DE2243305A1

DE2243305A1 - Neue derivate von phenylessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die die derivate als wirkstoffe enthalten

Info

Publication number: DE2243305A1
Application number: DE2243305A
Authority: DE
Inventors: Jacques Georges Maillard
Original assignee: JACQUES LOGEAIS ISSY LES MOULI
Current assignee: JACQUES LOGEAIS ISSY LES MOULI
Priority date: 1971-09-04
Filing date: 1972-09-02
Publication date: 1973-03-15
Also published as: FR2150788A1; DE2243305B2; CH557318A; JPS4834146A; SE389101B; CH570962A5; FR2150788B1; GB1364075A; JPS5226B2; ES406329A1; US4031133A; BE787809A

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DlPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH DIPL. ING. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

-Köln,- den 3.0.8.1972 Kl/Ax

LADORATOIRES JACQUES LOGEA18,

71, Avenue du General de Gaulle, 92 ISSY-les-MOULINEAUX (Frankreich)

Phenylessigsäure, Verfahren_zu ihrer Q Hu pharmazeutische Zubereitungen, die die Derivate als Wirkstoffe enthalten

Die Erfindung betrifft neue Derivate von· Phenylessigsäure, die interessante und wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, ein,Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die die Derivate als Wirkstoffe enthalten.

Die neuen Derivate gemäß der Erfindung haben die Formel

_R „/ \ // \__CH -COOH (X)

³ A__/ \ / I
R₄

in der A eine Gruppe der Formel

C — oder C

0 OH H

ist, R, R₂, Η? und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest (insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen für R und R_x und mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen für R₀ und R^.) stehen

3 0 9 811/113 4

und - - - eine Einfachbindung oder C-C-Doppelbindung darstellt.

Die Erfindung umfaßt ferner die Salze der Säuren der Formel (X) mit anorganischen Basen, insbesondere Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, oder organischen Basen (Aminen), die nach bekannten Verfahren aus den Säuren hergestellt werden können.

Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung der Derivate der Formel (X) nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) Verbindungen der Formel

R₂ - CH₂CO-^ y-CH — COOR¹ (I)

in der R Rp die obengenannten Bedeutungen haben und R¹ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, mit Formaldehyd und einem Hydrochlorid eines sekundären Amins in einem alkoholischen Medium umsetzt,

b) den erhaltenen Aminoester in Gegenwart eines Alkalialkoholats mit einem Alkylsulfat und einem Ketoester der Formel

R. —CH„ CO CH — COO alk

4 2 ι

in der R, und R. die obengenannten Bedeutungen haben und Alk ein niederer Alkylrest ist, zu einem Ester der Formel

(IV)

	<	h
H₂ —-		y
	v.vx,	"1
unr.e

c) den Ester der· Formel (IV) zur entsprechenden Saure der 30981 1 /1 134

BAD ORIGINAL

Formel

verseift, d) diese Säure gegebenenfalls zur Verbindung der Formel

/—Λ

(VI)

reduziert und gegebenenfalls

e) die Verbindung der Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel

CH COOH

(VII)

hydriert und gegebenenfalls

f) die Verbindung der Formel (VII) zu einer Verbindung der Formel

(VIII)

oxydiert.

Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der Formel (X) umfaßt insbesondere die als Beispiel in Figur 1 a und 1 b dargestellte Folge von Reaktionen.

Bei der Reaktion A wird mit den Ausgangsderivaten der Formel (I), in der R¹ ein Wasserstoffatom oder ein

309811/1134

Alkylrest (insbesondere ein Äthylrest) ist, Formaldehyd oder ein Formaldehydpolymerisat (Trioxymethylen) und ein Hydrochlorid eines sekundären Amins, z.B. Piperidin, Dimethylamin oder Morpholin, in einem Alkohol (insbeson-.dere Äthanol) bei der Siedetemperatur nach dem Verfahren umgesetzt, das in Organic Reactions, Vol. 1, Seite 329» beschrieben ist. In der Formel des Amins stehen R" und R'¹¹ Jeweils für einen Alkylrest, oder sie bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterozyklus, der ein anderes Heberoatom enthalten kann. Me Reaktion kann auch in Fssigsäure durchgeführt werden.

