JPS59172472A - イソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギ−剤 - Google Patents
イソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギ−剤Info
- Publication number
- JPS59172472A JPS59172472A JP4654883A JP4654883A JPS59172472A JP S59172472 A JPS59172472 A JP S59172472A JP 4654883 A JP4654883 A JP 4654883A JP 4654883 A JP4654883 A JP 4654883A JP S59172472 A JPS59172472 A JP S59172472A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- general formula
- compound
- represented
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新規なイソキノリン誘導体に関するものであ
る。
る。
さらに詳細には抗アレルギー作用を有する新規なイソキ
ノリンI導体およびその塩類、それらの製造法ならびに
それらを有効成分とする抗アレルギー剤に関するもので
ある。
ノリンI導体およびその塩類、それらの製造法ならびに
それらを有効成分とする抗アレルギー剤に関するもので
ある。
この発明のイソキノリン誘導体は次の一般式で示される
。
。
(式中 R1はニトロ基、アミン基またはアシルアミノ
基、R2とR3は同一または異なってカルボキシ基また
はエステル化されたカルボキシ基をそれぞれ意味する) イソキノリン誘導体(I−A)、、(I−B )の塩類
としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、p−)ルエ
ンスルホン酸塩等の酸付加塩;す) IJウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩、トリエチルアミン塩、エタノー
ルアミン塩、ジシク四ヘキシルアミン塩等の無機または
有機塩基との塩類が挙けられる。
基、R2とR3は同一または異なってカルボキシ基また
はエステル化されたカルボキシ基をそれぞれ意味する) イソキノリン誘導体(I−A)、、(I−B )の塩類
としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、p−)ルエ
ンスルホン酸塩等の酸付加塩;す) IJウム塩、カリ
ウム塩、カルシウム塩、トリエチルアミン塩、エタノー
ルアミン塩、ジシク四ヘキシルアミン塩等の無機または
有機塩基との塩類が挙けられる。
前記一般式(I−A)、(I−B)で示されるイソキノ
リン誘導体においてR1で示されるアシルアミノ基とは
、アシル基で保護されたアミン基を意味し、該アシル基
としては一般にアミノ基を保護する目的で用いられるア
シル、例えばアセチル、ゾロピオニル、t−ブチリル等
の低級アルカノイル;ベンゾイル、トルオイル、トシル
等の芳香族アシル等が挙げられる。またR2およびR3
で示される基のうちエステル化されたカルボキシ基とし
ては、アルコキシ、カルボニル(例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、t
−ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基
)、アラルコキシカルボニル(fetid’ベンジルオ
キシカルボニル、フェネチルオキシカ、ルボニル等のア
ル(低級)アルコキシカルボニル基)、アリールオキシ
カルボニル(例えばフェノキシカルボニル、トリルオキ
シカルボニル等)等が例示される。そしてR2とR3で
示される基は、一般式(I−A)の化合物においては、
両方がカルボキシ基である場合、一方がカルボキシ基で
他方がエステル化されたカルボキシ基である場合、両方
が同一または異なってエステル化されたカルボキシ基で
ある場合等を含む。
リン誘導体においてR1で示されるアシルアミノ基とは
、アシル基で保護されたアミン基を意味し、該アシル基
としては一般にアミノ基を保護する目的で用いられるア
シル、例えばアセチル、ゾロピオニル、t−ブチリル等
の低級アルカノイル;ベンゾイル、トルオイル、トシル
等の芳香族アシル等が挙げられる。またR2およびR3
で示される基のうちエステル化されたカルボキシ基とし
ては、アルコキシ、カルボニル(例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、t
−ブトキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基
)、アラルコキシカルボニル(fetid’ベンジルオ
キシカルボニル、フェネチルオキシカ、ルボニル等のア
ル(低級)アルコキシカルボニル基)、アリールオキシ
カルボニル(例えばフェノキシカルボニル、トリルオキ
シカルボニル等)等が例示される。そしてR2とR3で
示される基は、一般式(I−A)の化合物においては、
両方がカルボキシ基である場合、一方がカルボキシ基で
他方がエステル化されたカルボキシ基である場合、両方
が同一または異なってエステル化されたカルボキシ基で
ある場合等を含む。
この発明のインキノリン誘導体(I−A)および(I−
B)、ならびにそれらの塩類は、例えば次に述べる様な
方法によって製造される。
B)、ならびにそれらの塩類は、例えば次に述べる様な
方法によって製造される。
製法1:
(式中、RAとRAは同一または異なってエステル化さ
れたカルボキシ基% R%はアシルアミノ基、R4はア
