KR840001040B1

KR840001040B1 - 퀴나졸린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840001040B1
Application number: KR1019840002712A
Authority: KR
Inventors: 이꾸오 우에다; 마사유끼 가또; 마사노부 나가노
Original assignee: 후지사와 야꾸힝 고교 가부시끼 가이샤; 후지사와 도모기찌로
Priority date: 1980-11-28
Filing date: 1984-05-18
Publication date: 1984-07-26
Also published as: KR840001287B1; KR840000933B1; KR840001315B1; KR830004303A

Abstract

내용없음.

Description

퀴나졸린 유도체의 제조방법

본 발명은 신규 퀴나졸린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

특히 본 발명은 천식상태와 같은 알러지 발현 증후군의 치료에 사용될 수 있는 신규 퀴나졸린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

따라서 본 발명의 목적은 항 알러지제로 유용한 신규 퀴나졸린 유도체를 제공하는 것이다.

또 다른 본 발명의 목적은 이 신규 퀴나졸린 유도체의 제조방법을 제공하는 것이며, 또한 이 신규 퀴나졸린 유도체를 함유하는 약학조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적화합물은 다음 구조식(Ⅱa)로 표시된다.

상기 식에서,

R_a ¹은 에스테르화된 카복시기이며,

A²는 다음 구조의 기이다.

여기에서,

R_a ⁴는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알케닐옥시 또는 디알킬아미노기이며,

R⁶는 카복시 또는 에스테르화된 카복시기이며,

R⁵는 알킬 또는 알케닐이며,

R²와 R³는 수소, 알킬, 할로겔, 니트로, 아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬피페라지닐, 아실아미노 또는 디알킬아미노이며, 이들을 하이드록시로 치환될 수도 있다.

상기 정의된 기들과 그 적당한 예는 다음과 같다.

본 명세서와 특허청구 범위에서 사용된 “저급”이란 용어는 별다른 언급이 없는 한 탄소수 1-6을 가지는 것을 뜻한다.

R_a ¹, R_b ¹및 R⁶로 표시되는 적당한 에스테르화된 카복시기로는 탄소수 2-7을 가지는 저급알콕시카보닐기(예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐)등이다.

R², R³, R⁴, R_a ⁴및 R⁵로 표시되는 적당한 알킬기로는 직쇄 또는 측쇄의 저급알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실)기이다.

R²및 R³로 표시되는 할로겔은 불소, 염소, 취소 및 요드이다.

R², R³, R⁴및 R_a ⁴로 표시되는 적당한 알킬시기로는 직쇄 또는 측쇄의 저급알콕시(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시)기이다.

R²및 R³로 표시되는 적당한 아릴옥시기로는 페녹시, 나프틸옥시, 톨릴옥시기 등이다.

R²및 R³로 표시되는 적당한 알킬치오기로는 직쇄 또는 측쇄의 저급알킬치오 (예 : 메틸치오, 에틸치오, 프로필치오, 이소프로필치오, 부틸치오, 이소부틸치오, t-부틸치오, 펜틸치오, 헥실치오)기 등이다.

R², R³, R⁴및 R_a ⁴로 표시되는 적당한 디알킬아미노기로는 디(저급)알킬아미노 (예 : 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노)기 등이며, 이 디알킬아미노기의 알킬잔기는 하이드록시기로 치환되어 비스(하이드록시알킬)아미노[예 : 비스(하이드록시에틸)아미노기 등]기를 형성할 수 있다.

R²및 R³로 표시되는 적당한 알킬피페라지닐기로는 4-저급알킬피페라지닐(예 : 4-메틸피페라지닐, 4-에틸피페라지닐, 4-프로필피페라지닐, 4-이소프로필피페라지닐, 4-t-부틸피페라지닐, 4-펜틸피페라지닐, 4-헥실피페라지닐)등이 있다.

R²및 R³로 표시되는 아실아미노기로는 모노아실아미노기와 디아실아미노기의 2종이 있으며, 아실아미노기의 아실 잔기로는 유기카복실산과 유기설폰산의 잔기를 포함한다. 적당한 아실로는 저급알카노일(예 : 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 3,3-디메틸부티릴, 바렐릴, 이소바렐릴, 피발로일)과 탄소수 7-18의 고급알카노일(예 : 헵타노일, 2,3-디메틸펜타노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일), 스테아토일), 탄소수 3-9의 저급알콕스알릴(예 : 메톡시살릴, 에톡살릴, 프로폭살릴), 탄소수 4-3의 저급사이클로알칸카보닐(예 : 사이클로펜타카보닐, 사이클로헥산카보닐, 사이클로헵탄카보닐), 적ㅂ(C₃-C₇)사이클로알킬(저급)알카노일(예 : 3-사이클로펜틸프로피오닐), 알로일(예 : 벤조일, 나프토일, 톨루오일, 키실로일, 프탈로일), 아르(저급)알카노일(예 : 페닐아세틸), 저급알칸설포닐(예 : 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐)기 등이 있다.

R⁴및 R_a ⁴로 표시되는 적당한 알케닐옥시기로는 탄소수 2-6의 저급알케닐옥 시(예 : 비닐옥시, 아릴옥시, 1-프로페닐옥시, 3-부테닐옥시)기가 있다.

R⁴로 표시되는 적당한 2,2-디알콕시카보닐비닐아미노기로는 2,2-디(저급)알콕시카보닐비닐아미노(예 : 2,2-디메톡시카보닐아미노, 2,2-디에톡시카보닐아미노)기 등이 있다.

R⁵로 표시되는 적당한 알케닐기로는 탄소수 2-6의 저급알케닐(예 : 비닐, 알릴, 2-프로페닐, 3-부테닐, 3-펜테닐, 5-헥실등)등이 있다.

본 발명의 퀴나졸린 유도체는 다음에 예시한 방법으로 제조할 수 있다.

상기 식에서, R_a ¹,R²,R³및 A²는 각각 전술한 바와 같으며, R_b ¹는 에스테르화 된 카복시이며, A¹은 다음 구조식의 기이다.

여기에서, R⁴는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 디알킬아미노, 또는 2,2-디알콕시카보닐비닐아미노이며, R⁵는 알킬 또는 알케닐이다.

전술한 공정은 다음에 상세히 설명한다.

목적 화합물(Ⅱa)는 화합물(Ⅰ)을 가열하여 제조한다.

출발화합물(Ⅰ)은 신규화합물이며, 예를들면 다음의 공정으로 제조한다.

상기 식에서,

R_a ¹,R_b ¹,R²,R³및 A¹은 전술한 바와 같으며, R⁷은 알콕시이다.