Wenn von einer Säure (R¹ = H) ausgegangen wird, wird diese Säure während der Reaktion auf Kosten des als Lösungsmittel verwendeten Alkohols verestert. Hierbei wird in allen Fällen der Ester der Formel (II) in Form des Hydrochloride erhalten. Das rohe Produkt wird als solches für die weitere Reaktionsfolge verwendet. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel (I) wurden von D. Papa und Mitarbeitern (J.Amer. Chem. Soc. 194-6, 68.2133) für den Fall von R = R₂ = H und R¹ = H oder CpHr beschrieben. Sie werden hierbei durch Acytelierung von Phenylessigsäureathylester gegebenenfalls mit anschließender Verseifung des Esters erhalten. In der gleichen Weise werden die Derivate der Formel (I), in der R ein Alkylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest und R¹ ein Wasserstoffatom oder C₂H,- ist, durch Acylierung einer Phenylessigsau.ro oder eines Phenylessigsäureesters, der in α-Stellung gegebenenfalls durch R alkyliert ist.

Die Reaktionen B und C werden in einem einzigen Arbeitsgang durchgeführt. Die als Zwischenprodukt gebildete Verbindung der Formel (III) wird hierbei nicht isoliert. In der Praxis wird der rohe Ester der Formel (II) in Äthanol gelöst, das 1 Äquivalent Nntriumäthylat enthält,

3 Ü 9 8 1 1 / 1 1 3 A bad original

gelöst, bei niedriger Temperatur (-5 bis +5⁰C-) mit einer äthanoIisehen Lösung von Acetessigester (R, = R^ = H) oder eines homologen Ketoesters (R, und/oder R^ = Alkyl) behandelt und mit einem zweiten Äquivalent von Natriumäthylat in das Natriumderivat überführt. Dem Gemisch wird Methylsulfat bei niedriger Temperatur zugesetzt, worauf der Ester der Formel (IV) nach üblichen Verfahren isoliert wird.

Während der Reaktion B wird der Ester der Formel (IV) verseift, indem er mit einem Alkalicarbonat in Lösung in wässrigem Alkohol zum Sieden gebracht wird. Die Säuren der Formel (V) werden durch Ansäuern isoliert und durch Kristallisation oder Destillation gereinigt. Diese Reaktion D kann auch in der Kälte mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, das in wässrigem Alkohol gelöst ist, durchgeführt werden.

Die Ketosäuren der Formel (V) können mit einem Alkaliborhydrid, das in Wasser oder wässrigem Alkohol gelöst ist, oder mit Aluminium!sopropylat bei der Siedetemperatur in Isopropanol unter den üblichen Bedingungen der Meerwein-Poondorf-Reaktion (Org. Reactions, Vol. 11, Seite 178) zu Hydroxylderivaten der Formel (VI) reduziert werden (Reaktion E).

Die Säuren der Formel (VII) werden durch katalytische Hydrierung der Säuren der Formel (VI) in Gegenwart von Palladium oder Piatinoxyd erhalten (Reaktion F). Sie können auch unmittelbar aus den Säuren der Formel (V) durch katalytische Hydrierung der Doppelbindung und gleichzeitige Reduktion der Gruppe CO in Gegenwart von Platinoxyd hergestellt werden.

Die Säuren der Formel (VIII) werden aus Säuren der Formel (VlI) lurch Oxydation der OH~Gruppe zum Keton mit Hilfe eines Alkalibichromats in einem sauren Medium hergestellt (Reaktion G).

3 0 9 8 1 1 / 1 1 3 A

»!!!Si: iä"»"'«¹¹"

Die Derivate der Formeln (V), (VI), (VII) und (VIII) sind die Derivate gemäß der Erfindung, die sämtlich unter die obengenannte allgemeine Formel (X) fallen.

Die Ester der Formel (IV) sind neue chemische Verbindungen und fallen als solche unter die Erfindung.

Beispiel 1

4-. (3' -Oxo-1' -cyclohexenyl phenylessigsäure (Formel V: ß = R₂ = R, = B₄ » H)

A) 54 g (0,26 Mol) 4-Acetylphenylessigsäureäthylester (Formel I: R » Rp « H; R¹ = ^cp^H5^ ^{werden in} 75 ml Äthanol mit 31 g (0,26 Mol) Piperidinhydrochlorid, 10 g (0,33 Mol) Trioxymethylen und einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird während einer Stunde und anschließend nach erneuter Zugabe von Trioxymethylen (7»2 g) weitere 2 Stunden zum Sieden gebracht» Nach dem Abdampfen des Äthanols wird der Rückstand in Aceton aufgenommen, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der aus dem Hydrochlorid des Esters der Formel (II) bestehende Rückstand wird als solcher für die Folge von Reaktionen verwendet. (Gewicht 59 g; 0,174 Mol; Ausbeute 67 %)

B - C) Zu einer Lösung von Natriumäthylat, hergestellt aus 2,7 g (0,117 g-Atom) Natrium in 65 ml Äthanol werden 18,5 ml (19 g, 0,14 Mol) Acetessigsäureäthylester und dann bei 5°C 16 g (0,047 Mol) des Hydrochlorid des Esters der Formel (II) (R = R₂ = H) gegeben. Während durch Kühlung bei 3 C gehalten wird, werden tropfenweise in 45 Minuten 10,7 ml (0,11 Mol) Methylsulfat zugesetzt, worauf 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Der Alkohol wird abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Äthers bleibt ein öliger Rückstand zurück, der aus dem Ester der Formel IV (R » R₂ » R, = R₄ > H) besteht.

