HU202528B - Process for producing pyrimido(2,1-a)isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing pyrimido(2,1-a)isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU202528B
HU202528B HU844338A HU433884A HU202528B HU 202528 B HU202528 B HU 202528B HU 844338 A HU844338 A HU 844338A HU 433884 A HU433884 A HU 433884A HU 202528 B HU202528 B HU 202528B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyrimido
amino
isoquinoline
oxo
methyl
Prior art date
Application number
HU844338A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT35674A (en
Inventor
Takashi Manabe
Youichi Shiokawa
Iuko Ueda
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838331228A external-priority patent/GB8331228D0/en
Priority claimed from GB848405776A external-priority patent/GB8405776D0/en
Priority claimed from GB848425791A external-priority patent/GB8425791D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT35674A publication Critical patent/HUT35674A/hu
Publication of HU202528B publication Critical patent/HU202528B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/08—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány új pirimido-izokinolin-származékokkal, közelebbről e pirimido-izokinolin-származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóiknak előállításával, az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekkel és azokkal az eljárásokkal foglalkozik, melyekkel allergiás tünteteket - például asztmatikus betegségeket-kezelhetünk.
A találmány tárgya eljárás új, allergiaellenes hatóanyagként alkalmazható pirimido-izokinolinszármazékok előállítására.
A találmány további tárgya eljárás pirimido-izokinolin -származékokat, mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmányban szereplő pirimido-izokinolinszármazékokat az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1 -4 ^énatomszámú alkilcsoport, és
Rz jelentése aminocsoport, nitrocsoport, 5-6 szénatomos cikloalkil-karbonil-amino-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-amino-, vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 2-10 szénatomos alkanoil-amino-csoport, és ideértjük e származékok gyógyászati szempontból alkalmazható, bázisokkal alkotott sóit is.
A gyógyászati szempontból alkalmazható sók közé sorolhatjuk a pirimido-izokinolin-származékok (I) szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett sóit (például nátriumsók, káliumsók, etanol-aminsók, trisz(hidroxi-metü)-metü-ammóniumsók stb.).
Az (I) általános képletű, új pirimido-izokinolinszármazékokat, illetve gyógyászati szempontból alkalmazható, bázisokkal alkotott sóikat úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletű - ahol R1 a fenti, Rz amino-, nitro-, 5-7 szénatomos cikloalkil-karbonü-amino-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-amino-, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkanoíloxi-csoporttal szubsztituált 2-10 szénatomos alkanoil-amino-csoport, és R3a 1-6 szénatomos alkoxikarbonil-csoport - a karboxilcsoportot - és az adott esetben jelenlevő hidroxicsoportot védő csoportot eltávolítjuk.
A kiindulási anyagokat például az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A (Π) általános képletű kiindulási anyag vagy ennek sója új vegyület, amit például a későbbeikben ismerteit módon, vagy ahhoz hasonlóan állítunk elő.
Az alábbiakban a .dialógén” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezést a metü-, etü-, propü-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, és hasonló csoportok megjelölésére használjuk.
A „2-10 szénatomos alkanoilcsoport” például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, 3,3dimetil-butiril-, valeril-, ízovaleril-, pivaloil-, heptanoil-, 2,3-dimetü-pentanoil-, lauroü-, mirisztoil-, palmatoil-, sztearoücsoport. 4-8 szénatomos ciklo10 alkil-karbonil-csoport például a ciklopentü-karbonil-, ciklohexü-karbonil-, cikloheptil-karbonü-csoport. 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxikarbonil-csoport.
-4 szénatomos alkánszulfonü-csoport például a mezil-, etánszulfonü-, propánszulfonücsoport.
Az alábbiakban részletesebben ismertetjük a már említett reakcíófolyamatokat:
Az 1. reakciófolyamatban az (la) általános képletű vegyületet a (E) vegyületnek vagy sójának a (ΠΙ) vegyülettel történő reakciójával állítjuk elő.
A (Π) vegyület sója egy savaddíciós só (például hidroklorid, szulfát stb.).
A reakciót rendszerint olyan oldószerben végezzük, amelyik a reakció lefolyására nézve nincs kedvezőtlen hatással; ilyen például az Ν,Ν-dimetil-formamid, propanol, izobutil-alkohol, difenil-éter, toluol.xilolstb.
A találmány szerinti reakciófolyamatban az (I) általános képletű vegyületet az (la) vegyületból állíthatjuk elő a karboxilcsoport védőcsoportjának eltávolításával.
A védőcsoport eltávolítása történhet hidrolízissel, redukcióval stb.
A hidrolízist előnyösen szerves vagy szervetlen savval (például sósav, kénsav, ecetsav, trifluor-ecetsav stb.) vagy szerves vagy szervetlen bázissal (például nátrium-hidroxid stb.) végezzük
A reakciót olyan oldószerben hajtjuk végre, ami a reakció lefolyását kedvezőtlenül nem befolyásolja; üyen a víz, metanol, etanol, propanol, ecetsav stb.). A kívánt hőmérsékletet hűtéssel vagy melegítéssel érhetjük el.
Ha az (la) vegyületben Rz jelentése alkanoil-oxicsoporttal helyettesített alkanoü-amino-csoport, az alkanoil-oxi-csoport acücsoportja lehasadhat, és hidrogénatomra cserélődhet a karboxilcsoport védőcsoportjának eltávolításával egyidőben. Ez az eset szintén beletartozik a találmány oltalmi körébe.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható, bázisokkal alkotott sóik erős allergiaellenes hatással rendelkeznek, ezért allergiás betegségek - mint amüyen az allergiás asztma, szénanátha, csalánkiütés, pollenózis, allergiás kötőhártyagyulladás, atopiás bőrgyulladás, colitis ulcerosa, táplálék-allergia (például tejérzékenység), madártartók allergiás megbetegedése, aftás szájgyulladás - tüneteinek kezelésére alkalmasak.
A szemléltetés céljából az alábbiakban bemutatjuk néhány (I) általános képletű, példaként szolgáló vegyület antiallergiás hatását.
A vizsgálatokhoz az I. táblázatban bemutatott (VE) általános képletű vegyületeket használtuk. A vegyületek hatékonyságát a passzív bőranafilaxisos (PCA) reakció gátlásán keresztül vizsgáljuk.