상기 반응식에서 출발화합물(Ⅲ)은 공지 및 신규화합물을 포함하다. 공지 화합물, 예를들면 4-아미노퀴나졸린, 2-클로로-4-아미노퀴나졸린, 2-하이드록시-4-아미노퀴나졸린 및 2-메톡시-4-아미노퀴나졸린은 Journal of the Cehmical Society (C) 1284(1969), Chemical Abstracts 54, 24778b 및 9939C(1960)에 기술된 방법으로 제조할 수 있으며, 신규화합물(Ⅲ)은 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

목적화합물(Ⅱa)는 화합물(Ⅰ)를 가열하여 제조한다.

본 반응은 보통 N,N-디메틸포름아마이드, 디페닐에테르, 바이페닐, 파라핀 또는 기타의 용매 존재하 또는 용매없이 가열하(160°-270℃가 바람직함)에 행한다. 최적 반응조건은 출발화합물의 종류에 따라서 상기 반응조건으로부터 선택할 수 있다.

전술한 각 방법으로 제조된 목적화합물은 통상의 방법으로 분리, 정제한다.

목적화합물인 퀴나졸린 유도체(Ⅱa)는 강한 항알러지작용과 소염작용을 가지고 있기 때문에, 본 발명의 목적화합물은 알러지성천식, 알러지성비염, 알러지성구진, 알러지성화분염, 알러지성결막염, 아토피성피부염, 궤양성대장염, 식이성알러지(예 : 밀크알러지), 조류애호가의 질병, 후발성구내염 등과 같은 알러지 질환과 관련된 증후군의 치료에 유효하다. 이러한 예거의 목적으로 목적화합물(Ⅱa)및 몇몇 대표적인 화합물의 항알러지 작용은 다음과 같다.

시험 I[PCA(수동피부과민증) 반응에 대한 억제효과]

(1) 시험화합물

(a) 다음 구조식의 시험화합물 :

(b) 시험화합물 29 : (c)시험화합물 30 :

(d) 시험화합물 31 : (e) 시험화합물 32 :

(2) 시험방법

(a) 항 혈청의 제조

백일해-디프테리아-테라누스 혼합백신(1㎖)에 에그알부민(2㎎)을 넣은 용액을 후로인트 인컴프리트 보조액(1㎖)와 혼합하여 에멀죤을 만든다. 이 에멀죤을 체중 각각 약 300g의 8주령 SD(Sprague Dawley)종 랫트 숫컷의 4발바닥에 균등하게 0.25㎖씩 분배한 1㎖ 단일용량을 피하로 주사한다.

면역 10일후 피샘플을 랫트의 대퇴동맥에서 채립하고, 얼음냉각하에 5시간 정치한다. 분리된 상증액을 4℃에서 원심분리(10,000r.p.m×1시간)한다. 이렇게 얻어진 항혈청을 사용전에 -80℃에서 저장한다.

(b) P.C.A에서의 억제효과

체중 290-330g의 8주령 SD-종 수컷 랫트를 앞서 제조한 동종 감작 항혈청과 PCA 반응에 사용한다. 61배로 희석한 항혈청 각 0.1㎖를 털을 깎아낸 랫트의 등에 각각 다른 위치에 피하주사한다. 48시간후에, 에 그 알부민과 에반스 부루(Evans Blue) 각 5㎎씩을 함유하는 수용액 1㎖를 정맥주사하여 PCA 반응을 일으킨다. 시험화합물을 항원과 반응하기 60분전에 경구로 또는 5분전에 정맥 주사하여 동물에 투여한다.

대조군은 부형제만 투여한다. 항원과의 각 용량은 5마리의 동물에 투여한다. 항원접종 1시간후, 동물을 죽여 가죽을 벗긴다.

항 혈청으로 인하여 발생한 반점을 각각 가죽의 반대편에서 그 크기를 조사한다. 결과는 대조군과 비교하여 각 반점의 가장 긴 것과 가장 짧은 것의 평균에서 계산한 억제 값 퍼센트로 표시한다.

(3) 시험결과

시험 결과는 다음 표와 같다.

주)*: 시험안함.

시험 Ⅱ [PCA수동피부 과민증) 반응에 대한 억제효과]

(1)시험화합물

(a) 다음 구조식의 시험화합물 :

(2)시험방법

수동 감작용 항 혈청을 64배 희석한 대신에 항 혈청을 32배로 희석한 것을 제외하고는, 시험(Ⅰ)에 기술된 것과 기본적으로 같은 방법으로 행한다.

(3)시험결과

시험 결과는 다음 표와 같다.

주)*: 시험안함.

본 발명의 퀴나졸린 유도체(Ⅱa)는 무기 또는 유기산, 무기 또는 염기와의 염 및 아미노산과의 염과 같은 약학적으로 사용가능한 염의 형태 또는 유리의 형태로 활성항 알러지제로 사용할 수 잇다.

목적화합물(Ⅰa) 또는 그 약학적으로 사용가능한 염은 통상으로 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립제, 산제, 트로치, 시럽, 에어로졸, 흡입제, 액제, 주사제, 현탁제, 유화제, 좌제, 연고제 등과 같은 통상의 약학적 조성물의 형태로 인간을 포함하여 포유동물에 투여할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적 용도에 통상으로 사용되는 여러 유기 또는 무기의 담체물질을 함유할 수 있으며, 이러한 물질의 예로는, 부형제(예 : 서당, 전분, 만니트, 솔비트, 유당, 글루코즈, 셀루로즈, 활석, 인산칼슘, 탄산칼슘 등), 결합제(예 : 셀루로즈, 메틸셀루로즈, 하이드록시프로필셀루로즈, 폴리프로필피롤리돈, 젤라틴, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, 서당, 전분 등), 분해제(예 : 전분, 카복시메틸셀루로즈, 카복시메틸메틸셀루로즈의 칼슘염, 하이드록시프로필스타치, 소디움글리콜스타치, 중탄산소다, 인산칼슘, 구연산칼슘 등), 윤활제(예 : 스테아린산마그네슘, 에어로실, 활석, 소디움라우릴 설페이트 등) 방향제(예 : 구연산, 멘톨, 그리실리진의 암모늄염, 글라이신, 오렌지 분말 등), 보존제(예 : 안식향산소다 소디움바이설파이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 안정제(예 : 구연산, 구연산소다, 초산 등), 현탁제(예 : 메틸셀루로즈, 폴리비닐피롤리돈, 스테아린산 알루미늄 등), 분산제[예 : 폴리솔베이트 80, 에말겐 408(계면활성제, 에마솔(계면활성제) 등], 수희석제(예 : 물), 왁스기제(예 : 카카오버터, 폴리에틸렌글리콜, 위테프솔, 백색바셀린 등)등을 들 수 있다.