30981 W11

2243308

D) Der in der beschriebenen Weise erhaltene Ester der Formel (IV) wird 24 Stunden mit 110 ml einer wässrigen 10%igen Natriumcarbonatlösung und 40 ml Äthanol bei der Siedetemperatur gehalten. Der Alkohol wird anschließend abgedampft und die wässrige Lösung mit Äther gewaschen und angesäuert, wobei 9 g Säure der Formel (T) (K s R = R, a R = H) ausgefällt"werden. Schmelzpunkt 125°C. Gesamtausbeute 85 %.

Elementaranalyse:	C	H
Berechnet für C₁₄ Gefunden:	H₁₄O₃: . 73,02 72,8	6,13 6,4
	Beispiel 2
2-/4-(3'-Oxo-1'-cyclohexenyl)phenyl/propionsäure

(Formel V: R = CH,; R₂ = R^ = R₄ = H)

A) Diese Stufe wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise ausgehend von 10 g (0,052 Mol) 2-(4-Acetylphenyl)-propionsäure (Formel I: R = CH₅; R₃ = H; R¹ = H), Piperidinhydrochlorid und Trioxymethylen in Äthanol bei der Siedetemperatur durchgeführt. Bei Beendigung der Reaktion wird das Hydrochlorid des entsprechenden Esters der Formel (II), das sich auf Kosten des als Lösungsmittel verwendeten Äthanols gebildet hat, isoliert,

B-G) Diese Stufen werden wie in Beispiel 1 durch Umsetzung des Hydrochlorid des Esters der Formel (II) (R = CH^; R₂ - H) mit dem Natriumderivat des Acetessigsäureesters in Gegenwart eines Überschusses von Natriumäthylat und Methylsulfat unter Kühlung auf 5°C und dann bei Raumtemperatur durchgeführt. Der Ester der Formel (IV) (R = CH₅; R₂ = R = R₄ = H) wird in üblicher Weise isoliert.

D) Der in der beschriebenen Weise erhaltene Ester der Formel (IV) wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise

3 0 98 11/1134 BAD ORIGINAL

mit Natriumcarbonat in wässrigem Alkohol verseift. Die Säure wird in Form eines Öls erhalten, das durch Verreiben mit Isopropyloxyd kristallisiert. Gewicht 5 g· Schmelzpunkt 127⁰C. Gesamtausbeute 40 %.

Elementaranalyse: G_ H_

Berechnet für C₁₁-H₁₀O₅: 73,75 6,60 Gefunden: 73,45 6,35

Beispiel 3

4-(3'-Hydroxy-1 '-cyclohexenyljphexiylessigsäure (Formel VI: R = R₀ = R, = R. = H)

c. ρ m-

0,5 6 (2,17 Mol) der in Beispiel 1 beschriebenen Säure der Formel (V) werden in 10 ml Wasser in Form des Natriumsalzes durch Zusatz von Natriumhydroxyd gelöst. Innerhalb einer Stunde werden unter Rühren bei 5°C 0,4 g (10,6 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Nach weiterem einstündigen Rühren und Ansäuern mit HCl wird die Fällung abfiltriert, gewaschen, getrocknet und mit Chloroform gewaschen. Gewicht 0,2 g (40 %). Schmelzpunkt 148⁰C.

Elementaranalyse: G_ H

Berechnet für C^H₁₆O₅: 72,39 6,94 Gefunden: 72,15 7,3o

Das gleiche Produkt kann auch wie folgt hergestellt werden:

2,3 g (10 mMol) der in Beispiel 1 beschriebenen Säure der Formel (V) werden in 20 ml Isopropanol gelöst, das 4 g (20 mMol) Aluminiumisopropylat enthält. Das Gemisch wird unter Entfernung des in der Reaktion gebildeten Acetons am Rückflußkühler erhitzt. Diese Entfernung wird durcli Umsetzung des Destillats mit Dinitrophenylhydrazin fortgesetzt (Reaktionsdauer 1,75 Stunden). Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit 1N-HC1 angesäuert und das Unlösliche abfiltriert, durch

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Überführung in das Natriumsalζ mit NaHCO₇ und erneute Ansäuerung und schließlich durch Waschen mit Chloroform gereinigt* Gewicht 1,1 g (50 %). Schmelzpunkt 149°C.