-2HU 202528Β
I. táblázat
A (VII) általános képletű vegyületek
Vizsgálati R1
vegyűlet R2 R3
1. -NH2 -COOH -CH3
2. -NO2 -COOH -CH3
3. -NHCOCH(CH3)CH3 -COOH -CH3
4. -NO2 -COONa -CH3
5. -NHCOCH(CH3)CH-(CH3)C2H5 -COONa -CH3
6. -NHSO2CH3 -COOH -CH3
7. -NHCOCH2C(CH3)3 -COOH -CH3
8. -NHCOCH(OH)CH3 -COOH -CH3
9. -NHCOC(CH3)3 -COOH -CH3
10. -NHCOCH(CH3)CH-(CH3)C2H5 -COOH -CH3
11. -NHCOCH(CH3)CH-(CH3)C2H5 -COOH H
A vizsgálatokhoz az antiszérumot az alábbiak 20 szerint állítjuk elő. 2 mg tojás albumin 1 ml B. pertussis-diphtheria-tetanus kevert vakcinában készült oldatát 1 ml Freund-féle inkomplet adjuvánsban keverjük el, emulziót kapva. Nyolchetes, 300 g súlyú, hím SD (Sepraque-Dawley) patkányokban 25 szubkután adunk be 1 ml emulziót egyszeri dózisban a négy talpra egyenlően elosztva (0,25 ml).
Az immunizálást követő nyolcadik napon az állatok femorális artériájából vért veszünk, és ezt 5 órán keresztül hagyjuk állni jeges hűtőben. Az elvált 30 felülúszót 4 °C hőmérsékleten, percenként 10 000 fordulatszámmal 1 órán keresztül centrifugáljuk.
Az így kapott antiszérumot felhasználásig -80 ’C hőmérsékleten tároljuk.
A fenti módon előállított homológ reagines anti- 35 szérumot használjuk a PCA reakciót gátló hatás vizsgálatához, 250-300 g súlyú, nyolchetes hím SD patkányoknál. A patkányok hátát több helyen szőrtelenítjük, és 0,1-0,1 ml 32-szeresre hígított antiszérumot fecskendezünk intradermálisan ezekre a 40 helyekre. 48 órával később 5 mg tojás albumin és 5 mg Evans-kék 1 ml vízben készült oldatát fecskendezzük intravénásán az állatokba, hogy kiváltsuk a PCA reakciót. A vizsgálandó vegyületet 5 perccel az antigén beadása előtt intravénásán juttatjuk a pat- 45 leányokba. A kontroll állatok csak a vivőanyagot kapják. Minden dózis csoport 4 állatból áll. Az antigén beadása után egy órával az állatokat megöljük és megnyúzzuk. Megvizsgáljuk a bőr belső oldalán az antiszérum okozta elszínződési helyeket. Akont- 50 roll csoport adataihoz viszonyítva a foltok leghoszszabb és legrövidebb átmérőinek átlagértékeit, kiszámítjuk a gátlási százalékokat. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.
III. táblázat Vizsgálati eredmények (A vizsgált vegyűlet adagja 1 mg/kg) —- 60
Vizsgált vegyűlet Gátlóhatás (%) száma
1. 100
2. 84,9 65
Vizsgált vegyűlet száma Gátlóhatás (%)
3. 100
4. 100
5. 100
6. 100
7. 100
8. 100
9. 100
10. 100
11. 100
A találmányban szereplő (I) általános képletű vegyületeket hatásos allergiaellenes szerként használhatjuk, akár szabad állapotban, akár gyógyászati szempontból alkalmazható sóikként, melyek szervetlen vagy szerves savakkal, szervetlen vagy szerves bázisokkal és aminosavakkal képzett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóikat a szokásos módon juttathatjuk be az emlősök vagy az ember szervezetébe, azaz az ismert gyógyszerkészítmények - kapszula, mikro-kapszula, tabletta, drazsé, por, pasztilla, szirup, aeroszol, inhalálható anyag, oldat, injekciós folyadék, szuszpenzió, emulzió, kúp, kenőcs stb. - formájában.
Ezek a gyógyszerkészítmények különféle, szokásosan használt szerves vagy szervetlen vivőanyagokat tartalmazhatnak, mint amilyen a semleges hordozóközeg (szacharóz, keményítő, mamiit, szorbit, laktóz, glükóz, cellulóz, talkum, kalcium-foszfát, kalcium-karbonát stb.), a kötőanyagok (cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, polipropüpirrolidon, zselatin, arabmézga, polietilén-glikol, szacharóz, keményítő stb.), a szétesést elősegítő anyagok (keményítő, karboxi-metil-cellulóz, karboxi-metíl -cellulóz kálciumsója, hidroxi-propü-keményítő, nátrium-glikol-keményítő, nátrium-hidrogén-karbonát, kálcium-foszfát, kálcium-citrát stb.), a síkosító anyagok (magnézium-sztearát, talkum, nátrium-lauril-szulfát stb.), az ízesítő anyagok (citromsav, mentol, glicin, narancspor stb.), a tartó3
-3HU 202528Β sítószerek (nátrium-benozát, nátrium-hidrogénszulfit, metilparaben, propilparaben stb.), a stablizáló anyagok (citromsav, nátrium-citrát, ecetsav stb.), a szuszpendáló anyagok (metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, alumínium-sztearát stb.), a diszpergálószerek, a vizes hígító anyagok (víz), a viaszos alapanyagok (kakóvaj, polietilén-glikol, fehér petrolátum). A hatóanyagok adagolását különféle tényezők határozzák meg, így például a beteg súlya és/vagy kora, az allergiás betegség súlyossága és a gyógyszer beadagolásának módja. Általában a napi hatékony adag szájon át: 20-2000 mg; intramuszkuláris vagy intravénás injekciónál; 2,5-250 mg; szubkután injekciónál 10-1000 mg; végbélen keresztül 120-2000 mg. A fenti napi mennyiségek elosztva adhatók be, 6-12 óránként. A hatóanyag egyszeri adagja lehet például tablettánként vagy kapszulánként: 10-500 mg, üvegcseként vagy ampullánként: 1,25-250 mg; kúpként: 60-500 mg; illetve külsőleg alkalmazva, 1-10%-os kenőcsöt, oldatot vagy emulziót használunk.
Az (I) általános képletü pirimido-izokinolinszármazékok előállításához használt kiindulási vegyületeket az alábbi eljárások szerint készíthetjük el specifikusan:
1. ) A3,4-dihidro-4-metil-7 -ni tro-izokinolin előállításához 12 g 3,4-dihidro-4-metil-izokinolin 50 ml tömény kénsavban készült oldatát adjuk 10 g kálium-nitrát 50 ml tömény kénsavban készült oldatához keverés mellett, -20 és -10 ’C közötti hőmérsékleten, egy óra alatt. A reakciókeveréket 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, és másfél órán keresztül 60 ’C hőmérsékleten melegítjük. A reakciókeveréket jégre öntjük, és a kémhatást - hűtés közben - 28%-os ammónium-hidroxiddal lúgos pH-ra állítjuk. A keletkezett barna, szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, 14,63 g 3,4-dihidro-4-metil-7-nitro-izokinolint nyerve.