본 활성성분의 용량은 환자의 체중 및/ 또는 연령 및/또는 알러지성 질환의 상태의 투여경로 등과 같은 여러 인자에 따라서 변화될 수 있다. 일반적으로, 유효 용량은 경구인 경우 일일 약 20-2000㎎, 근육내 또는 정맥내 주사인 경우 일일 약 20-200mg, 근육내 또는 정맥내 주산인 경우 일일 약 2.5-250㎎, 피하주사인 경우 일일 약 10-1000㎎, 그리고 직장투여인 경우 일일 약 120-2000㎎의 범위이다. 전술한 일일 총량은 1일 6-12시간 간격으로 환자에 분할 투여할 수 있다.

본 활성성분의 1회 용량은 정제 또는 캡슐제인 경우 10-500㎎, 바이알 또는 앰플제인 경우 약 1.25-250㎎ 또는 좌제인 경우 약 60-500㎎ 등이다, 또한 외용제 예를들면 약 10-10%의 연고제, 액제 또는 유화제 등으로 사용할 수도 있다.

[실시예 1]

에틸[(4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]-프로판디오에이트(16.0g)에 디페닐에테르 (70㎖)를 가하고 미리 250℃로 가열했다. 반응혼합물을 250-260℃에서 20분간 교반한 후 주위온도로 냉각시켰다. 결과로 얻어진 혼합물에 헥산을 가하고 혼합물을 교반하여 얻어진 결정을 헥산으로 세척하고 건조시켰다. 조 결정을 가열하여 초산에틸에 용해시켰다. 불용물을 여과하여 제거한후 여액을 감압하여 농축시켜서 200㎖로 하고, 이 농축물에 헥산을 가하고, 혼합물을 주위온도에 정지시켜 결정을 석출시켰다. 여과하여 분리한 결정을 초산에틸과 헥산의 혼합물로 세척하고 건조시켜서 결정성 에틸 4-옥소-4H-피리미도[1,2-c]퀴나졸린-3-카복실레이트(12.4g )을 얻었다.

mp : 171-172℃

IR(NuJol) ν max : 1725,1702,1620㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.43(3H,t,J=7.0㎐), 4.40(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.6-8.2(3H,m), 8.84(1H,broad,d,J=7.0㎐), 9.03(1H,s), 9.66(1H,s).

[실시에 2]

다음의 화합물은 실시에 21의 것과 기본적으로 같은 방법으로 제조했다.

(1) 메틸 4-옥소-4H-피리미도 1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 203-205℃(클로로포름에서 재결정)

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 4.03(3H,s), 7.6-8.12(3H,m), 8.88(1H,d,J=8.0㎐), 9.10(1H,s), 9.73(1H,s).

(2) 에틸 4-옥소-10-클로로-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 161-163℃ (클로로포름과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 1752,1700,1621,1584㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.43(3H,t,J=7.0㎐), 4.40(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.88(2H,broad,s), 8.70(1H,m), 8.93(1H,s), 9.54(1H,s).

(3) 에틸 4-옥소-9-클로로-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 192.5-193.5℃(디페닐에테르와 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 1752,1710,1610,1603,1580㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.43(3H,t,J=7.5㎐), 4.46(2H, quartet, J=7.5㎐), 7.72(1H, dd,J=2.0and 9.0㎐), 8.02(1H,d,J=2㎐), 8.80(1H,d,J=9.0㎐), 9.03(1H,s) , 9.66(1H,s).

(4) 에틸 4-옥소-10-메틸-4H-피리미도[1,2-c]퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 182-183℃(클로로포름, 초산에틸 및 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 1752,1690,1614㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.42(3H,t,J=7.8㎐), 2.56(3H,s), 4.40(2H, quartet, J=7.8㎐), 7.76(2H,m), 8.52(1H,broad,s), 8.92(1H,s), 9.50(1H,s).

(5) 에틸 4-옥소-10-니트로-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 171-174℃(클로로포름과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 1720,1700, 1625, 1585㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.43(3H,t,J=6.0㎐), 4.36(2H, quartet, J=6.0㎐), 8.16(1H,d,J=9.0㎐), 8.73(1H,dd,J=3.0and 9.0㎐), 9.03(1H,s), 9.66(1H,d,J=3.0㎐), 9.73(1H,s).

(6) 에틸 4-옥소-10-페녹시-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-2-카복실레이트

mp : 210-213℃(클로로포름, 초산에틸 및 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 1750,1680, 1618, 1593㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.43(3H,t,J=7.0㎐), 4.43(2H,d,J=7.0㎐), 7.0-8.4(7H,m), 8.0(1H,d,J=8.0㎐), 9.0(1H,s), 9.63(1H,s).

(7) 에틸 4-옥소-10-(디메틸아미노)-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 240-242℃(테트라하이드로후란에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 1745,1685, 1612, 1595㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.44(3H,t,J=7.5㎐), 3.16(6H,s),4.44(2H, quartet, J=7.5㎐), 7.3-7.5(2H,m), 7.80(1H,m), 8.98(1H,s), 9.44(1H,s).

(8) 에틸 4-옥소-10-에틸치오-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 168-170℃(클로로포름과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 1750,1695,1610, 1495㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.45(6H,t,J=8.0㎐), 3.16(2H, quartet, J=8.0㎐), 4.47(2H,quartet,J=8.0㎐), 7.8-8.0(2H,m), 8.6(1H,m), 9.03(1H,s), 9.60(1H,s).

(9) 에틸 4-옥소-9-메톡시-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 202-206℃(클로로포름과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 1740,1680, 1615, 1585㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCL₃) : 1.43(3H,t,J=7.0㎐),4.00(3H,s),4.43(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.40(2H,m), 8.77(1H,d,J=10,O㎐), 9.00(1H,s), 9.67(1H,s).

(10) 에틸 4-옥소-10-아세트아미도-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 294-295℃(N,N-디메틸 포름아마이드에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 3360,1740,1720,1675, 1615㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.3(3H,t,J=6.0㎐), 2.1(3H,s), 4.30(2H, quartet, J=6.0㎐), 7.83(1H,d,J=9.0㎐), 8.1(1H,dd,J=2.0and 9.0㎐), 8.87(1H,s), 9.03 (1H,d,J=2.0㎐), 9.36(1H,s), 10.46(1H,s).

(11) 에틸 4-옥소-9-아세트아미도-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 281-285℃(M, N-디에틸포름아마이드 및 물의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 3560,3400,1742,1616, 1588㎝^-1

(12) 에틸 4-옥소-10-프로피온아미도-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 274-276℃(클로로포름과 메타놀의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 3360,1740,1720, 1670, 1618㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.13(3H,t,J=7.0㎐), 1.30(3H,t,J=7.0㎐),2.43(2H, quartet, J=7.0㎐), 4.30(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.90(1H,d,J=10.0㎐), 8.16(1H ,dd,J=2.0and 10.0㎐), 8.90(1H,s), 9.10(1H,d,J=2.0㎐), 9.40(1H,s), 10.43(1 H,s).

