KR840001287B1 - 퀴나졸린 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

퀴나졸린 유도체의 제조방법

본 발명은 신규 퀴나졸린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

특히 본 발명은 천식상태와 같은 알러지 발현 중후군의 치료에 사용될 수 있는 신규 퀴나졸린 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 따라서 본 발명의 목적은 항 알려지제로 유용한 신규퀴나졸린 유도체를 제공하는 것이다. 또 다른 본 발명의 목적은 이 신규 퀴나졸린 유도체의 제조방법을 제공하는 것이며, 또한 이 신규 퀴나졸린 유도체를 함유하는 약학조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 퀴나졸린 유도체는 다음구조식(I)의 퀴나졸린 화합물을 포함한다.

상기식에서, R_a ¹과 R_b ¹은 에스테르화된 카복시기이며, R²와 R³는 수소, 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알콕시, 알릴옥시, 알킬치오, 알킬피페라지닐, 아실아미노 또는 디알킬아미노기이며, 이들은 하이드록시기로 치환될 수도 있다.

A¹은 다음 구조의 기이다.

또는

여기에서, R⁴는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 디알킬아미노 또는 2,2-디알콕시카보닐 비닐아미노기이며, R⁵는 알킬 또는 알케닐기이다.

상기 정의된 기들과 그 적당한예는 다음과 같다. 본 명세서와 특허청구 범위에서 사용된 “저급”이란 용어는 별다른 언급이 없는한 탄소수 1-6을 가지는 것을 뜻한다.

R_a ¹및 R_b ¹로 표시되는 적당한 에스테르화된 카복시기로는 탄소수 2-7을 가지는 저급알콕시카보닐기(예 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐) 등일 수 있으며, 또한 R_a ¹및 R_b ¹의 에스테르화된 카복시기는 상호 결합하여 다음 구조의 기를 형성할 수 있다.

R²,R³,R⁴및 R⁵로 표시되는 적당한 알킬기로는 직쇄 또는 측쇄의 저급알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실)기이다.

R²및 R³로 표시되는 할로겐은 불소, 염소, 취소 및 요드이다.

R²,R³및 R⁴로 표시되는 적당한 알콕시기 또는 직쇄 또는 측쇄의 저급알콕시(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시)기이다.

R²및 R³로 표시되는 적당한 아릴옥시기로는 페녹시, 나프틸옥시, 톨릴옥시기 등이다.

R²및 R³로 표시되는 적당한 알킬치오기로는 직쇄 또는 측쇄의 저급알킬치오(예 : 메틸치오, 에메치오, 프로필치오, 이소프로필치오, 부틸치오, 이소부틸치오, t-부틸치오, 펜틸치오, 헥실치오)기등이다.

R²,R³및 R⁴로 표시되는 적당한 디알킬아미노기로는 디(저급)알킬아미노(예 : 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노)기등이며, 이 디알킬아미노기의 알킬잔기는 하이드록시기로 치환되어 비스(하이드록시알킬)아미노 [예 : 비스(하이드록시에틸)아미노기등]기를 형성할 수 있다.

R²및 R³로 표시되는 적당한 알킬피페라지닐기로는 4-저급알킬피페라지닐(예 :4-메틸피페라지닐, 4-에틸피페라지닐, 4-프로필피페라지닐, 4-이소프로필피페라지닐, 4-t부틸피페라지닐, 4-펜틸피페라지닐, 4-헥실피페라지닐)등이 있다.

R²및 R³로 표시되는 아실아미노기로는 모노아실아미노기와 디아실아미노기의 2종이 있으며, 아실아미노기의 아실잔기로는 유기가복실산과 유기설폰산의 잔기를 포함한다. 적당한 아실로는 저급알카노일(예 : 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 2,2-디메틸부티릴, 바렐릴, 이소바렐릴, 피발로일)과 탄소수 7-18의 고급알카노일(예 : 헵타노일, 2,3-디메틸펜타노일, 라루로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일), 탄소수 3-9의 저급알콕스알릴(예 : 메톡시살릴, 에톡살릴, 프로폭살릴), 탄소수 4-8의 저급사이클로알칸카보닐(예 : 사이클로펜탄카보닐, 사이클로헥산카보닐, 사이클로헵탄카보닐), 저급(C₃-C₇)사이클로알킬(저급)알카노일(예 : 3-사이클로펜틸프로피오닐), 알로일(예 : 벤조일, 나프토일, 톨루오일, 키실로일, 프탈로일), 아르(저급)알카노일(예 : 페닐아세틸), 저급알칸설포닐(예 : 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐)기 등이 있다.

R⁴로 표시되는 적당한 알케닐옥시기로는 탄소수 2-6의 저급알케닐옥시(예 : 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시, 3-부테닐옥시)기가 있다.

R⁴로 표시되는 적당한 2,2-디알콕시카보닐비닐아미노기로는 2,2-디(저급)알콕시카보닐비닐아미노(예 : 2,2-데메톡시카보닐비닐아미노, 2,2-디에톡시카보닐아미노)기 등이 있다.

R⁵로 표시되는 적당한 알케닐기로는 탄소수 2-6의 저급알케닐(예 : 비닐, 알릴, 2-프로페닐, 3-부테닐, 3-펜테닐, 5-헥실등)등이 있다.

본 발명의 퀴나졸린 유도체는 다음에 예시한 방법으로 제조할 수 있다.

상기식에서, R_a ¹,R_b ¹,R²,R³및 A¹는 각각 전술한 바와 같으며, R⁷은 알콕시기이다.

전술한 방법을 다음에 더욱 상세히 설명한다. 목적화합물(I)은 화합물(III) 또는 그 염을 화합물(Ⅵ)과 반응시켜서 제조한다.

화합물(Ⅳ)의 R⁷으로 표시되는 알콕시기의 바람직한 예로는 저급알콕시(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭기등)기이다. 화합물(III)의 염은 염산, 취화수소산, p-톨루엔설폰산등과 같은 무기 또는 유기산과의 염이다.

출발화합물(III)은 공지 및 신규물질을 포함한다. 공지화합물, 예를들면 4-아미노퀴나졸린, 2-클로로-4-아미노퀴나졸린, 2-하이드록시-4-아미노퀴나졸린 및 2-메톡시-4-아미노퀴나졸린은 저 널오브케미칼소사이어티[C] 1284(1969), 케미칼 앱스트랙트 54,24778b 및 9939c(1960)에 기술된 방법으로 제조할 수 있으며, 신규화합물(III)은 그 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 전술한 신규화합물의 제조방법은 후술하는 출발화합물의 제조에 언급되어 있다.

본 방법의 반응은 N,N-디메틸포름아마이드, 에타놀, 프로파놀, 이소부틸알콜, 테트라하이드로후란,디페닐에테르, 클로로포름, 톨루엔, 키실렌등과 같은 용매중에서 냉각 또는 가열의 온도범위중에서 통상적으로 행한다.

본 반응은 알카리금속의 하이드라이드(예 : 소디움하이드라이드), 알카리금속의 아마이드(예 : 소디움아마이드), 알카리금속의 알콕사이드(예 : 포타슘 t-부톡사이드), 디아자바이사이클로화합물(예 : 1,5-디아자바이사이클로 [3,4,0] 노넨-5,1,5-디아자바이사이클로 [5,4,0]운덴센-5등)과 같은 염기의 존재하에 반응시킬 수 있다. 전술한 각방법으로 제조된 목전화합물은 통상의 방법으로 분리, 정제한다.

목적화합물인 퀴나졸린 유도체(I)은 강한 항알러지 작용과 소염작용을 가지고 있기 때문에, 본 발명의 목적화합물은 알러지성천식, 알러지성비염, 알러지성구진, 알러지성화분염, 알러지성결막염, 아토피성피부염, 궤양성대장염, 식이성알러지(예 : 밀크알러지), 조류애호가의 질병, 후발성구내염등과 같은 알러지질환과 관련된 증후군의 치료에 유효하다. 이러한 예거의 목적으로 목적화합물(I)의 몇몇 대표적인 화합물의 항알러지 작용은 다음과 같다. 시험 I[PCA(수동피부과민증) 반응에 대한 억제효과]

(1) 시험화합물

(a) 다음구조식의 시험화합물 :

(b)다음 구조식의 시험화합물번호 14 :

(c) 다음구조식의 시험화합물번호 15 :

(2) 시험방법

(a) 항혈청의 제조

백일해-디프테리아-테타누스 혼합백신(1ml)에 에그알부민(2mg)을 넣은 용액을 후로인트 인컴프리트보조액(1ml)와 혼합하여 에멀죤을 만든다. 이 에멀죤을 체중 각각 약 300g의 8주령 SD(Sprague-Dawley)종 랫트 숫컷의 4발다닥에 균등하게 0.25ml씩 분해한 1ml 단일 용량을 피하로 주사한다. 면역 10일후 피샘플을 랫트의 대퇴동맥에서 채립하고, 얼음 냉각하에 5시간 정치한다. 분리된 상증액을 4℃에서 원심분리(10,000r.p.m×1시간)한다. 이렇게 얻어진 항혈청을 사용전에 -80℃에서 저장한다.

(b) P.C.A.에서의 억제효과

체중 290-330g의 8주령 SD-종 숫컷랫트를 앞서 제조한 동종 감작 항혈청과 PCA반응에 사용한다. 61배로 희석한 항혈청 각 0.1ml를 털을 깎아낸 랫트의 등에 각각 다른 위치에 피하주사한다. 48시간후에, 에 그알부민그와 에반스부루(Evans Blue) 각 5㎎씩을 함유하는 수용액 1ml를 정맥주사하여 PCA반응을 일으킨다. 시험화합물을 항원과 반응하기 60분전에 경구로 또는 5분전에 정맥주사하여 동물에 투약한다. 대조군은 부형제만 투여한다. 항원과의 각 용량은 5마리의 동물에 투여한다. 항원접종 1시간후, 동물을 죽여 가죽을 벗긴다. 항 혈청으로 인하여 발생한 반점을 각각 가죽의 반대편에서 그 크기를 조사한다. 결과는 대조군과 비교하여 각 반점의 가장 긴 것과 가장 짧은 것의 평균에서 계산한 억제 값 퍼센트로 표시한다.

(3) 시험결과

시험결과는 다음 표와 같다.

시험 II [PCA(수동피부과민증) 반응에 대한 억제효과]

(1) 시험화합물

(a) 시험화합물번호 16 :

(2) 시험방법

수동 감작용 항혈청을 64배 희석한 대신에 항 혈청을 32배로 희석한 것을 제외하고는, 시험(I)에 기술된 것과 기본적으로 같은 방법으로 행한다.

(3) 시험결과

시험 결과는 다음 표와 같다.

본 발명의 퀴나졸린 유도체(I)는 무기 또는 유기산, 무기 또는 염기와의 염 및 아미노산과의 염과 같은 약학적으로 사용 가능한 염이 형태 또는 유리의 형태로 활성 항 알러지제로 사용할 수 있다.