IR (Nujol): 1628,1504,1342,772,774 cm'1.
NMR (CDCb δ): 1,33 (3H, d, J-8,0 Hz), 3,02 (1H, m), 3,80 2H, m); 7,46 (1H, d, J-8,8 Hz), 8,17 (1H, d, J-2,8 Hz), 8,29 (1H, dd, J-8,8 és 2,8 Hz), 8,46 (1H, s).
Tömegspektrum: 190 (M+), 143,115.
2. ) A 4-metil-7-nitro-izokinolin előállításánál 14,63 g 3,4-dihidro-4-metü-7-nitro-izokinolin és 4 g palládium-fekete 170 ml dekahidronaftalinban készül t keverékét keverés mellett 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakciókeveréket egy éjszakán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd szűrjük, és a kiszűrt anyagot kloroformmal mossuk a szűrőn. A szűrletet háromszor 70 ml 2 n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokhoz szárazjég-aceton hűtés mellett nátrium-hidroxid vizes oldatát adjuk lassan. A világosbarna szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk kloroformmal eluálva. 6,06 g, 4-metil-7-nitro-izokinolint kapunk
IR (Nujol): 1620,1460,1340,795 cm'1.
NMR (CDCb, 6): 2,70 (3H, s), 8,13 (1H, d, H-9, 6Hz), 8,49 (1H, dd, J-9,6; 2,4Hz), 8,59 (1H, s), 8,91 (lH,d,J=2,4Hz),9,32(lH,s).
Tömegspektrum: 188 (M+), 142,115.
3.) A 4-metil-7-nitro-izokinolin-N-oxid előállításához 400 mg 4-metil-7-nitro-izokinolín 0,65 ml 30%-os hidrogén-peroxid és 2 ml ecetsav elegyében készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3,5 órán keresztül. Az oldószer eltávolítása után, a maradékot 50 ml éterben keverjük, és sárga porszerű anyagot kapunk Ezt összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk, 360 g 4-metil-7-nitro-izokinolin-Noxidot nyerve.
IR (Nujol): 3060, 1602, 1524, 1461, 1344, 1179 cm'1.
NMR (DMSO-Dó, δ): 2,60 (3H, s), 8,0-8,5 (3H, m),8,88(lH,s),9,10(lH,s).
Tömegspektrum: 204 (M+).
4.) Az 1-amino-4-metil-7-nitro-izokinolin előállításánál 0,85 g 4-metü-7-nitro-izokinolin-N-oxid 20 ml piridinben készült oldatához jeges hűtés mellett háromszor 0,32 g tozü-kloridot adunk. Miután egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kever20 jük, a reakciókeveréket csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz szobahőmérsékleten 18 ml etanolamint adunk, és a keveréket 4,5 órán keresztül kevertetjük A reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, 0,51 g nyers l-amino-4-metil-7-nitro25 izokinolint nyerve.
IR (Nujol): 3460, 3310, 3360, 3100, 1612,
13?9 cm'1.
NMR (DMSO-dó, δ): 2,34 (3H, s), 7,20 (2H, s), 7,90 (1H, s), 7,96 (1H, d, J-10,0 Hz), 8,39 (1H, dd,
J-10,0 és 2,0 Hz), 9,27 (1H, d, J-2,0 Hz).
Tömegspektrum: 203 (M4).
5. ) Az l-amino-7-nitro-izokinolint a 4. eljárás szerint állítjuk elő.
IR (Nujol): 3460, 3320, 3090,1500,1325, 839 cm'1.
NMR (DMSO-dó, δ): 7,01 (1H, d, J-6,0 Hz), 7,37 (2H, brs), 7,85 (1H, d, H-9,0 Hz), 8,01 (1H, d, J-6,0 Hz), 8,31 (1H, dd, J-9,0 és 2,2 Hz), 9,27 (1H, d, J -2,2 Hz).
Tömegspektrum: 189 (M4), 143,116.
6. ) Az l-amino-5-nitro-izokinolint a 4. eljárás szerint állítjuk elő.
IR (Nujol): 3480,3300,3105,1640,1510,1332, 790 cm'1.
NMR (DMSO-dó, δ): 7,27 (2H,s), 7,34 (1H, d, J-6
Hz), 7,65 (1H, d, J- 8,1 Hz), 8,05 (1H, d, J-6,0 Hz), 8,44 (1H, d, J-8,1 Hz), 8,67 Í1H, d, J-8,1 Hz).
Tömegspektrum: 189 (M j.
7. ) Az l-amino-5-bróm-8-nitro-izokinolint a 4.
eljárás szerint állítjuk elő.
IR (Nujol); 3475, 3310, 1643, 1095, 865, 840, 740 cm1.
NMR (DMSO-dó, δ); 6,35 (2H, s), 7,33 (1H, d, J-6,0 Hz), 7,87 (1H, d, J-8,0 Hz), 8,19 (1H, d, J-8,0
Hz), 8,21 (1H, d, 6,0 Hz).
Tömegspektrum: 269 (M4 + 2), 263, 267 (M4),
250,221,142.
Az elmondottakat az alábbi példákon szemléltetjük. A példák kizárólag szemléltető célzatúnak, és a találmány oltami körét nem korlátozzák.
1. példa
3,87 g l-amino-4-metil-7-nitro-izokinolin és 4,53 g dietil-etoxi-metilén-malonát 20 ml N,N-di65 metil-formamidban készült keveréket keverés köz-4HU 202528Β ben 4 órán keresztül 120 ’C hőmérsékleten melegítjük. További 2 g dietil-etoxi-metilén-malonátot adunk a keverékhez és 18 órán keresztül forrajuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtve csapadék válik ki. A kristályokat kiszűrjük, hideg etanollal mossuk, 4,21 g etil-7-metU-10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -ajizokinolin-3 -karboxílátot nyerve,
IR (Nujol): 1730,1480,1336,1134 cm1.
Tömegspektrum: 327 (M4), 282,266,227.
2. példa
260 mg etü-[7-metü-10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karboxilát] 6 ml ecetsav és 3 ml 36%-os sósav elegyében készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forraljuk 50 percen keresztül. A keveréket 0 ’C hőmérsékletűre hűtjük, sárga szilárd anyagot kapunk, amit összegyűjtve és szárítva, 180 mg 7-metil-10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -ajizokinolin-3 -karbonsavhoz jutunk.
Op.: 301-303’C.
