-4-ilo
1-754
CHF2 iPr 2-COOH-Thz-4-ilo
1-755
CHF2 iPr 2-Me-Thz-4-ilo
1-756
CHF2 iPr 2-CF3-Thz-4-ilo
1-757
CHF2 iPr 2-C(OH)(Me)2-Thz-4-ilo
1-758
CHF2 iPr 2-C(OH)(CF3)2-Thz-4-ilo
1-759
CHF2 iPr Thz-5-ilo
1-760
CHF2 iPr 2-CN-Thz-5-ilo
1-761
CHF2 iPr 2-COOH-Thz-5-ilo
1-762
CHF2 iPr 2-Me-Thz-5-ilo
1-763
CHF2 iPr 2-CF3-Thz-5-ilo
1-764
CHF2 iPr 2-C(OH)(Me)2-Thz-5-ilo
1-765
CHF2 iPr 2-C(OH)(CF3)2-Thz-5-ilo
1-766
CHF2 iPr Pyz-4-ilo
1-767
CHF2 iPr 6-CN-Py-2-ilo
1-768
CHF2 iPr 6-COOH-Py-2-ilo
1-769
CHF2 iPr 6-CF3-Py-2-ilo
1-770
CHF2 iPr 6-OMe-Py-2-ilo
1-771
CHF2 iPr 6-C(OH)(Me)2-Py-2-ilo
1-772
CHF2 iPr 6-C(OH)(CF3)2-Py-2-ilo
1-773
CHF2 iPr 6-CN-Py-3-ilo
1-774
CHF2 iPr 6-COOH-Py-3-ilo
1-775
CHF2 iPr 6-CF3-Py-3-ilo
1-776
CHF2 iPr 6-OMe-Py-3-ilo
1-777
CHF2 iPr 6-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo
1-778
CHF2 iPr 6-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo
1-779
CHF2 iPr 2-CN-Py-4-ilo
1-780
CHF2 iPr 2-COOH-Py-4-ilo
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-781
CHF2 iPr 2-CF3-Py-4-ilo
1-782
CHF2 iPr 2-OMe-Py-4-ilo
1-783
CHF2 iPr 2-C(OH)(Me)2-Py-4-ilo
1-784
CHF2 iPr 2-C(OH)(CF3)2-Py-4-ilo
1-785
CHF2 iPr Bn
1-786
CHF2 iPr 2-F-Bn
1-787
CHF2 iPr 3-F-Bn
1-788
CHF2 iPr 4-F-Bn
1-789
CHF2 iPr 2,4-diF-Bn
1-790
CHF2 iPr 3,4-diF-Bn
1-791
CHF2 iPr 2-Cl-Bn
1-792
CHF2 iPr 3-Cl-Bn
1-793
CHF2 iPr 2-CN-Bn
1-794
CHF2 iPr 3-CN-Bn
1-795
CHF2 iPr 3-COOH-Bn
1-796
CHF2 iPr 4-COOH-Bn
1-797
CHF2 iPr 3-CF3-Bn
1-798
CHF2 iPr 4-OMe-Bn
1-799
CHF2 iPr 3-COOMe-Bn
1-800
CHF2 iPr -CH2(Th-2-ilo)
1-801
CHF2 iPr -CH2(5-CN-Th-2-ilo)
1-802
CHF2 iPr -CH2(5-COOH-Th-2-ilo)
1-803
CHF2 iPr -CH2(5-CF3-Th-2-ilo)
1-804
CHF2 iPr -CH2(Th-3-ilo)
1-805
CHF2 iPr -CH2(5-CN-Th-3-ilo)
1-806
CHF2 iPr -CH2(5-COOH-Th-3-ilo)
1-807
CHF2 iPr -CH2(5-CF3-Th-3-ilo)
1-808
CHF2 iPr -CH2(Thz-4-ilo)
1-809
CHF2 iPr -CH2(2-CN-Thz-4-ilo)
1-810
CHF2 iPr -CH2(2-COOH-Thz-4-ilo)
1-811
CHF2 iPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Thz-4-ilo)
1-812
CHF2 iPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Thz-4-ilo)
1-813
CHF2 iPr -CH2(2-CN-Thz-5-ilo)
1-814
CHF2 iPr -CH2(2-COOH-Thz-5-ilo)
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-815
CHF2 iPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Thz-5-ilo)
1-816
CHF2 iPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Thz-5-ilo)
1-817
CHF2 iPr -CH2(6-CN-Py-2-ilo)
1-818
CHF2 iPr -CH2(6-COOH-Py-2-ilo)
1-819
CHF2 iPr -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
1-820
CHF2 iPr -CH2(6-C(OH)(Me)2-Py-2-ilo)
1-821
CHF2 iPr -CH2(6-C(OH)(CF3)2-Py-2-ilo)
1-822
CHF2 iPr -CH2(6-CN-Py-3-ilo)
1-823
CHF2 iPr -CH2(6-COOH-Py-3-ilo)
1-824
CHF2 iPr -CH2 (6-OMe-Py-3-ilo)
1-825
CHF2 iPr -CH2(6-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo)
1-826
CHF2 iPr -CH2 (6-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo)
1-827
CHF2 iPr -CH2(2-CN-Py-3-ilo)
1-828
CHF2 iPr -CH2(2-COOH-Py-3-ilo)
1-829
CHF2 iPr -CH2(2-OMe-Py-3-ilo)
1-830
CHF2 iPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo)
1-831
CHF2 iPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo)
1-832
CHF2 iPr -CH2(2-CN-Py-4-ilo)
1-833
CHF2 iPr -CH2(2-COOH-Py-4-ilo)
1-834
CHF2 iPr -CH2(2-OMe-Py-4-ilo)
1-835
CHF2 iPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Py-4-ilo)
1-836
CHF2 iPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Py-4-ilo)
1-837
CHF2 iPr -CH2CH2Ph
1-838
CHF2 iPr -CH2CH2(2-F-Ph)
1-839
CHF2 iPr -CH2CH2(3-F-Ph)
1-840
CHF2 iPr -CH2CH2(4-F-Ph)
1-841
CHF2 iPr -CH2CH2(3-CN-Ph)
1-842
CHF2 iPr -CH2CH2(Th-2-ilo)
1-843
CHF2 iPr -CH,CH,(6-CN-Py-2-ilo)
1-844
CHF2 iPr -CH2CH2(6-CN-Py-3-ilo)
1-845
CHF2 iPr -CH2CH2(2-CN-Py-3-ilo)
1-846
CHF2 iPr -CH(OH)Ph
1-847
CHF2 iPr -CH(OH)(3-F-Ph)
1-848
CHF2 iPr -CH(OH)(4-F-Ph)
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-849
CHF2 iPr -CH(OH)(Th-2-ilo)
1-850
CHF2 cBu H
1-851
CHF2 cBu Cl
1-852
CHF2 cBu Br
1-853
CHF2 cBu Me
1-854
CHF2 cBu Et
1-855
CHF2 cBu Pr
1-856
CHF2 cBu iPr
1-857
CHF2 cBu Bu
1-858
CHF2 cBu iBu
1-859
CHF2 cBu -CH2OH
1-860
CHF2 cBu -CH2OMe
1-861
CHF2 cBu -CH2OEt
1-862
CHF2 cBu -CH2OiPr
1-863
CHF2 cBu -CH2OCH2CH2F
1-864
CHF2 cBu -CH2OcBu
1-865
CHF2 cBu -CH2OCH2cPr
1-866
CHF2 cBu -CH=N(Me)2
1-867
CHF2 cBu cPr
1-868
CHF2 cBu -CH2cPr
1-869
CHF2 cBu -C CH
1-870
CHF2 cBu Ph
1-871
CHF2 cBu Pyz-4-ilo
1-872
CHF2 cBu Bn
1-873
CHF2 cBu 2-F-Bn
1-874
CHF2 cBu 3-F-Bn
1-875
CHF2 cBu 4-F-Bn
1-876
CHF2 cBu 2-CN-Bn
1-877
CHF2 cBu 3-CN-Bn
1-878
CHF2 cBu 3-COOH-Bn
1-879
CHF2 cBu -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
1-880
CHF2 cBu -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
1-881
CHF2 cBu -CH2CH2Ph
1-882
CHF2 cBu -CH(OH)Ph
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-883
CHF2 cPent H
1-884
CHF2 cPent Cl
1-885
CHF2 cPent Br
1-886
CHF2 cPent Me
1-887
CHF2 cPent Et
1-888
CHF2 cPent Pr
1-889
CHF2 cPent iPr
1-890
CHF2 cPent Bu
1-891
CHF2 cPent iBu
1-892
CHF2 cPent -CH2OH
1-893
CHF2 cPent - -CH2OMe
1-894
CHF2 cPent -CH2OEt
1-895
CHF2 cPent -CH2OiPr
1-896
CHF2 cPent -CH2OCH2CH2F
1-897
CHF2 cPent -CH2OcBu
1-898
CHF2 cPent -CH2OCH2cPr
1-899
CHF2 cPent -CH2N(Me)2
1-900
CHF2 cPent cPr
1-901
CHF2 cPent -CH2cPr
1-902
CHF2 cPent -C CH
1-903
CHF2 cPent Ph
1-904
CHF2 cPent Pyz-4-ilo
1-905
CHF2 cPent Bn
1-906
CHF2 cPent 2-F-Bn
1-907
CHF2 cPent 3-F-Bn
1-908
CHF2 cPent 4-F-Bn
1-909
CHF2 cPent 2-CN-Bn
1-910
CHF2 cPent 3-CN-Bn
1-911
CHF2 cPent 3-COOH-Bn
1-912
CHF2 cPent -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
1-913
CHF2 cPent -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
1-914
CHF2 cPent -CH2CH2Ph
1-915
CHF2 cPent -CH(OH)Ph
1-916
CH3 cPr H
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-917
CH3 cPr Cl
1-918
CH3 cPr Br
1-919
CH3 cPr Me
1-920
CH3 cPr Et
1-921
CH3 cPr Pr
1-922
CH3 cPr iPr
1-923
CH3 cPr Bu
1-924
CH3 cPr iBu
1-925
CH3 cPr Pent
1-926
CH3 cPr -CH2CH2CH(Me)2
1-927
CH3 cPr -CH2CH2CH2CH2CH2CH3
1-928
CH3 cPr -CH2C(Me)2CH2CH3
1-929
CH3 cPr -CH2CH2C(Me)3
1-930
CH3 cPr - CH2CF3
1-931
CH3 cPr -CH2CHCF3
1-932
CH3 cPr -CH2CH2Cl
1-933
CH3 cPr -CH2OH
1-934
CH3 cPr -CH2C(OH)(Me)2
1-935
CH3 cPr -CH2CH2C(OH)(Me)2
1-936
CH3 cPr -CH2CH2CH2C(OH)(Me)2
1-937
CH3 cPr -CH2C(OH)(Et)2
1-938
CH3 cPr -CH2C(CN)(Me)2
1-939
CH3 cPr - CH2CH2C(CN)(Me)2
1-940
CH3 cPr - CH2C(COOH)(Me)2
1-941
CH3 cPr -CH2CH2C(COOH)(Me)2
1-942
CH3 cPr - CH2CH2CH2C(COOH)(Me)2
1-943
CH3 cPr - CH2OMe
1-944
CH3 cPr -CH2CH2OMe
1-945
CH3 cPr -CH2OEt
1-946
CH3 cPr -CH2CH2OEt
1-947
CH3 cPr -CH2OiPr
1-948
CH3 cPr -CH2CH2OiPr
1-949
CH3 cPr -CH2OCH2CH2F
1-950
CH3 cPr -CH2OcHu
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-951
CH3 cPr -CH2OCH2cPr
1-952
CH3 cPr CH2N(Me)2
1-953
CH3 cPr cPr
1-954
CH3 cPr -CH2cPr
1-955
CH3 cPr -CH2cPr(1-OH)
1-956
CH3 cPr -CH2cBu
1-957
CH3 cPr -CH2cBu(1-OH)
1-958
CH3 cPr -CH(OH)cPr
1-959
CH3 cPr -CH(OH)cPr(1-OH)
1-960
CH3 cPr -CH(OH)cHu
1-961
CH3 cPr -CH(OH)cBu(1-OH)
1-962
CH3 cPr -CH2CH2cPr
1-963
CH3 cPr -CH2CH2cPr(1-OH)
1-964
CH3 cPr -CH2CH2cBu
1-965
CH3 cPr -CH2CH2cBu(1-OH)
1-966
CH3 cPr -CH2CH=CH2
1-967
CH3 cPr -CH2CH=CHMe
1-968
CH3 cPr -CH2C (Me) =CH2
1-969
CH3 cPr -CH2C(Me)=CHMe
1-970
CH3 cPr -CH2CH=C(Me)2
1-971
CH3 cPr -CH2C(Me)=C(Me)2
1-972
CH3 cPr -C CH
1-973
CH3 cPr -CH2 CH
1-974
CH3 cPr -CH2C CMe
1-975
CH3 cPr -CH(OH)CH=CH2
1-976
CH3 cPr -CH(OH)CH=CHMe
1-977
CH3 cPr -CH(OH)C CH
1-978
CH3 cPr -CH(OH)C CMe
1-979
CH3 cPr Ph
1-980
CH3 cPr 2-F-Ph
1-981
CH3 cPr 4-F-Ph
1-982
CH3 cPr 2,4-diF-Ph
1-983
CH3 cPr 2-Cl-Ph
1-984
CH3 cPr 4-Cl-Ph
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-985
CH3 cPr 4-CN-Ph
1-986
CH3 cPr 4-NO2-Ph
1-987
CH3 cPr 4-COOH-Ph
1-988
CH3 cPr 4-CF3-Ph
1-989
CH3 cPr 3-OMe-Ph
1-990
CH3 cPr 4-OMe-Ph
1-991
CH3 cPr 4-COOMe-Ph
1-992
CH3 cPr Th-2-ilo
1-993
CH3 cPr 5-CN-Th-2-ilo
1-994
CH3 cPr 5-COOH-Th-2-ilo
1-995
CH3 cPr 5-Me-Th-2-ilo
1-996
CH3 cPr 5-CF3-Th-2-ilo
1-997
CH3 cPr Th-3-ilo
1-998
CH3 cPr 5-CN-Th-3-ilo
1-999
CH3 cPr 5-COOH-Th-3-ilo
1-1000
CH3 cPr 5-Me-Th-3-ilo
1-1001
CH3 cPr 5-CF3-Th-3-ilo
1-1002
CH3 cPr Thz-4-ilo
1-1003
CH3 cPr 2-CN-Thz-4-ilo
1-1004
CH3 cPr 2-COOH-Thz-4-ilo
1-1005
CH3 cPr 2-Me-Thz-4-ilo
1-1006
CH3 cPr 2-CF3-Thz-4-ilo
1-1007
CH3 cPr 2-C(OH)(Me)2-Thz-4-ilo
1-1008
CH3 cPr 2-C(OH)(CF3)2-Thz-4-ilo
1-1009
CH3 cPr Thz-5-ilo
1-1010
CH3 cPr 2-CN-Thz-5-ilo
1-1011
CH3 cPr 2-COOH-Thz-5-ilo
1-1012
CH3 cPr 2-Me-Thz-5-ilo
1-1013
CH3 cPr 2-CF3-Thz-5-ilo
1-1014
CH3 cPr 2-C(OH)(Me)2-Thz-5-ilo
1-1015
CH3 cPr 2-C(OH)(CF3)2-Thz-5-ilo
1-1016
CH3 cPr Pyz-4-ilo
1-1017
CH3 cPr 6-CN-Py-2-ilo
1-1018
CH3 cPr 6-COOH-Py-2-ilo
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-1019
CH3 cPr 6-CF3-Py-2-ilo
1-1020
CH3 cPr 6-OMe-Py-2-ilo
1-1021
CH3 cPr 6-C(OH)(Me)2-Py-2-ilo
1-1022
CH3 cPr 6-C(OH)(CF3)2-Py-2-ilo
1-1023
CH3 cPr 6-CN-Py-3-ilo
1-1024
CH3 cPr 6-COOH-Py-3-ilo
1-1025
CH3 cPr 6-CF3-Py-3-ilo
1-1026
CH3 cPr 6-OMe-Py-3-ilo
1-1027
CH3 cPr 6-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo
1-1028
CH3 cPr 6-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo
1-1029
CH3 cPr 2-CN-Py-4-ilo
1-1030
CH3 cPr 2-COOH-Py-4-ilo
1-1031
CH3 cPr 2-CF3-Py-4-ilo
1-1032
CH3 cPr 2-OMe-Py-4-ilo
1-1033
CH3 cPr 2-C(OH)(Me)2-Py-4-ilo
1-1034
CH3 cPr 2-C (OH)(CF3)2-Py-4-ilo
1-1035
CH3 cPr Bn
1-1036
CH3 cPr 2-F-Bn
1-1037
CH3 cPr 3-F-Bn
1-1038
CH3 cPr 4-F-Bn
1-1039
CH3 cPr 2,4-diF-Bn
1-1040
CH3 cPr 3,4-diF-Bn
1-1041
CH3 cPr 2-Cl-Bn
1-1042
CH3 cPr 3-Cl-Bn
1-1043
CH3 cPr 2-CN-Bn
1-1044
CH3 cPr 3-CN-Bn
1-1045
CH3 cPr 3-COOH-Bn
1-1046
CH3 cPr 4-COOH-Bn
1-1047
CH3 cPr 3-CF3-Bn
1-1048
CH3 cPr 4-OMe-Bn
1-1049
CH3 cPr 3-COOMe-Bn
1-1050
CH3 cPr -CH2(Th-2-ilo)
1-1051
CH3 cPr -CH2(5-CN-Th-2-ilo)
1-1052
CH3 cPr -CH2(5-COOH-Th-2-ilo)
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-1053
CH3 cPr -CH2(5-CF3-Th-2-ilo)
1-1054
CH3 cPr -CH2(Th-3-ilo)
1-1055
CH3 cPr -CH2(5-CN-Th-3-ilo)
1-1056
CH3 cPr -CH2(5-COOH-Th-3-ilo)
1-1057
CH3 cPr -CH2 (5-CF3-Th-3-ilo)
1-1058
CH3 cPr -CH2(Thz-4-ilo)
1-1059
CH3 cPr -CH2(2-CN-Thz-4-ilo)
1-1060
CH3 cPr -CH2(2-COOH-Thz-4-ilo)
1-1061
CH3 cPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Thz-4-ilo)
1-1062
CH3 cPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Thz-4-ilo)
1-1063
CH3 cPr -CH2(2-CN-Thz-5-ilo)
1-1064
CH3 cPr -CH2(2-COOH-Thz-5-ilo)
1-1065
CH3 cPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Thz-5-ilo)
1-1066
CH3 cPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Thz-5-ilo)
1-1067
CH3 cPr -CH2(6-CN-Py-2-ilo)
1-1068
CH3 cPr -CH2(6-COOH-Py-2-ilo)
1-1069
CH3 cPr -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
1-1070
CH3 cPr -CH2(6-C(OH)(Me)2-Py-2-ilo)
1-1071
CH3 cPr -CH2(6-C(OH)(CF3)2-Py-2-ilo)
1-1072
CH3 cPr -CH2(6-CN-Py-3-ilo)
1-1073
CH3 cPr -CH2(6-COOH-Py-3-ilo)
1-1074
CH3 cPr -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
1-1075
CH3 cPr -CH2(6-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo)
1-1076
CH3 cPr -CH2(6-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo)
1-1077
CH3 cPr -CH2(2-CN-Py-3-ilo)
1-1078
CH3 cPr -CH2(2-COOH-Py-3-ilo)
1-1079
CH3 cPr -CH2(2-OMe-Py-3-ilo)
1-1080
CH3 cPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo)
1-1081
CH3 cPr -CH2(2-C(OH)(CF)2-Py-3-ilo)
1-1082
CH3 cPr -CH2(2-CN-Py-4-ilo)
1-1083
CH3 cPr -CH2(2-COOH-Py-4-ilo)
1-1084
CH3 cPr -CH2(2-OMe-Py-4-ilo)
1-1085
CH3 cPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Py-4-ilo)
1-1086
CH3 cPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Py-4-ilo)
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-1087
CH3 cPr -CH2CH2Ph
1-1088
CH3 cPr -CH2CH2(2-F-Ph)
1-1089
CH3 cPr -CH2CH2(3-F-Ph)
1-1090
CH3 cPr -CH2CH2(4-F-Ph)
1-1091
CH3 cPr -CH2CH2(3-CN-Ph)
1-1092
CH3 cPr -CH2CH2 (Th-2-ilo)
1-1093
CH3 cPr -CH2CH2(6-CN-Py-2-ilo)
1-1094
CH3 cPr -CH2CH2(6-CN-Py-3-ilo)
1-1095
CH3 cPr -CH2CH2(2-CN-Py-3-ilo)
1-1096
CH3 cPr -CH(OH)Ph
1-1097
CH3 cPr -CH(OH)(3-F-Ph)
1-1098
CH3 cPr -CH (OH)(4-F-Ph)
1-1099
CH3 cPr -CH(OH)(Th-2-ilo)
1-1100
CH3 CH2cPr H
1-1101
CH3 CH2cPr Cl
1-1102
CH3 CH2cPr Br
1-1103
CH3 CH2cPr Me
1-1104
CH3 CH2cPr Et
1-1105
CH3 CH2cPr Pr
1-1106
CH3 CH2cPr iPr
1-1107
CH3 CH2cPr Bu
1-1108
CH3 CH2cPr iBu
1-1109
CH3 CH2cPr Pent
1-1110
CH3 CH2cPr -CH2CH2CH (Me)2
1-1111
CH3 CH2CPr -CH2CH2CH2CH2CH2CH3
1-1112
CH3 CH2cPr -CH2CH2C(Me)3
1-1113
CH3 CH2cPr -CH2CF3
1-1114
CH3 CH2cPr -CH2CH2Cl
1-1115
CH3 CH2cPr - CH2OH
1-1116
CH3 CH2cPr -CH2C(OH)(Me)2
1-1117
CH3 CH2cPr -CH2C(OH)(Et)2
1-1118
CH3 CH2cPr -CH2C(CN)(Me)2
1-1119
CH3 CH2cPr - CH2C(COOH)(Me)2
1-1120
CH3 CH2cPr -CH2OMe
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-1121
CH3 CH2cPr -CH2CH2OMe
1-1122
CH3 CH2cPr -CH2OEt
1-1123
CH3 CH2cPr - CH2CH2OEt
1-1124
CH3 CH2cPr -CH2OiPr
1-1125
CH3 CH2cPr -CH2CH2OiPr
1-1126
CH3 CH2CPr -CH2OCH2CH2F
1-1127
CH3 CH2cPr -CH2OcBu
1-1128
CH3 CH2cPr -CH2OCH2cPr
1-1129
CH3 CH2cPr -CH2N(Me)2
1-1130
CH3 CH2cPr cPr
1-1131
CH3 CH2cPr -CH2cPr
1-1132
CH3 CH2cPr -CH2CPr(1-OH)
1-1133
CH3 CH2cPr -CH2cBu
1-1134
CH3 CH2cPr -CH(OH)cPr
1-1135
CH3 CH2cPr -CH2CH2cPr
1-1136
CH3 CH2cPr -CH2CH2cPr(1-OH)
1-1137
CH3 CH2cPr -CH2CH=CH2
1-1138
CH3 CH2cPr -CH2C (Me) =CH2
1-1139
CH3 CH2cPr -CH2CH=C(Me) 2
1-1140
CH3 CH2cPr -CH2C(Me)=C(Me)2
1-1141
CH3 CH2cPr -C CH
1-1142
CH3 CH2cPr -CH2C CH
1-1143
CH3 CH2cPr -CH2C CMe
1-1144
CH3 CH2cPr Ph
1-1145
CH3 CH2cPr 2-F-Ph
1-1146
CH3 CH2cPr 4-F-Ph
1-1147
CH3 CH2cPr 4-CN-Ph
1-1148
CH3 CH2cPr 4-COOH-Ph
1-1149
CH3 CH2cPr 4-CF3-Ph
1-1150
CH3 CH2cPr 3-OMe-Ph
1-1151
CH3 CH2cPr 4-OMe-Ph
1-1152
CH3 CH2cPr Th-2-ilo
1-1153
CH3 CH2cPr Th-3-ilo
1-1154
CH3 CH2cPr Thz-4-ilo
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-1155
CH3 CH2cPr Thz-5-ilo
1-1156
CH3 CH2cPr Pyz-4-ilo
1-1157
CH3 CH2cPr 6-OMe-Py-2-ilo
1-1158
CH3 CH2cPr 6-OMe-Py-3-ilo
1-1159
CH3 CH2cPr 2-OMe-Py-4-ilo
1-1160
CH3 CH2cPr Bn
1-1161
CH3 CH2cPr 2-F-Bn
1-1162
CH3 CH2cPr 3-F-Bn
1-1163
CH3 CH2cPr 4-F-Bn
1-1164
CH3 CH2cPr 2,4-diF-Bn
1-1165
CH3 CH2cPr 2-Cl-Bn
1-1166
CH3 CH2cPr 2-CN-Bn
1-1167
CH3 CH2cPr 3-CN-Bn
1-1168
CH3 CH2cPr 3-COOH-Bn
1-1169
CH3 CH2cPr 4-OMe-Bn
1-1170
CH3 CH2cPr -CH2(Th-2-ilo)
1-1171
CH3 CH2cPr -CH2(Th-3-ilo)
1-1172
CH3 CH2cPr -CH2(Thz-4-ilo)
1-1173
CH3 CH2cPr -CH2(2-CN-Thz-4-ilo)
1-1174
CH3 CH2cPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Th-4-ilo)
1-1175
CH3 CH2cPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Th-4-ilo)
1-1176
CH3 CH2cPr -CH2(2-C(OH)(Me)2-Th-5-ilo)
1-1177
CH3 CH2cPr -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Th-5-ilo)
1-1178
CH3 CH2cPr -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
1-1179
CH3 CH2cPr -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
1-1180
CH3 CH2cPr -CH2(2-OMe-Py-3-ilo)
1-1181
CH3 CH2cPr -CH2(2-OMe-Py-4-ilo)
1-1182
CH3 CH2cPr -CH2CH2Ph
1-1183
CH3 CH2cPr -CH2CH2(2-F-Ph)
1-1184
CH3 CH2cPr -CH2CH2(3-F-Ph)
1-1185
CH3 CH2cPr -CH2CH2(4-F-Ph)
1-1186
CH3 CH2cPr -CH2CH2(Th-2-ilo)
1-1187
CH3 CH2cPr -CH(OH)Ph
1-1188
CH3 CH2cPr -CH(OH)(3-F-Ph)
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-1189
CH3 CH2cPr -CH (OH)(4-F-Ph)
1-1190
CH3 iPr H
1-1191
CH3 iPr Cl
1-1192
CH3 iPr Br
1-1193
CH3 iPr Me
1-1194
CH3 iPr Et
1-1195
CH3 iPr Pr
1-1196
CH3 iPr iPr
1-1197
CH3 iPr Bu
1-1198
CH3 iPr iBu
1-1199
CH3 iPr -CH2OH
1-1200
CH3 iPr -CH2OMe
1-1201
CH3 iPr -CH2OEt
1-1202
CH3 iPr -CH2OiPr
1-1203
CH3 iPr -CH2OCH2CH2F
1-1204
CH3 iPr -CH2OcBu
1-1205
CH3 iPr -CH2OCH2cPr
1-1206
CH3 iPr -CH2N(Me)2
1-1207
CH3 iPr cPr
1-1208
CH3 iPr -CH2cPr
1-1209
CH3 iPr -C CH
1-1210
CH3 iPr Ph
1-1211
CH3 iPr Pyz-4-ilo
1-1212
CH3 iPr Bn
1-1213
CH3 iPr 2-F-Bn
1-1214
CH3 iPr 3-F-Bn
1-1215
CH3 iPr 4-F-Bn
1-1216
CH3 iPr 2-CN-Bn
1-1217
CH3 iPr 3-CN-Bn
1-1218
CH3 iPr 3-COOH-Bn
1-1219
CH3 iPr -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
1-1220
CH3 iPr -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
1-1221
CH3 iPr -CH2CH2Ph
1-1222
CH3 iPr -CH(OH)Ph
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-1223
CH3 cBu H
1-1224
CH3 cBu Cl
1-1225
CH3 cBu Br
1-1226
CH3 cBu Me
1-1227
CH3 cBu Et
1-1228
CH3 cBu Pr
1-1229
CH3 cBu iPr
1-1230
CH3 cBu Bu
1-1231
CH3 cBu iBu
1-1232
CH3 cBu -CH2OH
1-1233
CH3 cBu -CH2OMe
1-1234
CH3 cBu -CH2OEt
1-1235
CH3 cBu -CH2OiPr
1-1236
CH3 cBu -CH2OCH2CH2F
1-1237
CH3 cBu -CH2OcBu
1-1238
CH3 cBu -CH2OCH2cPr
1-1239
CH3 cBu -CH2N(Me)2
1-1240
CH3 cBu cPr
1-1241
CH3 cBu -CH2cPr
1-1242
CH3 cBu -C CH
1-1243
CH3 cBu Ph
1-1244
CH3 cBu Pyz-4-ilo
1-1245
CH3 cBu Bn
1-1246
CH3 cBu 2-F-Bn
1-1247
CH3 cBu 3-F-Bn
1-1248
CH3 cBu 4-F-Hn
1-1249
CH3 cBu 2-CN-Bn
1-1250
CH3 cBu 3-CN-Bn
1-1251
CH3 cBu 3-COOH-Bn
1-1252
CH3 cBu -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
1-1253
CH3 cBu -CH2 (6-OMe-Py-3-ilo)
1-1254
CH3 cBu -CH2CH2Ph
1-1255
CH3 cBu -CH(OH)Ph
1-1256
CH3 cPent H
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-1257
CH3 cPent Cl
1-1258
CH3 cPent Br
1-1259
CH3 cPent Me
1-1260
CH3 cPent Et
1-1261
CH3 cPent Pr
1-1262
CH3 cPent iPr
1-1263
CH3 cPent Bu
1-1264
CH3 cPent iBu
1-1265
CH3 cPent -CH2OH
1-1266
CH3 cPent -CH2OMe
1-1267
CH3 cPent -CH2OEt
1-1268
CH3 cPent -CH2OiPr
1-1269
CH3 cPent -CH2OCH2CH2F
1-1270
CH3 cPent -CH2OcBu
1-1271
CH3 cPent -CH2OCH2cPr
1-1272
CH3 cPent -CH2N(Me)2
1-1273
CH3 cPent cPr
1-1274
CH3 cPent -CH2cPr
1-1275
CH3 cPent -C CH
1-1276
CH3 cPent Ph
1-1277
CH3 cPent Pyz-4-ilo
1-1278
CH3 cPent Bn
1-1279
CH3 cPent 2-F-Bn
1-1280
CH3 cPent 3-F-Bn
1-1281
CH3 cPent 4-F-Bn
1-1282
CH3 cPent 2-CN-Bn
1-1283
CH3 cPent 3-CN-Bn
1-1284
CH3 cPent 3-COOH-Bn
1-1285
CH3 cPent -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
1-1286
CH3 cPent -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
1-1287
CH3 cPent -CH2CH2Ph
1-1288
CH3 cPent -CH(OH)
1-1289
CHF2 cPr -CH2OiBu
1-1290
CHF2 CH2cPr -CH2OiBu
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-1291
CHF2 iPr -CH2OiBu
1-1292
CHF2 cBu -CH2OiBu
1-1293
CHF2 cPent -CH2OiBu
1-1294
CH3 cPr -CH2OiBu
1-1295
CH3 CH2cPr -CH2OiBu
1-1296
CH3 iPr -CH2OiBu
1-1297
CH3 cBu -CH2OiBu
1-1298
CH3 cPent -CH2OiBu
1-1299
CHF2 cPr -CH2OsBu
1-1300
CHF2 CH2cPr -CH2OsBu
1-1301
CHF2 iPr -CH2OsBu
1-1302
CHF2 cBu -CH2OsBu
1-1303
CHF2 cPent -CH2OsBu
1-1304
CH3 cPr -CH2OsBu
1-1305
CH3 CH2cPr -CH2OsBu
1-1306
CH3 iPr -CH2OsBu
1-1307
CH3 cBu -CH2OsBu
1-1308
CH3 cPent -CH2OsBu
1-1309
CHF2 cPr -CH2OtBu
1-1310
CHF2 CH2cPr CH2OtBu
1-1311
CHF2 iPr -CH2OtBu
1-1312
CHF2 cBu -CH2OtBu
1-1313
CHF2 cPent -CH2OtBu
1-1314
CH3 cPr -CH2OtBu
1-1315
CH3 CH2cPr -CH2OtBu
1-1316
CH3 iPr -CH2OtBu
1-1317
CH3 cBu -CH2OtBu
1-1318
CH3 cPent -CH2OtBu
1-1319
CHF2 cPr -CH2OCH(CH2CH3)2
1-1320
CHF2 CH2CPr -CH2OCH (CH2CH3)2
1-1321
CHF2 iPr -CH2OCH (CH2CH3)2
1-1322
CHF2 cBu -CH2OCH(CH2CH3)2
1-1323
CHF2 cPent -CH2OCH(CH2CH3)2
1-1324
CH3 cPr -CH2OCH(CH2CH3)2
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R2 R4
1-1325
CH3 CH2cPr -CH2OCH(CH2CH3)2
1-1326
CH3 iPr -CH2OCH(CH2CH3)2
1-1327
CH3 cBu -CH2OCH(CH2CH3)2
1-1328
CH3 cPent -CH2OCH(CH2CH3)2
Tabla 2
Compuesto Nº
R1 R4
2-1
CHF2 H
2-2
CHF2 Cl
2-3
CHF2 Br
2-4
CHF2 Me
2-5
CHF2 Et
2-6
CHF2 Pr
2-7
CHF2 iPr
2-8
CHF2 Bu
2-9
CHF2 iBu
2-10
CHF2 Pent
2-11
CHF2 -CH2CH2CH(Me)2
2-12
CHF2 -CH2CH2CH2CH2CH2CH3
2-13
CHF2 -CH2C(Me)2CH2CH3
2-14
CHF2 CH2CH2C(Me)3
2-15
CHF2 -CH2CF3
2-16
CHF2 -CH2CH2CF3
2-17
CHF2 -CH2CH2Cl
2-18
CHF2 -CH2OH
2-19
CHF2 -CH2C(OH)(Me)2
2-20
CHF2 -CH2CH2C(OH)(Me)2
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
2-21
CHF2 -CH2CH2CH2C(OH)(Me)2
2-22
CHF2 -CH2C(OH)(Et)2
2-23
CHF2 -CH2C(CN)(Me)2
2-24
CHF2 -CH2CH2C(CN)(Me)2
2-25
CHF2 -CH2C(COOH)(Me)2
2-26
CHF2 -CH2CH2C(COOH)(Me)2
2-27
CHF2 -CH2CH2CH2C(COOH)(Me)2
2-28
CHF2 -CH2OMe
2-29
CHF2 -CH2CH2OMe
2-30
CHF2 -CH2OEt
2-31
CHF2 -CH2CH2OEt
2-32
CHF2 -CH2OiPr
2-33
CHF2 -CH2CH2OiPr
2-34
CHF2 -CH2OCH2CH2F
2-35
CHF2 -CH2OcBu
2-36
CHF2 -CH2OCH2cPr
2-37
CHF2 -CH2N(Me)2
2-38
CHF2 cPr
2-39
CHF2 -CH2cPr
2-40
CHF2 -CH2cPr(1-OH)
2-41
CHF2 -CH2cBu
2-42
CHF2 -CH2cBu(1-OH)
2-43
CHF2 -CH(OH)cPr
2-44
CHF2 -CH(OH)cPr(1-OH)
2-45
CHF2 -CH(OH)cBu
2-46
CHF2 -CH(OH)cBu(1-OH)
2-47
CHF2 CH2CH2cPr
2-48
CHF2 -CH2CH2cPr(1-OH)
2-49
CHF2 -CH2CH2cBu
2-50
CHF2 -CH2CH2cBu(1-OH)
2-51
CHF2 -CH2CH=CH2
2-52
CHF2 -CH2CH=CHMe
2-53
CHF2 -CH2C(Me)=CH2
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
2-54
CHF2 -CH2C(Me)=CHMe
2-55
CHF2 -CH2CH=C(Me)2
2-56
CHF2 -CH2C(Me)=C(Me)2
2-57
CHF2 -C CH
2-58
CHF2 -CH2C CH
2-59
CHF2 -CH2C CMe
2-60
CHF2 -CH(OH)CH=CH2
2-61
CHF2 -CH(OH)CH=CHMe
2-62
CHF2 -CH(OH)C CH
2-63
CHF2 -CH(OH)C CMe
2-64
CHF2 Ph
2-65
CHF2 2-F-Ph
2-66
CHF2 4-F-Ph
2-67
CHF2 2,4-diF-Ph
2-68
CHF2 2-Cl-Ph
2-69
CHF2 4-Cl-Ph
2-70
CHF2 4-CN-Ph
2-71
CHF2 4-NO2-Ph
2-72
CHF2 4-COOH-Ph
2-73
CHF2 4-CF3-Ph
2-74
CHF2 3-OMe-Ph
2-75
CHF2 4-OMe-Ph
2-76
CHF2 4-COOMe-Ph
2-77
CHF2 Th-2-ilo
2-78
CHF2 5-CN-Th-2-ilo
2-79
CHF2 5-COOH-Th-2-ilo
2-80
CHF2 5-Me-Th-2-ilo
2-81
CHF2 5-CF3-Th-2-ilo
2-82
CHF2 Th-3-ilo
2-83
CHF2 5-CN-Th-3-ilo
2-84
CHF2 5-COOH-Th-3-ilo
2-85
CHF2 5-Me-Th-3-ilo
2-86
CHF2 5-CF3-Th-3-ilo
2-87
CHF2 Thz-4-ilo
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
2-88
CHF2 2-CN-Thz-4-ilo
2-89
CHF2 2-COOH-Thz-4-ilo
2-90
CHF2 2-Me-Thz-4-ilo
2-91
CHF2 2-CF3-Thz-4-ilo
2-92
CHF2 2-C(OH)(Me)2-Thz-4-ilo
2-93
CHF2 2-C(OH)(CF3)2-Thz-4-ilo
2-94
CHF3 Thz-5-ilo
2-95
CHF2 2-CN-Thz-5-ilo
2-96
CHF2 2-COOH-Thz-5-ilo
2-97
CHF2 2-Me-Thz-5-ilo
2-98
CHF2 2-CF3-Thz-5-ilo
2-99
CHF2 2-C(OH)(Me)2-Thz-5-ilo
2-100
CHF2 2-C(OH)(CF3)2-Thz-5-ilo
2-101
CHF2 Pyz-4-ilo
2-102
CHF2 6-CN-Py-2-ilo
2-103
CHF2 6-COOH-Py-2-ilo
2-104
CHF2 6-CF3-Py-2-ilo
2-105
CHF2 6-OMe-Py-2-ilo
2-106
CHF2 6-C(OH)(Me)2-Py-2-ilo
2-107
CHF2 6-C(OH)(CF3)2-Py-2-ilo
2-108
CHF2 6-CN-Py-3-ilo
2-109
CHF2 6-COOH-Py-3-ilo
2-110
CHF2 6-CF3-Py-3-ilo
2-111
CHF2 6-OMe-Py-3-ilo
2-112
CHF2 6-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo
2-113
CHF2 6-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo
2-114
CHF2 2-CN-Py-4-ilo
2-115
CHF2 2-COOH-Py-4-ilo
2-116
CHF2 2-CF3-Py-4-ilo
2-117
CHF2 2-OMe-Py-4-ilo
2-118
CHF2 2-C(OH)(Me)2-Py-4-ilo
2-119
CHF2 2-C(OH)(CF3)2-Py-4-ilo
2-120
CHF2 Bn
2-121
CHF2 2-F-Bn
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
2-122
CHF2 3-F-Bn
2-123
CHF2 4-F-Bn
2-124
CHF2 2,4-diF-Bn
2-125
CHF2 3,4-diF-Bn
2-126
CHF2 2-Cl-Bn
2-127
CHF2 3-Cl-Bn
2-128
CHF2 2-CN-Bn
2-129
CHF2 3-CN-Bn
2-130
CHF2 3-COOH-Bn
2-131
CHF2 4-COOH-Bn
2-132
CHF2 3-CF3-Bn
2-133
CHF2 4-OMe-Bn
2-134
CHF2 3-COOMe-Bn
2-135
CHF2 -CH2(Th-2-ilo)
2-136
CHF2 -CH2(5-CN-Th-2-ilo)
2-137
CHF2 -CH2(5-COOH-Th-2-ilo)
2-138
CHF2 -CH2(5-CF3-Th-2-ilo)
2-139
CHF2 -CH2(Th-3-ilo)
2-140
CHF2 -CH2(5-CN-Th-3-ilo)
2-141
CHF2 -CH2(5-COOH-Th-3-ilo)
.2-142
CHF2 -CH2(5-CF3-Th-3-ilo)
2-143
CHF2 -CH2(Thz-4-ilo)
2-144
CHF2 -CH2(2-CN-Thz-4-ilo)
2-145
CHF2 -CH2(2-COOH-Thz-4-ilo)
2-146
CHF2 CH2(2-C(OH)(Me)2-Thz-4-ilo)
2-147
CHF2 -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Thz-4-ilo)
2-148
CHF2 -CH2(2-CN-Thz-5-ilo)
2-149
CHF2 -CH2(2-COOH-Thz-5-ilo)
2-150
CHF2 -CH2(2-C(OH)(Me)2-Thz-5-ilo)
2-151
CHF2 -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Thz-5-ilo)
2-152
CHF2 -CH2(6-CN-Py-2-ilo)
2-153
CHF2 -CH2(6-COOH-Py-2-ilo)
2-154
CHF2 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
2-155
CHF2 -CH2(6-C(OH)(Me)2-Py-2-ilo)
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
2-156
CHF2 -CH2(6-C(OH)(CF3)2-Py-2-ilo)
2-157
CHF2 -CH2(6-CN-Py-3-ilo)
2-158
CHF2 -CH2(6-COOH-Py-3-ilo)
2-159
CHF2 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
2-160
CHF2 -CH2(6-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo)
2-161
CHF2 -CH2(6-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo)
2-162
CHF2 -CH2(2-CN-Py-3-ilo)
2-163
CHF2 -CH2(2-COOH-Py-3-ilo)
2-164
CHF2 -CH2(2-OMe-Py-3-ilo)
2-165
CHF2 -CH2(2-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo)
2-166
CHF2 -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo)
2-167
CHF2 -CH2(2-CN-Py-4-ilo)
2-168
CHF2 -CH2(2-COOH-Py-4-ilo)
2-169
CHF2 -CH2(2-OMe-Py-4-ilo)
2-170
CHF2 -CH2(2-C(OH)(Me)2-Py-4-ilo)
2-171
CHF2 -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Py-4-ilo)
2-172
CHF2 -CH2CH2Ph
2-173
CHF2 -CH2CH2(2-F-Ph)
2-174
CHF2 -CH2CH2(3-F-Ph)
2-175
CHF2 -CH2CH2(4-F-Ph)
2-176
CHF2 -CH2CH2(3-CN-Ph)
2-177
CHF2 -CH2CH2(Th-2-ilo)
2-178
CHF2 -CH2CH2(6-CN-Py-2-ilo)
2-179
CHF2 -CH2CH2(6-CN-Py-3-ilo)
2-180
CHF2 CH2CH2(2-CN-Py-3-ilo)
2-181
CHF2 -CH(OH)Ph
2-182
CHF2 -CH(OH)(3-F-Ph)
2-183
CHF2 -CH(OH)(4-F-Ph)
2-184
CHF2 -CH(OH)(Th-2-ilo)
2-185
CH3 H
2-186
CH3 Cl
2-187
CH3 Br
2-188
CH3 Me
2-189
CH3 Et
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
2-190
CH3 Pr
2-191
CH3 iPr
2-192
CH3 Bu
2-193
CH3 iBu
2-194
CH3 Pent
2-195
CH3 -CH2CH2CH(Me)2
2-196
CH3 -CH2CH2CH2CH2CH2CH3
2-197
CH3 -CH2CH2C(Me)3
2-198
CH3 -CH2CF3
2-199
CH3 -CH2CH2Cl
2-200
CH3 -CH2OH
2-201
CH3 -CH2C(OH)(Me)2
2-202
CH3 -CH2C(OH)(Et)2
2-203
CH3 -CH2C(CN)(Me)2
2-204
CH3 -CH2C(COOH)(Me)2
2-205
CH3 -CH2OMe
2-206
CH3 -CH2CH2OMe
2-207
CH3 -CH2OEt
2-208
CH3 -CH2CH2OEt
2-209
CH3 -CH2OiPr
2-210
CH3 -CH2CH2OiPr
2-211
CH3 -CH2OCH2CH2F
2-212
CH3 -CH2OcBu
2-213
CH3 -CH2OCH2cPr
2-214
CH3 -CH2N(Me)2
2-215
CH3 cPr
2-216
CH3 -CH2cPr
2-217
CH3 -CH2cPr(1-OH)
2-218
CH3 -CH2cBu
2-219
CH3 -CH(OH)cPr
2-220
CH3 -CH2CH2cPr
2-221
CH3 -CH2CH2cPr(1-OH)
2-222
CH3 -CH2CH=CH2
2-223
CH3 -CH2C(Me)=CH2
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
2-224
CH3 -CH2CH=C(Me)2
2-225
CH3 -CH2C(Me)=C(Me)2
2-226
CH3 -C CH
2-227
CH3 -CH2C CH
2-228
CH3 -CH2C CMe
2-229
CH3 Ph
2-230
CH3 2-F-Ph
2-231
CH3 4-F-Ph
2-232
CH3 4-CN-Ph
2-233
CH3 4-COOH-Ph
2-234
CH3 4-CF3-Ph
2-235
CH3 3-OMe-Ph
2-236
CH3 4-OMe-Ph
2-237
CH3 Th-2-ilo
2-238
CH3 Th-3-ilo
2-239
CH3 Thz-4-ilo
2-240
CH3 Thz-5-ilo
2-241
CH3 Pyz-4-ilo
2-242
CH3 6-OMe-Py-2-ilo
2-243
CH3 6-OMe-Py-3-ilo
2-244
CH3 2-OMe-Py-4-ilo
2-245
CH3 Bn
2-246
CH3 2-F-Bn
2-247
CH3 3-F-Bn
2-248
CH3 4-F-Bn
2-249
CH3 2,4-diF-Bn
2-250
CH3 2-Cl-Bn
2-251
CH3 2-CN-Bn
2-252
CH3 3-CN-Bn
2-253
CH3 3-COOH-Bn
2-254
CH3 4-OMe-Bn
2-255
CH3 -CH2(Th-2-ilo)
2-256
CH3 -CH2(Th-3-ilo)
2-257
CH3 -CH2(Thz-4-ilo)
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
2-258
CH3 -CH2(2-CN-Thz-4-ilo)
2-259
CH3 -CH2(2-C(OH)(Me)2-Th-4-ilo)
2-260
CH3 -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Th-4-ilo)
2-261
CH3 -CH2(2-C(OH)(Me)2-Th-5-ilo)
2-262
CH3 -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Th-5-ilo)
2-263
CH3 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
2-264
CH3 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
2-265
CH3 -CH2(2-OMe-Py-3-ilo)
2-266
CH3 -CH2(2-OMe-Py-4-ilo)
2-267
CH3 -CH2CH2Ph
2-268
CH3 -CH2CH2(2-F-Ph)
2-269
CH3 -CH2CH2(3-F-Ph)
2-270
CH3 -CH2CH2(4-F-Ph)
2-271
CH3 -CH2CH2(Th-2-ilo)
2-272
CH3 -CH(OH)Ph
2-273
CH3 -CH(OH)(3-F-Ph)
2-274
CH3 -CH(OH)(4-F-Ph)
Tabla 3
Compuesto Nº
R1 R4
3-1
CHF2 H
3-2
CHF2 Cl
3-3
CHF2 Br
3-4
CHF2 Me
3-5
CHF2 Et
3 - 6
CHF2 Pr
3-7
CHF2 iPr
3-8
CHF2 Bu
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
3-9
CHF2 iBu
3-10
CHF2 Pent
3-11
CHF2 -CH2CH2CH(Me)2
3-12
CHF2 -CH2CH2CH2CH2CH2CH3
3-13
CHF2 -CH2C(Me)2CH2CH,
3-14
CHF2 -CH2CH2C(Me)3
3-15
CHF2 -CH2CF3
3-16
CHF2 -CH2CH2CF3
3-17
CHF2 -CH2CH2Cl
3-18
CHF2 -CH2OH
3-19
CHF2 -CH2C(OH)(Me)2
3-20
CHF2 -CH2CH2C(OH)(Me)2
3-21
CHF2 -CH2CH2CH2C(OH)(Me)2
3-22
CHF2 -CH2C(OH)(Et)2
3-23
CHF2 -CH2C(CN)(Me)2
3-24
CHF2 -CH2CH2C(CN)(Me)2
3-25
CHF2 -CH2C(COOH)(Me)2
3-26
CHF2 -CH2CH2C(COOH)(Me)2
3-27
CHF2 -CH2CH2CH2C(COOH)(Me)2
3-28
CHF2 -CH2OMe
3-29
CHF2 -CH2CH2OMe
3-30
CHF2 -CH2OEt
3-31
CHF2 -CH2CH2OEt
3-32
CHF2 -CH2OiPr
3-33
CHF2 -CH2CH2OiPr
3-34
CHF2 -CH2OCH2CH2F
3-35
CHF2 -CH2OcBu
3-36
CHF2 - CH2OCH2cPr
3-37
CHF2 -CH2N(Me)2
3-38
CHF2 cPr
3-39
CHF2 -CH2cPr
3-40
CHF2 -CH2cPr(1-OH)
3-41
CHF2 -CH2cBu
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
3-42
CHF2 -CH2cBu(1-OH)
3-43
CHF2 -CH(OH)cPr
3-44
CHF2 -CH(OH)cPr(1-OH)
3-45
CHF2 -CH(OH)cBu
3-46
CHF2 -CH(OH)cBu(1-OH)
3-47
CHF2 -CH2CH2cPr
3-48
CHF2 -CH2CH2cPr(1-OH)
3-49
CHF2 -CH2CH2cBu
3-50
CHF2 -CH2CH2cBu(1-OH)
3-51
CHF2 -CH2CH=CH2
3-52
CHF2 -CH2CH=CHMe
3-53
CHF2 -CH2C(Me)=CH2
3 - 54
CHF2 -CH2C(Me)=CHMe
3-55
CHF2 -CH2CH=C(Me)2
3-56
CHF2 -CH2C(Me) =C(Me)2
3-57
CHF2 -C CH
3-58
CHF2 -CH2C CH
3-59
CHF2 -CH2C CMe
3-60
CHF2 -CH(OH)CH=CH2
3-61
CHF2 -CH(OH)CH=CHMe
3-62
CHF2 -CH(OH)C CH
3-63
CHF2 -CH(OH)C CMe
3-64
CHF2 Ph
3-65
CHF2 2-F-Ph
3-66
CHF2 4-F-Ph
3-67
CHF2 2,4-diF-Ph
3-68
CHF2 2-Cl-Ph
3-69
CHF2 4-Cl-Ph
3-70
CHF2 4-CN-Ph
3-71
CHF2 4-NO2-Ph
3-72
CHF2 4-COOH-Ph
3-73
CHF2 4-CF3-Ph
3-74
CHF2 3-OMe-Ph
3-75
CHF2 4-OMe-Ph
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
3-76
CHF2 4-COOMe-Ph
3-77
CHF2 Th-2-ilo
3-78
CHF2 5-CN-Th-2-ilo
3-79
CHF2 5-COOH-Th-2-ilo
3-80
CHF2 5-Me-Th-2-ilo
3-81
CHF2 5-CF3-Th-2-ilo
3-82
CHF2 Th-3-ilo
3-83
CHF2 5-CN-Th-3-ilo
3-84
CHF2 5-COOH-Th-3-ilo
3-85
CHF2 5-Me-Th-3-ilo
3-86
CHF2 5-CF3-Th-3-ilo
3-87
CHF2 Thz-4-ilo
3-88
CHF2 2-CN-Thz-4-ilo
3-89
CHF2 2-COOH-Thz-4-ilo
3-90
CHF2 2-Me-Thz-4-ilo
3-91
CHF2 2-CF3-Thz-4-ilo
3-92
CHF2 2-C(OH)(Me)2-Thz-4-ilo
3-93
CHF2 2-C(OH)(CF3)2-Thz-4-ilo
3-94
CHF2 Thz-5-ilo
3-95
CHF2 2-CN-Thz-5-ilo
3-96
CHF2 2-COOH-Thz-5-ilo
3-97
CHF2 2-Me-Thz-5-ilo
3-98
CHF2 2-CF3-Thz-5-ilo
3-99
CHF2 2-C(OH)(Me)2-Thz-5-ilo
3-100
CHF2 2-C(OH)(CF3)2-Thz-5-ilo
3-101
CHF2 Pyz-4-ilo
3-102
CHF2 6-CN-Py-2-ilo
3-103
CHF2 6-COOH-Py-2-ilo
3-104
CHF2 6-CF3-Py-2-ilo
3-105
CHF2 6-OMe-Py-2-ilo
3-106
CHF2 6-C(OH)(Me)2-Py-2-ilo
3-107
CHF2 6-C(OH)(CF3)2-Py-2-ilo
3-108
CHF2 6-CN-Py-3-ilo
3-109
CHF2 6-COOH-Py-3-ilo
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
3-110
CHF2 6-CF3-Py-3-ilo
3-111
CHF2 6-OMe-Py-3-ilo
3-112
CHF2 6-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo
3-113
CHF2 6-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo
3-114
CHF2 2-CN-Py-4-ilo
3-115
CHF2 2-COOH-Py-4-ilo
3-116
CHF2 2-CF3-Py-4-ilo
3-117
CHF2 2-OMe-Py-4-ilo
3-118
CHF2 2-C(OH)(Me)2-Py-4-ilo
3-119
CHF2 2-C(OH)(CF3)2-Py-4-ilo
3-120
CHF2 Bn
3-121
CHF2 2-F-Bn
3-122
CHF2 3-F-Bn
3-123
CHF2 4-F-Bn
3-124
CHF2 2,4-diF-Bn
3-125
CHF2 3,4-diF-Bn
3-126
CHF2 2-Cl-Bn
3-127
CHF2 3-Cl-Bn
3-128
CHF2 2-CN-Bn
3-129
CHF2 3-CN-Bn
3-130
CHF2 3-COOH-Bn
3-131
CHF2 4-COOH-Bn
3-132
CHF2 3-CF3-Bn
3-133
CHF2 4-OMe-Bn
3-134
CHF2 3-COOMe-Bn
3-135
CHF2 -CH2(Th-2-ilo)
3-136
CHF2 -CH2(5-CN-Th-2-ilo)
3-137
CHF2 -CH2(5-COOH-Th-2-ilo)
3-138
CHF2 -CH2(5-CF3-Th-2-ilo)
3-139
CHF2 -CH2(Th-3-ilo)
3-140
CHF2 -CH2(5-CN-Th-3-ilo)
3-141
CHF2 -CH2(5-COOH-Th-3-ilo)
3-142
CHF2 -CH2(5-CF3-Th-3-ilo)
3-143
CHF2 -CH2(Thz-4-ilo)
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
3-144
CHF2 -CH2(2-CN-Thz-4-ilo)
3-145
CHF2 -CH2(2-COOH-Thz-4-ilo)
3-146
CHF2 -CH2(2-C(OH)(Me)2-Thz-4-ilo)
3-147
CHF2 -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Thz-4-ilo)
3-148
CHF2 -CH2(2-CN-Thz-5-ilo)
3-149
CHF2 -CH2(2-COOH-Thz-5-ilo)
3-150
CHF2 -CH2(2-C(OH)(Me)2-Thz-5-ilo)
3-151
CHF2 -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Thz-5-ilo)
3-152
CHF2 -CH2(6-CN-Py-2-ilo)
3-153
CHF2 -CH2(6-COOH-Py-2-ilo)
3-154
CHF2 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
3-155
CHF2 -CH2(6-C(OH)(Me)2-Py-2-ilo)
3-156
CHF2 -CH2(6-C(OH)(CF3)2-Py-2-ilo)
3-157
CHF2 -CH2(6-CN-Py-3-ilo)
3-158
CHF2 -CH2(6-COOH-Py-3-ilo)
3-159
CHF2 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
3-160
CHF2 -CH2(6-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo)
3-161
CHF2 -CH2(6-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo)
3-162
CHF2 -CH2(2-CN-Py-3-ilo)
3-163
CHF2 -CH2(2-COOH-Py-3-ilo)
3-164
CHF2 -CH2(2-OMe-Py-3-ilo)
3-165
CHF2 -CH2(2-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo)
3-166
CHF2 -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo)
3-167
CHF2 -CH2(2-CN-Py-4-ilo)
3-168
CHF2 -CH2(2-COOH-Py-4-ilo)
3-169
CHF2 -CH2(2-OMe-Py-4-ilo)
3-170
CHF2 -CH2(2-C(OH)(Me)2-Py-4-ilo)
3-171
CHF2 -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Py-4-ilo)
3-172
CHF2 -CH2CH2Ph
3-173
CHF2 -CH2CH2(2-F-Ph)
3-174
CHF2 -CH2CH2(3-F-Ph)
3-175
CHF2 -CH2CH2(4-F-Ph)
3-176
CHF2 -CH2CH2(3-CN-Ph)
3-177
CHF2 -CH2CH2(Th-2-ilo)
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
3-178
CHF2 -CH2CH2(6-CN-Py-2-ilo)
3-179
CHF2 -CH2CH2(6-CN-Py-3-ilo)
3-180
CHF2 -CH2CH2(2-CN-Py-3-ilo)
3-181
CHF2 -CH(OH)Ph
3-182
CHF2 -CH(OH)(3-F-Ph)
3-183
CHF2 -CH(OH) (4-F-Ph)
3-184
CHF2 -CH(OH)(Th-2-ilo)
3-185
CH3 H
3-186
CH3 Cl
3-187
CH3 Br
3-188
CH3 Me
3-189
CH3 Et
3-190
CH3 Pr
3-191
CH3 iPr
3-192
CH3 Bu
3-193
CH3 iBu
3-194
CH3 Pent
3-195
CH3 -CH2CH2CH(Me)2
3-196
CH3 -CH2CH2CH2CH2CH2CH3
3-197
CH3 -CH2CH2C(Me)3
3-198
CH3 -CH2CF3
3-199
CH3 -CH2CH2Cl
3-200
CH3 -CH2OH
3-201
CH3 -CH2C(OH)(Me)2
3-202
CH3 -CH2C(OH)(Et)2
3-203
CH3 -CH2C(CN)(Me)2
3-204
CH3 -CH2C(COOH)(Me)2
3-205
CH3 -CH2OMe
3-206
CH3 -CH2CH2OMe
3-207
CH3 -CH2OEt
3-208
CH3 -CH2CH2OEt
3-209
CH3 -CH2OiPr
3-210
CH3 -CH2CH2OiPr
3-211
CH3 -CH2OCH2CH2F
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
3-212
CH3 -CH2OcBu
3-213
CH3 -CH2OCH2cPr
3-214
CH3 -CH2N(Me)2
3-215
CH3 cPr
3-216
CH3 -CH2cPr
3-217
CH3 -CH2cPr(1-OH)
3-218
CH3 -CH2cBu
3-219
CH3 -CH(OH)cPr
3-220
CH3 -CH2CH2cPr
3-221
CH3 -CH2CH2cPr(1-OH)
3-222
CH3 -CH2CH=CH2
3-223
CH3 -CH2C(Me)=CH2
3-224
CH3 -CH2CH=C(Me)2
3-225
CH3 -CH2C(Me)=C(Me)2
3-226
CH2 -C CH
3-227
CH3 -CH2C CH
3-228
CH3 -CH2C CMe
3-229
CH3 Ph
3-230
CH3 2-F-Ph
3-231
CH3 4-F-Ph
3-232
CH3 4-CN-Ph
3-233
CH3 4-COOH-Ph
3-234
CH3 4-CF3-Ph
3-235
CH3 3-OMe-Ph
3-236
CH3 4-OMe-Ph
3-237
CH3 Th-2-ilo
3-238
CH3 Th-3-ilo
3-239
CH3 Thz-4-ilo
3-240
CH3 Thz-5-ilo
3-241
CH3 Pyz-4-ilo
3-242
CH3 6-OMe-Py-2-ilo
3-243
CH3 6-OMe-Py-3-ilo
3-244
CH3 2-OMe-Py-4-ilo
3-245
CH3 Bn
(Continuación)
Compuesto Nº
R1 R4
3-246
CH3 2-F-Bn
3-247
CH3 3-F-Bn
3-248
CH3 4-F-Bn
3-249
CH3 2,4-diF-Bn
3-250
CH3 2-Cl-Bn
3-251
CH3 2-CN-Bn
3-252
CH3 3-CN-Bn
3-253
CH3 3-COOH-Bn
3-254
CH3 4-OMe-Bn
3-255
CH3 -CH2(Th-2-ilo)
3-256
CH3 -CH2(Th-3-ilo)
3-257
CH3 -CH2(Thz-4-ilo)
3-258
CH3 -CH2(2-CN-Thz-4-ilo)
3-259
CH3 -CH2(2-C(OH)(Me)2-Th-4-ilo)
3-260
CH3 -CH2(2-C(OH)(CF3)2-Th-4-ilo)
3-261
CH3 -CH2(2-C(OH)(Me)2-Th-5-ilo)
3-262
CH3 -CH2(2-C(OH)(CF)2-Th-5-ilo)
3-263
CH3 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
3-264
CH3 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
3-265
CH3 -CH2(2-OMe-Py-3-ilo)
3-266
CH3 -CH2(2-OMe-Py-4-ilo)
3-267
CH3 -CH2CH2Ph
3-268
CH3 -CH2CH2(2-F-Ph)
3-269
CH3 -CH2CH2(3-F-Ph)
3-270
CH3 -CH2CH2(4-F-Ph)
3-271
CH3 -CH2CH2(Th-2-ilo)
3-272
CH3 -CH(OH)Ph
3-273
CH3 -CH(OH)(3-F-Ph)
3-274
CH3 -CH(OH)(4-F-Ph)
Tabla 4
Compuesto Nº
n R1 R4
4-1
1 CHF2 H
4-2
1 CHF2 Cl
4-3
1 CHF2 Br
4-4
1 CHF2 Me
4-5
1 CHF2 Et
4-6
1 CHF2 Pr
4-7
1 CHF2 iPr
4-8
1 CHF2 Bu
4-9
1 CHF2 iBu
4-10
1 CHF2 -CH2OH
4-11
1 CHF2 -CH2OMe
4-12
1 CHF2 -CH2OEt
4-13
1 CHF2 -CH2OiPr
4-14
1 CHF2 -CH2OCH2CH2F
4-15
1 CHF2 -CH2OcBu
4-16
1 CHF2 -CH2OCH2cPr
4-17
1 CHF2 -CH2N(Me)2
4-18
1 CHF2 cPr
4-19
1 CHF2 -CH2cPr
4-20
1 CHF2 -C CH
4-21
1 CHF2 Ph
4-22
1 CHF2 Pyz-4-ilo
4-23
1 CHF2 Bn
4-24
1 CHF2 2-F-Bn
4-25
1 CHF2 3-F-Bn
4-26
1 CHF2 4-F-Bn
4-27
1 CHF2 2-CN-Bn
(Continuación)
Compuesto Nº
n R1 R4
4-28
1 CHF2 3-CN-Bn
4-29
1 CHF2 3-COOH-Bn
4-30
1 CHF2 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
4-31
1 CHF2 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
4-32
1 CHF2 -CH2CH2Ph
4-33
1 CHF2 -CH(OH)Ph
4-34
2 CHF2 H
4-35
2 CHF2 Cl
4-36
2 CHF2 Br
4-37
2 CHF2 Me
4-38
2 CHF2 Et
4-39
2 CHF2 Pr
4-40
2 CHF2 iPr
4-41
2 CHF2 Bu
4-42
2 CHF2 iBu
4-43
2 CHF2 -CH2OH
4-44
2 CHF2 -CH2OMe
4-45
2 CHF2 -CH2OEt
4-46
2 CHF2 -CH2OiPr
4-47
2 CHF2 -CH2OCH2CH2F
4-48
2 CHF2 -CH2OcBu
4-49
2 CHF2 -CH2OCH2cPr
4-50
2 CHF2 -CH2N(Me)2
4-51
2 CHF2 cPr
4-52
2 CHF2 -CH2cPr
4-53
2 CHF2 -C CH
4-54
2 CHF2 Ph
4-55
2 CHF2 Pyz-4-ilo
4-56
2 CHF2 Bn
4-57
2 CHF2 2-F-Bn
4-58
2 CHF2 3-F-Bn
4-59
2 CHF2 4-F-Bn
4-60
2 CHF2 2-CN-Bn
(Continuación)
Compuesto Nº
n R1 R4
4-61
2 CHF2 3-CN-Bn
4-62
2 CHF2 3-COOH-Bn
4-63
2 CHF2 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
4-64
2 CHF2 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
4-65
2 CHF2 -CH2CH2Ph
4-66
2 CHF2 -CH(OH)Ph
4-67
3 CHF2 H
4-68
3 CHF2 Cl
4-69
3 CHF2 Br
4-70
3 CHF2 Me
4-71
3 CHF2 Et
4-72
3 CHF2 Pr
4-73
3 CHF2 iPr
4-74
3 CHF2 Bu
4-75
3 CHF2 iBu
4-76
3 CHF2 -CH2OH
4-77
3 CHF2 -CH2OMe
4-78
3 CHF2 -CH2OEt
4-79
3 CHF2 -CH2OiPr
4-80
3 CHF2 -CH2OCH2CH2F
4-81
3 CHF2 -CH2OcBu
4-82
3 CHF2 -CH2OCH2cPr
4-83
3 CHF2 -CH2N(Me)2
4-84
3 CHF2 cPr
4-85
3 CHF2 -CH2cPr
4-86
3 CHF2 -C CH
4-87
3 CHF2 Ph
4-88
3 CHF2 Pyz-4-ilo
4-89
3 CHF2 Bn
4-90
3 CHF2 2-F-Bn
4-91
3 CHF2 3-F-Bn
4-92
3 CHF3 4-F-Bn
4-93
3 CHF2 2-CN-Bn
4-94
3 CHF2 3-CN-Bn
(Continuación)
Compuesto Nº
n R1 R4
4-95
3 CHF2 3-COOH-Bn
4-96
3 CHF2 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
4-97
3 CHF2 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
4-98
3 CHF2 -CH2CH2Ph
4-99
3 CHF2 -CH(OH)Ph
4-100
1 CH3 H
4-101
1 CH3 Cl
4-102
1 CH3 Br
4-103
1 CH3 Me
4-104
1 CH3 Et
4-105
1 CH3 Pr
4-106
1 CH3 iPr
4-107
1 CH3 Bu
4-108
1 CH3 iBu
4-109
1 CH3 -CH2OH
4-110
1 CH3 -CH2OMe
4-111
1 CH3 -CH3OEt
4-112
1 CH3 -CH2OiPr
4-113
1 CH3 -CH2OCH2CH2F
4-114
1 CH3 -CH2OcBu
4-115
1 CH3 -CH2OCH2cPr
4-116
1 CH3 -CH2N(Me)2
4-117
1 CH3 cPr
4-118
1 CH3 -CH2cPr
4-119
1 CH3 -C CH
4-120
1 CH3 Ph
4-121
1 CH3 Pyz-4-ilo
4-122
1 CH3 Bn
4-123
1 CH3 2-F-Bn
4-124
1 CH3 3-F-Bn
4-125
1 CH3 4-F-Bn
4-126
1 CH3 2-CN-Bn
4-127
1 CH3 3-CN-Bn
4-128
1 CH3 3-COOH-Bn
(Continuación)
Compuesto Nº
n R1 R4
4-129
1 CH3 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
4-130
1 CH3 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
4-131
1 CH3 -CH2CH2Ph
4-132
1 CH3 -CH(OH)Ph
4-133
2 CH3 H
4-134
2 CH3 Cl
4-135
2 CH3 Br
4-136
2 CH3 Me
4-137
2 CH3 Et
4-138
2 CH3 Pr
4-139
2 CH3 iPr
4-140
2 CH3 Bu
4-141
2 CH3 iBu
4-142
2 CH3 -CH2OH
4-143
2 CH3 -CH2OMe
4-144
2 CH3 -CH2OEt
4-145
2 CH3 -CH2OiPr
4-146
2 CH3 -CH2OCH2CH2F
4-147
2 CH3 -CH2OcBu
4-148
2 CH3 -CH2OCH2cPr
4-149
2 CH3 -CH2N(Me)2
4-150
2 CH3 cPr
4-151
2 CH3 -CH2cPr
4-152
2 CH3 -C CH
4-153
2 CH3 Ph
4-154
2 CH3 Pyz-4-ilo
4-155
2 CH3 Bn
4-156
2 CH3 2-F-Bn
4-157
2 CH3 3-F-Bn
4-158
2 CH3 4-F-Bn
4-159
2 CH3 2-CN-Bn
4-160
2 CH3 3-CN-Bn
4-161
2 CH3 3-COOH-Bn
4-162
2 CH3 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
(Continuación)
Compuesto Nº
n R1 R4
4-163
2 CH3 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
4-164
2 CH3 -CH2CH2Ph
4-165
2 CH3 -CH(OH)Ph
4-166
3 CH3 H
4-167
3 CH3 Cl
4-168
3 CH3 Br
4-169
3 CH3 Me
4-170
3 CH3 Et
4-171
3 CH3 Pr
4-172
3 CH3 iPr
4-173
3 CH3 Bu
4-174
3 CH3 iBu
4-175
3 CH3 -CH2OH
4-176
3 CH3 -CH2OMe
4-177
3 CH3 -CH2OEt
4-178
3 CH3 -CH2OiPr
4-179
3 CH3 -CH2OCH2CH2F
4-180
3 CH3 -CH2OcBu
4-181
3 CH3 -CH2OCH2cPr
4-182
3 CH3 -CH2N(Me)2
4-183
3 CH3 cPr
4-184
3 CH3 -CH2cPr
4-185
3 CH3 -C CH
4-186
3 CH3 Ph
4-187
3 CH3 Pyz-4-ilo
4-188
3 CH3 Bn
4-189
3 CH3 2-F-Bn
4-190
3 CH3 3-F-Bn
4-191
3 CH3 4-F-Bn
4-192
3 CH3 2-CN-Bn
4-193
3 CH3 3-CN-Bn
4-194
3 CH3 3-COOH-Bn
4-195
3 CH3 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
4-196
3 CH3 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
(Continuación)
Compuesto Nº
n R1 R4
4-197
3 CH3 -CH2CH2Ph
4-198
3 CH3 -CH(OH)
Tabla 5
Compuesto Nº
n R1 R4
5-1
1 CHF2 H
5-2
1 CHF2 Cl
5-3
1 CHF2 Br
5-4
1 CHF2 Me
5-5
1 CHF2 Et
5-6
1 CHF2 Pr
5-7
1 CHF2 iPr
5-8
1 CHF2 Bu
5-9
1 CHF2 iBu
5-10
1 CHF2 -CH2OH
5-11
1 CHF2 -CH2OMe
5-12
1 CHF2 -CH2OEt
5-13
1 CHF2 -CH2OiPr
5-14
1 CHF2 -CH2OCH2CH2F
5-15
1 CHF2 -CH2OcBu
5-16
1 CHF2 -CH2OCH2cPr
5-17
1 CHF2 -CH2N(Me)2
5-18
1 CHF2 cPr
5-19
1 CHF2 -CH2cPr
5-20
1 CHF2 -C CH
5-21
1 CHF2 Ph
5-22
1 CHF2 Pyz-4-ilo
(Continuación)
Compuesto Nº
n R1 R4
5-23
1 CHF2 Bn
5-24
1 CHF2 2-F-Bn
5-25
1 CHF2 3-F-Bn
5-26
1 CHF2 4-F-Bn
5-27
1 CHF2 2-CN-Bn
5-28
1 CHF2 3-CN-Bn
5-29
1 CHF2 3-COOH-Bn
5-30
1 CHF2 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
5-31
1 CHF2 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
5-32
1 CHF2 -CH2CH2Ph
5-33
1 CHF2 -CH(OH)Ph
5-34
2 CHF2 H
5-35
2 CHF2 Cl
5-36
2 CHF2 Br
5-37
2 CHF2 Me
5-38
2 CHF2 Et
5-39
2 CHF2 Pr
5-40
2 CHF2 iPr
5-41
2 CHF2 Bu
5-42
2 CHF2 iBu
5-43
2 CHF2 -CH2OH
5-44
2 CHF2 -CH2OMe
5-45
2 CHF2 -CH2OEt
5-46
2 CHF2 -CH2OiPr
5-47
2 CHF2 -CH2OCH2CH2F
5-48
2 CHF2 -CH2OcBu
5-49
2 CHF2 -CH2OCH2cPr
5-50
2 CHF2 -CH2N(Me)2
5-51
2 CHF2 cPr
5-52
2 CHF2 -CH2cPr
5-53
2 CHF2 -C CH
5-54
2 CHF2 Ph
5-55
2 CHF2 Pyz-4-ilo
(Continuación)
Compuesto Nº
n R1 R4
5-56
2 CHF2 Bn
5-57
2 CHF2 2-F-Bn
5-58
2 CHF2 3-F-Bn
5-59
2 CHF2 4-F-Bn
5-60
2 CHF2 2-CN-Bn
5-61
2 CHF2 3-CN-Bn
5-62
2 CHF2 3-COOH-Bn
5-63
2 CHF2 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
5-64
2 CHF2 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
5-65
2 CHF2 -CH2CH2Ph
5-66
2 CHF2 -CH(OH)Ph
5-67
3 CHF2 H
5-68
3 CHF2 Cl
5-69
3 CHF2 Br
5-70
3 CHF2 Me
5-71
3 CHF2 Et
5-72
3 CHF2 Pr
5-73
3 CHF2 iPr
5-74
3 CHF2 Bu
5-75
3 CHF2 iBu
5-76
3 CHF2 -CH2OH
5-77
3 CHF2 -CH2OMe
5-78
3 CHF2 -CH2OEt
5-79
3 CHF2 -CH2OiPr
5-80
3 CHF2 -CH2OCH2CH2F
5-81
3 CHF2 -CH2OcBu
5-82
3 CHF2 -CH2OCH2cPr
5-83
3 CHF2 -CH2N(Me)2
5-84
3 CHF2 cPr
5-85
3 CHF2 -CH2cPr
5-86
3 CHF2 -C CH
5-87
3 CHF2 Ph
5-88
3 CHF2 Pyz-4-ilo
5-89
3 CHF2 Bn
(Continuación)
Compuesto Nº
n R1 R4
5-90
3 CHF2 2-F-Bn
5-91
3 CHF2 3-F-Bn
5-92
3 CHF2 4-F-Bn
5-93
3 CHF2 2-CN-Bn
5-94
3 CHF2 3-CN-Bn
5-95
3 CHF2 3-COOH-Bn
5-96
3 CHF2 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
5-97
3 CHF2 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
5-98
3 CHF2 -CH2CH2Ph
5-99
3 CHF2 -CH(OH)Ph
5-100
1 CH3 H
5-101
1 CH3 Cl
5-102
1 CH3 Br
5-103
1 CH3 Me
5-104
1 CH3 Et
5-105
1 CH3 Pr
5-106
1 CH3 iPr
5-107
1 CH3 Bu
5-108
1 CH3 iBu
5-109