ルコキシ基またはアラルキルオキシ基をそれぞれ意味す
る) 尚化合物(I−A−1)、(I−A−2)、(I−A−
3)を、エステル結合の加水分解反応に付すと、対応す
る遊離カルボキシ基含有化合物、あるいはいわゆるハー
フェステル化合物を得ることができる。
れたカルボキシ基% R%はアシルアミノ基、R4はア
ルコキシ基またはアラルキルオキシ基をそれぞれ意味す
る) 尚化合物(I−A−1)、(I−A−2)、(I−A−
3)を、エステル結合の加水分解反応に付すと、対応す
る遊離カルボキシ基含有化合物、あるいはいわゆるハー
フェステル化合物を得ることができる。
製法28
(式中、R”tR%lRλはそれぞれ前と同じ意味)
R1,R%で示される基のうちアシルアミノ基、ならび
にRA、RAで示されるエステル化されたカルボキシ基
は、先に化合物(I −A 、X I −B)における
置換基として説明したものと同一のものである。またR
4で示されるアルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、t−ブトキシ等が例示され、同じ<R
4で示されるアラルキルオキシ基としては、ベンジルオ
キシ基やフェネチルオキシ基等が例示される。尚製法1
の原料物質である化合物(n)は、例えばCh em、
Pharm、Bu I 1゜8.24(1960)に記
載された公知物質である。
にRA、RAで示されるエステル化されたカルボキシ基
は、先に化合物(I −A 、X I −B)における
置換基として説明したものと同一のものである。またR
4で示されるアルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、t−ブトキシ等が例示され、同じ<R
4で示されるアラルキルオキシ基としては、ベンジルオ
キシ基やフェネチルオキシ基等が例示される。尚製法1
の原料物質である化合物(n)は、例えばCh em、
Pharm、Bu I 1゜8.24(1960)に記
載された公知物質である。
製法1について更に説明すると、化合物(I−A−1)
は化合物(IDまたはその塩類に化合物(至)を反応さ
せることによって得られる。
は化合物(IDまたはその塩類に化合物(至)を反応さ
せることによって得られる。
この反応は通常は、N、N−ジメチルホルムアミド、エ
タノール、プロパツール、イソブチルアルコール、テト
ラヒドロ7ラン、ジフェニルエーテル、クロロホルム、
トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、冷却条件から加
熱条件までの範囲の温度で行なわれる。
タノール、プロパツール、イソブチルアルコール、テト
ラヒドロ7ラン、ジフェニルエーテル、クロロホルム、
トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、冷却条件から加
熱条件までの範囲の温度で行なわれる。
この反応はまた、水素化アルカリ金属(例えば、水素化
ナトリウム)、アルカリ金属アミド(例えば、ナトリウ
ムアミド)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、カリ
ウムt−ブトキシド)、ジアザビシクロ化合物(例えば
、1,5−ジアザビシクロ(3,4,0:lノネン−5
,1,5−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデセン−
5など)等の塩基の存在下に行なってもよい。
ナトリウム)、アルカリ金属アミド(例えば、ナトリウ
ムアミド)、アルカリ金属アルコキシド(例えば、カリ
ウムt−ブトキシド)、ジアザビシクロ化合物(例えば
、1,5−ジアザビシクロ(3,4,0:lノネン−5
,1,5−ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデセン−
5など)等の塩基の存在下に行なってもよい。
化合物(I−A−2)は化合物(I−A−1)における
ニド四基を還元することによって得られる。還元反応の
選択は、エステル化されたカルボキシ基(Rλ、Rλ)
を還元せずニド四基のみを還元する反応を基準とすれば
良く、この還元反応は好ましくは接触還元によシ行なわ
れる。
ニド四基を還元することによって得られる。還元反応の
選択は、エステル化されたカルボキシ基(Rλ、Rλ)
を還元せずニド四基のみを還元する反応を基準とすれば
良く、この還元反応は好ましくは接触還元によシ行なわ
れる。
この接触還元は通常は、室温または冷却下に、不活性溶
媒(例えば、N、N−ジメチルホルムアミド、エタノー
ル、プロパツール、イソブチルアルコール、テトラヒド
ロフラン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸など)中、
ラネーニッケル、パラジウム−炭素等の接触還元用触媒
を用いて行なわれる。
媒(例えば、N、N−ジメチルホルムアミド、エタノー
ル、プロパツール、イソブチルアルコール、テトラヒド
ロフラン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸など)中、
ラネーニッケル、パラジウム−炭素等の接触還元用触媒
を用いて行なわれる。
化合物(I−A−3’)は化合物(I−A−2)をアシ
ル化することによって得られる。アシル化は常法に従っ
てカルボン酸やスルホン酸、あるいはそれらの反応性誘
導体、例えばハライド、アジド、活性エステル、アミド
、酸無水分等を反応させることによって行なう。反応は
通常溶゛媒中で行なわれ、加温乃至加熱する。ここで用
いられる溶媒としては、ピリジン、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロンラ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム等が例示゛される。