IR (Nujol): 1748,1498,1343 cm1.
Tömegspektrum: 229 (M4), 255,227.
3. példa
140 mg etü-[7-metü-10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,l-ajizokinolin-3-karboxüát] és 90 mg vaspor 0,5 ml víz és 13 ml etanol elegyében készült keverékéhez keverés mellett 90 mg ammónium-klorid 0,5 ml vízben készült oldatát adjuk visszafolyató hűtő alatt forralva a reakciókeveréket. 110 perces forralás után 0,5 ml vízben 28 mg ammónium-kloridot, majd 50 mg vasat adunk a keverékhez és további 1 órán keresztül forraljuk. A reakciókeveréket szűrjük, a szűrőn visszamaradt anyagot forró etanollal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson töményítjük, és híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal reagáltatjuk, megkapva a nyersterméket. Ezt szüikagélen kromatografálva, 100 mg tiszta etü-10amino-7-metü-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -ajizokinol in-3-karboxüáthoz jutunk.
Op.: 245-248 ’C (CHCb-MeOH).
IR (Nujol): 3440,3350,3230,1698,1678,1480, 1290,1136 cm1.
NMR (DMSO-dö, δ): 1,34 (3H, t, J-6,4 Hz), 2,49 (3H, s), 4,32 (2H, q, J-6,4 Hz), 6,05 (2H, s), 7,28 (1H, dd, J-8,2 és 2,2 Hz), 7,72 (1H, d, J-8,2 Hz), 8,04 (1H, d, J-2,2Hz), 8,33 (lH,s), 8,78 (lH,s).
Tőmegspektnun: 297 (M4), 252,225,197,157.
4. példa
400 mg etü-[10-amino-7-metü-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karboxüát] 6 ml ecetsav és 3 ml 36%-os sósav elegyében készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt forralunk 55 percen keresztül. A keveréket lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük, és 6 ml In vizes nátriumhidroxid oldatban feloldjuk. Az oldatot leszűrjük, hogy a nem oldódó anyagot eltávolítsuk. Az összegyűjtött szűrletet 1 n sósavval pH-6 értékre állítjuk be és ecetsavval semlegesítjük, 270 mg 10-amino-7metU-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -ajizokinolin-3-kar bonsavat nyerve.
Op.: 300’C.
IR (Nujol): 3455, 3340, 3200, 1726, 1613, 1456cm .
NMR (D2O-NaOH, δ): 1,62 (3H. s), 6,3-6,6 (3H, m), 7,10 (lH,s), 8,07 (lH,s).
Tömegspektrum: 269 (M4), 225,197,157.
5. példa
1,5 g etü-[10-amino-7-metü-4-oxo-4H-pirimido[2,l-ajizokinolin-3-karboxüát] 110 ml pirimidinben készült oldatához jeges hűtés meüett hozzáadunk 1,4 g 2,3-dimetü-pentanoü-kloridot. Miután 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, a reakciókeveréket csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradék 100 ml kloroformban készült oldatát vízzel, hideg 1 n sósavval és ismét vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szüikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroformot használva. 1,94 g etü-[10-(2,3-dimetü-pentanoü-amino)7-metü-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3karboxüátjot kapunk.
Op:: 216-218 ’C(CHCl3-EtOH).
IR (Nujol): 3250,3100,1755,1742,1653,1490, 1122, cm .
NMR (CDCb, δ): 0,7-2,5 (16H, m), 2,57 (3H, s), 4,43 (2H, q, J-7,2 Hz), 7,79 (1H, d, J-8,2 Hz), 8,00 (1H, s), 8,50 (1H, dd, J-8,2 és 2,2 Hz), 8,66 (1H, s), 8,90 (1H, d. J-2,2 Hz). 8,97 (1H, s).
6. példa
500 mg etiI-[10-(2,3-dimetü-pentanoü-amino)7-metü-4-oxo-4H-pirimÍdo[2,l-a]izokinolin-3-ka rboxüát] 3,6 ml 1 n nátrium-hidroxid és 20 ml metanol elegyében készült keverékét szobahőmérsékleten keverjük 40 órán keresztül. A reakciókeveréket 30 ml vízzel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet 1 n sósavval megsavanyítjuk, a keletkezett csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk, 320 mg 10-(2,3-dimetüpentanoU-amino)-7-metü-4-oxo-4H-pirimido[2,l -a]izokinolin-3-karbonsavat kapva.
IR (Nujol): 3320,1743,1690,1515,1500,1433 cm1.
NMR (DMSO-dö, δ): 0,7-2,4 (13H, m), 2,62 (3H, s), 8,02 (1H, d, J-8,4 Hz), 8,26 (1H, dd, J-8,4 és 2,4 Hz), 8,59 (1H, s), 8,97 (1H, s), 9,38 (1H, d, J-2,4 Hz), 10,37 (lH,s), 12,3-13,0 (lH.m).
Tőmegspektrum: 381 (M4), 337, 309, 269, 251, 187,85.
7. pédla
Az etü-[10-pivaloü-amino-7-metü-4-oxo-4Hpirimido[2,l-a]izokinolin-3-karboxüátot] az 5. példában leírt eljáráshoz hasonló módon áüít juk elő.
IR (Nujol); 3410, 3370, 1740, 1288, 1322, 800 cm'1.
NMR (CDCb, 8): 1,42 (9H, s), 1,45 (3H, t, J-7,0 Hz), 2,56 (3H, s), 4,44 (2H, q, J-7,0 Hz), 7,79 (1H, d, J-9,0 Hz), 8,00 (1H, széles), 8,48 (1H, dd, J-9,0 és 2,2 Hz), 8,65 (1H, s), 8,85 (1H, d, J-2,2 Hz), 8,94 (lH,s).
8. példa
400 mg etü-[10-pivaloü-amino-7-metü-4-oxo4H-pirimido[2,l -ajizokinolin-3-karboxüát] 3,1 ml In nátrium-hidroxid oldat és 19 ml vizes metanol elegyében készült keverékét szobahőmérsékleten keverjük 2 napon keresztül. Vizes metanolt adunk a
-5HU 202528Β reakciókeverékhez, és vízfürdőn melegítjük, és a szűrletet 1 n sósavval megsavanyítjuk. Akeletkezett csapadékot összegyűjtjük, vízzel és metanollal mossuk és szárítjuk. Ν,Ν-dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva 0,31 g tiszta 10-pivaloilamino-7-metil-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -ajizokinol in-3-karbonsavat kapunk.
IR (Nujol): 3350,1730,1687,1493,1430,1292, 853,805 cm'1.
Tömegspektrum: 353 (M*), 309, 281,251, 224,
197,157,57.