1 CH3 -CH2OH
5-110
1 CH3 -CH2OMe
5-111
1 CH3 -CH2OEt
5-112
1 CH3 -CH2OiPr
5-113
1 CH3 -CH2OCH2CH2F
5-114
1 CH3 -CH2OcBu
5-115
1 CH3 -CH2OCH2cPr
5-116
1 CH3 -CH2N(Me)2
5-117
1 CH3 cPr
5-118
1 CH3 -CH2cPr
5-119
1 CH3 -C CH
5-120
1 CH3 Ph
5-121
1 CH3 Pyx-4-ilo,
5-122
1 CH3 Bn
5-123
1 CH3 2-F-Bn
(Continuación)
Compuesto Nº
n R1 R4
5-124
1 CH3 3-F-Bn
5-125
1 CHa 4-F-Bn
5-126
1 CH3 2-CN-Bn
5-127
1 CH3 3-CN-Bn
5-128
1 CH3 3-COOH-Bn
5-129
1 CH3 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
5-130
1 CH3 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
5-131
1 CH3 CH2CH2Ph
5-132
1 CH3 -CH(OH)Ph
5-133
2 CH3 H
5-134
2 CH3 Cl
5-135
2 CH3 Br
5-136
2 CH3 Me
5-137
2 CH3 Et
5-138
2 CH3 Pr
5-139
2 CH3 iPr
5-140
2 CH3 Bu
5-141
2 CH3 iBu
5-142
2 CH3 -CH2OH
5-143
2 CH3 -CH2OMe
5-144
2 CH3 -CH2OEt
5-145
2 CH3 -CH2OiPr
5-146
2 CH3 -CH2OCH2CH2F
5-147
2 CH3 -CH2OcBu
5-148
2 CH3 -CH2OCH2cPr
5-149
2 CH3 -CH2N(Me)2
5-150
2 CH3 cPr
5-151
2 CH3 -CH2cPr
5-152
2 CH3 -C CH
5-153
2 CH3 Ph
5-154
2 CH3 Pyz-4-ilo
5-155
2 CH3 Bn
5-156
2 CH3 2-F-Bn
5-157
2 CH3 3-F-Bn
(Continuación)
Compuesto Nº
n R1 R4
5-158
2 CH3 4-F-Bn
5-159
2 CH3 2-CN-Bn
5-160
2 CH3 3-CN-Hn
5-161
2 CH3 3-COOH-Bn
5-162
2 CH3 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo)
5-163
2 CH3 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo)
5-164
2 CH3 -CH2CH2Ph
5-165
2 CH3 -CH(OH)Ph
5-166
3 CH3 H
5-167
3 CH3 Cl
5-168
3 CH3 Br
5-169
3 CH3 Me
5-170
3 CH3 Et
5-171
3 CH3 Pr
5-172
3 CH3 iPr
5-173
3 CH3 Bu
5-174
3 CH3 iBu
5-175
3 CH3 -CH2OH
5-176
3 CH3 -CH2OMe
5-177
3 CH3 -CH2OEt
5-178
3 CH3 -CH2OiPr
5-179
3 CH3 -CH2OCH2CH2F
5-180
3 CH3 -CH2OcBu
5-181
3 CH3 -CH2OCH2cPr
5-182
3 CH3 -CH2N(Me)2
5-183
3 CH3 cPr
5-184
3 CH3 -CH2cPr
5-185
3 CH3 -C CH
5-186
3 CH3 Ph
5-187
3 CH3 Pyz-4-ilo
5-188
3 CH3 Bn
5-189
3 CH3 2-F-Bn
5-190
3 CH3 3-F-Bn
5-191
3 CH3 4-F-Bn
(Continuación) Compuesto Nº n R1 R4
5-192 3 CH3 2-CN-Bn 5-193 3 CH3 3-CN-Bn 5-194 3 CH3 3-COOH-Bn 5-195 3 CH3 -CH2(6-OMe-Py-2-ilo) 5-196 3 CH3 -CH2(6-OMe-Py-3-ilo) 5-197 3 CH3 -CH2CH2Ph 5-198 3 CH3 -CH(OH)Ph
Por otra parte, las abreviaturas en las Tablas respectivas mencionadas anteriormente se refieren a los siguientes grupos. Me: grupo metilo, 5 Et: grupo etilo, Pr: grupo propilo, Bu: grupo butilo, Pent: grupo pentilo, iPr: grupo isopropilo, 10 iBu: grupo isobutilo, sBu: grupo sec-butilo, tBu: grupo terc-butilo, cPr: grupo ciclopropilo, cBu: grupo ciclobutilo, 15 cPent: grupo ciclopentilo, Ac: grupo acetilo, cPr(1-OH): grupo 1-hidroxiciclopropilo, cBu(1-OH): grupo 1-hidroxiciclobutilo, Ph: grupo fenilo, 20 2-F-Ph: grupo 2-fluorofenilo, 3-F-Ph: grupo 3-fluorofenilo, 4-F-Ph: grupo 4-fluorofenilo, 2,4-diF-Ph: grupo 2,4-difluorofenilo, 2,6-diF-Ph: grupo 2,6-difluorofenilo, 25 3,4-diF-Ph: grupo 3,4-difluorofenilo, 2-Cl-Ph: grupo 2-clorofenilo, 3-Cl-Ph: grupo 3-clorofenilo, 4-Cl-Ph: grupo 4-clorofenilo, 2,4-diCl-Ph: 2,4-diclorofenilo,
2,6-diCl-Ph: grupo 2,6-diclorofenilo, 3,4-diCl-Ph: grupo 3,4-diclorofenilo, 3-CN-Ph: grupo 3-cianofenilo, 4-CN-Ph: grupo 4-cianofenilo, 3-NO2-Ph: grupo 3-nitrofenilo, 4-NO2-Ph: grupo 4-nitrofenilo, 3-COOH-Ph: grupo 3-carboxifenilo, 4-COOH-Ph: grupo 4-carboxifenilo, 3-CFg-Ph: grupo 3-trifluorometilfenilo, 4-CF3-Ph: grupo 4-trifluorometilfenilo, 3-C(OH)(Me)2-Ph: grupo 3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 4-C(OH)(Me)2-Ph: grupo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo, 3-C(OH)(CF3)2-Ph: grupo3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 4-C(OH)(CF3)2-Ph: grupo 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)fenilo, 3-C(COOH)(Me)2-Ph: grupo 3-(1-carboxi-1-metiletil)fenilo, 4-C(COOH)(Me)2-Ph: grupo 4-(1-carboxi-1-metiletil)fenilo, 3-OMe-Ph: grupo 3-metoxifenilo, 4-OMe-Ph: grupo 4-metoxifenilo, 3-OEt-Ph: grupo 3-etoxifenilo, 4-OEt-Ph: grupo 4-etoxifenilo, 3-COOMe-Ph: grupo 3-metoxicarbonilfenilo, 4-COOMe-Ph: grupo 4-metoxicarbonilfenilo, 3-COOEt-Ph: grupo 3-etoxicarbonilfenilo, 4-COOEt-Ph: grupo 4-etoxicarbonilfenilo, Th-2-ilo: grupo 2-tienilo, 4-CN-Th-2-ilo: grupo 4-ciano-2-tienilo, 5-CN-Th-2-ilo: grupo 5-ciano-2-tienilo, 4-COOH-Th-2-ilo: grupo 4-carboxi-2-tienilo, 5-COOH-Th-2-ilo: grupo 5-carboxi-2-tienilo, 4-Me-Th-2-ilo: grupo 4-metil-2-tienilo, 5-Me-Th-2-ilo: grupo 5-metil-2-tienilo, 4-CF3-Th-2-ilo: grupo 4-trifluorometil-2-tienilo, 5-CF3-Th-2-ilo: grupo 5-trifluorometil-2-tienilo, 4-C(OH)(Me)2-Th-2-ilo: grupo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-C(OH)(Me)2-Th-2-ilo: grupo 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-tienilo, 4-C(OH)(CF3)2-Th-2-ilo: grupo 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo, 5-C(OH)(CF3)2-Th-2-ilo: grupo 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-tienilo,
4-C(COOH)(Me)2-Th-2-ilo: grupo 4-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, 5-C(COOH)(Me)2-Th-2-ilo: grupo 5-(1-carboxi-1-metiletil)-2-tienilo, Th-3-ilo: grupo 3-tienilo, 4-CN-Th-3-ilo: grupo 4-ciano-3-tienilo, 5-CN-Th-3-ilo: grupo 5-ciano-3-tienilo, 4-COOH-Th-3-ilo: grupo 4-carboxi-3-tienilo, 5-COOH-Th-3-ilo: grupo 5-carboxi-3-tienilo, 4-Me-Th-3-ilo: grupo 4-metil-3-tienilo, 5-Me-Th-3-ilo: grupo 5-metil-3-tienilo, 4-CF3-Th-3-ilo: grupo 4-trifluorometil-3-tienilo, 5-CF3-Th-3-ilo: grupo 5-trifluorometil-3-tienilo, 5-Et-Th-3-ilo: grupo 5-etil-3-tienilo, 5-C(OH)(Me)2-Th-3-ilo: grupo 5-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-C(OH)(CF3)2-Th-3-ilo: grupo 5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-tienilo, 5-C(COOH)(Me)2-Th-3-ilo: grupo 5-(1-carboxi-1-metiletil)-3-tienilo, 5-COOMe-Th-3-ilo: grupo 5-metoxicarbonil-3-tienilo, Thz-4-ilo: grupo 4-tiazolilo, 2-CN-Thz-4-ilo: grupo 2-ciano-4-tiazolilo, 2-COOH-Thz-4-ilo: grupo 2-carboxi-4-tiazolilo, 2-Me-Thz-4-ilo: grupo 2-metil-4-tiazolilo, 2-Et-Thz-4-ilo: grupo 2-etil-4-tiazolilo, 2-Pr-Thz-4-ilo: grupo 2-propil-4-tiazolilo, 2-iPr-Thz-4-ilo: grupo 2-isopropil-4-tiazolilo, 2-CF3-Thz-4-ilo: grupo 2-trifluorometil-4-tiazolilo, 2-C(OH)(Me)2-Thz-4-ilo: grupo 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-C(OH)(CF3)2-Thz-4-ilo: grupo 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-tiazolilo, 2-C(COOH)(Me)2-Thz-4-ilo: grupo 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-tiazolilo, 2-COOMe-Thz-4-ilo: grupo 2-metoxicarbonil-4-tiazolilo, Thz-5-ilo: grupo 5-tiazolilo, 2-CN-Thz-5-ilo: grupo 2-ciano-5-tiazolilo, 2-COOH-Thz-5-ilo: grupo 2-carboxi-5-tiazolilo, 2-Me-Thz-5-ilo: grupo 2-metil-5-tiazolilo, 2-Et-Thz-5-ilo: grupo 2-etil-5-tiazolilo, 2-CF3-Thz-5-ilo: grupo 2-trifluorometil-5-tiazolilo, 2-C(OH)(Me)2-Thz-5-ilo: grupo 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-5-tiazolilo, 2-C(OH)(CF3)2-Thz-5-ilo: grupo 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-5-tiazolilo, 2-C(COOH)(Me)2-Thz-5-ilo: grupo 2-(1-carboxi-1-metiletil)-5-tiazolilo,
2-COOMe-Thz-5-ilo: grupo 2-metoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-COOEt-Thz-5-ilo: grupo 2-etoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-COOPr-Thz-5-ilo: grupo 2-propoxicarbonil-5-tiazolilo, 2-COOiPr-Thz-5-ilo: grupo 2-isopropoxicarbonil-5-tiazolilo, Pyz-4-ilo: grupo 4-pirazolilo, 6-CN-Py-2-ilo: grupo 6-ciano-2-piridilo, 6-COOH-Py-2-ilo: grupo 6-carboxi-2-piridilo, 6-CF3-Py-2-ilo: grupo 6-trifluorometil-2-piridilo, 6-OMe-Py-2-ilo: grupo 6-metoxi-2-piridilo, 6-OEt-Py-2-ilo: grupo 6-etoxi-2-piridilo, 6-COOMe-Py-2-ilo: grupo 6-metoxicarbonil-2-piridilo, 6-COOEt-Py-2-ilo: grupo 6-etoxicarbonil-2-piridilo, 6-C(OH)(Me)2-Py-2-ilo: grupo 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-C(OH)(CF3)2-Py-2-ilo: grupo 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-2-piridilo, 6-C(COOH)(Me)2-Py-2-ilo: grupo 6-(1-carboxi-1-metiletil)-2-piridilo, 6-CN-Py-3-ilo: grupo 6-ciano-3-piridilo, 6-COOH-Py-3-ilo: grupo 6-carboxi-3-piridilo, 6-CF3-Py-3-ilo: grupo 6-trifluorometil-3-piridilo, 6-OMe-Py-3-ilo: grupo 6-metoxi-3-piridilo, 6-OEt-Py-3-ilo: grupo 6-etoxi-3-piridilo, 6-COOMe-Py-3-ilo: grupo 6-metoxicarbonil-3-piridilo, 6-COOEt-Py-3-ilo: grupo 6-etoxicarbonil-3-piridilo, 6-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo: grupo 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 6-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo: grupo 6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 6-C(COOH)(Me)2-Py-3-ilo: grupo 6-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-CN-Py-3-ilo: grupo 2-ciano-3-piridilo, 2-COOH-Py-3-ilo: grupo 2-carboxi-3-piridilo, 2-CF3-Py-3-ilo: grupo 2-trifluorometil-3-piridilo, 2-OMe-Py-3-ilo: grupo 2-metoxi-3-piridilo, 2-OEt-Py-3-ilo: grupo 2-etoxi-3-piridilo, 2-OPr-Py-3-ilo: grupo 2-propoxi-3-piridilo, 2-COOMe-Py-3-ilo: grupo 2-metoxicarbonil-3-piridilo, 2-COOEt-Py-3-ilo: grupo 2-etoxicarbonil-3-piridilo, 2-COOPr-Py-3-ilo: grupo 2-propoxicarbonil-3-piridilo, 2-C(OH)(Me)2-Py-3-ilo: grupo 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-3-piridilo, 2-C(OH)(CF3)2-Py-3-ilo: grupo 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-3-piridilo, 2-C(COOH)(Me)2-Py-3-ilo: grupo 2-(1-carboxi-1-metiletil)-3-piridilo,
2-CN-Py-4-ilo: grupo 2-ciano-4-piridilo, 2-COOH-Py-4-ilo: grupo 2-carboxi-4-piridilo, 2-CF3-Py-4-ilo: grupo 2-trifluorometil-4-piridilo, 2-OMe-Py-4-ilo: grupo 2-metoxi-4-piridilo, 2-OEt-Py-4-ilo: grupo 2-etoxi-4-piridilo, 2-OPr-Py-4-ilo: grupo 2-propoxi-4-piridilo, 2-COOMe-Py-4-ilo: grupo 2-metoxicarbonil-4-piridilo, 2-COOEt-Py-4-ilo: grupo 2-etoxicarbonil-4-piridilo, 2-C(OH)(Me)2-Py-4-ilo: grupo 2-(1-hidroxi-1-metiletil)-4-piridilo, 2-C(OH)(CF3)2-Py-4-ilo: grupo 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)-4-piridilo, 2-C(COOH)(Me)2-Py-4-ilo: grupo 2-(1-carboxi-1-metiletil)-4-piridilo, Bn: grupo bencilo, 2-F-Bn: grupo 2-fluorobencilo, 3-F-Bn: grupo 3-fluorobencilo, 4-F-Bn: grupo 4-fluorobencilo, 2,4-diF-Bn: grupo 2,4-difluorobencilo, 3,4-diF-Bn: grupo 3,4-difluorobencilo, 2-Cl-Bn: grupo 2-clorobencilo, 3-Cl-Bn: grupo 3-clorobencilo, 4-Cl-Bn: grupo 4-clorobencilo, 2,4-diCl-Bn: grupo 2,4-diclorobencilo, 3,4-diCl-Bn: grupo 3,4-diclorobencilo, 2-CN-Bn: grupo 2-cianobencilo, 3-CN-Bn: grupo 3-cianobencilo, 4-CN-Bn: grupo 4-cianobencilo, 3-NO2-Bn: grupo 3-nitrobencilo, 3-COOH-Bn: grupo 3-carboxibencilo, 4-COOH-Bn: grupo 4-carboxibencilo, 3-CFg-Bn: grupo 3-trifluorometilbencilo, 4-CF3-Bn: grupo 4-trifluorometilbencilo, 3-C(OH)(Me)2-Bn: grupo 3-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 4-C(OH)(Me)2-Bn: grupo 4-(1-hidroxi-1-metiletil)bencilo, 3-C(OH)(CF3)2-Bn: grupo 3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 4-C(OH)(CF3)2-Bn: grupo 4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometiletil)bencilo, 4-C(COOH)(Me)2-Bn: grupo 4-(1-carboxi-1-metiletil)bencilo, 3-OMe-Bn: grupo 3-metoxibencilo, 4-OMe-Bn: grupo 4-metoxibencilo,
3-COOMe-Bn: grupo 3-metoxicarbonilbencilo, o
4-COOMe-Bn: grupo 4-metoxicarbonilbencilo.
En las Tablas mencionadas anteriormente, se prefieren más los compuestos de Nº de Compuesto 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-14, 1-15, 1-16, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-34, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-46, 1-47, 1-48, 1-50, 1-51, 1-52, 1-56, 1-60, 1-61, 1-66, 1-70, 1-71, 1-78, 1-79, 1-86, 1-87, 1-90, 1-102, 1-112, 1-123, 1-124, 1-131, 1-132, 1-139, 1-140, 1-147, 1-155, 1-156, 1-163, 1-164, 1-167, 1-168, 1-177, 1-178, 1-182, 1-183, 1-192, 1-193, 1-197, 1-207, 1-208, 1-209, 1-210, 1-211, 1-212, 1-213, 1-214, 1-215, 1-216, 1-217, 1-218, 1-219, 1-220, 1-221, 1-224, 1-225, 1-226, 1-230, 1-231, 1-232, 1-233, 1-236, 1-237, 1-238, 1-241, 1-242, 1-245, 1-246, 1-247, 1-248, 1-249, 1-252, 1-254, 1-259, 1-261, 1-263, 1-265, 1-268, 1-269, 1-272, 1-273, 1-275, 1-280, 1-282, 1-284, 1-286, 1-288, 1-295, 1-297, 1-299, 1-301, 1-303, 1-309, 1-310, 1-311, 1-312, 1-316, 1-317, 1-318, 1-321, 1-322, 1-323, 1-324, 1-326, 1-327, 1-328, 1-334, 1-335, 1-336, 1-337, 1-338, 1-342, 1-343, 1-345, 1-346, 1-347, 1-348, 1-352, 1-353, 1-355, 1-356, 1-357, 1-358, 1-364, 1-365, 1-367, 1-378, 1-379, 1-380, 1-381, 1-382, 1-383, 1-384, 1-385, 1-386, 1-387, 1-388, 1-389, 1-390, 1-391, 1-392, 1-393, 1-394, 1-395, 1-396, 1-403, 1-404, 1-406, 1-407, 1-408, 1-410, 1-414, 1-415, 1-416, 1-418, 1-421, 1-422, 1-423, 1-426, 1-427, 1-429, 1-430, 1-433, 1-434, 1-436, 1-437, 1-439, 1-440, 1-441, 1-442, 1-443, 1-445, 1-446, 1-447, 1-448, 1-449, 1-451, 1-452, 1-453, 1-454, 1-455, 1-457, 1-458, 1-459, 1-460, 1-461, 1-462, 1-463, 1-464, 1-465, 1-468, 1-470, 1-472, 1-474, 1-476, 1-477, 1-479, 1-481, 1-482, 1-483, 1-484, 1-485, 1-486, 1-487, 1-488, 1-489, 1-490, 1-491, 1-492, 1-493, 1-495, 1-496, 1-498, 1-499, 1-500, 1-503, 1-504, 1-506, 1-509, 1-510, 1-511, 1-512, 1-513, 1-514, 1-515, 1-516, 1-517, 1-518, 1-519, 1-520, 1-521, 1-522, 1-524, 1-528, 1-529, 1-532, 1-534, 1-536, 1-537, 1-538, 1-539, 1-540, 1-545, 1-546, 1-547, 1-551, 1-553, 1-554, 1-555, 1-556, 1-558, 1-563, 1-568, 1-575, 1-582, 1-586, 1-592, 1-598, 1-601, 1-602, 1-603, 1-604, 1-605, 1-607, 1-609, 1-610, 1-611, 1-614, 1-616, 1-620, 1-624, 1-625, 1-627, 1-628, 1-631, 1-632, 1-635, 1-640, 1-645, 1-650, 1-653, 1-654, 1-655, 1-656, 1-658, 1-662, 1-663, 1-664, 1-666, 1-667, 1-668, 1-669, 1-670, 1-671, 1-672, 1-673, 1-674, 1-675, 1-676, 1-677, 1-679, 1-680, 1-682, 1-683, 1-684, 1-687, 1-688, 1-690, 1-693, 1-694, 1-695, 1-696, 1-697, 1-698, 1-699, 1-700, 1-701, 1-702, 1-703, 1-704, 1-705, 1-706, 1-707, 1-712, 1-713, 1-716, 1-718, 1-720, 1-721, 1-722, 1-723, 1-724, 1-729, 1-730, 1-731, 1-735, 1-737, 1-738, 1-739, 1-740, 1-742, 1-747, 1-752, 1-759, 1-766, 1-770, 1-776, 1-782, 1-785, 1-786, 1-787, 1-788, 1-789, 1-791, 1-793, 1-794, 1-795, 1-798, 1-800, 1-804, 1-808, 1-809, 1-811, 1-812, 1-815, 1-816, 1-819, 1-824, 1-829, 1-834, 1-837, 1-838, 1-839, 1-840, 1-842, 1-846, 1-847, 1-848, 1-850, 1-851, 1-852, 1-854, 1-856, 1-857, 1-862, 1-863, 1-864, 1-865, 1-868, 1-870, 1-873, 1-880, 1-883, 1-887, 1-890, 1-894, 1-895, 1-896, 1-897, 1-898, 1-901, 1-906, 1-907, 1-913, 1-915, 1-916, 1-917, 1-918, 1-919, 1-920, 1-921, 1-922, 1-923, 1-924, 1-925, 1-926, 1-927, 1-929, 1-930, 1-932, 1-933, 1-934, 1-937, 1-938, 1-940, 1-943, 1-944, 1-945, 1-946, 1-947, 1-948, 1-949, 1-950, 1-951, 1-952, 1-953, 1-954, 1-955, 1-956, 1-957, 1-962, 1-963, 1-966, 1-968, 1-970, 1-971, 1-972, 1-973, 1-974, 1-979, 1-980, 1-981, 1-985, 1-987, 1-988, 1-989, 1-990, 1-992, 1-997, 1-1002, 1-1009, 1-1016, 1-1020, 1-1026, 1-1032, 1-1035, 1-1036, 1-1037, 1-1038, 1-1039, 1-1041, 1-1043, 1-1044, 1-1045, 1-1048, 1-1050, 1-1054, 1-1058, 1-1059, 1-1061, 1-1062, 1-1065, 1-1066, 1-1069, 1-1074, 1-1079, 1-1084, 1-1087, 1-1088, 1-1089, 1-1090, 1-1092, 1-1096, 1-1097, 1-1098, 1-1100, 1-1101, 1-1102, 1-1103, 1-1104, 1-1105, 1-1106, 1-1107, 1-1108, 1-1115, 1-1120, 1-1122, 1-1124, 1-1126, 1-1127, 1-1128, 1-1129, 1-1130, 1-1131, 1-1141, 1-1144, 1-1156, 1-1160, 1-1161, 1-1162, 1-1163, 1-1166, 1-1167, 1-1168, 1-1178, 1-1179, 1-1182, 1-1187, 1-1191, 1-1193, 1-1197, 1-1198, 1-1202, 1-1203, 1-1204, 1-1205, 1-1208, 1-1212, 1-1213, 1-1224, 1-1227, 1-1230, 1-1231, 1-1234, 1-1236, 1-1237, 1-1238, 1-1241, 1-1245, 1-1246, 1-1256, 1-1260, 1-1263, 1-1264, 1-1267, 1-1269, 1-1270, 1-1271, 1-1274, 1-1278, 1-1279, 1-1289, 1-1299, 1-1309, 1-1319, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12, 2-14, 2-15, 2-17, 2-18, 2-19, 2-22, 2-23, 2-25, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-41, 2-43, 2-47, 2-48, 2-51, 2-53, 2-55, 2-56, 2-57, 2-58, 2-59, 2-64, 2-65, 2-66, 2-70, 2-72, 2-73, 2-74, 2-75, 2-77, 2-82, 2-87, 2-94, 2-101, 2-105, 2-111, 2-117, 2-120, 2-121, 2-122, 2-123, 2-124, 2-126, 2-128, 2-129, 2-130, 2-133, 2-135, 2-139, 2-143, 2-144, 2-146, 2-147, 2-150, 2-151, 2-155, 2-159, 2-164, 2-169, 2-172, 2-173, 2-174, 2-175, 2-177, 2-181, 2-182, 2-183, 2-185, 2-186, 2-187, 2-188, 2-189, 2-190, 2-191, 2-192, 2-193, 2-198, 2-200, 2-205, 2-207, 2-209, 2-211, 2-212, 2-213, 2-214, 2-215, 2-216, 2-226, 2-229, 2-241, 2-245, 2-246, 2-247, 2-248, 2-251, 2-252, 2-253, 2-263, 2-264, 2-267, 2-272, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-10, 3-11, 3-12, 3-14, 3-15, 3-17, 3-18, 3-19, 3-22, 3-23, 3-25, 3-28, 3-29, 3-30, 3-31, 3-32, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-37, 3-38, 3-39, 3-40, 3-41, 3-42, 3-47, 3-48, 3-51, 3-53, 3-55, 3-56, 3-57, 3-58, 3-59, 3-64, 3-65, 3-66, 3-70, 3-72, 3-73, 3-74, 3-75, 3-77, 3-82, 3-87, 3-94, 3-101, 3-105, 3-111, 3-117, 3-120, 3-121, 3-122, 3-123, 3-124, 3-126, 3-128, 3-129, 3-130, 3-133, 3-135, 3-139, 3-143, 3-144, 3-146, 3-147, 3-150, 3-151, 3-154, 3-159, 3-164, 3-169, 3-172, 3-173, 3-174, 3-175, 3-177, 3-181, 3-182, 3-183, 3-185, 3-186, 3-187, 3-188, 3-189, 3-190, 3-191, 3-192, 3-193, 3-198, 3-200, 3-205, 3-207, 3-209, 3-211, 3-212, 3-213, 3-214, 3-215, 3-216, 3-226, 3-229, 3-241, 3-245, 3-246, 3-247, 3-248, 3-251, 3-252, 3-253, 3-263, 3-264, 3-267, 3-272, 4-1, 4-2, 4-8, 4-12, 4-13, 4-14, 4-15, 4-16, 4-19, 4-23, 4-24, 4-31, 4-33, 4-34, 4-35, 4-41, 4-45, 4-46, 4-47, 4-48, 4-49, 4-52, 4-56, 4-57, 4-64, 4-66, 4-67, 4-68, 4-74, 4-78, 4-79, 4-80, 4-81, 4-82, 4-85, 4-89, 4-90, 4-97, 4-99, 4-107, 4-108, 4-110, 4-111, 4-113, 4-114, 4-115, 4-118, 4-122, 4-123, 4-130, 4-140, 4-141, 4-144, 4-146, 4-147, 4-148, 4-151, 4-155, 4-156, 4-163, 4-173, 4-174, 4-176, 4-177, 4-178, 4-179, 4-180, 4-181, 4-184, 4-189, 4-196, 5-1, 5-2, 5-8, 5-11, 5-12, 5-13, 5-14, 5-15, 5-16, 5-19, 5-23, 5-24, 5-31, 5-33, 5-34, 5-35, 5-41, 5-45, 5-46, 5-47, 5-48, 5-49, 5-52, 5-56, 5-57, 5-64, 5-66, 5-67, 5-68, 5-74, 5-78, 5-79, 5-80, 5-81, 5-82, 5-85, 5-89, 5-90, 5-97, 5-99, 5-107, 5-108, 5-110, 5-111, 5-113, 5-114, 5-115, 5-118, 5-122, 5-123, 5-130, 5-140, 5-141, 5-144, 5-146, 5-147, 5-148, 5-151, 5-155, 5-156, 5-163, 5-166, 5-167, 5-173, 5-174, 5-176, 5-177, 5-178, 5-179, 5-180, 5-181, 5-184, 5-188, 5-189 y 5-196.
Adicionalmente, son compuestos más preferentes los Compuestos Nº 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-12, 1-29, 1-30, 1-32, 1-33, 1-38, 1-50, 1-51, 1-60, 1-61, 1-70, 1-78, 1-86, 1-87, 1-90, 1-102, 1-112, 1-139, 1-155, 1-163, 1-167, 1-177, 1-182, 1-192, 1-197, 1-207, 1-208, 1-210, 1-216, 1-226, 1-230, 1-231, 1-232, 1-233, 1-236, 1-237,
1-245, 1-246, 1-247, 1-248, 1-252, 1-254, 1-259, 1-265, 1-268, 1-269, 1-273, 1-280, 1-286, 1-295, 1-301, 1-309, 1-312, 1-321, 1-324, 1-334, 1-335, 1-345, 1-355, 1-367, 1-378, 1-379, 1-380, 1-381, 1-389, 1-390, 1-393, 1-394, 1-403, 1-406, 1-414, 1-421, 1-429, 1-436, 1-439, 1-442, 1-445, 1-448, 1-451, 1-454, 1-460, 1-461, 1-462, 1-463, 1-464, 1-468, 1-476, 1-477, 1-481, 1-482, 1-483, 1-484, 1-485, 1-486, 1-487, 1-488, 1-489, 1-490, 1-496, 1-499, 1-509, 1-511, 1-513, 1-515, 5 1-516, 1-517, 1-519, 1-520, 1-522, 1-528, 1-538, 1-545, 1-546, 1-558, 1-563, 1-568, 1-575, 1-582, 1-586, 1-592, 1-602, 1-603, 1-616, 1-620, 1-635, 1-640, 1-645, 1-653, 1-654, 1-662, 1-666, 1-667, 1-668, 1-669, 1-670, 1-671, 1-672, 1-673, 1-674, 1-683, 1-695, 1-699, 1-700, 1-701, 1-703, 1-704, 1-729, 1-730, 1-731, 1-785, 1-786, 1-787, 1-788, 1-819, 1-824, 1-829, 1-837, 1-850, 1-851, 1-852, 1-856, 1-857, 1-862, 1-863, 1-864, 1-865, 1-868, 1-870, 1-873, 1-883, 1-890, 1-895, 1-896, 1-897, 1-898, 1-901, 1-906, 1-916, 1-917, 1-918, 1-923, 1-930, 1-933, 1-943, 1-945, 1-947, 1-949, 1-950, 1-951, 10 1-953, 1-954, 1-956, 1-972, 1-979, 1-992, 1-997, 1-1016, 1-1026, 1-1032, 1-1036, 1-1037, 1-1038, 1-1069, 1-1074, 1-1079, 1-1087, 1-1088, 1-1101, 1-1103, 1-1107, 1-1108, 1-1115, 1-1120, 1-1122, 1-1124, 1-1126, 1-1127, 1-1128, 1-1131, 1-1141, 1-1144, 1-1156, 1-1160, 1-1161, 1-1182, 1-1191, 1-1193, 1-1197, 1-1198, 1-1202, 1-1203, 1-1204, 1-1205, 1-1208, 1-1212, 1-1213, 1-1224, 1-1227, 1-1230, 1-1231, 1-1234, 1-1236, 1-1237, 1-1238, 1-1241, 1-1246, 1-1256, 1-1263, 1-1264, 1-1269, 1-1270, 1-1271, 1-1274, 1-1279, 1-1289, 1-1299, 1-1309, 1-1319, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 15 2-5, 2-6, 2-7, 2-8, 2-9, 2-15, 2-18, 2-28, 2-30, 2-32, 2-34, 2-35, 2-36, 2-38, 2-39, 2-41, 2-47, 2-57, 2-64, 2-65, 2-66, 2-77, 2-82, 2-87, 2-94, 2-101, 2-105, 2-111, 2-121, 2-122, 2-135, 2-139, 2-155, 2-159, 2-164, 2-172, 2-173, 2-181, 2-185, 2-186, 2-187, 2-188, 2-189, 2-192, 2-193, 2-198, 2-200, 2-205, 2-207, 2-209, 2-211, 2-212, 2-213, 2-215, 2-216, 2-226, 2-245, 2-246, 2-247, 2-251, 2-252, 2-263, 2-264, 2-267, 3-1, 3-2, 3-3, 3-8, 3-9, 3-15, 3-18, 3-28, 3-30, 3-32, 3-34, 3-35, 3-36, 3-38, 3-39, 3-41, 3-47, 3-57, 3-64, 3-65, 3-66, 3-77, 3-82, 3-87, 3-94, 3-101, 3-105, 3-111, 3-120, 20 3-121, 3-122, 3-135, 3-139, 3-143, 3-154, 3-159, 3-164, 3-169, 3-172, 3-177, 3-185, 3-188, 3-189, 3-192, 3-193, 3-198, 3-200, 3-205, 3-207, 3-209, 3-211, 3-212, 3-213, 3-215, 3-216, 3-226, 3-229, 3-245, 3-246, 3-247, 3-267, 4-1, 4-8, 4-14, 4-15, 4-16, 4-24, 4-35, 4-41, 4-45, 4-46, 4-47, 4-48, 4-49, 4-56, 4-57, 4-64, 4-68, 4-78, 4-80, 4-81, 4-82, 4-89, 4-99, 4-107, 4-108, 4-113, 4-114, 4-115, 4-122, 4-140, 4-141, 4-144, 4-146, 4-147, 4-148, 4-151, 4-176, 4-179, 4-180, 4-181, 4-184, 4-189, 5-1, 5-8, 5-14, 5-15, 5-16, 5-24, 5-35, 5-41, 5-45, 5-46, 5-47, 5-48, 5-49, 5-56, 5-57, 5-64, 5-67, 25 5-68, 5-78, 5-80, 5-81, 5-82, 5-89, 5-99, 5-107, 5-108, 5-113, 5-114, 5-115, 5-122, 5-140, 5-141, 5-144, 5-146, 5-147, 5-148, 5-151, 5-166, 5-167, 5-176, 5-179, 5-180, 5-181, 5-184 y 5-189,
particular y preferentemente
Compuesto Nº 1-1: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-2: 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
30 Compuesto Nº 1-3: 3-bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-4: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-5: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-6: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-7: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
35 Compuesto Nº 1-8: 3-butil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-9: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-10: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-pentil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-12: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hexil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-32: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hidroximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona,
40 Compuesto Nº 1-50: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-51: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-metoxietil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-60: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona,
Compuesto Nº 1-61: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-etoxietil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-86: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
45 Compuesto Nº 1-90: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluoroetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-102: 3-ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-
4-ona,
Compuesto Nº 1-112: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin
-4-ona,
Compuesto Nº 1-197: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-dimetilaminometil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin- 4-ona,
Compuesto Nº 1-207: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ono, Compuesto Nº 1-208: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4- ona,
Compuesto Nº 1-216: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-ciclopropiletil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4- ona, Compuesto Nº 1-220: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-propenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona, Compuesto Nº 1-231: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etinil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-232: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-propinil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-233: 3-(2-butinil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-236: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-metil-2-pentinil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin- 4-ona,
Compuesto Nº 1-237: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-propenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-245: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-334: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-pirazolil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-378: 3-bencil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-379: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona,
Compuesto Nº 1-380: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(3-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-
4-ona, Compuesto Nº 1-381: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona,
Compuesto Nº 1-389: 3-(2-cianobencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-
4-ona, Compuesto Nº 1-390: 3-(3-cianobencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona,
Compuesto Nº 1-393: 3-(3-carboxibencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-
4-ona, Compuesto Nº 1-439: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-2-piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-445: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-3-piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-460: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-476: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hidroxifenilmetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin- 4-ona,
Compuesto Nº 1-482: 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil) -1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-483: 3-cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-486: 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-545: 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-666: 2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-667: 3-cloro-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-668: 3-bromo-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-850: 2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-851: 3-cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-852: 3-bromo-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-870: 2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-917: 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-918: 3-bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-923: 3-butil-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-1101: 3-cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-1191: 3-cloro-2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-1224: 3-cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-1256: 2-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-1289: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-
4-ona,
Compuesto Nº 1-1299: 3-(sec-butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]-piridazin-4-ona, Compuesto Nº 1-1309: 3-(terc-butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]
piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 1-1319: 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-etilpropoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]- piridazin-4-ona, Compuesto Nº 2-2: 3-cloro-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 2-4: 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-metil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 2-5: 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-etil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 2-38: 3-ciclopropil-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-
4-ona, Compuesto Nº 3-1: 2-(2-ciclopropil-8-difluorometoxi-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 4-35: 3-cloro-2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclobutan-5-il)-1,5-
dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 4-68: 3-cloro-2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclopentan-5-il)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, Compuesto Nº 5-67:
2-(7-difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
Compuesto Nº 5-166: 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin4-ona, y Compuesto Nº 5-167: 3-cloro-2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1,5-dihidropirrolo
[2,3-d]piridazin-4-ona.
Efectos de la invención
El compuesto de pirrolopiridazinona de la presente invención, representado por la fórmula (1), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que tiene excelentes propiedades en cuanto a solubilidad, capacidad de absorción oral, concentración en sangre, estabilidad metabólica, transferabilidad tisular, biodisponibilidad (BA), actividad in vitro, actividad in vivo, rapidez para mostrar efectos medicinales, continuidad de efectos medicinales, estabilidad física, interacción con medicamentos, toxicidad, etc., también presenta excelente actividad inhibiendo la PDE4, y menos
frecuencia de efectos secundarios tales como emesis, etc., por lo tanto de acuerdo con la presente invención, es útil como un agente profiláctico o para el tratamiento de una enfermedad respiratoria en la que participa la PDE4 (por ejemplo, asma bronquial (incluyendo asma atópica), EPOC, bronquitis crónica, neumonía, síndrome de distrés respiratorio en adultos (SDRA), etc.) (particularmente se espera que sea útil como agente profiláctico o para el 5 tratamiento de asma bronquial y EPOC). Además, el Compuesto (1) de la presente invención es útil como un agente para la prevención y el tratamiento de otras enfermedades conocidas en las que la participa la PDE4, por ejemplo, enfermedades relacionadas con citocinas (IL-1, IL-4, IL-6 y TNF (factor de necrosis tumoral)), etc., (por ejemplo, reumatismo crónico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia por bacterias Gram negativas, síndrome de choque tóxico, nefritis, hepatitis, infección (bacteriana y vírica),
10 fallo circulatorio (insuficiencia cardiaca, arteriosclerosis, infarto cardiaco, apoplejía cerebral), etc.), y similares.
El compuesto de pirrolopiridazinona de la presente invención puede prepararse mediante los siguientes procedimientos.
[Procedimiento de preparación 1]
15 en las que R1, R2, R3 y R4 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, R5 representa un grupo 4-metoxibencilo, un grupo metoximetilo (en lo sucesivo abreviado como MOM), un grupo metoxietoximetilo (en lo sucesivo abreviado como MEM), un grupo benciloximetilo (en lo sucesivo abreviado como BOM), un grupo 2-trimetilsililetoximetilo (en lo sucesivo abreviado como SEM), un grupo terc-butoxicarbonilo (en lo sucesivo abreviado como BOC) o un grupo tetrahidropiranilo (en lo sucesivo abreviado como THP), R6 representa un grupo bencilo, un
20 grupo 4-metoxibencilo, grupo MOM, grupo MEM, grupo BOM, grupo SEM, grupo BOC o grupo THP, R5' representa un grupo SEM o un grupo BOM (con la condición de que cuando R5' sea un grupo BOM, R6 no sea un grupo BOM), R5' representa un grupo BOM, R6' representa un grupo MOM, grupo MEM, grupo BOM, grupo SEM, grupo BOC o grupo THP, X representa un átomo de cloro, bromo o yodo, Z representa un grupo dihidroxiborilo o un grupo éster de ácido borónico, tal como un grupo 4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolanilo, etc.
25 El procedimiento de preparación 1 es un procedimiento para preparar el Compuesto (1) de la presente invención haciendo reaccionar un compuesto de pirrolopiridazinona (3) con un compuesto de ácido borónico (4) para preparar el compuesto intermedio (2), y después, y después retirando simultáneamente o por etapas dos grupos protectores.
[Etapa 1A]
La etapa 1A es una reacción denominada Suzuki, y es una etapa de preparación del Compuesto (2), haciendo reaccionar el Compuesto (3) con el Compuesto (4) en un disolvente inerte y en una atmósfera de gas inerte, en presencia de una base o un fluoruro (con la condición de que R5 sea un grupo SEM, se prefiere una base) y en presencia de un catalizador de paladio.
Como catalizador de paladio que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un paladio metálico, tal como paladio-carbón activo o negro de paladio, etc.; un complejo de organopaladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro bis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, etc.; o una sal de paladio, tal como cloruro de paladio o acetato de paladio, etc. y similares, preferentemente tetraquis (trifenilfosfina)paladio o acetato de paladio. Una cantidad de paladio que debe usarse como catalizador es generalmente de cantidad molar de 0,0001 a 1 veces, preferentemente una cantidad molar de 0,005 a 0,3 veces en base a 1 mol del Compuesto (3).
En consecuencia, cuando se usa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, cloruro de paladio o acetato de paladio como catalizador, se prefiere particularmente que co-presente un compuesto de organofosfina.
Como compuesto de organofosfina que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, tributilfosfina, tri(terc-butil)fosfina, triciclohexilfosfina, butil-di-1-adamantilfosfina, trifenilfosfina, tri(o-tolil)-fosfina, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno o 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-t-butilfosfino)ferroceno, etc., preferentemente triciclohexilfosfina, butil-di-1-adamantilfosfina, trifenilfosfina o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo. Una cantidad del compuesto de organofosfina que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 1,5 a 2,5 veces en base a 1 mol de paladio.
Como base o fluoruro que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un acetato de metal alcalino, tal como acetato sódico o acetato potásico, etc.; un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato sódico, carbonato potásico
o carbonato de cesio, etc.; un fosfato de metal alcalino, tal como fosfato sódico o fosfato potásico, etc.; un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, etc.; un hidróxido de amonio cuaternario, tal como hidróxido de tetrametilamonio, hidróxido de tetraetilamonio o hidróxido de tetrabutilamonio, etc.;
o un fluoruro, tal como fluoruro de cesio, fluoruro de tetrametilamonio, fluoruro de tetraetilamonio o fluoruro de tetrabutilamonio, etc., preferentemente carbonato sódico o fosfato potásico. Una cantidad de la base o fluoruro que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 2 a 5 en base a 1 mol del compuesto (3).
Como gas inerte que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un gas nitrógeno, helio o argón, etc.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no se limita específicamente siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida, un catalizador y una base (o un fluoruro) con una cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, etc.; un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, etc.; un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; agua; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente tolueno, disolvente mixto de tolueno-etanol-agua o disolvente mixto de tolueno-agua.
Una cantidad del compuesto (4) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (3).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 200 ºC, preferentemente de 50 ºC a 150 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 240 horas, preferentemente de 1 hora a 48 horas.
La Etapa 1B, (Etapa 1B11-Etapa 1B12) y (Etapa 1B21-Etapa 1B22) son todas etapas para la preparación del Compuesto (1) de la presente invención mediante la retirada de un grupo protector a partir del Compuesto (2).
(A)
La Etapa 1B es una etapa de preparación del Compuesto (?)1) de la presente invención mediante la retirada simultanea de R5 y R6 que son grupos protectores del Compuesto (2).
(B)
La (Etapa 1B11-Etapa 1B12) y (Etapa 1B21-Etapa 1B22) son etapas de preparación del Compuesto (1) de la presente invención mediante la retira por etapas de cada uno de R5' y R6', así como de R6' y R5-que son grupos protectores.
[Etapa 1B]
En la etapa 1B, para retirar simultáneamente R5 y R6, es necesario seleccionar una combinación opcional de R5 y R6, y con combinaciones respectivas, se realiza mediante un tratamiento en condiciones ácidas, un tratamiento en condiciones de descomposición por hidrogenación o tratamiento en condiciones de tratamiento en flúor con condiciones específicas.
Como una combinación de R5 y R6 para retirarlos en condiciones ácidas, es adecuada una combinación en la que R5 y R6 son un grupo 4-metoxibencilo, grupo MOM, grupo MEM, grupo BOM, grupo SEM, grupo BOC o grupo THP. Como una combinación de R5 y R6 para retirarlos en condiciones de descomposición por hidrogenación, es adecuada una combinación en la que R5 es un grupo BOM y R6 es un grupo bencilo o grupo BOM.
Para retirarlos en condiciones de tratamiento con flúor con condiciones específicas, es adecuada una combinación en la que R5 y R6 son grupos SEM, y, por ejemplo, es necesario realizar la reacción es condiciones específicas, es decir, ésta se realiza en un disolvente inerte y a una temperatura de reacción de 80 ºC o superior.
Cuando la Etapa 1B se realiza en condiciones ácidas, ésta se realiza en un disolvente inerte mediante tratamiento con un ácido o un ácido de Lewis.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico o ácido trifluoroacético, etc.; agua; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente metanol, etanol o 1,4-dioxano.
Como el ácido o ácido de Lewis que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un gas de cloruro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético o complejo trifluoruro de boro-éter dietílico, etc., preferentemente un gas de cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico.
Una cantidad del ácido que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 10 a 2000 veces, preferentemente de 30 a 300 veces en base a 1 mol del Compuesto (2).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 200 ºC, preferentemente de 15 ºC a 150 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 240 horas, preferentemente de 1 a 48 horas.
Cuando la Etapa 1B se realiza en condiciones de descomposición por hidrogenación (el caso en el que la R5 de un compuesto es un grupo BOM y R6 es un grupo bencilo o un grupo BOM), ésta se realiza en un disolvente inerte en presencia de un catalizador. Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; un éster, tal como formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo o acetato de etilo, etc.; un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico o ácido trifluoroacético, etc.; un hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, etc.; agua; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente metanol o etanol.
Como catalizador que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, paladio-carbono activo, platino-carbono activo, negro de platino, rodio-carbono activo o níquel Raney, etc., preferentemente, paladio-carbono activo o níquel Raney. Una cantidad del catalizador que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,0005 a 1 veces, preferentemente de 0,01 a 0,1 veces en base a 1 mol del Compuesto (2).
En consecuencia, puede añadirse un ácido como aditivo para promover la reacción.
Como el ácido que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un gas de cloruro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético, etc., preferentemente ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético. Una cantidad del ácido que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,5 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (2). Una presión parcial de hidrógeno en la reacción de descomposición por hidrogenación es generalmente de 1 atm a 10 atm, preferentemente de 1 atm a 5 atm.
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 100 ºC, preferentemente de 15 ºC a 80 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es normalmente de 15 minutos a 72 horas, preferentemente de 30 minutos a 48 horas.
Cuando la Etapa 1B se realiza en condiciones de tratamiento con flúor, las condiciones de reacción específicas (el caso en el que R5 y R6 de un compuesto son ambos grupos SEM) son como se indican a continuación.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona o N,N-dimetilacetamida, etc.; un éter, tal como 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, etc.; un hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, etc.; o un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, etc., preferentemente N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona o N,N-dimetilacetamida.
Como el fluoruro que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, fluoruro de tetraetilamonio o fluoruro de tetrabutilamonio, etc. Una cantidad del fluoruro que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 100 veces, preferentemente una cantidad molar de 5 a 15 veces en base a 1 mol del Compuesto (2).