목적화합물(I) 또는 그 약학적으로 사용가능한 염은 통상으로 캡슐, 마이크로캡슐, 정제, 과립제, 산제, 트로치, 시럽, 에어로졸, 흡입제, 액제, 주사제, 현탁제, 유화제, 좌제, 연고제 등과 같은 통상의 약학적 조성물의 형태로 인간을 포함하여 포유동물에 투여할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적 용도에 통상으로 사용되는 여러 유기 또는 무기의 담체물질을 함유할 수 있으며, 이러한 물질의 예로는 부형제(예 : 서당, 전분, 만니트, 솔비트, 유당, 글루코즈, 셀루로즈, 활석, 인산칼슘, 탄산칼슘 등), 결합제(예 : 셀루로즈, 메틸셀루로즈, 하이드록시프로필셀루로즈, 폴리프로필피롤리돈, 젤라틴, 아라비아고무, 폴리에틸렌글리콜, 서당, 전분 등), 분해제(예 : 전분, 카복시메틸셀루로즈, 카복시메틸셀루로즈의 칼슘염, 하이드록시프로필스타치, 소디움글리콜스타치, 중탄산소다, 인산칼슘, 구연산칼슘, 하이드록시프로필스타치, 소디움글리콜스타치, 중탄산소다, 인산칼슘, 구연산칼슘 등), 윤활제(예 : 스테아린산마그네슘, 에어로실, 활석, 소디움라우릴설페이트 등), 방향제(예 : 구연산, 멘톨, 그리실리진의 암모늄염, 글라이신, 오렌지 분말 등), 보존제(예 : 안식향산소다. 소디움바이설파이트, 메틸파라벤, 프로필파벤 등), 안정제(예 : 구연산, 구연산소다, 초산 등), 현탁제(예 : 메틸셀루로즈, 폴리비닐피롤리돈, 스테아린산알루미늄 등), 분산제[예 : 폴리솔베이트 80, 에말겐408(계면활성제), 에마솔(계면활성제) 등], 수희석제(예 : 물), 왁스기계(예 : 카카오버터, 폴리에틸렌글리콜, 위테프솔, 백색바셀린 등)등을 들 수 있다.

본 활성성분의 용량은 환자의 체중 및/또는 연령 및/또는 알러지성 질환의 상태 및 투여경로 등과같은 여러 인자에 따라서 변화될 수 있다. 일반적으로, 유효용량은 경구인 경우 일일 약 20-2000㎎, 근육 내 또는 정맥내 주사인 경우 일일 약 2.5-250㎎, 피하주사인 경우 일일 약 10-1000㎎, 그리고 직장투여인 경우 일일 약 120-2000㎎의 범위이다. 전술한 일일 총량은 1일 6-12시간 간격으로 환자에 분할투여할 수 있다. 본 활성성분의 1회 용량은 정제 또는 캡슐제인 경우 약 10-500㎎, 바이알 또는 앰플제인 경우 약 1.25-250㎎ 또는 좌제인 경우 약 60-500㎎등이다. 또한 외용제 예를들면 약 1-10%의 연고제, 액제 또는 유화제 등으로 사용할 수도 있다. 본 발명의 퀴나졸린 유도체 제조에 사용되는 출발화합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

[제조예 1]

0-아미노벤조니트릴(22.58g)과 포름아마이드(96ml)의 혼합물을 22℃에서 2시간 환류시킨후, 결과로 얻어진 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과하여 분리한 후 소량의 물로 2회 세척하였다. 다음에 감압하에 건조시켜서 결정성의 4-아미노퀴나졸린(17.0g)을 얻었다.

mp : 265-268℃

IR (Nujol) νmax : 3100,1690,1615,1585㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO₄-D₆) : 7.4-8.0(5H,m), 8.30(1H, broad d, J=8.0Hz), 8.50(1H,s)

다음의 화합물은 기본적으로 제조에 1과 같은 방법으로 제조하였다.

(1) 4-아미노-6-클로로퀴나졸린

mp : ＞270℃

IR (Nujol) νmax : 3100,1690,1570,1548㎝^-1

(2) 4-아미노-7-클로로퀴나졸린

IR (Nujol) νmax : 3275,3100,1685,1605,1575㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-D₆) : 7.52(1H,dd,J=2.0 and 8.0Hz), 7.70(1H,d, J=2.0Hz), 7.90(2H, broad s), 8.33(1H,d,J=8.0Hz), 8.40(1H,s)

(3) 4-아미노-6-메틸퀴나졸린

mp : 266-269℃

IR (Nujol) νmax : 3400-3100,1680,1580,1555㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) 2.44(3H,s), 7.56(4H, m), 8.05(1H,broad s), 8.30(1H, broad s)

(4) 4-아미노-6-페녹시퀴나졸린

mp : 97-99℃

IR (Nujol) νmax : 1664,1642,1590㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-D₆) : 6.4-7.8(7H,m), 7.93(1H,d,J=9.0Hz), 8.43(1H,s), 10.4(2H,s)

(5) 4-아미노-6-(N,N-디메틸아미노)퀴나졸린

mp : ＞270℃

IR (Nujol) νmax : 3400-3000,1662,1612,1565㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 2.96(6H,s), 7.12(1H,d,J=3.0Hz), 7.36(4H,m), 8.12(1H, s)

(6) 4-아미노-6-에틸치오퀴나졸린

mp : 158-164℃

IR (Nujol) νmax : 3300,3100,1670,1600㎝^-1

N.M.R. δ ppm : (DMSO-d₆) : 1.26(3H,t,J=8.0Hz), 3.1(2H,quartet,J=8.0Hz), 7.6-8.0(4H,m),8.2(1H,d,J=2.0Hz), 8.40(1H, s)

(7) 4-아미노-7-메톡시퀴나졸린

IR (Nujol) νmax : 3330,3130,1670,1620,1578,1560㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 3.86(3H,s), 7.1(2H,m), 7.56(2H,broad s), 8.13(1H,d,J-10.0Hz), 8.30(1H, s)

(8) 4-아미노-7-아세트아미도퀴나졸린

mp : ＞300℃

IR (Nujol) νmax : 1675,1628,1570㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 2.16(3H,s), 7.6(3H, broad s), 7.9-8.3(2H, m), 8.36(1H, s), 10.23(1H,broad s)

(9) 4-아미노-6-에틸퀴나졸린

mp : 224-227℃

IR (Nujol) νmax : 3300,3100,1665,1575,1540㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) 1.30(3H,t,J=7.0Hz), 1.83(2H,s), 2.77(2H, quartet,J=7.0Hz), 7.4-8.0(3H,m), 8.26(1H, s)

(10) 4-아미노-8-부틸퀴나졸린

mp : 209-210℃

IR (Nujol) νmax : 3050,1680,1570,1540㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 0.7-1.8(7H,m), 2.7(2H,t,J=7.0Hz), 7.63(4H,broad s), 8.07(1H,s), 8.37(1H,s)

(11) 4-아미노-8-메틸퀴나졸린

mp :200-214℃

IR (Nujol) νmax : 3350,3120,1670,1612,1588㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 2.66(3H,s), 7.3-8.0(4H,m), 8.16(1H,d,J=9.0Hz), 8.56(1H, s)

(12) 4-아미노-6-프로필퀴나졸린

mp : 194-198℃

IR (Nujol) νmax : 3320,3100,1660,1570,1550,1500㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) 0.93(3H,t,J=7.0Hz), 1.3-201(2H,m), 2.73(2H,t,J=7.0Hz), 7.70(2H, s), 7.75(2H,m), 8.13(1H,S), 8.46(1H,s)

(13) 4-아미노-6,7-디메틸퀴나졸린

mp : ＞360℃

IR (Nujol) νmax : 3270,3070,1680,1620,1560㎝^-1

(14) 4-아미노-7-메틸퀴나졸린

mp : 278-279℃

IR (Nujol) νmax : 3330,3150,1670,1620,900,790㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 2.43(3H,s), 7.3(1H,d,J=8.0Hz), 7.45(1H,s), 7.6(2H,s), 8.1(1H,d,J=8.0Hz), 8.33(1H, s)

(15) 4-아미노-6-(4-메틸피페라지닐)퀴나졸린

mp : 229-234℃

IR (Nujol) νmax : 3170,3050,1670,1640,1620㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 2.23(3H, s), 2.5(4H,m), 3.26(4H,m), 3.45(2H,s), 7.3-7.6(3H,m), 8.2(1H,s).

(16) 4-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린

mp : 204-206℃

IR (Nujol) νmax : 3320,1672,1612,1580㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 3.90(6H, s), 7.1(1H, s), 7.40(2H,s), 7.6(1H,s), 8.27(1H,s)

(17) 4-아미노-6-[비스(2-하이드록시에틸)아미노]퀴나졸린

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 3.53(8H,m), 4.5(2H,s), 7.0-7.6(5H,m), 8.1(1H,s)

IR (Nujol) νmax : 3380,1660,1618,1575㎝^-1

mp : 227-231℃

(18) 4-아미노-7-피발아미도퀴나졸린

mp : 305-307℃

[제조예 2 ]

2-아미노-5-니트로벤조니트릴(48.9g), 무수탄산칼륨 (45.6g), 포름아마이드(240ml) 및 N,N-디메틸포름아마이드(200ml)의 혼합물을 150℃에서 50분간 교반한 후, 주위온도로 냉각시켰다. 결과로 얻어진 혼합물에 교반하면서 소량의 물을 가한다음, 침전된 결정을 여과하여 분리한다음 물로 3회 세척하고, 감압하에 건조시켜서 결정성 4-아미노-6-니트로퀴나졸린(50.1g)을 얻었다.

mp : ＞360℃

IR (Nujol) νmax : 3350,3200,1680,1620㎝^-1

N.M.R. δ ppm : (DMSO-d₆) : 7.76(1H,d,J=9.0Hz), 8.43(1H,dd,J=3.0 and 9.0Hz), 9.26(1H,d,J=3.0Hz), 8.30(2H,m)

[제조예 3]

(a) 2,4-퀴나졸린 디온 (20g), 트리-n-프로필아민 (38g) 및 포스포러스옥시클로라이드(200ml)의 혼합물을 120℃에서 40분간 교반한다. 결과로 얻어진 혼합물을 감압하에 농축시켜서 고체 잔류물을 얻고, 이것을 더운 2%트리-n-프로필아민-햅타용액(250ml)으로 2회, 그리고 2% 트리-n-프로필아민-에테프 용액(250ml)으로 2회 추출했다. 추출액을 합하고 여기에 소량의 벤젠을 가하여 침전된 결정을 용해시켰다. 용액을 0.5N가성소다 수용액으로 세척하고, 물로 3회 세척한 후, 식염으로 포화시킨 수용액으로 세척한다. 결과로 얻어진 용액을 무수망초로 탈수한 후 감압하에 농축시켜서 결정성 2,4-디클로로퀴나졸린(20g)을 얻었다. 결정을 디옥산(140ml)에 용해시킨 후 결과로 얻어진 용액에 40분간 암모니아를 통과 시킨 후 혼합물을 하룻밤 정치했다. 침전을 여과하여 분리한 후, 물로 2회 세척하고 감압하에 건조시켜서 결정성의 2-클로로-4-아미노퀴나졸린(12,4g)을 얻는다.

