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Verfahren zur Herstellung von neuen tert.-Alkylferrocenen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ferrocenderivaten, die als Haematica zur Behandlung von durch Eisenmangel verursachter Anämie in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden können.
Gemäss vorliegender Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von neuen tert.-Alkylferrocenen der allgemeinen Formel :
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angegeben, in der R', R" und R'" Alkylradikale bedeuten und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt, das darin besteht, dass Ferrocene mit tert.-Alkylhalogeniden in Gegenwart eines Katalysators alkyliert werden.
Da Dicyclopentadienyl-Eisen als Ferrocen bekannt ist, können die erfindungsgemässen Verbindungen als Mono-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- und Hexaalkylferrocene betrachtet werden.
Ein wesentliches Merkmal der Struktur von Ferrocen ist die symmetrische Bindung des zentralen Metallatoms zu allen fünf Kohlenstoffatomen eines jeden Ringes und die freie Drehung der Ringe im Verhältnis zueinander. Wenn demnach jeder Ring nur durch einen Substituenten substituiert ist, so ist für solche Verbindungen nur eine Struktur möglich. Diese Verbindungen sind die 1, l'-disubstituierten Verbindungen. Wenn nur ein Ring durch zwei Substituenten substituiert ist, so sind zwei Strukturen solcher Verbindungen möglich. Diese Verbindungen sind 1, 2- oder 1, 3-disubstituierte Verbindungen.
Da bekanntlich die Stabilität und die Eigenschaften der Ferrocene durch die pentagonale, antiprismatische Konfiguration erklärt werden, kann angenommen werden, dass den erfindungsgemässen Verbindungen die allgemeine Formel :
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R*"sowie-tert.-butylferrocen, Di-tert.-butylferrocen, Schmelzpunkt 61 C, Tri-tert.-butylferrocen, Schmelzpunkt 91 C, Tetra-tert.-butylferrocen, Schmelzpunkt 198 C, Tetra-tert.-amylferrocen, Schmelzpunkt
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Die Reaktion wird in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid, durchgeführt. Auch kann im Reaktionsmedium ein inertes Verdünnungs- oder Lösungsmittel zugegen sein, wie z. B. Dichloräthylen. Das Verfahren wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 1000C durchgeführt, wobei die Verfahrensbedingungen, wie z. B. Temperatur und Reaktionsdauer, Ver- hältnisse der angewendeten Reaktionskomponenten und des Katalysators, so gewählt werden, dass die tertiären Alkylferrocene gemäss der vorerwähnten Formel und Gemische davon erhalten werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich insbesondere für die Herstellung von l. l'-Di-tert.- - butylferrocen. Zu diesem Zweck setzt man Ferrocen und tert.-Butylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator und in Gegenwart von Dichloräthylen als Verdünnungs- oder Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 50C um.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele ohne Beschränkung hierauf näher erläutert. Die Teilangaben in den Beispielen sind Gewichtsteile.
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Stunden lang gerührt und sodann auf 250C abgekühlt, worauf 150 Teile Petroläther (Siedepunkt 40-6C C) zugegeben werden. Das Gemisch wird filtriert und der feste Rückstand mit 50 Teilen verdünnter wässeriger Salzsäure verrührt. Nach abermaligem Filtrieren wird der feste Rückstand säurefrei gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthylalkohol erhält man Tetra-tert.-butylferrocen, welches bei 1980C schmilzt.
Beispiel 2 : Eine gerührte Lösung von 3,6 Teilen Ferrocen und 24 Teilen tert.-Butylchlorid in 50 Teilen Dichloräthylen wird bei 00c mit 1,3 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird auf 250C erhöht und das Gemisch nach 20 Stunden auf 100 Teile zerkleinertes Eis geschüttet. Die untere Dic'-Joräthylenschicht wird abgetrennt, zuerst mit verdünnter wässeriger Salzsäure und hierauf mit verdünnter wässeriger Natronlauge und schliesslich mit Wasser gewaschen und das Dichloräthylen bei vermindertem Druck abdestilliert.