(13) 에틸 4-옥소-10-니트로-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 278-282℃(클로로포름과 메탄올의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 3410,1745,1712, 1680, 1615㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.03(3H,t,J=7.0㎐), 1.43(3H,t,J=7.0㎐), 1.76(2H,m ), 2.46(2H,t,J=7.0㎐), 4.46(2H, quartet, J=7.0㎐), 8.0(1H,d,J=9.0 ㎐), 8.43(1H,dd,J=2.0and 9.0㎐), 8.97(1H,d,J=2.0㎐), 9.05(1H,s) , 9.63(1H,s).

(14) 에틸 4-옥소-10-이소부티르아미도-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 245-247℃(클로로포름과 헥산의 혼합물에서 재결정).

IR(Nujol) ν max : 3400,1730,1710, 1690,1625,1410㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.2-1.8(9H,m), 2.3-2.9(1H,m), 4.46(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.8-8.1(2H,m), 8.43(1H,dd,J=2.0and 10㎐), 8.92(1H,d,J=2㎐), 9.05 (1H,s), 9.63(1H,s).

(15) 에틸 4-옥소-10-헥산아미도-4H-피리미도 [1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 231-234℃(클로로포름과 메타놀의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 3400,3100,1745,1720,1680,1610㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 0.6-2.0(10H,m), 2.1-2.6(4H,m), 4.30(2H, quartet , J=7.0㎐), 7.9(1H,d,J=9.0㎐), 8.16(1H,dd,J=2.0and 9.0㎐), 8.90(1H, s), 9.13(1H,d ,J=3.0㎐), 9.43(1H,s), 10.55(1H,s).

(16) 에틸 4-옥소-10-에톡살아미도-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 263-264℃(클로로포름과 메타놀의 혼합물에서 재결정)

IR(NuJol) ν max : 3400,1745,1725,1610㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.26(3H,t,J=6㎐), 1.30(3H, t, J=6㎐), 4.3(2H, quartet, J=6㎐), 4.36(2H,quartet, J=6㎐),7.96(1H,d,J=9.0㎐), 8.33(1H,dd,J=2an d 9㎐), 8.9(1H,s), 9.27(1H,d,J=2㎐), 9.43(1H,s),11.4(1H,s).

(17) 에틸 4-옥소-10-사이클로헥산카복사미도-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 262-266℃(클로로포름과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR(NuJol) ν max : 3400,3100,1730,1692,1672,1612㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.40(3H,t,J=7.0㎐), 1.0-2.6(11H,m), 4.46(2H, quar tet, J=7.0㎐), 7.90(1H,s), 8.0(1H,d,J=9.0㎐), 8.43(1H,dd,J=3.0and 9.0㎐), 8.93(1H,d,J=3.0㎐), 9.1(1H,s), 9.66(1H,s).

(18) 에틸 4-옥소-10-벤즈아미도-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 237-239℃(클로로포름과 메타놀의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 3400,1730,1680,1620㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.40(3H,t,J=7.0㎐), 4.40(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.5-8.3(6H,m), 8.55(1H,dd,J=2.0and 10.0㎐), 9.0(1H,s), 9.40(1H,d,J=2.0㎐), 9.58(1H,s), 10.86(1H,s).

(19) 에틸 4-옥소-10-페닐아세트아미도-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 230-235℃(메타놀과 클로로포름의 혼합물에서 재결정)

IR(NuJol) ν max : 3370,1735,1720,1670,1618㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.3(3H,t,J=7.0㎐), 3.75(2H,m),4.33(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.33(2H,s), 7.8-8.3(2H,m), 8.90(1H,s), 9.12(1H,d,J=12㎐), 9.40 (1H,s), 10.76(1H,s).

(20) 에틸 4-옥소-10-에틸-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 168-170℃(초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 1720,1700,1620,1500㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.4(3H,t,J=8.0㎐), 1.46(3H,t,J=8.0㎐), 2.95(2H, quartet, J=8.0㎐), 4.46(2H, quartet, J=80㎐) 7.9-8.1(2H,m), 8.0(1H,s), 9.06(1H,s), 9.66(1H,s).

(21) 에틸 4-옥소-10-부틸-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 151-154℃(초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR(NuJol) ν max : 1720,1690,1610,1490,800㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 0.8-2.1(10H,m), 2.9(2H,t,J=8.0㎐), 4.43(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.7-8.0(2H,m), 8.63(1H,s), 8.8(1H,s), 9.53(1H,s).

(22) 에틸 4-옥소-180-메틸-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 166-172℃(클로로포름,초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR(NuJol) ν max : 1720,1692,1622,1600㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.46(3H,t,J=7.0㎐), 2.73(3H,s), 4.46(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.4-7.9(2H,m), 8.60(1H,broad d, J=8.0㎐), 8.93(1Hs), 9.56(1H,s).

(23) 에틸 4-옥소-10-프로필-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 161-163℃(벤젠에서 재결정)

IR(NuJol) ν max : 1700,1620,1610,1500,1150㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.0(3H,t,J=7.0㎐), 1.3-2.2(5H,m), 2.9(2H,t,J=7.0㎐), 4.43(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.8-8.1(2H,m), 8.63(1H,s), 9.0(1H,s), 9.6 (1H,s).

(24) 에틸 4-옥소-10-메틸-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 186-188℃(테트라하이드로후란에서 재결정)

IR(NuJol) ν max : 1705,1680,1490,1300,800㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.4(3H,t,J=8.0㎐), 2.6(3H,s), 4.33(2H, quartet, J=8.0㎐), 7.56(1H, d. J=8.0Hz), 7.76(1H,s), 8.7(1HH,d,J= 8.0㎐), 9.0(1H,z), 9.63(1H,s).

(25) 에틸 4-옥소-10-(4-메틸피페라지닐)-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 203-206℃(에타놀과 클로로포름의 혼합물에서 재결정)

IR(NuJol) ν max : 1740,1680,1068㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.43(3H,t,J=7.0㎐), 2.36(3H,s), 2.60(4H,m), 3.46 (4H,m), 4.43(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.50(1H, dd, J=3.0and 8.5㎐) 7.80(1H ,d,J=8.5㎐), 8.03(1H,d, J=3.0㎐), 8.96(1H,s), 9.46(1H,s).

(26) 에틸 4-옥소-9,10-디메톡시-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 262-264℃(클로포름에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 1705,1675,1595㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.43(3H,t,J=7.0㎐), 4.13(6H,s), 4.46(2H, quartet, J=7.40(1H,s), 8.6(1H,s), 9.05(1H,s), 9.67(1H,s).