(b) 무수알릴알콜(90ml)에 금속소디움(0.7g)을 넣은 용액에 4-아미노-2-클로로퀴나졸린(3.5g)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 교반했다. 결과로 얻어진 혼합물을 감안하에 놓축하여 얻어진 잔류물에 소량의 물을 가했다. 수용성 혼합물을 초산에틸로 2회 추출하고, 유기층을 물 및 식염으로 포화시킨 수용액으로 각각 세척한 후 무수망초로 탈수하고 감압하에 농축시켜서 결정성 잔류물을 얻었다. 이것을 초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정시켜서 결정성 2-알릴옥시-4-아미노퀴나졸린(2.8g)을 얻었다

mp : 105-110℃

IR (Nujol) νmax : 3300,3100,1670,1635,1615㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 4.88(2H,d,J=4.0Hz), 5.2-5.5(2H,m), 6.1(1H,m), 7.2-8.3(6H,m)

[제조예 4]

(a) 1-메틸퀴나졸린-2,4-디온(8.8g), 트리-n-프로필아민(8.6g) 및 포스포러스옥시클로라이드(80ml)의 혼합물을 110-120℃에서 1시간 교반후, 결과로 얻어진 혼합물을 주워 온도로 냉각시킨다음 감압하에 농축시켜서 잔류물을 얻었다. 이것을 2%트리-n-프로필아민-클로로포름 용액에 용해시켜서 얻어진 용액을 알카리성 pH인 2N가성소다 수용액과 얼음의 혼합물에 적가한다. 물층을 분리하고 클로로포름으로 2회추출하고, 유기층을 합하여 물 및 식염으로 포화시킨 수용액으로 각각 세척했다. 다음에 무수망초로 탈수하고, 감압하에 농축시켜서 결정성 4-클로로-1-메틸-1H-퀴나졸린-2-온을 얻었다.

(b) 앞에서 얻어진 4-클로로-1-메틸-1H-퀴나졸린-2-온을 메타놀(50ml) 및 디옥산(70ml)에 용해시킨 용액을 얼음으로 냉각시킨다. 용액에 암모니아를 16분 통한 후, 결과로 얻어진 용액을 주위온도에서 하룻밤 방치한다. 불용물을 여과하여 메타놀로 2회 세척한다. 여액과 세척액을 합하고 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 메타놀에 용해시켰다. 이 용액에 에테르를 적가하여 얻어진 침전을 여과하여 분리한 후 메타놀과 에테르의 혼합물로 세척하여, 결정성의 4-아미노-1-메틸-1H-퀴나졸린-2-온(4.05g)을 얻었다. 같은 결정성 화합물(0.7g)은 전술한 바와 같은 방법으로 모액으로부터 회수하였다.

mp : 252-262℃

IR (Nujol) νmax : 3350,3160,1708,1652,1590,1530㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 3.48(3H,s), 3.50(2H, broad s), 7.12-7.40(2H,m), 7.72(1H,t,J=8.0Hz), 8.16(1H,d, J=8.0Hz)

[제조예 5]

(a) 2-브로모-4-에틸아닐린(29.2g)과 시안화제1동(14.4g)을 무수피리딘(25.4g)에 넣은 혼합물을 160℃에서 16시간 교반했다. 60℃로 냉각후, 결과로 얻어진 혼합물을 교반하면서 진한 암모니아수화물(1 : 1)의 혼합물에 쏟아붓고, 결과로 얻어진 혼합물에 교반하면서 초산에틸(300ml)을 가했다. 불용물은 여과하여 버린다. 유기층을 물로 3회 세척한 후, 식염으로 포화시킨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수망초로 탈수하고 감압하에 농축시켜서 오일상 잔류물을 얻고, 여기에 벤젠을 가하고 감압하에 농축했다. 이 조작을 2회 반복하여 피리딘을 제거했다. 결과로 얻어진 오일상 잔류물을 실리카겔을 사용한 칼럼크로마토그라피[전개용매 : 벤젠과 헥산의(3:1)혼합물]하여 2-아미노-4-에틸벤조니트릴(16.4g)을 얻었다.

IR (Nujol) νmax : 3460,3370,3225,2200,1620㎝^-1

N.M.R. δ ppm : (CCl₄) : 1.16(3H,t,J=7.0Hz), 2.5(2H, quartet, J=7.0Hz), 4.36(2H,s), 6.5(1H,d,J=10.0Hz), 7-7.4(2H,m)

(b) 2-아미노-4-에틸벤조니트릴(39.9g)을 초산(200ml)에 용해시킨 용액에 얼음냉각하에 15분에 걸쳐서 시안화칼륨(24.4g)을 가한 후 수욕하에 하룻밤 교반했다. 결과로 얻어진 혼합물에 물을 가하여 얻어진 침전을 여과하여 분리하고 물로 세척한 후 주위온도에서 건조시켰다. 결과로 얻어진 조결정을 에타놀로 재결정시켜서 결정성의 (2-시아노-4-에틸페닐) 우레아(29.0g)을 얻었다.

mp : 360℃

IR (Nujol) νmax : 3450,3350,3250,3200,2220,1660,1620㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 1.2(3H,t, J=7.0Hz), 2.6(2H, quartet, J=7.0Hz), 6.40(2H, broad s), 7.40-7.73(2H,m), 8.0(1H,d, J=8.0Hz), 8.50(1H, broad s)

(c) 무수메타놀(300ml)에 금속소디움(0.365g)을 용해시킨 용액에 (2-시아노-4-에틸페닐) 우레아(10g)를 가하고 반응 혼합물을 환류하에 5시간 30분 가열한다. 결과로 얻어진 혼합물을 감합하에 농축하여 잔류물을 얻고, 여기에 물을 가했다. 결과로 얻어진 결정을 여과하여 물로 세척한 후 감압하에 건조시켜서 결정성의 4-아미노-6-에틸-2-하이드록시 퀴나졸린(9.35g)을 얻는다.

mp : 350℃

IR (Nujol) νmax : 3360,3100,1670,1635,1600㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 1.2(3H,t, J=8.0Hz), 2.6(2H, quartet, J=8.0Hz), 7.06(1H,d, J=8.0Hz), 7.46(1H,dd, J=2.0 and 8.0Hz), 7.6-8.0(3H,m), 11.2(1H, s)

[제조예 6]

(a) 2-아미노-5-에틸벤조인산(20.28g)과 에틸클로로 카보네이트(53.5g)의 혼합물을 100℃에서 50분간 교반한 후 90℃로 냉각시킨 후, 이 혼합물에 아세틸클로라이드(13.81g)을 15분간에 걸쳐서 적가했다. 반응혼합물을 100℃에서 2시간 교반한 후, 반응혼합물을 주위온도로 냉각시켰다. 이 혼합물에 헥산을 가하여 주위온도에서 정치하여 결정을 얻고, 이 결정을 여과하여 분리한다음 헥산으로 세척하고 감압하에 건조하여 결정성의 6-에틸-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온(19.55g)을 얻었다.

mp : 178-181℃

IR (Nujol) νmax : 3230,1760,1690,1615,1605㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.23(3H,t,J=8.0Hz), 2.7(2H, quartet, J=8.0Hz), 7.0-8.0 (3H,m), 9.3(1H, s)

(b) 무수 N,N-디메틸포름아마이드(98ml)에 6-에틸-2H-3,1-벤족사진-2,4(1H)-디온(19.55g)과 우레아(6.18g)을 넣은 혼합물을 환류하에 3시간 40분 가열하였다. 반응혼합물을 주위온도로 냉각시킨후, 이 혼합물에 물을 가하고 가열하여 결정을 얻고, 이것을 여과하여 분리한 후, 물로 세척하고, 감압하에 건조시켜서 결정성 6-에틸-1H, 3H-퀴나졸린-2,4-디온(11.74g)을 얻는다.

mp : 271-274℃

IR (Nujol) νmax : 3310,3160,3030,1720,1685,1620㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 1.2(3H,t, J=8.0Hz), 2.65(2H, quartet, J=8.0Hz), 7.18(1H,d,J= 8.0Hz), 7.56(1H, dd, J=2.0 and 8.0Hz), 7.8(1H, d, J=2.0Hz), 1.20(2H, s)

(c) 6-에틸-1H,3H-퀴나졸린-2,4-디온(3.78g), 트리-n-프로필아민(5.7g) 및 포스포러스옥시클로라이드(38ml)의 혼합물을 120℃에서 40분간 교반한 후, 주위온도로 냉각시킨다. 반응혼합물을 감합하에 농축시켜서 얻어진 잔류물에 더운 2%트리-n-프로필아민-헵탄 용액(50ml)을 교반하면서 가했다. 상증액을 분리한 후, 고체 잔류물을 전술한 바와 기본적으로 같은 방법으로 3회 처리하였다. 헵탄층을 합하고 여기에 벤젠을 가하여, 결과로 얻어진 혼합물을 5%가성소다수용액(50ml)으로 2회 세척한 후, 물및식염으로 포화시킨 수용액으로 각각 3회 세척했다. 혼합물을 무수망초로 탈수하고, 감압하에 농축시켜서 결정성 2,4-디클로로-6-에틸퀴나졸린(4.07g)을 얻었다.

mp : 80-83℃

IR (Nujol) νmax : 1530,1480,1450,1410,1160,1110㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.4(3H,t, J=8.0Hz), 2.93(2H, quartet, J=8.0Hz), 7.96(2H, broad s), 8.1(1H, s)

(d) 메타놀 및 클로로포름(70ml)에 용해시킨 2,4-디클로로-6-에틸퀴나졸린(10.8g)의 용액을 얼음물로 냉각시킨 후, 반응혼합물에 암모니아를 통과시키고, 혼합물을 주위온도에서 18시간 정치시킨다. 결과로 얻어진 혼합물을 감압하에 농축시켜서 잔류물을 얻고, 여기에 물을 가하고 교반하면서 50-60℃로 가열하였다. 여과하여 침전을 분리하고 더운 물로 세척하고, 디옥산에서 재결정시켜서 결정성 4-아미노-2-클로로-6에틸퀴나졸린(8.3g)을 얻었다. 같은 화합물의 결정(0.7g)을 전술한 바와 기본적으로 같은 방법으로 모액을 처리하여 얻었다.

mp : 244-246℃

IR (Nujol) νmax : 3380,3340,3120,1660,1570,1540㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) 1.3(3H,t, J=8.0Hz), 2.8(2H, quartet, J=8.0Hz), 7.5-7.9(2H,m), 8.16(1H,s), 8.3(2H, broad s)

(e) 메타놀(270ml)에 금속소디움(1.19g)을 용해시킨 용액에 4-아미노-2-클로로-6-에틸퀴나졸린(9.01g)을 가한, 혼합물을 환류하에 7시간 가열하고, 60℃에서 38시간 가열하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 얻고, 여기에 가온하고 교반하면서 물을 가하였다. 침전을 여과하여 분리하고 감압하에 건조시켜서 결정성 4-아미노-6-에틸-2-메톡시퀴나졸린(6.77g)을 얻었다.

mp : 168-170℃

IR (Nujol) νmax : 3300,1630,1580㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 1.30(3H,t, J=7.0Hz), 2.76(2H, quartet, J=7.0Hz), 4.06(3H,s), 7.70(2H,m), 8.36(1H, broad s), 9.20(2H,m)

[제조예 7]

철(113.9g), 진한 염산(57ml) 및 물(2.31)의 혼합물을 95℃에서 20분 교반하고, 여기에 10분간에 걸쳐서 4-아미노-6-니트로퀴나졸린(114.1g)을 가하였다. 반응혼합물을 95℃에서 1시간 30분 교반한 후 여과하였다. 여과 케이크를 더운물로 세척한 후, 여액과 세척액을 합하고 감압하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 여기에 소량의 에타놀을 가하여 얻어진 침전을 여과하여 분리하고 건조시켜서 4,6-디아미노퀴나졸린 염산염(94.8g)을 얻었다. 같은 화합물(4.3g)을 전술한 방법으로 모액으로부터 회수하였다.