Para promover la reacción, puede añadirse una amina, por ejemplo, amoniaco, metilamina, etilamina, propilamina o etilendiamina, etc.. Una cantidad de la amina que se usa es generalmente una cantidad molar de 1 a 100 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 15 veces en base a 1 mol del Compuesto (2).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 80 ºC a 150 ºC, preferentemente de 80 ºC a 100 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es normalmente de 15 minutos a 72 horas, preferentemente de 30 minutos a 48 horas.
La (Etapa 1B11-Etapa 1B12) con etapas de retirada de grupos protectores en el orden de R5'en primer lugar, y después R6.
En la (Etapa 1B11-Etapa 1B12), para preparar el Compuesto (1) de la presente invención a partir del Compuesto (2'), es necesario seleccionar condiciones de reacción adecuadas en una combinación de R5' y R6.
[Etapa 1B11]
En la Etapa 1B11, como un procedimiento de tratamiento de la retirada de R5', es adecuado (Tratamiento 1) un tratamiento con un fluoruro en el caso de que R5' sea un grupo SEM, o
(Tratamiento 2) un tratamiento en condiciones de descomposición por hidrogenación, en el que R5' es un grupo BOM, y R6 es un grupo distinto del grupo BOM.
(Tratamiento 1)
Una etapa de preparación de un Compuesto (5) a partir del Compuesto (2') (el caso en el que R5' sea un grupo SEM) de la Etapa 1B11 se realiza en presencia de un disolvente inerte mediante tratamiento con un fluoruro.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, etc.; un éster, tal como formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo o acetato de etilo, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; agua; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2- dimetoxietano.
Como el fluoruro que debe usarse, pueden mencionarse, fluoruro de tetraetilamonio o fluoruro de tetrabutilamonio, etc. Una cantidad del fluoruro que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 100 veces, preferentemente una cantidad molar de 5 a 15 veces en base a 1 mol del Compuesto (2').
Para promover la reacción, puede añadirse un derivado de amina, tal como amoniaco, metilamina, etilamina, propilamina o etilendiamina, etc.
Una cantidad del derivado de amina que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 100 veces, preferentemente una cantidad molar de 5 a 15 veces en base a 1 mol del Compuesto (2').
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de una clase y una cantidad que se use de material de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 100 ºC, preferentemente de 15 ºC a 80 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 240 horas, preferentemente de 1 a 24 horas.
(Tratamiento 2)
Una etapa de preparación de un Compuesto (5) a partir del Compuesto (2') (el caso en el que R5 sea un grupo BOM, y R6 sea un grupo distinto del grupos BOM) de la Etapa 1B11 se realiza de la misma manera que en el tratamiento en condiciones de descomposición por hidrogenación de la "Etapa 1B" mencionada anteriormente.
[Etapa 1B12]
En la Etapa 1B12, como un procedimiento de tratamiento de la retirada de R6, es adecuado (Tratamiento 3) un tratamiento en condiciones ácidas en el que R6 es un grupo 4-metoxibencilo, grupo MOM, grupo MEM, grupo BOM, grupo SEM, grupo BOC o grupo THP, (Tratamiento 4) un tratamiento en condiciones de descomposición por hidrogenación fuertes en el que R6 es un grupo bencilo, o (Tratamiento 5) un tratamiento mediante un fluoruro en el que R6 es un grupo SEM.
(Tratamiento 3)
La etapa de preparación del Compuesto (1) de la presente invención a partir del Compuesto (5) de la Etapa 1B12 puede realizarse en el mismo tratamiento, en condiciones ácidas de la "Etapa 1B" mencionada anteriormente.
(Tratamiento 4)
En la etapa de preparación del Compuesto (1) de la presente invención a partir del Compuesto (5) de la Etapa 1B12, las condiciones de descomposición por hidrogenación fuerte cuando la R6 del Compuesto (5) es un grupo bencilo se refieren a las mismas condiciones de tratamiento de las condiciones de descomposición por hidrogenación de la "Etapa 1B" mencionada anteriormente excepto porque se usa ácido acético como un disolvente inerte, una temperatura de la reacción está preferentemente en el intervalo de 80 ºC a 110 ºC, un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., preferentemente de 6 a 48 horas.
(Tratamiento 5)
Una etapa de preparación de un Compuesto (1) de la presente invención a partir del compuesto (5) en la que R6 es un grupo SEM de la Etapa 1B12, puede realizarse de la misma manera que en el (Tratamiento 1) mencionado anteriormente de la "Etapa 1B11" mencionada anteriormente. Para promover la reacción, puede añadirse bromuro de litio.
Una cantidad del bromuro de litio que se usa es generalmente una cantidad molar de 1 a 20 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces en base a 1 mol del Compuesto (5).
Las (Etapa 1B21-Etapa 1B22) son etapas de retirada de grupos protectores en el orden de R6' en primer lugar, y después R5'.
En la (Etapa 1B21-Etapa 1B22), para preparar el Compuesto (1) de la presente invención a partir del Compuesto (2"), es necesario seleccionar condiciones de reacción adecuados en las etapas respectivas con una combinación adecuada de R5- y R6'.
[Etapa 1B21]
En la Etapa 1B21, como un procedimiento de tratamiento de la retirada de R6-, es adecuado (Tratamiento 6) un tratamiento en condiciones ácidas relativamente débiles cuando R5- es un grupo BOM, y R6-es un grupo MOM, grupo MEM, grupo BOM, grupo SEM, grupo BOC o grupo THP.
(Tratamiento 6)
La etapa de preparación del Compuesto (6') a partir del Compuesto (2") de la Etapa 1B21 puede realizarse de la misma manera que en el tratamiento en condiciones ácidas de la "Etapa 1B" mencionada anteriormente excepto por la temperatura de la reacción y el tiempo de reacción.
Una temperatura de reacción está preferentemente en el intervalo de 0 ºC a 100 ºC, más preferentemente de 15 ºC a 60 ºC. Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 10 horas, preferentemente de 30 minutos a 5 horas.
[Etapa 1B22]
En la Etapa 1B22, como un procedimiento de tratamiento de la retirada de R5-, es adecuado el (Tratamiento 7) en la Etapa 1B, un tratamiento en condiciones ácidas más fuertes que las de las condiciones para la retirada de R6.
(Tratamiento 7)
En la etapa de preparación del Compuesto (1) de la presente invención a partir del Compuesto (6') de la Etapa 1B22, un tratamiento en condiciones ácidas más fuertes que las de las condiciones para la retirada de R6 en la "Etapa 1B" son las mismas condiciones de tratamiento que en las condiciones de tratamiento en condiciones ácidas de la "Etapa 1B" mencionada anteriormente excepto por la temperatura de la reacción y el tiempo de reacción.
Una temperatura de reacción está preferentemente en el intervalo de 50 ºC a 150 ºC, más preferentemente de 80 ºC a 120 ºC. Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es preferentemente de 1 hora a 48 horas, más preferentemente de 5 horas a 24 horas.
[Procedimiento de preparación 2]
en las que R1, R2, R3, R4, R5, X y Z tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 2 es otro procedimiento de preparación del Compuesto (1) de la presente invención.
La Etapa 2A es una etapa de preparación del Compuesto (6) mediante Reacción de Suzuki de un compuesto de ácido bórico (4) y el Compuesto (3a). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 1A" mencionada
10 anteriormente excepto por el uso del Compuesto (3a) en lugar del Compuesto (3), y usando tetraquis(trifenilfosfina)paladio como catalizador.
La Etapa 2B es una etapa de preparación del Compuesto (1) de la presente invención mediante la retirada de un grupo protector de R5 del Compuesto (6). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 1B" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (6) en lugar del Compuesto (2).
15 En consecuencia, un compuesto en que R1 es un grupo difluorometilo en el Compuesto (3) o el Compuesto (4) que se usa como una sustancia de partida en el "Procedimiento de preparación 1" y el "Procedimiento de preparación 2", y el Compuesto (2), el Compuesto (5) o el Compuesto (6) que es una sustancia intermedia, son compuestos nuevos, y pueden prepararse por uno cualquiera de los Procedimientos de preparación que se muestran como Procedimientos de preparación 4 a 31, o 43 a 47 que se mencionan más adelante.
20 También, un compuesto en el que R1 en el Compuesto (4) es un grupo metilo se conoce convencionalmente, o puede prepararse a partir de un compuesto conocido convencionalmente mediante un procedimiento conocido convencionalmente (por ejemplo, véase Synthesis, 18, 2805 (2003)).
[Procedimiento de preparación 3]
en las que R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, R4' representa un átomo de hidrógeno, un grupo aralquilo C7-C8, un grupo de anillo aromático, un grupo de anillo heteroaromático o un grupo alquilo C1-C8 definido en R4, (el grupo aralquilo C7-C8 puede mencionarse, por ejemplo, como un grupo bencilo o fenetilo, el grupo de anillo aromático puede mencionarse, por ejemplo, como un grupo fenilo o naftilo, preferentemente un grupo fenilo, y el grupo de anillo heteroaromático puede mencionarse, por ejemplo, como un grupo tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, etc., preferentemente un grupo tienilo, tiazolilo, pirazolilo o piridilo.), R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa un grupo alquilo C1-C4 o un "grupo aralquilo C7-C8 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C2", (el grupo alquilo C1-C4 puede mencionarse, por ejemplo, como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, preferentemente un grupo metilo o etilo, el "grupo aralquilo C7-C8 que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C2" puede mencionarse, por ejemplo, como un grupo bencilo, 4-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 2-metoxibencilo, 4-etoxibencilo, 3-etoxibencilo, 2-etoxibencilo, fenetilo, 4-metoxifenetilo, 3-metoxifenetilo, 2-metoxifenetilo, 4-etoxifenetilo, 3-etoxifenetilo o 2-etoxifenetilo, etc., preferentemente un grupo bencilo o 4-metoxibencilo.), M representa un metal contrario, tal como MgCl, MgBr o Li, etc. que forma un compuesto organometálico, tal como un reactivo de Grignard y un reactivo de organolitio, etc.
El Procedimiento de preparación 3 es un procedimiento para la preparación del Compuesto (1') de la presente invención mediante el uso de un compuesto ácido benzoico (7) como una sustancia de partida y construcción por etapas de un esqueleto de pirrolopiridazinona.
La Etapa 3A es una etapa de preparación de un compuesto de amida (8), haciendo reaccionar el Compuesto (7) con un agente de halogenación, en un disolvente inerte para conducir a un compuesto de haluro ácido, después, haciendo reaccionar el compuesto con una N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de una base. El Compuesto (7) es un compuesto que se conoce convencionalmente, o puede prepararse mediante el "Procedimiento de preparación 41" que se menciona más adelante.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo alifático halogenado, tal como cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloroetano, etc.; un éter, tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico o 1,2-dimetoxietano, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente diclorometano, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida o un disolvente mixto de los cuales.
Como agente de halogenación que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, etc., preferentemente cloruro de tionilo. Una cantidad del agente de halogenación que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (7).
Una cantidad de la N,O-dimetilhidroxilamina que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 4,5 a 5,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (7).
Como la base que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, una base orgánica, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, etc.; o una base inorgánica, tal como carbonato sódico o carbonato potásico, etc., preferentemente trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 100 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 20 veces en base a 1 mol del Compuesto (7).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -20 ºC a 100 ºC, preferentemente de -5 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 6 horas.
La Etapa 3B es una etapa de preparación de un compuesto carbonilo (10), haciendo reaccionar el Compuesto (8) con un compuesto organometálico (9), tal como un compuesto de organolitio o un compuesto de Grignard, etc., en un disolvente inerte.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un éter, tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico o 1,2-dimetoxietano, etc. o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, preferentemente tetrahidrofurano, éter dietílico o un disolvente mixto de los cuales.
Como el compuesto organometálico (9) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un reactivo de organolitio, tal como metil·litio, butillitio, fenilo litio, etc.; o un reactivo de organomagnesio (reactivo de Grignard), tal como bromuro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, bromuro de propilmagnesio, bromuro de butilmagnesio, bromuro de fenilmagnesio, bromuro de bencilmagnesio, bromuro de fenetilmagnesio,, etc., preferentemente bromuro de metilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, bromuro de propilmagnesio, bromuro de butilmagnesio, bromuro de fenilmagnesio, bromuro de bencilmagnesio o bromuro de fenetilmagnesio. Una cantidad del compuesto organometálico (9) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (8). Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -20 ºC a 100 ºC, preferentemente de -5 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 240 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
La Etapa 3C es una etapa de preparación de un compuesto bromado (11) usando un agente de bromación en un disolvente inerte. Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un éter, tal como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo, etc.; un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido propiónico o ácido trifluoroacético, etc.; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, preferentemente metanol, isopropanol o tetrahidrofurano.
Como el agente de bromación que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, bromo, tribromuro de benciltrimetilamonio, tribromuro de trimetilfenilamonio, tribromuro de tetrametilamonio, tribromuro de tetraetilamonio, tribromuro de tetrabutilamonio o perbromuro de hidrobromuro de piridinio, etc., preferentemente bromo o tribromuro de trimetilfenilammonio. Una cantidad del agente de bromación que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 10 veces en base a 1 mol del Compuesto (10).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -20 ºC a 100 ºC, preferentemente de -5 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 240 horas, preferentemente de 1 hora a 48 horas.
La Etapa 3D es una etapa de preparación de un compuesto de dicetona (13) mediante la reacción del Compuesto (11) y un derivado de éster del ácido acetoacético (12) en un disolvente inerte, en presencia de una base.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un éter, tal como éter dietílico, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, preferentemente metanol o etanol.
Como el derivado de éster del ácido acetoacético (12) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, 4-benciloxi-3-oxobutirato metilo, 4-benciloxi-3-oxobutirato de etilo, 4-benciloxi-3-oxobutirato de propilo, 4-benciloxi-3-oxobutirato de isopropilo, 4-metoxi-3-oxobutirato de metilo, 4-metoxi-3-oxobutirato de etilo, 4-metoxi-3-oxobutirato de propilo, 4-metoxi-3-oxobutirato de isopropilo, 4-etoxi-3-oxobutirato de metilo, 4-etoxi-3-oxobutirato de etilo, 4-etoxi-3-oxobutirato de propilo, 4-etoxi-3-oxobutirato de isopropilo,
3-oxo-4-propoxibutirato
de metilo, 3-oxo-4-propoxibutirato de etilo, 3-oxo-4-propoxibutirato de propilo,
3-oxo-4-propoxibutirato
de isopropilo, 4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de metilo,
4-(4-metoxibencilooxi)-3-oxobutirato
de etilo, 4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de propilo o
4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de isopropilo, etc., preferentemente 4-benciloxi-3-oxobutirato de metilo, 4-benciloxi-3-oxobutirato de etilo, 4-metoxi-3-oxobutirato de metilo, 4-metoxi-3-oxobutirato de etilo, 4-etoxi-3-oxobutirato de metilo, 4-etoxi-3-oxobutirato de etilo, 4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de metilo o 4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de etilo. Una cantidad del derivado de éster del ácido acetoacético (12) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 2 veces en base a 1 mol del Compuesto (11). Como la base que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, metóxido sódico, etóxido sódico, metóxido potásico, etóxido potásico, terc-butóxido sódico o terc-butóxido potásico, etc., preferentemente metóxido sódico o etóxido sódico. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 2 veces en base a 1 mol del Compuesto (11).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -20 ºC a 100 ºC, preferentemente de -5 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 240 horas, preferentemente de 30 minutos a 48 horas.
La Etapa 3E es una etapa de preparación de un compuesto de pirrol (15) mediante la reacción del Compuesto (13) y una sal de amonio (14) en un disolvente inerte.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un éter, tal como éter dietílico, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente metanol o etanol.
Como la sal de amonio (14) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, formiato amónico, acetato amónico o amonio propionato, etc., preferentemente acetato amónico. Una cantidad de la sal de amonio (14) es generalmente una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 10 veces en base a 1 mol del Compuesto (13).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 200 ºC, preferentemente de 15 ºC a 100 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 240 horas, preferentemente de 30 minutos a 48 horas.
La Etapa 3F es una etapa de preparación de un compuesto de pirrol (16) mediante tratamiento del Compuesto (15) con un agente de oxidación en un disolvente inerte.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un éter, tal como éter dietílico, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; a nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; agua; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente un disolvente mixto de diclorometano y agua.
Como el agente de oxidación que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona o nitrato amónico de cerio (IV), etc., preferentemente 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona. Una cantidad del agente de oxidación que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 3 veces en base a 1 mol del
5 Compuesto (15). Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -20 ºC a 100 ºC, preferentemente de -5 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 240 horas, preferentemente 30 minutos a 48 horas.
10 La Etapa 3G es una etapa de preparación del Compuesto (1') de la presente invención que tiene un esqueleto de pirrolopiridazinona, haciendo reaccionar el Compuesto (16) con un monohidrato de hidrazina en un disolvente inerte.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, etilenglicol o dietilenglicol, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo,
15 etc.; un éter, tal como 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; agua; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente etilenglicol o dietilenglicol.
Una cantidad del monohidrato de hidrazina que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 100 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 10 veces en base a 1 mol del Compuesto (16).
20 Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 300 ºC, preferentemente de 50 ºC a 200 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 240 horas, preferentemente de 1 hora a 72 horas.
[Procedimiento de preparación 4]
en las que R1, R2, R3, R4', R7 y R8 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, R5a representa un grupo 4-metoxibencilo, grupo MOM, grupo MEM, grupo BOM, grupo SEM o grupo THP, R5b representa un grupo BOC, y R5c representa un grupo THP.
El Procedimiento de preparación 4 es un procedimiento para la preparación del compuesto intermedio (6a), (6b) o (6c) del Procedimiento de preparación 1 a partir de un compuesto de pirrol (15), y comprende la Etapa 4A (Etapa 4A1, 4A2, 4A3), Etapa 4B (Etapa 4B1, 4B2, 4B3) y Etapa 4C (Etapa 4C1, 4C2, 4C3) correspondientes, respectivamente.
La Etapa 4A es una etapa de introducción de R5a, R5b o R5c, que es un grupo protector correspondiente a los grupos respectivos, haciendo reaccionar un compuesto de pirrol (15) con el Compuesto (17a), (17b) o (17c), y un procedimiento o condiciones para la introducción pueden hacer referencia a un libro escrito (véase W. Greene y P.G.H. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3ª Ed., John Wiley & Sons), etc., y no se limita específicamente por estas condiciones.
La Etapa 4A1 es una etapa de preparación del Compuesto (18a) en la que R5a se introduce como un grupo protector en el grupo NH del anillo pirrol del Compuesto (15) haciendo reaccionar el compuesto (15) con el Compuesto (17a) en un disolvente inerte, en presencia de una base. El Compuesto (15) puede prepararse mediante la "Etapa 3e" mencionada anteriormente.
Como el Compuesto (17a) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, cloruro de 4-metoxibencilo, cloruro de metoximetilo, cloruro de metoxietoximetilo, cloruro de benciloximetilo, cloruro de (2-trimetilsililetoxi)metilo o cloruro de tetrahidropiranilo, etc. Una cantidad de un Compuesto (17a) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (15).
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, etc.; un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente N,N-dimetilformamida, diclorometano o 1,2-dicloroetano.
En consecuencia, cuando el disolvente inerte es un éster, un nitrilo o un hidrocarburo alifático halogenado, una amina se prefiere como base.
Como la base que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un metal alcalino, tal como sodio metálico o potasio metálico, etc.; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico o hidruro potásico, etc.; una amida de metal alcalino, tal como amida de litio, amida sódica, diisopropil amida de litio o litio bis(trimetilsilil)amida, etc.; un alcóxido de metal alcalino, tal como terc-butóxido sódico o terc-butóxido potásico, etc.; o una amina, tal como trietilamina, tributilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina o 4-dimetilaminopiridina, etc., y similares, preferentemente sodio metálico, hidruro sódico, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (15).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -80 ºC a 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a 60 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 240 horas, preferentemente de 1 hora a 48 horas.
La Etapa 4A2 es una etapa de preparación del Compuesto (18b) en la que R5b se introduce en el grupo NH del anillo de pirrol del Compuesto (15) como un grupo protector, haciendo reaccionar un compuesto de pirrol (15) con el Compuesto (17b), en un disolvente inerte, en presencia de una base.
Como el Compuesto (17b) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, dicarbonato de di(terc-butilo), terc-butoxicarbonil azida o carbonato de terc-butilfenilo, etc., preferentemente terc-butoxi carbonil azida o carbonato de terc-butilfenilo. Una cantidad de un Compuesto (17b) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (15).
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, etc.; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente N,N-dimetilformamida.
Como la base que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un metal alcalino, tal como sodio metálico o potasio metálico, etc.; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico o hidruro potásico, etc.; una amida de metal alcalino, tal como litio amida, amida sódica, diisopropilamida de litio o bistrimetilsililamida de litio, etc.; o un alcóxido de metal alcalino, tal como terc-butóxido sódico o terc-butóxido potásico, etc., y similares, se prefiere hidruro sódico. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (15). Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -80 ºC a 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a 60 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 240 horas, preferentemente de 1 hora a 48 horas.
La Etapa 4A3 es una etapa de preparación del Compuesto (18c) en la que R5c se introduce en el grupo NH del anillo pirrol del Compuesto (15) como un grupo protector, haciendo reaccionar un compuesto de pirrol (15) con el Compuesto (17c) en un disolvente inerte, en presencia de un cloruro o un ácido, que es otro procedimiento para la introducción de un grupo THP.
5 Una cantidad del Compuesto (17c) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (15).
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, etc.; un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo,
10 etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano o 1,2-dicloroetano.
Como el cloruro o ácido que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un cloruro que genere un gas de cloruro de hidrógeno en un sistema, tal como cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o cloruro de acetilo, etc.; un ácido, tal como
15 un gas de cloruro de hidrógeno, ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico, etc., preferentemente un gas de cloruro de hidrógeno o ácido p-toluenosulfónico. Una cantidad del cloruro o del ácido que se usa es generalmente una cantidad molar de 0,05 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 0,1 a 0,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (15).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, 20 disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -20 ºC a 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
La Etapa 4B (Etapas 4B1, 4B2 y 4B3) es una etapa de preparación de un compuesto de formilo correspondiente (19a), (19b) o (19c) tratando cada uno de los Compuestos (18a), (18b) o (18c) con un agente de oxidación. Esta etapa se 25 realiza de la misma manera que en la "Etapa 3F" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (18a), (18b) o (18c) en lugar del Compuesto (15). La Etapa 4C (Etapas 4C1, 4C2 y 4C3) es una etapa de preparación del Compuesto (6a), (6b) o (6c), teniendo cada uno un esqueleto de pirrolopiridazinona correspondiente, haciendo reaccionar el Compuesto (19a), (19b) o (19c) con monohidrato de hidrazina, respectivamente. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 3G" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (19a), (19b) o
30 (19c) en lugar del Compuesto (16).
[Procedimiento de preparación 5]
en las que R1, R2, R3, R5, R7, X y Z tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, y R9 representa "un grupo de anillo aromático o grupo de anillo heteroaromático, pudiendo estar cada uno sustituido con un 35 sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c)", teniendo el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 5 es un procedimiento para prepara el Compuesto (6d) en el que R4 del compuesto
intermedio (6) mencionado anteriormente es un grupo metilo sustituido con R9.
La Etapa 5A es una etapa de preparación del Compuesto (19) mediante reacción de Suzuki de un compuesto de ácido borónico (4) y un compuesto de pirrol (20). El Compuesto (4) puede prepararse por cualquier procedimiento de los que se mencionan a continuación "Procedimiento de preparación 28", "Procedimiento de preparación 29", "Procedimiento
5 de preparación 30" o "Procedimiento de preparación 31". El Compuesto (20) puede preparase por la siguiente "Etapa 23D" mencionada. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 1A" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (20) en lugar del Compuesto (3).
La Etapa 5B es una etapa de preparación del Compuesto (6d) que tiene un esqueleto de pirrolopiridazinona, haciendo reaccionar el Compuesto (19d) con monohidrato de hidrazina. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la
10 "Etapa 3G" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (19d) en lugar del Compuesto (16).
[Procedimiento de preparación 6]
en las que R1, R2, R3, R5, R6 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 6 es un procedimiento para preparar un compuesto en el que R4 del compuesto
15 intermedio (2) mencionado anteriormente o el compuesto (6) es un átomo de cloro, bromo o yodo, respectivamente. Este procedimiento de preparación comprende una etapa (Etapa 6A) para la preparación del Compuesto (2f) y una etapa (Etapa 6B) para la preparación del Compuesto (6f) usando cada una un agente de halogenación común (21).
La Etapa 6A es una etapa de preparación de un compuesto halogenado (2f), haciendo reaccionar el Compuesto (2e) con un agente de halogenación (21) en un disolvente inerte.
20 El Compuesto (2e) puede prepararse, por ejemplo, mediante la "Etapa 1A" mencionada anteriormente.
Como el agente de halogenación (21) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un agente de cloración, tal como cloro, cloruro de sulfurilo o N-clorosuccinimida, etc.; un agente de bromación, tal como bromo, tribromuro de benciltrimetilamonio, tribromuro de trimetilfenilamonio, tribromuro de tetrametilamonio, tribromuro de tetraetilamonio, tribromuro de tetrabutilamonio, perbromuro de hidrobromuro de piridinio o N-bromosuccinimida, etc. ; o un agente de
25 yodación, tal como yodo cloruro o N-yodosuccinimida, etc., y similares, preferentemente N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o cloruro de yodo.
Una cantidad del agente de halogenación que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (2e).
En consecuencia, cuando se usa cloruro de yodo, es necesario añadir sulfato de magnesio, hidrogenocarbonato 30 sódico y s-caprolactama como aditivo.
En dicho caso, una cantidad del sulfato de magnesio es generalmente una cantidad molar de 1 a 20 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces en base a 1 mol del Compuesto (2e).
Una cantidad del hidrogenocarbonato sódico que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 20 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces en base a 1 mol del Compuesto (2e).
Una cantidad de la s-caprolactama que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (2e).
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo aromático,
5 tal como benceno o tolueno, etc.; un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, etc.; un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente acetonitrilo o 1,2-dicloroetano.
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de una clase, una cantidad que debe usarse de los
10 materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -20 ºC a 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente d e1 hora a 24 horas.
La Etapa 6B es una etapa de preparación de un compuesto halogenado (6f), haciendo reaccionar el Compuesto (6e)
15 con un agente de halogenación (21) en un disolvente inerte. El Compuesto (6e) puede prepararse, por ejemplo, mediante la "Etapa 1A" mencionada anteriormente. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (6e) en lugar del Compuesto (2e).
[Procedimiento de preparación 7]
20 en las que R1, R2, R3, R5, R6, X y Z tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, y R4" representa un grupo alquilo C1-C8, un grupo alquenilo C2-C6, "un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b)", "un grupo de anillo aromático o grupo de anillo heteroaromático, pudiendo estar cada uno de los cuales sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c)" o "un grupo alquilo C1-C2 que está sustituido con un grupo de anillo
25 aromático o un grupo de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el Grupo de Sustituyentes (c), y puede estar sustituido con un grupo hidroxi" (con la condición de que el átomo de nitrógeno del grupo de anillo heteroaromático pueda desprotegerse con R5) . que se definen en R4.
El Procedimiento de preparación 7 es un procedimiento para preparar un compuesto en el que R4 del compuesto intermedio (2) mencionado anteriormente o el compuesto (6) es R4". Este procedimiento de preparación comprende
30 una etapa (Etapa 7A) para la preparación del Compuesto (2 g) mediante la aplicación del Compuesto (2f) y un compuesto de ácido borónico (22) a una reacción de Suzuki, y una etapa (Etapa 7B) para la preparación del Compuesto (6 g) mediante la aplicación del Compuesto (6f) y un compuesto de ácido borónico (22) a una reacción de Suzuki.
La Etapa 7A es una etapa de preparación del Compuesto (2g), haciendo reaccionar el Compuesto (2f) con el
35 Compuesto (22) en presencia o ausencia de un disolvente inerte (preferentemente en presencia) y en presencia de una base o un fluoruro (con la condición de que R5 sea un grupo SEM, se prefiere una base) y un catalizador de paladio.
El Compuesto (2f) puede prepararse mediante la "Etapa 6A" mencionada anteriormente.
Como el compuesto de ácido borónico (22) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un ácido alquilborónico, tal como ácido metilborónico, ácido etilborónico, ácido propilborónico, ácido butilborónico, ácido isobutilborónico, ácido hexilborónico o ácido octilborónico, etc.; un ácido alquenilborónico, tal como ácido cis-propenilborónico o ácido trans-propenilborónico, etc.; un ácido cicloalquilborónico, tal como ácido ciclopropilborónico, etc.; un ácido fenilborónico que puede estar sustituido, tal como ácido fenilborónico, ácido 2-carboxifenilborónico, ácido 3-carboxifenilborónico, ácido 4-carboxifenilborónico, ácido 2-fluorofenilborónico, ácido 3-fluorofenilborónico, ácido 4-fluorofenilborónico, ácido 2,3-difluorofenilborónico, ácido 3,4-difluorofenilborónico, ácido 2-clorofenilborónico, ácido 3-clorofenilborónico, ácido 4-clorofenilborónico, ácido 2,3-diclorofenilborónico, ácido 3,4-diclorofenilborónico, ácido 2-cianofenilborónico, ácido 3-hidroxifenilborónico, ácido 4-hidroxifenilborónico, ácido 3-metilfenilborónico, ácido 4-metilfenilborónico, ácido 3-isopropilfenilborónico, ácido 4-isopropilfenilborónico, ácido 3-metoxifenilborónico, ácido 4-metoxifenilborónico, ácido 3-cianofenilborónico, ácido 4-cianofenilborónico, ácido 3-trifluorometilfenilborónico, ácido 4-trifluorometilfenilborónico, ácido 2-metoxicarbonilfenilborónico o ácido 3-nitrofenilborónico, etc.; un ácido aralquilborónico, tal como ácido fenetilborónico, etc.; un ácido tienilborónico que puede estar sustituido, tal como ácido 2-tienilborónico, ácido 3-tienilborónico, ácido 5-ciano-2-tienilborónico o ácido 5-metil-2-tienilborónico, etc.; un ácido pirazolilborónico que pude estar sustituido, tal como ácido 1-(2-trimetilsililetoximetil)-4-pirazolilborónico, etc.: o un éster pinacol del ácido borónico mencionado anteriormente, etc. Una cantidad de un Compuesto (22) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferentemente una cantidad molar de 1,5 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (2f).
Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 1A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (2f) en lugar del Compuesto (3), y el Compuesto (22) con el número equivalente mencionado anteriormente en lugar del Compuesto (4).
La Etapa 7B es una etapa de preparación del Compuesto (6 g), haciendo reaccionar el Compuesto (6f) con el Compuesto (22) en presencia o ausencia de un disolvente inerte (preferentemente en presencia) y en presencia una base o un fluoruro (con la condición de que R5 sea un grupo SEM, se prefiere una base) y un catalizador de paladio.
El Compuesto (6f) puede prepararse mediante la "Etapa 6B" mencionada anteriormente.
Una cantidad del Compuesto (22) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferentemente una cantidad molar de 1,5 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (6f).
Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 1A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (6f) en lugar del Compuesto (3) y el Compuesto (22) con el número equivalente mencionado anteriormente en lugar del Compuesto (4).
[Procedimiento de preparación 8]
en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, W representa un grupo trimetilsililo o grupo trietilsililo, R10 representa "un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b)" o "un grupo alquilo C1-C6" (el "grupo alquilo C1-C6" tiene el mismo significado que el "grupo alquilo C1-C6 " sin sustituir definido en R4,) que tiene los mismos significados que se han definido anteriormente, y R10' representa un grupo alquilo C1-C4, teniendo el mismo significado que se ha definido anteriormente.
EL Procedimiento de preparación 8 es un procedimiento para la preparación de un compuesto en el que un grupo etinilo, estando sustituido el extremo del mismo con W, R10 o R10', se introduce en la posición 3 del anillo de pirrolopiridazina.
Este procedimiento de preparación comprende
(1)
La Etapa 8A1 para la preparación del Compuesto (2h), haciendo reaccionar el Compuesto (2f) con un compuesto terminado de acetileno (23a),
(2)
La Etapa 8A2 para la preparación del Compuesto (2i), haciendo reaccionar el Compuesto (2f) con un compuesto terminado de acetileno (23b),
(3)
La Etapa 8A3 para la preparación del Compuesto (2i'), haciendo reaccionar el Compuesto (2f) con un compuesto terminado de acetileno (23c),
(4)
La Etapa 8B1 para la preparación del Compuesto (6h), haciendo reaccionar el Compuesto (6f) con un compuesto terminado de acetileno (23a),
(5)
La Etapa 8B2 para la preparación del Compuesto (6i), haciendo reaccionar el Compuesto (6f) con un compuesto terminado de acetileno (23b), y
(6)
La Etapa 8B3 para la preparación del Compuesto (6i'), haciendo reaccionar el Compuesto (6f) con un compuesto terminado de acetileno (23c).
Estas 6 Etapas pueden realizarse cada una mediante la reacción de un compuesto de halógeno and un compuesto terminado de acetileno, que es la denominada reacción de Sonogashira, en presencia de un catalizador de paladio, yoduro cuproso y una amina.
La Etapa 8A1 es una etapa de preparación del Compuesto (2h), haciendo reaccionar el Compuesto (2f) con el Compuesto (23a), en una atmósfera de gas inerte, en presencia de un catalizador de paladio, yoduro cuproso y una amina, y en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte.
El Compuesto (2f) puede prepararse mediante la "Etapa 6A" mencionada anteriormente.
Como gas inerte que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, nitrógeno, gas helio o argón, etc. Como catalizador de paladio que debe usarse, puede usarse el catalizador de paladio mencionado en la "Etapa A1" mencionada anteriormente. En consecuencia, cuando se usa tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio, cloruro de paladio o acetato de paladio como catalizador, se prefiere particularmente que coexista un compuesto de organofosfina.
Una cantidad del paladio que debe usarse como catalizador en este caso es generalmente una cantidad molar de 0,0001 a 1 veces, preferentemente una cantidad molar de 0,005 a 0,1 veces en base a 1 mol del Compuesto (2f).
Como compuesto de organofosfina que debe usarse, se prefiere trifenilfosfina o tri(o-tolil)fosfina. Una cantidad del compuesto de organofosfina que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 2 a 5 veces en base a 1 mol del paladio.
Una cantidad del yoduro cuproso que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces en base a 1 mol del paladio.
Como la amina que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, isopropilamina, butilamina, dietilamina, diisopropilamina, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, preferentemente, diisopropilamina. Una cantidad de la amina que se usa es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 2 a 5 veces en base a 1 mol del Compuesto (2f), y puede usarse notablemente en exceso como disolvente.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, etc.; un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, etc.; un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil- pirrolidona, etc.; un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.;
o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, dimetilsulfóxido o acetonitrilo.
Una cantidad del Compuesto (23a) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (2f).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 200 ºC, preferentemente de 50 ºC a 150 ºC.
5 Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 240 horas, preferentemente de 1 hora a 48 horas.
La Etapa 8A2 se realiza de la misma manera que la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (23b) en lugar del Compuesto (23a).
La Etapa 8A3 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del 10 Compuesto (23c) en lugar del Compuesto (23a).
La Etapa 8B1 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (6f) en lugar del Compuesto (2f). El Compuesto (6f) puede prepararse mediante la "Etapa 6B" mencionada anteriormente.
La Etapa 8B2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del 15 Compuesto (6f) en lugar del Compuesto (2f), y El Compuesto (23b) en lugar del Compuesto (23a).
La Etapa 8B3 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (6f) en lugar del Compuesto (2f), y el Compuesto (23c) en lugar del Compuesto (23a).
[Procedimiento de preparación 9] en las que R1, R2, R3, R5, R6 y W tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 9 es un procedimiento para prepara el Compuesto (21) o el Compuesto (61) en el que R4 del compuesto intermedio (2) mencionado anteriormente o el compuesto (6) es un grupo etilo, respectivamente. Este procedimiento de preparación comprende las etapas (Etapa 9A1-Etapa 9B1-Etapa 9C1) para la preparación del Compuesto (61) a partir del Compuesto (6h), y las etapas (Etapa 9A2- Etapa 9B2-Etapa 9C2) para la preparación del Compuesto (21) a partir del Compuesto (2h).
La Etapa 9A1 es una etapa de preparación del Compuesto (6j) en el que el grupo protector en el grupo etinilo terminal se retira tratando el Compuesto (6h) con una base en un disolvente inerte.
El Compuesto (6h) puede prepararse mediante la "Etapa 8B1" mencionada anteriormente.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol o terc-butanol, etc.; un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona, etc.; un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; agua; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente metanol, etanol, disolvente mixto de metanol-agua o etanol-agua.
Como la base que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, etc.; un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de litio, carbonato sódico o carbonato potásico, etc.; un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico, etóxido sódico o terc- butóxido potásico, etc.; o una base orgánica, tal como tetrametilguanidina, etc., y similares, se prefieren hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o carbonato potásico. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,1 a 100 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 10 veces en base a 1 mol del Compuesto (6h).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 200 ºC, preferentemente de 10 ºC a 100 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas.
La Etapa 9B1 es una etapa de preparación del Compuesto (6k) en la que R4 es un grupo vinilo, sometiendo el Compuesto (6j) en el que R4 del Compuesto (6) es un grupo etinilo, a reducción por hidrogenación, usando un catalizador de Lindlar.
Una cantidad del catalizador de Lindlar que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,0005 a 1 veces, preferentemente una cantidad molar de 0,01 a 0,1 veces en base a 1 mol del Compuesto (6j).
La Etapa 9B1 puede realizarse de la misma manera que en el "tratamiento en condiciones de descomposición por hidrogenación de la Etapa 1B" excepto porque el catalizador que debe usarse es un catalizador Lindlar. Con la condición de que es necesario que no coexista un ácido.
La Etapa 9C1 es una etapa de preparación del Compuesto (61) en la que R4 es un grupo etilo sometiendo el Compuesto (6k) en la que R4 del Compuesto (6) es un grupo vinilo, a reducción por hidrogenación, en presencia de un catalizador. La Etapa 9C1 puede realizarse de la misma manera que en el "tratamiento en condiciones de descomposición por hidrogenación de la Etapa 1B" mencionado anteriormente. Con la condición de que en este caso es necesario que no coexista un ácido.
5 La Etapa 9A2 es una etapa de preparación del Compuesto (2j) en la que el grupo protector en el extremo del grupo etinilo se retira tratando el Compuesto (2h) con una base, en un disolvente inerte. El Compuesto (2h) puede prepararse mediante la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente. La Etapa 9A2 puede realizarse de la misma manera que en la "Etapa 9A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (2h) en lugar del Compuesto (6h).
La Etapa 9B2 es una etapa de preparación del Compuesto (2k) en el que R4 es un grupo vinilo, sometiendo el
10 Compuesto (2j) en el que R4 del Compuesto (2) es un grupo etinilo, a reducción por hidrogenación usando un catalizador de Lindlar. La Etapa 9B2 puede realizarse de la misma manera que en la "Etapa 9B1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (2j) en lugar del Compuesto (6j). La Etapa 9C2 es una etapa de preparación del Compuesto (21) en el que R4 del Compuesto (2) es un grupo etilo, sometiendo el Compuesto (2k) a reducción por hidrogenación, usando un catalizador. La Etapa 9C2 puede realizarse de la misma manera que en la
15 "Etapa 9C1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (2k) en lugar del Compuesto (6k).
[Procedimiento de preparación 10]
en las que R1, R2, R3, R5, R6, R10 y R10' tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 10 es un procedimiento para preparar el Compuesto (6n) o el Compuesto (2n) en el
5 que R4 en el compuesto intermedio (6) mencionado anteriormente o el compuesto (2) es un grupo etilo sustituido con R10, o el Compuesto (6m) o el Compuesto (2m), en el que R4 del mismo es un grupo vinilo sustituido con R10', respectivamente.
Este procedimiento de preparación comprende la Etapa 10A1 para la preparación del Compuesto (6m) a partir del Compuesto (6i'), la Etapa 10B1 para la preparación del Compuesto (6n) a partir del Compuesto (6i), la Etapa 10A2 para
10 la preparación del Compuesto (2m) a partir del Compuesto (2i'), y la Etapa 10B2 para la preparación del Compuesto (2n) a partir del Compuesto (2i).
La Etapa 10A1 es una etapa de preparación de un compuesto de olefina (6m) sometiendo un compuesto acetileno (6i') a reducción por hidrogenación, usando un catalizador de Lindlar. El Compuesto (6i') puede prepararse mediante la "Etapa 8B3" mencionada anteriormente. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9B1" mencionada
15 anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (6i') en lugar del Compuesto (6j).
La Etapa 10A2 es una etapa de preparación de un compuesto de olefina (2m) sometiendo un compuesto acetileno (2i') a reducción por hidrogenación usando un catalizador de Lindlar. El Compuesto (2i') puede prepararse mediante la "Etapa 8A3" mencionada anteriormente. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9B1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (2i') en lugar del Compuesto (6j).
5 La Etapa 10B1 es una etapa de preparación del Compuesto (6n) sometiendo un compuesto acetileno (6i) a reducción por hidrogenación en presencia de un catalizador. El Compuesto (6i) puede prepararse mediante la "Etapa 8B2" mencionada anteriormente. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9C1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (6i) en lugar del Compuesto (6k).
La Etapa 10B2 es una etapa de preparación del Compuesto (2n) sometiendo un compuesto acetileno (2i) a reducción
10 por hidrogenación en presencia de un catalizador. El Compuesto (2i) puede prepararse mediante la "Etapa 8A2" mencionada anteriormente. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9C1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (2i) en lugar del Compuesto (6k).
[Procedimiento de preparación 11]
15 en las que R1, R2, R3, R5, R6 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, R11 y R12 pueden ser iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo C1-C6 (con la condición de que R11 y R12 sean ambos grupos alquilo C1-C6, un número de carbonos total de R11 y R12 es 6 o inferior.)
El Procedimiento de preparación 11 es un procedimiento para preparar compuestos en los que R4 del compuesto intermedio (2) mencionado anteriormente o el compuesto (6) es un grupo vinilo o un grupo etinilo, cada uno sustituido con R11 o R12, respectivamente. Este procedimiento de preparación comprende las etapas (Etapa 11A1-Etapa 11B1) para la preparación del Compuesto (6p) a partir del Compuesto (6f), y las etapas (Etapa 11A2-Etapa 11B2) para la preparación del Compuesto (2p) a partir del Compuesto (2f).
La Etapa 11A1 es una etapa de preparación del Compuesto (6o), haciendo reaccionar el Compuesto (6f) con el Compuesto (24) en una atmósfera de gas inerte y en presencia de un catalizador de paladio y una base, en un disolvente inerte.
El Compuesto (6f) puede prepararse mediante la "Etapa 6B" mencionada anteriormente.
Como gas inerte que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, nitrógeno, gas helio o argón, etc.
Como catalizador de paladio que debe usarse, el catalizador de paladio mencionado en la "Etapa A1" mencionada anteriormente, y se prefiere co-presencia de trifenilfosfina o tri(o-tolil)fosfina.
Una cantidad del catalizador de paladio que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,01 a 1 veces, preferentemente una cantidad molar de 0,01 a 0,3 veces en base a 1 mol del Compuesto (6f).
El Compuesto (24) es un compuesto que se conoce convencionalmente o puede prepararse a partir de un compuesto conocido convencionalmente por un procedimiento conocido convencionalmente. Una cantidad de un Compuesto (24) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (6f).
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, etc.; o un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc., y similares, preferentemente N,N-dimetilformamida.
Como la base que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, una amina, tal como trietilamina, tributilamina, N,Ndiisopropiletilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina o 4-dimetilaminopiridina, etc., preferentemente trietilamina. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 2 veces en base a 1 mol del Compuesto (6f).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 200 ºC, preferentemente de 50 ºC a 150 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 30 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
La Etapa 11B1 es una etapa de preparación del Compuesto (6p), sometiendo un compuesto de olefina (6o) a reducción por hidrogenación en presencia de un catalizador.
La Etapa 11B1 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9C1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (6o) en lugar del Compuesto (6k).
La Etapa 11A2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 11A1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (2f) en lugar del Compuesto (6f). El Compuesto (2f) puede prepararse mediante la "Etapa 6A" mencionada anteriormente.
La Etapa 11B2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9C1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (2o) en lugar del Compuesto (6k).
[Procedimiento de preparación 12]
en las que R1, R2, R3, R5, R6, M, X y Z tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, y R13 representa un grupo alquilo C1-C7, un grupo vinilo o un grupo etinilo, pudiendo estar cada uno de los extremos
5 sustituido con el "grupo alquilo C1-C3", "un grupo alquilo C1-C5 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (a)", "un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b)" o "un grupo de anillo aromático o anillo heteroaromático,, pudiendo estar cada uno sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (d)".
10 (Como el grupo alquilo C1-C7 en R13, éste representa, por ejemplo, una cadena de alquilo lineal o ramificada, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo, -1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo,
15 1-etilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 1,2-dimetilpentilo, 1,3-dimetilpentilo, 1,4-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 3,4-dimetilpentilo, 1,1-dimetilpentilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo o 1-metil-2-etilbutilo, etc.,
como el grupo alquilo C1-C5 en "un grupo alquilo C1-C5 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (a)", éste representa, por ejemplo, una cadena de alquilo lineal o ramificada, tal como
20 un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo y 1,2-dimetilpropilo, etc., y
el Grupo de sustituyentes (d) en "un grupo de anillo aromático o grupo de anillo heteroaromático, pudiendo estar cada uno sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de sustituyentes (d)" representa un grupo alquilo C1-C4, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo carboxi), un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo amino sustituido con alquilo C1-C4.)
El Procedimiento de preparación 12 es un procedimiento para preparar un compuesto en el que R4 del compuesto intermedio (2) mencionado anteriormente o el compuesto (6) es un grupo metilo sustituido con R13 y un grupo hidroxi,
o un compuesto en el que R4 del mismo es un grupo metilo sustituido con R13, respectivamente. Este procedimiento de preparación comprende las etapas (Etapa 12A1- Etapa 12B1-Etapa 12C1) para la preparación del Compuesto (6r) a partir del Compuesto (4) y el Compuesto (25a), y las etapas (Etapa 12A2- Etapa 12B2-Etapa 12C2) para la preparación del Compuesto (2r) a partir del Compuesto (4) y el Compuesto (25b).
La Etapa 12A1 es una etapa de preparación del Compuesto (26a), haciendo reaccionar el Compuesto (25a) con un compuesto de ácido borónico (4) en una atmósfera de gas inerte, en un disolvente inerte y en presencia de un catalizador de paladio y una base. El Compuesto (4) puede prepararse por cualquiera de los procedimientos de los que se mencionan a continuación "Procedimiento de preparación 28", "Procedimiento de preparación 29", "Procedimiento de preparación 30" o "Procedimiento de preparación 31". El Compuesto (25a) puede prepararse mediante las siguientes "Etapa 26A2-Etapa 26B2" mencionadas cuando X es un átomo de bromo, y mediante las siguientes "Etapa 26A2-Etapa 26B2" mencionadas cuando X es un átomo de cloro o átomo de yodo, excepto para el caso en el que se use un agente de cloración o un agente de yodación del agente de halogenación mencionado anteriormente (21). La Etapa 12A1 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 1A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (25a) en lugar del Compuesto (3), y usando tetraquis(trifenilfosfina)-paladio como catalizador.
La Etapa 12B1 es una etapa de preparación del Compuesto (6q) que tiene un grupo hidroxi, haciendo reaccionar el Compuesto (26a), que tiene un grupo formilo, con un compuesto organometálico (27) en un disolvente inerte.
Como el compuesto organometálico (27) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un reactivo de organolitio, tal como metillitio, butillitio o fenillitio, etc.; o un reactivo de organomagnesio (reactivo de Grignard), tal como cloruro de metilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, cloruro de propilmagnesio, bromuro de propilmagnesio, cloruro de butilmagnesio, bromuro de butilmagnesio, bromuro de vinilmagnesio, bromuro de etinilmagnesio, bromuro de propinilmagnesio, bromuro de 3-metil-1-butinilmagnesio, cloruro de ciclopropilmagnesio, bromuro de ciclopropilmagnesio, cloruro de fenilmagnesio o bromuro de fenilmagnesio, etc.
La Etapa 12B1 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 3B" mencionada anteriormente, excepto por el uso de un compuesto organometálico (27) en lugar del compuesto organometálico (9), y el Compuesto (26a) (con la condición una cantidad del compuesto organometálico (27) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 2 a 4 veces en base a 1 mol del Compuesto (26a) en lugar del Compuesto (8), respectivamente.
La Etapa 12C1 es una etapa de preparación del Compuesto (6r) reduciendo el Compuesto (6q) que tiene un grupo hidroxi con un compuesto de organosilano o compuesto de organoestaño, en un disolvente inerte, en presencia de un ácido o un ácido de Lewis.
Como el ácido o ácido de Lewis que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, ácido trifluoroacético o complejo trifluoruro de boro-éter dietílico, etc., preferentemente ácido trifluoroacético. Una cantidad del ácido o ácido de Lewis que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,1 a 100 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 10 veces en base a 1 mol del Compuesto (6q), y puede usarse notablemente en exceso como disolvente.
Como el compuesto de organosilano u organoestaño que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un organosilano, tal como trietilsilano, etc., o un organoestaño, tal como tributilestaño, etc., y similares, preferentemente trietilsilano. Una cantidad del compuesto de organosilano o compuesto de organoestaño que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,1 a 100 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 10 veces en base a 1 mol del Compuesto (6q).
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; o un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético o ácido propiónico, etc., y similares, preferentemente diclorometano o 1,2-dicloroetano.
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -100 ºC a 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas.
La Etapa 12A2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 12A1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (25b) en lugar del Compuesto (25a). El Compuesto (25b) se prepara mediante las siguientes "Etapa 26A1-Etapa 26B1" mencionadas cuando X es un átomo de bromo, y mediante las siguientes "Etapa 26A1-Etapa 26B1" mencionadas cuando X es un átomo de cloro o átomo de yodo, excepto por el uso de un agente de cloración o agente de yodación del agente de halogenación mencionado anteriormente (21).
La Etapa 12B2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 12B1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (26b) en lugar del Compuesto (26a). La Etapa 12C2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 12C1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (2q) en lugar del Compuesto (6q).
[Procedimiento de preparación 13]
en las que R1, R2, R3, R5 y R6 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, R14 y R15 pueden ser iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4. (con la condición de que R14 y R15 no representen simultáneamente átomos de hidrógeno).
El Procedimiento de preparación 13 es un procedimiento para preparar un compuesto intermedio en el que R4 del
15 compuesto intermedio (6) mencionado anteriormente o el compuesto (2) es un grupo aminometilo (el átomo de nitrógeno está sustituido con al menos un grupo alquilo C1-C4). Este procedimiento de preparación comprende las etapas (Etapa 13A1-Etapa 13B1) para la preparación del Compuesto (6s) a partir del Compuesto (26a), y las etapas (Etapa 13A2-Etapa 13B2) para la preparación del Compuesto (2s) a partir del Compuesto (26b).
La Etapa 13A1 es una etapa de preparación de una imina o compuesto imino (29a), haciendo reaccionar el Compuesto 20 (26a) que tiene un grupo formilo con un compuesto de amina orgánica (28), en un disolvente inerte, en presencia de un agente de deshidratación. El Compuesto (26a) puede prepararse mediante la "Etapa 12A1" mencionada anteriormente.
Como el compuesto de amina orgánica (28) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, una amina primaria, tal como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina o isobutilamina, etc.; una amina secundaria, tal como dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, diisopropilamina, dibutilamina, metiletilamina, metilpropilamina, butilmetilamina, etilpropilamina o butiletilamina, etc.; un clorhidrato de las mismas; o un bromhidrato de las mismas, etc., preferentemente dimetilamina, dietilamina, dipropilamina, clorhidrato de dimetilamina, clorhidrato de dietilamina o clorhidrato de dipropilamina.
Cuando se usa una sal, puede coexistir, por ejemplo, una amina terciaria, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, etc. Una cantidad del compuesto de amina orgánica (28) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1,5 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (26a).
Cuando el compuesto de amina orgánica es una sal, la amina terciaria mencionada anteriormente puede presentarse con una cantidad molar igual.
Como el agente de deshidratación que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, Tamiz Molecular o sulfato de magnesio anhidro, etc. Una cantidad del agente de deshidratación que debe usarse es generalmente de 100 g a 2000 g, preferentemente de 500 g a 1000 g en base a 1 mol del Compuesto (26a).
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, u hidrocarburo saturado alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; o un hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, etc., y similares, preferentemente diclorometano o 1,2-dicloroetano.
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -100 ºC a 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas.
En consecuencia, el Compuesto (29a) obtenido mediante la reacción se usa en la siguiente etapa sin aislamiento.
La Etapa 13B1 es una etapa de preparación del Compuesto (6s) que tiene un grupo aminometilo sustituido reduciendo el Compuesto (29a) usando un compuesto de borohidruro.
Como el compuesto de borohidruro que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico, etc., preferentemente sódico triacetoxiborohidruro. Una cantidad del compuesto de borohidruro que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1,5 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (29a).
Como disolvente inerte que debe usarse, puede usarse el disolvente inerte similar en la "Etapa 13A1" mencionada anteriormente. Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -100 ºC a 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 12 horas, preferentemente de 1 hora a 6 horas.
La Etapa 13A2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 13A1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (26b) en lugar del Compuesto (26a). El Compuesto (26b) puede prepararse mediante la "Etapa 12A2" mencionada anteriormente. La Etapa 13B2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 13B1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (29b) en lugar del Compuesto (29a).
[Procedimiento de preparación 14]
en las que R5, R6, R7, R8 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, X' representa un átomo cloro, bromo o de yodo, y X y X' pueden ser iguales o diferentes entre sí.
5 El Procedimiento de preparación 14 es un procedimiento para preparar el Compuesto (3b) que es un compuesto en que R4 del compuesto (3) mencionado anteriormente es un átomo de cloro, bromo o yodo, o el Compuesto (3b') que es un producto parcialmente desprotegido del Compuesto (3b), respectivamente, usando el Compuesto (30) como un compuesto de partida.
La Etapa 14A es una etapa de preparación de un compuesto semiestérico (31) mediante tratamiento de un compuesto 10 de ácido malónico (30) con una cantidad equivalente de hidróxido potásico en un disolvente inerte.
El Compuesto (30) es un compuesto que es conocido, o puede prepararse de acuerdo con un compuesto conocido de acuerdo con un procedimiento conocido convencionalmente.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc., y similares, preferentemente etanol.
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -100 ºC a 150 ºC, preferentemente de 0 ºC a 80 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas.
La Etapa 14B es una etapa de preparación del Compuesto (33), haciendo reaccionar el Compuesto (31) con el Compuesto (32) en un disolvente inerte, en presencia de cloruro de magnesio y una base orgánica.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; un hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, etc.; un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, etc.; o una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc., y similares, preferentemente acetato de etilo o acetonitrilo. Una cantidad del cloruro de magnesio que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,5 a 5 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 2 veces en base a 1 mol del Compuesto (31).
Como la base orgánica que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 2,6-lutidina o 4-dimetilaminopiridina, etc., preferentemente trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Una cantidad de la base orgánica que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 2 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (31). Como el Compuesto (32) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un compuesto de haluro de ácido conocido convencionalmente, tal como cloruro de metoxiacetilo, etc. Una cantidad de un Compuesto (32) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,9 a 2 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (31).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -100 ºC a 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a 60 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 1 hora a 72 horas, preferentemente de 12 horas a 24 horas.
La Etapa 14C es una etapa de preparación de una mezcla de un compuesto de 1,4-dicetona (34) y un compuesto de dihidrofurano (34'), sometiendo el Compuesto (33) a desacetilación en condiciones ácidas, en un disolvente inerte.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico o ácido trifluoroacético, etc.; un hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; agua; o un disolvente mixto de agua y una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente agua.
Como el ácido que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido polifosfórico, etc., preferentemente ácido fosfórico. Una cantidad del ácido que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 3 a 6 veces en base a 1 mol del Compuesto (33). Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -100 ºC a 50 ºC, preferentemente de 0 ºC a 20 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 1 hora a 24 horas, preferentemente de 2 horas a 12 horas.
El Compuesto (34) y el Compuesto (34') pueden usarse en la siguiente etapa sin separación, y da el mismo compuesto (35).
La Etapa 14D es una etapa de preparación de un compuesto de pirrol (35), haciendo reaccionar "una mezcla del Compuesto (34) y el Compuesto (34')" con una sal de amonio (14). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la etapa "Etapa 3E" mencionada anteriormente excepto por el uso de "una mezcla del Compuesto (34) y el Compuesto (34')" en lugar del Compuesto (13).
La Etapa 14E es una etapa de preparación del Compuesto (36) incorporando un grupo R5 el grupo NH del anillo de pirrol del Compuesto (35) como grupo protector. Esta etapa se realiza de la misma manera que en cualquiera de las "Etapa 4A1", "Etapa 4A2" o "Etapa 4A3" mencionadas anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (35) en lugar del Compuesto (15).
La Etapa 14F es una etapa de preparación del Compuesto (37), que tiene un grupo formilo, mediante oxidación del 5 Compuesto (36). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 3F" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (36) en lugar del Compuesto (15).
La Etapa 14G es una etapa de preparación del compuesto de pirrolopiridazinona (38), haciendo reaccionar el Compuesto (37) con monohidrato de hidrazina. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 3G" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (37) en lugar del Compuesto (16).
10 La Etapa 14H es una etapa de preparación del compuesto de pirrolopiridazinona (40) introduciendo un grupo R6 en un grupo NH de amida del Compuesto (38) como grupo protector.
Como el agente de protección (39) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, cloruro de bencilo, cloruro de 4-metoxibencilo, cloruro de metoximetilo, cloruro de metoxietoximetilo, cloruro de benciloximetilo, cloruro de (2-trimetilsililetoxi)metilo, cloruro de tetrahidropiranilo o dicarbonato de di(terc-butilo), etc.
15 Esta etapa se realiza de la misma manera que en cualquiera de las etapas de la "Etapa 4A1", "Etapa 4A2" o "Etapa 4A3" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (38) en lugar del Compuesto (15), y el uso del Compuesto (39) en lugar del Compuesto (17a), (17b) o (17c), respectivamente.
La Etapa 14I es una etapa de preparación del Compuesto (41a) en la que la posición 3 del anillo de pirrolopiridazinona se someta a halogenación, haciendo reaccionar el Compuesto (40) con un agente de halogenación (21). Esta etapa se
20 realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (40) en lugar del Compuesto (2e).
La Etapa 14J es una etapa de preparación del compuesto de 2,3-dihalogeno (3b) haciendo reaccionar adicionalmente el Compuesto (41a) con un agente de halogenación (21). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (41a) en lugar del Compuesto (2e).
25 La Etapa 14K es una etapa de preparación del Compuesto (41b) en el que la posición 3 del anillo de pirrolopiridazinona se somete a halogenación, haciendo reaccionar el Compuesto (38) con un agente de halogenación (21). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (38) en lugar del Compuesto (2e).
La Etapa 14L es una etapa de preparación del compuesto de 2,3-dihalogeno (3b'), haciendo reaccionar adicionalmente
30 el Compuesto (41b) con un agente de halogenación (21). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (41b) en lugar del Compuesto (2e).
[Procedimiento de preparación 15]
en la que R7, R8 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
35 El Procedimiento de preparación 15 es otro procedimiento de preparación del Compuesto (33) en el "Procedimiento de preparación 14" mencionado anteriormente. La Etapa 15A es una etapa de preparación de un compuesto de éster bencílico (43), haciendo reaccionar el
Compuesto (31) con un haluro de bencilo (42) en un disolvente inerte. El Compuesto (31) puede prepararse mediante la "Etapa 14A" mencionada anteriormente. Como el haluro de bencilo (42) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un haluro de bencilo, tal como cloruro de bencilo y bromuro de bencilo, etc., preferentemente, bromuro de bencilo. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 4A1" mencionada anteriormente, excepto por el
5 uso de un haluro de bencilo (42) en lugar del Compuesto (17a).
La Etapa 15B es una etapa de preparación del compuesto triestérico (44), haciendo reaccionar el Compuesto (43) con el Compuesto (32), en un disolvente inerte, en presencia de una base.
Una cantidad del Compuesto (32) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (43).
10 Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; o un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, etc., preferentemente N,N-dimetilformamida. Como la base que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un metal alcalino, tal como
15 sodio metálico o potasio metálico, etc.; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico o hidruro potásico, etc.; una amida de metal alcalino, tal como amida de litio, amida sódica, diisopropilamida de litio o bistrimetilsililamida de litio, etc.; o un alcóxido de metal alcalino, tal como terc-butóxido sódico o terc-butóxido potásico, etc., y similares, preferentemente sodio metálico o hidruro sódico. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto
20 (43).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -20 ºC a 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente d e1 hora a 12 horas.
25 La Etapa 15C es una etapa de preparación del Compuesto (33), sometiendo el Compuesto (44) a descomposición por hidrogenación para realizar simultáneamente la desbencilación y descarboxilación. Esta etapa se realiza de la misma manera que en "el tratamiento en condiciones de descomposición por hidrogenación de la Etapa 1B", excepto por el uso del Compuesto (44) en lugar del Compuesto (2).
[Procedimiento de preparación 16]
en las que R4', R5, R6, X y Z tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 16 es una etapa de preparación del Compuesto (3c), en el que R4 del compuesto (3) mencionado anteriormente es R4', o el Compuesto (3c') que es un producto parcialmente desprotegido del Compuesto (3c). Este procedimiento de preparación comprende las etapas (Etapa 16A1-Etapa 16B1) para la preparación del
35 Compuesto (3c) a partir del Compuesto (41a), y las etapas (Etapa 16A2- Etapa 16B2) para la preparación del Compuesto (3c') a partir del Compuesto (41b).