9. példa
Az etil-[10-ciklohexil-karbonil-amino-7-metil4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3 -karboxilát] előállítását az 5. példában leírt eljárás szerint végezzük.
IR (Nujol): 3340, 1707, 1690, 1679, 1480, 797 cm'1.
NMR (DMSO4-d6, δ): 1,1-2,8 (11H, m), 1,35 (3H, t, J-7,4 Hz), 2,53 (3H, s), 4,33 (2H, q, J-7,4 Hz), 7,87 (1H, d, J-8,8 Hz), 8,18 (1H, dd, H-8,8 és 2,0 Hz),8,51 (lH,s), 8,80 (lH,s), 9,21 (lH,d, J-2,0Hz), 10,30 (lH,s).
10. pédla
Az etil-[l 0-izobu tiril-amino-7-metil-4-oxo-4Hpirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karboxilát]ot az 5. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
NMR (DMSO-dó, δ): 1,17 (6H, d, J-6,6Hz), 1,32 (3H, t, J-7,2 Hz); 2,3-2,9 (1H, m), 2,52 (3H, s). 4,30 (2H, q, J-7,2 Hz), 7,87 (1H, d, J-8,2 Hz), 8,21 (1H, dd, J-8,2 és 2,2 Hz), 8,49 (1H, s), 8,79 (1H, s), 9,18 (lH,d,J«2,2Hz), 10,31 (lH,s).
11. példa
A 10-izobutirü-amino-7-metil-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karbonsavat a 8. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. Op.: 300 ’C.
IR (Nujol), 3310,1743,1550,1466,1440 cm'1.
Tömegspektrum: 339 (M+), 295, 269, 251, 225, 197,157,142,115,71,43,27.
12. példa
A 10-ciklohexil-karbonil-amino-7-metil-4-oxo4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karbonsavat a 8. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. Op.: 300’C.
IR (Nujol): 3310, 1743, 1693, 1496, 1436, 1073 cm'1.
Tömegspektrum: 379 (M+), 339, 307, 269, 251, 225,197,83,55.
13. példa
300 mg 7-metíl-10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,l[a]izokinolin-3-karbonsav 40 nal Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatát nátrium-hidrogénkarbonát 60 ml vizes oldatához adjuk. 1 órás keverés után a reakciókeveréket hűtőszekrényben hagyjuk állni, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szilárd anyagot szobahőmérsékleten vizes metanolban keverjük és szívatással összegyűjtjük, 0,29 g nátrium7-metil-10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]Ízoki nolin-3-karboxiláthoz jutva. Op.: 300 ’C.
IR (Nujol): 3370 (széles), 1707, 1497, 1342, ellem'1.
14. példa
520 mg etil[(2,3-dimetü-pentanoil-amino)-7metil-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -ajizokinolin-3-kar boxilát] és 3,6 ml IN nátrium-hidroxid vizes oldat 25 ml vizes metanolban készült keverékét szobahőmérsékleten keverjük 2 napon keresztül. Addig adunk metanolt a reakciókeverékhez, amíg csaknem valamennyi csapadék fel nem oldódik. Az oldatot csökkentett nyomáson féltérfogatra pároljuk és szűrjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, és hűtőszekrényben hagyjuk állni. A keletkezett csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk, 210 mg nátrium-10-(2,3-dimetü-pentanoü-amino)-7-met il-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karboxil átot kapva.
Op.: 300’C.
IR (Nujol): 3420,3270,1700,1690,1662,1490, 1380,817 cm1.
15. példa
800 mg etü-[10-amino-7-metil-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -aj-izokinolin-3 -karboxilát] 60 ml piridinben készült oldatához a jeges hűtőfürdő hőmérsékletén 0,28 ml mezil-kloridot adunk. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárolási maradékot összegyűjtve, 0,1 n sósavval és vízzel msossuk, NJí-dimetil-formamidból átkrístályosítjuk. 0,76 g etü-[lü-mezil-amino-7metil-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3 -kar boxilát]ot kapunk.
IR (Nujol): 3240,1710,1660,1483,1142,962, 802 cm'1.
Tömegspektrum: 375 (M+), 360, 330, 296,268, 251,224,196,157,128,115,79,53,29.
16. példa
A 10-mezil-amÍno-7-metil-4-oxo-4H-pirimido[2,1 [a]izokinolin-3-karbonsavat a 8. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
Op.:300’C.
IR (Nujol): 3260,3180,1728,1512,1162,1142,
802 cm1.
Tömegspektrum: 347 (M+), 303, 275,235, 224, 196,169,128,115,82,53,15.
17. példa
Az etü-[10-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,l -a]izokinolin-3-karboxilát]-ot az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
IR (Nujol): 3060, 1733, 1488, 1350, 1140,
803 cm'1.
NMR(CDCl3, δ): 1,43 (3H, t, J-7,5 Hz), 4,47 (2H, q, J-7,5 Hz), 4,47 (2H, q, J-7,5 Hz), 7,54 (1H, d, J-7,9 Hz), 8,02 (1H, d, J-9,0 Hz), 8,72 (1H, dd, J-9,0 Hz és 3,0 Hz), 9,13 (1H, d, J-7,95 Hz), 9,14 (lH,s), 10,0(lH,d,J-3,0Hz).
Tömegspektrum: 313 (Mj, 268, 241,173,127, 29.
18. példa
Az etil-[10-amino-4-oxo-4H-pirimido[2,1 a]izokinolin-3-karboxilátot] a 3. példában leírt el já-6HU 202528Β rás szerint állítjuk elő.
IR (Nujol): 3450,3310,3200,3100,1728,1665,
1113,830,803,780 cm'1.
NMR (DMSO-dó, 6): 1,32 (3H, t, J-6,8 Hz), 4,30 (2H, q, J-6,8 Hz), 6,09 (2H, széles s), 7,30 (1H, dd, J-8,4 és 2,0 Hz), 7,55 (1H, d, J-7,2 Hz), 7,75 (1H, d, J-8,4 Hz), 8,03 (1H, d, J-2,0 Hz), 8,53 (1H, d, J-7,2 Hz),8,86(lH,s).
19. példa
Az etü-[10-(2,3-dimetil-pentanoü-amino)-4oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karboxilátot] az 5. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
IR (Nujol): 3350,1720,1680,1483,1305,1118, 834 cm’1.
NMR (CDCb, 5); 0,6-2,7 (16H, m); 4,44 (2H, q, J-7,4 Hz), 7,33 (1H, d, J-7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J-9,0 Hz), 8,33 (1H, s), 8,47 (1H, dd, J-9,0 és 2,0 Hz), 8,81 (1H, d, J-7,8 Hz), 8,95 (1H, d, J-2,0 Hz), 9,00 (1H, s).