IR (Nujol) νmax : 3310,1665,1610,1560㎝^-1

[제조예 8]

4,6-디아미노퀴나졸린 염산염(1.97g), 중탄산소다(6.72g) 및 피리딘(20ml)의 혼합물을 얼음 냉각하에 교반하고, 이 혼합물에 30분간에 걸쳐서 얼음 냉각하에 메탄설포닐클로라이드(4.58g)를 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각하에 1간 및 주위온도에서 4시간 교반하였다. 이 혼합물에 얼음물을 가하고, 결과로 얻어진 혼합물을 약 5분간 교반하고 감압하에 농축하여 잔류물을 었고, 이 잔류물에 클로로포름과 메타놀의 혼합물을 가하였다. 이 혼합물을 가열하며 교반하고, 불용물은 여과하여 제거한 후, 여액은 감압하에 농축하여 조 결정을 얻고, 여기에 클로로포름과 메타놀 혼합물(4 : 1)을 가하고, 가열하면서 교반하여 결정을 얻었다. 이것을 여과하여 분리하여 결정성 4-아미노-6-메탄설폰아미도 퀴나졸린(1.45g)을 얻었다.

mp : 287-290℃

IR (Nujol) νmax : 3350,3150,1660,1615㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) 3.3(3H,s), 7.7-8.33(4H,m), 8.83(1H,s), 9.8(2H,s,)

[제조예 9]

4,6-디아미노퀴나졸린 염산염(10.0g), 트리프로필아민(17.61g) 및 무수피리딘(100ml)의 혼합물을 얼음냉각하에 35분에 걸쳐서 3,3-디메틸부티릴클로라이드(10.34g)을 적가하고, 얻어진 혼합물에 얼음물을 가하였다. 혼합물을 5분간 교반한후 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물에 물과 중탄산소다(13.0g)을 조금씩 가하여 침전을 얻는다. 이것을 여과하고 물로 세척한 후 건조시켰다. 이렇게 얻어진 조결정을 가열하에 클로로포름과 메타놀의 혼합물에 용해시켰다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 5% 메타놀-클로로포름 용액(70ml)에 현탁시켰다. 가열하에 교반한 후, 현탁액을 여과하여 결정성 4-아미노-6(3,3-디메틸부티르아미도)-퀴나졸린(8.5g)을 얻었다.

mp : 273-274℃

IR (Nujol) νmax : 3330,3220,1685,1650㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 1.06(9H,s), 2.26(2H,s), 7.6(2H,s), 7.63(1H,d, J=8.0Hz), 7.83(1H,dd,J=2.0 and8.0Hz), 8.4(1H,s), 8.4(1H,d,J=2.0Hz), 10.03(1H,s)

[제조예 10]

다음의 화합물은 제조예 9에서와 기본적으로 같은 방법으로 제조하였다.

(1) 4-아미노-6-피발아미도퀴나졸린

mp : 269-273℃

IR (Nujol) νmax : 3325,3175,1670,1580,1560,1525㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) 1.23(9H,s), 7.5(2H,s), 7.56(1H,d, J=9.0Hz), 7.80(1H, dd, J=2.0 and 9.0Hz), 8.3(1H,s), 8.35(1H,s), 9.4(1H,s)

(2) 4-아미노-6-(2,3-디메틸펜탄아미도)퀴나졸린

mp : 240-243℃

[제조예 11]

빙욕중의 4,6-디아미노퀴나졸린 염산염(1.97g), 트리프로필아민(2.60g) 및 무수 피리딘(20ml)의 혼합물에 10분간에 걸쳐서 2-에틸부티릴클로라이드(1.75g)을 적가한다. 혼합물을 같은 온도에서 3시간 교반한 후, 반응혼합물에 파쇄한 얼음을 가했다. 혼합물을 5분간 교반한후 감압하에 농축하였다. 물(50ml)을 가한 후에 중탄산소다(3.36g)를 조금씩 잔류물에 가하여 생성된 침전을 여과하여 분리한 후, 물로 세척하고 건조시켰다. 조결정을 가열하에 클로로포름과 메타놀의 혼합물에 용해시키고, 불용물을 여과하여 제거하였다.

여액을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물은 초산에틸 현탁시켰다. 가열하에 교반한 후 현탁액을 여과하여 결정성 4-아미노-6-(2-에틸부티르아미노)퀴나졸린(1.20g)을 얻었다.

mp : 248-250℃

IR (Nujol) νmax : 3320,3100,1660,1570,1535㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 9.2(6H,t,J=6.0Hz), 1.34-1.88(4H,m), 2.08-2.44(1H,n), 7.2(2H,s), 7.6(1H,d,J=10.0Hz), 7.8(1H,dd,J=3.0,10.0Hz), 8.34(1H,s), 8.38(1H,d,J=3.0Hz), 10.02(1H,s)

[제조예 12]

4,6-디아미노퀴나졸린 염산염(10g)과 트리프로필아민(17.6g)을 무수 피리딘(100ml)에 용해시킨 용액을 빙욕중에서 1시간 교반하고, 이 혼합물에 40분에 걸쳐서 이소부티르산무수물(8.85g)을 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 1시간 교반한 후, 이 반응혼합물에 파쇄한 얼음을 가하였다. 혼합물을 5시간 교반한후 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 물에 용해시켰다. 여과하여 불용물을 제거한 후, 여액을 중탄산소다 수용액으로 pH 8-9로 조절한 후, 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물은 클로로포름과 메타놀의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 여과하고 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물은 초산에틸에 현탁시켰다. 현탁액을 여과하여 4-아미노-6-(2-메틸프로피온아미도)퀴나졸린(5.05g)을 얻었다.

mp : 280-283℃

IR (Nujol) νmax : 3260,3120,1655,1575,1510㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 1.12(6H,d,j=7.0Hz), 2.5-2.8(1H,m), 7.5(2H,s), 7.5(1H,d,J=9.0Hz), 7.85(1H,dd,J=2.0,9.0Hx), 8.3(1H,s), 8.4(1H,d,J=2.0hz), 10.03(1H,s)

[제조예 13]

4,6-아디미노퀴나졸린 염산염(12g)과트리프로필아민(31.7g)을 무수 피리딘(120ml)에 용해시킨 혼합물을 빙욕중에서 1시간 교반했다. 이 혼합물에 70℃에서 사이클로헥산 카보닐클로라이드(12.1g)을 4시간 20분에 걸쳐서 가하고, 5℃에서 1시간 더 교반한다.

파쇄한 얼음을 반응혼합물에 가하고, 혼합물을 1시간 더 교반한후, 감압하에 농축시켰다. 물을 가한 후, 혼합물을 중탄산소다로 pH 8로 조절하여 얻어진 침전을 여과하여 분리한다음, 물로 세척하고 건조시켰다.

침전을 클로로포름과 메타놀의 혼합물에 가열하여 용해시킨 후, 불용물은 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시켜서 결정성 4-아미노-6-사이클로헥산카복사이도퀴나졸린(9.25g)을 얻었다.

mp : 301-303℃

IR (Nujol) νmax : 3700-3100,1650,1585,1560,1510㎝^-1

N.M.R. δppm(DMSO-d₆) : 1.0-2.-(10H,m),2.4-2.8(1H,m), 7.53(2H,s), 7.6(1H,dj,J=8.0Hz), 7.78(1H,dd,J=2.0,8.0Hz), 8.3(1H,s), 8.43(1H,dj,J=2.0Hz), 10.0(1H,s)

[제조예 14]

4,6-디아미노퀴나졸린 염산염(10g)과 트리프로필아민(26.4g)을 무수 피리딘(100ml)에 넣은 혼합물을 빙욕중에서 20분간 교반하고, 이 혼합물에 1.5시간에 걸쳐서 3-사이클로펜틸프로피오날클로라이드(12.2g)을 가하였다. 혼합물을 빙욕중에서 1.5시간 교반후, 파쇄한 얼음을 반응혼합물에 가하여, 혼합물을 5분간한 후, 물로 세척하고 건조시켰다. 조결정을 가열하면서 클로로포름과 메타놀의 혼합물에 용해시켰다.

불용물을 초산에틸에 현탁시키고, 현탁액을 가열하에 1시간 교반하고, 여과하여 결정성 4-아미노-6-(3-사이클로펜틸프로피온아미도)퀴나졸린(7.2g)을 얻었다.

mp : 279-283℃

IR (Nujol) νmax : 3280,3120,1660,1565,1510㎝^-1

N.M.R. δ ppm(DMSO-d₆) : 0.7-2.16(11H,m), 2.46(2H,t,J=6.0Hz), 7.6(2H,m), 7.66(1H,d,J=9.0Hz), 7.93(1H,d,J=9.0Hz), 8.22(1H,s), 8.50(1H,s), 10.40(1H,s)

다음의 실시예는 본 발명을 예거할 목적을 상술하는 것이며, 본 발명이 다음의 실시예에만 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

4-아미노퀴나졸린(11.6g)과 디메틸에톡시메틸렌프로판 디오에이트(19.0g)을 N,N-디메틸포름아마이드(40ml)에 넣은 혼합물을 160℃에서 1시간 20분간 교반후 0℃로 냉각시켜서 침전을 얻었다. 이 혼합물에 교반하면서, 소량의 물을 가하여 얻어진 결정을 여과하여 분리하고, 물로 세척한 후, 감압하에 하룻밤 건조시킨 후, 초산에틸에 용해시켰다. 결과로 얻어진 용액을 무수망초로 탈수시킨 후, 초산에틸과 헥산ghs합물로 재결정시켜서 결정성[(4-퀴나졸린아미노)메틸렌]프로판디오에이트(22.7g)을 얻었다.

mp : 115-117℃

IR (Nujol) νmax : 1735,1660,1628㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) :1.36(3H,t,J=7.0Hz), 1.40(3H,t,J=7.0Hz), 4.36(4H,m), 7.5-8.2(4H,m), 8.96(1H,s), 9.40(1H,d,J=12.0Hz), 12.3(1H,broad d,J=12Hz)

[실시예 2]

다음의 화합물은 실시예 1에서와 기본적으로 같은 방법으로 제조하였다.