Beispiel 4

4-(3'-Hydroxycyclohexylphenylessigsäure (Formel VII: R = R₂ = R₅ = S₄ = H)

2 g der in Beispiel 3 beschriebenen Säure der Formel (YI) werden in 30 ml Äthanol gelöst und unter Normaldruck bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,2 g 5%iger Palladiumkohle hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen 'Aasserstoffmenge und Abfiltrieren des Katalysators wird der Alkohol abgedampft und der Rückstand in Chloroform kristallisiert. Gewicht 1,5 g (75 %)· Schmelzpunkt 173°C

Elementaranalyse: (J H

Berechnet für C₁₄H₁₈O₃: 71,77 I^ Gefunden: 71,5© 7,65

Das gleiche Produkt kann durch Hydrierung der in Beispiel 1 beschriebenen Säure der Formel (V) in Äthanol in Gegenwart von Platinoxyd hergestellt werden.

Beispiel 5

4-(3'-Oxocyclohexylphenylessigsäure (Formel VIII: R = R₂ = R₅ = R₄ = H)

Zu 0,5 g der in Beispiel 4 beschriebenen Säure der Formel VII in 5 ml Äther werden zwischen 0° und 5°G 1,5 ml einer auf O⁰C gekühlten Chromsäurelösung gegeben (hergestellt aus 9,7 g Kaliumbichromat, 30 ml Wasser, 7,4 ml konzentrierter Schwefelsäure, auf ein Volumen von 50 ml aufgefüllt). Nach einer Rührdauer von einigen Minuten werden weitere 1,5 ml Chromsäure zugesetzt. Man rührt 5 Minuten und dekantiert die wässrige Phase, die mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter

3 0 9 8 11/113 4

vermindertem Druck destilliert. Gewicht 0,5 6 (100 %). Das Produkt wird in Cyclohexan kristallisiert. Schmelzpunkt 96⁰C.

Elementaranalyse:	C H
Berechnet für C₁₄H	₁₆O₃: 72,39 6,94
Gefunden:	72,23 6,82
	Beispiel 6
2-/Jv- (3' -Hydroxy-1	•-cyclohexenyl)phenyl/propionsäure
(Formel VI: R » CH	^, R₂ = R₅ a R₄ = H)

Diese Säure wird aus der in Beispiel 2 beschriebenen Säure der Formel (V) durch Reduktion mit Natriumborhydrid auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise erhalten. Die Säure wird in Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute 80 %,

Schmelzpunkt 142	^}c.	Beispiel 7	H	CH₃, R₂ = R₃ » R₄ a	H)
Elementaranalyse:	: C		7,37
Berechnet für C₁ _t	-H₁₈O₃: 73,15	7,28
Gefunden:	73,25
	2-/5-(3'-Hydroxycyclohexyl)phenyl7propionsäure
(Formel VII: R =

2,44 g (10 mMol) des in Beispiel 2 beschriebenen Derivats der Formel (V) werden in 30 ml Wasser durch Zusatz von Natriumhydroxyd bis p^ 6 gelöst und dann bei Raumtemperatur unter Normaldruck in Gegenwart von 0,5 g 5%iger Palladiumkohle hydriert. Nach 3 Stunden ist die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worden. Die Lösung wird filtriert und angesäuert. Die ölige Fällung wird mit 30 ml Cyclohexan zum Sieden gebracht. Das Cyclohexan wird während des Siedens dekantiert. Das als Rückstand verbleibende öl wird in Isopropyloxyd, dann in Benzol und schließlich in Dichloräthan kristallisiert. Ausbeute 30 %. Schmelzpunkt 133 bis 14-3°C (Gemisch der eis- und

3 0 9 8 11/11 3A

	C	H	12
72	,55	co"	31
72	,56	8,

trans-Isomeren).

Elementaranalyse:
Berechnet für C-Ii^p_nO,:
Gefunden:

Das gleiche Produkt wird in einer Ausbeute von 87 % durch Hydrierung des in Beispiel 2 beschriebenen Derivats der Formel (V) in wässriger Lösung des Natriumsalzes in Gegenwart von PtOp oder in Lösung in Äthanol oder Methanol mit PtOp als Katalysator erhalten.