La Etapa 16A1 es una etapa de preparación del Compuesto (41c), haciendo reaccionar un compuesto de ácido borónico (22) con el Compuesto (41a), en una atmósfera de gas inerte, en un disolvente inerte y en presencia de un catalizador de paladio y una base. El Compuesto (41a) puede prepararse mediante la "Etapa 14I" mencionada anteriormente. La Etapa 16A1 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 7A" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (41a) en lugar del Compuesto (2f).
La Etapa 16B1 es una etapa de preparación del Compuesto (3c), haciendo reaccionar el Compuesto (41c) con un agente de halogenación (21). La Etapa 16B1 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada 5 anteriormente excepto por el uso del Compuesto (41c) en lugar del Compuesto (2e).
La Etapa 16A2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 7A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (41b) en lugar del Compuesto (2f). El Compuesto (41b) puede prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar el Compuesto (38) con un agente de halogenación (21) de la misma manera que en la "Etapa 14I" mencionada anteriormente. La Etapa 16B2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada
10 anteriormente excepto por el uso del Compuesto (41d) en lugar del Compuesto (2e).
[Procedimiento de preparación 17]
en las que R5, R6, R13, M y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 17 es un procedimiento para preparar el Compuesto (3d), en el que R4 del
15 compuesto de partida (3) mencionado anteriormente es un grupo metilo sustituido con R13 usando el Compuesto (46) como un compuesto de partida.
La Etapa 17A es una etapa de preparación del compuesto de formilo (47) a partir del Compuesto (46), en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio, una base y un agente reductor en una atmósfera de monóxido de carbono.
20 El Compuesto (46) es un compuesto, en el que X en el compuesto mencionado anteriormente (41a) es un átomo de yodo, y puede prepararse mediante la "Etapa 14I" mencionada anteriormente.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, etc.; o
25 un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc., y similares, preferentemente N,N-dimetilformamida.
Como catalizador de paladio que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un paladio metálico, tal como paladio-carbono activo o negro de paladio, etc.; un complejo de organopaladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, bis(trifenilfosfina) paladio cloruro, cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, etc.; o una sal de paladio, tal como cloruro de paladio o acetato de paladio, etc., y
30 similares, preferentemente, acetato de paladio. Una cantidad del paladio como catalizador que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,0001 a 1 veces, preferentemente una cantidad molar de 0,005 a 0,1 veces en base a 1 mol del Compuesto (46).
En consecuencia, cuando se usa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, cloruro de paladio o acetato de paladio, como catalizador, éste se prefiere particularmente que se co-presente con un compuesto de organofosfina.
35 Como compuesto de organofosfina que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, tributilfosfina, tri(terc-butil)fosfina, triciclohexilfosfina, butil-di-1-adamantilfosfina, trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno o 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-t-butilfosfino)ferroceno, etc., preferentemente 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno. Una cantidad del compuesto de organofosfina que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 1,5 a 2,5 en base a 1 mol de paladio.
Como la amina que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, una amina, tal como trietilamina, tributilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina o 4-dimetilaminopiridina, etc., preferentemente trietilamina. Una cantidad de la amina que se usa es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 2 veces en base a 1 mol del Compuesto (46).
Como el agente de reducción que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un compuesto de organosilano, tal como trietilsilano, etc.; o un compuesto de organoestaño, tal como tributilestaño, etc., y similares, preferentemente trietilsilano. Una cantidad del agente de reducción que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferentemente una cantidad molar de 1,5 a 2,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (46).
Una presión parcial de monóxido de carbono es generalmente de 1 atm a 10 atm, preferentemente de 1 atm a 5 atm. Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 200 ºC, preferentemente de 50 ºC a 150 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 30 minutos a 72 horas, preferentemente de 1 hora a 48 horas.
La Etapa 17B es una etapa de preparación del Compuesto (48), que tiene un grupo hidroxi, haciendo reaccionar el Compuesto (47) con un compuesto organometálico (27). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 3B" mencionada anteriormente, excepto por el uso de un compuesto organometálico (27) en lugar del compuesto organometálico (9), y usando el Compuesto (47) en lugar del Compuesto (8).
La Etapa 17C es una etapa de preparación del Compuesto (49) reduciendo el Compuesto (48), que tiene un grupo hidroxi, usando un compuesto de organosilano o compuesto de organoestaño, en un disolvente inerte en presencia de un ácido o un ácido de Lewis. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 12C1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (48) en lugar del Compuesto (6q).
La Etapa 17D es una etapa de preparación del Compuesto (3d), haciendo reaccionar el Compuesto (49) con un agente de halogenación (21). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (49) en lugar del Compuesto (2e).
[Procedimiento de preparación 18]
en las que R5, R6, R10, R10' y W tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. El Procedimiento de preparación 18 es un procedimiento para la preparación de un compuesto en el que un grupo
etinilo, en el extremo del mismo, está sustituido con W, R10 o R10', se introduce en la posición 3 del anillo de pirrolopiridazina del compuesto (3) mencionado anteriormente.
Este procedimiento de preparación comprende,
La Etapa 18A1 para la preparación del Compuesto (3f), haciendo reaccionar el Compuesto (3e) con un compuesto terminado de acetileno (23a),
La Etapa 18A2 para la preparación del Compuesto (3ga), haciendo reaccionar el Compuesto (3e) con un compuesto terminado de acetileno (23b),
La Etapa 18A3 para la preparación del Compuesto (3gb), haciendo reaccionar el Compuesto (3e) con un compuesto terminado de acetileno (23c),
La Etapa 18B1 para la preparación del Compuesto (3f'), haciendo reaccionar el Compuesto (3e') con un compuesto terminado de acetileno (23a),
La Etapa 18B2 para la preparación del Compuesto (3ga'), haciendo reaccionar el Compuesto (3e') con un compuesto terminado de acetileno (23b) y
La Etapa 18B3 para la preparación del Compuesto (3gb'), haciendo reaccionar el Compuesto (3e') con un compuesto terminado de acetileno (23c).
Estas 6 Etapas se realizan todas mediante la reacción de un compuesto de halógeno y un compuesto terminado de acetileno en presencia de un catalizador de paladio, yoduro cuproso, y una amina, que se denomina reacción de Sonogashira.
La Etapa 18A1 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (3e) en lugar del Compuesto (2f). El Compuesto (3e) es un compuesto, en el que la X del compuesto (3b) mencionado anteriormente es un átomo de yodo y X' es un átomo de cloro, y puede prepararse mediante la "Etapa 14J" mencionada anteriormente.
La Etapa 18A2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (3e) en lugar del Compuesto (2f).
La Etapa 18A3 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (3e) en lugar del Compuesto (2f).
La Etapa 18B1 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (3e') en lugar del Compuesto (2f). El Compuesto (3e') es un compuesto, en el que X en el compuesto mencionado anteriormente (3b') es un átomo de yodo, y X' es un átomo de cloro, y puede prepararse mediante la "Etapa 14L" mencionada anteriormente.
La Etapa 18B2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (3e') en lugar del Compuesto (2f), y el Compuesto (23b) en lugar del Compuesto (23a), respectivamente.
La Etapa 18B3 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (3e') en lugar del Compuesto (2f), y el Compuesto (23c) en lugar del Compuesto (23a), respectivamente.
[Procedimiento de preparación 19] en las que R5, R6, R11 y R12 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 19 es un procedimiento para preparar el Compuesto (3h), en el que R4 del compuesto
(3) mencionado anteriormente es un grupo vinilo sustituido con R11 y R12, o el Compuesto (3h'), que es un producto 5 parcialmente desprotegido del Compuesto (3h), respectivamente.
La Etapa 19A es una etapa para la preparación del Compuesto (3h) mediante la aplicación del Compuesto (3e) a reacción de Heck con el Compuesto (24). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 11A1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (3e) en lugar del Compuesto (6f).
La Etapa 19B es una etapa para la preparación del Compuesto (3h') mediante la aplicación del Compuesto (3e') a
10 reacción de Heck con el Compuesto (24). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 11A1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (3e') en lugar del Compuesto (6f).
[Procedimiento de preparación 20]
en las que R5, R6, W y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 20 es un procedimiento para preparar el Compuesto (3i), en el que R4 del compuesto
5 (3) mencionado anteriormente es un grupo etilo, o el Compuesto (3i') que es un producto parcialmente desprotegido del Compuesto (3i), respectivamente. Este procedimiento de preparación comprende las etapas (Etapa 20A1-Etapa 20B1-Etapa 20C1-Etapa 20D1) para la preparación del Compuesto (3i) a partir del Compuesto (46), y las etapas (Etapa 20A2-Etapa 20B2-Etapa 20C2-Etapa 20D2) para la preparación del Compuesto (3i') a partir del Compuesto (46').
10 La Etapa 20A1 es una etapa para la preparación de un compuesto de acetileno (50), haciendo reaccionar el Compuesto (46) con un compuesto de acetileno (23a) en una atmósfera de gas inerte, en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte, y en presencia de un catalizador de paladio, yoduro cuproso y una amina. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (46) en lugar del Compuesto (2f).
15 La Etapa 20B1 es una etapa para la preparación del Compuesto (51) en el que la posición 3 del anillo de pirrolopiridazina es un grupo etinilo, mediante la retirada del grupo protector W en el extremo del grupo etinilo del Compuesto (50). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (50) en lugar del Compuesto (6h).
La Etapa 20C1 es una etapa para la preparación del Compuesto (52) en el que la posición 3 es un grupo etilo,
20 mediante la aplicación del Compuesto (51) a reducción por hidrogenación. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9C1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (51) en lugar del Compuesto (6k).
La Etapa 20D1 es una etapa para la preparación del Compuesto (3i), haciendo reaccionar el Compuesto (52) con un agente de halogenación (21). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (52) en lugar del Compuesto (2e).
La Etapa 20A2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (46') en lugar del Compuesto (2f). El Compuesto (46') es un compuesto en que X del compuesto (41b) mencionado anteriormente es un átomo de yodo, y puede prepararse mediante la "Etapa 14K" mencionada
5 anteriormente.
La Etapa 20B2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (50') en lugar del Compuesto (6h).
La Etapa 20C2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9C1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (51') en lugar del Compuesto (6k).
10 La Etapa 20D2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (52') en lugar del Compuesto (2e).
[Procedimiento de preparación 21]
en las que R5, R6, R10 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
15 El Procedimiento de preparación 21 es un procedimiento para preparar el Compuesto (3j), en el que R4 del compuesto
(3) mencionado anteriormente es un grupo etilo sustituido con R10, o el Compuesto (3j') que es un producto parcialmente desprotegido del Compuesto (3j), respectivamente. Este procedimiento de preparación comprende las etapas (Etapa 21A1-Etapa 21B1-Etapa 21C1) para la preparación del Compuesto (3j) a partir del Compuesto (46), y las etapas (Etapa 21A2-Etapa 21B2-Etapa 21C2) para la preparación del Compuesto (3j') a partir del Compuesto (46').
20 La Etapa 21A1 es una etapa para la preparación de un compuesto de acetileno (53), haciendo reaccionar el Compuesto (46) con un compuesto de acetileno (23b) en una atmósfera de gas inerte, en ausencia de un disolvente o en un disolvente inerte y en presencia de un catalizador de paladio, yoduro cuproso y una amina. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A2" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (46) en lugar del Compuesto (2f).
5 La Etapa 21B1 es una etapa para la preparación del Compuesto (54) sometiendo el Compuesto (53) a reducción por hidrogenación en presencia de un catalizador. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9C1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (53) en lugar del Compuesto (6k).
La Etapa 21C1 es una etapa para la preparación del Compuesto (3j), haciendo reaccionar el Compuesto (54) con un agente de halogenación (21). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada
10 anteriormente excepto por el uso del Compuesto (54) en lugar del Compuesto (2e).
La Etapa 21A2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 8A2" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (46') en lugar del Compuesto (2f).
La Etapa 21B2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9C1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (53') en lugar del Compuesto (6k).
15 La Etapa 21C2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (54') en lugar del Compuesto (2e).
[Procedimiento de preparación 22]
en las que R5, R6, R11, R12 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. 20 El Procedimiento de preparación 22 es un procedimiento para preparar el Compuesto (3k), en el que R4 del Compuesto
(3) mencionado anteriormente es un grupo etilo sustituido con R11 y R12, o el Compuesto (3k') que es un producto
parcialmente desprotegido del Compuesto (3k), respectivamente. Este procedimiento de preparación comprende las etapas (Etapa 22A1-Etapa 2231-Etapa 22C1) para la preparación del Compuesto (3k) a partir del Compuesto (46), y las etapas (Etapa 22A2-Etapa 22B2-Etapa 22C2) para la preparación del Compuesto (3k') a partir del Compuesto (46').
5 La Etapa 22A1 es una etapa para la preparación de un compuesto de olefina (55), haciendo reaccionar el Compuesto
(46) con el Compuesto (24), en una atmósfera de gas inerte, en un disolvente inerte y en presencia de un catalizador de paladio y una base. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 11A1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (46) en lugar del Compuesto (6f).
La Etapa 22B1 es una etapa para la preparación del Compuesto (56) sometiendo el Compuesto (55) a reducción por 10 hidrogenación en presencia de un catalizador. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9C1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (55) en lugar del Compuesto (6k).
La Etapa 22C1 es una etapa para la preparación de un compuesto halogenado (3 k), haciendo reaccionar el Compuesto (56) con un agente de halogenación (21). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (56) en lugar del Compuesto (2e).
15 La Etapa 22A2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 11A1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (46') en lugar del Compuesto (6f).
La Etapa 22B2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9C1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (55') en lugar del Compuesto (6k).
La Etapa 22C2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del 20 Compuesto (56') en lugar del Compuesto (2e).
[Procedimiento de preparación 23]
en las que R5, R7, R9 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 23 es un procedimiento para preparar el Compuesto (31), en el que R4 del compuesto
25 (3) mencionado anteriormente es un grupo metilo sustituido con R9 usando el Compuesto (37) como un compuesto de partida.
La Etapa 23A es una etapa para la preparación de un compuesto de pirrol halogenado (57), haciendo reaccionar el compuesto (37) con un agente de halogenación (21). El Compuesto (37) puede prepararse mediante la "Etapa 14F" mencionada anteriormente. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (37) en lugar del Compuesto (2e).
La Etapa 23B es una etapa para la preparación de un compuesto de éster de ácido (58), haciendo reaccionar el Compuesto (57) con un bis(pinacolato)diboro, en un disolvente inerte y en presencia de un catalizador de paladio y una base. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 1A" mencionada anteriormente, excepto por la
5 selección de 1,4-dioxano como un disolvente inerte, cloruro de 1,1'-bis-(difenilfosfino)ferroceno como un catalizador de paladio, y acetato potásico como base, respectivamente, y usando el Compuesto (57) en lugar del Compuesto (3), y usando bis(pinacolato)diboro en lugar del Compuesto (4), respectivamente.
La Etapa 23C es una etapa para la preparación del Compuesto (60), haciendo reaccionar el Compuesto (58) con el Compuesto (59), en un disolvente inerte, en una atmósfera de gas inerte y en presencia de un catalizador de paladio y
10 una base. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 1A" mencionada anteriormente, excepto por la selección de un disolvente mixto de 1,2-dimetoxietano-agua como disolvente inerte, tetraquis(trifenilfosfina)paladio como catalizador de paladio, y carbonato sódico como base, respectivamente, y usando el Compuesto (59) en lugar del Compuesto (3), y usando el Compuesto (58) en lugar del Compuesto (4), respectivamente.
La Etapa 23D es una etapa para la preparación de un compuesto de pirrol halogenado (20), haciendo reaccionar el
15 Compuesto (60) con un agente de halogenación (21). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (60) en lugar del Compuesto (2e).
La Etapa 23E es una etapa para la preparación de un compuesto de pirrolopiridazinona (31), haciendo reaccionar el Compuesto (20) con un monohidrato de hidrazina. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 3G" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (20) en lugar del Compuesto (16).
20 [Procedimiento de preparación 24]
en las que R4-, R5, R7, X y Z tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 24 es un procedimiento para preparar el Compuesto (3m), en la que la R4 del compuesto (3) mencionado anteriormente es R4- y R6 se desprotege, usando un compuesto de pirrol (57) como un 25 compuesto de partida.
La Etapa 24A es una etapa para la preparación de un compuesto de pirrol (61), haciendo reaccionar el Compuesto (57) con el Compuesto (22), en un disolvente inerte, en una atmósfera de gas inerte y en presencia de un catalizador de paladio y una base. El Compuesto (57) puede prepararse mediante la "Etapa 23A" mencionada anteriormente. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 1A" mencionada anteriormente excepto por el uso del
30 Compuesto (57) en lugar del Compuesto (3), y usando el Compuesto (22) en lugar del Compuesto (4), respectivamente.
La Etapa 24B es una etapa para la preparación de un compuesto de pirrol halogenado (62), haciendo reaccionar el Compuesto (61) con un agente de halogenación (21). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (61) en lugar del Compuesto (2e).
35 La Etapa 24C es una etapa para la preparación de un compuesto de pirrolopiridazinona (3m), haciendo reaccionar el Compuesto (62) con un mohidrato de hidrazina. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 3G"
mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (62) en lugar del Compuesto (16). [Procedimiento de preparación 25]
en las que R5, R6, R7, R8 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
5 El Procedimiento de preparación 25 es un procedimiento para preparar el Compuesto (3o), en la que la R4 del Compuesto (3) mencionado anteriormente es un átomo de hidrógeno, usando un compuesto de pirrol (36) como un compuesto de partida.
La Etapa 25A es una etapa para la preparación de un compuesto de pirrol halogenado (63) haciendo reaccionar el compuesto (36) con un agente de halogenación (21). El Compuesto (36) puede prepararse mediante la "Etapa 14E"
10 mencionada anteriormente. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (36) en lugar del Compuesto (2e).
La Etapa 25B es una etapa para la preparación de un compuesto de formilo (64) sometiendo el Compuesto (63) a oxidación. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 3F" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (63) en lugar del Compuesto (15).
15 La Etapa 25C es una etapa para la preparación de un compuesto de pirrolopiridazinona (3n), haciendo reaccionar el Compuesto (64) con un mohidrato de hidrazina. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 3G" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (64) en lugar del Compuesto (16).
La Etapa 25D es una etapa para la preparación del Compuesto (3o) introduciendo R6 como un grupo protector en un grupo de NH de amida del Compuesto (3n). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 14H"
20 mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (3n) en lugar del Compuesto (38).
[Procedimiento de preparación 26] en las que R5 y R6 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 26 es un procedimiento para preparar un compuesto de formilo (67a), en el que la X del Compuesto (25a) en el "Procedimiento de preparación 12" mencionado anteriormente es un átomo de bromo, o un compuesto de formilo (67b), en el que la X del Compuesto (25b) es un átomo de bromo, respectivamente. Este procedimiento de preparación comprende las etapas (Etapa 26A1-Etapa 26B1) para la preparación del Compuesto (67a) a partir del Compuesto (65a), y las etapas (Etapa 26A2-Etapa 26B2) para la preparación del Compuesto (67b) a partir del Compuesto (65b).
La Etapa 26A1 es una etapa para la preparación de un compuesto de bromometilo (66a), haciendo reaccionar el Compuesto (65a) con N-bromosuccinimida como agente de bromación, en un disolvente inerte, en presencia de un radical iniciador o en fotoirradiación. El Compuesto (65a) es un compuesto, en el que R4" del Compuesto (41c) en el "Procedimiento de preparación 16" mencionado anteriormente es un grupo metilo, y puede prepararse mediante la "Etapa 16A1" mencionada anteriormente.
Como disolvente inerte que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc., y similares, preferentemente diclorometano o 1,2-dicloroetano. Una cantidad de la N-bromosuccinimida que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 2 a 5 veces, preferentemente una cantidad molar de 2 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (65a).
Como el radical iniciador que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un radical iniciador, tal como azobisisobutironitrilo o peróxido de benxoílo, etc. Una cantidad del radical iniciador que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,001 a 0,1 veces, preferentemente una cantidad molar de 0,01 a 0,05 veces en base a 1 mol del Compuesto (65a).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 100 ºC, preferentemente de 30 ºC a 80 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 1 hora a 12 horas, preferentemente de 3 horas a 8 horas.
Cuando la reacción se realiza en fotoirradiación, ésta se realiza de la misma manera que en el caso en el que se usa el radical iniciador, excepto por qué la luz de irradiación usa una lámpara de mercurio como fuente de luz.
La Etapa 26B1 es una etapa para la preparación de un compuesto de formilo (67a), haciendo reaccionar el Compuesto (66a) con 2-nitropropano en un disolvente inerte, en presencia de una base.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, etc.; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente etanol.
Como la base que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio, etc.; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico, etc.; o un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico, etóxido sódico, butóxido sódico o terc-butóxido potásico, etc., y similares, preferentemente etóxido sódico. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 20 veces, preferentemente una cantidad molar de 5 a 10 veces en base a 1 mol del Compuesto (66a).
Una cantidad del 2-nitropropano que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 20 veces, preferentemente, una cantidad molar de 5 a 10 veces en base a 1 mol del Compuesto (66a).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -20 ºC a 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a 40 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 1 hora a 12 horas, preferentemente de 2 horas a 6 horas.
La Etapa 26A2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 26Al" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (65b) en lugar del Compuesto (65a). El Compuesto (65b) es un compuesto donde R4" del Compuesto (41d) en el "Procedimiento de preparación 16" mencionado anteriormente, es un grupo metilo, y puede prepararse mediante la "Etapa 16A2" mencionada anteriormente. La Etapa 26B2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 26B1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (66b) en lugar del Compuesto (66a).
[Procedimiento de preparación 27]
en las que R5 y R6 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, y R16 representa un grupo alquilo C1-C5, un grupo halo-alquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C6 o grupo (cicloalquil C3-C6)-alquilo C1-C2. (Como el grupo alquilo C1-C5, se representa una cadena de alquilo lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,2-dimetilpropilo o 1-etilpropilo, etc., el grupo de halo-alquilo C1-C4 tiene el mismo significado que el "grupo alquilo C1-C4 sustituido con un átomo de halógeno" definido en el Grupo de Sustituyentes (c) de la R4 mencionada anteriormente, el grupo cicloalquilo C3-C6 tiene el mismo significado que el "grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b)" del R4 mencionado anteriormente, y como el grupo (cicloalquil C3-C6)alquilo C1-C2, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-ciclopentiletilo
o 2-ciclohexiletilo, etc.)
El Procedimiento de preparación 27 es un procedimiento para preparar el Compuesto (3pa), en el que R4 del compuesto (3) mencionado anteriormente es un grupo alcoximetilo, o el Compuesto (3pb) que es un producto parcialmente desprotegido del Compuesto (3pa), respectivamente.
La Etapa 27A1 es una etapa para la preparación de un compuesto de éter (3pa), haciendo reaccionar un compuesto de bromometilo (66a) y un compuesto de alcohol (68), en un disolvente inerte, en condiciones básicas. El Compuesto (66a) puede preparase mediante la "Etapa 26A1" mencionada anteriormente.
Una cantidad del Compuesto (68) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 50 veces, preferentemente una cantidad molar de 2 a 10 veces en base a 1 mol del Compuesto (66a), y puede usarse notablemente en exceso como disolvente.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; o un disolvente mixto de los cuales, etc., preferentemente tetrahidrofurano. Como la base que debe usarse, pueden mencionarse un metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio, etc.; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico o hidruro potásico, etc.; o un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico, etóxido sódico, butóxido sódico, terc-butóxido sódico o terc-butóxido potásico, etc., y similares, preferentemente hidruro sódico. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 20 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 10 veces en base a 1 mol del Compuesto (66a).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 100 ºC, preferentemente de 10 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 12 horas, preferentemente 1 hora a 6 horas.
La Etapa 27A2 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 27A1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (66b) en lugar del Compuesto (66a), y una cantidad preferida de la base que debe usarse es una cantidad molar de 2 a 10 veces en base a 1 mol del Compuesto (66b). El Compuesto (66b) puede prepararse mediante la mencionada anteriormente "Etapa 26A2".
[Procedimiento de preparación 28]
en las que R1, R2 , R3 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 28 es un procedimiento para preparar el Compuesto (4a), en la que la Z del compuesto (4) mencionado anteriormente es un grupo 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolanilo usando el Compuesto
(69) como un compuesto de partida.
La Etapa 28A es una etapa para la preparación de un compuesto litiado (70), haciendo reaccionar el Compuesto (69) con un compuesto de organolitio en un disolvente inerte. El Compuesto (69) es un compuesto que se conoce convencionalmente, o puede prepararse por cualquiera de los siguientes "Procedimiento de preparación 32", "Procedimiento de preparación 36", "Procedimiento de preparación 37", "Procedimiento de preparación 38", "Procedimiento de preparación 39" o "Procedimiento de preparación 40".
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano, etc.; un hidrocarburo alifático saturado, tal como pentano, hexano, ciclohexano o heptano, etc.; un hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, etc.; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente éter dietílico o tetrahidrofurano.
Como el compuesto de organolitio, pueden mencionarse, por ejemplo, un compuesto de organolitio, tal como butillitio o sec-butillitio, etc. Una cantidad del compuesto de organolitio que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,9 a 1,5 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,1 veces en base a 1 mol del Compuesto (69).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -80 ºC a 20 ºC, preferentemente de -70 ºC a 0 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 12 horas, preferentemente de 30 minutos a 6 horas.
En esta etapa, el compuesto litiado (70) puede aplicarse a la siguiente Etapa 28B sin aislamiento de la mezcla de reacción.
La Etapa 28B es una etapa para la preparación de un compuesto de éster de ácido (4a) haciendo reaccionar el compuesto litiado (70) con 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano en un disolvente inerte.
El disolvente inerte que debe usarse en esta etapa es uno de los cuales disolventes que se han usado en la "Etapa 28A" mencionada anteriormente. Una cantidad del 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 2 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (69) o el Compuesto (70).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -80 ºC a 50 ºC, preferentemente de -70 ºC a 30 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 30 minutos a 6 horas, preferentemente de 30 minutos a 3 horas.
[Procedimiento de preparación 29] en las que R1, R2, R3 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 29 es otro procedimiento para la preparación de un compuesto de éster de ácido borónico (4a) descrito en el "Procedimiento de preparación 28" mencionado anteriormente.
La Etapa 29 es una etapa para la preparación de un compuesto de éster de ácido (4a), haciendo reaccionar el
5 Compuesto (69) con bis(pinacolato)diboro en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 1A" mencionada anteriormente, excepto por la selección de 1,4-dioxano como disolvente inerte, cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno, como catalizador de paladio y acetato potásico como base, respectivamente, y usando el Compuesto (69) en lugar del Compuesto (3), y bis-(pinacolato)diboro en lugar del Compuesto (4), respectivamente.
10 [Procedimiento de preparación 30]
en las que R1, R2, R3 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 30 es otro procedimiento para la preparación de un compuesto de éster de ácido borónico (4a) descrito en el "Procedimiento de preparación 28" mencionado anteriormente.
15 La Etapa 30 es una etapa para la preparación de un compuesto de éster de ácido (4a), haciendo reaccionar el Compuesto (69) con pinacol borano en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador de paladio. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 1A" mencionada anteriormente, excepto por la selección de 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o tolueno como disolvente inerte, seleccionando cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio como catalizador de paladio y seleccionando trietilamina o N,N-diisopropiletilamina como base, respectivamente, y
20 usando el Compuesto (69) en lugar del Compuesto (3) y usando pinacol borano en lugar del Compuesto (4).
[Procedimiento de preparación 31]
en las que R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 31 es un procedimiento para preparar el Compuesto (4c), en la que Z en el
25 compuesto de ácido borónico (4) mencionado anteriormente es un grupo dihidroxiborilo y usando un compuesto de éster de ácido borónico (4a) como un compuesto de partida.
La Etapa 31A es una etapa para la preparación de un compuesto complejo de ácido borónico-amina (4b), haciendo reaccionar el Compuesto (4a) con dietanolamina en un disolvente inerte. El Compuesto (4a) puede preparase por cualquier procedimiento del "Procedimiento de preparación 28" mencionado anteriormente, "Procedimiento de
30 preparación 29" o "Procedimiento de preparación 30".
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol o terc-butanol, etc., y similares, preferentemente isopropanol.
Una cantidad de la dietanolamina que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 20 veces, preferentemente una cantidad molar de 3 a 10 veces en base a 1 mol del Compuesto (4a).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -10 ºC a 50 ºC, preferentemente de 0 ºC a 30 ºC.
5 Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 30 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
La Etapa 31B es una etapa para la preparación de un compuesto de ácido borónico (4c), hidrolizando el Compuesto (4b), en un disolvente inerte, en condiciones ácidas.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción
10 y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, etc.; un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico o ácido trifluoroacético, etc.; agua; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente agua.
Como el ácido que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
15 yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido trifluoroacético , etc., preferentemente ácido clorhídrico. Una cantidad del ácido que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 10 a 2000 veces, preferentemente una cantidad molar de 30 a 300 veces en base a 1 mol del Compuesto (4b).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 100 ºC, preferentemente de 15 ºC a 50 ºC.
20 Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
[Procedimiento de preparación 32]
en las que R1, R2 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
25 El Procedimiento de preparación 32es otro procedimiento para la preparación del Compuesto (69a), en el que X en el compuesto mencionado anteriormente (69) es un átomo de bromo, o el Compuesto (69b), en el que X es un átomo de bromo, y R1 es un grupo difluorometilo, respectivamente.
La Etapa 32A es una etapa para la preparación del Compuesto (72), haciendo reaccionar el Compuesto (71) con bromo en un disolvente inerte. El Compuesto (71) se conoce convencionalmente o puede prepararse mediante el
30 siguiente "Procedimiento de preparación 33" mencionado.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano o 1,4-dioxano, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano,
35 cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente diclorometano o 1,4-dioxano.
Una cantidad de bromo que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,05 veces en base a 1 mol del Compuesto (71).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -80 ºC a 50 ºC, preferentemente de -60 ºC a 20 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 6 horas, preferentemente de 30 minutos a 3 horas.
La Etapa 32B es una etapa para la preparación del Compuesto (69a), haciendo reaccionar el Compuesto (72) con un compuesto de halógeno (73), en un disolvente inerte, en presencia de una base.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, una cetona, tal como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; o un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, etc., preferentemente acetona o N,N-dimetilformamida.
El compuesto de halógeno (73), es un compuesto conocido, tal como yoduro de metilo, etc., o un compuesto que puede prepararse a partir de un compuesto conocido, tal como de acuerdo con un procedimiento conocido. Una cantidad del compuesto de halógeno (73) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (72). Como la base que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, etc.; un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido sódico o terc-butóxido potásico, etc.; o un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico, etc., preferentemente carbonato sódico o carbonato potásico. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (72).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 100 ºC, preferentemente de 10 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente d e1 hora a 12 horas.
La Etapa 32C es una etapa para la preparación del Compuesto (69b), haciendo reaccionar el Compuesto (72) con un agente de difluorometilación (74), en un disolvente inerte, en presencia de una base.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está específicamente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, etc.; un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; un hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, etc.; agua;
o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente diclorometano, 1,4-dioxano
o disolvente mixto de tolueno-agua.
Como el agente de difluorometilación (74) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, clorodifluorometano, ácido clorodifluoroacético, clorodifluoroacetato sódico, clorodifluoroacetato de metilo o clorodifluoroacetato de etilo, etc., preferentemente clorodifluorometano o clorodifluoroacetato sódico. Una cantidad del agente de difluorometilatilación (74) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (72). Como la base que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, etc.; o un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato sódico, carbonato potásico o carbonato de cesio, etc., preferentemente hidróxido sódico o carbonato sódico. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (72). En consecuencia, cuando se usa un disolvente mixto de tolueno-agua como disolvente inerte, puede usarse un catalizador de transferencia de fase, tal como cloruro de tetraetilamonio o bromuro de tetrabutilamonio, etc..
Una cantidad del catalizador de transferencia de fase que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,05 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 0,1 a 1 veces en base a 1 mol del Compuesto (72).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 20 ºC a 150 ºC, preferentemente de 50 ºC a 100 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 12 horas, preferentemente 1 hora a 6 horas.
[Procedimiento de preparación 33]
donde R1, R2y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, R17 representa un grupo metilo, grupo bencilo, grupo 4- metoxibencilo, grupo ciclopropilmetilo, grupo MEM, grupo MOM o grupo BOM.
5 El Procedimiento de preparación 33 es otro procedimiento para la preparación de un compuesto de partida (71) descrito en el "Procedimiento de preparación 32" mencionado anteriormente.
La Etapa 33A es una etapa para la preparación del Compuesto (77), haciendo reaccionar el Compuesto (75) con el Compuesto (76). El Compuesto (75), es un compuesto conocido, tal como 2-metoxifenol o 2-benciloxifenol, etc., o un compuesto que puede prepararse a partir de un compuesto conocido, tal como de acuerdo con un procedimiento
10 conocido. El Compuesto (76), es un compuesto conocido, tal como yoduro de metilo o bromuro de ciclopropilmetilo, etc., o un compuesto que puede prepararse a partir de un compuesto conocido de acuerdo con un procedimiento conocido. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 32B" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (75) en lugar del Compuesto (72), y usando el Compuesto (76) en lugar del Compuesto (73), respectivamente.
15 La Etapa 33B es una etapa para la preparación del Compuesto (71) retirando R17 que es un grupo protector del Compuesto (77). Con respecto a la retira del grupo protector, ésta puede realizarse fácilmente refiriéndose a referencias bibliográficas conocidas convencionales (W.Greene y P.G.H.Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" 3ª Ed., John Wiley & Sons), etc. Por ejemplo, cuando R17 es un grupo metilo, ésta se realiza por un procedimiento que usa tribromuro de boro o etiltiolato sódico; cuando R17 es un grupo 4-metoxibencilo, grupo
20 ciclopropilmetilo, grupo MEM, grupo MOM o grupo BOM, por un procedimiento de aplicación de un tratamiento ácido; o cuando R17 es un grupo bencilo, grupo 4-metoxibencilo o grupo BOM, por un procedimiento de descomposición por hidrogenación usando un catalizador de paladio, respectivamente.
[Procedimiento de preparación 34]
25 En las que R1, R2, R17 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 34 es otro procedimiento para preparar un compuesto intermedio (72) descrito en el "Procedimiento de preparación 32" mencionado anteriormente.
La Etapa 34A es una etapa para la preparación del Compuesto (78), haciendo reaccionar el Compuesto (75) con anhídrido trifluoroacético en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador básico, después bromación del producto usando N-bromosuccinimida, y tratando adicionalmente la mezcla de reacción con agua. Esta etapa se realiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 01/19785.
5 La Etapa 34B es una etapa para la preparación del Compuesto (79), haciendo reaccionar el Compuesto (78) con el Compuesto (76). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 32B" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (78) en lugar del Compuesto (72), y usando el Compuesto (76) en lugar del Compuesto (73), respectivamente.
La Etapa 34C es una etapa para la preparación del Compuesto (72) mediante la retirada de R17 que es un grupo
10 protector del Compuesto (79). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 33B" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (79) en lugar del Compuesto (77).
[Procedimiento de preparación 35]
en las que R1, R2, R17 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
15 El Procedimiento de preparación 35es otro procedimiento para la preparación del Compuesto (78) descrito en el “Procedimiento de preparación 34“ mencionado anteriormente, usando el compuesto conocido (80) como un compuesto de partida.
La Etapa 35A es una etapa para la preparación del Compuesto (82), haciendo reaccionar el Compuesto (80) con el Compuesto (81) en presencia de una base. Como el Compuesto (81), pueden mencionarse, por ejemplo, compuestos
20 conocidos, tales como yoduro de metilo, bromuro de bencilo, cloruro de ciclopropilmetilo, bromuro de ciclopropilmetilo, cloruro de metoximetilo y cloruro de metoxietoximetilo, etc. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 32B" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (80) en lugar del Compuesto (72), y usando el Compuesto (81) en lugar del Compuesto (73), respectivamente.
La Etapa 35B es una etapa para la preparación del Compuesto (78) mediante la aplicación del Compuesto (82) a 25 oxidación de Baeyer-Villiger en un disolvente inerte.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc., y similares, preferentemente diclorometano. Como el agente de oxidación que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un agente de oxidación, tal como
30 ácido m-cloroperbenzoico y peróxido de hidrógeno, etc., preferentemente ácido m-cloroperbenzoico. Una cantidad del agente de oxidación que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (82). Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 100 ºC, preferentemente de 10 ºC a 50 ºC.
35 Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 1 día a 7 días, preferentemente de 1 día a 3 días.
[Procedimiento de preparación 36]
en las que R1, R17 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 36 es un procedimiento para preparar el Compuesto (69c) en el que un anillo
5 heterocíclico que contiene oxígeno formado por la fusión de anillo de R2 y R3 del compuesto (69) mencionado anteriormente es un anillo 2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano usando el Compuesto (78) como un compuesto de partida.
La Etapa 36A, Etapa 36B, Etapa 36C y Etapa 36D se realizan de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 96/03399. El Compuesto (78) puede prepararse, por ejemplo, mediante el "Procedimiento de
10 preparación 35" mencionado anteriormente.
La Etapa 36E es una etapa para la preparación de un compuesto de fenol (89) mediante la retirada de R17, que es un grupo protector del Compuesto (88). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 33B" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (88) en lugar del Compuesto (77).
La Etapa 36F es una etapa para la preparación del Compuesto (69c), haciendo reaccionar el Compuesto (89) con un
15 compuesto de halógeno (73). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 32B" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (89) en lugar del Compuesto (72).
[Procedimiento de preparación 37]
en las que R1 y W tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, cada uno de R18 y R19 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o grupo ciclopropilo (con la condición de que R18 y R19 no representen átomos de hidrógeno o grupos ciclopropilo simultáneamente). También, R18 y R19 pueden formar en combinación un grupo alquileno C2-C4 cíclico.
El Procedimiento de preparación 37 es un procedimiento para preparar el Compuesto (69d), en el que un anillo heterocíclico que contiene oxígeno formado por la fusión de anillo de R2 y R3del compuesto (69) mencionado anteriormente es un anillo 3,6-dihidro-2H-pirano que usa el Compuesto (90) como un compuesto de partida.
La Etapa 37A es una etapa para la preparación del Compuesto (92), haciendo reaccionar el Compuesto (90) con el Compuesto (91). El Compuesto (90) puede prepararse, por ejemplo, de la misma manera en el “Procedimiento de preparación 35“ mencionado anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (73) de la "Etapa 32B" mencionada anteriormente en lugar del Compuesto (81). Como el Compuesto (91), pueden mencionarse, por ejemplo, compuestos conocidos, tales como 3-butin-2-ol, 2-metil-3-butin-2-ol, 1-ciclopropil-2-propin-1-ol, 1-etinilciclopropanol, 1-etinilciclobutanol y 1-etinilciclopentanol, etc. Esta etapa se realiza mediante el mismo procedimiento que se describe en el documento WO 97/43288.
La Etapa 37B es una etapa para la preparación del Compuesto (92'), haciendo reaccionar el Compuesto (90) con el Compuesto (91'). Como el Compuesto (91'), pueden mencionarse, por ejemplo, compuestos conocidos, tales como 4-trimetilsilil-3-butin-2-ol, 2-metil-4-trimetilsilil-3-butin-2-ol, 1-ciclopropil-3-trimetilsilil-2-propin-1-ol, 1-trimetilsililetinilciclopropanol, 1-trimetilsililetinilciclobutanol y 1-trimetilsililetinilciclopentanol, etc.
Esta etapa se realiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 97/43288, de manera similar a la "Etapa 37A" mencionada anteriormente.
La Etapa 37C es una etapa para la preparación del Compuesto (92) mediante la retirada de un grupo protector en el extremo del grupo etinilo del Compuesto (92'). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9A1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (92') en lugar del Compuesto (6h).
La Etapa 37B es una etapa para la preparación del Compuesto (69d) mediante ciclación intramolecular del Compuesto (92). Esta etapa se realiza de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 97/43288 de manera similar a la "Etapa 37A" mencionada anteriormente.
[Procedimiento de preparación 38]
en las que R1, R17, R18 y R19 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 38es otro procedimiento para la preparación del Compuesto (69d), en el que un anillo 5 heterocíclico que contiene oxígeno formado por la fusión de anillo de R2 y R2 del compuesto (69) mencionado anteriormente es un anillo 3,6-dihidro-2H-pirano que usa el Compuesto (78) como un compuesto de partida.
La Etapa 38A y la Etapa 38B se realizan mediante el mismo procedimiento que se describe en el documento WO 97/43288. El Compuesto (78) puede prepararse, por ejemplo, mediante el "Procedimiento de preparación 35" mencionado anteriormente.
10 La Etapa 38C es una etapa para la preparación del Compuesto (95) mediante la retirada de R17 que es un grupo protector del Compuesto (94). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 33B" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (94) en lugar del Compuesto (77).
La Etapa 38D es una etapa para la preparación del Compuesto (69d), haciendo reaccionar el Compuesto (95) con un Compuesto de halógeno (73). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 32B" mencionada
15 anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (95) en lugar del Compuesto (72).
[Procedimiento de preparación 39]
en las que R18 y R19 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 39 es un procedimiento para preparar el Compuesto (69e), en el que un anillo
20 heterocíclico que contiene oxígeno formado por la fusión de anillo de R2 y R3 del compuesto (69) mencionado anteriormente es un anillo 3,6-dihidro-2H-pirano y R1 es un grupo difluorometilo que el Compuesto (95) como un compuesto de partida.
La Etapa 39 es una etapa para la preparación del Compuesto (69e), haciendo reaccionar el Compuesto (95) con un agente de difluorometilación (74), en un disolvente inerte, en presencia de una base.
25 El Compuesto (95) puede prepararse mediante la "Etapa 38C" mencionada anteriormente.
La Etapa 39 se realiza de la misma manera que en la "Etapa 32C" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (95) en lugar del Compuesto (72).
[Procedimiento de preparación 40]
en las que R1, R18 y R19 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 40 es un procedimiento para preparar el Compuesto (69d), en el que un anillo heterocíclico que contiene oxígeno formado por la fusión de anillo de R2 y R3 del compuesto (69) mencionado anteriormente es un anillo 3,6-dihidro-2H-pirano, usando el compuesto conocido (96) como un compuesto de partida.
La Etapa 40A es una etapa para la preparación del Compuesto (97), haciendo reaccionar el compuesto conocido (96) con bromuro de ciclopropilmetilo en un disolvente inerte, en presencia de una base. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 32B" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (96) en lugar del Compuesto (72), y el uso de bromuro de ciclopropilmetilo en lugar del compuesto de halógeno (73). En este caso, se prefiere particularmente que se seleccione N,N-dimetilformamida como disolvente inerte, y carbonato potásico como base, respectivamente, y las cantidades de los cuales son una cantidad molar igual, en base a 1 mol del Compuesto (96), una temperatura de la reacción es 80 ºC, y un tiempo de reacción es 2 horas.
La Etapa 40B es una etapa para la preparación de un compuesto yodado (98) después de someter el átomo de bromo del Compuesto (97) a intercambio de átomo de bromo-metal de lirio usando butillitio. Esta etapa se realiza de la misma manera que en el "Procedimiento de preparación 28" mencionado anteriormente excepto por el uso del Compuesto
(97) en lugar del Compuesto (69), y el uso de yodo en lugar de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano, respectivamente.
La Etapa 40C es una etapa para la preparación de un compuesto de fenol (99) mediante la retirada de un grupo MOM, que es un grupo protector del Compuesto (98). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 33B" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (98) en lugar del Compuesto (77).
La Etapa 40D es una etapa para la preparación de compuesto bromado (100), haciendo reaccionar el Compuesto (99) con bromo. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 32A" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (99) en lugar del Compuesto (71).
La Etapa 40E es una etapa para la preparación del Compuesto (101), haciendo reaccionar el Compuesto (100) con un compuesto de halógeno (73). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 32B" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (100) en lugar del Compuesto (72).
La Etapa 40F es una etapa para la preparación del Compuesto (102) mediante la retirada de un grupo ciclopropilmetilo que es un grupo protector del Compuesto (101). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 33B" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (101) en lugar del Compuesto (77).
La Etapa 40G es una etapa para la preparación del Compuesto (69d), haciendo reaccionar el Compuesto (102) con el Compuesto (103) en presencia de un catalizador de paladio. Como el Compuesto (103), pueden mencionarse, por ejemplo, compuestos conocidos, tales como 3-buten-2-ol, 2-metil-3-buten-2-ol, 1-ciclopropil-2-propen-1-ol, 1-vinilciclopropanol, 1-vinilciclobutanol y 1- vinilciclopentanol, etc. Esta etapa se realiza mediante el mismo procedimiento que se describe en el documento WO 01/83476.
[Procedimiento de preparación 41]
en las que R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 41 es un procedimiento para preparar el Compuesto (7), mediante el "Procedimiento de preparación 3" mencionado anteriormente.
10 La Etapa 41 es una etapa para la preparación del Compuesto (7), en el que se introduce un grupo carboxi haciendo reaccionar un compuesto litiado (70) sobre dióxido de carbono. El Compuesto (70) puede prepararse mediante la "Etapa 28A" mencionada anteriormente. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 28B" mencionada anteriormente, excepto por el uso de dióxido de carbono en lugar de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano.
15 [Procedimiento de preparación 42]
en las que R1, R2, R3, R4' y M tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 42es otro procedimiento para la preparación del Compuesto (10) del "Procedimiento de preparación 3" mencionado anteriormente.
20 La Etapa 42 es una etapa para la preparación del Compuesto (10), haciendo reaccionar un compuesto de ácido benzoico (7) con un compuesto organometálico (9) en un disolvente inerte. El Compuesto (7) puede prepararse mediante, por ejemplo, el "Procedimiento de preparación 41" mencionado anteriormente. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 3B" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (7) en lugar del Compuesto (8).
25 [Procedimiento de preparación 43]
en las que R7, X y M tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, R20 representa un grupo BOM, grupo 4-metoxibencilo o grupo SEM, R21 representa un átomo de hidrógeno, grupo BOM o grupo SEM, y R22 representa un grupo alquilo C1-C6, "un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b)" o "un grupo de anillo aromático o anillo heteroaromático, pudiendo estar cada uno sustituido con sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (d)". (el grupo alquilo C1-C6 de R22 tiene el mismo significado que el grupo alquilo C1-C6 sin sustituir en el "grupo alquilo C1-C6 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (a)".)
El Procedimiento de preparación 43 es un procedimiento para preparar el Compuesto (111), en el que R5 y R6 del compuesto (3) mencionado anteriormente son cada uno un grupo SEM o grupo BOM, y R4 es un grupo etilo sustituido con R22, o R5 del compuesto (3a) mencionado anteriormente es un grupo SEM o grupo BOM, y R4 es un grupo etilo sustituido con R22.
La Etapa 43A es una etapa para la preparación de un compuesto de vinil éter (106), haciendo reaccionar el Compuesto
(104) con el Compuesto (105) en una atmósfera de gas inerte, en un disolvente inerte y en presencia de un catalizador de paladio y una base. El Compuesto (104) es un compuesto en el que R5 y R6 del compuesto (41a) mencionado anteriormente son cada uno un grupo SEM, grupo 4-metoxibencilo o grupo BOM, y X es un átomo de bromo, o un compuesto en el que R5del compuesto (41b) mencionado anteriormente es un grupo SEM, grupo 4-metoxibencilo o grupo BOM, y X es un átomo de bromo, y puede preparase mediante la "Etapa 14I" o "Etapa 14K" mencionada anteriormente. El Compuesto (105) es un compuesto que es un compuesto conocido, tal como metilvinil éter, etilvinil éter, propilvinil éter, butilvinil éter y terc-butilvinil éter, etc., o puede prepararse a partir de un compuesto conocido de acuerdo con el procedimiento conocido. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 11A1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (104) en lugar del Compuesto (6f) y el uso del Compuesto (105) en lugar del Compuesto (24), respectivamente, usando 1,3-bis(difenilfosfino)propano en lugar de trifenilfosfina o tri(o-tolil)fosfina como un derivado de fosfina que está preferentemente co-presente, usando N,N-diisopropiletilamina como una base preferida, y usando acetato de talio para el control selectivo de la reacción. Una cantidad del acetato de talio que debe usarse para el control selectivo de la reacción es generalmente un cantidad molar de 0,5 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base al Compuesto (104).
La Etapa 43B es una etapa para la preparación del Compuesto (107) que tiene un grupo acetilo, hidrolizando un compuesto de vinil éter (106) en un disolvente inerte, en presencia de un catalizador ácido.
Como disolvente inerte que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo alifático, tal como pentano, hexano o heptano, etc.; un hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, etc.; un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano o 1,4-dioxano, etc.; un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N- metilpirrolidona, etc.; un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; agua; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente, un disolvente mixto de hexano-acetato de etilo o metanol.
Como el catalizador ácido que puede usarse, pueden mencionarse un ácido sólido, tal como gel de sílice, etc.; una resina de intercambio iónico, tal como Amberlite 15 (nombre comercial), etc.; un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, etc.; un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico o ácido trifluoroacético, etc.; o un ácido sulfónico, tal como ácido metanosulfónico o ácido
5 p-toluenosulfónico, etc., preferentemente gel de sílice o ácido clorhídrico. Una cantidad del catalizador ácido que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,5 a 3 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (106). Con la condición en el caso del ácido sólido, éste sea generalmente de 1 a 20 kg, preferentemente de 5 a 15 kg en base a 1 mol del Compuesto (106).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, 10 disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 200 ºC, preferentemente de 10 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 72 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
La Etapa 43C es una etapa para la preparación del Compuesto (109), que tiene un grupo hidroxi, haciendo reaccionar el Compuesto (107),que tiene un grupo acetilo, con un compuesto organometálico (108) en un disolvente inerte. Como 15 el compuesto organometálico (108) que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un reactivo de organolitio, tal como metillitio, butillitio o fenillitio, etc.; o un reactivo de organomagnesio (reactivo de Grignard), tal como cloruro de metilmagnesio , bromuro de metilmagnesio, cloruro de etilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, cloruro de propilmagnesio, bromuro de propilmagnesio, cloruro de butilmagnesio, bromuro de butilmagnesio, cloruro de ciclopropilmagnesio, bromuro de ciclopropilmagnesio, cloruro de fenilmagnesio o bromuro de fenilmagnesio, etc. La
20 Etapa 43C se realiza de la misma manera que en la "Etapa 3B" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (107) en lugar del Compuesto (8), y el uso de un compuesto organometálico (108) en lugar del compuesto organometálico (9), respectivamente.
La Etapa 43D es una etapa para la preparación del Compuesto (110) reduciendo el Compuesto (109), que tiene un grupo hidroxi, usando un compuesto de organosilano o compuesto de organoestaño en un disolvente inerte, en
25 presencia de un ácido o un ácido de Lewis. La Etapa 43D se realiza de la misma manera que en la "Etapa 12C1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (109) en lugar del Compuesto (6q).
La Etapa 43E es una etapa para la preparación del Compuesto (111), en el que la posición 2 del anillo de pirrolopiridazinona se halogena haciendo reaccionar el Compuesto (110) con un agente de halogenación (21). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del
30 Compuesto (110) en lugar del Compuesto (2e).
[Procedimiento de preparación 44]
en las que R7, R20 y R21 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, R23 representa un grupo alquilo C1-C4, teniendo el mismo significado que se ha definido anteriormente o un grupo (cicloalquil C3-C6)-alquilo 35 C1-C2, teniendo el mismo significado que se ha definido anteriormente, X" representa un átomo de cloro o un átomo de bromo.
El Procedimiento de preparación 44 es un procedimiento para preparar el Compuesto (119), en el que R4 del
compuesto (3) mencionado anteriormente es un grupo etilo sustituido con un grupo -OR23.
La Etapa 44A es una etapa para la preparación de un derivado de haloacetilo (112), haciendo reaccionar el Compuesto
(106) con un agente de halogenación en un disolvente inerte.
El Compuesto (106) puede prepararse mediante la "Etapa 43A" mencionada anteriormente.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, etc.; un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, etc.; un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; agua y un disolvente mixto de los anteriores con agua, o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente un disolvente mixto de tetrahidrofurano-agua.
Como agente de halogenación que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un agente de cloración, tal como cloro, cloruro de sulfurilo o N-clorosuccinimida, etc.; un agente de bromación, tal como bromo, tribromuro de benciltrimetilamonio, tribromuro de trimetilfenilamonio, tribromuro de tetrametilamonio, tribromuro de tetraetilamonio, tribromuro de tetrabutilamonio, perbromuro de hidrobromuro de piridinio o N-bromosuccinimida, etc., y similares, preferentemente N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida. Una cantidad del agente de halogenación que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (106).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -10 ºC a 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
La Etapa 44B es una etapa para la preparación de un compuesto halohidrina (113), tratando un derivado de haloacetilo
(112) con un agente de reducción en un disolvente inerte.
Como el agente de reducción que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, borohidruro sódico, borohidruro de litio, cianoborohidruro sódico, trimetoxiborohidruro sódico e hidruro de litio y aluminio, etc., preferentemente borohidruro sódico. Una cantidad del agente de reducción que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 2,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (112).
Como el disolvente que debe usarse pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol
o butanol, etc.; un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; agua o un disolvente mixto de los disolventes anteriores, preferentemente tetrahidrofurano o un disolvente mixto con tetrahidrofurano. Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -10 ºC a 100 ºC preferentemente de 0 a 50 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 10 horas, preferentemente de 30 minutos a 6 horas.
La Etapa 44C es una etapa para la preparación de un derivado de epóxido (114), tratando un compuesto de halohidrina (113) con una base en un disolvente inerte.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, etc.; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metilpirrolidona, etc.; o un disolvente mixto de los disolventes anteriores, etc., preferentemente tetrahidrofurano. Como la base que debe usarse, pueden mencionarse un metal alcalino, tal como litio, sodio o potasio, etc.; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico o hidruro potásico, etc.; o un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico, etóxido sódico, butóxido sódico, terc-butóxido sódico o terc-butóxido potásico, etc., y similares, preferentemente terc-butóxido potásico. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 2 veces en base a 1 mol del Compuesto (113).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -10 ºC a 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a 60 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una reacción, temperatura, etc., y es generalmente de 10 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 12 horas.
La Etapa 44D es una etapa para la preparación del Compuesto (115), tratando un derivado de epóxido (114) con metanol.
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -10 ºC a 100 ºC, preferentemente de 0 ºC a 60 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 10 minutos a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
La Etapa 44E es una etapa para la preparación del Compuesto (116) reduciendo el Compuesto (115) en una atmósfera de hidrógeno, usando un catalizador en un disolvente inerte.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol o isopropanol, etc.; un éter, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2-dimetoxietano, etc.; un hidrocarburo alifático halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; un éster, tal como formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo o acetato de etilo, etc.; un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico o ácido trifluoroacético, etc.; un hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, etc.; agua; o un disolvente mixto de una combinación opcional de los anteriores, etc., preferentemente ácido acético.
Como catalizador que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, paladio-carbono activo, platino-carbono activo, negro de platino, rodio-carbono activo o níquel Raney, etc., preferentemente paladio-carbono activo. Una cantidad del catalizador que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 0,0005 a 1 veces, preferentemente una cantidad molar de 0,01 a 0,1 veces en base a 1 mol del Compuesto (115). Una presión parcial de hidrógeno en la reacción es generalmente de 1 atm a 10 atm, preferentemente de 1 atm a 5 atm. Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 100 ºC, preferentemente de 15 ºC a 80 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 15 minutos a 24 horas, preferentemente 30 minutos a 12 horas.
La Etapa 44F es una etapa para la preparación de un derivado de alcoxietilo (118), haciendo reaccionar el Compuesto
(116) con un agente de alquilación (117) en un disolvente orgánico, en presencia de una base.
Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, un disolvente aprótico polar, tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica, etc.; un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano, etc.; una cetona, tal como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; un éster, tal como formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo o acetato de etilo, etc.; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, etc.; o un disolvente mixto de los disolventes anteriores, preferentemente un disolvente aprótico polar, un éter o un disolvente mixto de los cuales.
Como la base que debe usarse, pueden mencionarse, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido sódico o hidróxido de litio, etc.; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico, etc.; una amida de metal alcalino, tal como amida sódica, etc.; una amina, tal como trietilamina, tributilamina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, picolina, lutidina o 4-dimetilaminopiridina, etc.; un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato sódico, carbonato potásico o hidrógenocarbonato sódico, etc.; o un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico, etóxido sódico, butóxido sódico, terc-butóxido sódico o terc-butóxido potásico, etc., y similares, preferentemente terc-butóxido sódico o terc-butóxido potásico. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 3 veces en base a 1 mol del Compuesto (116).
El Compuesto (117) es un compuesto que se conoce convencionalmente, o puede prepararse a partir de un compuesto conocido convencionalmente mediante un procedimiento conocido convencionalmente. Una cantidad de un Compuesto (117) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 5 veces en base a 1 mol del Compuesto (116).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de -50 ºC a 150 ºC, preferentemente de -10 ºC a 100 ºC.
Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 5 minutos a 10 horas, preferentemente de 30 minutos a 5 horas.
La Etapa 44G es una etapa para la preparación de un compuesto de halógeno (119), haciendo reaccionar el Compuesto (118) con un agente de halogenación (21). Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (118) en lugar del Compuesto (2e).
[Procedimiento de preparación 45]
en las que R1, R2, R3, R5, R6, R10 y X tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 45 es un procedimiento para preparar el Compuesto (2n), en el que R4 del compuesto 5 (3) mencionado anteriormente es un grupo etilo sustituido con R10.
La Etapa 45A es una etapa para la preparación de un compuesto de olefina (121), haciendo reaccionar el Compuesto (26b) con el Compuesto (120) en un disolvente inerte, en presencia de una base. Esta etapa es una reacción que se conoce como la denominada Reacción de Wittig, y puede realizarse seleccionando opcionalmente condiciones conocidas. El Compuesto (26b) puede prepararse mediante la mencionada anteriormente "Etapa 12A2".
10 Como disolvente inerte que debe usarse, éste no está particularmente limitado siempre y cuando no inhiba la reacción y disuelva los materiales de partida en cierta medida, y pueden mencionarse, por ejemplo, in hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, etc.; un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc.; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno, xileno, etc.; un éster, tal como acetato de metilo, acetato de etilo, etc.; un nitrilo, tal como acetonitrilo o propionitrilo, etc.; una amida, tal como
15 N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, etc.; dimetilsulfóxido; o un disolvente mixto de los anteriores. Como la base que debe usarse pueden mencionarse, por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, etc.; un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato sódico, carbonato potásico, etc.; un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido sódico, terc-butóxido potásico, etc.; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico, hidruro potásico, etc.; un alquillitio, tal
20 como metillitio, butillitio, etc.; una amida metálica, tal como amida sódica, diisopropilamida de litio, etc.; o una amina orgánica, tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, tripropilamina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno, etc. Una cantidad de la base que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 5 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 2 veces en base a 1 mol del Compuesto (26b). El Compuesto (120) es un compuesto que se conoce convencionalmente, o puede prepararse a partir de un compuesto conocido convencionalmente mediante un
25 procedimiento conocido convencionalmente. Una cantidad de un Compuesto (120) que debe usarse es generalmente una cantidad molar de 1 a 10 veces, preferentemente una cantidad molar de 1 a 1,5 veces en base a 1 mol del Compuesto (26b).
Una temperatura de la reacción puede variar dependiendo de la clase y cantidad de los materiales de partida, disolvente o disolventes, etc., y está generalmente en el intervalo de 0 ºC a 150 ºC, preferentemente de 15 a 80 ºC.
30 Un tiempo de reacción puede variar dependiendo de una temperatura de la reacción, etc., y es generalmente de 1 hora a 24 horas, preferentemente de 1 hora a 6 horas.
La Etapa 45B es una etapa para la preparación del Compuesto (2n), en la que R4 del Compuesto (2) es un grupo etilo sustituido con un grupo R10, sometiendo el Compuesto (121) a reducción por hidrogenación en presencia de un catalizador. La Etapa 45B se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9C1" mencionada anteriormente, excepto
35 por el uso del Compuesto (121) en lugar del Compuesto (6k).
[Procedimiento de preparación 46]
en las que R1, R2 y R3 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, R24 representa un grupo
alquinilo C2-C6, teniendo el mismo significado que se ha definido anteriormente, y R25 representa un grupo alquenilo C2-C6, teniendo el mismo significado que se ha definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 46 es una etapa para la preparación del Compuesto (123), en el que R4 del compuesto (1) mencionado anteriormente es un grupo alquenilo C2-C6, sometiendo el Compuesto (122) en el que R4 es un grupo alquinilo C2-C6 a reducción por hidrogenación en presencia de un catalizador. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 9B1" mencionada anteriormente, excepto por el uso del Compuesto (122) en lugar del Compuesto (6j).
[Procedimiento de preparación 47]
10 en las que R1, R2, R3, R6 y R13 tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
El Procedimiento de preparación 47 es un procedimiento para preparar el Compuesto (5a), en el que la R4 del Compuesto (5) descrito en el "Procedimiento de preparación 1" mencionado anteriormente es un grupo -CH(OH)R13, y el Compuesto (5b), en el que R4 del mismo es un grupo CH2R13.
La Etapa 47A es una etapa para retirar el grupo SEM como grupo protector. El Compuesto (2q') es un compuesto en el
15 que R4 del Compuesto (2) es un grupo -CH(OH)R13 y R5 del mismo es un grupo SEM, y puede prepararse, por ejemplo, mediante la "Etapa 12B" mencionada anteriormente. Esta etapa se realiza de la misma manera que en el (Tratamiento 1) mencionado anteriormente de la "Etapa 1B11", excepto por el uso del Compuesto (2q') en lugar del Compuesto (2').