(1) 디에틸 [(6-페녹시-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]-프로판디오에이트

mp : 121-123℃(클로로포름, 초산에틸 및 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR (Nujol) νmax : 1720,1625,1617,1608,1580㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.40(6H,t, J=8.0Hz), 4.33(2H, quartet, J=8.0Hz), 4.37(2H, quartet, J=8.0Hz), 7.0-7.6(7H,m), 8.06(1H,d,J=9.0Hz), 8.90(1H,s), 9.33(1H,d,J=12.0Hz), 12.16(1H,d,J=12.0Hz)

(2) 디에틸[(6-디메틸아미노-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트

mp : 156-158℃(클로로포름과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR (Nujol) νmax : 1720,1652,1628,1600㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.36(6H,m), 3.04(6H,s), 4.34(4H,m), 6.50(1H,d,J=3.0Hz), 7.34(1H,dd,J=3.0 and 9.0Hz), 7.72(1H,d,J=9.0Hz), 8.60(1H,s), 9.24(1H,d,J=11.0Hz), 11.90(1H,d,J=11.0Hz)

(3) 디에틸 [(6-에틸치오-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트

mp : 103-106℃(초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR (Nujol) νmax : 1722,1650,1624,1600㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.3-1.8(9H,m), 3.14(2H,quartet,J=8.0Hz), 4.2-4.7(4H,m), 7.7-8.1(3H,m), 8.90(1H,s), 9.3(1H,d,J=12.0Hz), 12.4(1H,d,J=12.0Hz)

(4) 디에틸 [(7-메톡시-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트

mp : 134-138℃(초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정

IR (Nujol) νmax : 1736,1630,1572㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.43(3H,t,J=7.0Hz), 3.96(3H,s), 4.36(4H,m), 7.1-7.4(2H,m), 7.83(1H,d,J=9.0Hz), 8.87(1H,s), 9.30(1H,d,J=12.0Hz), 12.2(1H,d,J=12.0Hz)

(5) 디에틸 [(7-아세트아미도-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트

IR (Nujol) νmax : 3420,1720,1695,1655,1630,1585㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃-DMSO-D₆) : 1.36(3H,t,J=7.0Hz), 1.43(3H,t,J=7.0Hz), 2.23(3H,s), 4.30(4H,m), 7.93(2H,m), 8.34(1H,m), 8.90(1H,s), 9.30(1H,d, J=12Hz), 10.27(1H,s), 12.2(1H,d,J=12Hz)

(6) 디에틸[(2-하이드록시-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트

mp : 265-268℃(N,N-디메틸포름아마이드와 물의 혼합물에서 재결정)

IR (Nujol) νmax : 1702,1660,1630,1585,1575㎝^-1

N.M.R. δ ppm(CDCl₃) : 1.40(6H,m), 4.40(4H,m) 7.3-8.0(4H,m), 9.24(1H,d,J=11.0Hz), 12.3(1H,d,J=11.0Hz), 12.90(1H,s)

(7) 디에틸 [(2-메톡시-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트

mp : 129-135℃(초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR (Nujol) νmax : 1692,1645,1630,1608,1568㎝^-1

N.M.R. δ ppm(CDCl₃) : 1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.46(3H,t,J=7.0Hz), 4.16(3H,s), 4.32(4H,m)7.3-8.0(4H,m), 9.30(1H,d,J=11.0Hz), 12.3(1H,d,J=11.0Hz)

(8) 디에틸[(2-알릴옥시-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트.

mp : 117-119℃ (초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정) IR (Nujol) νmax : 1672,1640,1620,1560cm-¹

N.M.R. δ ppm(CDCl₃) : 1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.45(3H,t,J=7.0Hz),4.40(4H,m),5.0 6.5(5H,m), 7.3-3.0(4H,m), 9.30(1H,d,J=12.0Hz), 12.3(1H,d,J=12.0Hz)

(9) 디에틸[(2-메틸-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트.

IR (Nujol) νmax : 1680,1640,1620,1600,1550㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.40(6H,m), 2.76(3H,s), 4.33(4H,m), 7.44-8.0(4H,m), 9.34(1H,d,J=12.0Hz), 12.14(1H,d,J=12.0Hz)

(10) 디에틸[(2-디메틸아미노-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트.

mp : 126 128℃(이타놀에서재결정)

IR (Nujol) νmax : 3250,1695,1640,1610,1656㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.40(6H,m), 3.26(6H,s), 4.37(4H,m), 7.0-7.77(4H,m), 9.27(1H,d,J=12Hz), 11.90(1H,d,J=12Hz)

(11) 디에틸[(2-하이드록시-6-에틸-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트.

mp : 167-270℃(클로로포름과메타놀의 혼합물에서 재결정

IR (Nujol) νmax : 1720,1665,1615,1588㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.16-1.76(9H,m), 2.83(2H,quartet,J=8.0Hz), 4.30(4H,m), 7.56(3H,broad s), 9.26(1H,d,J=11.5Hz), 12.26(1H,d,J=11.5Hz), 12.90(1H,s)

(12) 디에틸[(2-메톡시-6-에틸-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트.

mp : 149-152℃(초산에틸에서 재결정)

IR (Nujol) νmax : 1730,1652,1635,1622,1575㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.20-1.67(9H,m), 2.86(2H, quartet,J=8.0Hz), 4.17(3H,s), 4.36(54H,m), 7.63(3H,m), 9.23(1H,d,J=11.5Hz), 12.16(1H,d,J=11.5Hz)

[실시예 3]

4-아미노-6-에틸퀴나졸린(6.35g)과 디에틸에톡시메틸렌 프로판디오에이트(9,52g)을 N,N-디메틸포름아마이드(25ml)에 넣은 혼합물을 110℃에서 3시간 교반한 후, 주위온도로 냉각시킨다. 결과로 얻어진 혼합물에 소량의 들을 가하여 결정을 침전시키고, 이것을 여과하여 분리한 후 물로 세척하였다. 결정을 클로로포름에 용해시키고, 식염으로 포화시킨 수용액으로 세척한 후, 무수망초로 탈수하고, 감압하에 농축시켜서 결정성잔류물을 얻었다. 이것을 초산에틸과 헥산의 혼합물로 재결정시켜서 결정성[(6-에틸-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트(8.40g)을 얻었다.

또한, 같은 화합물(2.75g)을 전술한 바와 같은 방법으로 모액으로 회수하였다.

mp : 104-106℃

IR (Nujol) νmax : 3250,1700,1645,1610,1560㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.2=1.5(9H,m), 2.96(2H, quartet,J=7.0Hz), 4.1-4.7(4H,m), 7.7-8.1(3H,m), 8.95(1H,s), 9.4(1H,d,J=12.0Hz), 12.3(1H,d,J=12.0Hz)

[실시예 4]

다음의 화합물은 실시예 3에서와 기본적으로 같은 방법으로 제조하였다.

(1) 디에틸[(6-메틸-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트.

mp : 137-139℃(클로로포름과 헥산의 혼합물에서 재결정.

IR (Nujol) νmax : 1735,1655,1630,1615㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.40(3H,t,J=8.0Hz), 1.46(3H,t,J=8.0Hz), 2.63(3H,s), 4.33(2H, quartet,J=8.0Hz), 4.46(2H, quartet, J=8.0Hz), 7.8-8.1(3H,m), 8.93(1H,s), 9.4(1H,d,J=12.0Hz), 12.16(1H,d,J=12.0Hz)

(2) 디에틸[(6-메틸-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트.

mp : 83-85℃(초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR (Nujol) νmax : 3220,1730,1650,1630,1610,1560㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CCl₄) : 0.7-2.1(13H,m), 2.86(2H,t,J=7.0Hz), 4.26(2H, quartet,J=7.0Hz), 4.36(2H, quartet,J=7.0Hz), 7.6-8.0(3H,m), 8.76(1H,s), 9.23(1H,d,J=12.0Hz), 12.2(1H,d,J=12.0Hz)

(3) 디에틸[(6-메틸-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트.

mp : 121-123℃(초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR (Nujol) νmax : 1705,1650,1618,1605,1580㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.43(3H,t,J=7.0Hz), 2.73(3H,s), 4.37(3H,m), 7.4-7.9(3H,m), 8.97(1H,s), 9.33(1H,d,J=12.0Hz), 12.26(1H,d,J=12.0Hz)

(4) 디에틸[(6-메틸-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트.

mp : 96-99℃(초산에틸과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR (Nujol) νmax : 3200,1690,1640,1630,1600,1550㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CCl₃) : 0.8-2.2(11H,m), 2.9(2H,t,J=8.0Hz), 4.0-4.7(4H,m), 7.5 8.0(3H,m), 8.8(1H,s), 9.23(1H,d,J=2Hz), 12,23(1H,d,J=12.0Hz)

(5) 디에틸[(7-메틸-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트.

mp : 118-120℃ (클로로포름과 헥산의 혼합물에서 재결정)

IR (Nujol) νmax : 3250,1685,1640,1620,1603,1560㎝^-1

N.M.R. δ ppm (DMSO-d₆) : 1.2(3H,t,J=7.0Hz), 1.26(3H,t,J=7.0Hz), 3.2(3H,s), 4.15(2H,quartet,J=7.0Hz), 4.26(2H, quartet,J=7.0Hz), 1.26(3H,t,J=7.0Hz), 3.2(3H,s), 4.15(2H, quartet,J=7.0), 4.26(2H, quartet,J=7.0Hz), 7.4-8.0(3H,m), 8.8(1H,s), 9.06(1H,d,J=12.0Hz), 11.53(1H,d,J=12.0Hz)

(6) 디에틸[(6-{비스(2-히이드록시에틸)아미노}-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에이트.

mp : 194-195℃(클로로포름에서 재결정)

IR (Nujol) νmax : 3300,1720,1648,1630,1605㎝^-1

N.M.R. δ ppm (DMSO-d₆) : 1.30(3H,t,J=7.0Hz), 1.33(3H,t,J=7.0Hz), 3.60(8H,m), 4.26(4H,m), 4.80(2H,m), 6.73(1H, broad s), 7.7(2H,m), 8.63(1H,s), 9.16(1H,d,J=12.0Hz), 11.56(1H,d,J=12.0Hz)

[실시예 5]

4-아미노-6-(4-메틸피페라지닐)퀴나졸린(2.19g)과 디에틸에톡시메틸렌-프로판디오에이트(2.13g)을 이소부틸알콜(9ml)에 놓은 혼합물을 100℃에서 1시간 25분간 교반한 후, 주위온도로 냉각시킨다. 결과로 얻어진 혼합물을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 에타놀로 재결정시켜서 결정성[{6-(4-메틸피페라지닐)-4-퀴나졸리닐아미노}메틸렌]프로판디오에이트(1.58g)을 얻었다.

mp : 154-159℃

IR (Nujol) νmax : 3300,1760,1740,1690,1650,1630,1600㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.43(3H,t,J=7.0Hz), 2.40(3H,s), 2.63(4H,m), 3.43(4H,m), 4.33(4H,m), 7.0(1H,d,J=3.0Hz), 7.56(1H,dd,J=3.0 and 9.0Hz), 7.86(1H,d,J=9.0Hz), 8.76(1H,s), 9.30(1H,d,J=12.0Hz)

[실시예 6]

다음의 화합물은 실시예 5에서와 기본적으로 같은 방법으로 제조하였다.