ル化することによって得られる。アシル化は常法に従っ
てカルボン酸やスルホン酸、あるいはそれらの反応性誘
導体、例えばハライド、アジド、活性エステル、アミド
、酸無水分等を反応させることによって行なう。反応は
通常溶゛媒中で行なわれ、加温乃至加熱する。ここで用
いられる溶媒としては、ピリジン、N、N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロンラ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム等が例示゛される。
化合物(I−A−1)s (I−A−2)、(:t−A
−3)をエステル結合の加水分解反応に付すと、対応す
る遊離カルボキシ基含有化合物、あるいはいわゆるハー
フェステル化合物が得られる。
−3)をエステル結合の加水分解反応に付すと、対応す
る遊離カルボキシ基含有化合物、あるいはいわゆるハー
フェステル化合物が得られる。
エステル結合の加水分解は常法に従えば良いが、化合物
(I−A−3)を加水分解するときは、アシル基が離脱
しない様な緩和な条件、例えば冷却乃至室温下に反応を
行なうことが推奨される。
(I−A−3)を加水分解するときは、アシル基が離脱
しない様な緩和な条件、例えば冷却乃至室温下に反応を
行なうことが推奨される。
次に製法2について更に説明すると、化合物(I−B−
1)は化合物(I−A−4)を閉環反応に付すことによ
って得られる。閉環反応は溶媒中で加熱するだけでも進
行するが、加熱温度は時に300℃近くに及ぶこともあ
るのでジフェニルエーテル、ビフェニル、パラフィン等
の高沸点溶媒が好ましい。尚加熱温度を抑制する為に加
圧下で反応を行なう場合もある。
1)は化合物(I−A−4)を閉環反応に付すことによ
って得られる。閉環反応は溶媒中で加熱するだけでも進
行するが、加熱温度は時に300℃近くに及ぶこともあ
るのでジフェニルエーテル、ビフェニル、パラフィン等
の高沸点溶媒が好ましい。尚加熱温度を抑制する為に加
圧下で反応を行なう場合もある。
化合物(I−B−2’)は化合物(I−B−1)をエス
テルの加水分解反応に付すことによシ得られる。この反
応は通常、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機
または有機塩基の存在下に行なうのが好ましい。またこ
の反応は、通常、水、メタノール、エタノール等のこの
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、室温外いし加温下
に行なわれることが多い。上記製法1および2の中間生
成物、目的化合物は常法によシ、分離・精製され、また
所望の塩に導くことができる。
テルの加水分解反応に付すことによシ得られる。この反
応は通常、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機
または有機塩基の存在下に行なうのが好ましい。またこ
の反応は、通常、水、メタノール、エタノール等のこの
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で、室温外いし加温下
に行なわれることが多い。上記製法1および2の中間生
成物、目的化合物は常法によシ、分離・精製され、また
所望の塩に導くことができる。
この発明の目的化合物である、リン誘導体(■−A)、
(I−B)およびその塩類は、強い抗アレルギー活性を
有し、たとえばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、
じん麻疹、花粉症、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮
膚炎、潰瘍性大腸炎、食事性アレルギー(例えば牛乳ア
レルギー)、鳥類愛好家症、アフタ性口内炎などのよう
なアレルギー性疾患に関連する症状の予防または治療剤
として有効である。
(I−B)およびその塩類は、強い抗アレルギー活性を
有し、たとえばアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、
じん麻疹、花粉症、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮
膚炎、潰瘍性大腸炎、食事性アレルギー(例えば牛乳ア
レルギー)、鳥類愛好家症、アフタ性口内炎などのよう
なアレルギー性疾患に関連する症状の予防または治療剤
として有効である。
次に、目的化合物(I−A) 、 (I−B)の代表例
について抗アレルギー作用を試験例によシ、説明する。
について抗アレルギー作用を試験例によシ、説明する。
試験例 (PCA(受動性皮膚アナフイラキシス)反す
捧鋤作肌〕 (1)試験化合物 ■〔(4−アセチルアミノ−1−インキノリニルアミノ
)メチレンコマエチ酸ジエチル ■7−二トロー4−オキソ−4H−ピリミド〔2゜1−
a〕インキノリン−3−カルボン酸エチル■7−ニトロ
−4−オキソ−4H−ピリミド〔2゜1−a〕インキノ
リン−3−カルボン酸(2)試験方法 (a) 抗血清調製 卵白アルブミン(2mg)の百日咳−ジフチリアー破傷
風混合ワクチン(1m1)溶液を70インドの不完全ア
ジュバン) (1mAりと混合してエマルジョンをN製
した。このエマルジョンを8週令・体重約300gのS
D(Sl)ragueDawly )雌雄ラットの4足
随に、1回投与量11nlを4等分(0,25ゴずつ)
してそれぞれ皮下投与した。免疫処置10日後、ラット
の大腿動脈から血液を採取し、水冷下に5時間静置した
。分離した上清を4℃で遠心分離(10,000回転×
1時間)した。このようにして得られた抗血清を一80
0℃で貯蔵した。
捧鋤作肌〕 (1)試験化合物 ■〔(4−アセチルアミノ−1−インキノリニルアミノ
)メチレンコマエチ酸ジエチル ■7−二トロー4−オキソ−4H−ピリミド〔2゜1−