Man erhält ein halbfestes Gemisch von tert.-Butylferrocenen. Das Gemisch besteht vorwiegend aus Tri-tert.-butylferrocen und Tetra-tert.- - butylferrocen, welche beiden Komponenten in etwa derselben Menge zugegen sind. Sie können durch Kristallisation aus Äthylalkohol getrennt werden, da das Tetra-tert.-butylferrocen in Äthylalkohol nur mässig löslich ist. Die Trennung kann auch durch Chromatographie unter Verwendung von Petroläther und Tonerde durchgeführt werden. Man erhält so Tetra-tert.-butylferrocen, welches bei 1980C schmilzt, und Tri-tert.-butylferrocen, das bei 91 C schmilzt.
Beispiel 3: Eine gerührte Lösung von 3, 6 Teilen Ferrocen und 5 Teilen tert.-Butylchlorid in 100 Teilen Dichloräthylen wird bei 00C mit 3, 1 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid innerhalb 15 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-2 C eine weitere Stunde gerührt und sodann auf 100 Teile zerkleinertes Eis geschüttet. Die Dichloräthylenschicht wird abgetrennt und dann wie in Beispiel 2 angegeben weiter behandelt. Man erhält auf diese Weise ein Gemisch von tert.-Butylferrocenen. Das Gemisch wird durch Chromatographie unter Verwendung von Petroläther und Tonerde getrennt.
Es wird eine geringe Menge Tri-tert.-butylferrocen, welches bei 91 C schmilzt, und etwa gleiche Mengen Di-tert.-butylferrocen (Schmelzpunkt 610C) und das isomere l, l'-Di-tert.-butylferrocen mit einem Schmelzpunkt von 280C erhalten.
Beispiel 4 : Eine gerührte Lösung von-3, 6 Teilen Ferrocen und 24 Teilen tert.-Butylchlorid in
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gerührt und sodann auf 500 Teile zerkleinertes Eis geschüttet. Die Dichloräthylenschicht wird abgetrennt und nacheinander mit verdünnter wässeriger Salzsäure, verdünnter wässeriger Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Das Dichloräthylen wird bei vermindertem Druck abdestilliert, und man erhält einen Rückstand, der aus einem Gemisch von Poly-tert.-butylferrocen besteht.
Das Gemisch wird weiter fraktioniert und man erhält ein Gemisch von Poly-tert.-butylferrocenen mit einem Siedepunkt von 90 bis 1100C/0, 5 mm Hg, das 11, 4 Gew.-% Eisen enthält, und ein Gemisch von Poly-tert.-butylferrocenen mit einem Siedepunkt von 120 bis 145 C/0, 5 mm, das 12,0 Gew. -0/0 Eisen enthält. Penta- und Hexa- - tert.-butylferrocehe enthalten 12,0 Gew.-% bzw. 10,7 Gew.-% Eisen.
Beispiel 5 : Eine gerührte Lösung von 18, 7 Teilen Ferrocen und 80 Teilen tert.-Amylchlorid in 250 Teilen Dichloräthylen wird bei 3 C mit 6, 5 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid innerhalb einer Stunde versetzt. Das Gemisch wird bei 25 C weitere 20 Stunden lang gerührt und dann auf 500 Teile
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zerkleinertes Eis geschüttet. Die Dichloräthylenschicht wird abgetrennt und weiter, wie in Beispiel 2 angegeben, behandelt. Man erhält ein Gemisch von tert.-Amylferrocenen. Die halbfeste Masse wird mit einer Lösung, bestehend aus 50 Teilen Aceton und 50 Teilen Äthylalkohol, verrieben. Nach zweistündigem Kühlen auf OOC wird das Gemisch filtriert und der Rückstand aus Äthylalkohol umkristallisiert.
Man erhält Tetra-tert.-amylferrocen, welches bei 1100C schmilzt.