디에틸[(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐아미노)-메틸렌]프로판디오에이트.

mp : 226-229℃

IR (Nujol) νmax : 1675,1636,1620,1608,1550㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.37(H,t,J=7.0Hz), 1.40(3H,t,J=7.0Hz), 4.03(3H,s), 4.06(3H,s), 4.33(4H,m), 7.03(1H,s), 7.23(1H,s), 8.76(1H,s), 9.30(1H,d,J=12.0Hz), 12.0(1H,d,J=12.0Hz)

[실시예 7]

4-아마노-1-메틸-1H-퀴나졸린-2-은(4.20g)과 디에틸에톡시메틸프로판디오에이트(5.7g)을 N,N-디메틸포름아마이드(20ml)에 놓은 혼합물을 150℃에서 3시간 교반한 후 주위 온도로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과하여 분리하고, 물로 세척한다음 감압하에 건조시켜서 조결정을 얻었다.

이것을 클로로포름 초산에틸 및 헥산의 혼합물로 재결정시켜서 결정성[(1-메틸-1H-2-옥소-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌]프로판디오에트(4.0g)을 얻었다.

mp :182-185℃

IR (Nujol) νmax : 1725,1700,1675,1635,1610,1588㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.30(3H,t,J=7.0Hz), 1.40(3H,t,J=7.0Hz), 3.66(3H, s), 4.33(4H,m), 7.2-7.5(2H,m), 7.6-8.0(2H,m), 9.16(1H,d,J=12.Hz0, 12.23(1H,d,J=12.0Hz)

[실시예 8]

2,4-디아미노퀴나졸린(3g)과 디에틸에톡시메틸렌프로판디오에이트(8.5g)을 N,N-디메틸포름아마이드(15ml)에 넣은 혼합물을 150℃에서 2시간 45분 교반시킨 후, 주위온도로 냉각시켰다. 결과로 얻어진 혼합물에 소량의 물을 가하여 얻어진 침전을 여과하여 분리하고, 물로 세척한 후, 감압하에 건조시켰다. 결과로 얻어진 조결정을 실리카겔을 사용한 칼럼크로마토그라피(전개용매 : 클로로포름과 초산에틸의 혼합물)하여 결정성 테트라에틸 2,2-[2,4-퀴나졸리닐비스(이미노메틸리딘)] 비스프로판디오에이트(1.8g)을 얻었다.

mp :146-148℃

IR (Nujol) νmax : 3250,1700,1680,1650,1640,1630,1600,1545㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.43(12H,m), 4.40(H,m), 7.33-8.00(4H,m), 9.23(1H,d,J=12.0Hz), 9.25(1H,d,J=13.0Hz), 11.0(1H,d,J=13.0Hz), 12.30(1H,d,J=12.0Hz)

[실시예 9]

4-아미노퀴나졸린(2.9g)과 2,2-디메틸-5-에톡시메틸렌-1,3-디옥산-4,6-디온(4,46g)을 N,N-디메틸포름아마이드(20ml)에 넣은 혼합물을 110℃에서 1시간 10분간 교반한 후, 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 하룻밤 방치하여 결정을 석출시켰다. 이결정을 여과하여 분리한 후 초산에틸과 헥산의 혼합물로 세척하여 결정성 2,2-디메틸-5-[(4-퀴나졸리닐)아미노] 메틸렌-1,3-디옥산4,6-디온(4.1g)을 얻었다.

mp : 191-193℃

IR (Nujol) νmax : 1732,1680,1620,1608㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.80(6H,s), 7.60-8.17(4H,m), 9.03(1H,s), 9.67(1H,d,J=12.2Hz), 11.43(1H, broad d, J=12.2Hz)

[실시예 10]

4-아미노-6-니트로퀴나졸린(57.0g)과 에톡시메틸렌 프로판디오에이트(130g)을 N,N-디메틸포름아마이드(570ml)에 넣은 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 여기에 30분간에 걸쳐서, 소디움하이드라이드(광유중 65.5%)(13.2g)을 가했다. 혼합물을 얼음냉각하에 1시간 40분간 교반후, 반응혼합물에 염화암모늄(47.2g)을 가하고 20분간 교반했다. 얼음물 1ℓ를 교반하면서 이 혼합물에 가하고 정치시켜서 결정을 생성시켰다. 여과하여 결정을 분리한 후 물로 세척하고, 주위 온도에서 하룻밤 건조시켰다. 결과로 얻어진 조결정을 가열하에 클로로포름(1ℓ)에 용해시킨 후, 불용물을 여과하여 버리고, 여액을 감압하에 농축시켜서 결정을 얻었다. 이것을 가열하여 메타놀(300ml)에 용해시키고 주위온도에서 정치하였다. 결과로 얻어진 결정을 메타놀로 세척하고, 감압하에 건조시켜서 황색을 띄운 결정성 디에틸[(6-니트로-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌] 프로판디오에이트(64.9g)을 얻었다.

mp : 228-230℃

IR (Nujol) νmax : 1715,1640,1618㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) 1.40(3H,t,J=7.0Hz), 1.46(3H,t,J=7.0Hz), 4.33(2H,q,J=7.0Hz), 4.46(2H,q,J=7.0Hz), 8.18(1H,d,J=9.0Hz0, 8.7(1H,dd,J=2.0and 9.0Hz), 8.98(1H,d,J=2.0Hz), 9.06(1H, s), 9.3(1H,d,J=12.0Hz), 12.55(1H,d,J=12.0Hz)

[실시예 11]

4-아미노-6-클로로퀴나졸린(8.7g)과 디에틸에톡시메틸렌프로판디오에이트(11.53g)을 N,N-디메틸포름아마이드(25ml)에 넣은 혼합물을 150℃에서 2시간 40분간 교반했다. 반응혼합물을 주위온도로 냉각시킨 후, 교반하면서 물을 가하여 얻어진 결정을 물로 세척하고, 감압하에 건조시킨다음 가열하에 초산에틸에 용해시켰다. 불용물을 여과하여 제거한 여액에 헥산을 가하고 주위온도에서 정치시켜서 결정을 얻었다. 여과하여 분리한 결정을 초산에틸과 헥산의 혼합물로 세척하여 결정성 디에틸[(6-클로로-4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌] 프로판디오에이트와 에틸 10-클로로-4-옥소-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3카복실레이트의 혼합물(13.48g)을 얻었다.

(a) 디에틸[(6-4-클로로퀴나졸리닐아미노)메틸렌] 프로판디오에이트

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.3-1.6(6H,m), 4.2-4.6(4H,m), 7.7-8.2(3H,m), 8.9(1H,s), 9.26(1H,d,J=11.0Hz), 12.16(1H, broad d, J=11.0Hz)

(b) 에틸 10-클로로-4-옥소-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.43(3H,t,J=7.0Hz), 4.40(2H,q,J=7.0Hz), 7.88(2H, broad s), 8.70(1H,m), 8.90(1H, s), 9.54(1H, s)

[실시예 12]

4-아미노-7-클로로퀴나졸린(1.3g) 및 디에틸에톡시메틸렌프로판디오에이트(1.72g)을 N,N-디메틸포름아마이드(6ml)에 넣은 혼합물을 150℃에서 2시간 교반한 후 주위온도로 냉각시켰다. 결과로 얻어진 혼합물을 얼음물에 쏟아부어 결정을 얻고, 이 결정을 여과하여 분리한 후물로 세척하고, 에타놀로 재결정시켜서 디에틸[(7-클로로-4-퀴나졸리닐아미노) 메틸렌]프로판디오에이트와 에틸 9-클로로-4-옥소-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트의 혼합물(1.65g)을 얻었다. 이 혼합물을 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그라피(전개용매 : 벤젠과 초산에틸의 (10:1) 혼합물)하여 정제한 결정을 얻었다.

(a) 디에밀[(7-클로로-4-퀴나졸리닐아미노) 메틸렌] 프로판 디오에이트

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.42(6H,m), 4.35(4H,m), 7.56(1H,dd,J=2.0 and 8.0Hz), 7.90(1H,d,J=8.0Hz0, 7.97(1H, broad s), 8.90(1H, s), 9.27(1H,d,J=12.0Hz), 12.26(1H,d,J=12.0Hz)

(b) 에틸 9-클로로-4-옥소-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.43(3H,t,J=7.5Hz), 4.46(2H,q,J=7.5Hz), 7.72(1H,dd,J=2.0 and 9.0Hz), 8.02(1H,d,J=2Hz), 8.80(1H,d,J=9.0Hz), 9.03(1H, s) 9.66(1H, s)

[실시예 13]

4-아미노퀴나졸린(7.27g)과 디메틸메톡시메틸렌프로판디오에이트(9.6g)을 N,N-디메틸포름아마이드(35ml)에 넣은 혼합물을 150℃에서 2시간 교반시켰다. 반응혼합물을 주위온도로 냉각시킨 후 얼음물에 쏟아부어 얻어진 결정을 여과하여 분리하고 물로 세척하고 주위온도에서 건조시켜서[(4-퀴나졸리닐아미노)메틸렌] 프로판디오에이트와 메틸 4-옥소-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트의 혼합물(13.3g)을 얻었다.

(a) 디메틸 [(4-퀴나졸리닐아미노) 메틸렌] 프로판디오에이트 N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 3.87(6H, s), 7.5-8.2(4H, m), 9.07(1H, s), 9.37(1H, s) 9.37(1H,d,J=12.0Hz), 12.3(1H,d,J=12.0Hz)

(b) 메틸-4-옥소-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 4.03(3H, s), 7.6-8.12(3H, m), 8.88(1H,d,J=8.8Hz), 9.10(1H, s), 9.73(1H, s)

[실시예 14]

(a) 4-아미노-6,7-디메틸퀴나졸린(11.3g)과 디에틸에톡시 메틸렌프로판디오에이트(15.55g)를 N,N-디메틸포름 아마이드(45ml)에 넣은 혼합물을 110℃에서 4시간 교반한 후, 반응혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 이 혼합물에 물을 가하여 침전시켰다. 여과하여 침전을 분리하고, 물로 세척한 후 감압하에 놓축시켜서 조결정(18.5g)을 얻었다. 이 조결정을 1% 메타놀-클로로포름(500ml) 용액에 용해시키고, 불용물을 여과하여 제거한 후 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 클로로포름에서 재결정시켜, 결정성 에틸 9,10-디메틸-4-옥소-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트(3.57g)을 얻었다.

mp : 221-223℃

IR (Nujol) νmax : 1710,1690,1610,810㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.4(3H,t,J=7.0Hz), 2.5(6H, s), 4.34(2H, quartet, J=7.0Hz), 7.8(1H, s), 8.6(1H, s), 9.7(1H, s), 11.35(1H, s)

(b) 에틸 9,10-디메틸-4-옥소-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트(4.46g)과 무수디메틸설폭사이드(17ml)의 혼합물을 주위온도에서 교반했다. 이 혼합물에 1N 소디움에톡사이드-에타놀용액(20ml)을 적가한 후 주위온도에서 3시간동안 교반했다. 결과로 얻어진 혼합물에 염화암모니움(2.45g)을 가한 후, 혼합물을 5분간 교반했다. 혼합물에 물을 가하고 클로로포름으로 2회 추출했다. 물 및 식염으로 포화시킨 수용액으로 3회추출한 후에 클로로포름층을 활성탄으로 처리한 후, 무수망초로 탈수한 후 감압하에 농축시켜서 잔류물을 얻었다.