a〕インキノリン−3−カルボン酸エチル■7−ニトロ
−4−オキソ−4H−ピリミド〔2゜1−a〕インキノ
リン−3−カルボン酸(2)試験方法 (a) 抗血清調製 卵白アルブミン(2mg)の百日咳−ジフチリアー破傷
風混合ワクチン(1m1)溶液を70インドの不完全ア
ジュバン) (1mAりと混合してエマルジョンをN製
した。このエマルジョンを8週令・体重約300gのS
D(Sl)ragueDawly )雌雄ラットの4足
随に、1回投与量11nlを4等分(0,25ゴずつ)
してそれぞれ皮下投与した。免疫処置10日後、ラット
の大腿動脈から血液を採取し、水冷下に5時間静置した
。分離した上清を4℃で遠心分離(10,000回転×
1時間)した。このようにして得られた抗血清を一80
0℃で貯蔵した。
(b)PCA反応抑制作用
8週令・体重290〜330gのSD系雌雄ラット使用
して、上記のように調製した同種感作抗体抗血清を用い
てPCA反応を行なった。
して、上記のように調製した同種感作抗体抗血清を用い
てPCA反応を行なった。
64倍に希釈した抗血清缶0.1−を、毛を完全にそシ
落したラットの背の別々の部位に底内注射し、48時間
後に、PCA反応を惹起させるために卵白アルブミンお
よびエバンス噛ブルー各5■を含有する水溶液1mlを
静脈内注射した。
落したラットの背の別々の部位に底内注射し、48時間
後に、PCA反応を惹起させるために卵白アルブミンお
よびエバンス噛ブルー各5■を含有する水溶液1mlを
静脈内注射した。
試験化合物(投与量:1rng/kg)を抗原誘発5分
前に静脈内注射した。対照群には賦形薬を投与した。各
投与群の動物は、それぞれ5頭とした。抗原誘発1時間
後に動物を層殺し、剥皮した。抗血清による皮膚の裏面
の染色スポットの大きさをそれぞれ調べた。その結果は
、各スポットの最長、最短直径の平均値から計算した抑
制値を、対照群と比較した場合の比率で示した。
前に静脈内注射した。対照群には賦形薬を投与した。各
投与群の動物は、それぞれ5頭とした。抗原誘発1時間
後に動物を層殺し、剥皮した。抗血清による皮膚の裏面
の染色スポットの大きさをそれぞれ調べた。その結果は
、各スポットの最長、最短直径の平均値から計算した抑
制値を、対照群と比較した場合の比率で示した。
(3)試験結果
試験結果を次表に示す。
コノ発明のイソキノリン!導体(I−A)、(は
I−B)、$アレルギー剤として、遊離の形でも、無機
塩基または有機塩基との塩あるいはアミノ酸との塩など
のような医薬として許容される塩の形でも使用すること
ができる。
塩基または有機塩基との塩あるいはアミノ酸との塩など
のような医薬として許容される塩の形でも使用すること
ができる。
目的化合物(I−A)、 (I−B)または医薬として
許容されるその塩は通常、ヒトを含む哺乳動物に対して
、例えばカプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒
剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、エアゾル、吸入剤
、溶液、注射剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、軟膏剤などのよ
うな剤型で投与することができる。
許容されるその塩は通常、ヒトを含む哺乳動物に対して
、例えばカプセル剤、マイクロカプセル剤、錠剤、顆粒
剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、エアゾル、吸入剤
、溶液、注射剤、懸濁剤、乳剤、坐剤、軟膏剤などのよ
うな剤型で投与することができる。
この発明の医薬組成物には、医薬用途に慣用されている
各種の有機または無機担体材料が用いられ、その例とし
ては、賦形薬(例えば、ショ糖、でんぷん、マンニット
、ソルビット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、メルク、
リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど)、結合剤(例
えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、
アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ショ糖、でん
ぷんなど)、崩壊剤(例えば、でんぷん、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシ
ウム塩、ヒドロキシプロピルでんぷん、ナトリウムグリ
コールでんぷん、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、クエン酸カルシウムなど)、滑剤(例えば、ステア
リン酸マグネシウム、エアロジル、タルク、ラウリル硫
酸ナトリウムなど)、香味剤(例えば、クエン酸、メン
トール、グリチルリチンのアンモニウム塩、グリシン、
オレンジ粉末など)、保存剤(例えば、安息香酸ナトリ
ウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピル
パラベンなど)、安定剤(例えば、クエン酸、クエン酸
ナトリウム、酢酸など)、懸濁化剤(例えば、メチルセ
ルローズ、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミ
ニウムなど)、分散剤〔例えば、ポリソルベート80、
エマルケン408、エマゾール(いずれも表面活性剤)
など〕、水性希釈剤(例えば、水)、ロウ基剤(例えば
、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ウイテプソール
、白色ワセリンなど)が挙げられる。