Beispiel 8

2-/h-(3'-Oxocyclohexyl)pheny !/propionsäure (Formel VIII: R = CH,; R₀ = R, = R. = H)

Diese Säure wird durch Oxydation der in Beispiel 7 beschriebenen Säure der Formel (VII) auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise erhalten. Das rohe Produkt wird in das Semicarbazon umgewandelt und dann durch Hydrolyse mit 5N-HC1 für 2 Stunden regeneriert. Das Produkt wird in Cyclohexan kristallisiert. Ausbeute 56 %. Schmelzpunkt (geschlossenes Rohr) 88 bis 90°G.

Elementaranalyse:	C H	= R₃ = H; R₄ = CH₃)
Berechnet für C^^	H₁₈O₃: 73,15 7,37
Gefunden:	73,0 7,60
	Beispiel 9
M— (2'-Methyl-3'-oxo-1'-cyclohexenylphenylessigsäure
(Formel V: R = R_?

A) Diese Stufe wird auf die in Beispiel Λ beschriebene Weise durchgeführt.

B - C) 11 g (0,076 Mol) Propionylessigsäureathylester werden mit Natriumäthylat in 500 ml Äthanol in das Natriumderivat umgewandelt. Bei 5°C werden, 26 g (0,076MoI)

309811/113/« . : . . '

des in Beispiel 1 (Stufe A) beschriebenen Seters der Formel (II) und dann 16 ml Methylsulfat zugesetzt. Nach einer Stunde bei 5 C und dann nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird das Äthanol abgedampft und der Rückstand in Wasser und Äther aufgenonmen. Die Ätherphase und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, bei p_H 5 gewaschen und dann eingeengt. Der Ester der Formel (IV) wird in Form eines öligen Rückstandes erhalten.

D) Dieses öl wird verseift, indem es l.it 110 ml einer 10%igen wässrigen Na~CO₇-Lösung I 4-0 ml Äthanol bei der Siedetemperatur gehalten wird. Nach dem Abdampfen des Äthanols, erneuter Auflösung in Wasser und Entfärbung mit Aktivkohle wird die Säure durch Ansäuern ausgefällt und dann durch Überführung in das Natriumsalz gereinigt, das mit Methanol und dann mit Äthanol gewaschen wird. Durch Ansäuern wird die Säure erhalten, die in Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute 10 %. Schmelzpunkt 126⁰C.

Elementaranalyse: Berechnet für C^r-iLrO-,: Gefunden:

Beispiel 10
4--(4-' -Methyl-3' -oxo-1' -cyclohexenyl)phenylessigsäure

	C	6	H
73	,75	6	,60
73	,93	,80

(Formel V: R = R₂ = R₄ = H, R= CH₂)

A) Diese Stufe wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise durchgeführt.

B-C) 11 g (0,076 Mol) a-Methyl-acet—essigsäureäthylester werden auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise behandelt und in den Ester der Formel (IV) umgewandelt, der in Form eines Öls anfällt.

D) Das öl wird auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise verseift» Die durch Ansäuern erhaltene rohe Säure wird

3 0 9 811/11?/»

in Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute 50 %. Schmelzpunkt

ΐ34°σ.	C	H
Elementaranalyse:	16°3^{: 75}'⁷⁵	6,60
Berechnet für C₁₁-H,	73,5o	6,48
Gefunden:	Beispiel 11

2_/4-(2'-Methyl-3'-oxo-1'-cyclohexenyl)phenyl7piOpionsäure (Formel V: R = R₄ = CH₅, R₂ = R₅ = H).

A) Diese Stufe wird auf die in Beispiel 2 beschriebene V/eise durchgeführt.

B-C) 31,5 g (0,21 Mol) Propionylessigsäureäthylester werden mit Natriumäthylat in das Natriumderivat umgewandelt und mit 30,2 g (0,085 Mol) des in Beispiel 2 beschriebenen Esters der Formel (II) kondensiert. Nach der üblichen Aufarbeitung wird der Ester der Formel (IV) in Form eines Öls erhalten.

D) Der rohe Ester wird verseift, indem er mit I50 nil 10%iger wässriger Na^CO^-Lösung und 60 ml Äthanol bei der Siedetemperatur gehalten wird. Nach dem Abdampfen des Äthanols und Filtration wird durch Ansäuern eine Ölige Säure erhalten, die mit Äthylacetat extrahiert wird. Durch Abdampfen des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand zurück, der in einem Gemisch von Wasser und Methanol kristallisiert. Ausbeute 33 %. Schmelzpunkt 124 bis 125°C

Elementaranalyse: £ H

Berechnet für C-j^gO,: 74,39 7,02 Gefunden: 74,39 7,24

Beispiel 12

2-/Ά--(2'-Äthyl-3'-oxo-1'-cyclohexenyl)phenyl7propionsäure (Formol V: R= CH₅; R₂ = R₅ = H; R₄ = C₃H₅) .