La Etapa 47B es una etapa para la preparación del Compuesto (5b) reduciendo el Compuesto (5a), que tiene un grupo hidroxi, usando un compuesto de organosilano o compuesto de organoestaño, en un disolvente inerte, en presencia de
20 un ácido o un ácido de Lewis. Esta etapa se realiza de la misma manera que en la "Etapa 12C1" mencionada anteriormente excepto por el uso del Compuesto (5a) en lugar del Compuesto (6q).
Después de que se completen las reacciones respectivas mencionadas anteriormente, el compuesto deseado puede aislarse de la mezcla de reacción de acuerdo con la mane convencional. Por ejemplo, éste puede obtenerse neutralizando la mezcla de reacción según se necesite, retirando los materiales insolubles por filtración, si alguno
25 estuviera presente, añadiendo disolvente orgánicos que no sean miscibles con agua, tales como acetato de etilo, lavando con agua, separando la fase orgánica que contenga el compuesto deseado, secándola sobre sulfato de magnesio anhidro, etc., y después retirando por destilación el disolvente el disolvente.
El compuesto deseado obtenido puede separase y purificarse, si fuera necesario, de una manera convencional, por ejemplo, recristalización; reprecipitación; o un procedimiento usado convencionalmente para la separación y
30 purificación de un compuesto orgánico en una combinación opcional, eluyendo con un eluyente adecuado (por ejemplo, un procedimiento de absorción en cromatografía columna, usando un vehículo, tal como gel de sílice, alúmina, etc.; procedimiento de cromatografía de intercambio iónico; o un procedimiento de cromatografía en columna en fase normal-fase inversa, usando gel de sílice o gel de sílice alquilado (adecuadamente, esta es cromatografía líquida de alto rendimiento)).
35 El Compuesto (1) de la presente invención puede convertirse en una sal de adición farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la manera convencional, si fuera necesario, y puede separarse directamente como una sal de adición de la mezcla de reacción.
Como la sal de adición farmacéuticamente aceptable, cuando el Compuesto (1) de la presente invención tiene un grupo amino sustituido, pueden mencionarse, por ejemplo, una sal de adición de ácido inorgánico, tal como clorhidrato, 40 bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o fosfato, etc.; o una sal de adición de ácido orgánico, tal como acetato, benzoato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, trifluorometanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, glutamato o aspartato, etc. También, cuando el Compuesto (1) de la presente invención tiene un grupo carboxi, pueden mencionarse, por ejemplo, una sal metálica, tal como una sal sódica, sal potásica, sal de calcio o sal de magnesio, etc.: o una sal con una base orgánica, tal como
45 una sal de amonio, sal de trietilamina o sal de guanidina, etc., y similares.
Cuando el Compuesto (1) de la presente invención, o una sal de adición del mismo, se usa como una medicina, ésta puede administrarse tal cual (como un polvo resultante tal cual), o como una preparación tal como un comprimido, cápsula, gránulo, polvo o jarabe, etc., que se prepara mezclando con un excipiente, diluyente, etc., opcional farmacéuticamente aceptable, por vía oral o por vía no oral (preferentemente por vía oral) como una preparación tal como una inyección o un supositorio, etc., preparado de la misma manera. Estas preparaciones se preparan mediante procedimientos convencionales conocidos usando un aditivo tal como un excipiente, un lubricante, un aglutinante, un disgregante, un emulsionante, un estabilizante, un corrector o un diluyente, etc.
Como excipiente puede mencionarse, por ejemplo, un excipiente orgánico o un excipiente inorgánico. Como excipiente orgánico puede mencionarse, por ejemplo, un derivado de azúcar, tal como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol, etc.; un derivado de almidón tal como almidón de maíz, almidón de patata, a-almidón o dextrina, etc.; un derivado de celulosa tal como celulosa cristalina, etc.; goma arábiga; dextrano; o pululano, etc. Como excipiente inorgánico puede mencionarse, por ejemplo, anhídrido del ácido silícico ligero; o un sulfato tal como sulfato de calcio, etc., y similares.
Como lubricante puede mencionarse, por ejemplo, ácido esteárico; una sal metálica del ácido esteárico tal como estearato de calcio o estearato de magnesio, etc.; talco; sílice coloidal; una cera tal como cera de abejas o esperma de ballena, etc.; ácido bórico, ácido adípico; un sulfato tal como sulfato de sodio, etc.; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; D,L-leucina, laurilsulfato sódico; un ácido silícico tal como anhídrido silicílico o hidrato del ácido silícico, etc.; o el derivado de almidón en el excipiente mencionado anteriormente, etc..
Como aglutinante puede mencionarse, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, Macrogol o compuestos mostrados en el excipiente mencionado anteriormente, etc.
Como disgregante puede mencionarse, por ejemplo, un derivado de celulosa tal como hidroxopropilcelulosa de bajo grado de sustitución, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio o carboximetilcelulosa de calcio internamente reticulada, etc.; polivinilpirrolidona reticulada; o almidón químicamente modificado o derivados de celulosa tal como carboximetil almidón o carboximetil almidón sódico, etc.
Como emulsionante puede mencionarse, por ejemplo, una arcilla coloidal tal como bentonita o goma de abeja, etc.; un tensioactivo aniónico tal como laurilsulfato sódico, etc.; un tensioactivo catiónico tal como clorhidrato de benzalconio, etc.; o un tensioactivo no iónico tal como alquil éter de polioxietileno, éster del ácido alifático de polioxietileno de sorbitán o éster del ácido alifático de sacarosa, etc., y similares.
Como estabilizante puede mencionarse, por ejemplo, un éster del ácido parahidroxibenzoico tal como metilparabeno o propilparabeno, etc.; un alcohol tal como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol feniletílico, etc.; clorhidrato de benzalconio; un fenol tal como fenol o cresol, etc.; timerosal; anhídrido acético o ácido sórbico.
Como corrector puede mencionarse, por ejemplo, un agente edulcorante tal como sacarina sódica o Aspartamo, etc.; un agente acidificador tal como ácido cítrico, ácido málico o ácido tartárico, etc.; o un agente aromatizante tal como mentol, extracto de limón o extracto de naranja, etc., y similares.
El diluyente es un compuesto que normalmente se usa como un diluyente, y pueden mencionarse por ejemplo, lactosa, manitol, glucosa, sacarosa, sulfato cálcico, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol, almidón, polivinilpirrolidona o una mezcla de los cuales, etc.,
Una dosis del Compuesto (1) deseado, o de una sal de adición del mismo, de la presente invención, puede variar dependiendo de un síntoma, de la edad, del peso corporal, etc., de un paciente, y en el caso de una administración oral, cada uno puede administrarse en un límite inferior de 0,005 mg/kg (preferentemente 0,2 mg/kg) y un límite superior de 20 mg/kg (preferentemente 10 mg/kg) una vez, y en el caso de una administración no oral, cada uno puede administrarse en un límite inferior de 0,0005 mg/kg (preferentemente 0,002 mg/kg) y un límite superior de 20 mg/kg (preferentemente 10 mg/kg), de 1 a 6 veces al día por un adulto dependiendo del síntoma.
Ejemplos
A continuación, la presente invención se explica con mayor detalle con referencia a Ejemplos, Ejemplos de Referencia y Ejemplos de Ensayo, pero el alcance de la presente invención no se limita a estos.
Ejemplo 1
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-1)
1-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4- ona
A una mezcla de 1,01 g (2,93 mmol) de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 15-(g) y 1,15 g (3,53 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(a) se le añadieron 36 ml de tolueno, 24 ml de etanol y 6 ml de solución acuosa 2 M de carbonato sódico, y la mezcla se desgasificó a presión reducida se remplazó por argón. Después, se añadieron 702 mg (0,607 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio a la mezcla, y la mezcla se calentó a reflujo durante 26 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:1 -1:4 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 750 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento. (Rendimiento: 55%)
Espectro de masas (CI, m/z): 464 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,82-0,95 (m, 6H), 3,54-3,56 (m, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,58 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 8,24 (d, J = 0,7 Hz, 1H) , 10,14 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1661.
1-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 750 mg (1,62 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 1-(a) se le añadieron 2,5 ml de tetrahidrofurano, 0,22 ml de etilendiamina y 16,5 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía fluoruro de tetrabutilamonio 1 M, y la mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron agua y hexano a la mezcla de reacción, el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida. El material seco obtenido se disolvió en etanol, se vertió en agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener 459 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 85%)
Punto de fusión: 287-292 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 334 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,72-0,79 (m, 2H), 0,85-0,94 (m, 2H), 4,03-4,11 (m, 1H), 7,07 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 12,28 (s a, 1H), 12,54 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1648.
Ejemplo 2
3-Cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-2)
2-(a) 3-Cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 0,25 g (0,66 mol) de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 16-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d] piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 315 mg del compuesto del título en forma de una espuma amarillenta pálida. (Rendimiento: 96%)
Espectro de masas (CI, m/z): 498 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,82-0,90 (m, 6H), 3,44-3,52 (m, 2H), 3,77-3,84 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 6,61 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 10,02 (s a, 1H).
2-(b) 3-Cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 311 mg (0,624 mmol) de 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 2-(a) se le añadieron 15 ml de una solución de 1,4-dioxano que contenía cloruro de hidrógeno 4 N, y la mezcla se agitó a 40 ºC durante 28 horas. Después de que se completara la reacción, la suspensión de reacción se enfrió dejándola reposar, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter diisopropílico. Al sólido obtenido se le añadieron 22 ml de metanol y 1,5 ml de amoniaco acuoso al 28%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la solución se concentró a presión reducida, se añadieron éter diisopropílico y hexano al sólido obtenido, se realizó un tratamiento con ondas ultrasónicas, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico y se secó a presión reducida para obtener 177 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 77%)
Punto de fusión: 281-283 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 368 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,74-0,91 (m, 4H), 3,96-4,03 (m, 1H), 7,12 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 12,37 (s a, 1H), 12,79 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1639.
Ejemplo 3
3-Bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto Ejemplar Nº 1-3)
3-(a) 1-Benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 9,50 g (28,4 mmol) de 1-benciloximetil-2-bromo-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 17-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El sólido en bruto obtenido se recristalizó en tolueno para obtener 8,95 g del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. (Rendimiento: 69%)
Espectro de masas (CI, m/z): 454 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,67-0,83 (m, 4H), 3,69-3,75 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,58 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,20-7,36 (m, 6H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 9,99 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1644.
3-(b) 1-Benciloximetil-3-bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 460 mg (1,02 mmol) de 1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 3-(a) se le añadieron 10 ml de acetonitrilo y 4 ml de diclorometano, seguido de la adición de 214 mg (1,22 mmol) de N-bromosuccinimida, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa al 5% de tiosulfato sódico al sólido obtenido, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; tolueno:acetato de etilo = 1:0 -1:1 - 0:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 473 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. (Rendimiento: 87%)
Espectro de masas (CI, m/z): 532 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,70-0,85 (m, 4H), 3,70-3,77 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,61 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,14-7,36 (m, 6H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 10,03 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1650.
3-(c) 3-Bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
En un autoclave fabricado de vidrio se cargaron 463 mg (0,870 mmol) de 1-benciloximetil-3-bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 3-(b), 25 ml de etanol y 25 ml de ácido clorhídrico conc., y la mezcla se agitó a 120 ºC durante 12 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron 50 ml de agua a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido obtenido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (columna; Kromacil™ 100-5-C18 (20 mm x 250 mm (fabricada por EKA CHEMICALS), Eluyente; acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético = 600:400:1 (V/V/V), Caudal; 10 ml/min) para obtener 92 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 26%)
Punto de fusión: 267-270 ºC (descompuesto).
Espectro de masas (CI, m/z): 412 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,73-0,91 (m, 4H), 3,95-4,02 (m, 1H), 7,12 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 12,35 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1634.
Ejemplo 4
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-4)
4-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin- 4-ona
A una mezcla de 1,46 g (3,00 mmol) de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 18-(d) y 1,47 g (4,50 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(a) se le añadieron 7 mg de acetato de paladio, 22 mg de butil-di-1-adamantilfosfina, 20 ml de tolueno, 2,59 g de fosfato potásico y 1,2 ml de agua, y la mezcla se desgasificó a presión reducida y se remplazó por argón. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:0 - 2: 3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,54 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 84%) Espectro de masas (CI, m/z): 608(M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,79-0,90 (m, 6H), 0,96-1,04 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 3,41-3,49 (m, 2H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,76-3,83 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,59 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
4-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(b), excepto porque se usaron 1,54 g (2,53 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 4-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 19:1 - 1:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,11 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 92%)
Espectro de masas (CI, m/z): 478 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,83-0,88 (m, 4H), 0,94-1,00 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 3,68-3,77 (m, 2H), 3,79-3,87 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,56 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,96 (s a, 1H).
4-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 1,10 g (2,30 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 4-(b) se le añadieron 30 ml de diclorometano y 6 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 20 ml de metanol y 2 ml de amoniaco acuoso al 28% al sólido obtenido, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, se añadió agua a la solución, el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y después se secó a presión reducida. Al material seco obtenido se le añadió acetato de etilo para disolverlo, se añadió éter diisopropílico a la solución y el precipitado sólido se recogió por filtración. El sólido obtenido se secó a presión reducida para obtener 0,54 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 67%)
Punto de fusión: 245-246 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 348 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,73-0,90 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 3,97-4,05 (m, 1H), 7,09 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 12,14 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1634.
Ejemplo 5
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-5)
5-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin- 4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 7,05 g (14,0 mmol) de 2-bromo-3-etil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 19-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 9,36 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento pálido sustancialmente cuantitativo.
Espectro de masas (CI, m/z): 622 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,79-0,88 (m, 6H), 0,97-1,03 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,80 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 3,41-3,48 (m, 2H), 3,71-3,82 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H).
5-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 9,35 g (conteniendo una cantidad correspondiente a 14,0 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 5-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona, obteniendo de esta forma 5,84 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 79%)
Espectro de masas (CI, m/z): 492 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,84-0,90 (m, 4H), 0,95-1,03 (m, 2H), 1,37 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 3,01 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 3,70-3,78 (m, 2H), 3,80-3,87 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 6,57 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,52 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1636.
5-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(c), excepto porque se usaron 5,84 g (11,9 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 5-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta forma 4,41 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco sustancialmente cuantitativo.
Punto de fusión: 223-225 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 362 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,73-0,89 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,91 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 3,96-4,04 (m, 1H), 7,09 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 12,14 (s a, 1H), 12,16 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1628.
Ejemplo 6
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-6)
6-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 900 mg (1,74 mmol) de 2-bromo-3-propil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 20-(c) en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 596 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 54%)
Espectro de masas (CI, m/z): 636 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,79-0,88 (m, 6H), 0,89 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,96-1,05 (m, 2H), 1,61-1,74 (m, 2H), 2,69-2,78 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,69-3,82 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
6-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin- 4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 595 mg (0,936 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 6-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 377 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 80%) Espectro de masas (CI, m/z): 506 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,74-0,90 (m, 6H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,60-1,74 (m, 2H), 2,84-2,94 (m, 2H), 3,64 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,93-4,06 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,33 3 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 12,25 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1630.
6-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 431 mg (0,853 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil-5-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 6-(b) se le añadieron 6,7 ml de una solución de 1,4-dioxano que contenía hidrógeno cloruro 4 N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 10 ml de metanol y 5 ml de amoniaco acuoso al 28% al sólido obtenido, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la solución se concentró a presión reducida, se añadió agua al concentrado obtenido, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener 307 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 96%)
Punto de fusión: 208-210 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 376 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,73-0,86 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,61-1,74 (m, 2H), 2,84-2,93 (m, 2H), 3,96-4,03 (m, 1H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 12,12 (s a, 1H), 12,16 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1637,
Ejemplo 7
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-7)
7-(a) 1-Benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropil-5-(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 414 mg (0,818 mmol) de 1-benciloximetil-2-bromo-3-isopropil-5-(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d] piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 21-(g) en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 369 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 72%)
Espectro de masas (CI, m/z): 626 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,00 (s, 9H), 0,69-0,77 (m, 2H), 0,77-0,83 (m, 2H), 0,96-1,05 (m, 2H), 1,37 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 3,05-3,18 (m, 1H), 3,65-3,79 (m, 3H), 4,46 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,16-7,36 (m, 7H), 8,09 (s, 1H).
7-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin- 4-ona
A 313 mg (0,500 mmol) de 1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropil-5-(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 7-(a) se le añadieron 15 ml de etanol, 1,6 ml de amoniaco acuoso al 28% y 39 mg de paladio al 5%-carbono activo, y la mezcla se agitó en una atmósfera de 1 atm de hidrógeno a 30 ºC durante 7 días. Después de que se completara la reacción, la suspensión de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; tolueno:acetato de etilo = 9:1 - 4:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 152 mg del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. (Rendimiento: 60%) Espectro de masas (CI, m/z): 506 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,81-0,90 (m, 4H), 0,94-1,03 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,26-3,40 (m, 1H), 3,69-3,77 (m, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 6,58 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,57 (s a, 1H).
7-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(c), excepto porque se usaron 152 mg (0,300 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 7-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-5-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 70 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 62%)
Punto de fusión: 265-267 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 376 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,73-0,88 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,16-3,27 (m, 1H), 3,95-4,03 (m, 1H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 12,15 (s a, 2H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1646.
Ejemplo 8
3-Butil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-8)
8-(a) 3-Butil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin- 4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 4,86 g (9,15 mmol) de 2-bromo-3-butil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 22-(b) en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 5,57 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 94%)
Espectro de masas (CI, m/z): 650 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,79-0,88 (m, 9H), 0,96-1,04 (m, 2H), 1,23-1,36 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,70-3,81 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
Espectro de IR (puro, cm-1): 1666.
8-(b) 3-Butil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 5,57 g (8,57 mmol) de 3-butil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 8-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 3,95 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 89%)
Espectro de masas (CI, m/z): 520 (M++1).
Espectro de RMN 2H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,82-0,87 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,93-1,02 (m, 2H), 1,32-1,46 (m, 2H), 1,64-1,77 (m, 2H), 2,92-3,01 (m, 2H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,78-3,85 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 6,57 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,75 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1630, 8-(c) 3-Butil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 3,94 g (7,58 mmol) de 3butil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]- piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 8-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)3-propil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, y se realizó postratamiento excepto para el uso de etanol en lugar de metanol, obteniendo de esta manera 2,81 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 95%)
Punto de fusión: 192-194 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 390 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,75-0,86 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,26-1,39 (m, 2H), 1,57-1,69 (m, 2H), 2,87-2,95 (m, 2H), 3,95-4,02 (m, 1H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 12,10 (s a, 1H), 12,15 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1641.
Ejemplo 9
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-9)
9-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 4,77 g (9,00 mmol) de 2-bromo-3-isobutil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 23-(b) en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 6,23 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillento pálido sustancialmente cuantitativo.
Espectro de masas (CI, m/z): 650 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,06 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,76-0,86 (m, 6H), 0,79 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,96-1,04 (m, 2H), 2,01-2,13 (m, 1H), 2,67 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,35-3,44 (m, 2H), 3,69-3,82 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,61 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H).
9-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirro-10-[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 6,14 g (conteniendo una cantidad correspondiente a 9,00 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4- difluorometoxifenil)-3-isobutil-1,5-bis (2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 9-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil- 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 5,74 g el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco sustancialmente cuantitativo.
Espectro de masas (CI, m/z): 520 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,82-0,88 (m, 4H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,94-1,03 (m, 2H), 2,03-2,19 (m, 1H), 2,90 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,69-3,77 (m, 2H), 3,80-3,87 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 6,57 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,60 (s a, 1H).
9-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 5,74 g (conteniendo una cantidad correspondiente a 9,00 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 9-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)3-propil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 2,81 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 80%)
Punto de fusión: 239-241 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 390 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,73-0,88 (m, 4H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,92-2,06 (m, 1H), 2,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96-4,03 (m, 1H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 12,08 (s a, 1H), 12,15 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1648.
Ejemplo 10
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hidroximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-32)
10-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-formil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 993 mg (2,66 mmol) de 2-bromo-3-formil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 24-(g) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 966 mg del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillento. (Rendimiento: 74%)
Espectro de masas (CI, m/z): 492 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,76-0,90 (m, 6H), 3,42-3,50 (m, 2H), 3,76-3,83 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,62 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 10,50 (s a, 1H), 10,67 (s, 1H).
10-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hidroximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d] piridazin-4-ona
A una solución de 3 ml de tetrahidrofurano que contenía 221 mg (0,450 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-formil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 10-(a) se le añadieron 58 mg (1,53 mmol) de borohidruro sódico en refrigeración con hielo, y la mezcla de reacción se elevó a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 155 mg del compuesto del título en forma de una espuma amarillenta pálida. (Rendimiento: 70%)
Espectro de masas (EI, m/z): 493 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0, 03 (s, 9H), 0,77-0,91 (m, 6H), 3,42-3,52 (m, 2H), 3,76-3,83 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,45 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1645.
10-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hidroximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(b), excepto porque se usaron 80 mg (0,16 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hidroximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 10-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener 50 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 85%)
Punto de fusión: 190-191 ºC.
Espectro de masas (EI, m/z): 363 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,70-0,91 (m, 4H), 3,93-4,01 (m, 1H), 4,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,60 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,46 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1) 1626.
Ejemplo 11
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-50)
11-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 219 mg (0,422 mmol) de 2-bromo-3-metoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 25-(b) en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 224 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillento (Rendimiento: 83%).
Espectro de masas (CI, m/z): 638 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,79-0,92 (m, 6H), 0,95-1,04 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,70-3,83 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,61 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H).
Espectro de IR (puro, cm-1): 1667.
11-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metoximetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 239 mg (0,375 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metoximetil1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 11-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 174 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 91%)
Espectro de masas (CI, m/z): 508 (M++1).
Espectro de RMN 1H (acetona-d6, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,76-0,83 (m, 2H), 0,84-0,95 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 6,89 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 11,51 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1633.
11-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 8 ml de metanol se le añadieron 1,3 ml (18,3 mmol) de cloruro de acetilo y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 15 minutos, y después, se enfrió a temperatura ambiente. A la solución se le añadieron 140 mg (0,276 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi- 4-difluorometoxifenil)-3-metoximetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin4-ona obtenida en el Ejemplo 11-(b) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadieron sucesivamente 18,4 ml de una solución de metanol que contenía metóxido sódico 1 M y después agua, y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto (cloroformo:metanol = 9:1 (V/V)). Después de la separación de los líquidos, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Se añadió agua al concentrado obtenido, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se secó a presión reducida para obtener 58 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 56%)
Punto de fusión: 104-107 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 378(M++1).
Espectro de RMN 1H (acetona-d6, 8 ppm): 0,76-0,92 (m, 4H) , 3,42 (s, 3H), 3,92-4,00 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 6,89 (t, J = 75,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,41 (s a, 1H) , 11,50 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1639.
Ejemplo 12
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etoximetil-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-60)
12-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 245 mg (0,609 mmol) de 2-bromo-3-etoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 26, en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 185 mg del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillento. (Rendimiento: 58%) Espectro de masas (CI, m/z): 522 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,11 (s, 9H), 0,70-0,85 (m, 6H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,38-3,45 (m, 2H), 3,48 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,14 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 12,41 (s a, 1H).
12-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(b), excepto porque se usaron 184 mg (0,353 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d] piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 12-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Al concentrado obtenido se le añadió una pequeña cantidad de tetrahidrofurano para disolver el concentrado, después se le añadió hexano, y la mezcla se sometió a tratamiento con ondas ultrasónicas, mediante lo cual el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener 52 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 38%)
Punto de fusión: 141-143 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 392 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,73-0,90 (m, 4H), 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,58, (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,90-3,99 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 7,10 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 12,24 (s a, 1H), 12,46 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1643.
Ejemplo 13
3-Ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-102)
13-(a) 3-Ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-di- hidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 500 mg (0,895 mmol) de 2-bromo-3-ciclobutoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 27 en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 502 mg del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 83%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,78-0,92 (m, 6H), 0,95-1,03 (m, 2H), 1,41-1,58 (m, 1H), 1,60-1,74 (m, 1H), 1,88-2,04 (m, 2H), 2,12-2,25 (m, 2H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,77-3,84 (m, 1H), 4,11-4,23 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
13-(b) 3-Ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4 -ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 479 mg (0,696 mmol) de 3-ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 13-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 369 mg del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.
(Rendimiento: 97%)
Espectro de masas (CI, m/z): 548 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,71-0,91 (m, 6H), 1,35-1,51 (m, 1H), 1,53-1,69 (m, 1H), 1,79-1,95 (m, 2H), 2,04-2,17 (m, 2H), 3,60-3,69 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,08-4,20 (m, 2H), 4,69 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 12,57 (s a, 1H).
13-(c) 3-Ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 1 ml de N,N-dimetilformamida que contenía 193 mg (0,352 mmol) de 3-ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4ona obtenida en el Ejemplo 13-(b) se le añadieron 38,2 mg (0,440 mmol) de bromuro de litio, 10 !l de etilendiamina y 3 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía fluoruro de tetrabutilamonio 1 M, y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 8 horas mientras se retiraba el tetrahidrofurano. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido en bruto obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; cloroformo:acetato de etilo = 1:0 - 0:1 (V/V)), las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida, y se recristalizaron en un disolverte mixto de etanol y agua para obtener 70 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 47%)
Punto de fusión: 95-100 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 418 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,72-0,90 (m, 4H), 1,34-1,52 (m, 1H), 1,53-1,67 (m, 1H), 1,77-1,94 (m, 2H), 2,04-2,17 (m, 2H), 3,89-3,98 (m, 1H), 4,08-4,19 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 7,09 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 12,21 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1646.
Ejemplo 14
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-207)
14-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 2,00 g (3,88 mmol) de 2-bromo-3-ciclopropil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 28-(b) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 2,72 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento pálido sustancialmente cuantitativo.
Espectro de masas (CI, m/z): 634 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,68-0,89 (m, 10H), 0,96-1,03 (m, 2H), 1,96-2,03 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 2H), 3,70-3,82 (m, 3H), 5,27 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,61 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H).
14-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo- [2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 2,72 g (conteniendo una cantidad correspondiente a 3,88 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4ona obtenida en el Ejemplo 14-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]-piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 3,95 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 93%)
Espectro de masas (CI, m/z): 504 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,66-0,73 (m, 2H), 0,81-0,89 (m, 4H), 0,91-1,01 (m, 4H), 1,99-2,11 (m, 1H), 3,69-3,76 (m, 2H), 3,80-3,87 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 6,57 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,78 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1630.
14-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(c), excepto porque se usaron 1,80 g (3,57 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropil-5-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 14-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona,
obteniendo de esta manera 1,21 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 91%)
Punto de fusión: 248-249 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 374 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,72-0,92 (m, 8H), 1,95-2,07 (m, 1H), 3,96-4,04 (m, 1H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 12,08 (s a, 1H), 12,17 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1642.
Ejemplo 15
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-208)
15-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-formil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo- [2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 7,82 g (15,6 mmol) de 2-bromo-3-formil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 29 en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 5,57 g del compuesto del título en forma de un sólido de color pardo de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de masas (CI, m/z): 622 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,01 (s, 9H), 0,75-0,92 (m, 6H), 0,96-1,05 (m, 2H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,71-3,84 (m, 3H), 5,36 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,61 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 10,72 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1693.
15-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilhidroximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 50 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 10,3 g (116 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi4-difluorometoxifenil)-4-formil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 15-(a) se le añadieron 47 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía bromuro de ciclopropilmagnesio 0,5 M sumergiéndola 5 veces, después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida para obtener 11,6 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de masas (CI, m/z): 664 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,25-0,36 (m, 1H), 0,37-0,47 (m, 1H), 0,47-0,58 (m, 1H), 0,75-0,89 (m, 7H), 0,97-1,04 (m, 2H), 1,29-1,41 (m, 1H), 3,34-3,50 (m, 2H), 3,71-3,81 (m, 3H), 3,96 (dd, J = 11,6, 7,9 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H).
Espectro de IR (puro, cm-1): 1638.
15-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
A 200 ml de una solución de diclorometano que contenía 11,6 g (conteniendo una cantidad correspondiente a 16,6 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilhidroximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 15-(b) se le añadieron 3,35 ml (21,0 mmol) de trietilsilano a -15 ºC. Después, se añadieron gradualmente gota a gota 5 ml de ácido trifluoroacético a la mezcla, a la misma temperatura, y después de que se completara la adición gota a gota, la temperatura de la mezcla se elevó gradualmente a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora más. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, después de separar los líquidos, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 6,14 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 57%)
Espectro de masas (CI, m/z): 648 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,05-0,11 (m, 2H), 0,27-0,35 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 6H), 0,96-1,04 (m, 2H), 1,05-1,16 (m, 1H), 2,74 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38-3,46 (m, 2H), 3,70-3,82 (m, 3H), 5,27 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
Espectro de IR (puro, cm-1): 1665.
15-(d) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 6,14 g (9,48 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetil1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 15-(c) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 3,41 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
(Rendimiento: 70%)
Espectro de masas (CI, m/z): 518 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,18-0,25 (m, 2H), 0,31-0,39 (m, 2H), 0,83-0,87 (m, 4H), 0,92-1,00 (m, 2H), 1,10-1,21 (m, 1H), 2,99 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,79-3,86 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 6,56 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,04 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1634.
15-(e) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 3,40 g (3,13 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 15-(d) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)3-propil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 2,50 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 93%) Punto de fusión: 204-206 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 387 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,16-0,35 (m, 4H), 0,73-0,90 (m, 4H), 1,05-1,16 (m, 1H), 2,95 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,96-4,04 (m, 1H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 12,13 (s a, 1H), 12,18 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1634.
Ejemplo 16
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etinil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-231)
16-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-tri-etilsililetinil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidro- pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 42 mg (0,095 mmol) de 2-cloro-3-trietilsililetinil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 30-(c) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 36 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. (Rendimiento: 64%)
Espectro de masas (CI, m/z): 602 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,61 (c, J = 7,8 Hz, 6H), 0,79-0,91 (m, 6H), 0,97 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 3,44-3,52 (m, 2H), 3,77-3,84 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 6,58 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,79 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1663.
16-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etinil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 32 mg (0,053 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-trietilsililetinil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d] piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 16-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Al concentrado obtenido se le añadieron metanol y agua, la mezcla se sometió a tratamiento con ondas ultrasónicas y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó sucesivamente con agua y después con éter dietílico, se secó a presión reducida para obtener 10 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color beige.
(Rendimiento: 51%)
Punto de fusión: >300 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 358 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,72-0,81 (m, 2H), 0,82-0,93 (m, 2H), 3,90-3,98 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 7,11 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 12,31 (s a, 1H), 12,73 (s a, 1H).
Ejemplo 17
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-245)
17-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 144 mg (0,383 mmol) de 2-cloro-3-fenil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 31 en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 91 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 44%) Espectro de masas (CI, m/z): 540 (M1+1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,53-0,57 (m, 4H), 0,87-0,94 (m, 2H), 3,41-3,49 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,55 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21-7,34 (m, 5H), 8,25 (s, 1H), 9,81 (s a, 1H).
17-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(b), excepto porque se usaron 86 mg (0,16 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona obtenida en el Ejemplo 17-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; acetato de etilo) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 14 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color beige pálido. (Rendimiento: 21%)
Punto de fusión: 138-143 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 410 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,45-0,53 (m, 4H), 3,44-3,52 (m, 1H), 7,05 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 5H), 8,16 (s, 1H), 12,19 (s a, 1H), 12,53 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1641.
Ejemplo 18
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-pirazolil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-334)
18-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-bis-(2-trimetilsililetoximetil)-3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-4- pirazolil]-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 185 mg (0,276 mmol) de 2-bromo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-4-pirazolil]-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 32-(c), en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 173 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 83%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), -0,03 (s, 9H), 0,01 (s, 9H), 0,69-0,94 (m, 8H), 0,96-1,06 (m, 2H), 3,42-3,50 (m, 2H), 3,53-3,61 (m, 2H), 3,64-3,73 (m, 1H), 3,70-3,78 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,42 (d, J = 0,5 Hz, 1H).
Espectro de IR (puro, cm-1): 1662.
18-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-pirazolil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 190 mg (0,241 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirazol-4-il]-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 18-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d] piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 101 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 79%)
Espectro de masas (CI, m/z): 530 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,66-0,75 (m, 4H), 0,94-1,01 (m, 2H), 3,59-3,66 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,56 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 9,08 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1639.
18-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-pirazolil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 100 mg (0,189 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-pirazolil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5di-hidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 18-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 76 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido de forma sustancialmente cuantitativa.
Punto de fusión: 294-297 ºC
Espectro de masas (CI, m/z): 400 (M++1)
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,60-0,70 (m, 4H), 3,69-3,78 (m, 1H), 7,09 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (s a, 1H), 7,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (s a, 1H), 8,11 (s, 1H), 12,16 (s a, 1H), 12,39 (s a, 1H), 12,73 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1642.
Ejemplo 19
3-Bencil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-378)
19-(a) 3-Bencil-1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 278 mg (0,501 mmol) de 3-bencil-1-benciloximetil-2-bromo-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 33-(h) en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 278 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 83%)
Espectro de masas (CI, m/z): 674 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,00 (s, 9H), 0,47-0,55 (m, 2H), 0,62-0,69 (m, 2H), 0,96-1,03 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,70-3,77 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,57 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,05-7,34 (m, 12H), 8,13 (s, 1H).
19-(b) 3-Hencil-1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 278 mg (0,413 mmol) de 3-bencil-1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 19-(a) se le añadieron 3,3 ml de una solución de 1,4-dioxano que contenía cloruro de hidrógeno 4 N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al sólido obtenido se le añadieron 8,6 ml de metanol y 4,3 ml de amoniaco acuoso al 28%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la solución se concentró a presión reducida, se añadió agua al concentrado obtenido y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener 198 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 88%)
Espectro de masas (CI, m/z): 544 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,49-0,57 (m, 2H), 0,64-0,71 (m, 2H), 3,43-3,50 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,58 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,06-7,34 (m, 12H), 8,10 (s, 1H), 9,79 (s a, 1H).
19-(c) 3-Bencil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 20 ml de una solución de etanol que contenía 198 mg (0,364 mmol) de 3-bencil-1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 19-(b), después, se le añadieron 28 mg de paladio al 5%-carbono activo y 0,36 ml de ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se agitó en una atmósfera de 1 atm de hidrógeno a 50 ºC durante 3,8 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, se añadieron 8,6 ml de metanol y 4,3 ml de amoniaco acuoso al 28% al sólido obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la solución se concentró a presión reducida, se añadió agua al concentrado obtenido, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó sucesivamente con agua y después con éter diisopropílico, y se secó a presión reducida para obtener 128 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 84%)
Punto de fusión: 215-217 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 424 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,43-0,61 (m, 4H), 3,60 ~ 3,67 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 7,05 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,09-7,30 (m, 7H), 7,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 12,18 (s a, 1H), 12,34 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1637.
Ejemplo 20
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hidroxifenilmetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-476)
20-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hidroxifenilmetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 79 mg (0,18 mmol) de 2-bromo-3-hidroxifenilmetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4- ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 34 en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 51 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido.
(Rendimiento: 50%)
Espectro de masas (EI, m/z): 569 (M+).
20-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hidroxifenilmetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(b), excepto porque se usaron 51 mg (0,090 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi- 4- difluorometoxifenil)-3-hidroxifenilmetil-1-(2- trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 20-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)1-(2-tri- metilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto (cloroformo:metanol = 9:1 (V/V)). Después de separar los líquidos, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 17 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 42%)
Punto de fusión: >300 ºC.
Espectro de masas (EI, m/z): 439 (M+).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,26-0,73 (m, 4H), 3,61-3,69 (m, 1H), 5,90 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 73,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,17-7,34 (m, 7H), 8,31 (s, 1H), 12,75 (s a, 1H).
Ejemplo 21
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-460)
21-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 602 mg (1,04 mmol) de 2-bromo-3-fenetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 35-(b) en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 509 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja. (Rendimiento: 73%)
Espectro de masas (CI, m/z): 698 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,01 (s, 9H), 0,75-0,86 (m, 6H), 0,98-1,06 (m, 2H), 2,95-3,10 (m, 4H), 3,34-3,42 (m, 2H), 3,69-3,81 (m, 3H), 5,24 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,56 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 7,08-7,20 (m, 5H), 8,20 (s, 1H).
21-(b) 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 509 mg (0,729 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 21-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 365 mg del compuesto del título en forma de una espuma amarillenta pálida. (Rendimiento: 88%)
Espectro de masas (CI, m/z): 568 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,00 (s, 9H), 0,76-0,84 (m, 4H), 0,97-1,04 (m, 2H), 3,06 (dd, J = 9,4, 6,4 Hz, 2H), 3,27 (dd, J = 9,4, 6,4 Hz, 2H), 3,67-3,80 (m, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,54 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H). 7,07-7,22 (m, 6H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,55 (s a, 1H).
21-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 364 mg (0,641 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona obtenida en el Ejemplo 21-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)3-propil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, el sólido se recogió por filtración de la suspensión de reacción y se lavó con 1,4-dioxano. Al sólido obtenido se le añadieron metanol y amoniaco acuoso al 28%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se añadió agua a la solución y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener 224 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 80%)
Punto de fusión: 199-201 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 438 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,70-0,79 (m, 4H), 2,99 (dd, J = 10,2, 5,9 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 10,2, 5,9 Hz, 2H), 3,91-3,98 (m, 1H), 7,05-7,30 (m, 7H), 7,08 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 12,18 (s a, 1H), 12,19 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1641.
Ejemplo 22
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-379)
22-(a) 1-Benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona
A 46 ml de una solución de etilenglicol que contenía 5,01 g (8,44 mmol) de 1-benciloximetil-5-(3-ciclopropoxi4-difluorometoxifenil)-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 36-(f) se le añadieron 2,13 ml (42,5 mmol) de monohidrato de hidrazina a 60 ºC, y después la mezcla se agitó a 130 ºC durante 8,5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:1 - 1:2 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 4,28 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
(Rendimiento: 90%)
Espectro de masas (EI, m/z): 561 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,48-0,56 (m, 2H), 0,64-0,70 (m, 2H), 3,43-3,49 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,55 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,85-7,34 (m, 12H), 8,12 (s, 1H), 9,80 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1651.
22-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 330 ml de una solución de etanol que contenía 4,28 g (7,62 mmol) de 1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 22-(a) se le añadieron 1,50 g de paladio al 5%-carbono activo y 3,8 ml de ácido clorhídrico 2 N, y después la mezcla se agitó en una atmósfera de 1 atm de hidrógeno a 50 ºC durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, se añadieron metanol y amoniaco acuoso al 28% al sólido obtenido, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después, la solución se concentró a presión reducida, se añadió agua al concentrado obtenido y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener 2,99 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
(Rendimiento: 89%)
Punto de fusión: 202-204 ºC.
Espectro de masas (EI, m/z): 441 (M+).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,42-0,63 (m, 4H), 3,54-3,63 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 6,87-7,40 (m, 7H), 7,04 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 12,17 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1628.
Ejemplo 23
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(3-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-380)
23-(a) 1-Henciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(3-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-dlpiridazin- 4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 300 mg (0,678 mmol) de 1-benciloximetil-2-bromo-3-(3-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 37-(c) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo-[2,3d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 298 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco. (Rendimiento: 78%)
Espectro de masas (EI, m/z): 561 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,51-0,60 (m, 2H), 0,65-0,72 (m, 2H), 3,45-3,53 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,58 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 6,74-7,35 (m, 12H), 8,13 (s a, 1H), 9,90 (s a, 1H).
23-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(3-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 22-(b), excepto porque se usaron 298 mg (0,531 mmol) de 1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3(3-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 23-(a) en lugar de 1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 69 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 56%) Punto de fusión: 208-210 ºC.
Espectro de masas (FAB, m/z): 442 (M++1)
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,49-0,57 (m, 2H), 0,58-0,65 (m, 2H), 3,67-3,75 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 6,91-7,01 (m, 3H), 7,06 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 12,13 (s a, 1H), 12,40 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1626.
Ejemplo 24
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-381)
24-(a) 1-Henciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 300 mg (0,678 mmol) de 1-benciloximetil-2-bromo-3-(4-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 38-(c) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 185 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco. (Rendimiento: 49%)
Espectro de masas (EI, m/z): 561 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,54-0,62 (m, 2H), 0,66-0,73 (m, 2H), 3,48-3,56 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,59 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 6,81-7,35 (m, 12H), 8,12 (s a, 1H), 9,85 (s a, 1H).
24-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 22-(b), excepto porque se usaron 184 mg (0,531 mmol) de 1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)3-(4-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 24-(a) en lugar de 1-benciloximetil-2(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 69 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 24%)
Punto de fusión: 193-195 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 442 (M++1)
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,49-0,66 (m, 4H), 3,67-3,76 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 7,01-7,19 (m, 5H), 7,06 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 12,21 (s a, 1H), 12,37 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1638.
Ejemplo 25
3-(2-Cianobencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-389)
25-(a) 1-Henciloximetil-3-(2-cianobencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 22-(a), excepto porque se usaron 900 mg (1,50 mmol) de 1-benciloximetil-4-(2-cianobencil)-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 39-(c) en lugar de 1-benciloximetil-5-(3ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, obteniendo de esta manera 549 mg del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillento. (Rendimiento: 64%)
Espectro de masas (CI, m/z): 569 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,43-0,59 (m, 4H), 3,56-3,63 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,97 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 74,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,20-7,36 (m, 6H), 7,52 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 12,42 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1655.
25-(b) 3-(2-Cianobencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 22-(b), excepto porque se usaron 548 mg (0,964 mmol) de 1-benciloximetil-3-(2-cianobencil)-2-(3-ciclopropoxi-4difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 25-(a) en lugar de 1-benciloximetil2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 374 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 87%)
Punto de fusión: >300 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 449 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,43-0,64 (m, 4H), 3,59-3,67 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 7,04 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 12,18 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1624.
Ejemplo 26
3-(3-Cianobencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-390)
26-(a) 1-Benciloximetil-3-(3-cianobencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]- piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 22-(a), excepto porque se usaron 258 mg (0,430 mmol) de 1-benciloximetil-4-(3-cianobencil)-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 40-(c) en lugar de 1-benciloximetil-5-(3ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, obteniendo de esta manera 111 mg del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. (Rendimiento: 45%)
Espectro de masas (CI, m/z): 569 (M++1).
Espectro de RMN 2H (CDCl3, 8 ppm): 0,55-0,76 (m, 4H), 3,50-3,58 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,16-7,45 (m, 11H), 8,12 (s, 1H), 9,90 (s a, 1H).
26-(b) 3-(3-Cianobencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 22-(b), excepto porque se usaron 110 mg (0,193 mmol) de 1-benciloximetil- 3-(3- cianobencil)-2-(3- ciclopropoxi-4- difluorometoxifenil)-1,5- dihidropirrolo [2,3-d] piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 26-(a) en lugar de 1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)3-(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, la suspensión de reacción se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, se añadieron metanol y amoniaco acuoso al 28% al sólido obtenido y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después, la solución se concentró a presión reducida y al residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 -0:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 18 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 20%)
Punto de fusión: 130-135 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 449 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,49-0,68 (m, 4H), 3,73-3,80 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 7,06 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42-7,51 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,61-7,65 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 12,24 (s a, 1H), 12,33 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1642.
Ejemplo 27
3-(3-Carboxibencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-393)
27-(a) 1-Benciloximetil-3-(3-carboxibencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 22-(a), excepto porque se usaron 1,21 g (1,95 mmol) de 1-benciloximetil-4-(3-carboxibencil)-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 41-(d) en lugar de 1-benciloximetil-5-(3ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo en el momento de la reacción, y ajustando el pH de la capa acuosa a 2 en el momento de la extracción con acetato de etilo en el postratamiento, obteniendo de esta manera 1,05 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 92%)
Espectro de masas (CI, m/z): 588 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,68-0,76 (m, 2H), 0,76-0,84 (m, 2H), 3,66-3,74 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,65 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 6,89-6,93 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 4H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,76 (s a, 1H), 12,58 (s a, 1H).
27-(b) 3-(3-Carboxibencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 22-(b), excepto porque se usaron 1,05 g (1,79 mmol) de 1-benciloximetil-3-(3-carboxibencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 27-(a) en lugar de 1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con una solución acuosa alcalina con pH 10, se lavó con éter dietílico, y después de ajustar el pH de la capa acuosa a 2, el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener 0,68 g del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. (Rendimiento: 82%)
Punto de fusión: 155-163 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 468 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,41-0,50 (m, 2H), 0,53-0,62 (m, 2H), 3,62-3,70 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 7,05 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33-7,43 (m, 3H), 7,69-7,76 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 12,23 (s a, 1H), 12,43 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1638.
Ejemplo 28
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-2-piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-439)
28-(a) 1-Benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-2-piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 22-(a), excepto porque se usaron 1,11 g (1 82 mmol) de 1-benciloximetil-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil4-(6-metoxi-2-piridilmetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 42-(c) en lugar de 1-benciloximetil-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, obteniendo de esta manera 712 mg del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.
(Rendimiento: 68%)
Espectro de masas (EI, m/z): 574 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,49-0,57 (m, 2H), 0,65-0,72 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,15-7,22 (m, 4H), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,41-7,49 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 9,84 (s a, 1H).
28-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-2-piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 22-(b), excepto porque se usaron 227 mg (0,396 mmol) de 1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-2-piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 28-(a) en lugar de 1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4difluorometoxifenil)-3-(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, la suspensión de reacción se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, se añadieron metanol y amoniaco acuoso al 28% al sólido obtenido y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después, la solución se concentró a presión reducida y al residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; cloroformo:acetato de etilo = 1: 1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 39 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
(Rendimiento: 22%)
Punto de fusión: 224-226 ºC.
Espectro de masas (EI, m/z): 454 (M+).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,50-0,69 (m, 4H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 12,14 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1634.
Ejemplo 29
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-3-piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-445)
29-(a) 1-Benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-3-piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 22-(a), excepto porque se usaron 380 mg (0,626 mmol) de 1-benciloximetil-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-4-(6metoxi-3-piridilmetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 43-(c) en lugar de 1-benciloximetil-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, obteniendo de esta manera 267 mg del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 74%)
Espectro de masas (CI, m/z): 575 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,56-0,77 (m, 4H), 3,54-3,62 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,59 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,14-7,33 (m, 7H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,80 (s a, 1H).
29-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-3-piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 22-(b), excepto porque se usaron 265 mg (1,79 mmol) de 1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-3- piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 29-(a) en lugar de 1-benciloximetil-2-(3-ciclopropoxi4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, la suspensión de reacción se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, se añadieron metanol y amoniaco acuoso al 28% al sólido obtenido y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después, la solución se concentró a presión reducida y al residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; acetato de etilo), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 146 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 69%) Punto de fusión: 220-221 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 455 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,58-0,67 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,77-3,84 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 12,20 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1625.
Ejemplo 30
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-dimetilaminometil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-197)
30-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-dimetilaminometil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d] piridazin-4-ona
A 133 mg (0,270 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-formil-1-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 10-(a) y se añadieron 112 mg de Tamices moleculares (3A) y 5 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía dimetilamina 2 M a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después, se añadieron 156 mg (0,740 mmol) de triacetoxiborohidruro sódico a la mezcla, y la mezcla se agitó durante 17 horas más. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; acetato de etilo - cloroformo:metanol = 4:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 74 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 53%)
Espectro de masas (CI, m/z): 521 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,76-0,90 (m, 6H), 2,24 (s, 6H), 3,41-3,49 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,61 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,94 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1646.
30-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-dimetilaminometil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(b), excepto porque se usaron 70 mg (0,14 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-dimetilaminometil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo- [2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 30-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción para precipitar un sólido, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener 36 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color gris. (Rendimiento: 68%)
Punto de fusión: 154-157 ºC.
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,72-0,88 (m, 4H), 2,23 (s, 6H), 3,73 (s, 2H), 3,93-4,00 (m, 1H), 7,08 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 12,16 (s a, 1H), 12,36 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1639.
Ejemplo 31
2-(3-Ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-850)
31-(a) 2-(3-Ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 0,50 g (1,5 mmol) de 2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 0,46 g del compuesto del título en forma de una espuma amarillenta pálida. (Rendimiento: 80%)
Espectro de masas (CI, m/z): 478 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,88-0,97 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 1H), 1,84-1,97 (m, 1H), 2,16-2,32 (m, 2H), 2,42-2,55 (m, 2H), 3,51-3,60 (m, 2H), 4,63-4,76 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 6,66 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 10,61 (s a, 1H)
31-(b) 2-(3-Ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 2-(b), excepto porque se usaron 0,46 g (0,96 mmol) de 2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 31-(a) en lugar de 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico para neutralizar la mezcla y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto (cloroformo/metanol = 9/1 (V/V)). Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Al sólido obtenido se le añadieron metanol y amoniaco acuoso al 28%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la solución se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con cloroformo y se secó a presión reducida para obtener 199 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 60%)
Punto de fusión: 289-291 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 348 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,58-1,75 (m, 1H), 1,76-1,90 (m, 1H), 2,02-2,18 (m, 2H), 2,45-2,60 (m, 2H), 4,84-4,97 (m, 1H), 7,11 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 12,26 (s a, 1H), 12,45 (s a, 1H).
Ejemplo 32
3-Cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-851)
32-(a) 3-Cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 31-(a), excepto porque se usaron 0,40 g (1,1 mmol) de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 16-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo-[2,3-d] piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 263 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 48%)
Espectro de masas (CI, m/z): 512 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,82-0,93 (m, 2H), 1,61-1,78 (m, 1H), 1,84-1,98 (m, 1H), 2,16-2,32 (m, 2H), 2,42-2,54 (m, 2H), 3,42-3,52 (m, 2H), 4,63-4,74 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 6,68 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,08 (s a, 1H).
32-(b) 3-Cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 2-(b), excepto porque se usaron 0,26 g (0,51 mmol) de 3-cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona obtenida en el Ejemplo 32-(a) en lugar de 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadieron éter diisopropílico y ciclohexano, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con ciclohexano. Al sólido obtenido se le añadieron metanol y amoniaco acuoso al 28%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la solución se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con cloroformo y se secó a presión reducida para obtener 120 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 62%)
Punto de fusión: 273-275 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 382 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,59-1,90 (m, 2H), 2,06-2,22 (m, 2H), 2,43-2,57 (m, 2H), 4,77-4,88 (m, 1H), 7,16 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 8,15 (s, 1H), 12,35 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1635.
Ejemplo 33
3-Bromo-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-852)
33-(a) 3-Bromo-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]- piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 31-(a), excepto porque se usaron 51 mg (0,12 mmol) de 2,3-dibromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 44 en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3d]-piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 57 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 84%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,82-0,91 (m, 2H), 1,63-1,78 (m, 1H), 1,84-1,98 (m, 1H), 2,16-2,33 (m, 2H), 2,42-2,55 (m, 2H), 3,41-3,50 (m, 2H), 4,63-4,74 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,68 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,89 (s a, 1H).
33-(b) 3-Bromo-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 32-(b), excepto porque se usaron 54 mg (0,097 mmol) de 3-bromo-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidro- pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 33-(a) en lugar de 3-cloro-2-(3-ciclobutoxi-4difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 27 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. (65%)
Punto de fusión: 234-238 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 426 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,58-1,94 (m, 2H), 2,06-2,23 (m, 2H), 2,43-2,59 (m, 2H), 4,75-4,90 (m, 1H), 7,17 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,31-7,45 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 12,33 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1652.
Ejemplo 34
2-(3-Ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-870)
34-(a) 2-(3-Ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-3-yodo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
A 283 mg (0,593 mmol) de 2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 31-(a) se le añadieron 1,6 ml de diclorometano y 5 ml de acetonitrilo, después, se añadieron 167 mg de hidrogenocarbonato sódico y 367 mg de sulfato de magnesio anhidro a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadieron a la misma 3 ml de una solución de diclorometano que contenía 267 mg de cloruro de yodo, y la mezcla resultante se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, un filtrado obtenido mediante la retirada del material insoluble en la suspensión de reacción por filtración y una solución lavada obtenida lavando el sólido filtrado con acetato de etilo se combinaron y la solución combinada se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 5% de tiosulfato sódico y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después del lavado, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 -0:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 314 mg del compuesto del título en forma de una espuma amarillenta pálida. (Rendimiento: 88%)
Espectro de masas (CI, m/z): 604 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,80-0,90 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 1H), 1,84-1,98 (m, 1H), 2,17-2,34 (m, 2H), 2,43-2,56 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 2H), 4,64-4,74 (m, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,69 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,95 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1659.
34-(b) 2-(3-Ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 299 mg (0,495 mmol) de 2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-3-yodo-1-(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 34-(a) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidro-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 95 mg (0,779 mmol) de ácido fenilborónico en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4- difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(a), obteniendo de esta manera 151 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color beige pálido. (Rendimiento: 89%)
Espectro de masas (CI, m/z): 554 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,86-0,95 (m, 2H), 1,46-1,63 (m, 1H), 1,71-1,85 (m, 1H), 1,91-2,07 (m, 2H), 2,07-2,20 (m, 2H), 3,47-3,56 (m, 2H), 4,25-4,37 (m, 1H), 5,39 (s, 2H), 6,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,.62 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20-7,32 (m, 5H), 8,24 (s, 1H), 9,87 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1654.
34-(c) 2-(3-Ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(b), excepto porque se usaron 145 mg (0,261 mmol) de 2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d] piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 34-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua al concentrado obtenido y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se disolvió añadiendo acetato de etilo, seguido de la adición de éter diisopropílico y hexano, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se secó a presión reducida para obtener 93 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. (Rendimiento: 84%)
Punto de fusión: 280-284 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 424 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,37-1,55 (m, 1H), 1,62-1,76 (m, 1H), 1,81-2,10 (m, 4H), 4,18-4,29 (m, 1H), 6,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 73,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H), 8,15 (s, 1H), 12,17 (s a, 1H), 12,47 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1624.
Ejemplo 35
2-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-482)
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 22-(a), excepto porque se usaron 114 mg (0,30 mmol) de 5-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 45-(d) en lugar de 1-benciloximetil-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto (cloroformo:metanol = 9:1 (V/V)). Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; cloroformo:metanol = 9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 49 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 47%)
Punto de fusión: 294-295 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 348 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,34-0,40 (m, 2H), 0,58-0,64 (m, 2H), 1,23-1,34 (m, 1H), 4,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 12,21 (s, 1H), 12,46 (s a, 1H).
Ejemplo 36
3-Cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-483)
36-(a) 3-Cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 0,40 g (1,1 mmol) de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 16-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 0,55 g (2,1 mmol) de ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenilborónico obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 3-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 254 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 46%) Espectro de masas (CI, m/z): 512 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,33-0,40 (m, 2H), 0,63-0,71 (m, 2H), 0,82-0,91 (m, 2H), 1,24-1,39 (m, 1H), 3,42-3,50 (m, 2H), 3,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,73 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,11 (s a, 1H).
36-(b) 3-Cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 2-(b), excepto porque se usaron 254 mg (0,496 mmol) de 3-cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 36-(a) en lugar de 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2- trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadieron éter diisopropílico y ciclohexano a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido en bruto obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; cloroformo:metanol = 9:1 (V/V)), las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron, se añadieron metanol y amoniaco acuoso al 28% al sólido obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la solución se concentró a presión reducida, el sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico y se secó a presión reducida para obtener 100 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 58%)
Punto de fusión: 258-260 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 382 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,34-0,41 (m, 2H), 0,56-0,65 (m, 2H), 1,23-1,38 (m, 1H), 3,99 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 12,35 (s a, 1H).
Ejemplo 37
Aducto de 2-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona HCl (Compuesto ejemplar Nº 1-486)
37-(a) 2-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidro- pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 36-(a), excepto porque se usaron 105 mg (0,19 mmol) de 3-etil-2-yodo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 46 en lugar de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 91 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 75%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,32-0,39 (m, 2H), 0,61-0,70 (m, 2H), 0,81-0,88 (m, 2H), 0,97-1,04 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,23-1,34 (m, 1H), 2,77 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,88 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,34 (dd, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 76,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H).
Espectro de IR (puro, cm-1): 1643.
37-(b) 2-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d] piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 615 mg (0,967 mmol) de 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 37-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 440 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 90%)
Espectro de masas (CI, m/z): 506 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,34-0,41 (m, 2H), 0,64-0,71 (m, 2H), 0,94-1,02 (m, 2H), 1,24-1,37 (m, 1H), 1,33 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,96 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 3,69-3,77 (m, 2H), 3,92 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,69 (t, J = 75,2 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,56 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1630.
37-(c) Aducto de 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona HCl
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 476 mg (0,941 mmol) de 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d] piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 37-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, el sólido obtenido por filtración de la suspensión de reacción se lavó con éter diisopropílico y se secó a presión reducida para obtener 352 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
(Rendimiento: 91%)
Punto de fusión: 224-227 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 376 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,33-0,40 (m, 2H), 0,56-0,64 (m, 2H), 1,19-1,37 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,88 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 3,98 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 12,12 (s a, 1H), 12,14 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1502.
Ejemplo 38
2-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-545)
38-(a) 2-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 500 mg (1,47 mmol) de 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(c) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 448 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 76%)
Espectro de masas (CI, m/z): 478 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,33-0,40 (m, 2H), 0,64-0,71 (m, 2H), 0,86-0,95 (m, 2H), 1,23-1,39 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,71 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 10,18 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1660.
38-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-yodo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 34-(a), excepto porque se usaron 403 mg (0,845 mmol) de 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 38-(a) en lugar de 2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 464 mg del compuesto del título en forma de una espuma amarillenta pálida. (Rendimiento: 91%)
Espectro de masas (CI, m/z): 604 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,34-0,40 (m, 2H), 0,63-0,71 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, 2H), 1,23-1,39 (m, 1H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,91 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,74 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,99 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1658.
38-(c) 5-Bencil-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-yodo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3d]piridazin-4-ona
A 452 mg (0,749 mmol) de 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-yodo-1-(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 38-(b) y 126 mg de carbonato potásico se les añadieron 4 ml de deshidrato de N,N-dimetilformamida, después se añadieron 0,1 ml de bromuro de bencilo a la mezcla y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Además, se añadieron adicionalmente 36 mg de hidruro sódico (material disperso al 55% en aceite mineral) y 0,1 ml de bromuro de bencilo a la mezcla y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 19:1 -1:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 389 mg del compuesto del título en forma de una espuma amarillenta pálida. (Rendimiento: 75%)
Espectro de masas (CI, m/z): 694 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,33-0,40 (m, 2H), 0,62-0,70 (m, 2H), 0,79-0,86 (m, 2H), 1,24-1,39 (m, 1H), 3,37-3,44 (m, 2H), 3,90 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,73 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,21-7,38 (m, 4H), 7,45-7,50 (m, 2H), 8,19 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1662.
38-(d) 5-Bencil-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 383 mg (0,552 mmol) de 5-bencil-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-yodo-1(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 38-(c) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, usando 84 mg (0,69 mmol) de ácido fenilborónico en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, y usando 55 !l de una solución de tetrahidrofurano que contenía un complejo de paladio 100 mM preparado anteriormente a partir de 231 mg (1,03 mmol) de acetato de paladio y 846 mg de 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, en lugar de tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, obteniendo de esta manera 330 mg del compuesto del título en forma de una espuma de color parduzco pálido. (Rendimiento: 93%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,19-0,25 (m, 2H), 0,50-0,58 (m, 2H), 0,85-0,92 (m, 2H), 0,93-1,05 (m, 1H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,58 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,65 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,14-7,50 (m, 10H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H).
38-(e) 5-Bencil-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 328 mg (0,501 mmol) de 5-bencil-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin -4-ona obtenida en el Ejemplo 38-(d) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 207 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (81%)
Espectro de masas (CI, m/z): 514 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,10-0,18 (m, 2H), 0,46-0,55 (m, 2H), 0,85-1,04 (m, 1H), 3,36 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,59 (t, J = 75,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09-7,41 (m, 10H), 7,99 (s, 1H), 9,37 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1622.
38-(f) 2-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 15 ml de una solución de ácido acético que contenía 205 mg (0,399 mmol) de 5-bencil-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 38-(e) se le añadieron 103 mg de paladio al 10%-carbono activo, y en una atmósfera de 1 atm de hidrógeno, la mezcla se agitó a 95 ºC durante 31,5 horas. Después de que se completara la reacción, el material insoluble se retiró de la suspensión de reacción por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1 -0:1 (V/v)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. El sólido en bruto obtenido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (columna; Kromacil™ 100-5-C18 (20 x 250 mm (fabricada por EKA CHEMICALS), Eluyente; acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético = 1500:1000:2,5 (V/V/V), Caudal; 10 ml/min) para obtener 30 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 18%)
Punto de fusión: 249-251 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 424 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,18-0,27 (m, 2H), 0,46-0,56 (m, 2H), 0,97-1,10 (m, 1H), 3,58 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,09 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23-7,40 (m, 5H), 8,15 (s, 1H), 12,15 (s a, 1H), 12,48 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1618.
Ejemplo 39
2-(4-Difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-666)
39-(a) 2-(4-Difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 125 mg (0,382 mmol) de 2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(d) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano, obteniendo de esta manera 108 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,88-0,94 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,52-3,58 (m, 2H), 4,55-4,64 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 6,64 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 10,11 (s a, 1H).
39-(b) 2-(4-Difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 2 ml de una solución de diclorometano que contenía 99 mg (0,21 mmol) de 2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 39-(a) se le añadieron 0,1 ml de complejo trifluoruro de boro-éter dietílico en refrigeración con hielo y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron metanol y amoniaco acuoso al 28% al sólido obtenido por filtración de la suspensión de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, la solución se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con cloroformo y se secó a presión reducida para obtener 29 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 42%)
Punto de fusión: 269-273 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 336 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,33 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 4,77-4,85 (m, 1H), 7,07 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, H=1), 7,45 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 12,23 (s a, 1H), 12,45 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1645.