各種の有機または無機担体材料が用いられ、その例とし
ては、賦形薬(例えば、ショ糖、でんぷん、マンニット
、ソルビット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、メルク、
リン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど)、結合剤(例
えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、
アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ショ糖、でん
ぷんなど)、崩壊剤(例えば、でんぷん、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシ
ウム塩、ヒドロキシプロピルでんぷん、ナトリウムグリ
コールでんぷん、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、クエン酸カルシウムなど)、滑剤(例えば、ステア
リン酸マグネシウム、エアロジル、タルク、ラウリル硫
酸ナトリウムなど)、香味剤(例えば、クエン酸、メン
トール、グリチルリチンのアンモニウム塩、グリシン、
オレンジ粉末など)、保存剤(例えば、安息香酸ナトリ
ウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピル
パラベンなど)、安定剤(例えば、クエン酸、クエン酸
ナトリウム、酢酸など)、懸濁化剤(例えば、メチルセ
ルローズ、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミ
ニウムなど)、分散剤〔例えば、ポリソルベート80、
エマルケン408、エマゾール(いずれも表面活性剤)
など〕、水性希釈剤(例えば、水)、ロウ基剤(例えば
、カカオ脂、ポリエチレングリコール、ウイテプソール
、白色ワセリンなど)が挙げられる。
この発明の有効化合物(I−A)、(I−B)の用量は
、患者の体重、年令、症状、投与経路等の各種の因子に
応じて変わるが、有効投与量は通常は、経口投与の場合
約20〜2000m97日、筋肉内または静脈内注射の
場合的2.5〜250■/日、皮下注射の場合的10〜
1000mg1日、直腸経路の場合的120〜2000
り7日の範囲から適宜選択される。上記の1日総投与量
は、1日当シロ−12時間の間隔を置いて、患者に分割
投与してもよい。この発明の有効化合物(I−A)。
、患者の体重、年令、症状、投与経路等の各種の因子に
応じて変わるが、有効投与量は通常は、経口投与の場合
約20〜2000m97日、筋肉内または静脈内注射の
場合的2.5〜250■/日、皮下注射の場合的10〜
1000mg1日、直腸経路の場合的120〜2000
り7日の範囲から適宜選択される。上記の1日総投与量
は、1日当シロ−12時間の間隔を置いて、患者に分割
投与してもよい。この発明の有効化合物(I−A)。
(I−B)の1回投与量は好ましくは、例えば、錠剤ま
たはカプセル剤として約10〜500mg、バイアルま
たはアンプルとして約1.25〜250mダ、坐剤とし
て約60〜500fng、などであシ、さらに外用剤型
としては例えば、軟膏、溶液または乳剤などとして約1
〜10q6である。
たはカプセル剤として約10〜500mg、バイアルま
たはアンプルとして約1.25〜250mダ、坐剤とし
て約60〜500fng、などであシ、さらに外用剤型
としては例えば、軟膏、溶液または乳剤などとして約1
〜10q6である。
次に、この発明を実施例にょシ説明する。
実施例1
4−ニトロ−1−アミツインキノリン(3,7,8g)
とエトキシメチレンマロン酸ジエチル(9,5g)に、
乾燥N、N−ジメチルホルムアミド(6ome)とヘキ
サメチルホスホリックトリアミド(5ml)を加え5℃
に冷却した。水素化ナトリウム(o、9g、65.5%
)を少量ずつ7分間にわたり反応液に加え、そののち5
℃で1時間20分かくはんした。反応液に塩化アンモニ
ウム(3g)を加えて5分間かくはんしたのち、氷水を
加えクロロホルムで2回抽出した。クロロホルム層を合
わせ、水、ついで飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去すると結晶
性の残留物を得た。残留物にメタノールを加えてかきま
ぜ、ろ過すると((4−二)El−1−イソキノリニル
アミノ)メチレンコマ四ン酸ジエチル(4,5g)を得
た。少量の結晶を元素分析用にクロロホルム−ヘキサン
よシ再結晶LJ。
とエトキシメチレンマロン酸ジエチル(9,5g)に、
乾燥N、N−ジメチルホルムアミド(6ome)とヘキ
サメチルホスホリックトリアミド(5ml)を加え5℃
に冷却した。水素化ナトリウム(o、9g、65.5%
)を少量ずつ7分間にわたり反応液に加え、そののち5
℃で1時間20分かくはんした。反応液に塩化アンモニ
ウム(3g)を加えて5分間かくはんしたのち、氷水を
加えクロロホルムで2回抽出した。クロロホルム層を合
わせ、水、ついで飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去すると結晶
性の残留物を得た。残留物にメタノールを加えてかきま
ぜ、ろ過すると((4−二)El−1−イソキノリニル
アミノ)メチレンコマ四ン酸ジエチル(4,5g)を得
た。少量の結晶を元素分析用にクロロホルム−ヘキサン
よシ再結晶LJ。
mp:185−188℃
IR(ヌジョール)νmax:
1702.1665,1628,1610,1590゜
1555cm’ NMR89戸(CDC13): 1.33 (3Hr t + J−8Hz ) +1.
40 (3H,t e J=8H2) 、 4.33(
4Hzm) 。
1555cm’ NMR89戸(CDC13): 1.33 (3Hr t + J−8Hz ) +1.