(27) 에틸 4-옥소-6-피발아미도-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 247-250℃(클로로포름과 메타놀의 혼합물에서 재결정)

IR(Nujol) ν max : 3370,1712,1672,1610㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.45(3H,t,J=7.0㎐), 1.37(9H,s), 4.46(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.96(1H,d,J=9.5㎐), 8.41(1H,dd, J=3and 9.5㎐), 9.13(2H, broad s), 9.63(1H,s), 12.1(1H,s).

(28) 에틸 4-옥소-6-하이드록시-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : >270℃(클로로포름과 메타놀의 혼합물에서 재결정)

IR(NuJol) ν max : 1770,1742,1705,1638,1615,1602㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.32(3H,t,J=6.0㎐), 4.30(2H, quartet, J=6.0㎐), 7.2-7.6(2H,m),7.74(1H,t,J=8.0㎐), 8.26(1H, d, J=8.0㎐), 8.92(1H,s), 12.5(1Hbroad ,s).

(29) 에틸 4-옥소-6-메틸-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 167-168℃(벤젠에서 재결정)

IR(NuJol) ν max : 1735,1700,1615,1590㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.43(3H,t,J=7.0㎐), 3.20(3H,s), 4.47(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.6-8.0(3H,m), 8.73-8.93(1H,m), 8.93(1H,s).

(30) 에틸 4-옥소-6-하이드록시-10-에틸-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

mp : 315-318℃(클로로포름과 메타놀의 혼합물에서 재결정)

IR(NuJol) ν max : 1748,1630,1595㎝^-1

[실시예 3]

디에틸 [2-알릴옥시-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트 (6.0g)을 디페닐에테르(14㎖)에 넣은 혼합물을 260℃에서 15분간 교반한 후 주위온도로 냉각시켰다. 결과로 얻어진 혼합물에 헥산을 가하여 얻어진 침전을 여과하여 분리한 후, 헥산으로 세척하여 조 결정을 얻었다. 이 조 결정을 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그라피(전개용매 : 클로로포름)하여 제1획분 A와 제2획분 B를 얻었다.

획분 A를 감압하에서 농축시켜서 얻어진 결정을 클로로포름, 초산에틸 및 헥산의 혼합물에서 재결정시켜서 결정성 에틸 4-옥소-6-알릴옥시-4H-피리미도[1,2-c]퀴나졸린-3-카복실레이트 (1.8g)을 얻었다.

mp : 191-195℃

IR(NuJol) ν max : 1775,1725,1690,1608㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.40(3H,t,J=7.0㎐), 4.43(2H, quartet, J=7.0㎐), 4.90-5.40(2H,m), 6.0(1H,m), 7.30(2H,m),7.80(1H,t, J=7.0㎐), 8.56(1H,d, J=7.0㎐), 8.66(1H,s).

한편 획분 B를 감압하에 농축시켜서 얻어진 결정을 초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정시켜서 결정성 에틸 4,6-디옥소-7-알릴-4H-6,7-디하이드로피리미도 [1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트(1.5g)을 얻었다.

mp : 163-166℃

IR(NuJol) ν max : 1740,1710,1682,1645,1615,1600㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.40(3H,t,J=7.0㎐), 4.40(2H, quartet, J=7.0㎐), 4.88(2H,m), 5.24(2H,m), 6.92(1H,m), 7.34(2H,m), 7.74(1H,t, J=8.0㎐), 8.60(1H ,d, J=7.0㎐), 9.14(1H,s).

[실시예 4]

디에틸 [(2-메톡시-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌] 프로판 디오에이트(8.0g)을 디페닐에테르(30㎖)에 넣은 혼합물 260℃에서 32분간 교반한 후, 혼합물을 주위온도에서 하룻밤 정치시켜서 얻어진 결정을 여과하여 분리하고, 헥산으로 세척하여 조결정(A)를 얻었다. 또한 많은 량의 헥산을 여액에 가하고, 혼합물을 주위온도에서 하룻밤 정치하여 얻어진 결정을 초산에틸과 헥산의 혼합물로 재결정시켜서 조결정(B)와 모액(A)를 얻었다.

조 결정(A)와 (B)를 합하여 실리카겔을 사용하여 칼럼크로마토그라피 [전개용매 : 초산에틸과 클로로포름의 (1 : 9)혼합물)했다. 획분중의 하나를 감압하에 농축시켜서 얻어진 결정을 클로로포름과 헥산의 혼합물로 재결정시켜서 결정성 에틸 4,6-디옥소-7-메틸-4H, 6H-6,7-디하이드로피리미도 [1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트(0.7g)을 얻었다.

mp : 265-271℃

IR(NuJol) ν max : 1732,1642,1610㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.40(3H,t,J=7.8㎐), 3.80(3H, S), 4.45(2H, quartet, J=7.8㎐), 7.30-8.00(3H,m), 8.60(1H,d, J=8/0㎐), 9.22(1H,s).

또한 모액(A)를 감압하에 농축시키고 실리카겔을 사용한 칼럼크로마토그라피 (전개용매 : 클로로포름)하였다. 용출액을 감압하에 농축시켜서 얻어진 클로로포름과 헥산의 혼합물에서 재결정시켜서 결정성 에틸 4-옥소-6-메톡시-4H-피리미도 [1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트(0.45g)을 얻었다.

mp : 180-183℃

IR(NuJol) ν max : 1765,1708,1625,1610,1590㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.46(3H,t,J=7.0㎐), 4.33(3H,s), 4.46(2H, quartet, J=7.0㎐), 7.3-8.0(3H,m), 8.70(1H,d, J=7.0㎐), 8.86(1H,s).

[실시예 5]

테트라에틸 2,2'-[2,4-퀴나졸린디일비스(이미노메틸리딘)] 비스프로판디오에이트(2.2g)을 디페닐에테르 (11㎖)에 넣은 혼합물을 260℃에서 35분간 교반한 후 주위온도로 냉각시켰다. 이 반응혼합물에 헥산을 가하여 얻어진 결정을 여과하여 분리하고 건조시켜서 얻어진 조 결정을 에타놀로 재결정시켜서 디에틸 4,9-디옥소-4H,9H-피리미도 [1,2-c] 피리미도 [1,2-a] 퀴나졸린-3,8-디카복실레이트 (0.9g)을 얻었다.

mp : 193-195℃

IR(NuJol) ν max : 1760,1720,1680,1640,1600㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.43(6H,t,J=8.0㎐), 4.40(2H, quartet, J=8.0㎐), 7.5-8.0(2H,m), 8.67(1H,s), 8.67-9.16(2H,m), 9.73(1H,s).