이것을 클로로포름과 초산에틸의 혼합물에 용해시키고 불용물을 여과하여 제거한 후, 여액을 감압하에 농축시키고 추산에틸 및 클로로포름과 헥산의 혼합물로 2회 재결정시켜서 디에틸[(6,7-디메틸-4-퀴나졸리닐아미노) 메틸렌] 프로판디오에이트(2.01g)을 얻었다.

mp : 146-148℃

IR (Nujol) νmax : 3160,1730,1690,1655,1625,1615㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.32(3H,t,J=7.0Hz), 2.5(6H,s), 4.3(2H,q,J=7.0Hz), 4.43(2H,q,J=7.0Hz), 7.66(1H, s), 7.76(1H, s), 8.9(1H, s), 9.36(1H,d,J=12.0Hz), 11.56(1H,d,J=12.0Hz)

[실시예 15]

4-아미노-6-(3,3-디메틸부티르아미도) 퀴나졸린(8.5g), 디메틸메톡시메틸렌트로판디오에이트(12.75g) 및 N,N-디메틸포름아마이드(34ml)의 혼합물을 100℃에서 1시간 교반했다. 주위온도로 냉각시킨 후, 결과로 얻어진 혼합물에 물을 가하여 얻어진 침전을 여과하여 분리하고 물로 세척하고 건조시켜서 결정성 디메틸[{6-(3,3-디메틸부티르아미도)-4-퀴나졸리닐아미노} 메틸렌] 프로판디오에이트(10.9g)을 얻었다.

mp : 196-198℃

IR (Nujol) νmax : 3540,3350,3250,1705,1680,1660,1650,1610㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.10(9H, s), 2.3(2H, s), 4.83(3H, s), 4.9(3H, s), 7.93(2H, s), 8.3(2H, m), 8.8(1H, s), 9.3(1H,d,J=12.0Hz), 11.9(1H,d,J=12.0Hz)

[실시예 16]

4-아미노-6-(3,3-디메틸부티르아미도)-퀴나졸린(12.2g), 디에틸에톡시메틸렌프로판디오에이트(15.3g) 및 N,N-디메틸포름아마이드(50ml)의 혼합물을 150℃에서 2시간 교반한 후, 주위온도로 냉각 시켰다. 물을 가한 후 결과로 얻어진 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다.

클로로포름층을 물로 2회, 포화식염수로 1회 세척한 후 무수망초로 탈수하고, 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물에 초산에틸을 가하였다. 불용물을 여과하여 제거한 후 건조시켜서 융점 253-254℃에 에틸 4-옥소-1C-(3,3-디메틸부탄아미도)-4-퀴나졸리닐아미노 메틸렌] 프로판디오에이트(10.1g)을 얻었다.

mp :133-135℃

IR (Nujol) νmax : 3350,1695,1640,1625,1610㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) 1.15(9H, s), 1.38(3H,t,J=6.0Hz), 1.40(3H,t,J=6.0Hz), 2.35(2H,s), 4.33(2H,q,J=6.0Hz), 4.43(2H,q,J=6.0Hz), 7.80(1H, s), 7.9-8.1(2H, m), 8.20(1H, s), 8.86(1H, s), 9.33(1H,d,J=12.0Hz), 12.0(1H,d,J=12.0(Hz)

원수분석 : C₂₂H₁₈N₄O₅로서

이론치 : C 61.66; H 6.54; N 13.08

실측치 : C 61.54; H 6.49 N 13.19

[실시예 17]

4-아미노-6-피발아미도퀴나졸린(2.44g), 디메틸메톡시 메틸렌프로판디오에이트(2.61g) 및 N,N-디메틸포름아마이드(10ml)의 혼합물을 100℃에서 1시간 교반하고, 주위온도로 냉각시킨 후, 물을 가하였다. 혼합물을 교반하여 얻어진 결정을 여과하고, 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그라피(전개용매 : 초산에틸과 크로로포름의(1 : 2) 혼합물) 하여 결정 (3.48g)을 얻고, 이것을 클로로포름에 용해시켰다. 이 요액에 활성탄을 가한 후, 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜서 얻어진 결정을 초산에틸로 재결정시켜서 결정성 디메틸[6-피발아미도-4-퀴나졸리닐아미노메틸렌] 프로판디오에이트(2.3g)을 얻었다.

mp : 189-190℃

IR (Nujol) νmax : 3400,3350,1750,1690,1630,1615㎝^-1

N.M.R. δ ppm (CDCl₃) : 1.4(9H, s), 3.8(3H, s), 3.93(3H, s), 7.85(1H, s), 8.00(2H, m), 8.45(1H, s), 8.9(1H, s), 9.4(1H,d,J=12.0Hz)

원소분석 ; C₁₉H₂₂N₄O₅로서

이론치 : C59.06; H 5.74; N 14.50

실측치 : C58.99; H 5.53; N 14.21

[실시예 18]

4-아미노-6-메탄설폰아미도퀴나졸린(20.0g), 디에틸에톡시메틸렌프로판디오에이트(3.15g) 및 N,N-디메틸포름아마이드(16ml)의 혼합물을 140℃에서 1시간 30분 교반한 후, 이 반응혼합물에 디에틸에톡시메틸렌프로판디오에이트(1.57g)을 가했다. 반응혼합물을 1시간 교반한 후 주위온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물을 가하여 얻어진 결정을 여과하고, 클로로포름과 메타놀의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 무수망초로 탈수하고 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물에 클로로포름을 가하였다. 혼합물을 가열하고 불용물을 여과하여 융점 310-312℃의 결정성 에틸 4-옥소-10-메탄설폰아미도-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트(0.12g)을 얻었다.

또한, 여액을 감압하에 농축시키고 주위온도에서 정치하여 결정(1.63g)을 얻고, 이것을 실리카겔(60g)을 사용한 칼럼크로마토그라피(전개용매 : 3% 메타놀-클로로포름용액)하여 정제하였다. 결정을 10%메타놀-클로로포름 용액에 용해시킨 용액을 활성탄으로 처리하고 감압하에 농축시켜 얻어진 잔류물을 클로로 포름으로 재결정시켜서 결정성 디에틸[{6-메탄설폰아미도-4-퀴나졸리닐아미노} 메틸렌] 프로판디오 에이트(1.45g)을 얻었다.

mp : 200-202℃

IR (Nujol) νmax : 3500,3210,1720,1690,1675,1640,1625,1600㎝^-1

N.M.R. δ ppm (DMSO-d₆) : 1.3(3H,t,J=7.0Hz), 1.35(3H,t,J=7.0Hz), 3.16(3H, s), 4.25(2H,q,J=7.0Hz), 4.38(2H,q,J=7.0Hz), 7.8-8.1(3H,m), 8.9(1H,s), 9.2(1H,d,J=12.0Hz), 10.53(1H, s), 11.55(1H,d,J=12.0Hz)

[실시예 19]

4-아미노-6-메탄설폰아미도퀴나졸린(6.68g), 디메틸메톡시메틸렌프로판디오에이트(6.35g) 및 N,N-디메틸포름아마이드(27ml)의 혼합물을 100℃에서 1시간 교반한 후, 주위온도로 냉각시켰다. 반응혼합물에 물을 가하여 얻어진 침전을 여과하고 N,N-디메틸포름아마이드에서 재결정시켜서 디메틸[(6-메탄설폰아미도-4-퀴나졸리닐아미노) 메틸렌] 프로판티오에이트(7.20g)을 얻었다.

mp : 284-287℃

IR (Nujol) νmax : 3230,3130,1730,1690,1650,1625,1600㎝^-1

N.M.R. δ ppm (DMSO₄-d₆) : 3.12(3H, s), 3.76(3H, s), 3.90(3H, s), 7.7-8.1(4H, m), 8.80(1H, s), 9.26(1H, m)

[실시예 20]

4-아미노-6-(2-에틸부티르아미도)-퀴나졸린(5.58g), 디메틸메톡시메틸렌프로판디오에이트(5.62g) 및 N,N-디메틸포름아마이드(22ml)의 혼합물을 100℃에서 1시간 30분 교반한 후, 주위온도로 냉각시켰다. 결과로 얻어진 혼합물에 물(90ml)을 가하여 얻어진 고체를 여과하여 분리하고, 물로 세척한 후 건조시켜서 디메틸[[6-(2-에틸부티르아미도)-4-퀴나졸리닐아미노]메틸렌] 프로판디오에이트(4.85g)을 얻었다.

mp : 221-225℃

IR (Nujol) νmax : 3280,1725,1660,1630,1610,1570,1525㎝^-1

N.M.R. δ ppm (DMSO-d₆) : 0.92(6H,t,J=7.0Hz), 1.3-1.8(4H, m), 2.0-2.5(1H, m), 3.76(3H, s), 3.92(3H, s), 7.9(1H,d,J=10.0Hz), 8.2(1H,dd,J=2.0, 10.0Hz), 8.56(1H,d,J=2.0Hz), 8.83(1H, s), 9.23(1H,d,J=12.0Hz), 10.5(1H, s), 11.52(1H,d,J=12.0Hz)

[실시예 21]

4-아미노-6-(2-메틸프로피온아미도) 퀴나졸린(6.2g)과 디메틸메톡시메틸렌프로판디오에이트(7.01g) 및 N,N-디메틸포름아마이드(25ml)의 혼합물을 100℃에서 1시간 30분 교반한 후 실온으로 냉각시켰다.

반응혼합물에 물을 가하여 얻어진 고체를여과하여 분리하고, 물로 세척한 후 건조시켜서 디메틸[[6-(2-메틸프로피온아미도)-4-퀴나졸리닐아미노) 메틸렌] 프로판디오에이트(8.9g)을 얻었다. 이것을 초산에틸로 재결정시켜서 융점 212-214℃의 순수한 결정을 얻었다.