40 (3H,t e J=8H2) 、 4.33(
4Hzm) 。
7.60−8.23(3H,m) * 8.80(IH
,broad、 J=8Hz)。
,broad、 J=8Hz)。
9.43(IH8)、9.73(IH,djJ=12H
2)112.83(IH,broad、J=12Hz)
実施例2 4−ニドp−1−アミノイソキノリン(3,78g)と
、エトキシメチレンマロン酸ジエチル(4,75g)に
、N、N−ジメチルホルムアミド(18m13)を加え
150℃で3時間40分かくはんした。反応液を室温で
冷却後、氷2水を加えてかくはんし析出した沈殿をろ過
した。沈殿をクロロホルムに、溶かし、クロロホルム層
を、水、飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。得られた
残留物を、クロロホルム−ヘキサン(’7:3 )を溶
出溶媒トスルシリカゲルクロマトグラツイー(シリカゲ
ル150g)により精製すると、〔(4−ニトロ−1−
イソキノリニルアミノ)メチレンコマロン酸ジエチル(
a、4g)を得た。
2)112.83(IH,broad、J=12Hz)
実施例2 4−ニドp−1−アミノイソキノリン(3,78g)と
、エトキシメチレンマロン酸ジエチル(4,75g)に
、N、N−ジメチルホルムアミド(18m13)を加え
150℃で3時間40分かくはんした。反応液を室温で
冷却後、氷2水を加えてかくはんし析出した沈殿をろ過
した。沈殿をクロロホルムに、溶かし、クロロホルム層
を、水、飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を除去した。得られた
残留物を、クロロホルム−ヘキサン(’7:3 )を溶
出溶媒トスルシリカゲルクロマトグラツイー(シリカゲ
ル150g)により精製すると、〔(4−ニトロ−1−
イソキノリニルアミノ)メチレンコマロン酸ジエチル(
a、4g)を得た。
実施例3
実施例1で得た〔(4−ニトロ−1−インキノリニルア
ミノ)メチレンコマロン酸ジエチル(3,0g)を、N
、N−ジメチルホルムアミド(100ml)に溶かし、
10饅パラジウム−炭素(0,3g)を加えて、常圧で
接触還元した。1時間後触媒をろ過し、クロロホルムで
洗浄した。ろ液と洗液をあわせて、減圧下溶媒を除去す
ると、〔(4−アIR(ヌジョール)νmax: 3400−3100t1700,1650,1625゜
1605.1565cm−1 この結晶は不安定なため、精製することなく次の反応に
用いた。
ミノ)メチレンコマロン酸ジエチル(3,0g)を、N
、N−ジメチルホルムアミド(100ml)に溶かし、
10饅パラジウム−炭素(0,3g)を加えて、常圧で
接触還元した。1時間後触媒をろ過し、クロロホルムで
洗浄した。ろ液と洗液をあわせて、減圧下溶媒を除去す
ると、〔(4−アIR(ヌジョール)νmax: 3400−3100t1700,1650,1625゜
1605.1565cm−1 この結晶は不安定なため、精製することなく次の反応に
用いた。
実施例4
実施例3で得た、〔(4−アミノ−1−イソキノリニル
アミノ)メチレンコマロン酸ジエチルの粗結晶を、ジク
ロロメタン(2C1l)に溶かし、その溶液に無水酢酸
(3Tnl)とピリジン(6−)を加えて室温で3時間
放置すると結晶が析出した。
アミノ)メチレンコマロン酸ジエチルの粗結晶を、ジク
ロロメタン(2C1l)に溶かし、その溶液に無水酢酸
(3Tnl)とピリジン(6−)を加えて室温で3時間
放置すると結晶が析出した。
結晶をろ過し、酢酸エチルで洗浄すると2.0gの結晶
を得た。これをさらにクロロホルム−へキサンよシ再結
晶すると、〔(4−アセトアミド−1−インキノリニル
アミノ)メチレンコマロン酸ジエチル(1,7g)を得
た。
を得た。これをさらにクロロホルム−へキサンよシ再結
晶すると、〔(4−アセトアミド−1−インキノリニル
アミノ)メチレンコマロン酸ジエチル(1,7g)を得
た。
mp 7203.5−204.5℃
IR(ヌジョール)νmax:
3300.1732,1665,1650,1635゜
1615 、1570cm ’ NMRδppm(DMSO−da ) +1.36(3
H,t 、 J’8Hz)、 1.41(3H,teJ
=8Hz) +2.56(3H,8)、4.1−4.6
(4H,m)。
1615 、1570cm ’ NMRδppm(DMSO−da ) +1.36(3
H,t 、 J’8Hz)、 1.41(3H,teJ
=8Hz) +2.56(3H,8)、4.1−4.6
(4H,m)。
7.3−8.0(4H,m) 、 9.06(IH,s
) =8.3(IH*8)+9.1(IH+d*J”
’12H2)。
) =8.3(IH*8)+9.1(IH+d*J”
’12H2)。
11.90(IH,broad、J=12Hz)実施例
5 実施例1で得た〔(4−ニトロ−1−インキノリニルア
ミノ)メチレンコマロン酸ジエチル(2,4g)に、ジ
フェニルエーテル(12rIL6)ヲ加エテ255℃で
14分間加熱した。反応液を室温まで冷却後、ヘキサン
を加えて析出した結晶をろ過し、ヘキサンで洗浄した。
5 実施例1で得た〔(4−ニトロ−1−インキノリニルア
ミノ)メチレンコマロン酸ジエチル(2,4g)に、ジ
フェニルエーテル(12rIL6)ヲ加エテ255℃で
14分間加熱した。反応液を室温まで冷却後、ヘキサン
を加えて析出した結晶をろ過し、ヘキサンで洗浄した。
粗結晶(1,7g)をクロロホルム−ヘキサンよシ再結
晶すると、7−二トロー4−オキソ−4H−ピリミド[
2,t−a:lイソキノリン−3−カルボン酸エチル(
i、4g)を得た。
晶すると、7−二トロー4−オキソ−4H−ピリミド[
2,t−a:lイソキノリン−3−カルボン酸エチル(
i、4g)を得た。
mp : 188−191°C
IR(ヌジョール)νmax:
1752.1648.1532>1500cm ’NM
R81戸(DMSO−a、): 1.33 (3H* t + J=7H2) s 4.