[실시예 6]

2,2-디메틸-5-[(4-퀴나졸리닐)아미노]메틸렌-1,3-디옥산-4,6-디온 (3.5g)을 디페닐에테르(15㎖)에 넣은 혼합물을 250-260℃에서 10분간 교반한 후, 주위온도로 냉각시켰다. 반응혼합물에 헥산을 가하고 주위온도에서 정치시켜서 얻어진 결정을 여과하여 분리하고, 헥산으로 세척하여 조결정 (3g)을 얻었다. 이 조결정을 실리카겔을 사용한 칼럼크로마토그라피 [전개용매 : 초산에틸과 헥산의 (3 : 7)혼합물]하고, 용출액을 감압하에 농축시켜서 얻어진 결정을 클로로포름과 헥산에서 재결정시켜서 4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-4-은 (1.6g)을 얻었다.

mp : 181-183℃

IR(NuJol) ν max : 1700,1625,1610,1582㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 6.57(1H,d,J=7.0㎐), 7.86(3H,m), 8.27(1H, d, J=7.0㎐), 8.76(1H,broad d, J=8.0㎐), 9.53(1H,s).

[실시예 7]

4-아미노-6-(3,3-디메틸부티르아미도-퀴나졸린 (12.2g), 디에틸 에톡시메틸렌 프로판디오에이트(15.3g) 및 N,N-디메틸포름아마이드 (50㎖)의 혼합물을 150℃에서 2시간 교반한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 물을 가한 후 결과로 얻어진 혼합물을 크롤로포름으로 추출하였다.

클로로포름층을 물로 2회, 포화식염수로 1회 세척한 후 무수망초로 탈수하고, 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물에 초산에틸을 가하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후 건조시켜서 융점 253-254℃의 에틸 4-옥소-10-(3,3-디메틸부탄아미 도-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트 (4.7g)을 얻었다. 더욱, 여액을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 초산에틸과 헥산의 혼합물로 재결정시켜서 결정성 디에틸 [6-3,3-디메틸부티르아미도-4-퀴나졸리닐아미노 메틸렌] 프로판디오에이트 (10 1g)을 얻었다.

mp : 130-135℃

IR(NuJol) ν max : 3350,1695,1620,1625,1610㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.15(9H,s), 1.38(3H,t,J=6.0㎐), 1.40(3H,t, J=6.0㎐), 2.35(2H,s), 4.33(2H,q, J=6.0㎐), 4.43(2H,q, J=6.0㎐), 7.80(1H,s), 7.9-8.1(2H,m),8.20(1H,s), 8.86(1H,s), 9.33(1H,d, J=12.0㎐), 12.0(1H, d, J=12.0㎐ ).

원소분석 C₂₂H₂₈N₄O₅로서

이론치 C 61.66 H 6.54 N 13.08

실측치 C 61.51 H 6.49 N 13.19

[실시예 8]

4-아미노-6-메탄설폰아미도퀴나졸린(6.89g), 디에틸에톡시메틸렌프로판디오에이트(15.5g) 및 N,N-디메틸포름 (55㎖)의 혼합물을 155℃에서 1시간 30분 교반한 후, 반응혼합물을 주위온도로 냉각시켰다. 이 혼합물에 물을 가하여 얻어진 침전을 여과ㅎ고 물로 세척하였다. 얻어진 결정에 메타놀과 클로로포름(1 : 4)의 혼합물 (400㎖)을 가하고 가열하에 교반한 후, 불용품 (6.95g)을 여과하고 N,N-디메틸포름아마이드에서 재결정시켜서 결정성 4-옥소-10-메탄옥폰아미도-4H-피리미도 [1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트 (5.76g)을 얻었다.

mp : 310-312℃

IR(Nujol) ν max : 3200,3050,1725,1665,1610㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.3(3H,t,J=7.0㎐), 3.1(3H,s), 4.3(2H, q, J=7.0㎐), 7.7-8.1(2H,m), 8.56(1H, d, J=2.0㎐),8.9(1H,s), 9.4(1H,s), 10.5(1H,m).

원소분석 C₁₅H₁₄N₄O₅S로서

이론치 C 49.72 H 3.89 N 15.46 S 8.85

실측치 C 49.88 H 3.96 N 15.52 S 8.71

[실시예 9]

디메틸 [(6-피발아미도-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트 (24.5g )과 디페닐에테르 (150㎖)의 혼합물을 260℃에서 20분간 가열한 후 주위온도로 냉각시킨 반응혼합물에 헥산을 가하여 결정을 얻었다. 결정을 여과하고 헥산으로 세척한후 가열하에 클로로포름 (400㎖)에 용해시켰다. 불용물을 여과하여 제거한 여액을 감압하에 농축시켜서 200㎖로 하고, 냉각하에 정치한다. 침전된 결정을 여과하고 클로로포름으로 세척하여 결정성 메틸 4-옥소-10-피발아미도-4H-피리미도 [1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트 (18.29g)을 얻었다.

모액을 감압하에 농축시켜서 얻어진 결정을 실리카겔 (50g)로 칼럼크로마토그라피(전갱요매 : 5% 메타놀-클로로포름 용액)하여 정제하고, 클로로포름에서 재결정시켜서 같은 목적화합물(3.2g)을 얻었다.

mp : 239-240℃

IR(NuJol) ν max : 3380,1715,1685,1610㎝^-1

N.M.R δ ppm(CDCl₃) : 1.4(9H,s), 3.96(3H,s),7.85(1H,s),8.0(1H,d,J=9.0㎐), 8.4(1H,d,d J=3.0 and 9.0㎐), 8.9(1H,d, J=3.0㎐),9.05(1H,s), 9.63(1H,s).

[실시예 10]

디메틸 [(6-메탄설폰아미도-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이 (7.2 g)과 디페닐에테르(43㎖)의 혼합물 250℃에서 15분간 교반한 후 주위온도로 냉각시켜서 얻어진 결정을 여과하고, 클로로포름과 메타놀의 혼합물로 세척하여 결정성 메틸 4-옥소-10-메탄설폰아미도-4H-피리미도 [1,2-c]퀴나졸린-3-카복실레이트 (4.72g)을 얻었다.

mp : 293-296℃

IR(NuJol) ν max : 3220,1725,1670,1608㎝^-1

[실시예 11]

디메틸 [{9(3,3-디메틸부티르)아미도-4-퀴나졸리닐아미노메틸렌]프로판디오에이트 (13.1g)과 디페닐에테르(79㎖)의 혼합물을 250℃에서 15분간 교반한 후 주위온도로 냉각시켰다. 이 혼합물에 헥산을 가하고 교반하여 얻어진 침전을 여과하여 분리하고, 클로로포름과 메타놀의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물에 활성탄을 가하고 교반한 후 여과한 여액을 감압하에 농축시켜서 얻어진 결정을 클로로포름과 헥산의 혼합물로 재결정시켜서 결정성 에틸 4-10-(3,3-옥소디메틸부티르아미도-4H-피리미도 [1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트 (9.15g)을 얻었다.

mp : 253-254℃

IR(NuJol) ν max : 3350,1715,1680,1615, 1585,1565,1505㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.1(9H,s), 1.3(3H,t, J=8.0㎐), 2.26(2H,s), 4.3(2H,q ,J=8.0㎐), 7.9(1H,d, J=9.0㎐), 8.16(1H,dd, J=2.0 and 9.0㎐), 8.9(1H ,s), 9.15( 1H,d, J=2.0㎐), 9.4(1H,s), 10.36(1H,s).