20. példa
A 10-(2,3-dimetil-pentanoil-amino)-4-oxo-4Hpirimido[2,l-a]izokinolin-3-karbonsavat a 8. példában leírt módszer szerint állítjuk elő.
Op.: 300’C.
IR (Nujol): 3320,1740,1492,1122,840 cm'1.
Tömegspektrum: 367 (M4), 255,211,183,85,43.
21. példa
Az etil-[8 -nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -ajizokinolin-3-karboxilátot] az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
Op.:202°C
IR (Nujol): 1710,1690,1490,1140,790 cm'1.
NMR (CDCb, δ): 1,44 (3H, t, J-6,6Hz), 4,47 (2H, q, J-6,6 Hz), 7,87 (1H, t, J-8,0 Hz), 8,22 (1H, d, J-8,2 Hz), 8,62 (1H, d, J-8,0 Hz), 9,06 (1H, d, J-8,2 Hz), 9,0z (1H, s), 9,50 (1H, d, J-8,0 Hz).
22. példa
400 mg etil-[8-nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,lajizokinolm-3-karboxilát] 20 ml ecetsav és 4 ml 36%-os sósav elegyében készült szuszpenzióját 80 ’C hőmérsékleten tartjuk 5 órán keresztül. A keveréket lehűtjük, és vízzel hígítjuk. A nyert csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk, 320 mg 8-nitro-4oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karbosavat nyerve. Op.: 300 ‘C (Ν,Ν-dimetil-formamidból átkristályosítva).
IR (Nujol): 1720,1640,1250,880,770 cm'1.
Tömegspektrum: 285 (M4), 241,127,53,18.
23. példa
Az etil-[8-amino-4-oxo-4H-pirimidó[2,1 -ajlzokinolin-3-karboxilátot] a 3. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. Op.: 225 'C.
IR (Nujol): 3450,3360,1735,1490,1130 cm'1.
NMR (CDCb, δ): 1,44 (1H, t, J-7,3 Hz), 4,47 (1H. q, J-7,3 Hz), 7,20 (1H, d, J-7,8 Hz), 7,48 (1H, d, J-7,8 Hz), 7,61 (1H, t, J-7,8 Hz), 8,58 (1H, d, J-7,8 Hz), 8,96 (1H, d, J27,8 Hz), 9,11 (1H, s).
24. példa
A 8-amino-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izokino12 lm-3-karbonsavat a 4. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
Op.:300’C.
IR (Nujol): 3450, 3350, 1735, 1630, 1140, 787 cm'1.
Tömegspektrum: 255 (M4), 183,143,18.
25. példa
Az etil-[8-(2,3-dimetil-pentanoil-amÍno)-4oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karoxilátot] az 5. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
Op.: 209-210’C.
IR (Nujol): 3250,3100,1738,1650,1290,1118, 798 cm'1.
NMR (CDCb, δ): 0,7-2,9 (16H, m), 4,47 (2H, q, J-7,4 Hz), 7,36 (1H, d, J-7,8 Hz), 7,59 (1H, t, J-8,0 Hz), 8,01 (1H, d, J-8,0 Hz), 8,26 (1H, széles s), 8,70 (1H, d, J-8,0 Hz), 8,76 (1H, d, J-7,8 Hz), 8,99 (1H, s).
Tömegspektrum: 395 (M4), 350, 283,237,142, 85,43.
26. példa
A 8-(2,3-dimetü-pentanoil-amino)-4-oxo-4Hpirimido[2,l-a]izokinolin-3-karbonsavat a 6. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
Op.: 290-291’C.
IR (Nujol): 3280,1720,1654,1250,800 cm'1.
NMR (DMSO-de, δ): 0,8-3,0 (14H, m), 7,83 (1H, d, J-8,4 Hz), 7,86 (1H, t, J-8,4 Hz), 8,15 (1H, d, J-8,4 Hz), 8,92 (1H, d, J-8,4 Hz), 9,01 (1H, d, J-8,4 Hz), 9,06 (1H, s), 10,16 (lH,s).
Tömegspektrum: 367 (M4), 237,85,43.
27. példa
Az etil-[ 10-(2-acetoxi-propionil-amino)-7-metü-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karboxi látót] az 5. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
IR (Nujol); 3315,1738,1700,1680,1480.1292, 1238,1130,803 cm'1.
NMR (CDCb, δ): 1,45 (3H,t, J-6,8 Hz), 1,64 (3H, d, J-6,8 Hz), 2,28 (3H; s), 2,60 (3H, s), 4,46 (2H, q, J-6,8 Hz), 5,46 (1H, q, J-6,8 Hz), 7,86 (1H, d, J-9,2 Hz), 8,53 (1H, dd, J-9,2 és 2,2 Hz), 8,54 (1H, s), 8,72 (1H, s), 8,94 (1H, d), 8,99 (1H, s).
28. példa
A 10-(2-hidrox-propionil-amino)-7-metil-4oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karbonsavat az etil-[10-(2-acetoxi-propionil-amino)-7-metil-4oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3 -karboxilátjb ól a 6. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
Op.: 300’C.
IR (Nujol): 3300, 1710, 1692, 1493, 1340, 806 cm'1.
NMR (DMSO-dó, δ), 1,39 (3H, d, J-7,4 Hz), 3,50 (1H, m), 4,27 (1H, m), 7,8-8,7 (4H, m), 8,97 (1H, s), 9,56 (1H, széles s), 10,25 (1H, széles s).
Tömegspektrum: 341 (M4).
29. példa
Azetü-[10-(3,3-dimetü-butirü-amino)-7-metil4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karboxilát jót az 5. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
Op.: 259-260,5’C.
-7HU 202528Β
ER (Nujol): 3340,1705,1692,1676,1481,1142,
797 cm1.
NMR (DMSO-dó, δ); 1,08 (9H, s), 1,36 (3H, t,
J=6,8 Hz), 2,31 (2H, s), 3,30 (3H, s), 4,33 (2H, q,
J-6,8 Hz), 7,97 (1H, d, J-8,2Hz), 8,26 (1H, dd, J-8,2 5 és 2,0 Hz), 8,60 (1H, s), 8,89 (1H, s), 9,31 (1H, d, J-2,0Hz), 10,36 (lH,s).
30. példa
A 10-(3,3-dimetil-butiril-amino)-7-metil-4- 10 oxo-4H-pírimido[2,1 -a]izokinolín-3-karbonsavat a 6. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
Op.: 300 ’C.
IR (Nujol): 3300,1730,1686,1500,1425,1143, 860,8070η1. 15
Tömegspektrum: 367 (M4), 323, 295, 269, 251,
197,57.