30(2Ht Q + J=7Hz)+7.88.6(
3H*m)−8,96(IHts)+9.00(IH,
m)、9.57(IH,8)実施例6 実施例4で得た〔(4−アセトアミド−1−イソキノリ
ニルアミノ)メチレンコマロン酸ジエチル(1,4g)
に、シフ! 二、/L/ エーテル(77nl)を加え
て、255℃で15分間かくはんした。反応液を室温ま
で冷却し、析出した結晶をろ過し、ヘキサンで洗浄した
。粗結晶を、メタノール−クロロホルムから再結晶する
と7−アセトアミド−4−オキソ−4H−ピリミド(2
,1−a〕インキノリン−3−カルボン酸エチル(1,
0g)を得た。
R81戸(DMSO−a、): 1.33 (3H* t + J=7H2) s 4.
30(2Ht Q + J=7Hz)+7.88.6(
3H*m)−8,96(IHts)+9.00(IH,
m)、9.57(IH,8)実施例6 実施例4で得た〔(4−アセトアミド−1−イソキノリ
ニルアミノ)メチレンコマロン酸ジエチル(1,4g)
に、シフ! 二、/L/ エーテル(77nl)を加え
て、255℃で15分間かくはんした。反応液を室温ま
で冷却し、析出した結晶をろ過し、ヘキサンで洗浄した
。粗結晶を、メタノール−クロロホルムから再結晶する
と7−アセトアミド−4−オキソ−4H−ピリミド(2
,1−a〕インキノリン−3−カルボン酸エチル(1,
0g)を得た。
mp : 277−282°C
IR(ヌジョール)νmax:
3340.175L1675cm ’
NMRδIll)m(DMS O−d、 −) +1.
33(3H,t 、 J=7Hz) 、 2.30(3
H,S) 。
33(3H,t 、 J=7Hz) 、 2.30(3
H,S) 。
4.33 (2Ht g s J””7Hz ) −7
,98,5(3Htrn) +8.90(II(、s)
、 9.10(IH,brolad、 J=8.5H
z) 。
,98,5(3Htrn) +8.90(II(、s)
、 9.10(IH,brolad、 J=8.5H
z) 。
9.36(IH,S)、10.10(IH,8)実施例
7 実施例5で得た7−二トロー4−オキノー4H−ピリミ
ド(2,1−a)イソキノリン−3−カルボン酸エチル
(2,2g)に、水(10m1)と水酸化カリウムの1
規定のメタノール溶液(21mA’)を加えて、室温で
7時間かくはんした。反応液を水で希釈し、不溶物をろ
過して除去した。ろ液を1規定の塩酸で中和して生じた
結晶をろ過し、水で洗浄後、乾燥すると、7−二トロー
4−オキソ−4H−ピリミド[2,1−a)イソキノリ
ン−3−カルボン酸(1,9g)を得だ。
7 実施例5で得た7−二トロー4−オキノー4H−ピリミ
ド(2,1−a)イソキノリン−3−カルボン酸エチル
(2,2g)に、水(10m1)と水酸化カリウムの1
規定のメタノール溶液(21mA’)を加えて、室温で
7時間かくはんした。反応液を水で希釈し、不溶物をろ
過して除去した。ろ液を1規定の塩酸で中和して生じた
結晶をろ過し、水で洗浄後、乾燥すると、7−二トロー
4−オキソ−4H−ピリミド[2,1−a)イソキノリ
ン−3−カルボン酸(1,9g)を得だ。
mp : 283−287°C
IR(ヌジョール)νmax:
3200 2400.1745,1660.1500c
m ’NMRδppm(NaOH水溶液)ニ ア、58.0(4H,m) 18.36(IH+ 8
) +9.08(IHss) 実施例8 実施例6で得た7−アセドアマトー4−オキソ−4H−
+:リミド(2,1−a:lイソキノリン−3−カルボ
ン酸エチル(2,1g)に水酸化カリウムの1規定メタ
ノール溶液(26d)、メタノール(4mA’) 、と
水(10m)を加えて室温で22時間かくはんした。反
応液中の沈殿をろ過し、メタノ−1ルで洗浄した後、乾
燥すると、7−アセトアミド−4−オキソ−4H−ピリ
ミド[2,1−alイソキノリン−3−カルボン酸(1
,6g)を得た。
m ’NMRδppm(NaOH水溶液)ニ ア、58.0(4H,m) 18.36(IH+ 8
) +9.08(IHss) 実施例8 実施例6で得た7−アセドアマトー4−オキソ−4H−
+:リミド(2,1−a:lイソキノリン−3−カルボ
ン酸エチル(2,1g)に水酸化カリウムの1規定メタ
ノール溶液(26d)、メタノール(4mA’) 、と
水(10m)を加えて室温で22時間かくはんした。反
応液中の沈殿をろ過し、メタノ−1ルで洗浄した後、乾
燥すると、7−アセトアミド−4−オキソ−4H−ピリ
ミド[2,1−alイソキノリン−3−カルボン酸(1
,6g)を得た。
mp:>300°C
IR(ヌジョール)νmax:
3300.1735,1670,1650,1610゜
1540cm’
1540cm’
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)一般式 (式中 R1はニトロ基、アミン基またはアシルアミノ
基、R2とR8は同〒または異なってカルボキシ基また
はエステル化されたカルボキシ基をそれぞれ意味する) で示されることを特徴とするイソキノリン誘導体(2)
一般式 (式中、R1はニトロ基、アミン基またはアシルアミノ
基、R−とRλは同一または異なってエステル化された
カルボキシ基をそれぞれ意味する)で示されるイソキノ
リン誘導体およびその塩類を製造するに当シ、 (a)式 で示される4−ニトロ−1−アミノイソキノリンに、一
般式 (式中、RAとRB、は前と同じ意味、R4はアルコキ
シ基またはアラルキルオキシ基をそれぞれ意味する) で示さバるマロン酸誘導体を反応させて、一般式(式中
、R4とRAは前と同じ意味) で示される化合物またはその塩類を得るが、または (b)一般式 (式中、R1とRAは前七同じ意味) で示される化合物を、ニトロ基の還元反応に付して一般
式 (式中、R:、aRλは前と同じ意味)で示される化合
物またはその塩類を得るか、または (C)一般式 (式中、RKとRAは前と同じ意味) で示される化合物のアミノ基をアシル化するとと(式中
、R2とR3は前と同じ意味、R″1はアシa
a ルアミノ基を意味する) で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
るイソキノリン誘導体およびその塩類の製造法。 (3)一般式 (式中 R1はニトロ基、アミノ基またはアシルアミン
基 R2はカルボキシ基またはエステル化されたカルボ
キシ基をそれぞれ意味する)で示されるイソキノリン誘
導体およびその塩類を製造するに当シ、 (a)一般式 (式中、R”、RA、RAはそれぞれ前と同じ意味)で
示される化合物を閉環反応に付して、一般式(式中、R
1,HWは前と同じ意味) で示される化合物またはその塩類を得るか、(b)一般
式 0 (式中、R’、R盲は前と同じ意味) で示される化合物を、エステルの加水分解反応に付して
、一般式 (式中、R1は前と同じ意味) で示される化合物またはその塩類を得ることを特徴とす