원소분석 C₂₀H₂₂N₄O₄로서

이론치 C 62.81; H 5.80 N 14.65

실측치 C 62.69 H 5.77 N 14.67

[실시예 12]

디메틸 [(6-(3,3-디메틸부티르아미도)-4-퀴나졸리닐아미노메틸렌]프로판디오에이트 (7.30g)과 디페닐에테르(44㎖)의 혼합물 260℃에서 10분간 교반하고 주위온도로 냉각시켰다. 혼합물에 헥산을 가하여 얻어진 결정을 여과하고 헥산으로 세척하여 결정성 메틸 4-옥소-10-(3,3-디메틸부티르아미도(-4H-피리미도 [1,2-c]퀴나졸린-3-카복실레이트 (6.28g)을 얻었다.

mp : 247-249℃

IR(NuJol) ν max : 3350,1740,1720,1685,1610㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.1(9H,s), 2.33(2H,s), 3.9(3H,s), 7.96(1H,d, J=9.0㎐), 8.23(1H,dd, J=2.0 and 9.0㎐), 9.00(1H,s), 9.22( 1H,s), 9.46(1H,s), 10.43(1H,s).

[실시예 13]

디메틸 [[6-(2-에틸분티르아미도)-4-퀴나졸리닐아미노]메틸렌]프로판디오에이트 (5.3g)과 디페닐에테르(32㎖)의 혼합물을 255℃에서 15분간 가열한 후 주위온도로 냉각시켰다. 반응혼합물에 헥산을 가하여 얻어진 결정을 여과하고 헥산으로 세척한 후 건조시켜서 얻어진 조결정을 가열하에 클로로포름과 메타놀의 혼합물(10 : 1)에 용해시키고, 불용물을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시켜서 얻어진 결정을 클로로포름과 헥산의 혼합물로 재결정시켜서 메틸 4-옥소-10-(2-에틸부티르아미도)-4H-피리미도 [1,2-c]퀴나졸린-3-카복실레이트 (3.81g)을 얻었다.

mp : 239-240℃

IR(NuJol) ν max : 3350,1730,1690,1665, 1610,1490㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 0,92(6H,t, J=8.0㎐),1.24-1.84(4H,m),2.12 2.42(1H, m), 3.84(3H,s), 7.92(1H,d, J=8.0㎐), 8.18(1H,dd, J=2,0 , 8.0㎐), 8.88( 1H,s), 9.12( 1H,d, J=2.0㎐), 9.38(1H,s), 10,4(1H,s).

원소분석 C₁₉H₂₀N₄O₄로서

이론치 C 61.94 H 5.47 N 15.21

실측치 C 61.71 H 5.55 N 15.38

[실시예 14]

디메틸 [[6-(2-메틸프로피온아미도)-4-퀴나졸리닐아미노]메틸렌]프로판디오에이트 (8.4g)을 디페닐에테르(42㎖)에 넣은 혼합물을 255℃에서 15분간 교반한 후, 반응혼합물을 주위온도로 냉각시켜서 얻어진 결정을 여과한 후 헥산으로 세척한 후 건조시켜서 조결정(6.9g)을 얻었다. 이 조결정을 클로로포름과 메타놀의 혼합물(4 : 1)에 가열하여 용해시키고, 불용물을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 약 150㎖의 양으로 농축시키고 냉각시켜서 결정성 메틸 4-옥소-10-(2-메틸프로피온아미도)-4H-피리미도 [1,2-c]퀴나졸린-3-카복살란-3-카복실레이트 (5.85g)을 얻었다.

mp : 275-277℃

IR(Nujol) ν max : 3345,1700,1670, 1610,1580,1560㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.16(6H,d, J=7㎐), 2.4-2.8(1H,m), 3.86(3H, s), 7.93(1H,d, J=9㎐), 8.22(1H,dd, J=2,9㎐),8.93(1H,s), 9.2(1H,d, J=2㎐), 9.43(1 H,s), 10.43(1H,s).

원소분석 C₁₇H₁₆N₄O₄로서

이론치 C 59.99 H 4.74 N 16.46

실측치 C 59.73 H 4.58 N 16.37

[실시예 15]

디메틸 [(6-사이클로헥산카복사미도-4-퀴나졸리닐아미노]메틸렌]프로판디오에이트 (4g)과 디페닐에테르(31㎖)의 혼합물 260℃에서 15분간 교반한 후 주위온도로 냉각시켰다. 결과로 얻어진 고체를 여과하여 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜서 메틸 4-옥소-10-사이클로헥산카복사미도-4H-피리미도 [1,2-c]퀴나졸린-3-카복실레이트 (3.6g)을 얻었다.

mp : 250-251℃

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.1-2.1(10H,m), 2.2-2.8(1H,m), 3.86(3H,s), 7.9(1H,d, J=9.0㎐), 8.18(1H,dd, J=2.0,9.0㎐),8.9(1H,s), 9.13(1H,d,J=2.0㎐,9 .4(1H,s).

원소분석 C₂₀H₂₀N₄O₄로서

이론치 C 63.15 H 5.30 N 14.73

실측치 C 63.12 H 5.24 N 14.78

[실시예 16]

디메틸 [(6-사이클로펜틸프로피온아미도)-4-퀴나졸리닐아미노]메틸렌]프로판디오에이트 (6.9g)과 디페닐에테르(53㎖)에 넣은혼합물을 255℃에서 15분간 교반한 후 주위온도로 냉각시켰다. 결과로 얻어진 고체를 여과하여 수집하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜서 메틸 4-옥소-10-사이클로펜틸프로피온아미도)-4H-피리미도 [1, 2-c]퀴나졸린-3-카복실레이트 (4.5g)을 얻었다.

mp : 244-247℃

IR(Nujol) ν max : 3350,1712,1682,1612㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.0-2.0(11H,m),2.3(2H, m),3.85(3H,s),7.8-8.2(2H, m),8.93(1H,s), 9.20(1H,s), 9.43(1 H,s), 10.50(1H,s).