Ejemplo 40
3-Cloro-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-667)
40-(a) 3-Cloro-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 39-(a), excepto porque se usaron 405 mg (1,09 mmol) de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 16-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 249 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 46%)
Espectro de masas (CI, m/z): 500 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,83-0,91 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,42-3,51 (m, 2H), 4,51-4,63 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,66 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,00 (s a, 1H).
40-(b) 3-Cloro-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(b), excepto porque se usaron 247 mg (0,495 mmol) de 3-cloro-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 40-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadió carbono activo a la suspensión de reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas más, y el material insoluble se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, el sólido obtenido se disolvió añadiendo una pequeña cantidad de tetrahidrofurano, seguido de la adición de agua, y el sólido precipitado por tratamiento con ondas ultrasónicas se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener 175 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 96%)
Punto de fusión: 248-262 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 370 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,63-4,77 (m, 1H), 7,11 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 12,24 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1635.
Ejemplo 41
3-Bromo-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-668)
41-(a) 3-Bromo-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 39-(a), excepto porque se usaron 30 mg (0,070 mmol) de 2,3-dibromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 44 en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 24 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 64%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,82-0,90 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,41-3,49 (m, 2H), 4,52-4,64 (m, 1H), 5,35 (s, 2H), 6,67 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,90 (s a, 1H).
41-(b) 3-Bromo-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 32-(b), excepto porque se usaron 22 mg (0,040 mmol) de 3-bromo-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 41-(a) en lugar de 3-cloro-2-(3-ciclobutoxi-4difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 7 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 40%)
Punto de fusión: 250-256 ºC (descompuesto).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,35 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 4,64-4,78 (m, 1H), 7,13 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 12,35 (s a, 1H), 12,79 (s a, 1H).
Ejemplo 42
3-Cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-917)
42-(a) 3-Cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 400 mg (1,07 mmol) de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 16-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 468 mg (1,61 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(e) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 322 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 65%)
Espectro de masas (CI, m/z): 462 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,77-0,93 (m, 6H), 3,41-3,49 (m, 2H), 3,72-3,80 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,84 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1663.
42-(b) 3-Cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(b), excepto porque se usaron 313 mg (0,677 mmol) de 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 42-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido en bruto obtenido se disolvió añadiendo pequeñas cantidades de tetrahidrofurano y metanol, seguido de la adición de agua, el sólido precipitado por tratamiento con ondas ultrasónicas se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener 136 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 61%)
Punto de fusión: 293-294 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 332 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,66-0,77 (m, 2H), 0,77-0,86 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,84-3,92 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,23 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1628.
Ejemplo 43
3-Bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-918)
43-(a) 3-Bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 42-(a), excepto porque se usaron 227 mg (0,536 mmol) de 2,3-dibromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 44 en lugar de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 241 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 90%) Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,77-0,95 (m, 6H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,72-3,80 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,97 (s a, 1H).
43-(b) 3-Bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 1 ml de una solución de diclorometano que contenía 186 mg (0,367 mmol) de 3-bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 43-(a) se le añadieron 6 ml de una solución de 1,4-dioxano que contenía cloruro de hidrógeno 4 N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Después de que se completara la reacción, el sólido obtenido por filtración de la suspensión de reacción se lavó con éter diisopropílico. Al sólido en bruto obtenido se le añadieron metanol y amoniaco acuoso al 28%, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, la solución se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida para obtener 85 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 62%)
Punto de fusión: 293-296 ºC (descompuesto).
Espectro de masas (CI, m/z): 376 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,68-0,87 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,85-3,92 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 12,32 (s a, 1H), 12,78 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1634.
Ejemplo 44
3-Butil-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-923)
44-(a) 3-Butil-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-bis-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 530 mg (0,999 mmol) de 2-bromo-3-butil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 22-(b) en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 435 mg (1,50 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(e) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 537 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco. (Rendimiento: 88%)
Espectro de masas (CI, m/z): 614 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,76-0,92 (m, 6H), 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,95-1,04 (m, 2H), 1,22-1,35 (m, 2H), 1,56-1,68 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 3,36-3,43 (m, 2H), 3,69-3,79 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,25-7,27 (m, 1H), 8,17 (s, 1H).
44-(b) 3-Butil-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 536 mg (0,873 mmol) de 3-butil-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-bis(2- trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 44-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 329 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 78%)
Espectro de masas (CI, m/z): 484 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,78-0,94 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,95-1,03 (m, 2H), 1,33-1,47 (m, 2H), 1,66-1,78 (m, 2H), 2,93-3,02 (m, 2H), 3,68-3,81 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,53 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1628.
44-(c) 3-Butil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 328 mg (0,678 mmol) de 3-butil-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 44-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 222 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 93%)
Punto de fusión: 198-200 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 354 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,69-0,82 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,25-1,38 (m, 2H), 1,56-1,69 (m, 2H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,82-3,91 (m, 1H), 7,07-7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 12,01 (s a, 1H), 12,05 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1641.
Ejemplo 45
3-Cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-1224)
45-(a) 3-Cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-metoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 0,40 g (1,1 mmol) de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de referencia 16-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 0,49 g (1,6 mmol) de 2-(3-ciclobutoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(f) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)- 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 339 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 67%)
Espectro de masas (CI, m/z): 476 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,81-0,90 (m, 2H), 1,55-1,75 (m, 1H), 1,81-1,95 (m, 1H), 2,21-2,36 (m, 2H), 2,42-2,54 (m, 2H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,61-4,72 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,89 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,16 (s a, 1H).
45-(b) 3-Cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 32-(b), excepto porque se usaron 335 mg (0,70 mmol) de 3-cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-metoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 45-(a) en lugar de 3-cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 204 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 84%)
Punto de fusión: 285-287 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 346 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,57-1,74 (m, 1H), 1,74-1,88 (m, 1H), 2,03-2,18 (m, 2H), 2,40-2,49 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,66-4,78 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 12,31 (s a, 1H).
Ejemplo 46
2-(3-Ciclopentoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-1256)
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 22-(a), excepto porque se usaron 107 mg (0,30 mmol) de 5-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 47-(e) en lugar de 1-benciloximetil-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4-(2-fluorobencil)-2-formil1H-pirrol-3-carboxilato de etilo. Después de que se completara la reacción, el sólido obtenido por filtración de la suspensión de reacción se lavó sucesivamente con etanol, agua y después con éter diisopropílico, y se secó a presión reducida para obtener 44 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 45%)
Punto de fusión: 290 ºC (descompuesto).
Espectro de masas (CI, m/z): 326 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,52-1,66 (m, 2H), 1,66-1,79 (m, 4H), 1,86-2,01 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,90-4,96 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 12,17 (s a, 1H), 12,37 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1644.
Ejemplo 47
3-Cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-1101)
47-(a) 3-Cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 0,40 g (1,1 mmol) de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 16-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 0,57 g (1,9 mmol) de 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 2-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 0,34 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 67%)
Espectro de masas (CI, m/z): 476 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,33-0,40 (m, 2H), 0,62-0,70 (m, 2H), 0,80-0,88 (m, 2H), 1,29-1,41 (m, 1H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,10 (s a, 1H).
47-(b) 3-Cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 32-(b), excepto porque se usaron 340 mg (0,71 mmol) de 3-cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 47-(a) en lugar de 3-cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 134 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 55%)
Punto de fusión: 256-258 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 346 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,30-0,38 (m, 2H), 0,55-0,64 (m, 2H), 1,20-1,35 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 12,30 (s a, 1H).
Ejemplo 48
3-Cloro-2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto Ejemplar Nº 1-1191)
48-(a) 3-Cloro-2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 409 mg (1,10 mmol) de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 16-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3d]piridazin-4-ona, y usando 714 mg (2,44 mmol) de 2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(g) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)- 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 315 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 62%)
Espectro de masas (CI, m/z): 464 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,81-0,88 (m, 2H), 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,50-4,59 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03-7,08 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 9,94 (s a, 1H).
48-(b) 3-Cloro-2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 40-(b), excepto porque se usaron 305 mg (0,657 mmol) de 3-cloro-2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 48-(a) en lugar de 3-cloro-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1-(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 164 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 75%)
Punto de fusión: 291-299 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 334 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,31 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,54-4,67 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 12,30 (s a, 1H), 12,56 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1633.
Ejemplo 49 2-(7-Difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4- ona (Compuesto ejemplar Nº 5-67)
A 1 ml de una solución de etilenglicol que contenía 41 mg (0,1 mmol) de 5-(7-difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 48-(e) se le añadieron 24 !l (0,5 mmol) de monohidrato de hidrazina y la mezcla se agitó a 130 ºC durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido en bruto obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; cloroformo:metanol = 20: 1 - 10:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 22 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido.
(Rendimiento: 59%)
Punto de fusión: 290-295 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 374 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,70-1,89 (m, 6H), 1,99-2,08 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 12,22 (s a, 1H), 12,35 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1634.
Ejemplo 50
2-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 5-166)
A 3 ml de una solución de etilenglicol que contenía 111 mg (0,3 mmol) de 2-formil-5-(2,3-dihidro-7metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 49-(e) se le añadieron 73 !l (1,5 mmol) de monohidrato de hidrazina y la mezcla se agitó a 130 ºC durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto (cloroformo:metanol = 5:1 (V/V)). Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; cloroformo:metanol = 20:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 82 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 81%)
Punto de fusión: 265 ºC (descompuesto).
Espectro de masas (CI, m/z): 338 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,68-1,88 (m, 6H), 1,91-2,06 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,74 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 12,22 (s a, 2H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1645.
Ejemplo 51
3-Cloro-2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4- ona (Compuesto ejemplar Nº 5-167)
51-(a) 3-Cloro-2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 201 mg (contenido puro: 84,6%, 0,450 mmol) de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d] piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 16-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 220 mg (0,665 mmol) de 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro- 1'-ciclopentan-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(h) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 253 mg del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillento pálido de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,77-0,85 (m, 2H), 1,61-1,84 (m, 4H), 1,86-2,00 (m, 2H), 2,11-2,25 (m, 2H), 2,86 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,30-3,37 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 5,26 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 10,11 (s a, 1H).
51-(b) 3-Cloro-2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 32-(b), excepto porque se usaron 233 mg (conteniendo una cantidad correspondiente a 0,450 mmol) de 3-cloro-2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3 -d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 51-(a) en lugar de 3-cloro-2-(3-ciclobutoxi-4difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 127 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 74%)
Punto de fusión: >300 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 372 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,64-1,86 (m, 6H), 1,90-2,05 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 12,32 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1625.
Ejemplo 52
3-Cloro-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 2-2)
52-(a) 3-Cloro-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 189 mg (0,500 mmol) de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 16-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 352 mg (1,00 mmol) de 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(i) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 183 mg del compuesto del título en forma de una espuma amarillenta pálida. (Rendimiento: 70%)
Espectro de masas (CI, m/z): 524 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,07 (s, 9H), 0,75-0,82 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 3,25-3,32 (m, 2H), 5,23 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,87 (s a, 1H).
52-(b) 3-Cloro-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(b), excepto porque se usaron 180 mg (0,34 mmol) de 3-cloro-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d] piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 52-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se disolvió añadiendo una pequeña cantidad de isopropanol, seguido de la adición de agua y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener 98 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 73%)
Punto de fusión: 226-234 ºC.
Espectro de masas (FAB, m/z): 394 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,45 (s, 6H), 5,89 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,27 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1649.
Ejemplo 53
Aducto de 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-metil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona HCl (Compuesto ejemplar Nº 2-4)
53-(a) 2-(8-Difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 525 mg (1,49 mmol) de 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(i) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 574 mg del compuesto del título en forma de un aceite parduzco de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de masas (CI, m/z): 634 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,08 (s, 9H), 0,01 (s, 9H), 0,73-0,80 (m, 2H), 0,97-1,04 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,71-3,79 (m, 2H), 5,17 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 5,68 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H).
53-(b) 2-(8-Difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-metil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 574 mg (conteniendo una cantidad correspondiente a 0,754 mmol) de 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin -4-ona obtenida en el Ejemplo 53-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3metil-1,5-bis-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 163 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 43%)
Espectro de masas (CI, m/z): 504 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,82-0,91 (m, 2H), 1,45 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 3,60-3,69 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,90 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 12,19 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1631.
53-(c) Aducto de 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-metil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona HCl
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 163 mg (0,323 mmol) de 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-metil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 53-(b) en lugar de 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, el sólido obtenido por filtración de la suspensión de reacción se lavó con éter diisopropílico y se secó a presión reducida para obtener 112 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 84,6%)
Punto de fusión: >300 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 374 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,45 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 5,89 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 12,09 (s a, 1H), 12,14 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1505.
Ejemplo 54
Aducto de 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-etil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona HCl (Compuesto ejemplar Nº 2-5)
54-(a) 2-(8-Difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-etil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidro- pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 794 mg (1,57 mmol) de 2-bromo-3-etil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 19-(d) en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, usando 1,08 g (3,06 mmol) de 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)- 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(i) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi- 4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, y usando 57 mg de triciclohexilfosfina en lugar de butil-di-1-adamantilfosfina, obteniendo de esta manera 1,03 g del compuesto del título en forma de un aceite parduzco de forma sustancialmente cuantitativa. Espectro de masas (CI, m/z): 648 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,08 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,73-0,80 (m, 2H), 0,97-1,05 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,49 (s, 6H), 2,56 (dc, J = 13,7, 7,4 Hz, 1H), 2,76 (dc, J = 13,7, 7,4 Hz, 1H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,72-3,80 (m, 2H), 5,10 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,66 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
54-(b) 2-(8-Difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-etil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 1,02 g (conteniendo una cantidad correspondiente a 1,57 mmol) de 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-etil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4 -ona obtenida en el Ejemplo 54-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3metil-1,5-bis-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]-piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 626 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco amarillento. (Rendimiento: 77%)
Espectro de masas (CI, m/z): 518 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,00 (s, 9H), 0,96-1,04 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,50 (s, 6H), 2,75 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 3,71-3,79 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 5,70 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,38 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1633.
54-(c) Aducto de 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-etil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona HCl
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 613 mg (1,18 mmol) de 2-(8- difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-etil-5-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 54-(b) en lugar de 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, el sólido obtenido por filtración de la suspensión de reacción se lavó con hexano y se secó a presión reducida para obtener 467 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 93%)
Punto de fusión: >300 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 388 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,45 (s, 6H), 2,58 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 5,87 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 12,06 (s a, 1H), 12,15 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1498.
Ejemplo 55
Aducto de 3-ciclopropil-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona HCl (Compuesto ejemplar Nº 2-38)
55-(a) 3-Ciclopropil-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-di- hidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 1,03 g (2,0 mmol) de 2-bromo-3-ciclopropil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 28-(b) en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 1,40 g (3,97 mmol) de 2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(i) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 1,35 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de masas (CI, m/z): 660 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,07 (s, 9H), 0,01 (s, 9H), 0,60-0,84 (m, 6H), 0,97-1,04 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,86-1,96 (m, 1H), 3,22-3,30 (m, 2H), 3,71-3,79 (m, 2H), 5,12 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,68 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
55-(b) 3-Ciclopropil-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 1,35 g (conteniendo una cantidad correspondiente a 2,00 mmol) de 3-ciclopropil-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 55-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 907 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 84%) Espectro de masas (CI, m/z): 530 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,62-0,69 (m, 2H), 0,71-0,80 (m, 2H), 0,93-1,02 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,84-1,95 (m, 1H), 3,69-3,77 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,61 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1647.
55-(c) Aducto de 3-ciclopropil-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona HCl
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 900 mg (1,70 mmol) de 3-ciclopropil-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-5-(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 55-(b) en lugar de 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, el sólido obtenido por filtración de la suspensión de reacción se lavó con 1,4-dioxano y se secó a presión reducida para obtener 739 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco sustancialmente cuantitativo.
Punto de fusión: >300 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 400 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,64-0,71 (m, 2H), 0,76-0,83 (m, 2H), 1,44 (s, 6H), 1,68-1,80 (m, 1H), 5,88 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 12,11 (s a, 2H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1499.
Ejemplo 56
3-Cloro-2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclobutan-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 4-35)
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 0,34 g (0,90 mmol) de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 16-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, y se usaron 0,49 g (1,3 mmol) de 2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclobutan-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(j) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 249 mg de una espuma de color amarillento.
Después, la reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(b), excepto porque se usaron la espuma de color amarillento pálido mencionada anteriormente en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido en bruto obtenido se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (columna; Kromacil™ 100-5-C18 (20 x 250 mm (fabricada por EKA CHEMICALS), Eluyente; acetonitrilo: agua:ácido trifluoroacético = 600:400:1 (V/V/V), Caudal; 10 ml/min) para obtener 90 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 24%)
Punto de fusión: 289-291 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 406 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,68-1,92 (m, 2H), 2,19-2,29 (m, 2H), 2,38-2,51 (m, 2H), 6,18 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 12,36 (s a, 1H), 12,68 (s a, 1H).
Ejemplo 57
3-Cloro-2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclopentan-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 4-68)
57-(a) 3-Cloro-2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclopentan-5-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-di- hidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 0,34 g (0,90 mmol) de 2-bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 16-(d) en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 0,51 g (1,34 mmol) de 2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclopentan-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(k) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 290 mg del compuesto del título en forma de una espuma amarillenta pálida. (Rendimiento: 59%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,07 (s, 9H), 0,74-0,82 (m, 2H), 1,56-1,83 (m, 4H), 1,88-2,06 (m, 2H), 2,12-2,34 (m, 2H), 3,25-3,32 (m, 2H), 5,22 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,88 (s a, 1H).
57-(b) 3-Cloro-2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclopentan-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(b), excepto porque se usaron 0,29 g (0,53 mmol) de 3-cloro-2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclopentan-5-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 57-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-tri- metilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con un disolvente mixto (acetonitrilo:agua = 1:1 (v/v)) y se secó a presión reducida para obtener 66 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 30%)
Punto de fusión: >300 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 420 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,62-1,77 (m, 4H), 1,78-1,92 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 2H), 5,97 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 74,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 12,36 (s a, 1H), 12,70 (s a, 1H).
Ejemplo 58
2-(2-Ciclopropil-8-difluorometoxi-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 3-1)
58-(a) 2-(2-Ciclopropil-8-difluorometoxi-2H-cromen-5-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 0,30 g (0,82 mmol) de 2-(2-ciclopropil-8-difluorometoxi-2H-cromen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el siguiente Ejemplo de Referencia 1-(1) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil) -4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano, obteniendo de esta manera 206 mg del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 60%)
Espectro de masas (CI, m/z): 502 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,08 (s, 9H), 0,33-0,42 (m, 1H), 0,48-0,57 (m, 1H), 0,58-0,69 (m, 2H), 0,75-0,84 (m, 2H), 1,19-1,34 (m, 1H), 3,24-3,34 (m, 2H), 4,30-4,37 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,83 (dd, J = 10,1, 3,7 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 10,43 (s a, 1H).
58-(b) 2-(2-Ciclopropil-8-difluorometoxi-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 31-(b), excepto porque se usaron 194 mg (0,387 mmol) de 2-(2-ciclopropil-8-difluorometoxi-2H-cromen-5-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 58-(a) en lugar de 2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto (cloroformo/metanol = 9/1 (V/V)). Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Al sólido obtenido se le añadieron metanol y amoniaco acuoso al 28% y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la solución se concentró a presión reducida y al residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; cloroformo: metanol = 9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 81 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 56%)
Punto de fusión: 232-242 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 372 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,37-0,63 (m, 4H), 1,22-1,33 (m, 1H), 4,44 (ddd, J = 8,1, 3,7, 1,5 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 10,0, 3,7 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 10,0, 1,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 12,31 (s a, 1H), 12,40 (s a, 1H).
Ejemplo 59
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-112)
59-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 1-(a), excepto porque se usaron 610 mg (1,42 mmol) de 2-bromo-3-ciclopropilmetoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 50 en lugar de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 590 mg del compuesto del título en forma de una espuma amarillenta pálida. (Rendimiento: 76%)
Espectro de masas (CI, m/z): 548 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,12 (s, 9H), 0,03-0,10 (m, 2H), 0,33-0,41 (m, 2H), 0,67-0,86 (m, 6H), 0,86-0,98 (m, 1H), 3,26 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36-3,45 (m, 2H), 3,88-3,96 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,14 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 12,41 (s a, 1H).
59-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1-(b), excepto porque se usaron 581 mg (1,06 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 59-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua al concentrado obtenido y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido en bruto obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; acetato de etilo), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 287 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 65%)
Punto de fusión: 170-172 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 418 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,10-0,16 (m, 2H), 0,38-0,46 (m, 2H), 0,73-0,82 (m, 2H), 0,83-0,91 (m, 2H), 0,96-1,07 (m, 1H), 3,37 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,93-4,00 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 7,11 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 12,24 (s a, 1H), 12,48 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1645.
Ejemplo 60
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-86)
60-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 171 mg (0,314 mmol) de 2-bromo-3-isopropoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 51 en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 196 mg del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 94%)
Espectro de masas (CI, m/z): 666 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,79-1,03 (m, 8H), 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,47-3,56 (m, 2H), 3,68-3,77 (m, 2H), 3,78-3,90 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
Espectro de IR (puro, cm-1) 1667.
60-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropoximetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidro- pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 191 mg (0,287 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 60-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 135 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 88%)
Espectro de masas (CI, m/z): 536 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,80-0,90 (m, 4H), 0,91-1,00 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,66-3,75 (m, 2H), 3,84-3,99 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,56 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,11 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1627.
60-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 13-(c), excepto porque se usaron 1,22 g (2,28 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropoximetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4ona obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 60-(b) en lugar de 3-ciclobutoximetil2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 619 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 67%)
Punto de fusión: 196-197 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 406 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,75-0,80 (m, 2H), 0,83-0,88 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,76-3,84 (m, 1H), 3,93-3,98 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 12,23 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1657.
Ejemplo 61
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluoroetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-90)
61-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluoroetoximetil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 400 mg (0,726 mmol) de 2-bromo-3-(2-fluoroetoximetil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d] piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 52 en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 436 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 90%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,76-0,85 (m, 4H), 0,85-0,93 (m, 2H), 0,95-1,03 (m, 2H), 3,47-3,57 (m, 2H), 3,68-3,77 (m, 2H), 3,80-3,88 (m, 2H), 3,92-3,98 (m, 1H), 4,44-4,49 (m, 1H), 4,60-4,65 (m, 1H), 4,76 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H).
61-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluoroetoximetil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5 -dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 406 mg (0,606 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluoroetoximetil)-1,5-bis(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 61-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 280 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
(Rendimiento: 86%)
Espectro de masas (CI, m/z): 540 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,71-0,80 (m, 2H), 0,80-0,90 (m, 4H), 3,60-3,68 (m, 2H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,80-3,86 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,43-4,48 (m, 1H), 4,59-4,64 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,10 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 12,62 (s a, 1H).
61-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluoroetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 13-(c), excepto porque se usaron 248 mg (0,460 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluoroetoximetil)-5-(2- trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 61-(b) en lugar de 3-ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4ona, obteniendo de esta manera 60 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color gris.
(Rendimiento: 32%)
Punto de fusión: 139-140 ºC.
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,67-0,90 (m, 4H), 3,67-3,76 (m, 1H), 3,78-3,87 (m, 1H), 3,90-3,99 (m, 1H), 4,42-4,51 (m, 1H), 4,56-4,67 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 7,09 (t, J = 74,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 12,27 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1639.
Ejemplo 62
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-1289)
62-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 1,22 g (2,18 mmol) de 2-bromo-3-isobutoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida de la misma manera que en el siguiente Ejemplo de Referencia 53 en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 1,35 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 91%)
Espectro de masas (CI, m/z): 680 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,79-0,85 (m, 4H), 0,85-0,90 (m, 2H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,96-1,01 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 1H), 3,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,48-3,53 (m, 2H), 3,71-3,75 (m, 2H), 3,79-3,84 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,59 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H).
62-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutoximetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidro- pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 1,35 g (1,99 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 62-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,84 g del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco.
(Rendimiento: 77%)
Espectro de masas (CI, m/z): 550 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,83-0,87 (m, 4H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,93-0,99 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 1H), 3,41 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,70-3,74 (m, 2H), 3,85-3,89 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,56 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 9,03 (s a, 1H).
62-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 13-(c), excepto porque se usaron 0,83 g (1,51 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutoximetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 62-(b) en lugar de 3-ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 402 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 64%)
Punto de fusión: 162-164 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 420 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,73-0,89 (m, 4H), 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,71-1,86 (m, 1H), 3,30 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,91-4,00 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 8,15 (s, 1H), 12,21 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1645.
Ejemplo 63
3-(sec-Butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-1299)
63-(a) 3-(sec-Butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 0,81 g (1,44 mmol) de 2-bromo-3-(sec-butoximetil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida de la misma manera que en el siguiente Ejemplo de Referencia 54 en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,88 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 90%)
Espectro de masas (CI, m/z): 680 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,78-0,91 (m, 6H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,94-1,03 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,34-1,49 (m, 1H), 1,50-1,65 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 2H), 3,53-3,64 (m, 1H), 3,69-3,76 (m, 2H), 3,78-3,85 (m, 1H), 4,67 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,59 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
63-(b) 3-(sec-Butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidro- pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 0,88 g (1,30 mmol) de 3-(sec-butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 63-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,64 g del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. (Rendimiento: 90%)
Espectro de masas (CI, m/z): 550 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,81-0,89 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,92-1,01 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,38-1,54 (m, 1H), 1,54-1,71 (m, 1H), 3,63-3,75 (m, 3H), 3,84-3,91 (m, 1H), 4,85 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 6,57 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,93 (s a, 1H).
63-(c) 3-(sec-Butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 13-(c), excepto porque se usaron 0,64 g (1,16 mmol) de 3-(sec-butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 63-(b) en lugar de 3-ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 303 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 61%)
Punto de fusión: 103-106 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 420 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,72-0,90 (m, 4H), 0,77 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,31-1,56 (m, 2H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,78 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 12,20 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1643.
Ejemplo 64 3-(terc-Butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-1309)
64-(a) 3-(terc-Butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- di-hidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 0,83 g (1,48 mmol) de 2-bromo-3-(terc-butoximetil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona obtenida de la misma manera que en el siguiente Ejemplo de Referencia 55 en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,90 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 89%)
Espectro de masas (CI, m/z): 680 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,78-0,92 (m, 6H), 0,95-1,03 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 3,48-3,57 (m, 2H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,80-3,87 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,59 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
64-(b) 3-(terc-Butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 0,90 g (1,33 mmol) de 3-(terc-butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 64-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,51 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
(Rendimiento: 70%)
Espectro de masas (CI, m/z): 550 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,81-0,87 (m, 4H), 0,93-1,00 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 3,66-3,74 (m, 2H), 3,87-3,94 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,56 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,83 (s a, 1H).
64-(c) 3-(terc-Butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 13-(c), excepto porque se usaron 0,48 g (0,87 mmol) de 3-(terc-butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 64-(b) en lugar de 3-ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4ona, obteniendo de esta manera 183 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 50%)
Punto de fusión: >300 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 420 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,73-0,90 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 3,95-4,03 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 7,10 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 12,17 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1656.
Ejemplo 65
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-etilpropoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-1319)
65-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-etilpropoximetil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 0,65 g (1,13 mmol) de 2-bromo-3-(1-etilpropoximetil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 56 en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,70 g del compuesto del título en forma de un aceite de color ligeramente amarillento. (Rendimiento: 89%)
Espectro de masas (CI, m/z): 694 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,81-1,00 (m, 8H), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,47-1,54 (m, 4H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,47-3,51 (m, 2H), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,78-3,83 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,59 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H).
65-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-etilpropoximetil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 0,70 g (1,01 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-etilpropoximetil)1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 65-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4- difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,27 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
(Rendimiento: 47%)
Espectro de masas (CI, m/z): 564 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,06 (s, 9H), 0,74 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 0,75-0,87 (m, 6H), 1,40-1,49 (m, 4H), 3,40-3,45 (m, 1H), 3,61-3,66 (m, 2H), 3,91-3,96 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,09 (t, J = 74,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 12,56 (s a, 1H).
65-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-etilpropoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 13-(c), excepto porque se usaron 0,26 g (0,46 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-etilpropoximetil)-5(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 65-(b) en lugar de 3-ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4ona, obteniendo de esta manera 69 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
(Rendimiento: 35%)
Punto de fusión: 133-162 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 434 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,72-0,81 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 0,82-0,90 (m, 2H), 1,38-1,53 (m, 4H), 3,39-3,48 (m, 1H), 3,91-3,99 (m, 1H), 4,82 (s, 2H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 12,22 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1643.
Ejemplo 66
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-metoxietil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-51)
66-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-metoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 1,12 g (2,10 mmol) de 2-bromo-3-(2-metoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 57-(g) en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 1,35 g del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco pálido. (Rendimiento: 99%)
Espectro de masas (CI, m/z): 652 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,75-0,90 (m, 6H), 0,95-1,05 (m, 2H), 3,03 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,69-3,85 (m, 3H), 3,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,59 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H).
66-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-metoxietil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidro- pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 1,34 g (2,06 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-metoxietil)-1,5-bis(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 66-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,90 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 84%)
Espectro de masas (CI, m/z): 522 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,80-0,87 (m, 4H), 0,93-1,01 (m, 2H), 3,19 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,80-3,89 (m, 1H), 3,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,55 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,98 (s a, 1H).
66-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-metoxietil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 13-(c), excepto porque se usaron 0,90 g (1,73 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-metoxietil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 66-(b) en lugar de 3-ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 412 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 61%)
Punto de fusión: 215-217 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 392 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,73-0,80 (m, 2H), 0,81-0,89 (m, 2H), 3,10 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,70 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,93-4,00 (m, 1H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,19 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1642.
Ejemplo 67
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-etoxietil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-61)
67-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-etoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(a), excepto porque se usaron 850 mg (1,55 mmol) de 2-bromo-3-(2-etoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona obtenida en el siguiente Ejemplo de Referencia 58-(b) en lugar de 2-bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,91 g del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco pálido. (Rendimiento: 88%)
Espectro de masas (CI, m/z): 666 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,77-0,88 (m, 6H), 0,96-1,04 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,03 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,39-3,47 (m, 2H), 3,42 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,70-3,85 (m, 2H), 3,78 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,59 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
67-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-etoxietil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 0,90 g (1,35 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-etoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 67-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,65 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
(Rendimiento: 90%)
Espectro de masas (CI, m/z): 536 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,80-0,87 (m, 4H), 0,94-1,01 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,20 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,82-3,91 (m, 1H), 3,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,56 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
67-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-etoxietil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 13-(c), excepto porque se usaron 0,65 g (1,20 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-etoxietil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 67-(b) en lugar de 3-ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 279 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 57%)
Punto de fusión: 201-203 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 406 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,73-0,90 (m, 4H), 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,11 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,39 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,94-4,02 (m, 1H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,19 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1643.
Ejemplo 68
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-pentil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-10)
68-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-pentenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidro- pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 10 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 1,20 g (3,00 mmol) de bromuro de butiltrifenilfosfonio se le añadieron 0,38 g (3,40 mmol) de terc-butóxido potásico a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, a la mezcla se le añadieron 0,62 g (1,00 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-formil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 15-(a), y la mezcla se agitó durante 4 horas más. Después de que se completara la reacción, la suspensión de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0,35 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 53%).
Espectro de masas (CI, m/z): 662 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,78-0,89 (m, 9H), 0,95-1,05 (m, 2H), 1,30-1,45 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 2H), 3,38-3,46 (m, 2H), 3,69-3,80 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,51 (dd, J = 16,2, 3,3 Hz, 1H), 6,58 (dt, J = 16,2, 5,1 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
68-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-pentil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3- d]piridazin-4-ona
A 26 ml de una solución de etanol que contenía 1,08 g (1,60 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-pentenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin4-ona obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 68-(a) se le añadieron 43,8 mg de óxido de platino y la mezcla se agitó en una atmósfera de 1 atm hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, el material insoluble se retiró por filtración de la mezcla de reacción y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0,66 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
(Rendimiento: 62%).
Espectro de masas (CI, m/z): 664 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,76-0,89 (m, 9H), 0,95-1,04 (m, 2H), 1,16-1,31 (m, 4H), 1,57-1,69 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, 2H), 3,38-3,46 (m, 2H), 3,69-3,81 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
68-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-pentil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 0,65 g (0,98 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-pentil-1,5-bis(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 68-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,33 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 62%)
Espectro de masas (CI, m/z): 534 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,77-0,87 (m, 4H), 0,81 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,90-0,98 (m, 2H), 1,19-1,37 (m, 4H), 1,62-1,79 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 2H), 3,66-3,75 (m, 2H), 3,76-3,84 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,55 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,25 (s a, 1H).
68-(d) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-pentil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 0,32 g (0,60 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-pentil-5- (2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 68-(c) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil- 5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 99 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 41%)
Punto de fusión: 191-193 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 404 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,73-0,88 (m, 7H), 1,19-1,35 (m, 4H), 1,57-1,73 (m, 2H), 2,85-2,96 (m, 2H), 3,95-4,03 (m, 1H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 12,10 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1641.
Ejemplo 69
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hexil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-12)
69-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hexenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidro- pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 68-(a), excepto porque se usaron 2,00 g (3,22 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-formil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 15-(a), y usando 4,00 g (9,68 mmol) de bromuro de pentiltrifenilfosfonio en lugar de bromuro de butiltrifenilfosfonio, obteniendo de esta manera 1,07 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 49%)
Espectro de masas (CI, m/z): 676 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,76-0,88 (m, 9H), 0,96-1,04 (m, 2H), 1,20-1,39 (m, 6H), 2,02-2,15 (m, 2H), 3,38-3,46 (m, 2H), 3,60-3,80 (m, 5H), 5,28 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,51 (dd, J = 15,8, 2,7 Hz, 1H), 6,58 (dt, J = 15,8, 5,1 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
69-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hexil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo- [2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 68-(b), excepto porque se usaron 1,05 g (1,55 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hexenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 69-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-pentenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin4-ona, obteniendo de esta manera 0,62 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 59%)
Espectro de masas (CI, m/z): 678 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,77-0,90 (m, 9H), 0,96-1,03 (m, 2H), 1,15-1,32 (m, 6H), 1,56-1,69 (m, 2H), 2,72-2,81 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 2H), 3,70-3,81 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
69-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hexil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 0,61 g (0,90 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hexil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidro-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 69-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4difluorometoxifenil)-3- metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,43 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 87%)
Espectro de masas (CI, m/z): 548 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,78-0,87 (m, 7H), 0,92-0,99 (m, 2H), 1,16-1,27 (m, 6H), 1,27-1,39 (m, 2H), 1,64-1,77 (m, 2H), 2,88-3,00 (m, 2H), 3,67-3,76 (m, 2H), 3,77-3,85 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,56 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2 0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 9,01 (s a, 1H).
69-(d) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hexil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 0,41 g (0,75 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hexil-5-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 69-(c) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil- 5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 210 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 67%)
Punto de fusión: 186-188 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 418 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,72-0,88 (m, 7H), 1,15-1,36 (m, 6H), 1,56-1,71 (m, 2H), 2,85-2,97 (m, 2H), 3,95-4,02 (m, 1H), 7,09 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 12,10 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1640.
Ejemplo 70
2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-ciclopropiletil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-216)
70-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-ciclopropilvinil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 68-(a), excepto porque se usaron 0,62 g (1,00 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-formil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 15-(a), y usando 1,19 g (3,00 mmol) de bromuro de ciclopropilmetiltrifenilfosfonio en lugar de bromuro de butiltrifenilfosfonio, obteniendo de esta manera 0,47 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 71%)
Espectro de masas (CI, m/z): 660 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,38-0,45 (m, 2H), 0,67-0,75 (m, 2H), 0,78-0,88 (m, 6H), 0,96-1,04 (m, 2H), 1,36-1,49 (m, 1H), 3,38-3,45 (m, 2H), 3,68-3,82 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,29 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H).
70-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-ciclopropiletil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-di- hidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 68-(b), excepto porque se usaron 0,47 g (0,71 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-ciclopropilvinil)-1,5bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 70-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-pentenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin4-ona, obteniendo de esta manera 0,44 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 94%)
Espectro de masas (CI, m/z): 662 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,25-0,33 (m, 2H), 0,55-0,69 (m, 1H), 0,77-0,89 (m, 7H), 0,95-1,04 (m, 2H), 1,50-1,61 (m, 3H), 2,84-2,93 (m, 2H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,69-3,82 (m, 3H), 5,29 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
70-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-ciclopropiletil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 0,44 g (0,66 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-ciclopropiletil)-1,5-bis(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 70-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,29 g del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. (Rendimiento: 83%) Espectro de masas (CI, m/z): 532 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,00-0,06 (m, 2H), 0,30-0,37 (m, 2H), 0,63-0,76 (m, 1H), 0,80-0,91 (m, 4H), 0,94-1,02 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 2H), 3,03-3,12 (m, 2H), 3,68-3,77 (m, 2H), 3,79-3,88 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 6,57 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,64 (s a, 1H).
70-(d) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-ciclopropiletil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 0,29 g (0,54 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-ciclopropiletil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 70-(c) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 209 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 96%)
Punto de fusión: 194-197 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 402 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,05-0,07 (m, 2H), 0,29-0,39 (m, 2H), 0,62-0,91 (m, 5H), 1,49-1,64 (m, 2H), 2,95-3,04 (m, 2H), 3,96-4,04 (m, 1H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 12,09 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1643.
Ejemplo 71
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-propinil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-232)
71-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-propinil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 25 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 1,01 g (1,62 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-formil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 15-(a) se le añadieron gota a gota 3,6 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía bromuro etinilmagnesio 0,5 M a 60 ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, y después, con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 7:3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,11 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 96%)
Espectro de masas (CI, m/z): 647 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,75-0,94 (m, 6H), 0,95-1,05 (m, 2H), 2,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,43-3,57 (m, 2H), 3,71-3,84 (m, 3H), 5,26 (dd, J = 11,6, 2,3 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H).
71-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-propinil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-di- hidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 0,73 g (1,13 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-propinil)- 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 71-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona, obteniendo de esta manera 0,48 g del compuesto del título en forma de un sólido de color beige.
(Rendimiento: 81%)
Espectro de masas (CI, m/z): 518 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,78-0,94 (m, 4H), 0,94-1,02 (m, 2H), 2,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,80-3,87 (m, 1H), 5,51 (dd, J = 11,7, 2,4 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 9,9 Hz, 1H) , 5,74 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,13 (s a, 1H).
71-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-propinil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 15-(c), excepto porque se usaron 0,41 g (0,79 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-propinil)5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 71-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)- 3-ciclopropilhidroximetil-1,5-bis(2- trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d] piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,14 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 35%)
Espectro de masas (CI, m/z): 502 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,81-0,92 (m, 4H), 0,92-1,00 (m, 2H), 2,05 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 3,67-3,76 (m, 2H), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,95 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,57 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H) , 9,14 (s a, 1H).
71-(d) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-propinil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 151 mg (0,30 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-propinil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-di- hidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 71-(c) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)3-propil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 56 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color parduzco claro.
(Rendimiento: 50%)
Punto de fusión: 245-246 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 372 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,74-0,83 (m, 2H), 0,84-0,93 (m, 2H), 2,92 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,93-4,02 (m, 1H), 7,11 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H) , 12,25 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1634.
Ejemplo 72
3-(2-Butinil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-233)
72-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-butinil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 71-(a), excepto porque se usaron 1,01 g (1,62 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-formil-1,5-bis(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 15-(a), y usando 3,6 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía bromuro de propinilmagnesio 0,5 M en lugar de una solución de tetrahidrofurano que contenía bromuro de etinilmagnesio, obteniendo de esta manera 1,07 g del compuesto del título en forma de una espuma de color parduzco pálido de forma sustancialmente cuantitativa. Espectro de masas (CI, m/z): 662 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,76-0,95 (m, 6H), 0,96-1,05 (m, 2H), 1,80 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 3,42-3,57 (m, 2H), 3,71-3,85 (m, 3H), 5,24 (dc, J = 11,5, 2,2 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,59 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H).
72-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-butinil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 15-(c), excepto porque se usaron 1,57 g (2,37 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-butinil)-1,5bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 71-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilhidroximetil-1,5bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 1,04 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 68%)
Espectro de masas (CI, m/z): 646 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,77-0,92 (m, 6H), 0,95-1,05 (m, 2H), 1,68 (t, J = 2,4 Hz, 3H), 3,45-3,54 (m, 2H), 3,70-3,79 (m, 4H), 3,80-3,88 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H).
72-(c) 3-(2-Butinil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-233)
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 1,02 g (1,58 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-butinil)- 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 72-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)3-propil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 205 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido.
(Rendimiento: 34%)
Punto de fusión: 231-236 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 386 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,74-0,92 (m, 4H), 1,69 (t, J = 2,4 Hz, 3H), 3,86 (c, J = 2,4 Hz, 2H), 3,95-4,02 (m, 1H), 7,11 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,84-7,87 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 12,22 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1642.
Ejemplo 73
2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-metil-2-pentinil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-236)
73-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-4-metil-2-pentinil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 71-(a), excepto porque se usaron 1,74 g (2,80 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-formil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 15-(a), y usando 6 ml de una solución de tolueno que contenía bromuro de 3-metil-1-butinilmagnesio al 27% en peso, preparada a partir de bromuro de etilmagnesio y 3-metil-1-butina en lugar de una solución de tetrahidrofurano que contenía bromuro de etinilmagnesio, obteniendo de esta manera 1,30 g del compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. (Rendimiento: 67%)
Espectro de masas (CI, m/z): 690 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,76-0,93 (m, 6H), 0,96-1,04 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,47-2,59 (m, 1H), 3,41-3-56 (m, 2H), 3,70-3,87 (m, 3H), 5,26 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,62 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 74,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H).
73-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-metil-2-pentinil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 15-(c), excepto porque se usaron 1,72 g (2,49 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-4-metil-2-pentinil)1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 73-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilhidroximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 1,43 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 85%)
Espectro de masas (CI, m/z): 674 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,81-0,90 (m, 6H), 0,95-1,04 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,31-2,43 (m, 1H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,70-3,78 (m, 2H), 3,81-3,88 (m, 1H), 3,84 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,60 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H).
73-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-metil-2-pentinil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 1,43 g (2,12 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-metil-2-pentinil)- 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 73-(b) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,99 g del compuesto del título en forma de una espuma de color beige pálido. (Rendimiento: 86%)
Espectro de masas (CI, m/z): 544 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,83-0,92 (m, 4H), 0,92-1,01 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,31-2,46 (m, 1H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,86-3,94 (m, 1H), 3,99 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,56 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 9,05 (s a, 1H).
73-(d) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-metil-2-pentinil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 6-(c), excepto porque se usaron 0,99 g (1,82 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-metil-2-pentinil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 73-(c) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 544 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 72%)
Punto de fusión: 139-143 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 414 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6 8 ppm): 0,73-0,84 (m, 2H), 0,85-0,98 (m, 2H), 0,94 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 2,35-2,47 (m, 1H), 3,93-4,02 (m, 1H), 3,95 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 12,22 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1641.
Ejemplo 74
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-propenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-220)
A 5 ml de una solución en disolvente mixto (acetato de etilo:tetrahidrofurano = 4:1 (V/V)) que contenía 63,2 mg (0,17 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-propinil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 73-(c) se le añadieron 32,2 mg de catalizador de Lindlar al 5%, y la mezcla se agitó en una atmósfera de 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, el material insoluble se retiró de la mezcla de reacción por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (columna; Sunfire Prep C18 OBD™ (19 mm x 250 mm (fabricada por Waters Co.), Eluyente; acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético = 600:400:1 (V/V/V), Caudal; 10 ml/min) para obtener 17,6 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 28%)
Punto de fusión: 176-179 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 374 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,71-0,88 (m, 4H), 3,72 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,91-3,98 (m, 1H), 4,92 (dd, J = 17,1, 2,0 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 6,13 (ddt, J = 17,1, 10,3, 5,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 12,13 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1633.
Ejemplo 75
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-propenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (Compuesto ejemplar Nº 1-237)
75-(a) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-propenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 71-(a), excepto porque se usaron 1,02 g (1,64 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-formil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 15-(a), y usando 4 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía bromuro de etinilmagnesio 1 M en lugar de una solución de tetrahidrofurano que contenía bromuro de etinilmagnesio, obteniendo de esta manera 1,01 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de masas (EI, m/z): 649 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,00 (s, 9H), 0,76-0,89 (m, 6H), 0,95-1,04 (m, 2H), 3,41-3,49 (m, 2H), 3,69-3,79 (m, 3H), 5,00-5,08 (m, 1H), 5,01 (dt, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H), 5,09 (dt, J = 10,3, 1,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,57 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,24 (ddd, J = 17,3, 10,3, 5,1 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H).
75-(b) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-propenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-di- hidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 4-(b), excepto porque se usaron 0,31 g (0,48 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-propenil)-1,5-bis(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 75-(a) en lugar de 2-(3-ciclopropoxi-4- difluorometoxifenil)- 3- metil-1,5- bis (2- trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo [2,3- d] piridazin- 4-ona, obteniendo de esta manera 0,20 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 81%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,74-0,89 (m, 4H), 0,92-1,01 (m, 2H), 3,68-3,79 (m, 3H), 5,06 (dt, J = 17,2, 1,4 Hz, 1H), 5,16 (dt, J = 10,3, 1,4 Hz, 1H), 5,32 (ddt, J = 11,5, 5,1, 1,4 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,33 (ddd, J = 17,2, 10,3, 5,1 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,33 (s a, 1H).
75-(c) 2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-propenil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo 13-(c), excepto porque se usaron 0,18 g (0,35 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-propenil)-5-(2trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo 75-(b) en lugar de 3-ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4ona, obteniendo de esta manera 68 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
(Rendimiento: 50%)
Punto de fusión: 202-203 ºC.
Espectro de masas (CI, m/z): 390 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 0,67-0,90 (m, 4H), 3,92-4,00 (m, 1H), 5,01 (dt, J = 17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,07 (dt, J = 10,3, 1,5 Hz, 1H), 5,24-5,32 (m, 1H), 6,23 (ddd, J = 17,1, 10,3, 5,1 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 10,7, 2,9 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 12,73 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1617.
El derivado de ácido catecolborónico sustituido usado en los Ejemplos se sintetizó como se indica a continuación.
Ejemplo de Referencia 1-(a)
2-(3-Ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Se desgasificaron 2 l de una solución de 1,4-dioxano deshidratada que contenía 128 g (457 mmol) de 4-bromo-2-ciclopropoxi-1-difluorometoxibenceno soplando argón en la mezcla para hacer la atmósfera de argón. Después, a la solución se le añadieron 174 g (685 mmol) de bis(pinacolato)diboro, 37,3 g (45,7 mmol) de complejo cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio-diclorometano y 135 g (1,38 mol) de acetato potásico, y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 12 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadió 1 l de acetato de etilo y 1,2 l de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, después, el material insoluble se retiró por filtración usando 70 g de Celite (nombre comercial), y el sólido resultante se lavó con 1,5 l de acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, y después, con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Al sólido obtenido se le añadieron 1,2 l de ciclohexano y 22 g de carbono activado, la mezcla se agitó a 50 ºC, después se enfrió a temperatura ambiente, y el material insoluble se retiró por filtración. El filtrado obtenido y la solución de lavado obtenida lavando el material filtrado con ciclohexano se combinaron y la solución se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 50:1
9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 150 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco sustancialmente cuantitativo.
Espectro de masas (CI, m/z): 327 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,80-0,85 (m, 4H), 1,35 (s, 12H), 3,84-3,91 (m, 1H), 6,53 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 7,12
(d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
A continuación, los siguientes ácidos catecolborónicos sustituidos se sintetizaron de la misma manera usando diversos catecoles sustituidos con bromo. Ejemplo de Referencia 1-(b) 2-(3-Ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano Características: aceite de color amarillento pálido (Rendimiento: 73%). Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,33 (s, 12H), 1,60-1,77 (m, 1H), 1,80-1,94 (m, 1H), 2,12-2,29 (m, 2H), 2,42-2,56
(m, 2H), 4,67-4,83 (m, 1H), 6,61 (t, J = 75,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H). Ejemplo de Referencia 1-(c) 2-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Características: aceite de color amarillo pálido (Rendimiento: 73%). Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,31-0,38 (m, 2H), 0,60-0,67 (m, 2H), 1,23-1,32 (m, 1H), 1,34 (s, 12H), 3,91 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 75,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 1-(d) 2-(4-Difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano Características: aceite de color pardo amarillento (Rendimiento: 71%). Espectro de masas (CI, m/z): 329 (M++1). Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,34 (s, 12H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,57-4,71 (m, 1H), 6,60 (t, J = 75,6 Hz, 1H),
7,14 (dd, J = 7,4, 0,6 Hz, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H). Ejemplo de Referencia 1-(e) 2-(3-Ciclopropoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano Características: sólido de color blanco (Rendimiento: 62%).ç Espectro de masas (CI, m/z): 291 (M++1).
Espectro de RMN 2H (CDCl3, 8 ppm): 0,79-0,87 (m, 4H), 1,34 (s, 12H), 3,80-3,91 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,6 Hz, 1H). Ejemplo de Referencia 1-(f) 2-(3-Ciclobutoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Características: aceite incoloro (Rendimiento: 81%). Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,33 (s, 12H), 1,59-1,76 (m, 1H), 1,78-1,91 (m, 1H), 2,19-2,32 (m, 2H), 2,44-2,57 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,69-4,81 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 1-(g) 2-(3-Isopropoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano Características: sólido de color blanco (Rendimiento: 76%). Espectro de masas (EI, m/z): 292 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3), 8 ppm): 1,33 (s, 12H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,87 (s, 3H), 4,53-4,67 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H). Ejemplo de Referencia 1-(h) 2-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano Características: sólido de color blanco (Rendimiento: 69%).
Espectro de masas (EI, m/z): 330 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,32 (s, 12H), 1,69-1,82 (m, 4H), 1,86-1,99 (m, 2H), 2,08-2,21 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H). Ejemplo de Referencia 1-(i) 2-(8-Difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano Características: aceite de color amarillento (Rendimiento: 90%).
Espectro de masas (CI, m/z): 353 (M++1). Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,34 (s, 12H), 1,45 (s, 6H), 5,69 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 75,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 1-(j) 2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclobutan-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano Características: aceite de color ligeramente amarillento (Rendimiento: 77%). Espectro de masas (CI, m/z): 365 (M+I). Espectro de RMN 1H (CDCl3 8 ppm): 1,33 (s, 12H), 1,60-1,77 (m, 1H), 1,80-1,96 (m, 1H), 2,18-2,29 (m, 2H), 2,42-2,55
(m, 2H), 6,05 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 75,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H). Ejemplo de Referencia 1-(k) 2-(8-Difluorornetoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclopentan-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano Características: aceite de color amarillo pálido (Rendimiento: 80%).
Espectro de masas (EI, m/z): 378 (M+). Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,34 (s, 12H), 1,52-1,79 (m, 4H), 1,85-2,01 (m, 2H), 2,09-2,23 (m, 2H), 5,73 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 1-(1) 2-(2-ciclopropil-8-difluorometoxi-2H-cromen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano Características: sólido de color amarillento pálido (Rendimiento: 56%). Espectro de masas (EI, m/z): 364 (M+). Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,31-0,39 (m, 1H), 0,45-0,53 (m, 1H), 0,53-0,64 (m, 2H), 1,20-1,37 (m, 1H), 1,34
(s, 12H), 4,24 (ddd, J = 8,1, 3,6, 1,7 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 10,2, 3,5 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 76,4, 74,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 10,2, 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H). Ejemplo de Referencia 2-(a)
2-(3-Ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano A 60 ml de una solución de tetrahidrofurano deshidratada que contenía 3,64 g (14,2 mmol) de 4-bromo-2-ciclopropilmetoxi-1-metoxibenceno se le añadieron gota a gota 18,0 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía sec-butillitio 0,97 M a -70 ºC en una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 50 minutos. Después, se añadieron 3,70 ml (19,2 mmol) de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolano a la mezcla y la mezcla resultante se elevó a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de reacción, y después de ajustar el pH de la misma a 2 con ácido clorhídrico 1 N, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida para obtener 4,78 g (pureza: 84,7%) del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 94%)
Espectro de masas (EI, m/z): 304 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,30-0,42 (m, 2H), 0,58-0,67 (m, 2H), 1,22-1,44 (m, 1H), 1,33 (s, 12H), 3,89 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 2-(b)
2-(3-Ciclopentoxi-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 2-(a), excepto porque se usaron 2,66 g (9,81 mmol) de 4-bromo-2-ciclopentoxi-1-metoxibenceno en lugar de 4-bromo-2-ciclopropilmetoxi-1metoxibenceno, obteniendo de esta manera 3,35 g (pureza: 85%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 91%)
Espectro de masas (EI, m/z): 318 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,33 (s, 12H), 1,54-1,65 (m, 2H), 1,80-1,98 (m, 6H), 3,86 (s, 3H), 4,82-4,88 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 3
Ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenilborónico
3-(a) 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-[1,3,6,2]dioxoazaborolano
A 90 ml de una solución de isopropanol que contenía 32,0 g (pureza: 53,5%, 50,3 mmol) de 2-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el Ejemplo de Referencia 1-(c) se le añadieron 32,8 g de dietanolamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 63 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron 150 ml de hexano a la mezcla de reacción, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con hexano y después con isopropanol, y se secó a presión reducida para obtener 14,2 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 86%)
Espectro de masas (CI, m/z): 328 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,29-0,36 (m, 2H), 0,57-0,65 (m, 2H), 1,19-1,35 (m, 1H), 2,76-2,93 (m, 2H), 3,17-3,36 (m, 2H), 3,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,92-4,16 (m, 4H), 4,38-4,50 (m, 1H), 6,61 (t, J = 76,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
3-(b) Ácido 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenilborónico
A 20 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 2,56 g (7,81 mmol) de 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-[1,3,6,2]dioxoazaborolano obtenido en el Ejemplo de Referencia 3-(a) se le añadieron 40 ml de ácido clorhídrico 2 N, y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y después de separa los líquidos, la fase orgánica se extrajo con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La fase acuosa se ajustó a pH 1,6 con ácido clorhídrico conc. y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 1,63 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 81%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3+CD3OD, 8 ppm): 0,34-0,40 (m, 2H), 0,60-0,68 (m, 2H), 1,23-1,36 (m, 1H), 3,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 75,6 Hz, 1H), 7,05-7,46 (m, 3H).
Los derivados de bromobenceno sustituido usado en los Ejemplos de Referencia 1 y 2 son compuestos conocidos o pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes Ejemplos de Referencia. Como los compuestos conocidos, se usaron 4-bromo-2-ciclopropilmetoxi-1-difluorometoxibenceno (material de partida de Ejemplo de Referencia 1-(c): véase documento WO 2004/033430), 4-bromo-2-ciclopropilmetoxi-1-metoxibenceno (material de partida del Ejemplo de Referencia 2-(a): véase documento WO 95/27692), 4-bromo-2-isopropoxi-1-metoxibenceno (material de partida del Ejemplo de Referencia 1-(g): véase Organic Letters, 17, 2881 (2002)), 4-bromo- 2-ciclopentoxi-1-metoxibenceno (material de partida del Ejemplo de Referencia 2-(b): véase Tetrahedron Letters, 41, 811 (2000)), y 4-bromo-2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentano (material de partida del Ejemplo de Referencia 1-(h): véase J. Med. Chem., 44, 2523 (2001)).
Ejemplo de Referencia 4
4-Bromo-2-ciclopropoxi-1-difluorometoxihenzeno
A 1,5 l de una solución de tolueno que contenía 116 g (508 mmol) de 4-bromo-2-ciclopropoxifenol (véase J.Org.Chem., 2005, 70, 3021-3030) se le añadieron 81,9 g (254 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio, y 900 ml de solución acuosa al 15% de hidróxido sódico desgasificado previamente en una atmósfera de argón. Después, la mezcla se calentó a 80 ºC soplando 86 g de clorodifluorometano a la misma, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, se añadió 1 l de agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, y después, con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se aplicó a destilación a presión reducida (93 a 98 ºC/60 a 110 Pa) para obtener 127,6 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 90%)
Espectro de masas (EI, m/z): 278 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,81-0,87 (m, 4H), 3,74-3,81 (m, 1H), 6,46 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 5
4-Bromo-2-ciclopropoxi-1-difluorometoxibenceno
5-(a) 5-Bromo-2-metoximatoxibenzaldehído
A 600 ml de una solución de acetona que contenía 30,0 g (0,15 mol) de 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído se le añadieron 20,6 g (0,15 mol) de carbonato potásico, y después, se añadieron gota a gota 12,5 ml (0,17 mol) de clorometilmetil éter a la mezcla durante 30 minutos en refrigeración con hielo. Después de agitar la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos, la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron 600 ml de agua a la mezcla de reacción. El pH de la mezcla se ajustó a 7,6 con ácido clorhídrico conc., y se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 28,4 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 77%)
Espectro de masas (EI, m/z): 244 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 3,52 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 10,42 (s, 1H).
5-(b) 5-Bromo-2-metoximatoxifenol
A 660 ml de una solución de diclorometano que contenía 27,9 g (0,11 mol) de 5-bromo-2-metoximatoxibenzaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 5-(a) se le añadieron 42,9 g (0,132 mol) de ácido m-cloroperbenzoico (pureza: 53%), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de que se completara la reacción, el sólido precipitado se retiró de la suspensión de reacción por filtración, se añadieron 97 ml de una solución acuosa 2 M de tiosulfato sódico al filtrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la separación, la fase orgánica se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se disolvió en éter dietílico. La solución se lavó sucesivamente con una solución acuosa 1 M de tiosulfato sódico, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 20,3 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
(Rendimiento: 79%)
Espectro de masas (EI, m/z): 232 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 3,46 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H).
5-(c) 4-Bromo-2-ciclobutoxi-1-metoximatoxibenceno
A 10 ml de una solución de N,N-dimetilformamida que contenía 1,73 g (7,4 mmol) de 5-bromo-2-metoximatoxifenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 5-(b) se le añadieron 1,0 g (7,2 mmol) de carbonato potásico y 1,0 g (7,4 mmol) de bromuro de ciclobutilo, y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron 10 ml de agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,4 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 66%)
Espectro de masas (EI, m/z): 286 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,60-1,76 (m, 1H), 1,80-1,93 (m, 1H), 2,15-2,30 (m, 2H), 2,40-2,53 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 4,56-4,67 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
5-(d) 4-Bromo-2-ciclobutoxifenol
A 7,26 g (25,3 mmol) de 4-bromo-2-ciclobutoxi-1-metoximatoxibenceno obtenido en el Ejemplo de Referencia 5-(c) se le añadieron 30 ml de una solución de 1,4-dioxano que contenía cloruro de hidrógeno 4 N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron 100 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 3,07 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 500)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,62-1,79 (m, 1H), 1,82-1,95 (m, 1H), 2,11-2,26 (m, 2H), 2,42-2,54 (m, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H).
5-(e) 4-Bromo-2-ciclobutoxi-1-difluorometoxibenceno
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 4 excepto porque se usaron 3,07 g (12,6 mmol) de 4-bromo-2-ciclobutoxifenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 5-(d) en lugar de 4-bromo-2-ciclopropoxifenol, al residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 4,11 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 78%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,61-1,79 (m, 1H), 1,81-1,96 (m, 1H), 2,12-2,28 (m, 2H), 2,40-2,54 (m, 2H), 4,56-4,70 (m, 1H), 6,53 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 6,92-6,94 (m, 1H), 6,99-7,06 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 6
4-Bromo-1-difluorometoxi-2-isopropoxibenceno
6-(a) 4-Bromo-2-isopropoxifenol
A 200 ml de una solución de diclorometano que contenía 27,2 g (0,179 mol) de 2-isopropoxifenol se le añadieron gota a gota 50 ml de una solución de diclorometano que contenía 28,4 g (0,177 mol) de bromo a -70 ºC o inferior. Después de que se completara la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y se elevó gradualmente a -10 ºC. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después se extrajo con cloroformo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 38,8 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 94%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,49-4,62 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94-6,99 (m, 2H).
6-(b) 4-Bromo-1-difluorometoxi-2-isopropoxibenceno
A 21,9 g (94,9 mmol) de 4-bromo-2-isopropoxifenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 6-(a) se le añadieron 2,01 g (9,56 mmol) de bromuro de tetraetilamonio, 150 ml de 1,4-dioxano, 11,2 g (275 mmol) de hidróxido sódico y 10 ml de agua, y la mezcla se agitó a 80 ºC. Después, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora mientras se le soplaban 40,4 g de clorodifluorometano. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, el pH de la mezcla se ajustó a 7 con ácido clorhídrico conc. y se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 100:1 - 25:1 (V/V)), y el aceite en bruto obtenido que contenía el compuesto deseado se aplicó a destilación a presión reducida (105 a 110 ºC/7 Pa) para obtener 8,27 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 31%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 4,46-4,60 (m, 1H), 6,51 (t, J = 75,2 Hz, 1H), 7,00-7,07 (m, 2H), 7,09-7,11 (m, 1H).
Ejemplo de Referencia 7
4-Bromo-2-ciclopropoxi-1-metoxibenceno 7-(a) 4-Bromo-2-(2-cloroetoxi)-1-metoxibenceno
A 1,2 l de una solución de N,N-dimetilformamida que contenía 159 g (0,79 mol) de 5-bromo-2-metoxifenol (véase el documento WO 01019785) se le añadieron 340 g (2,37 mol) de 1-bromo-2-cloroetano y 120 g (0,868 mol) de carbonato potásico, y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 5 horas. Después, se añadieron adicionalmente 220 g (1,53 mol) de 1-bromo-2-cloroetano y 80 g (0,58 mol) de carbonato potásico a la misma dos veces, dividiéndola en dos porciones durante la reacción y la mezcla se agitó adicionalmente durante 7 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 217 g del compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco oscuro de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de masas (EI, m/z): 264 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 3,83 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H).