るイソキノリン誘導体およびその塩goi(4)一般式 (式中 R1はニトロ基、アミノ基またはアシルアミノ
基、R2とR3は同一または異なってカルボキシ基また
はエステル化されたカルボキシ基をそれぞれ意味する) で示されるインキノリン誘導体またはその塩類を有効成
分として含有することを特徴とする抗アレルギー剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4654883A JPS59172472A (ja) | 1983-03-18 | 1983-03-18 | イソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP4654883A JPS59172472A (ja) | 1983-03-18 | 1983-03-18 | イソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59172472A true JPS59172472A (ja) | 1984-09-29 |
Family
ID=12750362
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4654883A Pending JPS59172472A (ja) | 1983-03-18 | 1983-03-18 | イソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギ−剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59172472A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4673676A (en) * | 1983-11-23 | 1987-06-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidoisoquinoline derivatives useful for treating allergies |
-
1983
- 1983-03-18 JP JP4654883A patent/JPS59172472A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4673676A (en) * | 1983-11-23 | 1987-06-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidoisoquinoline derivatives useful for treating allergies |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4880810A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
US4209623A (en) | Pyrimidine-5-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamides | |
RU2136682C1 (ru) | Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции | |
NO151320B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider | |
US6737424B2 (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
US5977136A (en) | Tetrahydroquinolines as NMDA antagonists | |
KR101133959B1 (ko) | 면역조절 헤테로고리 화합물 | |
KR19980702735A (ko) | Eaa 길항제로서의 인돌 유도체 | |
PL119501B1 (en) | Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina | |
CS197276B2 (en) | Method of producing new 1,5,10,10a-tetrahydrothiazolo/3,4-b/isoquinolines | |
KR900004929B1 (ko) | 메틸플라본 유도체의 제조방법 | |
US4628055A (en) | Method for treating allergic reactions and compositions therefore | |
US4044147A (en) | N-(acyl)-p-amino-N'-(monosubstituted)-benzamide anti-ulcer agents | |
US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
US4797403A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
US4192944A (en) | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents | |
JPS59172472A (ja) | イソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギ−剤 | |
US3901891A (en) | 13-bromolysergic acid compounds | |
CA1322752C (en) | Heteroarylcarboxamide derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
AU702166B2 (en) | Acylimidazopyridines | |
JPH0784459B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
JPH0848629A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 | |
US3465002A (en) | (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof | |
CS195731B2 (en) | Process for preparing n-/5-tetrazolyl/-1-oxo-1h-6-alkoxypyrimido/1,2-a/quinolin-2-carboxamides | |
US2858251A (en) | Indolo [2, 3-c] quinazo [3, 2-a] pyridine derivatives |