Beispiel 6 : Eine gerührte Lösung von 7, 4 Teilen Ferrocen und 21 Teilen 2, 4, 4-Trimethyl- - 2-chlorpentan in 100 Teilen Dichloräthylen wird bei 00C innerhalb von 15 Minuten mit 6, 2 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Das Gemisch wird ver weitere Stunden bei 250C gerührt und sodann auf 500 Teile zerkleinertes Eis geschüttet. Die Dichloräthylenschicht wird abgetrennt und, wie in Beispiel 2 angegeben, weiter behandelt. Man erhält ein Gemisch von Polyoctylferrocenen in Form eines roten Öles.
Beispiel 7 : Ein gerührte Gemisch von 7,2 Teilen Ferrocen, 30 Teilen tert.-Butylchlorid und 100 Teilen Schwefelkohlenstoff wird bei 100C mit 6,2 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang bei 25 C gerührt und sodann in ein Eis-Wassergemisch geschüttet. Die Schwefelkohlenstoffschicht wird abgetrennt und mit verdünnter wässeriger Salzsäure und schliesslich mit Wasser gewaschen. Der Schwefelkohlenstoff wird bei vermindertem Druck abdestilliert.
Der ölige Rückstand kristallisiert zum Teil beim Abkühlen auf 00C und besteht aus tert.-Butylferrocen, welches durch Chromatographie unter Verwendung einer Tonerdesäule und Petroläther als Elutionsmittel abgetrennt werden kann.
Beispiel 8 : Es wird, wie in Beispiel 7 beschrieben, gearbeitet, jedoch werden die 100 Teile Schwefelkohlenstoff durch 100 Teile Nitromethan ersetzt. Man erhält auf diese Weise ein Öl, welches aus einem Gemisch von tert.-Butylferrocenen besteht.
Beispiel 9 : Eine gerührte Lösung von 7, 2 Teilen Ferrocen und 30 Teilen tert. -Buty1chlorid in 100 Teilen 1, 1, 2,2-Tetrachloräthan wird bei 100C mit 6,2 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 10 - 150C vier Stunden lang gerührt und sodann in Eiswasser geschüttet. Die Tetrachloräthanschicht wird abgetrennt und mit verdünnter wässeriger Salzsäure und sodann mit Wasser gewaschen. Das Tetrachloräthan wird bei vermindertem Druck abdestilliert und man erhält einen festen Rückstand, der aus 15 Teilen Äthylalkohol umkristallisiert wird. Man erhält auf diese Weise Tri-tert.-butylferrocen, welches bei 70 - 750C schmilzt.
Beispiel 10 : Eine gerührte Lösung von 7, 2 Teilen Ferrocen in 60 Teilen tert.-Butylchlorid wird bei 100C mit 6,2 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 10 - 150C gerührt und sodann in Eiswasser geschüttet. Die tert.-Butylchloridschicht wird mit
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vermindertem Druck abdestilliert, und man erhält als Rückstand ein Öl, welches aus einem Gemisch von tert.-Butylferrocenen besteht und durch Chromatographie abgetrennt werden kann.
Beispiel 11 : Eine gerührte Lösung von 7, 2 Teilen Ferrocen, 30 Teilen tert.-Butylchlorid und 100 Teilen n-Butylchlorid wird bei 100C mit 6,2 Teilen wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei 10 - 150C gerührt und sodann in Eiswasser geschüttet. Die n-Butylchloridschicht wird abgetrennt und mit verdünnter wässeriger Salzsäure und schliesslich mit Wasser gewaschen.
Das Butylchlorid wird bei vermindertem Druck abdestilliert und der feste Rückstand, der ein Gemisch von Tri-und Tetra-tert.-butylferrocen darstellt, kann entweder durch Umkristallisation aus Äther oder durch fraktionierte Destillation im Vakuum oder durch Chromatographie in die beiden bei 91 C bzw. 198 C schmelzenden Komponenten getrennt werden.
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