7-(b) 4-Bromo-2-viniloxi-1-metoxibenceno
A 2 l de una solución de tolueno que contenía 217 g (conteniendo una cantidad correspondiente a 790 mmol) de 4-bromo-2-(2- cloroetoxi)-1-metoxibenceno obtenido en el Ejemplo de Referencia 7-(a) se le añadieron 780 ml de una solución acuosa al 50% de hidróxido sódico y 268 g (789 mmol) de hidrógenosulfato de tetrabutilamonio en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua, después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se aplicó a destilación a presión reducida (79 a 83 ºC/100 Pa) para obtener 122 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento 68%)
Espectro de masas (CI, m/z): 229 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 3,86 (s, 3H), 4,47 (dd, J = 6,1, 2,1 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 13,7, 2,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 13 7, 6,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H).
7-(c) 4-Bromo-2-ciclopropoxi-1-metoxibenceno
A 60 ml de una solución de tolueno deshidratada que contenía 30,0 g (131 mmol) de 4-bromo-2-vinil-1-metoxibenceno obtenido en el Ejemplo de Referencia 7-(a) se le añadieron gota a gota 200 ml de una solución de tolueno que contenía dietil cinc 1,1 M a -40 ºC, seguido de la adición gota a gota de 46,2 g (262 mmol) de cloroiodometano y a la misma temperatura. Después de agitar a la misma temperatura durante 15 minutos, la mezcla se elevó a temperatura ambiente y se agitó durante 28 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 33,7 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco sustancialmente cuantitativo.
Espectro de masas (CI, m/z): 243 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,79-0,88 (m, 4H), 3,69-3,77 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 8
4-Bromo-2-ciclopropoxifenol
A 300 ml de una solución de diclorometano deshidratada que contenía 60,0 g (247 mmol) de 4-bromo-2-ciclopropoxi-1-metoxibenceno obtenido en el Ejemplo de Referencia 7-(c) se le añadieron 300 ml de una solución de diclorometano que contenía tribromuro de boro 1 M en una atmósfera de argón a -70 ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla se elevó gradualmente a 0 ºC y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 58,6 g del compuesto del título en forma de un sólido de color azul-verdoso de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de masas (CI, m/z): 229 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,80-0,86 (m, 4H), 3,75-3,82 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 9
4-Bromo-2-ciclobutoxi-1-metoxibenceno
A 60 ml de una solución de N,N-dimetilformamida que contenía 6,22 g (25,6 mmol) de 4-bromo-2-ciclobutoxifenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 5-(d) se le añadieron sucesivamente 3,54 g de carbonato potásico y 3,2 ml de yoduro de metilo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; tolueno), y el sólido en bruto obtenido se recristalizó en hexano para obtener 3,90 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. (Rendimiento: 59%) Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,60-1,77 (m, 1H), 1,80-1,94 (m, 1H), 2,17-2,32 (m, 2H), 2,42-2,54 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,57-4,68 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 10
4-Bromo-2-isopropoxi-1-metoxibenceno
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 7-(a), excepto porque se usaron 10,1 g (49,8 mmol) de 5-bromo-2-metoxifenol, y usando 15 ml de yoduro de isopropilo en lugar de 1-bromo-2-cloroetano, obteniendo de esta manera 10,4 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 86%)
Espectro de masas (EI, m/z): 244 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,43-4,56 (m, 1H), 6,71-6,76 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 11
5-Bromo-8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromene 11-(a) 5-Bromo-2-difluorometoxifenol
A 60 ml de una solución de metanol que contenía 5,80 g (19,7 mmol) de 4-bromo-2-ciclopropilmetoxi-1-difluorometoxibenceno (véase el documento WO 2004033430) se le añadieron 60 ml de ácido clorhídrico conc., y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron 60 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 4,80 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de masas (EI, m/z): 238 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 5,70 (s a, 1H), 6,51 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8, 6, 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 2,0, 0,6 Hz, 1H).
11-(b) 4-Bromo-1-difluorometoxi-2-(1,1-dimetil-2-propiniloxi) benceno
A 30 ml de una solución de acetonitrilo que contenía 7,31 g (30,6 mmol) de 5-bromo-2-difluorometoxifenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 11-(a) se le añadieron 6,4 mg de cloruro cuproso y 6,43 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno a -10 ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron gota a gota 30 ml de una solución de acetonitrilo que contenía 6,18 g (73,5 mmol) de 2-metil-3-butin-2-ol que contenía adicionalmente 7,34 ml de 1,8-diazabiciclo [5,4,0]-7-undeceno y 5,05 ml de anhídrido trifluoroacético a -10 ºC. Después de que se completara la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas, y adicionalmente a 0 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 4,88 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 52%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,67 (s, 6H), 2,64 (s, 1H), 6,48 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H).
11-(c) 5-Bromo-8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno
A 4,86 g (15,9 mmol) de 4-bromo-1-difluorometoxi-2-(1,1-dimetil-2-propiniloxi)benceno obtenido en el Ejemplo de Referencia 11-(b) se le añadieron 47 ml de N,N-dietilanilina, y la mezcla se agitó a 200 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el concentrado obtenido se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 3,76 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 78%)
Espectro de masas (EI, m/z): 304 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,47 (s, 6H), 5,76 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 12
5-Bromo-8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclobutano
12-(a) 1-Bromo-2-ciclopropilmetoxi-3-metoximatoxibenceno
A 200 ml de una solución de N,N-dimetilformamida que contenía 23,3 g (0,10 mol) de 2-bromo-6-metoximatoxifenol (véase Synthesis, 2001, 741-744) se le añadieron 13,8 g (0,10 mol) de carbonato potásico y 19,5 ml (0,20 mol) de bromuro de ciclopropilmetilo, y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 24,1 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
(Rendimiento: 84%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,29-0,37 (m, 2H), 0,56-0,64 (m, 2H), 1,27-1,40 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,86 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H).
12-(b) 2-Ciclopropilmetoxi-1-yodo-3-metoximatoxibenceno
A 76 ml de una solución de éter dietílico que contenía 24,1 g (84 mmol) de 1-bromo-2-ciclopropilmetoxi-3-metoximatoxibenceno obtenido en el Ejemplo de Referencia 12-(a) se le añadieron gota a gota 53,4 ml (84 mmol) de una solución 1,58 M de n-butillitio hexano a -60 ºC o inferior, en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos más, se elevó a -30 ºC, y después, se añadieron gota a gota 50 ml de una solución de éter dietílico que contenía 21,3 g (84 mmol) de yodo a la mezcla. Después de que se completara la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y después, se elevó gradualmente a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadieron 95 ml de una solución acuosa al 2% de tiosulfato sódico, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 29,8 g del compuesto del título en forma de un aceite rojizo de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de masas (EI, m/z): 334 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,31-0,39 (m, 2H), 0,58-0,66 (m, 2H), 1,29-1,42 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,85 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,75' (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H).
12-(c) 2-Ciclopropilmetoxi-3-yodofenol
A 100 ml de una solución de 1,4-dioxano que contenía 33,9 g (0,10 mol) de 2-ciclopropilmetoxi-1-yodo-3-metoximetoxibenceno obtenido en el Ejemplo de Referencia 12-(b) se le añadieron 150 ml de una solución de 1,4-dioxano que contenía hidrógeno cloruro 4 N, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron 100 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con éter dietílico. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 22,3 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 77%)
Espectro de masas (EI, m/z): 290 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,33-0,40 (m, 2H), 0,62-0,71 (m, 2H), 1,24-1,37 (m, 1H), 3,88 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,84 (s, 1H), 6,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H).
12-(d) 4-Bromo-2-ciclopropilmetoxi-3-yodofenol
A 15 ml de una solución de 1,4-dioxano que contenía 1,62 g (5,6 mmol) de 2-ciclopropilmetoxi-3-yodofenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 12-(c) se le añadieron gota a gota 10 ml de una solución de 1,4-dioxano que contenía complejo 1,4-dioxano-bromo ajustado a 0,56 M a 10 ºC. Después de que se completara la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Después de que se completara la reacción, se añadieron 20 ml de hielo-agua a la mezcla de reacción, y después de ajustar el pH de la misma a 7 con hidrogenocarbonato sódico, después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 465 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
(Rendimiento: 15%)
Espectro de masas (CI, m/z): 368 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,33-0,41 (m, 2H), 0,63-0,72 (m, 2H), 1,23-1,37 (m, 1H), 3,87 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
12-(e) 1-Bromo-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-2-yodobenceno
A 20 ml de una solución de tolueno que contenía 1,84 g (5,0 mmol) de 4-bromo-2-ciclopropilmetoxi-3-yodofenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 12-(d) se le añadieron 0,8 g (2,5 mmol) de bromuro de tetrabutilamonio y 10 ml de una solución acuosa al 35% de hidróxido sódico, y después, se soplaron 5,0 g (62 mmol) de clorodifluorometano en la misma a 80 ºC durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción, se añadió ácido clorhídrico 2 N a la mezcla de reacción para ajustar el pH de la misma a 5. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,93 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 92%)
Espectro de masas (EI, m/z): 418 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,32-0,40 (m, 2H), 0,59-0,68 (m, 2H), 1,28-1,43 (m, 1H), 3,86 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 6,52 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H).
12-(f) 3-Bromo-6-difluorometoxi-2-yodofenol
A 59,5 ml de una solución de metanol que contenía 8,1 g (22 mmol) de 1-bromo-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-2-yodobenceno obtenido en el Ejemplo de Referencia 12-(e) se le añadieron 59,5 ml de ácido clorhídrico conc., y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 6,9 g del compuesto del título en forma de un sólido incoloro. (Rendimiento: 87%)
Espectro de masas (CI, m/z): 364 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 6,13 (s, 1H), 6,54 (t, J = 73,1 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 8,9, 0,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
12-(g) 5-Bromo-8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclobutano
A 48 ml de una solución de N,N-dimetilformamida que contenía 10,0 g (27,5 mmol) de 3-bromo-6-difluorometoxi-2yodofenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 12-(f) se le añadieron 0,62 g (2,8 mmol) de acetato de paladio, 9,2 g (110 mmol) de hidrogenocarbonato sódico y 3,23 g (32,9 mmol) de 1-vinilciclobutanol (véase J. Org. Chem., 1977, 42, 300-305) en una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a 140 ºC durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0,61 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 70%)
Espectro de masas (CI, m/z): 317 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,65-1,78 (m, 1H), 1,83-1,97 (m, 1H), 2,20-2,31 (m, 2H), 2,45-2,58 (m, 2H), 6,11 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 13
5-Bromo-8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclopentano
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 12-(g), excepto porque se usaron 5,10 g (45,5 mmol) de 1-vinilciclopentanol (véase J. Org. Chem., 1977, 42, 682-685) en lugar de 1-vinilciclobutanol, obteniendo de esta manera 1,60 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento.
(Rendimiento: 11%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,57-1,80 (m, 4H), 1,86-1,98 (m, 2H), 2,11-2,23 (m, 2H), 5,80 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 75,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 14
5-Bromo-2-ciclopropil-8-difluorometoxi-2H-cromene
14-(a) 4-Bromo-2-(1-ciclopropil-3-trimetilsilil-2-propiniloxi)-1-difluorometoxibenceno
A 23 ml de una solución de tolueno que contenía 3,8 g (16 mmol) de 5-bromo-2-difluorometoxi-fenol obtenido en el Ejemplo de Referencia 11-(a) se le añadieron 4,14 g (15,8 mmol) de trifenilfosfina y 2,74 g (16,2 mmol) de 1-ciclopropil-3-trimetilsilil-2-propin-1-ol (véase J. Org. Chem., 1999, 64, 5321-5324), y después, se añadieron gradualmente gota a gota 2,3 ml de azodicarboxilato de dietil (solución en tolueno al 40%) a la mezcla a 5 ºC, en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 4,07 g del compuesto del título en forma de un líquido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 66%)
Espectro de masas (CI, m/z): 389 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,13-0,21 (m, 1H), 0,15 (s, 9H), 0,48-0,57 (m, 1H), 0,58-0,71 (m, 2H), 1,36-1,48 (m, 1H), 4,59 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 76,0, 74,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
14-(b) 4-Bromo-2-(1-ciclopropil-2-propiniloxi)-1-difluorometoxibenceno
A 34 ml de una solución de metanol que contenía 4,05 g (10,5 mmol) de 4-bromo-2-(1-ciclopropil-3-trimetilsilil-2propiniloxi)-1-difluorometoxibenceno obtenido en el Ejemplo de Referencia 14-(a) se le añadieron 0,48 g (3,5 mmol) de carbonato potásico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron 50 ml de agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 2,8 g del compuesto del título en forma de un líquido incoloro. (Rendimiento: 84%)
Espectro de masas (EI, m/z): 316 (M+)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,51-0,73 (m, 4H), 1,40-1,51 (m, 1H), 2,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 6,6, 2,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 75,7, 74,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
14-(c) 5-Bromo-2-ciclopropil-8-difluorometoxi-2H-cromeno
A 545 mg (1,7 mmol) de 4-bromo-2-(1-ciclopropil-2-propiniloxi)-1-difluorometoxibenceno obtenido en el Ejemplo de Referencia 14-(b) se le añadieron 5 ml de N,N-dietilanilina y la mezcla se agitó a 200 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y después, el pH de la mezcla se ajustó a 1 con ácido clorhídrico conc., y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 339 mg del compuesto del título en forma de un líquido amarillento. (Rendimiento: 63%)
Espectro de masas (EI, m/z): 316 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,32-0,40 (m, 1H), 0,45-0,53 (m, 1H), 0,54-0,67 (m, 2H), 1,18-1,31 (m, 1H), 4,29 (ddd, J = 8,3, 3,7, 1,6 Hz, 1H), 5,90 (dd, J = 10,0, 3,7 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 75,7, 74,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Se sintetizaron compuestos de Pirrolopiridazinona y derivados de 2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo usados en los Ejemplos como sustancias de partida, como se indica a continuación.
Ejemplo de Referencia 15
2-Bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona 15-(a) 4,4-Dietoxi-2-etoxicarbonilbutanoato potásico
A 15 l de solución de etanol deshidratada que contenía 2,48 Kg (pureza: 95,1%, 8,54 mol) de 2-(2,2-dietoxietil)malonato de dietilo se le añadieron 564 g (pureza: 85%, 8,54 mol) de hidróxido potásico en una atmósfera de gas de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron 2 l de tolueno a al concentrado obtenido y la mezcla se concentró a presión reducida. Esta operación de deshidratación azeotrópica con tolueno se repitió tres veces para obtener 2,45 Kg del compuesto del título en forma de un aceite altamente viscoso de color amarillento de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de RMN 1H (D2O, 8 ppm): 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,00-2,25 (m, 2H), 3,36 (dd, J = 8,5, 6,1 Hz, 1H), 3,54-3,67 (m, 2H), 3,68-3,81 (m, 2H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,63 (dd, J = 6,2, 5,2 Hz, 1H).
15-(b) 2-(2,2-Dietoxietil)-4-metoxi-3-oxobutanoato de dietilo
A 11 l de una solución de acetato de etilo deshidratada que contenía 2,45 Kg (8,54 mol) de 4,4-dietoxi-2-etoxicarbonilbutanoato potásico obtenido en el Ejemplo de Referencia 15-(a) se le añadieron 1,63 Kg (17,1 mol) de cloruro de magnesio anhidro y 3,12 l (22,2 mol) de trietilamina en una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a 75 ºC durante 1 hora. Después, se añadieron gota a gota 974 g (8,97 mol) de cloruro de metoxiacetilo a la mezcla a 15 ºC o inferior, en refrigeración de un baño de hielo y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en 10 l de hielo-agua, se neutralizó con una solución acuosa al 20% de hidrógenosulfato potásico y se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 1,68 kg (pureza: 66,4%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 47,3%)
Espectro de masas (FAB, m/z) 231 (M+-45).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,10-2,34 (m, 2H), 3,37-3,52 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,55-3,69 (m, 2H), 3,77 (dd, J = 8,2, 5,7 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,19, 4,20 (cada s, 2H en total), 4,51 (t, J = 5,1 Hz, 1H).
15-(c) 2-Metoximetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A 1,68 kg (pureza: 66,4%, 4,04 mol) de 2-(2,2-dietoxietil)-4-metoxi-3-oxobutanoato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 15-(b) se le añadieron 1,38 l de agua fría, después, se añadieron 1,38 l de ácido fosfórico al 85% a 10 ºC o inferior, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua, se neutralizó con una solución acuosa al 20% de hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 1,31 Kg de un producto desacetilado en forma de un aceite de color pardo rojizo.
A 10 l de una solución de etanol que contenía 1,31 Kg del producto desacetilado obtenido se le añadieron 3,11 Kg (40,4 mol) de acetato amónico y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua y se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se añadieron 15 g de carbono activado a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El material insoluble se retiró por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el sólido en bruto obtenido se recristalizó en 800 ml de ciclohexano para obtener 384 g (pureza: 95%) del compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco claro. (Rendimiento: 52%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,27 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,59 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 8,79 (s a, 1H).
15-(d) 2-Metoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A 1250 ml de una solución de N,N-dimetilformamida deshidratada que contenía 63,1 g (1,45 mol) de hidruro sódico (material disperso al 55% en aceite mineral) que se había lavado tres veces, cada una con 500 ml de heptano deshidratado se le añadieron gota a gota 750 ml de una solución de N,N-dimetilformamida deshidratada que contenía 263 g (pureza: 95%, 1,36 mol) de 2-metoximetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 15-(c) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadieron gota a gota 242 g (1,45 mol) de cloruro de (2-trimetilsililetoxi)metilo a la mezcla en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua, se neutralizó con una solución acuosa al 30% de hidrógenosulfato potásico y se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después, con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 420 g (pureza: 98,6%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 96%)
Espectro de masas (EI, m/z): 313 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,86-0,94 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,44-3,52 (m, 2H), 4,28 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,57 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,2 Hz, 1H).
15-(e) 5-bromo-2-metoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A 2,5 l de una solución de acetonitrilo que contenía 420 g (pureza: 98,6%, 1,32 mol) de 2-metoximetil-1-(2-tri- metilsililetoximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 15-(d) se le añadieron 223 g (1,25 mol) de N-bromosuccinimida a -10 ºC o inferior, dividiéndola en varias porciones, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadieron 12,5 g adicionales (0,07 mol) de N-bromosuccinimida a la mezcla y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1,5 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 5% de tiosulfato sódico y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 460 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 89%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,86-0,95 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,51-3,60 (m, 2H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,91 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,61 (s, 1H).
15-(f) 5-Bromo-2-formil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A 450 g (1,15 mol) de 5-bromo-2-metoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 15-(e) se le añadieron 5,4 l de diclorometano y 540 ml de agua, y después, se añadieron 363 g (1,60 mol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona a la mezcla dividiéndola en varias porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y después, se sometió a reflujo durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron 450 g de Celite y 2,5 l de tolueno a la suspensión de reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el material insoluble se retiró por filtración. La fase orgánica obtenida por separación del filtrado se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 430 g del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco pálido de forma sustancialmente cuantitativa. Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,86-0,94 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,55-3,63 (m, 2H), 4,35 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 10,32 (s, 1H).
15-(g) 2-Bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 2,1 l de una solución de etilenglicol que contenía 430 g (1,14 mol) de 5-bromo-2-formil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 15-(f) se le añadieron 290 ml (5,98 mol) de hidrazina monohidrato a 60 ºC, y la mezcla se agitó a 125 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua, y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido en bruto obtenido se recristalizó en 3 l de un disolvente mixto (tolueno/ciclohexano = 1/1 (V/V)) para obtener 289 g del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. (Rendimiento: 74%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,86-0,96 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,95 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 10,62 (s a, 1H).
Ejemplo de Referencia 16
2-Bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
16-(a) 2-Dormil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15-(f), excepto porque se usaron 42,1 g (0,134 mol) de 2-metoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 15-(d) en place de 5-bromo-2-metoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo. Después de que se completara la reacción, se añadieron 45 g de Celite y 200 ml de tolueno a la suspensión de reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y el material insoluble se retiró por filtración. La fase orgánica obtenida separando el filtrado se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano: acetato de etilo = 9:1 -7:3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 37,7 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 95%)
Espectro de masas (CI, m/z): 298 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,86-0,96 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,35 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,72 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9, 0,8 Hz, 1H), 10,42 (d, J = 0,8 Hz, 1H).
16-(b) 1-(2-Trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15-(g), excepto porque se usaron 37,6 g (0,127 mol) de 2-formil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 16-(a) en lugar de 5-bromo-2-formil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, obteniendo de esta manera 28,7 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 85%)
Punto de fusión: 147-148 ºC.
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), 0,85-0,95 (m, 2H), 3,43-3,54 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 3,2, 0,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 10,67 (s a, 1H).
16-(c) 3-Cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 150 ml de una solución de acetonitrilo que contenía 2,99 g (11,3 mmol) de 1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 16-(b) se le añadieron 1,42 g (10,6 mmol) de N-clorosuccinimida, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas, se añadieron adicionalmente 0,53 g (4,0 mmol) de N-clorosuccinimida a la mezcla y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, hidrógenosulfito sódico al 5% y acetato de etilo, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después, una solución acuosa saturada de cloruro sódico se añadió a la solución y los líquidos se separaron. Después de la separación, la fase orgánica se lavó adicionalmente con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; tolueno:acetato de etilo = 9:1 -7:3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 2,20 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 65%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,86-0,96 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 10,60 (s a, 1H).
16-(d) 2-Bromo-3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 30 ml de una solución de acetonitrilo que contenía 903 mg (3,00 mmol) de 3-cloro-1-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 16-(c) se le añadieron 703 mg (3,95 mmol) de N- bromosuccinimida a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 8,5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, una solución acuosa al 5% de hidrógeno sulfito sódico y después una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Al concentrado obtenido se le añadieron éter diisopropílico y ciclohexano, el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con ciclohexano y después con hexano, y se secó a presión reducida para obtener 943 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 83%) Espectro de masas (EI, m/z): 377 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,88-0,97 (m, 2H), 3,53-3,61 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 9,95 (s a, 1H).
Ejemplo de Referencia 17
1-Benciloximetil-2-bromo-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
17-(a) 1-Benciloximetil-2-metoximetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15-(d), excepto porque se usaron 453 g (2,89 mol) de cloruro de benciloximetilo en lugar de cloruro de (2-trimetilsililetoxi)metilo, obteniendo de esta manera 880 g (pureza: 93,5%) del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco. (Rendimiento: 99%)
Espectro de masas (EI, m/z): 303 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,29 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 5,39 (s, 2H), 6,60 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,25-7,39 (m, 5H).
17-(b) 1-Benciloximetil-5-bromo-2-metoximetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15-(e), excepto porque se usaron 880 g (pureza: 93,5%, 2,71 mol) de 1-benciloximetil-2-metoximetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 17-(a) en lugar de 2-metoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, obteniendo de esta manera 1,10 kg (pureza: 85,1%) del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco. (Rendimiento: 90%)
Espectro de masas (EI, m/z): 381 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,32 (s, 3H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,25-7,39 (m, 5H).
17-(c) 1-Benciloximetil-5-bromo-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15-(f), excepto porque se usaron 895 g (pureza: 85,1%, 1,99 mol) de 1-benciloximetil-5-bromo-2-metoximetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 17-(b) en lugar de 5-bromo-2-metoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1Hpirrol-3-carboxilato de etilo, obteniendo de esta manera 805 g (pureza: 86,3%) del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco. (Rendimiento: 95%)
Espectro de masas (CI, m/z): 366 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,35 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 7,22-7,36 (m, 5H), 10,31 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1665, 1713.
17-(d) 1-Benciloximetil-2-bromo-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 15-(g), excepto porque se usaron 600 g (pureza: 86,3%, 1,41 mol) de 1-benciloximetil-5-bromo-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 17-(c) en lugar de 5-bromo-2-formil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, obteniendo de esta manera 407 g (pureza: 96,9%) del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color parduzco claro. (Rendimiento: 83%)
Espectro de masas (EI, m/z): 333 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 4,54 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,25-7,38 (m, 5H), 8,11 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 10,12 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1667.
Ejemplo de Referencia 18
2-Bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
18-(a) 1,5-Bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 1,5 l de una solución deshidratada de N,N-dimetilformamida que contenía 107 g (0,403 mol) de 1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 16-(b) se le añadieron 22,2 g (0,509 mol) de hidruro sódico (material disperso al 55% en aceite mineral) dividiéndola en varias porciones en una atmósfera de argón y en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadieron gota a gota 85,9 g (0,515 mol) de cloruro de (2-trimetilsililetoxi)metilo a gota a la mezcla en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua, se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El concentrado obtenido se recristalizó en 400 ml de ciclohexano para obtener 76,2 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 48%)
Espectro de masas (CI, m/z): 396 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,86-0,94 (m, 2H), 0,94-1,02 (m, 2H), 3,44-3,53 (m, 2H), 3,68-3,77 (m, 2H), 5,45 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,89 (dd, J = 3,0, 0,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 0,6 Hz, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1645.
18-(b) 3-Yodo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona A 65 ml de una solución de acetonitrilo que contenía 7,0 g (18 mmol) de 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 18-(a) se le añadieron 6,0 g (71 mmol) de hidrogenocarbonato sódico y 12,4 g (103 mmol) de sulfato de magnesio anhidro en una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadieron 4,0 g (36 mmol) de s-caprolactama y 35,5 ml (35,5 mmol) de una solución de diclorometano que contenía cloruro de yodo 1 M a la mezcla y la mezcla se agitó adicionalmente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 5% de hidrógenosulfito sódico y después una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 7,3 g del compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco. (Rendimiento: 79%)
Espectro de masas (CI, m/z): 522 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,87-0,94 (m, 2H), 0,94-1,02 (m, 2H), 3,45-3,53 (m, 2H), 3,69-3,77 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1651.
18-(c) 3-Metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se añadió 1 ml de tetrahidrofurano a 34 mg (0,15 mmol) de acetato de paladio y 126 mg (0,306 mmol) de 2diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, la mezcla se desgasificó a presión reducida se remplazó por argón. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadieron 1,59 g (3,04 mmol) de 3-yodo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 18-(b), 551 mg (9,20 mmol) de ácido metilborónico, 2,62 g (12,3 mmol) de fosfato potásico y 9 ml de tolueno a la mezcla, y después la mezcla resultante se desgasificó de nuevo a presión reducida y se remplazó por argón, la mezcla se agitó a 100 ºC durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 19:1
3:2 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,15 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento. (Rendimiento: 92%)
Espectro de masas (CI, m/z): 410 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,85-0,94 (m, 2H), 0,94-1,02 (m, 2H), 2,47 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,68-3,76 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 6,86 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1648.
18-(d) 2-Bromo-3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 25 ml de una solución de acetonitrilo que contenía 1,13 g (2,76 mmol) de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 18-(c) se le añadieron 516 mg (2,90 mmol) de N-bromosuccinimida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 5% de hidrogenosulfito sódico, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:0 - 7:3 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,31 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 97%) Espectro de masas (CI, m/z): 488 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,87-0,94 (m, 2H), 0,95-1,02 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 3,51-3,58 (m, 2H), 3,67-3,75 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 8,11 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1669.
Ejemplo de Referencia 19
2-Bromo-3-etil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
19-(a) 1,5-Bis(2-trimetilsililetoximetil)-3-trimetilsililetinil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 50 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 16,6 g (pureza: 78,4%, 25,0 mmol) de 3-yodo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 18-(b) se le añadieron 880 mg (1,25 mol) de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, 620 mg (3,25 mmol) de yoduro cuproso, 1,31 g (5,00 mmol) de trifenilfosfina y 10,5 ml (75,3 mmol) de trietilamina y la mezcla se desgasificó a presión reducida y se remplazó por argón. Después, se añadieron 11 ml de trimetilsililacetileno a la mezcla y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 -4:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 10,8 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento. (Rendimiento: 88%)
Espectro de masas (CI, m/z): 492 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,27 (s, 9H), 0,85-0,94 (m, 2H), 0,94-1,02 (m, 2H), 3,42-3,50 (m, 2H), 3,67-3,75 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 8,14 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1669.
19-(b) 3-Etinil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 150 ml de una solución de metanol que contenía 10,8 g (22,0 mmol) de 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-3-trimetilsililetinil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 19-(a) se le añadió 1,00 g (7,23 mmol) de carbonato potásico, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadieron agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 7:3 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 8,58 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 93%)
Espectro de masas (CI, m/z): 420 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,86-1,01 (m, 4H), 3,25 (s, 1H), 3,45-3,53 (m, 2H), 3,69-3,77 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1658.
19-(c) 3-Etil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 8,56 g (20,4 mmol) de 3-etinil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 19-(b) se le añadieron 300 ml de etanol y 200 ml de tetrahidrofurano, después, se añadieron 2,0 g de paladio al 5%-carbono activo a la mezcla y la mezcla se agitó en una atmósfera de 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de que se completara la reacción, el material insoluble se retiró de la suspensión de reacción por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 - 4:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 8,00 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 93%)
Espectro de masas (CI, m/z): 424 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,85-0,94 (m, 2H), 0,94-1,02 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,93 (cd, J = 7,5, 1,0 Hz, 2H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,68-3,76 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,88 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1648.
19-(d) 2-Bromo-3-etil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 6,61 g (15,6 mmol) de 3-etil-1,5-bis-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 19-(c) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d] piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 7,91 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco sustancialmente cuantitativo.
Espectro de masas (EI, m/z): 501 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,86-1,02 (m, 4H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,89 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 3,51-3,59 (m, 2H), 3,68-3,76 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,11 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1649.
Ejemplo de Referencia 20
2-Bromo-3-propil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2, 3-d]piridazin-4-ona
20-(a) 3-Bromo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 1 l de una solución de acetonitrilo que contenía 109 g(0,274 mol) de 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 18-(a) se le añadieron 58,6 g (0,329 mol) de N-bromosuccinimida, dividiéndola en varias porciones a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 35 ºC durante 9 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa al 5% de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido en bruto obtenido se recristalizó en 600 ml de un disolvente mixto (ciclohexano:hexano = 1:2 (V/V)) para obtener 105 g del compuesto del título en forma de un sólido de color rojizo pálido.
(Rendimiento: 80%)
Espectro de masas (CI, m/z): 474 (W+1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,87-1,02 (m, 4H), 3,45-3,54 (m, 2H), 3,69-3,77 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 7,13 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1649.
20-(b) 3-Propil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 2,37 g (5,00 mmol) de 3-bromo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 20-(a) se le añadieron 1,76 g (20 mmol) de ácido propilborónico, 4,25 g (20 mmol) de fosfato potásico, 15,8 ml de tolueno, 0,95 ml de agua, 56 mg de acetato de paladio y 179 mg de butil-di-1-adamantilfosfina, y la mezcla se desgasificó a presión reducida, se remplazó con argón y se agitó a 100 ºC durante 5,5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 7:1 - 5:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 834 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco claro. (Rendimiento: 38%)
Espectro de masas (CI, m/z): 438 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,85-0,93 (m, 2H), 0,93-1,03 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,65-1,78 (m, 2H), 2,86 (td, J = 7,5, 0,6 Hz, 2H), 3,43-3,51 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,87 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H).
20-(c) 2-Bromo-3-propil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 833 mg (1,90 mmol) de 3-propil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 20-(b) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d] piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 901 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 92%)
Espectro de masas (CI, m/z): 516 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,86-1,01 (m, 4H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,62-1,76 (m, 2H), 2,80-2,88 (m, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,67-3,76 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,11 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1650.
Ejemplo de Referencia 21
1-Benciloximetil-2-bromo-3-isopropil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
21-(a) 1-Benciloximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 33,4 g (100 mmol) de 1-benciloximetil-2-bromo-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 17-(d) se le añadieron 4,5 g de paladio al 5%-carbono activo, 330 ml de tolueno, 330 ml de tetrahidrofurano y 21 ml (121 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 1 atm a 60 ºC durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, el material insoluble en la suspensión de reacción se retiró por filtración, seguido de lavado con 300 ml de una solución mixta (cloroformo/metanol = 1/1 (V/V)) y el filtrado y la solución de lavado se combinaron y después se concentró a presión reducida. Al concentrado obtenido se le añadieron 400 ml de agua y la mezcla se extrajo con un disolvente mixto que comprendía 500 ml de cloroformo y 30 ml de etanol. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 24,3 g del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo amarillento. (Rendimiento: 95%)
Espectro de masas (CI, m/z): 376 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 4,46 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,91 (dd, J = 3,0, 0,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,23-7,41 (m, 5H), 8,16 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 10,10 (s a, 1H).
21-(b) 1-Benciloximetil-3-yodo-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(b), excepto porque se usaron 5,38 g (21,1 mmol) de 1-benciloximetil-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 21-(a) en lugar de 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 5,43 g del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. (Rendimiento: 68%) Espectro de masas (CI, m/z): 382 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 4,50 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,21-7,36 (m, 5H), 7,74 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 12,40 (s a, 1H).
21-(c) 3-Acetil-1-benciloximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 43 ml de una solución de N,N-dimetilformamida deshidratada que contenía 6,48 g (17,0 mmol) de 1-benciloximetil-3-yodo-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 21-(b) se le añadieron 0,19 g (0,46 mmol) de 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 94 mg (0,42 mmol) de acetato de paladio y 8,4 g (83,9 mmol) de butilvinil éter, y después de desgasificar a presión reducida, se añadieron adicionalmente 4,7 ml de trietilamina a la mezcla en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 7,5 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; tolueno:acetato de etilo = 7:3 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 2,02 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 40%)
Espectro de masas (CI, m/z): 298 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 2,77 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 7,20-7,36 (m, 5H), 8,15 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 12,63 (s a, 1H).
21-(d) 1-Henciloximetil-3-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 87 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 1,69 g (5,7 mmol) de 3-acetil-1-benciloximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 21-(c) se le añadieron gota a gota 7,5 ml de bromuro de metilmagnesio 3 M en una solución de éter dietílico, en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; tolueno:acetato de etilo=7:3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,66 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 93%) Espectro de masas (CI, m/z): 314 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1, 64 (s, 6H), 4,47 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,26 (s a, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,21-7,42 (m, 5H), 8,17 (s, 1H), 10,55 (s a, 1H).
21-(e) 1-Benciloximetil-3-isopropil-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona
A 13 ml de una solución de diclorometano que contenía 2,47 g de trietilsilano se le añadieron 1,31 ml de complejo trifluoruro de boro-éter dietílico en refrigeración con hielo, después se añadieron gota a gota 30 ml de una solución de diclorometano que contenía 1,65 g (5,3 mmol) de 1-benciloximetil-3-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 21-(d) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Después de que se completara la reacción, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; tolueno:acetato de etilo = 7:3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0,98 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 62%)
Espectro de masas (CI, m/z): 298 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,33 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,91-3,55 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,88 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,22-7,41 (m, 5H), 8,07 (s, 1H), 9,85 (s a, 1H).
21-(f) 1-Benciloximetil-3-isopropil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(a), excepto porque se usaron 0,98 g (3,3 mmol) de 1-benciloximetil-3-isopropil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 21-(e) en lugar de 1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua, se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 3:2 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0,87 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 62%)
Espectro de masas (CI, m/z): 428 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,93-1,04 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,45-3,59 (m, 1H), 3,69-3,78 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,86 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,23-7,40 (m, 5H), 8,07 (s, 1H).
21-(g) 1-Benciloximetil-2-bromo-3-isopropil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 0,87 g (2,0 mmol) de 1-benciloximetil-3-isopropil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 21-(f) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 932 mg del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 92%)
Espectro de masas (CI, m/z): 506 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,94-1,03 (m, 2H), 1,41 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 3,37-3,52 (m, 1H), 3,69-3,76 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 7,15-7,37 (m, 5H), 8,05 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 22
2-Bromo-3-butil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
22-(a) 3-Butil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 20-(b), excepto porque se usaron 430 mg (4,20 mmol) de ácido butilborónico en lugar de ácido propilborónico, obteniendo de esta manera 550 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento. (Rendimiento: 58%)
Espectro de masas (CI, m/z): 452 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,85-0,93 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,94-1,02 (m, 2H), 1,32-1,46 (m, 2H), 1,59-1,73 (m, 2H), 2,89 (td, J = 7,6, 0,6 Hz, 2H), 3,43-3,50 (m, 2H), 3,68-3,76 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,87 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1665.
22-(b) 2-Bromo-3-butil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 6,00 g (13,3 mmol) de 3-butil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 22-(a) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d] piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 6,89 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 98%)
Espectro de masas (CI, m/z): 530 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): - -0,04 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,86-1,02 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,30-1,44 (m, 2H), 1,58-1,69 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,67-3,75 (m, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,11 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1658.
Ejemplo de Referencia 23
2-Bromo-3-isobutil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
23-(a) 3-Isobutil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 20-(b), excepto porque se usaron 3,87 g (37,9 mmol) de ácido isobutilborónico en lugar de ácido propilborónico, usando 423 mg (1,27 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo en lugar de butil-di-1-adamantilfosfina, y usando únicamente tolueno en lugar de tolueno y agua como disolvente, respectivamente, obteniendo de esta manera 3,52 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento. (Rendimiento: 67%)
Espectro de masas (CI, m/z): 452 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,85-0,92 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,95-1,01 (m, 2H), 1,96-2,10 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 7,1, 0,5 Hz, 2H), 3,42-3,50 (m, 2H), 3,67-3,76 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 6,86 (t, J = 0,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-2) 1664.
23-(b) 2-Bromo-3-isobutil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 4,46 g (9,87 mmol) de 3-isobutil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 23-(a) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d] piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 4,82 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 92%)
Espectro de masas (CI, m/z): 530 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,85-0,93 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,93-1,01 (m, 2H), 2,05-2,17 (m, 1H), 2,73 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,50-3,58 (m, 2H), 3,66-3,75 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,12 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 24
2-Bromo-3-formil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
24-(a) 5-Benciloximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(a), excepto porque se usaron 9,26 g (51,2 mmol) de cloruro de benciloximetilo en lugar de cloruro de (2-trimetilsililetoxi)metilo. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua, se neutralizó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 3:2 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 10,5 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 69%)
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,10 (s, 9H), 0,77-0,85 (m, 2H), 3,43-3,51 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,74 (dd, J = 3,0, 0,7 Hz, 1H), 7,21-7,35 (m, 5H), 7,58 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 0,7 Hz, 1H).
24-(b) 5-Benciloximetil-3-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 20-(a), excepto porque se usaron 27,2 g (71 mmol) de 5-benciloximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 24-(a) en lugar de 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 30,8 g del compuesto del título en forma de un sólido de color gris. (Rendimiento: 93%)
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,08 (s, 9H), 0,78-0,87 (m, 2H), 3,44-3,54 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,21-7,35 (m, 5H), 7,78 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
24-(c) 5-Henciloximetil-3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 20-(b), excepto porque se usaron 30,8 g (66,3 mmol) de 5-benciloximetil-3-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 24-(b) en lugar de 3-bromo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 12,0 g (200 mmol) de ácido metilborónico en lugar de ácido propilborónico, respectivamente, obteniendo de esta manera 25,3 g del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco. (Rendimiento: 96%)
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,09 (s, 9H), 0,76-0,86 (m, 2H), 2,34 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,41-3,51 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,21-7,35 (m, 6H), 8,40 (s, 1H).
24-(d) 3-Metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 380 ml de una solución de etanol que contenía 25,3 g (65 mmol) de 5-benciloximetil-3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 24-(c) se le añadieron 25 g de paladio al 5%-carbono activo y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 1 atm, a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después de que se completara la reacción, el material insoluble se retiró de la suspensión de reacción por filtración, se añadieron 100 ml de amoniaco acuoso al 28% al filtrado obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después, la solución se concentró a presión reducida, se añadieron 500 ml de agua al concentrado obtenido y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con agua y se secó a presión reducida para obtener 14,3 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 79%)
Espectro de masas (CI, m/z): 280 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,09 (s, 9H), 0,76-0,84 (m, 2H), 2,32 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,41-3,48 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 7,24 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 12,17 (s a, 1H).
24-(e) 2-Bromo-3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 14,3 g (51,2 mmol) de 3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 24-(d) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 16,7 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 91%)
Espectro de masas (CI, m/z): 358 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,09 (s, 9H), 0,77-0,86 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 12,38 (s a, 1H).
24-(f) 2-Bromo-3-bromometil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 4 ml de una solución de 1,2-dicloroetano que contenía 100 mg (0,28 mmol) de 2-bromo-3-metil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 24-(e) se le añadieron 50 mg (0,28 mmol) de N-bromosuccinimida y la mezcla se agitó a 40 ºC durante 4 horas en irradiación con una lámpara de mercurio (300 WH). Después de que se completara la reacción, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 39,3 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 32%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,87-0,95 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 10,14 (s a, 1H).
24-(g) 2-Bromo-3-formil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 370 mg (4,2 mol) de 2-nitropropano se le añadieron 10 ml de etanol deshidratado y 1,43 g (4,2 mmol) de solución al 20% de etóxido sódico en etanol, después, se añadieron 500 mg (0,84 mmol) de 2-bromo-3-bromometil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 24-(f) a la mezcla a 5 ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, se añadió agua enfriada con hielo a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 167 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 32%)
Espectro de masas (CI, m/z): 372 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,09 (s, 9H), 0,79-0,88 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 8,58 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 12,90 (s a, 1H).
Ejemplo de Referencia 25
2-Bromo-3-metoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
25-(a) 2-Bromo-3-bromometil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 250 ml de una solución de 1,2-dicloroetano que contenía 15,6 g (38,0 mmol) de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 18-(c) se le añadieron 15,9 g (89,3 mmol) de N-bromosuccinimida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en irradiación con una lámpara de mercurio (300 WH). Después de que se completara la reacción, se añadieron agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; tolueno:acetato de etilo = 4:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 15,5 g del compuesto del título en forma de un sólido de color rojizo pálido. (Rendimiento: 72%)
Espectro de masas (CI, m/z): 566 (M1 + 1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,86-1,03 (m, 4H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,68-3,77 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 8,14 (s, 1H).
Espectro de IR (Br, cm-1): 1658.
25-(b) 2-Bromo-3-metoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 4 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 459 mg (0,81 mmol) de 2-bromo-3-bromometil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 25-(a) se le añadieron 4 ml de una solución al 28% de metóxido sódico en metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 359 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 86%)
Espectro de masas (CI, m/z): 518 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,85-1,02 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,53-3,61 (m, 2H), 3,67-3,75 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 8,15 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1668.
Ejemplo de Referencia 26
2-Bromo-3-etoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 23 ml de una solución de etanol que contenía 1,06 g (2,42 mmol) de 2-bromo-3-bromometil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 24-(f) se le añadieron 3,33 g (9,78 mmol) de una solución al 20% de etóxido sódico en etanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1 - 1:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 549 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 56%) Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,88-0,95 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,54-3,61 (m, 2H), 3,64 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,14 (s, 1H), 9,94 (s a, 1H).
Ejemplo de Referencia 27 2-Bromo-3-ciclobutoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 10 ml de una solución tetrahidrofurano deshidratada que contenía 0,89 g (12 mmol) de ciclobutanol se le añadieron 0,25 g (6,2 mmol) de hidruro sódico (material disperso al 60% en aceite mineral) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se la añadieron adicionalmente 0,70 g (1,2 mmol) de 2-bromo-3-bromometil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 25-(a) y la mezcla se agitó a 45 ºC durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 7:3 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 561 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 82%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,86-1,02 (m, 4H), 1,40-1,57 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 1H), 1,90-2,06 (m, 2H), 2,13-2,27 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,66-3,75 (m, 2H), 4,08-4,19 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,13 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 28
2-Bromo-3-ciclopropil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
28-(a) 3-Ciclopropil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 20-(b) excepto porque se usaron 7,00 g (pureza: 78,4%, 10,5 mmol) de 3-yodo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 18-(b) en lugar de 3-bromo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 589 mg (2,10 mmol) de triciclohexilfosfina en lugar de butil-di-1-adamantilfosfina, respectivamente, obteniendo de esta manera 3,60 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 79%)
Espectro de masas (CI, m/z): 436 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,59-0,65 (m, 2H), 0,84-0,92 (m, 2H), 0,95-1,03 (m, 4H), 2,41-2,52 (m, 1H), 3,42-3,49 (m, 2H), 3,69-3,77 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,68 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1648.
28-(b) 2-Bromo-3-ciclopropil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 3,60 g (8,26 mol) de 3-ciclopropil-1,5-bis(2-trimetil-sililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 28-(a), excepto porque se usaron 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 4,11 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 97%)
Espectro de masas (CI, m/z): 514 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,86-1,03 (m, 6H), 1,10-1,17 (m, 2H), 2,00-2,11 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 2H), 3,67-3,74 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 8,10 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1651.
Ejemplo de Referencia 29
2-Bromo-3-formil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 24-(g), excepto porque se usaron 5,70 g (10,0 mmol) de 2-bromo-3-bromometil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 25-(a) en lugar de 2-bromo-3-bromometil-1-(2-trimetilsililetoximetil)- 1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 3,38 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 67%)
Espectro de masas (CI, m/z): 502 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,88-1,03 (m, 4H), 3,53-3,64 (m, 2H), 3,69-3,77 (m, 2H), 5,61 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1686, 1664.
Ejemplo de Referencia 30
2-Cloro-3-trietilsililetinil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
30-(a) 3-Yodo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(b), excepto porque se usaron 3,81 g (14,4 mmol) de 1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 16-(b) en lugar de 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 4,28 g del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color beige. (Rendimiento: 76%)
Espectro de masas (CI, m/z): 392 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,87-0,95 (m, 2H), 3,46-3,54 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,00 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1659.
30-(b) 2-Cloro-3-yodo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona
A 40 ml de una solución de acetonitrilo que contenía 3,00 g (7,66 mmol) de 3-yodo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 30-(a) se le añadieron 4,04 g (30,3 mmol) de N-clorosuccinimida, y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 12 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 5% de hidrogenosulfito sódico, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; cloroformo:acetato de etilo = 7:3 - 1:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,87 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 57%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,87-0,96 (m, 2H), 3,53-3,60 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 10,00 (s a, 1H).
30-(c) 2-Cloro-3-trietilsililetinil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 61 mg (0,14 mmol) de 2-cloro-3-yodo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 30-(b) se le añadieron 5 mg de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, 4 mg de yoduro cuproso, 8 mg de trifenilfosfina, 1 ml de diisopropilamina, 0,04 ml de trietilsililacetileno y 0,4 ml de N,N-dimetilformamida, la mezcla se desgasificó a presión reducida y se remplazó con argón, y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 1,5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió tolueno a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 5% de hidrogenosulfito sódico, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 7:3 - 1:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 47 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento. (Rendimiento: 75%)
Espectro de masas (CI, m/z): 438 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,72 (c, J = 7,8 Hz, 6H), 0,87-0,95 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 3,51-3,59 (m, 2H), 5,53 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 9,89 (s a, 1H).
Ejemplo de Referencia 31
2-Cloro-3-fenil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 206 mg (0,484 mmol) de 2-cloro-3-yodo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 30-(b) se le añadieron 71 mg (0,58 mmol) de ácido fenilborónico, 54 mg de tetraquistrifenilfosfina paladio, 6 ml de tolueno, 4 ml de etanol y 1 ml de solución acuosa 2 M de carbonato sódico, la mezcla se desgasificó a presión reducida, se remplazó con argón y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, una solución acuosa saturada de cloruro sódico se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; tolueno:acetato de etilo = 1:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 152 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 84%)
Espectro de masas (CI, m/z): 376 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,90-1,00 (m, 2H), 3,59-3,67 (m, 2H), 5,62 (s, 2H), 7,33-7,67 (m, 5H), 8,19 (s, 1H), 9,91 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1661.
Ejemplo de Referencia 32
2-Bromo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-4-pirazolil]-1,5-dihidropirrolo- [2,3-d]piridazin-4-ona
32-(a) 4-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirazol
En una atmósfera de argón, a 20 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 1,09 g (5,62 mmol) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol se le añadieron 443 mg (11,1 mmol) de hidruro sódico al 60% en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Después, se añadieron gota a gota 3 ml (17,0 mmol) de cloruro de (2-trimetilsililetoxi)metilo a la mezcla y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, y las soluciones se lavaron sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentraron a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 832 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 46%)
Espectro de masas (CI, m/z): 325 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), 0,86-0,94 (m, 2H), 1,32 (s, 12H), 3,51-3,59 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 7,81 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 0,5 Hz, 1H).
32-(b) 1,5-Bis(2-trimetilsililetoximetil)-3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)-4-pirazolil]-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d] piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31 excepto porque se usaron 289 mg (0,61 mmol) de 3-bromo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 20-(a) en lugar de 2-cloro-3-yodo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona, y usando 619 mg (1,91 mmol) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1(2-trimetilsililetoximetil)-1H-pirazol obtenido en el Ejemplo de Referencia 32-(a) en lugar de ácido fenilborónico, respectivamente, obteniendo de esta manera 166 mg del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 46%)
Espectro de masas (CI, m/z): 592 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 18H), -0,01 (s, 9H), 0,88-1,04 (m, 6H), 3,49-3,56 (m, 2H), 3,57-3,64 (m, 2H), 3,69-3,77 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,87 (d, J = 0, 6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,74 (d, J = 0,6 Hz, 1H).
Espectro de IR (puro, cm-1): 1664.
32-(c) 2-Hromo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-3-[1-(2-trimetilsililetoximetil) -4-pirazolil]-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 192 mg (0,369 mmol) de 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-3-[1-(2-trimetilsililetoximetil)- 4-pirazolil]-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 32-(b) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 198 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 80%)
Espectro de masas (CI, m/z): 670 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,89-1,03 (m, 6H), 3,55-3,76 (m, 6H), 5,48 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,61 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,20 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 0,6 Hz, 1H).
Espectro de IR (puro, cm-1): 1667.
Ejemplo de Referencia 33
3-Hencil-1-benciloximetil-2-bromo-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona 33-(a) 1-Benciloximetil-2-bromo-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 300 ml de una solución de diclorometano que contenía 33,4 g (0,100 mol) de 1-benciloximetil-2-bromo-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 17-(d) se le añadieron gota a gota 25,8 g (0,200 mol) de N,N-diisopropiletilamina y 25,0 g (0,15 mol) de cloruro de (2-trimetilsililetoxi)metilo a la mezcla en refrigeración con hielo. Después de que se completara la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 40 ºC durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Al concentrado obtenido se le añadieron 300 ml de ciclohexano, y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con ciclohexano y se secó a presión reducida para obtener 33,1 g del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. (Rendimiento: 71%)
Espectro de masas (CI, m/z): 464 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,07 (s, 9H), 0,79-0,88 (m, 2H), 3,57-3,66 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,95 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H), 8,52 (d, J = 0,6 Hz, 1H).
33-(b) 1-Henciloximetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 5,00 g (10,8 mmol) de 1-benciloximetil-2-bromo-S-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]- piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 33-(a) se le añadieron 50 ml de metanol, 30 ml de tolueno, 1,5 g de carbonato potásico y 2,5 g de paladio al 5%-carbono activo, y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 1 atm, a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, el material insoluble de la suspensión de reacción se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; tolueno:acetato de etilo = 1:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 8,15 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 77%)
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,07 (s, 9H), 0,79-0,88 (m, 2H), 3,58-3,67 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,73 (dd, J = 2,9, 0,5 Hz, 1H), 7,12-7,34 (m, 5H), 7,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 0,5 Hz, 1H).
33-(c) 1-Benciloximetil-3-yodo-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(b), excepto porque se usaron 39,1 g (0,104 mmol) de 1-benciloximetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 33-(b) en lugar de 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 45,3 g del compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco. (Rendimiento: 89%)
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,05 (s, 9H), 0,81-0,89 (m, 2H), 3,58-3,65 (m, 2H), 4,49 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,69 (s, 2H), 7,19-7,33 (m, 5H), 7,76 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
33-(d) 1-Henciloximetil-3-formil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
En 500 ml de un autoclave fabricado de acero inoxidable se cargaron 45,3 g (86,8 mmol) de 1-benciloximetil-3-yodo-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 33-(c), 390 mg (1,74 mmol) de acetato de paladio, 1,92 g (3,47 mmol) de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, 30,2 ml (220 mmol) de trietilamina, 27,7 ml (170 mmol) de trietilsilano y 300 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 8 horas en una atmósfera de monóxido de carbono de 15 atm. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1 (V/V))-, y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 14,2 g del compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco. (Rendimiento: 40%)
Espectro de masas (CI, m/z): 414 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,00 (s, 9H), 0,96-1,04 (m, 2H), 3,70-3,79 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 7,23-7,40 (m, 5H), 7,76 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 10,58 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1682, 1667.
33-(e) 1-Henciloximetil-3-hidroxifenilmetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 87 ml de una solución deshidratada de tetrahidrofurano que contenía 3,60 g (8,71 mmol) de 1-benciloximetil-3-formil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 33-(d) se le añadieron 12,2 ml de una solución 1 M de fenilo magnesio bromuro en tetrahidrofurano, en refrigeración con hielo y en una atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1 - 1:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 3,12 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 73%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,00 (s, 9H), 0,95-1,04 (m, 2H), 3,70-3,78 (m, 2H), 4,38 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,43 3 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 5,60 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,17-7,23 (m, 2H), 7,28-7,41 (m, 6H), 7,45-7,52 (m, 2H), 8,17 (s, 1H).
33-(f) 3-Bencil-1-benciloximetil-5-hidroximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 21-(e), excepto porque se usaron 3,08 g (6,26 mmol) de 1-benciloximetil-3-hidroxifenilmetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 33-(e) en lugar de 1-benciloximetil-3-(1hidroxi-1-metiletil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 1,68 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido.
(Rendimiento: 71%)
Espectro de RMN 1H (CDC13, 8 ppm): 4,02 (s a, 1H), 4,28 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,67 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,18-7,25 (m, 3H), 7,28-7,38 (m, 7H), 8,06 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1655.
33-(g) 3-Bencil-1-benciloximetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 33-(a), excepto porque se usaron 1,66 g (4,82 mmol) de 3-bencil-1-benciloximetil-5-hidroximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 33-(f) en lugar de 1-benciloximetil-2-bromo-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 7:1 -1:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0,66 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento: (Rendimiento: 29%)
Espectro de masas (CI, m/z): 476 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDC13, 8 ppm): 0,01 (s, 9H), 0,96-1,03 (m, 2H), 3,71-3,77 (m, 2H), 4,30 (s a, 2H), 4,40 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,63 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 7,18-7,37 (m, 10H), 8,07 (s, 1H).
33-(h) 3-Bencil-1-benciloximetil-2-bromo-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 0,64 g (1,35 mmol) de 3-bencil-1-benciloximetil-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 33-(g) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,70 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 94%) Espectro de masas (CI, m/z): 554 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,01 (s, 9H), 0,95-1,02 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 7,12-7,19 (m, 1H), 7,21-7,35 (m, 7H), 7,41-7,47 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 34
2-Bromo-3-hidroxifenilmetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 33-(e), excepto porque se usaron 200 mg (0,54 mmol) de 2-bromo-3-formil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ons obtenida en el Ejemplo de Referencia 24-(g) en lugar de 1-benciloximetil-3-formil-5-(2- trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 78,5 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 32%)
Espectro de masas (EI, m/z): 449 (M+).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,13 (s, 9H), 0,74-0,82 (m, 2H), 3,48-3,56 (m, 2H), 5,62 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 7,19 (tt, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 13,01 (s a, 1H).
Ejemplo de Referencia 35
2-Bromo-3-fenetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
35-(a) 3-Phenetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(c), excepto porque se usaron 855 mg (1,80 mmol) de 3-bromo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 20-(a) en lugar de 3-yodo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d] piridazin-4-ona, y usando 965 mg (6,43 mmol) de ácido fenetilborónico en lugar de ácido metilborónico, respectivamente, obteniendo de esta manera 698 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja. (Rendimiento: 78%)
Espectro de masas (CI, m/z): 500 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,84-0,91 (m, 2H), 0,96-1,04 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 2H), 3,37-3,45 (m, 2H), 3,70-3,78 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,12-7,39 (m, 5H), 8,13 (s, 1H).
35-(b) 2-Bromo-3-fenetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 755 mg (1,51 mmol) de 3-fenetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 35-(a) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 605 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 69%)
Espectro de masas (CI, m/z): 578 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,86-0,93 (m, 2H), 0,96-1,04 (m, 2H), 2,93-3,01 (m, 2H), 3,11-3,20 (m, 2H), 3,46-3,56 (m, 2H), 3,69-3,78 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 7,13-7,31 (m, 5H), 8,12 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 36
1-Benciloximetil-5- (3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
36-(a) 1-Benciloximetil-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A 43 ml de una solución de tolueno que contenía 3,66 g (10,0 mmol) de 1-benciloximetil-5-bromo-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 17-(c) se le añadieron 2,1 ml de N,N-diisopropiletilamina y 0,4 g de paladio al 5%-carbono activo y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 1 atm, a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que se completara la reacción, el material insoluble se retiró por filtración de la mezcla de reacción, se añadió acetato de etilo se añadió al filtrado y el filtrado se lavó sucesivamente con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para obtener 2,96 g el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de masas (CI, m/z): 288 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,36 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,83 (s; 2H), 6,73 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,8, 0,7 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H), 10,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1713, 1660.
36-(b) 1-Benciloximetil-4-bromo-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A 10 ml de una solución de acetonitrilo que contenía 1,00 g (3,48 mmol) de 1-benciloximetil-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 36-(a) se le añadieron 0,62 g (3,48 mmol) de N-bromosuccinimida en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Después de que se completara la reacción, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1
4:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,00 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 78%)
Espectro de masas (CI, m/z): 366 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,41 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,15 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,26-7,39 (m, 5H), 10,27 (d, J = 0,9 Hz, 1H).
36-(c) 1-Benciloximetil-2-formil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1-(a), excepto porque se usaron 366 mg (1,00 mmol) de 1-benciloximetil-4-bromo-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 36-(b) en lugar de 4-bromo-2-ciclopropoxi-1-difluorometoxibenceno, obteniendo de esta manera 439 mg (pureza: 55%) del compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color parduzco. (Rendimiento: 58%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,35 (s, 12H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,38 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,79 (s, 2H), 7,26-7,37 (m, 5H), 7,34 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 10,27 (d, J = 1,0 Hz, 1H).
36-(d) 1-Benciloximetil-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A 100 ml de una solución de 1,2-dimetoxietano que contenía 4,38 g (10,6 mmol) de 1-benciloximetil-2-formil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 36-(c) se le añadieron 2,60 ml (21,4 mmol) de bromuro de 2-fluorobencilo y 100 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, la mezcla se desgasificó a presión reducida, se remplazó por argón. Además, se añadieron 2,47 g (2,14 mmol) de tetraquistrifenilfosfina paladio a la mezcla, y la mezcla resultante se agitó a 50 ºC durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se añadieron agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 - 4:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 3,80 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 91%)
Espectro de masas (CI, m/z): 396 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDC1,, 8 ppm): 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,10 (s a, 2H), 4,34 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,49 (s, 5H), 5,73 (s, 2H), 6,71 (s a, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,11-7,37 (m, 7H), 10,36 (d, J = 0,7 Hz, 1H).
36-(e) 1-Benciloximetil-5-bromo-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 3,80 g (9,61 mmol) de 1-benciloximetil-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 36-(d) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 4,05 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 89%)
Espectro de masas (CI, m/z): 474(M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,14 (s, 2H), 4,23 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,81-6,88 (m, 1H), 6,95-7,06 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 1H), 7,23-7,36 (m, 5H), 10,22 (s, 1H).
36-(f) 1-Benciloximetil-S-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A 4,04 g (8,52 mmol) de 1-benciloximetil-5-bromo-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 36-(e) se le añadieron 3,62 g (11,1 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el Ejemplo de Referencia 1-(a), 7,23 g (34,0 mmol) de fosfato potásico, 60 ml de tolueno y 3,6 ml de agua, la mezcla se desgasificó a presión reducida se remplazó por argón. Además, se añadieron 40 mg (0,178 mmol) de acetato de paladio y 7128 mg (0,356 mmol) de butil-di-1-adamantilfosfina a la mezcla, y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 19:1 - 9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 5,01 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de masas (CI, m/z): 594 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,36-0,45 (m, 2H), 0,55-0,64 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,31-3,38 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 4,21 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,52 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,82-6,89 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,08-7,17 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H), 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,46 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 37
1-Benciloximetil-2-bromo-3-(3-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
37-(a) 1-Benciloximetil-3-[(3-fluorofenil)hidroximetil]-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 33-(e), excepto porque se usaron 6,2 ml de una solución 1 M de bromuro de 3-fluorofenilmagnesio en tetrahidrofurano en lugar de bromuro de fenilmagnesio, obteniendo de esta manera 2,60 g del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco.
(Rendimiento: 82%)
Espectro de masas (CI, m/z): 510 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,00 (s, 9H), 0,95-1,04 (m, 2H), 3,69-3,78 (m, 2H), 4,40 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 5,60 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,97 (s a, 1H), 6,57 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,95-7,04 (m, 1H), 7,17-7,39 (m, 8H), 8,17 (s, 1H).
37-(b) 1-Benciloximetil-3-(3-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 21-(e), excepto porque se usaron 2,60 g (5,10 mmol) de 1-benciloximetil-3-[(3-fluorofenil)hidroximetil]-5- (2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 37-(a) en lugar de 1-benciloximetil-3-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 1,07 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 58%)
Espectro de masas (CI, m/z): 364 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 4,27 (s a, 2H), 4,43 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,71 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 6,87-6,95 (m, 1H), 6,99-7,05 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,18-7,39 (m, 6H), 8,10 (s, 1H), 9,96 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1652.