IR (Nujol) νmax : 3270,1710,1660,1630,1610,1560,1530㎝^-1

N.M.R. δ ppm (DMSO-d₆) : 1.20(6H,d,J=7.0Hz), 2.40-2.66(1H, m), 3.76(3H, s), 3.90(3H, s), 7.93(1H,d,J=9.0Hz), 8.08(1H,d,J=9.0Hz), 8.4(1H, s), 8.73(1H, s), 9.13(1H, d, J=12.0Hz), 10.4(1H, s), 11.13(1H,d,J=12.0Hz),

원소분석 : C₁₈H₂₀N₄O₅로서

이론치 : C 58.06; H 5.41; N 15.03

실측치 : C 58.14; H 5.39; N 15.19

[실시예 23]

4-아미노6-사이클로헥산카복사미도퀴나졸린(8.85g)및 디메틸메톡시메틸렌 프로판디여에이트(8.55g)을 N,N-디메틸포름포름아마이드(35ml)에 넣은 혼합물을 100℃에서 1시간 교반하고, 주위온도로 냉각시키고, 이 반응혼합물에 물을 가하였다. 결과로 얻어진 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켰다. 고체를 실리카겔로 크로마토그라피(전개용매:1% 메타놀-클로로포름)하고, 클로로포름으로 재결정시켜서 결정성고체(6.13g)을 얻었다.

고체는 디메틸[[6-사이클로헥산카복사미도-4-퀴나졸리닐아미노]메틸렌] 프로판디오에이트와 메틸 4-옥소-10-사이클로헥산 카복사미도-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트를 약 2:1의 비율로 혼합물이다.

mp : 210-212c

IR (Nujol) νmax : 3330,1735,1710,1682,1662,1625,1608㎝^-1

[실시예 23]

4-아미노-6-(3-사이클로펜틸프로피온아미도) 퀴나즐린(7.05g)과 디메틸메톡시틸렌프로판디오에이트(6.48g)을 N,N-디메틸 포름아마이드(28ml)에 넣은 혼합물을 100℃에서 1시간 10분간 교반했다. 주위온도로 냉각시킨 후 물을 가하여얻어진 고체를 여과하여 분리한 다음, 물로 세척하고 건조시켰다. 조결정을 클로로포름과 메타놀의 혼합물에 용해시킨 후 활성탄으로 처리하고 감압하에 농축시켜서 결정화시켰다. 냉각후 결과로 얻어진 고체를 수집하고 메타놀과 디클로로메탄으로 세척한 후 건조시켜서 결정성메틸 4-옥소-10-(3-사이클로펜틸 프로피온아미도)-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트(2.16g)을 얻었다.

여액을 감압하에 농축시켜서 얻어진 잔류물을 실리카겔로 크로마토그라피(전개용매 : 1% 메타놀-디클로로메탄)하면, 제1획분에서 메틸 4-옥소-10-(3-사이클로펜틸 프로피온아미도)-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트(1.9g)이 얻어지며, 제2획분에서 디메틸[[6(3-사이클로펜틸 프로피온아미노)-4-퀴나졸리닐아미노]메틸렌] 프로판디오에이트(5.16g)이 얻어졌다.

mp :193-197℃

IR (Nujol) νmax : 3340,1745,1708,1690,1660,1630,1620㎝^-1

N.M.R. δ ppm (DMSO-d₆) : 0.8-2.1(11H,m), 2.23(2H,t,J=7.0Hz), 3.75(3H, s), 3.90(3H,s), 7.78(1H,d,J=9.0Hz), 8.05(1H,d,J=9.0Hz), 8.36(1H,s), 8.73(1H,s), 9.11(1H,d,J=12.0Hz), 10.40(1H,s), 11.40(1H,d,J=12.0Hz)

[실시예 24]

4-아미노-6-(2-에틸부티르아미도) 퀴나졸린(0.9g)과 디에틸에톡시메틸렌 프로판디오 에이트(0.95g)을 N,N-디메틸포름아마이드(4ml)에 넣은 혼합물을 100℃에서 2시간 40분간 교반한 후, 반응혼합물에 물을 가하였다. 결과로 얻어진 결정을 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켰다. 조 결정을 시리카겔로 크로마토그라피(전개용매 : 20% 초산에틸-클로로포름)하고, 초산에틸과 클로로포름 및 헥산의 혼합물에서 재결정시켜서 결정성 디에틸[[6-(2-에틸부티르 아미도)-4-퀴나졸리닐아미노] 메틸렌] 프로판디오에이트(1.1g)을 얻었다.

mp : 191-194℃

IR (Nujol) νmax : 3280,1720,1658,1628,1610,1570㎝^-1

N.M.R. δ ppm (DMSO-d₆) : 0.92(6H,t,J=7Hz), 1.28(3H,t,J=7Hz), 1.32(3H,t,J=7Hz), 1.56(4H,m), 2.36(1H,m), 4.2(2H,q,J=7Hz0, 4.36(2H,q,J=7Hz), 7.88(1H,d,J=9Hz), 8.16(1H,d,J=9Hz0, 8.48(1H,s), 8.8(1H,s), 9.16(1H,d,J=12Hz), 10.44(1H,s), 11.4(1H,d,J=12Hz)

[실시예 25]

4-아미노-6-(3-사이클로펜틸프로피온아미도) 퀴나졸린(4.4g)과 디에틸에톡시메틸 프로판디오에이트(5.5g)을 N,N-디메틸포름아마이드(20ml)에 넣은 혼합물을 100℃에서 3시간 교반한 후, 이 반응혼합물에 물을 가하였다. 결과로 얻어진 결정을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 다음 가열하에 디클로로메탄에 현탁시켰다. 현탁액을 주위온도로 냉각시킨 후 결과로 얻어진 결정을 여과하여 수집하고 디클로로메탄으로 세척하여 에틸 4-옥소-10-(3-사이클로펜틸프로피온아미도)-4H-피리미도[1,2-c] 퀴나졸린-3-카복실레이트(2.4g)을 얻었다. 여액을 원래 양의 1/4로 능축한 후 0℃로 냉각시켜서 같은 생성물 0.37g을 더 얻었다.

상기에서 얻어진 조물질(2.77g)을 실리카겔 크로마토그라피(전개용매 : 2% 메타놀-디클로로메탄)하고, 메타놀과 디클로로메탄에서 재결정시켜서 결정성의 순수한 생성물(2.45g)을 얻었다.

mp : 241-246℃

IR (Nujol) νmax : 3350,1725,1685,1672,1615,1582,1560㎝^-1

모액을 실리카겔로 크로마토그라피(전개용매 : 1.5% 메타놀-클로로포름)하여 얻어진 오일을 초산에틸과 헥산의 혼합물로 결정화시켜서 디에틸[[6-(3-사이클로펜틸프로피온 아미도)-4-퀴나졸리닐아미노] 메틸렌] 프로판디오에이트(0.82g)을 얻었다.

mp :155-158℃

IR (Nujol) νmax : 3280,1730,1660,1615,1608,1568,1540㎝^-1

N.M.R. δ ppm (DMSO-d₆) : 1.30(3H,t,J=7Hz), 1.32(3H,t,J=7Hz), 0.9-2.0(11H,m), 2.36(2H, m), 4.20(2H,q,J=7Hz), 4.33(2H,q,J=7Hz), 7.80(1H,d,J=9Hz), 8.06(1H,d,J=9Hz), 8.36(1H,br,s), 8.73(1H,s), 9.10(1H,d,J=12Hz), 10.36(1H,s), 11.5(1H,d,J=12Hz)

[실시예 26]

4-아미노-6-(2,3-디메틸 펜탄아미도) 퀴나졸린(6.75g)과 디메틸메톡시 메틸렌프로판디오 에이트(6.48g)을 N,N-디메틸포름아마이드(20ml)에 넣은 혼합물을 100℃에서 1시간 교반한 후 주위온도로 냉각시켰다. 반응혼합물에 물을 가하여 얻어진 고체를 여과하여 분리하고, 물로 세척한 후 건조시켜서 디메틸 [[6-(2,3-디메틸펜탄아미도)-4-퀴나졸리닐아미노] 메틸렌] 프로판디오에이트(6.58g)을 얻었다.

조 생성물의 일부르르 실리카겔 크로마토그라피[전개용매 : 클로로포름과 초산 에틸의 (3 : 1) 혼합물]하고, 초산에틸에서 재결정시켜서 분석용의 순수한 디메틸 [[6-(2,3-디메틸펜탄아미도)-4-퀴나졸리닐아미노] 메틸렌] 프로판디오에이트(0.45g)을 얻었다.

mp :216-217℃

IR (Nujol) νmax : 3270,1725,1660,1630,1610,1565,1540,1500㎝^-1

N.M.R. δ ppm (DMSO-d₆) : 0.7-2.0(12H,m), 2.2-2.8(1H,m), 3.8(3H,s), 3.93(3H,s), 7.93(1H,d,J=9Hz), 8.2(1H,dd,J=2.9Hz0, 8.55(1H,d,J=2Hz), 8.85(1H,s), 9.23(1H,d,J=12Hz0, 10.43(1H, s), 11.6(1H,d,J=12Hz)

원소분석 C₂₁H₂₆N₄O₅로서

이론치 C60.85; H6.32; N13.52

실측치 C61.16; H6.15; N13.56

[실시예 27]

4-아미노-7-피발아미도퀴나졸린(10.5g)과 디메틸메톡시 메틸렌프로판디오 에이트(10.8g)을 N,N-디메틸포름아마이드(32ml)에 넣은 혼합물을 100℃에서 1시간 25분간 교반한 후 반응혼합물을 주위온도로 냉각시켰다. 물을 가하여 얻어진 고체를 여과하여 분리한 후 물로 세척하고 건조시켰다. 결정을 초산 메틸고 에타놀의 혼합물에서 재결정시켜서 결정성 디메틸 [[7-피발아미도-4-퀴나졸리닐아미노]메틸렌]

프로판디오에이트(13.7g)을 얻었다.

mp : 183-184℃

IR (Nujol) νmax : 3470,3250,1705,1680,1650,1620,1540㎝^-1

N.M.R. δ ppm (DMSO-d₆) : 1.32(9H,s), 3.72(3H,s), 3.82(3H,s), 7.72(1H,d,J=10Hz), 7.92(1H,dd,J=2.10Hz), 7.35(1H,d,J=2Hz), 8.72(1H,s), 9.02(1H,d,J=12Hz), 9.66(1H,s), 11.36(1H,d,J=12Hz)

Claims (1)

1. 다음 구조식(III)의 화합물을 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜서 다음구조식(I)의 퀴나졸린 유도체 및 그 약학적으로 사용가능한 염을 제조한는 방법.

   

   상기식에서,

   

   와

   

   는 각각 탄소수 2-7을 가지는 저급알콕시카보닐이거나, 또는

   

   와

   

   가 함께 다음 구조식의 기를 형성하며

   

   R²와R³는 수소, 알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알콕시, 아릴옥시, 알킬치오, 알킬피페라지닐, 아실아미노 또는 디알킬아미노기이며, 이들은 하이드록시기로 치환될 수도 있고, A¹은 다음 구조의 기이다 :

   

   또는

   

   여기에서, R⁴는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알케닐옥시, 디알킬아미노 또는 2,2-디알콕시카보닐비닐아미노기이며, R⁵는 알킬 또는 알케닐기이며, R⁷는 알콕시기이다.