31. példa
Az etil-[8-bróm-ll-nitro-4-oxo-4H-pirimi- 20 do[2,l-a]izokinolin-3-karboxilátot] az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
Op.: 256-256,5’C.
IR(Nujol): 1743,1638,1295,1138,1080 cm1.
NRM (DMSO-dó, δ): 1,33 (3H, t, J-7,5 Hz), 4,33 25 (2H, q, J-7,5 Hz), 7,95 (1H, d, J28.1 Hz), 8,10 (1H, d J-9,0 Hz), 8,52 (1H, d, J-9,0 Hz), 8,79 (1H, s), 9,04 (lH,d, J-8,1 Hz).
Tömegspektrum: 393 (M4 + 2), 392, 391 (M4), 348,319. 30
32. példa
A 8-bróm-11 -nitro-4-oxo-4H-pirimido[2,1 ajizokonilin-3-karbonsavat a 22. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. 35
Op.: 287-289’C.
IR (Nujol); 1727,1642,1085,813,785 cm1.
NMR (DMSO-dó, 6): 7,86 (1H, d, J-8,0 Hz), 8,00 (lH,d, J-8,0Hz), 8,43 (1H, d J-8,0 Hz), 8,68 (lH,s),
8,93 (1H, d, J-8,0 Hz), 10,50 (1H, széles s). 40
33. példa
Az etil-[ 11 -amino-8-bróm-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izokinolin-3-karboxilát]ot a 3. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. 45
Op.: 278-280’C.
IR (Nujol): 3380, 1720, 1586, 1310, 1280,
830 cm1.
Tömegspketrum: 363 (M4+2), 361 (M4).
34. példa
500 mg etiífl l-amino-8-bróm-4-oxo-4H-pirimido[2,l-a]izoknolin-3-kárboxilát] 25 ml ecetsav és 5 ml 36%-os sósav elegyében készült szuszpenzióját 80 ’C hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. A 55 reakciókeveréket lehűtjük, és vízzel hígítjuk. A kapott csapadékot összegyűjtjük, és 30 ml N,N-dimetil-formamidbau oldjuk. Az oldatot 15 ml nátriumhidrogén-karbonát vizes oldathoz öntjük A csapadékot összegyűjtjük és 130 ml Ν,Ν-dimetil-forma- 60 midban oldjuk Az oldatot leszűrjük, hogy ezzel eltávolítsuk a nem oldódott anyagot. A szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk, 180 mg ll-amino-8-bróm4-oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokhiolin-3-karbonsav at nyerve. 65
Op.: 283-284’C.
t IR (Nujol): 3400,1730,1638,1200,800,780 cm
NMR (DMSO-dó. δ), 3,30 (2H, széles s), 6,92 (1H, d, J-9,4 Hz), 7,57 (1H, d, J-8,0Hz), 7,78 (1H, d, J29.4 Hz), 8,55 (1H, széles s), 8,67 (1H, d, J-8,0 Hz), 8,92 (lH,s).
Tömegspektrum: 335 (M4+2), 333 (M4).
35. példa
Az etil-[8-bróm-l l-(2,3-dimetil-pentanoil-amino)-4-(oxo-4H-pirimido[2,1 -a]izokinolin-3-karbo xilátjot az 5. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
NMR (DMSO-dó, δ): 0,5-2,0 (16H, m), 4,34 (2H, q, J-7,0 Hz), 7,74 (1H, d, J-8,0 Hz), 8,15 (1H, d, J-9,4 Hz), 8,83 (1H, d, J29,4 Hz), 8,89 (1H, s), 8,92 (lH,d, J-8,0 Hz).
Tömegspektrum: 475 (M4 + 2), 474, 473, (M4), 390,388.
36. példa
A 8-bróm-l l-(2,3-dimetil-pentanoil-amino)-4oxo-4H-pirimido[2,1 -ajizokinolin-3-karbonsavat a 6. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő.
Op.: 238-239’C.
IR (Nujol): 1740, 1660, 1480, 1197, 805, 780 cm1.
Tömegspektrum: 447 (M4+2), 445 (M4).
37. példa
A granulátumok elkészítéséhez a következő alkotórészeket használjuk
10-(2,3-dimetil-pentanoil-amÍno)-7-metil-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -ajizokinolin-3-karbonsav 500 g szukróz 9250 g hidroxi-propil-cellulóz 200 g keményítő 50 g
A fenti alkotórészeket összekeverjük és ismert módon granuláljuk.
38. példa
A kapszulák elkészítéséhez az alábbi akotórészeket használjuk
10-(2,3-dimetil-pentanoil-amin)-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -ajizokinolin-3-karbonsav 100 g keményítő 1987 g magnézium-szearát 13 g
Az anyagokat összekeverjük, és ismert módon 10 000 kemény-zselatin kapszulába töltjük, azaz minden kapszula 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletü - ahol R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy
1 -4 ^tomszámú alkilcsoport; és Rz jelentése aminocsoport, nitrocsoport, 5-7
-8HU 202528Β szénatomszámú cikloalkil-karbonil-amino-, 1-4 szénatomszámú alkilszulfonil-amino-, vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált 2-10 szénatomszámú alkanoil-aminocsoport pirimido-izokinolin-származékok vagy gyógyászati szempontból alkalmazható, bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (1¾) általános képletű vegyűletről - ahol R1 a fenti, Rz amino-, nitro-, 5-7 szénatomszámú ciklialkil-karbonil-amíno-, 1-4 szénatomszámú alkanoiloxicsoporttal szubsztituált 2-10 szénatomszámú alkanoil-aminocsoport, és R »1-6 szénatomszámú alkoxi-karbonilcsoport - a karboxil- és az adott esetben jelenlevő hidroxi csoportot védő csoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet bázissal alkotott sójává alakítjuk (Elsőbbsége: 1984.11.22.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R11 -4 szénatomos alkilcsoport, és
R2 jelentése aminocsoport, nitrocsoport, 2-10 szénatomszámú alkanoil-amino-csoport vagy 5-7 szénatomszámú cikloalkil-karbonil-amino-esoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983.1123.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, és
R21 —4 szénatomszámú alkilszulfonil-aminocsoport, izobutiril-aminocsoport vagy 2,3-dimetilpentanoil-aminocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1984.03.06.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
R1 az 1. igénypontban megadott, és
R2 hidroxilcsoporttal szubsztituált 2-10 szénatomos alkanoil-aminocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1984.10.12.)