309811/1134

A) Diese Stufe wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise durchgeführt.

B-C) Der mit Natriumäthylat in das Natriumderivat umgewandelte Butyrylessigsäureathylester wird mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Ester der Formel (II) kondensiert. Nach der üblichen Aufarbeitung wird der Ester der Formel (IV) in Form eines Öls erhalten.

D) Der rohe Ester wird in Äthanol gelöst und auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise verseift, indem er mit einer 10%igen wässrigen Na^CO,-Lösung bei der Siedetempe ratur gehalten wird. Das Natriumsalz wird durch Auflösen in Methanol und dann in Äthanol gereinigt, in denen nacheinander ein unlösliches Mineral abgeschieden wird. Die frei gewordene Säure wird mit Äthylacetat extrahiert und dann kristallisiert. Schmelzpunkt 120⁰C.

Elementaranalyse:

Für β,,πΗρφΟ., berechnetes Molekulargewicht: 272 Gefundenes Molekulargewicht (azidimetrisch): 275

Beispiel 1?

-1*-cyclohexenyl)phenyi7propionsäure

(Formel V: R₅= R₄ = H; R = R₂ = CH₅)

A) 25 g (0,107 Mol) 2-(4-Propionylphenyl)propionsäureäthylester werden in 50 ml Essigsäure mit 12,9 g (0,107 Mol) Piperidinhydrochlorid, 4,8 g (0,16 Mol) Trioxymethylen und 0,1 ml konzentrierter HCl gelöst. Nach $0 Minuten bei 90⁰C wird die Essigsäure abdestilliert und der Rückstand in Wasser und Äther aufgenommen. Die wässrige Phase wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther wird über KpCO, getrocknet und mit einer ätherischen Lösung von wasserfreier HCl versetzt. Das Hydrochlorid des Esters der Formel (II) wird in einer Menge von 32 g (81 %) abgenutscht. Schmelzpunkt 148°C.

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B-C) Das Hydrochloric! des Esters der Formel (II) (0,08? Mol) wird in eine äthanolische Lösung des Natriumderivats des Acet—.essigsäureäthylesters (0,218-Mol) eingeführt und mit Methylsulfat auf die in den vorstehenden ■Beispielen beschriebene Weise behandelt,, Die Reaktion wird beendet, indem das Gemisch 17 Stunden bei 20⁰C stehengelassen und dann 4- Stunden am Rückflußkühler erhitzt wird. Der rohe Ester der Formel (IY) wird durch Abdampfen des Äthanols, Extraktion mit Äther und Waschen mit V/asser erhalten.

D) Der rohe Ester der Formel (IV) wird mit einer 10%igen wässrigen Na₂CO,-Lb*sung auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise verseift. Das Produkt der Ansäuerung des Natriumsalzes wird nacheinander mit Äthylacetat und Isopropyloxyd extrahiert und durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt. Hierbei werden 7 g (26 °/o) eines amorphen Produkts erhalten, das durch seine Infrarot- und Ultraviolettsprektren charakterisiert wird.

Analyse: Für C^^H^gO^ berechnetes Molekulargewicht: 258 Gefunden (azidimetrisch): 260

Beispiel 14-2-/4-(6·-n-Octyl-3'-oxo-1·-cyclohexenyl)phenyl72-

propionsäure

(Formel V: R = CH₅; R₃ = R₄ = H; R₂ =

A) Diese Stufe wird auf die in Beispiel I5 beschriebene Weise durchgeführt, wobei von 2-(4-Decanoylphenyl)propionsäureäthylester ausgegangen wird«,

B-C) Das Hydrochlorid des Esters der Formel (II) wird mit dem Natriumderivat von Acetylessigsaureatliylester und Methylsulfat bei 0°C und dann bei 20°C behandelt und 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, wie in Beispiel I3 beschrieben.

30981 1/113

D) Der rohe Ester der Formel (IV) wird wie in den vorstehenden Beispielen verseift. Das Natriumsalz wird nacheinander mit Isopropanol und dann mit Methyläthylketon bei der Siedetemperatur extrahiert. Der Rückstand wird in die Säure überführt, mit Äthylacetat extrahiert, mit Aktivkohle entfärbt und durch Abdampfen des Lösungsmittels in Form eines Öls isoliert. Ausbeute 13 %·

H 9,12

Elementaranalyse	,H,	2°y	77	C
Berechnet für C-,			77	,49
Gefunden:		Beispiel	15	,20

2-/Jl- (2' -n-Octyl-3' -oxo-1' -cyclohexenyl )phenyl7-

propionsäure

(Formel V: R = CH₅; R₁ = R₂ = R₅ = H; R₄ = CgH₁₇)

A) Diese Stufe wird auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise durchgeführt.

B-C) Der mit Natriumäthylat in das Natriumderivat umgewandelte 3-Oxodecansäureäthylester wird mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Ester der Formel (II) kondensiert. Nach üblicher Aufarbeitung wird der Ester der Formel (IV) in Form eines Öls erhalten.

D) Der rohe Ester wird in Äthanol gelöst und auf die in den vorstehenden Beispielen becehriebene Weise mit einer wässrigen 10%igen Na₂C0,-Lösung bei der Siedetemperatur verseift. Nach Ansäuerung, Extraktion mit Isopropyloxyd und Abdampfen des Letzteren wird die f,cuv mischte Säure in kristallisierter Form erhalten. Schmelzpunkt 54 bin

Elemeni.iirnnal· Berechnet für Gefunden:

Γ	I	>\ 9	H
77,	20	9,05
77,	9,10

3 0 9 8 1 1 / 1 13 L

Die Derivate der Formel (X) haben entzündungshemmende und analgetische Eigenschaften, die in der Therapie insbesondere für die Behandlung rheumatischer Krankheiten (rheumatoide Arthritis, Gelenkrheumatismus, Spondylarthritis usw.) sowie lokaler Entzündungen ausgenutzt werden können. Diese Eigenschaften werden insbesondere durch die nachstehend beschriebenen klassischen pharmakologischen Versuche nachgewiesen.

a) ödem, hervorgerufen durch subkutane Injektion einer 1%igen Carrage-ainlösung in die Sohle einer Hinterpfote der Ratte. Die Tiere werden in Gruppen von 7 bis 10 eingeteilt und bei 22⁰C gehalten. Die Vergleichstiere erhalten oral eine Kochsalzlösung. Die behandelten Tiere erhalten oral die zu untersuchende Substanz, eine Stunde vor der Injektion des Carrageenins. Die Tiere v/erden 3 Stunden nach der Ausbildung des Ödems getötet. Der Schutz gegen das ödem wird durch Vergleich des Volumens der Hinterpfoten der Vergleichstiere und der behandelten Tiere ermittelt.

b) Erythem, hervorgerufen durch Ultraviolettstrahlung bei Meerschweinchen, deren seitliche Rückenzone vorher von Haaren befreit worden ist. Die Bestrahlung erfolgt mit einer Quecksilberdampflampe von 500 W für 2 Minuten aus einem Abstand von 18 cm eine Stunde nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produkts. Der Schutz gegen das Erythem ist erheblich und wird nach einer willkürlichen Bewertungsskala von 0 bis +++ ausgedrückt".

c) Schutz gegen die Denaturierung von Proteinen in vitro (siehe Mizushima, Arch. Int. Pharmaco. 1964 - 149 - 1 bis 7 und 1965 - 157 - 115 - 124). ■

d) Analgesietest von Koster (Feder. Proceed. 1959 - 18 41Li; durch Ermittlung der Schutzwirkung der untersucht;en Produkte gegen den öchmerz, der bei der Maus durch intraperi. Loneale Injektion von Essigsäure hervorgerufen wird.

3 0 9 8 11/11?/!

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~ 18 -

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Pro-

BA

Schut Z

DA₄₀ DA₅₀ Schutz

(40%iger Schutz) (50%iger Schutz) i^^e?*^ie gegen das Carra- gegen UV „ „ ™

rung von
Proteinen

1 70 mg/kg oral 50 mg/kg oral

0,7

25 mg/kg oral

++ ^Phenylbutazon)

25 mg/kg oral

0,3 -

0,5 mg/kg -

30 mgAg oral

10 - 20

11 2 mg/kg oral 1,2

Die Produkte der Formel (I) haben geringe Toxizität. Die Letaldosis bei der Ratte beträgt im Durchschnitt 100 bis 5OO mg/kg oral. Die Produkte haben keine Wirkung auf das Zentralnervensystem.

Die Erfindung umfaßt demgemäß pharmazeutische Zubereitungen, die ein Derivat der Formel (X) oder dessen pharmazeutisch unbedenkliches Salz und einen therapeutisch unbedenklichen Träger enthalten.

Die Zubereitungen gemäß der Erfindung können wie folgt verabreicht werden:

a) oral in Form von Tabletten, Kapseln oder in ,jeder beliebigen anderen pharmazeutisch geeigneten Form mit üblichen Hilfsüfcoffen, wobei das aktive Ingrediens insbesondere in Form der Säure der Formel (X) vorliegt. Die ;su verabro Lohende Dosis beträgt im Durchschnitt

4 0 9 8 1 1 / 11 3

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10 bis 500 mg aktives Ingrediens pro C?ag;

b) in Form von Suppositorien in mittleren Tagesdosen von 10 bis 500 mg des Wirkstoffs;

c) in Form von InJektionslosungen in einer Tagesdosis von 2 bis 200 mg des Wirkstoffs, insbesondere in Form von wasserlöslichen Salzen, die mit alkalischen oder organischen ungiftigen Basen erhalten werden.

Die Dosierungseinheiten der Zubereitungen können 1 bis 250 mg des Wirkstoffs je nach der pharmazeutischen Zubereitung und der anzuwendenden Darreichungsweise enthalten.

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Claims

Patentansprüche Verbindungen der Formel

/^A-CH -CÖOH «

in der A eine Gruppe der Formel

Y ^oder /^c<

O OH H

ist, R, Rp, R₇. und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoffatome oder Alkylreste

stehen, und eine Einfachbindung oder eine C-C-

Doppelbindung darstellt, und ihre mit anorganischen und organischen Basen gebildeten Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel (X), in der die Alkylreste R₂ oder R^ 1 bis 8 C-Atome enthalten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 mit der Formel (X), in der die Alkylreste R oder R, 1 bis 4 C-Atome enthalten.
4. 2-/Ά-(3'-Oxo-1'-cyclohexenyl)phenyl7propionsäure und ihre Salze.
5. 2-/4-(3'-Hydroxycyclohexyl)phenyl7propionsäure und ihre Salze.
6. Pharmazeutische Zubereitungen insbesondere mit entzündungshemmenden und analßetischen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß aic Verbindungen nach Ansprüchen 1 bis 5 oder ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze als Wirkstoffe; und einen thernjxiuti.sch unbedenklichen Träger enthäuten.

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7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Verbindungen der Formel .

y-CH —

COOR¹

(I)

in der R Rp die obengenannten Bedeutungen haben und R' ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, mit Formaldehyd und einem Hydrochlorid eines sekundären Amins in einem alkoholischen Medium umsetzt,

b) den erhaltenen Aminoester in' Gegenwart eines Alkalialkoholats mit einem Alkylsulfat und einem Ketoester der Formel

CH

CO-—CH

COO alk

in der R, und R. die obengenannten Bedeutungen haben " und Alk ein niederer Alkylrest ist, zu einem Ester der Formel ·

- COO AlK

(IV)

umsetzt,

c) den Ester der Formel (IV) zur entsprechenden Säure de Formel

CH COOH

(V)

verseift,

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as -

d) diese Säure gegebenenfalls zur Verbindung der Formel

^B5-

V-CH COOH

(VI)

OH

reduziert und gegebenenfalls

e) die Verbindung der Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel

R,

\ CH COOH

(VII)

OH

R„

hydriert und gegebenenfalls

f) die Verbindung der Formel (VII) zu einer Verbindung der Formel

ΓΥ-CB

CH-COOH R

(VIII)

oxydiert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß in der Stufe (a) ein Aminhydrochlorid der Formel

^SNH₁HCl R' · '

verwendet wird, in der R" und R''' jeweils für einen Alkylrest stehen oder gemeinsam und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heteroayklus bilden, der ein anderen Heteroatom enthalten kann.

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CJ —
9» Verfahren nach Ansprüchen 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Stufe (d) mit einem Alkaliborhydrid oder Aluminiumisopropylat in Isopropylalkohol durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung in der Stufe (e) katalytisch durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß einer Variante die Verbindungen der Formel (VIII) aus der in der Stufe.(c) erhaltenen Säure durch katalytische Hydrierung der Doppelbindung dieser Säure und durch gleichzeitige Reduktion der CO-Gruppe in Gegenwart von Platinoxyd hergestellt werden.
12. Verfahren nach Ansprüchen 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation in der Stufe (f) mit einem Alkalibichromat in einem sauren Medium durchgeführt wird.
13. Verbindungen der Formel

CH - COO AlK R

(IV)

in der R, Rp, R, und R. die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.