37-(c) 1-Benciloximetil-2-bromo-3-(3-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 1,07 g (2,94 mmol) de 1-benciloximetil-3-(3-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 37-(b) se le añadieron 30 ml de acetonitrilo y 30 ml de diclorometano, después, se añadieron 612 mg (3,44 mmol) de N-bromosuccinimida a la mezcla y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1 -2:1 - 1:1 (v/v)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,18 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 91%)
Espectro de masas (CI, m/z): 442 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 4,24 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,81-6,92 (m, 1H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,19-7,36 (m, 8H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1655.
Ejemplo de Referencia 38
1-Benciloximetil-2-bromo-3-(4-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
38-(a) 1-Benciloximetil-3-[(4-fluorofenil)hidroximetil]-5-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]-piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 33-(e), excepto porque se usaron 6,1 ml de una solución 1 M de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en tetrahidrofurano en lugar de bromuro de fenilmagnesio, obteniendo de esta manera 2,73 g del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco. (Rendimiento: 88%)
Espectro de masas (CI, m/z): 510 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,00 (s, 9H), 0,95-1,04 (m, 2H), 3,70-3,77 (m, 2H), 4,40 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,60 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,97 (s a, 1H), 6,51 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,06 (tt, J = 8,8, 2,4 Hz, 2H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,41-7,49 (m, 2H), 8,17 (s, 1H).
38-(b) 1-Benciloximetil-3-(4-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 21-(e), excepto porque se usaron 2,73 g (5,36 mmol) de 1-benciloximetil-3-[(4-fluorofenil)hidroximetil]-5- (2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 38-(a) en lugar de 1-benciloximetil-3-(1-hidroxi-1-metiletil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 1,73 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 89%)
Espectro de masas (CI, m/z): 364 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 4,24 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,67 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,18-7,36 (m, 7H), 8,07 (s, 1H), 9,81 (s a, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1653.
38-(c) 1-Benciloximetil-2-bromo-3-(4-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 37-(c), excepto porque se usaron 1,73 g (4,78 mmol) de 1-benciloximetil-3-(4-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3 -d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 38-(b) en lugar de 1-benciloximetil-3-(3-fluorobencil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 473 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 22%)
Espectro de masas (CI, m/z): 442 (M++1)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 4,24 (s a, 2H), 4,42 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,67 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,18-7,36 (m, 7H), 8,07 (s, 1H), 9,81 (s a, 1H).
Ejemplo de Referencia 39
1-benciloximetil-4-(2-cianobencil)-S-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
39-(a) 1-benciloximetil-4-(2-cianobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 36-(d), excepto porque se usaron 195 mg (3,73 mmol) de bromuro de 2-cianobencilo en lugar de bromuro de 2-fluorobencilo, obteniendo de esta manera 817 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento. (Rendimiento: 54%)
Espectro de masas (CI, m/z): 403 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,32 (s a, 2H), 4,32 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,80 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,22-7,36 (m, 9H), 7,50 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 10,38 (d, J = 0,9 Hz, 1H).
39-(b) 1-Benciloximetil-5-bromo-4-(2-cianobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 779 mg (1,94 mmol) de 1-benciloximetil-4-(2-cianobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 39-(a) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin4-ona, obteniendo de esta manera 809 mg del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 87%)
Espectro de masas (CI, m/z): 481 (M++1)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,23 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24-7,39 (m, 6H), 7,43 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 10,28 (s, 1H).
39-(c) 1-Benciloximetil-4-(2-cianobencil)-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 36-(f), excepto porque se usaron 796,mg (1,65 mmol) de 1-benciloximetil-5-bromo-4-(2-cianobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 39-(b) en lugar de 1-benciloximetil-5-bromo-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol3'-carboxilato de etilo, obteniendo de esta manera 900 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo amarillento. (Rendimiento: 91%)
Espectro de masas (CI, m/z): 601 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,40-0,48 (m, 2H), 0,58-0,66 (m, 2H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,37-3,44 (m, 1H), 4,21 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,53 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20-7,33 (m, 7H), 7,43 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H) , 7,58 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 10,50 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 40
1-Benciloximetil-4-(3-cianobencil)-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
40-(a) 1-Benciloximetil-4-(3-cianobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 36-(d), excepto porque se usaron 195 mg (0,993 mmol) de bromuro de 3-cianobencilo en lugar de bromuro de 2-fluorobencilo, obteniendo de esta manera 390 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 97%)
Espectro de masas (CI, m/z): 403 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3), 8 ppm): 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,32 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,21-7,54 (m, 9H), 10,37 (d, J = 0,7 Hz, 1H).
40-(b) 1-Benciloximetil-5-bromo-4-(3-cianobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 362 mg (0,900 mmol) de etil 1-benciloximetil-4-(3-cianobencil)-2-formil-1H- pirrol-3-carboxilato obtenido en el Ejemplo de Referencia 40-(a) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5dihidropirrolo[2,3-d]-piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 252 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 58%)
Espectro de masas (CI, m/z): 481 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,29 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 7,22-7,52 (m, 9H), 10,23 (s, 1H).
40-(c) 1-Benciloximetil-4-(3-cianobencil)-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 36-(f), excepto porque se usaron 223 mg (0,685 mmol) de 1-benciloximetil-5-bromo-4-(3-cianobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 40-(b) en lugar de 1-benciloximetil-5-bromo-4-(2-fluorobencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, obteniendo de esta manera 261 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo amarillento. (Rendimiento: 86%)
Espectro de masas (CI, m/z): 601 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,41-0,50 (m, 2H), 0,58-0,66 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,34-3,41 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,27 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,55 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20-7,54 (m, 10H), 10,46 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 41
1-Benciloximetil-4-(3-carboxibencil)-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
41-(a) 1-Benciloximetil-4-(3-terc-buloxicarbonilbencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 36-(d), excepto porque se usaron 1,43 g (5,27 mmol) de bromuro de 3-terc-butoxicarbonilbencilo en lugar de bromuro de 2-fluorobencilo, obteniendo de esta manera 1,55 g del compuesto del título en forma de un sólido amarillento. (Rendimiento: 62%)
Espectro de masas (EI, m/z): 477 (M+).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,34 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,58 (s, 9H), 4,11 (s, 2H), 4,34 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 6,65 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,19-7,42 (m, 7H), 7,81-7,90 (m, 2H), 10,37 (d, J = 0,6 Hz, 1H).
41-(b) 1-Benciloximetil-5-bromo-4-(3-terc-butoxicarbonilbencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 1,55 g (3,25 mmol) de 1-benciloximetil-4-(3-terc- butoxicarbonilbencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 41-(a) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3- d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 1,22 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 67%)
Espectro de masas (CI, m/z): 557 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 9H), 4,16 (s, 2H), 4,28 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 7,21-7,36 (m, 7H), 7,77-7,83 (m, 1H), 7,85 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H).
41-(c) 1-Benciloximetil-4-(3-terc-butoxicarbonilbencil)-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil- 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 36-(f), excepto porque se usaron 1,20 g (2,16 mmol) de 1-benciloximetil-5-bromo-4-(3-terc-butoxicarbonilbencil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 41-(b) en lugar de 1-benciloximetil-5-bromo-4-(2-fluorobencil)-2-formil- 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, obteniendo de esta manera 1,26 g del compuesto del título en forma de un aceite de color naranja. (Rendimiento: 86%)
Espectro de masas (CI, m/z): 676 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,37-0,46 (m, 2H), 0,55-0,62 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,56 (s, 9H), 3,30-3,37 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,26 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,54 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,10-7,32 (m, 9H), 7,64 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H).
41-(d) 1-Benciloximetil-4-(3-carboxibencil)-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A 25 ml de una solución de diclorometano que contenía 1,24 g (1,84 mmol) de 1-benciloximetil-4-(3-tercbutoxicarbonilbencil)-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 41-(c) se le añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se realizó adicionalmente deshidratación azeotrópica con tolueno, y después. el residuo se secó a presión reducida para obtener 1,21 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de masas (CI, m/z): 620 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3), 8 ppm): 0,37-0,47 (m, 2H), 0,55-0,64 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,36 (s, 1H), 3,32-3,40 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 4,26 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,71 (s, 2H), 6,53 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,12-7,38 (m, 9H), 7,73 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,87 (dt, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 42
1-Benciloximetil-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-4-(6-metoxi-2-piridilmetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
42-(a) 1-Benciloximetil-2-formil-4-(6-metoxi-2-piridilmetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 36-(d), excepto porque se usaron 0,99 g (4,90 mmol) de 2-bromometil-6-metoxipiridina en lugar de bromuro de 2-fluorobencilo, obteniendo de esta manera 1,02 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 89%)
Espectro de masas (CI, m/z): 409 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 4,32 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,52 (s, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,22-7,35 (m, 5H), 7,48 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H), 10,35 (d, J = 0,6 Hz, 1H).
42-(b) 1-Benciloximetil-5-bromo-2-formil-4-(6-metoxi-2-piridilmetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 1,02 g (2,50 mmol) de 1-benciloximetil-2-formil-4-(6-metoxi-2-piridilmetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 42-(a) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 897 mg del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 74%)
Espectro de masas (CI, m/z): 487 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl1 8 ppm): 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 4,25 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,03 (s, 2H), 6,55 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,58 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21-7,35 (m, 5H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 10,21 (s, 1H).
42-(c) 1-Benciloximetil-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-4-(6-metoxi-2-piridilmetil)- 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31 excepto porque se usaron 875 mg (1,80 mmol) de 1-benciloximetil-5-bromo-2-formil-4-(6-metoxi-2-piridilmetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 42-(b) en lugar de 2-cloro-3-yodo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 880 mg (2,70 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el Ejemplo de Referencia 1-(a) en lugar de ácido fenilborónico, respectivamente, obteniendo de esta manera 1,15 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de masas (CI, m/z): 607 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,37-0,46 (m, 2H), 0,57-0,65 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,36-3,43 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,23 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19-7,32 (m, 5H), 7,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 10,45 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 43
1-Benciloximetil-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-4-(6-metoxi-3-piridilmetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
43-(a) 1-Benciloximetil-2-formil-4-(6-metoxi-3-piridilmetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 36-(d), excepto porque se usaron 1,16 g (5,44 mmol) de 3-bromometil-6-metoxipiridina en lugar de bromuro de 2-fluorobencilo, obteniendo de esta manera 617 mg del compuesto del título en forma de un aceite verdoso. (Rendimiento: 54%)
Espectro de masas (CI, m/z): 409 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,35 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,67 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,19-7,37 (m, 5H), 7,41 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 10,36 (d, J = 0,7 Hz, 1H).
43-(b) 1-Benciloximetil-5-bromo-2-formil-4-(6-metoxi-3-piridilmetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d) excepto porque se usaron 617 mg (1,51 mmol) de 1-benciloximetil-2-formil-4-(6-metoxi-3-piridilmetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 43-(a) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 322 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 44%)
Espectro de masas (CI, m/z): 487 (M+1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,32 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,64 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 7,22-7,35 (m, 5H), 7,40 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 10,20 (s, 1H).
43-(c) 1-Benciloximetil-5-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-4-(6-metoxi-3-piridilmetil)- 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 31 excepto porque se usaron 322 mg (0,66 mmol) de 1-benciloximetil-5-bromo-2-formil-4-(6-metoxi- 3-piridilmetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 43-(b) en lugar de 2-cloro-3-yodo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo-[2,3-d]piridazin-4-ona, y usando 323 mg (0,96 mmol) de 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano obtenido en el Ejemplo de Referencia 1-(a) en lugar de ácido fenilborónico, respectivamente, obteniendo de esta manera 383 mg del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 96%)
Espectro de masas (CI, m/z): 607 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,44-0,52 (m, 2H), 0,59-0,67 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,38-3,46 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 4,30 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,55 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,4, 0,5 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,13-7,33 (m, 9H), 10,43 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 44
2,3-Dibromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se aplicaron 11,6 g de un concentrado de los licores madre en el momento de la recristalización de 2-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona en el Ejemplo de Referencia 15-(g), a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; tolueno:acetato de etilo = 2:1 (V/V)) para obtener 0,81 g del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color gris.
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), 0,87-0,98 (m, 2H), 3,52-3,63 (m, 2H), 5,58 (s, 2H), 8,16 (s, 1H), 10,25 (s a, 1H).
Ejemplo de Referencia 45
5-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
45-(a) 2-Bromo-1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)etanona
A 250 ml de una solución de isopropanol que contenía 10,8 g (42,3 mmol) de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)etanona (véase el documento WO 9206963) se le añadieron 36,5 g (97,1 mmol) de tribromuro de trimetilfenilamonio a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de que se completara la reacción, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida para obtener 16,5 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido de forma sustancialmente cuantitativa.
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,30-0,42 (m, 2H), 0,59-0,72 (m, 2H), 1,24-1,38 (m, 1H), 3:95 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,75 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
45-(b) 2-[2-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-oxoetil]-4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de etilo
A 460 ml de una solución de etanol que contenía 13,5 g (50,7 mmol) de 4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de etilo (véase el documento WO 2004060890) se le añadieron 18,9 ml (50,6 mmol) de una solución de etóxido sódico al 21%-etanol, en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, a la mezcla anterior se le añadieron gota a gota 300 ml de una solución de etanol que contenía 16,5 g (42,3 mmol) de 2-bromo-1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)etanona obtenida en el Ejemplo de Referencia 45-(a), en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó adicionalmente a 10 ºC o inferior durante 2,5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1 - 7:3 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 14,0 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 63%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,31-0,41 (m, 2H), 0,59-0,70 (m, 2H), 1,12-1,36 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,49 (dd, J = 18,3, 4,9 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 18,3, 9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,33 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,72 (t, J = 74,8 Hz, 1H), 6,82-6,93 (m, 2H), 7,19-7,36 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H).
45-(c) 5-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(4-metoxibenciloximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A 100 ml de una solución de etanol que contenía 14,0 g (26,8 mmol) de 2-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-oxoetil]-4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 45-(b) se le añadieron 10,3 g (134 mmol) de acetato amónico, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se agitó adicionalmente a 80 ºC durante 4 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, y la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 7:3 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 10,3 g del compuesto del título en forma de un sólido de color beige. (Rendimiento: 77%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,29-0,43 (m, 2H), 0,56-0,72 (m, 2H), 1,18-1,40 (m, 1H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,91 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,62 (t, J = 75,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,86-6,93 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23-7,35 (m, 2H), 8,89 (s a, 1H).
45-(d) 5-(3-Ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A 10,3 g (20,6 mmol) de 5-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(4-metoxibenciloximetil)-1H- pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 45-(c) se le añadieron 100 ml de diclorometano y 10 ml de agua, después, se añadieron 5,15 g (22,7 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona a la mezcla en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, la suspensión de reacción se filtró a través de Celite, el filtrado se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y después, con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Al concentrado obtenido se le añadieron 100 ml un disolvente mixto (éter diisopropílico/hexano = 1/1 (V/V)) y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico y se secó a presión reducida para obtener 3,98 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 49%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 0,33-0,44 (m, 2H), 0,59-0,72 (m, 2H), 1,25-1,48 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,41 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 75,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,10 (s a, 1H), 10,26 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 46
3-Etil-2-yodo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(b), excepto porque se usaron 1,01 g (2,40 mmol) de 3-etil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 19-(c) en lugar de 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 1,12 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 85%)
Espectro de masas (CI, m/z): 550 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04, -0,03 (cada s, 9H en total, isómero rotacional), -0,02 (s, 9H), 0,86-1,02 (m, 4H), 1,21, 1,24 (cada t, J = 7,4 Hz, 3H en total), 2,89, 2,90 (cada c, J = 7,4 Hz, 2H en total), 3,51-3,59 (m, 2H), 3,68-3,76 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,10, 8,13 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 47
5-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
47-(a) 2-Bromo-1-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)etanona
A 200 ml de una solución de metanol que contenía 11,6 g (49,5 mmol) de 1-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)etanona (véase Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 2355) se le añadieron 20,47 g (54,5 mmol) de tribromuro de trimetilfenilamonio a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después se extrajo con cloroformo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. Al concentrado obtenido se le añadieron 50 ml de un disolvente mixto (éter diisopropílico/hexano = 1/2 (V/V)) y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido obtenido se lavó con éter diisopropílico y se secó a presión reducida para obtener 6,47 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 41%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,48-2,00 (m, 8H), 3,92 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 4,81-4,91 (m, 1H), 6,89 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H).
47-(b) 4-Benciloxi-2-[2-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-2-oxoetil]-3-oxobutirato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 45-(b), excepto porque se usaron 7,65 g (32,4 mmol) de 4-benciloxi-3-oxobutirato de etilo en lugar de 4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de etilo y usando 8,45 g (27 mmol) de 2-bromo-1-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)etanona obtenida en el Ejemplo de Referencia 47-(a) en lugar de 2-bromo-1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)etanona, respectivamente, obteniendo de esta manera 9,49 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 75%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,52-2,06 (m, 8H), 3,51 (dd, J = 18,1, 4,6 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 18,1, 9,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,32 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,78-4,88 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24-7,44 (m, 5H), 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H).
47-(c) 2-Benciloximetil-5-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 45-(c), excepto porque se usaron 9,37 g (20 mmol) de 4-benciloxi-2-[2-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-2-oxoetil]-3-oxobutirato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 47-(b) en lugar de 2-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-oxoetil]-4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de etilo, obteniendo de esta manera 7,27 g del compuesto del título en forma de un sólido rojizo. (Rendimiento: 80%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,52-2,04 (m, 8H), 3,86 (s, 3H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,78-4,88 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 6,71 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H) , 7,25-7,45 (m, 5H), 8,87 (s a, 1H).
47-(d) 5-(3-Ciclopentoxi-4-metoxifenil)-2-hidroximetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A 280 ml de una solución de etanol que contenía 3,15 g (7,0 mmol) de 2-benciloximetil-5-(3-ciclopentoxi-4metoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 47-(c) se le añadieron 600 mg de paladio al 10%-carbono activo y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a 1 atm, a temperatura ambiente durante 11 horas. Después, la mezcla se agitó a 30 ºC durante 1,25 horas, y adicionalmente a 40 ºC durante 13 horas. Después de que se completara la reacción, la suspensión de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 7:3 - 1:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,09 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 43%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,50-2,03 (m, 8H), 3,50 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 4,32 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,80-4,95 (m, 3H), 6,70 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,86 (s a, 1H).
47-(e) 5-(3-Ciclopentoxi-4-metoxifenil)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A 30 ml de una solución de diclorometano que contenía 1,08 g (3,0 mmol) de 5-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)2-hidroximetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 47-(d) se le añadieron 3,13 g (36 mmol) de dióxido de manganeso y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,2 horas. Después de que se completara la reacción, la suspensión de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida para obtener 1,05 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento. (Rendimiento: 97%)
Espectro de masas (CI, m/z): 358 (M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 1,33 (t, J = 7,3, Hz, 3H), 1,54-1,79 (m, 6H), 1,85-2,00 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,31 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 4,94-5,01 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,11 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 48
5-(7-Difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
48-(a) 1-(7-Difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)etanona
A 80 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 4,55 g (16 mmol) de ácido 7-difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-carboxílico (véase el documento WO 96/03399) se le añadieron 38 ml (43,3 mmol) de una solución de éter dietílico que contenía metil litio 1,14 M en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7,5 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió ácido clorhídrico 2 N a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1 - 1:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,32 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 29%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,68-2,19 (m, 8H), 2,56 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 6,81 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
48-(b) 2-Bromo-1-(7-difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)etanona
A 100 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 1,43 g (5,1 mmol) de 1-(7-difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)etanona obtenida en el Ejemplo de Referencia 48-(a) se le añadieron 1,71 g (4,5 mmol) de tribromuro de trimetilfenilamonio en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 19:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,25 g del compuesto del título en forma de un aceite. (Rendimiento: 67%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,69-2,19 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,83 (t, J = 74,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
48-(c) 2-[2-(7-difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-oxoetil]-4-(4-metoxibenciloxi)- 3-oxobutirato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 45-(b), excepto porque se usaron 792 mg (2,20 mmol) de 2-bromo-1-(7-difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)etanona obtenida en el Ejemplo de Referencia 48-(b) en lugar de 2-bromo-1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)etanona, obteniendo de esta manera 1,08 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento.
(Rendimiento: 75%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,65-2,16 (m, 8H), 3,47 (dd, J = 18,3, 4,6 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,70 (dd, J = 18,3, 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,81 (t, J = 74,6 Hz, 1H), 6,87-6,91 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
48-(d) 5-(7-difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-(4-metoxibenciloximetil)- 1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 45-(c), excepto porque se usaron 1,43 g (2,62 mmol) de 2-[2-(7-difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan4-il)-2-oxoetil]-4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 48-(c), obteniendo de esta manera 1,23 g del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco. (Rendimiento: 89%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,67-2,22 (m, 8H), 3,34 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,65 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 75,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,27-7,32 (m, 2H), 8,91 (s a, 1H).
48-(e) 5-(7-Difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-formil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 45-(d), excepto porque se usaron 1,22 g (2,31 mmol) de 5-(7-difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4il)-2-(4-metoxibenciloximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 48-(d) en lugar de 5-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-(4-metoxibenciloximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo. Después de que se completara la reacción, la suspensión de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 - 4:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 630 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento. (Rendimiento: 67%)
Espectro de masas (CI, m/z): 406 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,70-2,25 (m, 8H), 3,41 (d, J = 0,5 Hz, 2H), 4,41 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 6,72 (t, J = 74,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,48 (s a, 1H), 10,22 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 49
2-Formil-5-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
49-(a) 1-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)etanona
A 250 ml de una solución de 1,2-dicloroetano que contenía 61,8 g (0,25 mol) de ácido 2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-carboxílico (véase el documento WO 9603399) se le añadieron 36,5 ml (0,5 mol) de cloruro de tionilo y 2,5 ml de N,N-dimetilformamida, y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 1,7 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se le añadieron 100 ml de 1,2-dicloroetano, y la solución obtenida se añadió gota a gota a 1,5 l de una solución de diclorometano que contenía una mezcla que comprendía 122 g (1,25 mol) de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina y 350 ml (2,5 mol) de trietilamina en refrigeración con hielo. Después de que se completara la adición gota a gota, la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida para obtener 77,8 g de un material oleoso de color negro. A 77,8 g del material oleoso de color negro obtenido como se ha mencionado anteriormente se le añadieron 500 ml de éter dietílico y 500 ml de tetrahidrofurano, se añadieron 200 ml de una solución de éter dietílico que contenía bromuro de metilmagnesio 3 M a la mezcla en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió hielo-agua a la mezcla de reacción, seguido de ajuste del pH de la misma a 1 con ácido clorhídrico 4 N, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 56,1 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 91%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,67-2,20 (m, 8H), 2,54 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
49-(b) 2-Bromo-1-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)etanona
La reacción se realizó de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 45-(a), excepto porque se usaron 246 mg (1,0 mmol) de 1-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)etanona obtenida en el Ejemplo de Referencia 49-(a) en lugar de 1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)etanona. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 287 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillento. (Rendimiento: 88%)
Espectro de masas (CI, m/z): 326 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,68-2,20 (m, 8H), 3,54 (d, J = 0,5 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
49-(c) 2-[2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-oxoetil]-4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 45-(b), excepto porque se usaron 860 mg (2,64 mmol) de 2-bromo-1-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)etanona obtenida en el Ejemplo de Referencia 49-(b) en lugar de 2-bromo-1-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)etanona, obteniendo de esta manera 906 mg del compuesto del título en forma de un aceite amarillento.
(Rendimiento: 67%)
Espectro de masas (CI, m/z): 511 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,66-2,19 (m, 8H), 3,48 (dd, J = 18,0, 4,6 Hz, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,72 (dd, J = 18,0, 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,27 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85-6,91 (m, 2H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
49-(d) 5-(2,3-Dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-(4-metoxibenciloximetil)-1H-pirrol- 3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 45-(c), excepto porque se usaron 903 mg (1,77 mmol) de 2-[2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-oxoetil]-4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 49-(c) en lugar de 2-[2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-2-oxoetil]-4-(4-metoxibenciloxi)-3-oxobutirato de etilo, obteniendo de esta manera 786 mg del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillento. (Rendimiento: 90%)
Espectro de masas (CI, m/z): 492 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,67-2,25 (m, 8H), 3,33 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 8,85 (s a, 1H).
49-(e) 2-formil-5-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 45-(d), excepto porque se usaron 783 mg (1,59 mmol) de 5-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-2-(4metoxibenciloximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 49-(d) en lugar de 5-(3-ciclopropilmetoxi- 4-difluorometoxifenil)-2-(4-metoxibenciloximetil)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo. Después de que se completara la reacción, la suspensión de reacción se filtró a través de Celite, y el filtrado se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de la separación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 450 mg del compuesto del título en forma de un sólido verdoso. (Rendimiento: 76%)
Espectro de masas (CI, m/z): 370 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68-2,27 (m, 8H), 3,39 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,41 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,47 (s a, 1H), 10,20 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 50
2-Bromo-3-ciclopropilmetoximetil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 10 ml de una solución deshidratada de tetrahidrofurano que contenía 0,92 g (13 mmol) de ciclopropilmetanol se le añadieron 0,25 g (6,2 mmol) de hidruro sódico (material disperso al 60% en aceite mineral) en refrigeración con hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después, se añadieron adicionalmente 10 ml de una solución deshidratada de tetrahidrofurano que contenía 0,56 g (1,3 mmol) de 2-bromo-3-bromometil-1-(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 24-(f) a la mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 157 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 29%)
Espectro de masas (CI, m/z): 428(M++1).
Espectro de RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): -0,10 (s, 9H), 0,08-0,16 (m, 2H), 0,37-0,45 (m, 2H), 0,77-0,85 (m, 2H), 0,90-1,04 (m, 1H), 3,25 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,48-3,57 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 5,63 (s, 2H), 8,45 (s, 1H), 12,47 (s a, 1H).
Ejemplo de Referencia 51
2-Bromo-3-isopropoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 2 ml de una solución deshidratada de tetrahidrofurano que contenía 1 ml de isopropanol se le añadieron 155 mg de hidruro sódico (material disperso al 55% en aceite mineral), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, después, se añadieron adicionalmente 272 mg (0,48 mmol) de 2-bromo-3-bromometil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 25-(a) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 176 mg del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 67%)
Espectro de masas (CI, m/z): 546 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,87-1,02 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 3,53-3,61 (m, 2H), 3,66-3,74 (m, 2H), 3,77-3,86 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,14 (s, 1H).
Espectro de IR (KBr, cm-1): 1669.
Ejemplo de Referencia 52
2-Bromo-3-(2-fluoroetoximetil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 15 ml de una solución deshidratada de tetrahidrofurano que contenía 1,02 g (16 mmol) de 2-fluoroetanol se le añadieron 0,32 g (8,0 mmol) de hidruro sódico (material disperso al 60% en aceite mineral) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, se añadieron adicionalmente 0,90 g (1,6 mmol) de 2-bromo-3-bromometil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 25-(a) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 7:3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 802 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 91%)
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,87-1,01 (m, 4H), 3,53-3,61 (m, 2H), 3,66-3,74 (m, 2H), 3,77-3,82 (m, 1H), 3,87-3,92 (m, 1H), 4,46-4,51 (m, 1H), 4,62-4,67 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,15 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 53
2-Bromo-3-isobutoximetil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 5 ml de una solución deshidratada de tetrahidrofurano que contenía 1 ml de isobutanol se le añadieron 0,49 g de hidruro sódico (material disperso al 60% en aceite mineral) en refrigeración en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadieron 0,99 g (1,75 mmol) de 2-bromo-3-bromometil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 25-(a) a la mezcla en refrigeración en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 -4:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0,66 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 67%)
Espectro de masas (CI, m/z): 562 (M++1). Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0, 02 (s, 9H), 0,86-1,01 (m, 4H), 0,89 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,82-1,97 (m, 1H), 3,32 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,67-3,74 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,15 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 54
2-Bromo-3-(sec-butoximetil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 4 ml de una solución deshidratada de tetrahidrofurano que contenía 0,96 ml de 2-butanol se le añadieron 0,30 g de hidruro sódico (material disperso al 60% en aceite mineral) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadieron 0,85 g (1,50 mmol) de 2-bromo-3-bromometil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida el Ejemplo de Referencia 25-(a) a la mezcla en refrigeración en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1 - 4:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0,46 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 55%)
Espectro de masas (CI, m/z): 562 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3), 8 ppm): -0,02 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,90-0,94 (m, 2H), 0,95-0,99 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,42-1,51 (m, 1H), 1,54-1,64 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 3H), 3,68-3,72 (m, 2H), 4,77 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 5,54 (s, 2H), 5,55 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 55
2-bromo-3-(terc-butoximetil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 50 ml de una solución de N,N-dimetilformamida que contenía 2,52 g (4,44 mmol) de 2-bromo-3-bromometil-1,5-bis (2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 25-(a) se le añadieron 0,43 g (4,44 mmol) de terc-butóxido sódico a -10 ºC, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla se agitó adicionalmente at 0 ºC durante 10 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con tolueno. Después de la separación, la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 98:2 - 65:35 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0,61 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 25%)
Espectro de masas (CI, m/z): 562 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,02 (s, 18H), 0,87-1,02 (m, 4H), 1,33 (s, 9H), 3,54-3,61 (m, 2H), 3,66-3,73 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,12 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 56
2-Bromo-3-(1-etilpropoximetil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 15 ml de una solución deshidratada de tetrahidrofurano que contenía 1,90 ml de 3-pentanol se le añadieron 0,38 g de hidruro sódico (material disperso al 55% en aceite mineral) en refrigeración en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadieron 0,99 g (1,75 mmol) de 2-bromo-3-bromometil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 25-(a) a la mezcla y la mezcla se agitó a 45 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 7:3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 0,66 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 65%)
Espectro de masas (CI, m/z): 576(M++1).
Espectro de RMN 1H (CDC3, 8 ppm): -0,03 (s, 18H), 0,86-1,00 (m, 4H), 0,90 (t, J = 3,7 Hz, 6H), 1,51-1,64 (m, 4H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,65-3,74 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,54 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,14 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 57
2-Bromo-3-(2-metoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
57-(a) 3-(1-Butoxivinil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 215 ml de una solución de N,N-dimetilformamida que contenía 10,1 g (21,2 mmol) de 3-bromo-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 20-(a) se le añadieron 13,9 ml (108 mmol) de butil vinil éter, 5,59 g (21,2 mmol) de acetato de talio, 6,24 ml (36,7 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, 482 mg (2,15 mmol) de acetato de paladio y 1,86 g (4,51 mmol) de 1,3-bis(difenilfosfino)propano en este orden y después de desgasificar a presión reducida, la atmósfera se remplazó por una de gas nitrógeno, y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con tolueno. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:1 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 8,80 g del compuesto del título en forma de un aceite de color parduzco pálido. (Rendimiento: 84%)
Espectro de masas (CI, m/z): 494 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,88-0,92 (m, 2H), 0,96-1,00 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,45-1,53 (m, 2H), 1,73-1,79 (m, 2H), 3,47-3,52 (m, 2H), 3,70-3,74 (m, 2H), 3,87 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,59 (s, 2H), 6,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).
57-(b) 3-(2-Bromoacetil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 8,80 g (17,8 mmol) de 3-(1-butoxivinil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 57-(a) se le añadieron gota a gota 21,1 ml de agua y 341 ml de tetrahidrofurano, y 100 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 4,70 g (26,4 mmol) de N-bromosuccinimida a la mezcla en refrigeración en un baño de hielo. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura 2 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:3 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 6,64 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 72%)
Espectro de masas (CI, m/z): 518 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3), 8 ppm): -0,02 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,90-0,95 (m, 2H), 0,97-1,02 (m, 2H), 3,50-3,54 (m, 2H), 3,71-3,76 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,26 (s, 1H).
57-(c) 3-(2-Bromo-1-hidroxietil)-1,5-bis (2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 150 ml de una solución deshidratada de tetrahidrofurano que contenía 6,64 g (12,9 mmol) de 3-(2-bromoacetil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d)piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 57-(b) se le añadieron gota a gota 100 ml de una solución de tetrahidrofurano que contenía 486 mg (12,8 mmol) de borohidruro sódico en refrigeración en un baño de hielo. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 7:3 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 5,67 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. (Rendimiento: 85%)
Espectro de masas (CI, m/z): 520(M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,88-0,93 (m, 2H), 0,96-1,01 (m, 2H), 3,47-3,52 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 9,9, 8,4 Hz, 1H), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,79 (dd, J = 9,9, 5,4 Hz, 1H), 4,94 (ddd, J = 10,5, 8,4, 5,4 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 6,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,25 (s, 1H).
57-(d) 3-(1-Hidroxi-2-metoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 60 ml de una solución deshidratada de tetrahidrofurano que contenía 5,66 g (10,9 mmol) de 3-(2-bromo-1-hidroxietil)- 1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 57-(c) se le añadieron 1,22 g (10,9 mmol) de terc-butóxido potásico en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de que se completara la reacción, a la mezcla de reacción se añadieron hielo-agua y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida para obtener 4,63 g de 3-oxilanil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d] piridazin-4-ona en forma de un aceite incoloro.
A 2,33 g (5,32 mmol) de la 3-oxilanil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3- d]piridazin-4-ona obtenida se le añadieron 50 ml de metanol deshidratado, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener 2,50 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillento pálido sustancialmente cuantitativo.
Espectro de masas (CI, m/z): 470 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,87-0,94 (m, 2H), 0,94-1,02 (m, 2H), 2,88 (dd, J = 7,1, 5,4 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,78-3,92 (m, 2H), 5,07 (ddd, J = 5,7, 4,8, 0,7 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
57-(e) 3-(2-Hidroxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 40 ml de una solución de ácido acético que contenía 2,30 g (4,90 mmol) de 3-(1-hidroxi-2-metoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 57-(d) se le añadió 1,0 g de paladio al 10%-carbono, y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno de 1 atm a 80 ºC durante 2,5 horas. Después de que se completara la reacción, el material insoluble se retiró por filtración de la mezcla de reacción y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 3:7 (V/V)) y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,43 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
(Rendimiento: 66%)
Espectro de masas (CI, m/z): 440 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,86-0,94 (m, 2H), 0,94-1,02 (m, 2H), 3,13 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,46-3,54 (m, 2H), 3,68-3,76 (m, 2H), 3,80-3,93 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).
57-(f) 3-(2-Metoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
A 5 ml una solución de disolvente mixto (tetrahidrofurano deshidratado:N,N-dimetilformamida = 3:1 (V/V)) que contenía 1,29 g (2,93 mmol) de 3-(2-hidroxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 57-(e) se le añadieron 0,56 g (5,83 mmol) de terc-butóxido sódico a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Después, se añadieron 1,1 ml (17,7 mmol) de yoduro de metilo a la mezcla y la mezcla se agitó adicionalmente durante 16 horas. Después de que se completara la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después, se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para obtener 1,18 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento. (Rendimiento: 89%) Espectro de masas (CI, m/z): 454 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), -0,01 (s, 9H), 0,85-0,94 (m, 2H), 0,94-1,03 (m, 2H), 3,17 (td, J = 6,3, 0,6 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,70-3,75 (m, 2H), 3,71 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,00 (t, J = 0,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H).
57-(g) 2-Bromo-3-(2-metoxietil)-1,5-bis(2-trimetil-, sililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 1,12 g (2,47 mmol) de 3-(2-metoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin- 4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 57-(f) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 1,13 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento pálido. (Rendimiento: 86%)
Espectro de masas (CI, m/z): 534 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,86-0,94 (m, 2H), 0,94-1,02 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,52-3,59 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 2H), 3,69 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 8,12 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 58
2-Bromo-3-(2-etoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
58-(a) 3-(2-Etoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 57-(f), excepto porque se usaron 1,15 g (2,61 mmol) de 3-(2-hidroxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5- dihidropirrolo[2,3-d]piridazin4-ona obtenida de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 57-(e), y usando 1,3 ml (18,7 mmol) de yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo, obteniendo de esta manera 0,77 g del compuesto del título en forma de un aceite ligeramente amarillento.
(Rendimiento: 63%)
Espectro de masas (CI, m/z): 468 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,04 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,86-0,94 (m, 2H), 0,94-1,02 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,17 (td, J = 6,4, 0,5 Hz, 2H), 3,44-3,51 (m, 2H), 3,51 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,68-3,75 (m, 2H), 3,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 7,01 (t, J = 0,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H).
58-(b) 2-Bromo-3-(2-etoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona
Se realizaron reacción y postratamiento de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 18-(d), excepto porque se usaron 0,76 g (1,62 mmol) de 3-(2-etoxietil)-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 58-(a) en lugar de 3-metil-1,5-bis(2-trimetilsililetoximetil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona, obteniendo de esta manera 0,86 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (Rendimiento: 97%)
Espectro de masas (CI, m/z): 548 (M++1).
Espectro de RMN 1H (CDCl3, 8 ppm): -0,03 (s, 9H), -0,02 (s, 9H), 0,86-0,94 (m, 2H), 0,94-1,02 (m, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,15 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,52-3,59 (m, 2H), 3,52 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,67-3,75 (m, 2H), 3,70 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 5,55 (s, 2H), 8,12 (s, 1H).
Ejemplo de ensayo 1
Medición de la acción de inhibición de la enzima PDE4
La preparación de una solución de la enzima PDE4 se realizó de acuerdo con el procedimiento de Cooper y col. (Br. J. Pharmacol., 126, 1863 (1999)) modificando una parte del mismo. Sangre periférica tratada con heparina, procedente de voluntarios sanos, se estratificó mediante una solución separadora de células sanguíneas (Polymorphprep™ disponible de AXIS-SHIELD PoC AS CO.) y la centrifugación se realizó a 20 ºC con 1900 rpm durante 27 minutos para obtener leucocitos polimorfonucleares. Los leucocitos polimorfonucleares se lavaron con una solución salina equilibrada de Hanks, después, a ello se añadió una solución mixta que comprendía 70% de solución tampón de ácido 3-morfolinopropano sulfónico 10 mM (pH 7,4) que contenía EGTA 1 mM, acetato de magnesio 1 mM y ditiotreitol 5 mM y 30% de etilenglicol para su disolución con enfriamiento en hielo, y la solución celular disuelta obtenida se usó como una solución enzimática de PDE4. La medición de la actividad de PDE4 se realizó de acuerdo con el procedimiento de Owens, y col. (Biochem. J., 326, 53 (1997)) modificando una parte del mismo. La solución enzimática de PDE4 se incubó con un compuesto a ensayar disuelto en dimetilsulfóxido en una solución tampón de Tris-HCl 80 mM (pH 7,4) que contenía [3H] AMPc 0,2 !M, GMPc 0,1 mM, MgCl2 20 mM y 2-mercaptoetanol 12 mM a 30 ºC durante 30 minutos. A la mezcla se añadió ácido trifluoroacético (concentración final: 1%) para detener la reacción y la mezcla de reacción
5 se añadió a una columna de alúmina neutra (BOND ELUT™, disponible de VARIAN INC.). Después, la columna se lavó con una solución tampón de Tris-HCl 100 mM (pH 8,0), el [3H] 5’ AMPc se eluyó con un a solución de hidróxido de sodio 2N y se midió la radioactividad del eluente mediante un analizador de centelleo líquido.
Se calculó una concentración del compuesto a ensayar que inhibía el 50% de la actividad de PDE4 a partir de la relación entre la concentración del compuesto a ensayar que se había añadido y la actividad de PDE4 como un valor
10 de CI50. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6 (Continuación
Nº de ejemplo del compuesto a ensayar
Valor CI50 inhibición de PDE4 (nM)
Ejemplo 3
5,2
Ejemplo 5
3,4
Ejemplo 8
1,7
Ejemplo 9
1,8
Ejemplo 12
4,6
Ejemplo 13
0,65
Ejemplo 14
4,7
Ejemplo 16
13
Ejemplo 19
0,18
Ejemplo 20
0,23
Ejemplo 29
0,57
Ejemplo 31
9,1
Ejemplo 33
1,8
Ejemplo 34
8,7
Ejemplo 36
7,9
Ejemplo 37
6,6
Ejemplo 38
7,1
Ejemplo 41
9,9
Ejemplo 44
2,6
Ejemplo 49
3,5
Ejemplo 50
16
Ejemplo 52
8,0
Ejemplo 53
17
Ejemplo 57
11
Ejemplo 58
36
Ejemplo 60
3,0
Ejemplo 62
0,41
Nº de ejemplo del compuesto a ensayar
Valor CI50 inhibición de PDE4 (nM)
Ejemplo 67
1,4
Ejemplo 69
0,38
Ejemplo 73
0,23
Ejemplo 75
1,5
En el presente ensayo, el Compuesto (1) de la presente invención mostró una excelente actividad inhibidora de PDE4.
Ejemplo de ensayo 2
5 Actividad de inhibición de infiltración de neutrófilos pulmonar en ratas SD
La inhalación de lipopolisacárido (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como LPS) se realizó modificando el procedimiento de Moraes y col. (Br. J. Pharmacol., 123, 631 (1998)). Ratas SD (macho, de 5 semanasde vida, suministradas por CHARLES RIVER LABORATORIES JAPÓN, INC.) se dejaron en ayunas 24 horas antes de la administración de un compuesto, instaladas en una jaula de plástico, inhalaron LPS (L2880-500MG, disponible en 10 SIGMA Inc.) (0,1 mg/ml) disuelto en solución salina fisiológica durante 30 minutos. Para la inhalación se usó un nebulizador ultrasónico (NE-U12, fabricado por Omron Corporation). Un compuesto a ensayar se disolvió (10 ml/kg) en una solución mixta de polietilenglicol (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como PEG) y agua y se administró por vía oral 15 minutos antes de la inhalación de LPS. Al grupo control se le administró solución de PEG al 50%. Se realizó un lavado broncoaleavolar (en lo sucesivo en el presente documento abreviado LBA), como se 15 menciona más adelante, 4 horas después de la inhalación de LPS. Las ratas SD se anestesiaron con pentobarbital sódico (64,8 mg/kg, i.p.), después se seccionó la vena cava inferior para realizar el desangrado, se descubrió la traquea y en su interior se insertó una sonda por vía oral (fabricada por Fuchigami Kikai Co.) al ratón y la traquea se ligó y se fijó. Se inyectaron 3,5 ml de solución salina fisiológica que contenía heparina (1 U/ml) usando una jeringa de inyección desechable (volumen de 5 ml, fabricada por Terumo Corporation) y se recuperó inmediatamente. Esta 20 operación se repitió cuatro veces para obtener un líquido de lavado broncoalveolar (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como LLBA). El LLBA se centrifugó (a 2500 rpm, 10 minutos, 4ºC) y a las células precipitadas se añadió 1 ml de bromuro de hexadeciltrimetilamonio al 0,5% (030-02105, disponible en Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Después de esto, para destruir las células, se repitió tres veces una operación de congelación-descongelación (-80ºC/37ºC). Como un índice del número de neutrófilos, la medición de la actividad mieloperoxidasa (en lo sucesivo 25 en el presente documento abreviada como MPO) se realizó de la siguiente manera. La medición de la actividad de la MOP se realizó modificando parcialmente el procedimiento de Krawisz y col. (GASTROENTEROLOGY, 1344 (1984)). A la solución celular disuelta se añadió solución de tampón fosfato 50 mM (pH 6,0) que contenía clorhidrato de o-dianisidina (0,2 mg/ml) y peróxido de hidrógeno al 0,005% y se midió el cambio de absorbancia a 450 nm. Como una sustancia patrón de MPO, se usó MPO de esputo humano (disponible en Elastin Products Company, Inc.). La medición
30 de la absorbancia se realizó usando un Lector de Microplaca (MTP-32, fabricado por Corona Electric Co., Ltd.). Se calculó una tasa de inhibición del compuesto a ensayar con respecto al control. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7
Nº de ejemplo del compuesto a ensayar
Actividad de inhibición de infiltración de neutrófilos pulmonar en rata (%) a 3 mg/kg
Ejemplo 15
73
Ejemplo 22
78
Ejemplo 61
59
Ejemplo 66
69
Ejemplo 72
76
35 En el presente ensayo, el Compuesto (1) de la presente invención mostró excelente actividad de inhibición de infiltración de neutrófilos pulmonar.
Ejemplo de ensayo 3
Ensayo de acción emética en mono cinomolgo
A monos cinomolgo (macho, de 3 a 5 años de vida, origen: China), en ayunas desde la tarde del día anterior de la administración, se les administró un compuesto para someter a ensayo, y durante 24 horas se observó la presencia o 5 ausencia de emesis. El compuesto sometido a ensayo se suspendió en una solución acuosa de metilcelulosa al 0,5% (5 ml/kg) y se administró por vía nasal.
En lo que respecta a cada dosis, cada una se administró a 3 ó 4 monos y se preparó una dosis máxima no emética en la que no se había admitido emesis en ningún mono.
Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 8.
10 Tabla 8
Nº de compuesto a ensayar
Dosis máxima no emética por mono (mg/kg)
Ejemplo 5
>30
Ejemplo 12
3
Ejemplo 62
>10
Ejemplo 66
>10
Ejemplo 72
>10
Compuesto A
0,1
El Compuesto A, de un compuesto sometido a ensayo, es N-(3,5-dicloro-4-piridil)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida que es un compuesto del Ejemplo 5 mencionado en el documento WO 95/01338, y es un compuesto de control que tiene una actividad inhibidora de PDE4.
15 En este experimento, los compuestos de la presente invención mostraron una acción causante de reducción de emesis en comparación con la de los compuestos de control.
Ejemplo de preparación
(Ejemplo de preparación 1) (Cápsulas duras)
Se mezclaron 50 mg del compuesto del Ejemplo 5 en estado en polvo, 128,7 mg de lactosa, 70 mg de celulosa y 1,3 20 mg de estearato de magnesio, se pasaron a través de un tamiz de malla 60 y después, para preparar una cápsula, el polvo se cargó en una cápsula de gelatina del Nº 3 con 250 mg.
(Ejemplo de preparación 2) (Comprimidos)
Se mezclaron 50 mg del compuesto del Ejemplo 5, 124 mg de lactosa, 25 mg de celulosa y 1 mg de estearato de magnesio y se comprimieron en una compresora para preparar comprimidos conteniendo cada uno 200 mg. Este 25 comprimido se recubrió con azúcar, si fuera necesario.
APLICABILIDAD EN LA INDUSTRIA
El compuesto de pirrolopiridazinona representado por la fórmula (1), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de la presente invención, muestra una excelente actividad inhibidora de PDE4 y también tiene excelentes propiedades como un compuesto médico en cuanto a capacidad de absorción oral, continuidad de los efectos 30 medicinales, menos frecuencia en cuanto a efectos secundarios, etc., de manera que es adecuadamente útil como una medicina para el tratamiento o prevención de una enfermedad respiratoria (por ejemplo, asma bronquial, (incluyendo asma atópica), EPOC, bronquitis crónica, neumonía, síndrome de distrés respiratorio en adultos (SDRA), etc.) relacionada con la PDE4 y adicionalmente como una medicina para el tratamiento o prevención de una enfermedad relacionada con citocinas (IL-1, IL-4, IL-6 y TNF (factor de necrosis tumoral)), etc., (por ejemplo, reumatismo crónico,
35 colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia por bacterias Gram negativas, síndrome de choque tóxico, nefritis, hepatitis, infección (bacteriana y vírica), fallo circulatorio (insuficiencia cardiaca, arteriosclerosis, infarto cardiaco, apoplejía cerebral), etc.), etc., en la que se sabe que participa la PDE4.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de pirrolopiridazinona representado por la fórmula (1):
    en la que
    5 R2 representa un grupo alquilo C1-C2 o un grupo halo-alquilo C1-C2,
    R2 representa un grupo cicloalquilo C3-C5, un grupo (cicloalquilo C3-C5)-alquilo C1-C2 o un grupo alquilo C1-C3,
    R3 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo metileno o un grupo cis-vinileno, cada uno de los cuales es un grupo para la constitución de un anillo heterocíclico que contiene oxígeno sustituido junto con un grupo -O-R2,
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C8, un grupo alquenilo C2-C6, un
    10 grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi-alquenilo C3-C6, un grupo hidroxi-alquinilo C3-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de sustituyentes (a), un grupo cicloalquilo C1-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b), "un grupo alquilo C1-C3 que está sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b), y que puede estar sustituido con un
    15 grupo hidroxi", un grupo de anillo aromático o un grupo de anillo heteroaromático, pudiendo estar cada uno de los cuales sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c), o "un grupo alquilo C1-C2 que está sustituido con un grupo de anillo aromático o un grupo de anillo heteroaromático, estando cada uno de los cuales sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c), y que puede estar sustituido con un grupo hidroxi",
    20 El Grupo de sustituyentes (a) representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi , un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C5, un grupo halo-alcoxi C1-C4, un grupo cicloalcoxi C3-C6, un grupo (cicloalquil C3-C6)alcoxi C1-C2, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo alcanoílo C2-C4, un grupo alcanoiloxi C2-C4 o un grupo amino sustituido con alquilo C1-C4, el Grupo de Sustituyentes (b) representa un grupo hidroxi o un átomo de halógeno,
    el Grupo de Sustituyentes (c) representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un
    25 grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C5, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo alcanoiloxi C2-C4, un grupo amino sustituido con alquilo C1-C4 o un grupo alquilo C1-C4, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo carboxi), o una sal farmacéuticamente aceptable de los cuales.
  2. 2. El compuesto de pirrolopiridazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la 30 reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo alquilo C1-C2 o grupo halo-alquilo C1-C2,
    R2 representa un grupo cicloalquilo C3-C9, un grupo (cicloalquil C3-C5)-alquilo C2-C2 o un grupo alquilo C1-C3,
    R3 representa un átomo de hidrógeno, y
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C8, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi alquenilo C3-C6, un grupo hidroxi-alquinilo C3-C6, un grupo alquilo C1-C6 35 sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (a), un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b), "un grupo alquilo C1-C3 que está sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b), y que puede estar sustituido con un grupo hidroxi", un grupo de anillo aromático o un grupo de anillo heteroaromático, pudiendo estar cada uno de los
    40 cuales sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c) o "un grupo alquilo C1-C2 que está sustituido con un grupo de anillo aromático o un grupo de anillo heteroaromático, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un grupo o grupos seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c), y que puede estar sustituido con un grupo hidroxi",
    El Grupo de Sustituyentes (a) representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carboxi, un
    45 grupo alcoxi C1-C5, un grupo halo-alcoxi C1-C4, un grupo cicloalcoxi C3-C6, un grupo (cicloalquil C3-C6)-alcoxi C1-C2, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, grupo alcanoilo C2-C4, grupo alcanoiloxi C2-C4 o grupo amino sustituido con alquilo C1-C4, el Grupo de Sustituyentes (b) representa un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, el Grupo de Sustituyentes
    (c) representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C5, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo alcanoiloxi C2-C4, grupo amino sustituido con alquilo C1-C4 o grupo alquilo C1-C4, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo carboxi).
  3. 3. El compuesto de pirrolopiridazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 representa un grupo metilo o difluorometilo,
    R2 representa un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, etilo o isopropilo,
    R3 representa un átomo de hidrógeno, y
    R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, ciclobutilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4- metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6- metoxi-3-piridilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienil-metilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-cianofenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)-etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)-etilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo o (4-fluorofenil)hidroximetilo.
  4. 4. El compuesto de pirrolopiridazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 representa un grupo difluorometilo,
    R2 representa un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo o isopropilo,
    R3 representa un átomo de hidrógeno, y
    R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, ciclobutilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4- metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6- metoxi-3-piridilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-cianofenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)etilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)-hidroximetilo o (4-fluorofenil)hidroximetilo.
  5. 5. El compuesto de pirrolopiridazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 representa un grupo difluorometilo,
    R2 representa un grupo ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
    R3 representa un átomo de hidrógeno, y
    R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metilo-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-pirazolilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, fenetilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo o (4-fluorofenil)-hidroximetilo.
  6. 6. El compuesto de pirrolopiridazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 representa un grupo difluorometilo,
    R2 representa un grupo ciclopropilo o ciclopropilmetilo,
    R3 representa un átomo de hidrógeno, y
    R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-propenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 4-pirazolilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, fenetilo o hidroxifenilmetilo.
  7. 7. El compuesto de pirrolopiridazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto de pirrolopiridazinona es 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etilo,-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-propil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isopropil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-butil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-pentil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d] piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hexil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hidroximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-metoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil) -3- (2-metoxietil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-etoxietil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluormetoxifenil)-3-isopropoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil) -3- (2-fluoroetoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-ciclobutoximetil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil) -3-dimetilaminometil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropil-1, 5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
    2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-ciclopropilmetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-ciclopropiletil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-propenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
    2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etinil-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-propinil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-(2-butinil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-metil-2-pentinil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-hidroxi-2-propenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-pirazolil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-bencil-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1, 5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(2-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(3-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(4-fluorobencil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-(2-cianobencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-(3-cianobencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-(3-carboxibencil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-2-piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(6-metoxi-3-piridilmetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenetil-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-hidroxifenilmetil-1, 5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-etil-1, 5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1, 5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-bromo-2-(4-difluorometoxi-3-isopropoxifenil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-bromo-2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclobutoxi-4-difluorometoxifenil)-3-fenil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-bromo-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxiohenil)-1,5-dihidropirrolo [2,3-d]piridazin-4-ona, 3-butil-2-(3-ciclopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-ciclopropilmetoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-cloro-2-(3-ciclobutoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopentoxi-4-metoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-isobutoximetil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
    3-(sec-butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
    3-(terc-butoximetil)-2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, o
    2-(3-ciclopropoxi-4-difluorometoxifenil)-3-(1-etilpropoximetil)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona.
  8. 8. El compuesto de pirrolopiridazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 representa un grupo alquilo C1-C2 o un grupo halo-alquilo C1-C2,
    el anillo hetero que contiene oxígeno sustituido formado por R3 junto con el grupo -O-R2 representa un anillo de 2,2-(1,2-etileno)-tetrahidrofurano, anillo de 2,2-(1,3-propileno)-tetrahidrofurano, anillo de 2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano, anillo de 2-ciclopropil-tetrahidrofurano, anillo de 2-ciclobutil-tetrahidrofurano, anillo de 2,2-dimetil-tetrahidrofurano, anillo de 6,6-(1,2-etileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, anillo de 6,6-(1,3-propileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, anillo de 6,6-(1,4-butileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, anillo de 6-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-pirano, anillo de 6-ciclobutil-3,6-dihidro-2H-pirano o anillo de 6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano,
    R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C2-C8, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alquinilo C2-C6, un grupo hidroxi-alquenilo C3-C6, un grupo hidroxi-alquinilo C3-C6, un grupo alquilo C1-C6 que está sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (a), un grupo cicloalquilo C3-C6 que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b), "un grupo alquilo C1-C3 que está sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C6, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (b), y que puede estar sustituido con un grupo hidroxi", un grupo de anillo aromático o un grupo de anillo heteroaromático, estando cada uno de los cuales sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c) o "un grupo alquilo C1-C2 que está sustituido con un grupo de anillo aromático o un grupo de anillo heteroaromático que puede estar sustituido con un grupo o grupos seleccionados entre el Grupo de Sustituyentes (c), y que puede estar sustituido con un grupo hidroxi",
    El Grupo de Sustituyentes (a) representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C5, un grupo halo-alcoxi C1-C4, un grupo cicloalcoxi C3-C6, un grupo (cicloalquil C3-C6)-alcoxi C1-C2, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo alcanoilo C2-C4, un grupo alcanoiloxi C2-C4 o grupo amino sustituido con alquilo C1-C4, el Grupo de Sustituyentes (b) representa un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, el Grupo de Sustituyentes
    (c) representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C5, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo alcanoiloxi C2-C4, un grupo amino sustituido con alquilo C1-C4 o un grupo alquilo C1-C4, que puede estar sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en (un átomo de halógeno, un grupo hidroxi y un grupo carboxi).
  9. 9. El compuesto de pirrolopiridazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R1 representa un grupo metilo o difluorometilo,
    el anillo hetero que contiene oxígeno sustituido formado por R3 junto con el grupo -O-R2 representa un anillo de 2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano, un anillo de 6,6-(1,3-propileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo de 6,6-(1,4-butileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo de 6-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-pirano o un anillo de 6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano,
    R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, ciclobutilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 4-pirazolilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-metoxi-3-piridilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 4-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 5-ciano-2-tienilmetilo, 5-carboxi-2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 5-ciano-3-tienilmetilo, 5-carboxi-3-tienilmetilo, 2-carboxi-4-tiazolilmetilo, 6-ciano-2-piridilmetilo, 6-carboxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-ciano-3-piridilmetilo, 6-carboxi-3-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-3-piridilmetilo, 2-carboxi-3-piridilmetilo, 2-ciano-4-piridilmetilo, 2-carboxi-4-piridilmetilo, fenetilo, 2-fluorofenetilo, 3-fluorofenetilo, 4-fluorofenetilo, 3-cianofenetilo, 2-(2-tienil)etilo, 2-(6-ciano-2-piridil)-etilo, 2-(6-ciano-3-piridil)etilo, 2-(2-ciano-3-piridil)-etilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo o (4-fluorofenil)hidroximetilo.
  10. 10. El compuesto de pirrolopiridazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R1 representa un grupo metilo o difluorometilo,
    el anillo hetero que contiene oxígeno sustituido formado por R3 junto con el grupo -O-R2 representa un anillo de 2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano, un anillo de 6,6-(1,3-propileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo de 6,6-(1,4-butileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo de 6-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-pirano o un anillo de 6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano,
    5 R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-pirazolilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, fenetilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil) hidroximetilo, (3-fluorofenil) hidroximetilo o (4-fluorofenil)-hidroximetilo.
    15 11. El compuesto de pirrolopiridazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R1 representa un grupo difluorometilo,
    el anillo hetero que contiene oxígeno sustituido formado por R3 junto con el grupo -O-R2 representa un anillo de 2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano, un anillo de 6,6-(1,3-propileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo de 6,6-(1,4-butileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo de 6-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-pirano o un anillo de 6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano,
    R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 2-etilbutilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-cloroetilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo,
    25 dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopropilhidroximetilo, 2-ciclopropiletilo, 2- propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 4-pirazolilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 2-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 2-tienilmetilo, 3-tienilmetilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, fenetilo, hidroxifenilmetilo, (2-fluorofenil)hidroximetilo, (3-fluorofenil)hidroximetilo o (4-fluorofenil)-hidroximetilo.
  11. 12. El compuesto de pirrolopiridazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R1 representa un grupo difluorometilo,
    el anillo hetero que contiene oxígeno sustituido formado por R3 junto con el grupo -O-R2 representa un anillo 2,2-(1,4-butileno)-tetrahidrofurano, un anillo 6,6-(1,3-propileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo
    35 6,6-(1,4-butileno)-3,6-dihidro-2H-pirano, un anillo 6-ciclopropil-3,6-dihidro-2H-pirano o un anillo 6,6-dimetil-3,6-dihidro-2H-pirano, y
    R4 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, átomo de bromo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, isobutoximetilo, sec-butoximetilo, terc-butoximetilo, 1-etilpropoximetilo, 2-fluoroetoximetilo, ciclobutoximetilo, ciclopropilmetoximetilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-propenilo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1-hidroxi-2-propenilo, fenilo, 4-pirazolilo, bencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2-cianobencilo, 3-cianobencilo, 3-carboxibencilo, 6-metoxi-2-piridilmetilo, 6-metoxi-3-piridilmetilo, fenetilo o hidroxifenilmetilo.
  12. 13. El compuesto de pirrolopiridazinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la 45 reivindicación 8, en el que el compuesto de pirrolopiridazinona es
    3-cloro-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
    2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-metil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
    2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-3-etil-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
    3-ciclopropil-2-(8-difluorometoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
    2-(2-ciclopropil-8-difluorometoxi-2H-cromen-5-il)-1,5-dihidropirrolo [2, 3-d] piridazin-4-ona,
    3-cloro-2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclobutan-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
    3-cloro-2-(8-difluorometoxi-2H-cromen-2-espiro-1'-ciclopentan-5-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,
    2-(7-difluorometoxi-2,3-dihidrobenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4- il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, o
    3-cloro-2-(2,3-dihidro-7-metoxibenzofuran-2-espiro-1'-ciclopentan-4-il)-1,5-dihidropirrolo[2,3-d]piridazin-4- ona.
  13. 14. Una composición farmacéutica que comprende, como un principio eficaz, el compuesto de pirrolopiridazinona de
    acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un 5 vehículo farmacéuticamente aceptable.
  14. 15.
    El compuesto de pirrolopiridazinona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad respiratoria y/o una enfermedad inflamatoria.
  15. 16.
    El compuesto de pirrolopiridazinona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal del
    10 mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad en la que participa la PDE4.
  16. 17. El compuesto de pirrolopiridazinona, o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la enfermedad en la que participa la PDE4 se selecciona del grupo que consiste en una enfermedad respiratoria, EPOC, bronquitis crónica, neumonía y síndrome de distrés respiratorio en adultos.
    15 18. El compuesto de pirrolopiridazinona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad relacionada con citocinas.
  17. 19. El compuesto de pirrolopiridazinona, o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 18 en el que la enfermedad relacionada con citocinas se selecciona del grupo que consiste en
    20 reumatismo crónico, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia por bacterias Gram negativas, síndrome de choque tóxico, nefritis, hepatitis, infección y fallo circulatorio.
  18. 20. El compuesto de pirrolopiridazinona, o la sal del mismo farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 19 en el que el fallo circulatorio se selecciona del grupo que consiste en insuficiencia cardiaca, arteriosclerosis, infarto cardiaco y apoplejía cerebral.
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