[실시예 17]

디에틸 [[6-(2-에틸부티르아미도)-4-퀴나졸리닐아미노]메틸렌]프로판디오에이트 (0.6g)을 디페닐에테르(3㎖)에 넣은 혼합물을 250℃에서 15분간 교반한 후 주위온도로 냉각시켰다. 결과로 얻어진 결정를 여과하고 초산에틸로 세척한 후 건조시켜서 에틸 4-옥소-10-(2-에틸부티르아미도)-4H-피리미도 [1, 2-c]퀴나졸린-3-카복실레이트 (0.5g)을 얻었다.

mp : 220-222℃

IR(NuJol) ν max : 3340,1715,1700,1668㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 0.88(6H,t,J=7㎐), 1.32(3H,t, J=7㎐), 1.56(4H,m), 2.35(1H,m), 4.3(2H,q, J=7㎐),7.92(1H,q, J=9㎐), 8.16(1H,d, J=9㎐) , 8.88(1H,s), 9.16(1H, broad d), 9.38(1H,s), 10.4(1H,s).

[실시예 18]

4-아미노-6-(3-사이클로펜틸프로피온아미도) 퀴나졸린(4.4g)과 과디에틸에톡시메틸렌프로판디오에이트(5.5g)을 N,N-디메틸포름아마이드(20㎖)에 넣은 혼합물을 100℃에서 3시간 교반한후, 이 반응 혼합물에 물을 가하였다. 결과로 얻어진 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음 가열하여 디클로로메탄에 현탁시켰다. 현탁액을 주위온도로 냉각시킨 후 결과로 얻어진 결정을 여과하여 수집하고 디클로로메탄으로 세척하여 에틸 4-옥소-10-(3-사이클로펜틸프로피온아미도)-4H-피리미도 [1,2-c]퀴나졸린-3-카복실레이트(2.4g)을 얻었다.

여액을 원래 양의 1/4로 농축한 후 0℃로 냉각시켜서 같은 생성물 0.37g을 더 얻었다. 상기에서 얻어진 조물질(2.77g)을 실리카겔크로마토그라피(전개용매 : 2% 메타놀-디클로로메탄)하고, 메타놀과 디클로로메탄에서 재결정시켜서 결정성의 순수한 생성물 (2.45g)을 얻었다.

mp : 241-246℃

IR(NuJol) ν max : 3350,1725,1685,1672,1615,1582,1560㎝^-1

모액을 실리카겔로 크로마토그라피(전개용매 : 1.5%메타놀-클로로포름)하여 얻어진 오일을 초산에틸과 헥산의 혼합물로 결정화시켜서 디에틸[[6-(3-사이클로펜틸프로피온아미도)-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌-]프로판디오에이트(0.82g)을 얻었다 .

mp : 155-158℃

IR(NuJol) ν max : 3280,1730,1660,1615,1608,1568,1540㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.30(3H,t,J=7㎐), 1.32(3H,t, J=7㎐), 0.9-2.0 (11H,m), 2.36(2H,m), 4.20(2H,q, J=7㎐),4.33(2H,q, J=7㎐), 7.80(1H,d, J=9㎐), 8.06(1H,d,J=9㎐), 8.316(H, br s), 8.73(1H,s), 9.10(1H,d,J=12㎐),10.36(1 H,s),11.5(1H,d,J=12㎐)

[실시예 19]

디메틸 [[6-(2,3-디메틸펜탄아미도)-4-퀴나졸리닐아미노]메틸렌]프로판디오에이트(5.75g)을 디페닐에테르(28㎖)에 넣은 혼합물을 255℃에서 15분간 교반한 후 주위온도로 냉각시켰다. 결과로 얻어진 고체를 여과하여 헥산으로 세척한 후 건조켰다. 조생성물을 실리카겔로 크로마토그라피(전개용매 : 4%메타-놀클로로포름)하여 얻어진 생성물을 메타놀과 클로로포름의 혼합물로 재결정하여 메틸 4-옥소-10-(3,3-디메틸펜탄아미도)-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트(0.4g)을 얻었다. 모액을 농축시켜서 얻어진 결정성 잔류물을 클로로포름과 헥산의 혼합물에서 재결정시켜서 같은 생성물(4.25g)을 더 얻었다.

mp : 220-221℃

IR(Nujol) ν max : 3350,1715,1690,1620,1585,1565,1510㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 0,7-2.0(12H,m), 2.2-2.7 (1H,m), 3.83(3H,s), 7. 9(1H,d, J=9㎐), 8.2(1H,dd, J=2,9㎐), 8.9(1H,s), 9.33(1H,d, J=2㎐), 9.4(1H,s), 10.36(1H,s).

원소분석 C₂₀H₂₂N₄O₄로서

이론치 C 62.81 H 5.80 N 14.65

실측치 C 62.80 H 5.55 N 14.66

[실시예 20]

디메틸 [[7-피발아미도-4-퀴나졸리닐아미노]메틸렌]프로판디오에이트(11.7g)을 디페닐에테르(58㎖)에 넣은 혼합물을 250℃에서 15분간 교반한 후 주위온도로 냉각시켰다. 반응혼합물에 헥산을 가하여 얻어진 결정을 여과하여 수집하고 헥산으로 세척한 후 건조시켰다. 결정을 가열하에 클로로포름과 에타놀의 혼합물에 용해시킨다음, 용액을 여과하여 불용물을 제거하고 여액을 감압하에 결정이 석출될때까지 농축시켰다. 용액을 주위온도로 냉각시켜서 얻어진 결정을 여과하고 건조시켜서 메틸 4-옥소-9-피발아미도-4H-피리미도[1,2-c]퀴나졸린-3-카복실레이트(5.1g)을 얻었다. 모액을 농축시켜서 같은 화합물(3.4g)을 더 얻었다.

mp : 260-262℃

IR(Nujol) ν max : 3340,1725,1680,1610,1580,1560,1525㎝^-1

N.M.R δ ppm(DMSO-d₆) : 1.3(9H,s), 3.8(3H,s), 8.06(1H,d, J=9㎐), 8.36(1 H,s), 9.64(1H,d, J=9㎐), 8.84(1H,s), 9.42(1H,s),9.80(1H,s).

Claims

다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 가열하여 링을 형성시켜서 다음구조식(Ⅱa)의 화합물 또는 그 약학적으로 사용가능한 염을 제조하는 방법.

상기식에서,

R₁ ^a및 R₁ ^b는 에스테르화된 카복시기, R₂및 R₃는 각각 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬피페라지닐, 아실아미노 또는 디알킬아미노 기이며, 이 디알킬아미노기는 하이드록시로 치환될 수 있다.

A¹은 다음 구조식의 기,

여기에서, R⁴및 R⁵는 각각수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 디알킬아미노 또는 2,2-디알콕시카보닐비닐아미노이다.

A²는 다음 구조식의기,

여기에서 R⁴ _a는 수소, 알킬, 하이드록시, 알케닐옥시 또는 디알킬아미노 R⁵는 알킬 또는 알케닐, R⁶는 카복시 또는 에스테르화 카복시기이다.