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy áz 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü - ahol R1 és R az 1. igénypontban megadott, pirimido-izokinolinszármazékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható, bázisokkal alkotott sóját, mint hatóanyagot gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé kiszereljük (Elsőbbsége: 1984.11.22.)
HU844338A 1983-11-23 1984-11-22 Process for producing pyrimido(2,1-a)isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU202528B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838331228A GB8331228D0 (en) 1983-11-23 1983-11-23 Pyrimidoisoquinoline derivatives
GB848405776A GB8405776D0 (en) 1984-03-06 1984-03-06 Pyrimidoisoquinoline derivatives
GB848425791A GB8425791D0 (en) 1984-10-12 1984-10-12 Pyrimidoisoquinoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35674A HUT35674A (en) 1985-07-29
HU202528B true HU202528B (en) 1991-03-28

Family

ID=27262222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU844338A HU202528B (en) 1983-11-23 1984-11-22 Process for producing pyrimido(2,1-a)isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4673676A (hu)
EP (1) EP0143001B1 (hu)
KR (2) KR920008168B1 (hu)
AR (1) AR243889A1 (hu)
AT (1) ATE62484T1 (hu)
AU (1) AU582554B2 (hu)
CA (1) CA1232605A (hu)
DE (1) DE3484420D1 (hu)
DK (1) DK165789C (hu)
ES (2) ES8602786A1 (hu)
FI (1) FI77034C (hu)
GR (1) GR81006B (hu)
HU (1) HU202528B (hu)
IL (1) IL73586A (hu)
NO (1) NO162019C (hu)
PH (1) PH22068A (hu)
SU (1) SU1512482A3 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO162019C (no) * 1983-11-23 1989-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater.
US4661592A (en) * 1984-06-27 1987-04-28 G. D. Searle & Co. 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
CA2711576C (en) 2008-01-25 2016-06-21 High Point Pharmaceuticals, Llc Tricyclic compounds as inhibitors of tnf-.alpha. synthesis and as pde4 inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3876788A (en) * 1970-08-27 1975-04-08 Burroughs Wellcome Co Heterocyclic compounds in the treatment of inflammatory of arthritic conditions
US4017625A (en) * 1975-08-01 1977-04-12 Pfizer Inc. Anti-allergic N-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-alkoxypyrimido-[1,2-a]quinoline-2-carboxamides and intermediates therefor
HU173438B (hu) * 1975-11-27 1979-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 4-okso-1,6,7,8-/tetragidro-4h-pirido/1,2/pirimidina s zaderzhivajuhhejj vozgoranie aktivnot'ju i protivosvertivajuhhem effektom
US4127720A (en) * 1977-09-21 1978-11-28 Bristol-Myers Company Pyrimido[2,1-a]isoquinoline derivatives having antiallergy activity
IE51802B1 (en) * 1979-12-03 1987-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinazoline derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59172490A (ja) * 1983-03-18 1984-09-29 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピリミドイソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギ−剤
JPS59172472A (ja) * 1983-03-18 1984-09-29 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd イソキノリン誘導体およびその塩類、それらの製造法ならびにそれらを有効成分とする抗アレルギ−剤
NO162019C (no) * 1983-11-23 1989-10-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidoiskinolinderivater.
US4661592A (en) * 1984-06-27 1987-04-28 G. D. Searle & Co. 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES537928A0 (es) 1985-12-01
ATE62484T1 (de) 1991-04-15
KR920001673B1 (ko) 1992-02-22
NO162019B (no) 1989-07-17
US4673676A (en) 1987-06-16
AR243889A1 (es) 1993-09-30
PH22068A (en) 1988-05-20
SU1512482A3 (ru) 1989-09-30
GR81006B (en) 1985-01-03
AU3540584A (en) 1985-05-30
FI844406L (fi) 1985-05-24
DE3484420D1 (en) 1991-05-16
KR920008168B1 (ko) 1992-09-24
DK165789B (da) 1993-01-18
DK165789C (da) 1993-06-14
CA1232605A (en) 1988-02-09
EP0143001A3 (en) 1986-03-19
FI77034C (fi) 1989-01-10
ES8602786A1 (es) 1985-12-01
NO844466L (no) 1985-05-24
AU582554B2 (en) 1989-04-06
FI77034B (fi) 1988-09-30
ES8604220A1 (es) 1986-01-16
KR850003538A (ko) 1985-06-20
HUT35674A (en) 1985-07-29
NO162019C (no) 1989-10-25
ES546222A0 (es) 1986-01-16
EP0143001B1 (en) 1991-04-10
FI844406A0 (fi) 1984-11-09
DK536184A (da) 1985-05-24
DK536184D0 (da) 1984-11-09
IL73586A0 (en) 1985-02-28
IL73586A (en) 1988-12-30
EP0143001A2 (en) 1985-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7897607B2 (en) Cyclic compounds
SK280822B6 (sk) Imidazopyridíny, spôsob ich prípravy, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
KR100339059B1 (ko) 이미다조[1,2-a]피리딘의알콕시알킬카르바메이트
US6737424B2 (en) Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds
US20050288311A1 (en) Pyridopyrimidinone compounds, method for production thereof and medicaments comprising the same
EP0649846A1 (en) Galanthamine derivates, a process for their preparation and their use as medicaments
JP3279633B2 (ja) ピリダジンジオン化合物
HU197749B (en) Process for producing /3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds as active ingredient
US20080255176A1 (en) Quinoline derivatives
JP4231107B2 (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
HU202528B (en) Process for producing pyrimido(2,1-a)isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
DK172753B1 (da) N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3--d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutaminsyrederivater, deres anvendelse, farmaceutiske præparat
WO2019128113A1 (zh) 1-o-咖啡酰奎宁酸、其衍生物、制备方法及其用途
US20030069417A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
CA2048959C (en) 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
CA2361580A1 (en) Thiazoloindolinone compounds
EP0286041A1 (en) Imidazothiadiazine derivatives, a process for preparing the same and their use as medicaments
JPS6229585A (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
JP2884094B2 (ja) 新規なピリドンカルボン酸またはその塩の可溶化法
CS264293B2 (en) Process for preparing derivatives of 3-/hydroxymethyl/-isoquinoline
KR840001040B1 (ko) 퀴나졸린 유도체의 제조방법
HU197327B (en) Process for production of new esthers of derivatives of 4-hydroxi-kinolin-3-carbon substituated by carbon-chain containing in position-2 l-hydroxi group and medical preparatives containing thereof as active substance
KR0139946B1 (ko) 신규한 피리돈 카르본산 유도체 및 그의 제조방법
JPH0372480A (ja) キサンチン誘導体及びそれらを有効成分とする気管支拡張剤
KR100282153B1 (ko) 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee