DE2243305B2

DE2243305B2 - Neue Derivate von Phenylessigsäure, Cerfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die die Derivate als Wirkstoff enthalten

Info

Publication number: DE2243305B2
Application number: DE2243305A
Authority: DE
Inventors: Jacques Georges Paris Maillard
Original assignee: LABORATOIRES JACQUES LOGEAIS ISSY-LES-MOULINEAUX SEINE (FRANKREICH)
Current assignee: LABORATOIRES JACQUES LOGEAIS ISSY-LES-MOULINEAUX SEINE (FRANKREICH)
Priority date: 1971-09-04
Filing date: 1972-09-02
Publication date: 1975-08-28
Also published as: JPS4834146A; BE787809A; SE389101B; FR2150788B1; US4031133A; CH570962A5; CH557318A; GB1364075A; JPS5226B2; ES406329A1; DE2243305A1; FR2150788A1

Description

ist, R, R₂, R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoffatome oder Methylreste stehen, jedoch nur einer der Reste R₂, R₃ und R₄ Methyl bedeutet, und — eine Einfachbindung oder eine C = C-Doppelbindung darstellt, und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen und organischen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) Verbindungen der allgemeinen Formel

R₂- CH₂CO-

CH-COOR'

(D

in der R und R₂ die obengenannten Bedeutungen haben und R' ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, mit Formaldehyd oder einem Formaldehydpolymerisat und einem Hydrochlorid eines sekundären Amins in einem alkoholischen Medium umsetzt,

b) den erhaltenen Aminoester in Gegenwart eines Alkalialkoholats mit einem Alkylsulfat und einem Ketoester der allgemeinen Formel

R₄-CH₂-CO-CH-COO alk

R₃

in der R₃ und R₄ die obengenannten Bedeutungen haben und alk ein niederer Alkylrest ist, zu einem Ester der allgemeinen Formel

d) dieseSäuregegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit Alkaliborhydrid oder Aluminiumiscpropylat in Isopropanol bei Siedetemperatur zur Verbindung der allgemeinen Formel

V-CH-COOH

OH R₄

(Vl)

reduziert und gegebenenfalls

e) die vorstehende Keto- bzw. Hydroxylverbindung in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Palladium oder Platinoxyd katalytisch zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH-COO alk

(IV)

R₃

OH R₄

V-CH-COOH

(VIl)

hydriert und gegebenenfalls

O die Verbindung der allgemeinen Formel VlI in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines Alkalibichromats im sauren Medium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

- COOH

(VIII)

oxydiert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in üblicher Weise in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführt.

3. Pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere mit entzündungshemmenden und analgetischen Eigenschaften, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und an einem therapeutisch unbedenklichen Träger.

55 Die Erfindung betrifft neue Derivate von Phenylessigsäure, die interessante und wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die die Derivate als Wirkstoffe enthalten.

Die neuen Derivate gemäß der Erfindung haben die Formel

umsetzt,

c) den Ester der allgemeinen Formel IV in an sich bekannter Weise zur entsprechenden Säure der allgemeinen Formel

R₄ ^Λ (X)

in der A eine Gruppe der Formel

—C— oder —C—

Il /\

O OH H

ist, R, R₂, R₃ und R₄, die gleich oder verschieden sein

können, jeweils für Wasserstoffatome oder Methylteste stehen, jedoch nur einer der Reste R₂, R₃ und R₄ Meinyl bedeutet, und = eine Einfachbindung oder one C == C-Doppelbindung darstellt, und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze mit anorganischen ynd organischen Basen.

Dw Erfindung ist ferner auf die Herstellung der Derivate der Formel X nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

a) Verbindungen der allgemeinen Formel

R, —CH₂CO

J X

CH-COOR'
R

(I)

R₄-CH₂-CO-CH-COO a!k

(V)

—COOH

OH R₄
reduziert und gegebenenfalls

(Vl)

ums tzt,

c) den Ester der allgemeinen Formel IV m an sich bekannter Weise zur entsprechenden Säure der allgemeinen Formel

verseift,

d) diese Säure gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit Alkaliborhydrid oder Aluminiumisopropylat in Isopropanol bei der Siedetemperatur zur Verbindung der allgemeinen Formel

CCOH

OH

(VIl)

hydriert und gegebenenfalls

O die Verbindung der allgemeinen Formel VII in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines Alkalibichromats im sauren Medium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH-COOH

(VIII)

Das Verfahren gemäß der Erfindung zur Herstellung der Verbindungen der Formel X umfaßt insbesondcic die als Beispiel in F i g. 1 a und 1 b dargestellte Folge von Reaktionen.

Bei der Reaktion A wird mit den Ausgangsderivaten der Formel I, in der R' ein Wasserstoffatom oder ein Alk ylrest (insbesondere ein Äthylrest) ist. Formaldehyd oder ein Formaldehydpolymerisat (Trioxymethylen) und ein Hydrochlorid eines sekundären Amins, ζ. Β. Piperidin, Dimethylamin oder Morpholin, in einem Alkohol (insbesondere Äthanol) bei der Siedetemperatur nach dem Verfahren umgesetzt, das in Organic Reactions, Bd. 1, S. 329, beschrieben ist. In der Formel des Amins stehen R" und R'" jeweils für einen Alkylrest, oder sie bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, der ein anderes Heteroatom enthalten kann. Die Reaktion kann auch in Essigsäure durchgeführt werden.

Wenn von einer Säure (R' = H) abgegangen wird, wird diese Säure während der Reaktion auf Kosten des als Lösungsmittel verwendeten Alkohols verestert. Hierbei wird in allen Fällen der Ester der Formel Il in Form des Hydrochloride erhalten. Das rohe Produkt wird als solches für die weitere Reaktionsfolge verwendet. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel I wurden von D. P a ρ a und Mitarbeitern (J. Amer. Chem. Soc. 1946, 68.2133) für den Fall von R = R₂ = H und R' — H oder C₂H₅ beschrieben. Sie werden hierbei durch Acylierung von Phenylessigsäureäthylester, gegebenenfalls mit anschließender Verseifung des Esters erhalten. In der gleichen Weise werden die Derivate der Formel I, in der R ein Methylrest, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest und R' ein Wasserstoffatom oder C₂H₅ ist, durch Acylierung einer Phenylessigsäure oder eines Phenylessigsäureesters, der in α-Stellung gegebenenfalls methyliert ist.

Die Reaktionen B und C werden in einem einzigen Arbeitsgang durchgeführt. Die als Zwischenprodukt gebildete Verbindung der Formel III wird hierbei nicht isoliert. In der Praxis wird der rohe Ester der Formel II in Äthanol gelöst, das 1 Äquivalent Natriumäthylat enthält, gelöst, bei niedriger Temperatur ( — 5 bis +5⁰C) mit einer äthanolischen Lösung von Acetessigester (R₃ = R₄ = H) oder eines homologen Ketoesters (R₃ oder R₄ = Methyl) behandelt und mit einem zweiten Äquivalent von Natriumäthylat in das Natriumderivat übergeführt. Dem Gemisch wird Methylsulfat bei niedriger Temperatur zugesetzt, worauf der Ester der Formel IV nach üblichen Verfahren isoliert wird.

Während der Reaktion D wird der Ester der Formel IV verseift, indem er mit einem Alkalicarbonat in Lösung in wäßrigem Alkohol zum Sieden gebracht wird. Die Säuren der Formel V werden durch Ansäuern isoliert und durch Kristallisation oder Destillation gereinigt. Diese Reaktion D kann auch in der Kälte mit Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, das in wäßrigem Alkohol gelöst ist, durchgeführt werden.

Die Ketosäuren der Formel V können mit einem Alkaliborhydrid, das in Wasser oder wäßrigem Alkohol gelöst ist, oder mit Aluminiumisopropylat bei der Siedetemperatur in Isopropanol unter den üblichen Bedingungen der Meerwein-Pondorf-Reaktion (Org. Reactions, Bd. 11, S. 178) zu Hydroxylderivaten der Formel VI reduziert werden (Reaktion E).

Die Säuren der Formel VII werden durch katalytische Hydrierung der Säuren der Formel VI in Gegenwart von Palladium oder Platinoxyd erhalten (Reaktion F). Sie können auch unmittelbar aus den Säuren der Formel V durch katalytische Hydrierung der Doppelbindung und gleichzeitige Reduktion der Gruppe CO in Gegenwart von Platinoxyd hergestellt werden.

Die Säuren der Formel VIII werden aus Säuren der Formel VII durch Oxydation der OH-Gruppe zum Keton mit Hilfe eines Alkalibichromats in einem sauren Medium hergestellt (Reaktion G).

Die Derivate der Formeln V, VI, VII und VIII sind die Derivate gemäß der Erfindung, die sämtlich unter die obengenannte allgemeine Formel X fallen.

Beispiel 1

4-(3'- Oxo-1 '-cyclohexenyl !-phenylessigsäure
(Formel V: R = R₂ = R₃ = R₄ = H)

A. 54 g (0,26 Mol) 4-Acetylphenylessigsäureäthylester (Formel I: R=R₂ = H; R' = C₂H₅) werden in 75 ml Äthanol mit 31 g (0,26 Mol) Piperidinhydrochlorid, 10 g (033 Mol) Trioxymethylen und einigen Tropfen konzentrierter Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 1 Stande und anschließend nach erneuter Zugabe von Trioxymethylen (7,2 g) weitere 2 Stunden zum Sieden gebracht. Nach dem Abdampfen des Äthanols wird der Rückstand in Aceton aufgenommen, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der aus dem Hydrochlorid des Esters der Formel II bestehende Rückstand wird als solcher für die Folge von Reaktionen verwendet (Gewicht 59 g; 0.174 Mol; Ausbeute 67%).

B^C. Zu einer Lösung von Natriumäthylat. hergestellt aus 2,7 g (0,117 gAtom) Natrium in 65 ml Äthanol werden 18,5 ml (19 g. 0,14MoI) Acetessigsäureäthylester und dann bei 5 C 16 g (0.047 Mol) des Hydrochlorids des Esters der Formel II (R = R₂ = H) gegeben. Während durch Kühlung bei 3°C gehalten wird, werden tropfenweise in 45 Minuten 10,7 ml (0,11MoI) Melhylsulfat zugesetzt, worauf 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Der Alkohol wird abgedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Äthers bleibt ein öliger Rückstand zurück, der aus dem Ester der Formel IV

ίο (R = R₂ = R₃ = R₄ = H) besteht.

D. Der in der beschriebenen Weise erhaltene Ester der Formel IV wird 24 Stunden mit 110 ml einer wäßrigen 10%igen Natriumcarbonatlösung und 40 ml Äthanol bei der Siedetemperatur gehalten. Der Alkohol wird anschließend abgedampft und die wäßrige Lösung mit Äther gewaschen und angesäuert, wobei 9 g Säure der Formel V (R = R₂=R₃ = R₄ = H) ausgefällt werden. Schmelzpunkt 125° C. Gesamtausbeute 85%.

Elementaranalyse für C₁₄H₁₄O₃:

Berechnet ... C 73,02, H 6,13%; gefunden .... C 72,8. H 6,4%.

B e i s ρ i e 1 2

2-[4-(3'-Oxo-l'-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure (Formel VrR = CH₃; R₂ = R₃ = R₄ = H)

A. Diese Stufe wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise ausgehend von 10 g (0,052 Mol) 2-(4-AcetylphenyD-propionsäure (Formel I: R = CH₃; R₂ = H; R' = H), Piperidinhydrochlorid und Trioxymethylen in Äthanol bei der Siedetemperatur durchgeführt.

Bei Beendigung der Reaktion wird das Hydrochlorid des entsprechenden Esters der Formel II, das sich auf Kosten des als Lösungsmittel verwendeten Äthanols gebildet hat, isoliert.

B.-C. Diese Stufen werden wie im Beispiel 1 durch Umsetzung des Hydrochlorids des Esters der Formel II (R = CH₃; R₂ = H) mit dem Natriumderivat des Acetessigsäureesters in Gegenwart eines Überschusses von Natriumäthylat und Methylsulfat unter Kühlung auf 5" C und dann bei Raumtemperatur durchgeführt.

Der Ester der Formel IV (R = CH₃; R₂ = R₃ = R₄ = H) wird in üblicher Weise isoliert.

D. Der in der beschriebenen Weise erhaltene Ester der Formel IV wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit Natriumcarbonat in wäßrigem Alkohol

verseift. Die Säure wird in Form eines Öls erhalten, das durch Verreiben mit Isopropyloxyd kristallisiert. Gewicht 5 g. Schmelzpunkt 127° C. Gesamtausbeute 40%.

Elementaranalyse für C₁₅H_1nO₃: Berechnet
gefunden .

C 73,75, H 6,60%; C 73,45, H 635%.

Beispiel 3

4-(3'-Hydroxy-r-cyclohexenyl)-phenylessigsäure (Formel VI: R = R₂ = R₃ = R₄ = H)

0.5g (2,17MoI) der im Beispiel! beschriebenen Säure der Formel V werden in 10 ml Wasser in Form des Natriumsalzes durch Zusatz von Natriumhydroxyd gelöst. Innerhalb einer Stunde werden unter Rühren bei 5 C 0.4 g (10,6 Mol) Natriumborhydrid

zugesetzt. Nach weiterem einstündigem Rühren und Ansäuern mit HCl wird die Fällung abfiltriert, gewaschen, getrocknet und mit Chloroform gewaschen. Gewicht 0,2 g (40%). Schmelzpunkt 148°C.

Elementaranalyse für C₁₄H₁₆O₃:

Berechnet
gefunden .

C 72,39, H 6,94%;
C 72,15, H 7,30%.

2S

Das gleiche Produkt kann auch wie folgt hergestellt werden:

2,3 g (10 mMol) der im Beispiel I beschriebenen Säure der Formel V werden in 20 ml Isopropanol gelöst, das 4 g (20 mMol) Aluminiumisopropylat enthält. Das Gemisch wird unter Entfernung des in der Reaktion gebildeten Acetons am Rückflußkühler erhitzt. Diese Entfernung wird durch Umsetzung des Destillats mit Dinitrophenylhydrazin fortgesetzt (Reaktionsdauer 1,75 Stunden). Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit In-HCl angesäuert und das Unlösliche abfiltriert, durch überführung in das Natriumsalz mit NaHCO₃ und erneute Ansäuerung und schließlich durch Waschen mit Chloroform gereinigt. Gewicht 1,1g (50%). Schmelzpunkt 149^CC.

Beispiel 4

4-(3'-Hydroxycyclohexyl)-phenylessigsäure

(Formel VlI: R == R₂ = R₃ = R₄ = H)

2 g der im Beispiel 3 beschriebenen Säure der Formel VI werden in 30 ml Äthanol gelöst und unter Normaldruck bei Raumtemperatur in Gegenwart von 0,2 g 5%iger Palladiumkohle hydriert Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge und Abfiltrieren des Katalysators wird der Alkohol abgedampft und der Rückstand in Chloroform kristallisiert. Gewicht 1,5 g (75%). Schmelzpunkt 173'C.

Elementaranalyse für C₁₄H₁₈O₃:
Berechnet ... C 71,77, H 7,74%;
gefunden .... C 71,50. H 7,65%.

Das gleiche Produkt kann durch Hydrierung der im Beispiel 1 beschriebenen Säure der Formel V in Äthanol in Gegenwart von Platinoxyd hergestellt werden.

Beispiel 5

4-(3-Oxocyc1ohexyl)-phenylessigsäure
(FoHnClVlILR = R₂ = R₃ = R₄ = H) ^

Zu 0,5 g der im Beispiel 4 beschriebenen Säure der Formel VII in 5 ml Äther werden zwischen 0 und 5C 1,5 ml einer auf 0⁰C gekühlten Chromsäurelösung gegeben (hergestellt aus 9,7 g Kaliumbichromat, 30 ml Wasser, 7,4 ml konzentrierter Schwefelsäure, auf ein Volumen von 50 ml aufgefüllt). Nach einer Rühr dauer von einigen Minuten werden weitere 1,5 ml Chromsäure zugesetzt. Man rührt 5 Minuten und dekantiert die wäßrige Phase, die mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird mit Wasser gewaschen. getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Gewicht 0,5 g (100%). Das Produkt wird in Cyclohexan kristallisiert. Schmelzpunkt 96 C

65 Elementaranalyse fur C₁₄H_1nO₃:

Berechnet ... C 72,39, H 6,94%; gefunden . . C 72.23. H ft.82%.

40

Beispiel 6

2-[4-(3'-Hydroxy-r-cyclohexenyl)-phenyQ-propionsäure

(Formel VI: R = CH₃; R₂ = R₃ = R₄ = H)

Diese Säure wird aus der im Beispiel 2 beschriebenen Säure der Formel V durch Reduktion mit Natriumborhydrid auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise erhalten. Die Säure wird in Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute 80%. Schmelzpunkt 142° C.
Elementaranalyse für C₁₅H₁₈O₃:

Berechnet ..
gefunden ..,

C 73,15, H 7,37%;
C 73,25, H 7,28%.

Beispiel 7

2-[4-(3'-Hydroxycyclohexyl)-phenyl]-propionsäure (Formel VII: R = CH₃; R₂ = R₃ = R₄ = H)

2,44 g (10 mMol) des im Beispiel 2 beschriebenen Derivats der Formel V werden in 30 ml Wasser durch Zusatz von Natriumhydroxyd bis zum pH-Wert 6 gelöst und dann bei Raumtemperatur unter Normaldruck in Gegenwart von 0,5 g 5%iger Palladiumkohle hydriert. Nach 3 Stunden ist die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen worden. Die Lösung wird filtriert und angesäuert. Die ölige Fällung wird mit 30 ml Cyclohexan zum Sieden gebracht. Das Cyclohexan wird während des Siedens dekantiert. Das als Rückstand verbleibende öl wird in Isopropyloxyd, dann in Benzol und schließlich in Dichloräthan kristallisiert. Ausbeute 30%. Schmelzpunkt 133 bis 143'C (Gemisch der eis- und trans-Isomeren).

Elementaranalyse Für C₁₅H₂₀O₃:
Berechnet ... C 72,55, H 8,12%;
gefunden .... C 72,56, H 8,31%.

Das gleiche Produkt wird in einer Ausbeute von 87% durch Hydrierung des im Beispiel 2 beschriebenen Derivats der Formel V in wäßriger Lösung des Natriumsalzes in Gegenwart von PtO₂ oder in Lösung in Äthanol oder Methanol mit PtO₂ als Katalysator erhalten.

Beispiel 8

2-[4-(3'-OxocyclohexyI)-phenyl]-propionsäure
(Formel VIII: R = CH₃; R₂ = R₃ = R₄ = H)

Diese Säure wird durch Oxydation der im Beispiel 1 beschriebenen Säure der Formel VH auf die im Bei spiel 5 beschriebene Weise erhalten. Das rohe Produkt wird in das Semicarbazon umgewandelt und dann durch Hydrolyse mit Sn-HCl für 2 Stund« regeneriert. Das Produkt wird in Cyclohexan kri stallisiert. Ausbeute 56%. Schmelzpunkt (geschlosse nesRohr)88bis90^cC.

Elementaranalyse für Ci₅H₁₈O₃: Berechnet ... C 73.15. H 7,37%; gefunden .... C 73,0. H 7,60%.

Beispiel 9

4-(2'-Methyl-3'-oxo-l '-cydohexenylh phenylessigsäure

(Formel V: R = R₂ = R₃ = H; R₄ = CH₃)

A. Diese Stufe wird auf die im Beispiel 1 beschri« bene Weise durchgeführt.

«»«ns/45

B-C. 11 g (0,076 Mol) Propionylessigsäureäthylester werden mit Natriumäthylat in 500 ml Äthanol in das Natriumderivat umgewandelt. Bei 5° C werden 26 g (0,076 Mol) des im Beispiel 1 (Stufe A) beschriebenen Esters der Formel II und dann 16 ml Methylsulfat zugesetzt. Nach einer Stunde bei 5° C und dann nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird das Äthanol abgedampft und der Rückstand in Wasser und Äther aufgenommen. Die Ätherphase und die Wasch-Aüssigkeiten werden vereinigt, beim pH-Wert 5 gewaschen und dann eingeengt. Der Ester der Formel IV wird in Form eines öligen Rückstandes erhalten.

D. Dieses öl wird verseift, indem es mit 110 ml einer 10%igen wäßrigen Na₂CO₃-Lösung und 40 ml Äthanol bei der Siedetemperatur gehalten wird. Nach dem Abdampfen des Äthanols, erneuter Auflösung in Wasser und Entfärbung mit Aktivkohle wird die Säure, durch Ansäuern ausgefällt und dann durch Überführung in das Natriumsalz gereinigt, das mit Methanol und dann mit Äthanol gewaschen wird. Durch Ansäuern wird die Säure erhalten, die in Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute 10%. Schmelzpunkt 126° C.

Elementaranalyse für C₁₅H₁₆O₃:
Berechnet ... C 73,75, H 6,60%;
gefunden .... C 73,93, H 6,80%.

Beispiel 10

4-(4'-Methyl-3'-oxo-l'-cyclohexenyl)-phenylessigsäure

(Formel V: R = R₂ = R₄ = H; R₃ = CH₃)

A. Diese Stufe wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise durchgeführt.

B.-C. 11 g (0,076 MoUa-Methylacetessigsäureäthylester werden auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise behandelt und in den Ester der Formel IV umgewandelt, der in Form eines Öls anfällt.

D. Das öl wird auf die im Beispiel 9 beschriebene Weise verseift. Die durch Ansäuern erhaltene rohe Säure wird in Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute 50%. Schmelzpunkt 134 C.

Elementaranalyse für C₁₅H₁₆O₃:

Berechnet ... C 73.75. H 6.60%:
gefunden C 73,50. H 6.48%.

Beispiel 11

2-[4-{2'-Methyl-3'-oxo-J -cyclohexenj .i-phenyl]-propionsäure

(Formel V: R = R₄ = CH₃; R₂ = R₃ = H)

A. Diese Stufe wird auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise durchgeführt.

B-C. 31.5g (0.21 Mol) Propionyiessigsäureäthylester werden mit Natriumäthylat in das Natriumderivat umgewandelt und mit 30.2 g (0,085 Mol) des im Beispiel 2 beschriebenen Esters der Formel M kondensiert. Nach der üblichen Aufarbeitung wird der Ester der Formel IV in Form eines DIs erhalten.

D. Der rohe Ester wird verseift, indem er mit 150 ml IO%iger wäßriger Na₂CO₃-Lösung und 60 ml Äthanol bei der Siedetemperatur gehalten wird. Nach dem Abdampfen des Äthanols und Filtration wird durch Ansäuern eine ölige Säure erhalten, die mit Äthyl· acetat extrahiert wird. Durch Abdampfen des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand zurück, der in einerr Gemisch von Wasser und Methanol kristallisiert Ausbeute 33%. Schmelzpunkt 124 bis 125° C.

Elementaranalyse für C₁₆H₁₈O₃:
Berechnet ... C 74,39, H 7,02%;
gefunden .... C 74,39, H 7,24%.

Beispiel 12

2-[4-(6'-Methyl-3'-oxo-r-cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure

(Formel V: R₃ == R₄ = H; R = R₂ = CH₃)

A. 25 g (0,107 Mol) 2-(4-Propionylphenyl)-propionsäureäthylester werden in 50 ml Essigsäure mit 12,9 g (0,107MoI) Piperidinhydrochlorid, 4,8 g (0,16 Mol] Trioxymethylen und 0,1 ml konzentrierter HCl gelöst. Nach 30 Minuten bei 90 C wird die Essigsäure ab-

destilliert und der Rückstand in Wasser und Äthei aufgenommen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Äther wird über K₂CO₃ getrocknet und mit einei ätherischen Lösung von wasserfreier HCl versetzt.

Das Hydrochlorid des Esters der Formel II wird in einer Menge von 32 g (81%) abgenutscht. Schmelzpunkt 148° C.

B.-C. Das Hydrochlorid des Esters der Formel II (0,087 Mol) wird in eine äthanolische Lösung

des Natriumderivats des Acetessigsäureäthylesters (0,218 Mol) eingeführt und mit Methylsulfat auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise behandelt. Die Reaktion wird beendet, indem das Gemisch 17 Stunden bei 20⁰C stehengelassen und

dann 4 stunden am Rückflußkühler erhitzt wird. Der rohe Ester der Formel IV wird durch Abdampfen des Äthanols, Extraktion mit Äther und Waschen mit Wasser erhalten.

.«?· ^{Der rohe Ester der Forrn}el IV wird mit einer

10/oigen wäßrigen Na₂CO₃-Lösung auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise verseift. Das Produkt der Ansäuerung des Natriumsalzes wird nacheinander mit Äthylacetat und Isopropyloxyd extrahiert und durch Chromatographie an AIu-

miniumoxyd gereinigt. Hierbei werden 7 g (26%) eines amorphen Produkts erhalten, das durch seine infrarot- und Ultraviolettspektren charakterisiert wird Analyse: Für C₁₆H₁₈O₃ berechnetes Molekulargewicht: 258; gefunden (acidimetrisch): 260.

Die Verbindungen der Formel X haben entzündungshemmende und anaigetische Eigenschaften, die in der Tlierapie insbesondere für die Behandlung rneumauscher Krankheiten (rheumatoide Arthritis. Gelenkrheumatismus. Spondylarthritis usw.) sowie

lokaler Entzündungen ausgenutzt werden können. Diese Eigenschaften werden insbesondere durch die nachstehend beschriebenen klassischen pharmakologiscnen Versuche nachgewiesen.

a) ödem, hervorgerufen durch subkutane Injektion "^ncr ' J ¹^n t arragccnmlösunp in die Sohle einer Hinterpfote der Ratte. Die Tiere werden in Gruppen von 7 bis 10 eingeteilt und bei 22 C gehalten. Die Verglcichstiere erhalten oral «n« ^hiA

Die behandelten Tiere erhalten oral die zu untersuchende Substanz 1 Stunde vor der Injektion des Carrageenins. Die Tiere werden 3 Stunden nach der Ausbildung des Ödems getötet. Der Schutz gegen das ödem wird durch Vergleich des Volumens der Hinterpfoten der Vergleichstiere und der behandelten Tiere ermittelt.

b) Erythem, hervorgerufen durch Ultraviolettstrahlung bei Meerschweinchen, deren seitliche Rückenzone vorher von Haaren befreit worden ist. Die Bestrahlung erfolgt mit einer Quecksilberdampflampe von 500 W für 2 Minuten aus einem Abstand von 18 cm 1 Stunde nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produkts. Der Schutz gegen das Erythem ist erheblich und wird nach einer willkürlichen Be-Wertungsskala von 0 bis + + 4- ausgedrückt.

c) Schutz gegen die Denaturierung von Proteinen in vitro (s. Mizushima, Arch. Int. Pharmaco. 1964—149 — 1 bis 7 und 1965 — 157 — 115 — 124).

d) Analgesietest von K ο s t e r (Feder. Proceed. 1959 — 18 — 412) durch Ermittlung der Schutzwirkung der untersuchten Produkte gegen den Schmerz, der bei der Maus durch intraperitoneale Injektion von Essigsäure hervorgerufen wird.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Pro dukt von Bei spiel	DA₄₀ (40%iger Schutz) gegen das Carra- geenin-ödem	DA₅₀ (50%iger Schutz) gegen UV-Licht	Schutz gegen die Denalurie- rung von Proteinen	DA₅₀ Analgesic
	(mgltg oral)	(mg/kg oral)		(mg leg oral)
1	70	5		25
2	1	0,7	+ 4 (= Phenyl butazon)
4	15	4	+ +	25
5	15		+ +	—
7	0.3	0,5	+ +	—
9	25	1,5	+ +	30
10	—	20		—
11	2	1,2	+ +

Die Produkte der Formel I haben eine geringe Toxizität. Die Letaldosis bei der Ratte beträgt im Durchschnitt 100 bis 500 mg/kg oral. Die Produkte haben keine Wirkung auf das Zentralnervensystem.

Verglichen wurde ferner die entzündungshemmende Wirkung von Verbindungen der Beispiele 7 und 8 der vorliegenden Anmeldung mit den Formeln

(D

OH

COOH

(2)

CH,

O ^κη>

mit ihren entsprechenden, aus der DT-OS 19 49 987 bekannten Isomeren der Formeln

HO

—COOH

COOH

Die entzündungshemmenden Eigenschaften wurden mit Hilfe der klassischen pharmakologischen Versuche durchgeführt, und zwar einmal das durch Carrageenin hervorgerufene ödem der Hinterpfoten von Ratten und zum andern des durch Ultraviolettstrahlung bei Meerschweinchen hervorgerufenen Ery-Ihems, nach der Verabfolgung der Verbindungen.

Die Ödeme an der Pfote werden 2 bis 3 Stunden nach der Injektion des Carrageenins durch Plethysmographie ermittelt. Die Resultate werden im Prozentsatz der mittleren Hemmung ausgedrückt, und die wirksame Dosis, bei der ein 40%iger Schutz gegen das ödem auftritt, wird ebenso wie die statistische Signifikans durch das Verhältnis gegenüber Vergleichstieren bestimmt (Test von Student).

+ = ρ < 0,05.
+ + = ρ < 0,01.
+ + + = ρ < 0,001.

Die Bestimmung der durch UV-Licht bei Meerschweinchen hervorgerufenen Erythemewirdim Blindversuch auf drei erythematisierten Zonen pro Tier mit einer Bewertung von 0 bis 3 und daher einer Maximalbewertung von 9 durchgeführt.

Die Dosis, die 50% (DA₅₀) des Erythems verhindert, wird ebenso wie die statistische Signifikans nach dem Test von Mann und W h i 11 η e y durchgeführt. Die Resultate werden in der nachstehenden Tabelle gegeben:

Verbin- 40%iger Schutz gegen das

düngen Carrageenin-Odem. DA₄₀ oral.

Nr. mg kg

1 0.3 mg/kg + +

2 0.5 mg/kg + +

3 10 mg leg + + +

4 3 mg/kg + + +

50%iger Schutz
gegen UV-Erythem. DA₅₀ oral, mg kg

0.5 mg leg
0,6 mg ^g

5 mg/kg
10 mg/kg

Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen 1 und 2 bei den beiden durchgeführten Versuchen zui Bestimmung der entzündungshemmenden Wirkung eine 6- bis 30mal größere Aktivität haben als die Verbindungen 3 und 4.

Alle vier Verbindungen haben eine schwache akut« Toxizität (größer als 100 mg/kg) bei der Maus unc bei der Ratte oral.

Daraus folgt, daß die erfindungsgemäßen Ver bindungen Nr. 1 und 2 eine sehr viel höhere ent zündungshemmende Wirkung haben und eine gegen über den Vergleichsverbindungen größere Sicher heilsmarge hinsichtlich der akuten Toxizität.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auci wirksamer als die bekannte 4-(l-Cyclohexenyl)-phe nylpropionsäure. wie die nachstehenden Versuch zeigen:

Bei den Verbindungen vom Typ Cyclohexylphenyl propionsäure ist die Spanne der Werte der DA₅₀ od«

DA₄₀ zwischen den bekannten Verbindungen und den Verbindungen gemäß der Erfindung iß absoluten Werten nicht sehr groß, da sie in geringen Dosen gegeben wurden, bei denen alle Verbindungen ihre Wirksamkeit zeigen. Nichtsdestotrotz sind die Verbindungen gemäß den vorliegenden Beispielen 2, 6, 7 und 8 eindeutig mehr entzündungshemmend als die bekannte 4 - (1 - Cyclohexenyl) - phenylpropionsäure, insbesondere beim Carrageeninödem. Die Tendenz ist übrigens die gleiche bei den anderen entzündungshemmenden Tests.

Außerdem sind die Verhältnisse zwischen den DAw-Werten, die bei dem Carrageenin-Ödem-Versuch berechnet wurden und die Dosen, bei denen die ersten Zeichen der Ulcer-Bildung auftreten (was eine Bewertung der Sicherheitsmarge ergibt), für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorteilhafter.

Ulcerogene Dosis/DA«

Carrageenin-Ddem

4-( 1 -CyclohexenylJ-phenyipropionsäure

(bekannt)

4-( 1 -Cyclohexenyl)-phenylpropionsäure

(bekannt) Beispiel 2

4-( 1 -CyclohexenylJ-phenylpropionsäure

(bekannt) Beispiel 6

4-( 1 -CyelohexenylJ-phenylpropionsäure

(bekannt) Beispiel 11

4-{l-Cyclohexenyl)-phenylpropionsäure

(bekannt; Beispiel 7

4-( 1 -CyclohexenylJ-phenylpropionsäure

(bekannt) Beispiel 8

1,6

5*1,8

Die ungesättigten Verbindungen sind genauso aktiv wie die gesättigten Verbindungen.

Die Methylderivate der Beispiele 11 und 12 sind ein wenig weniger aktiv, aber auch eindeutig weniger ulcerogen und daher ebenfalls der bekannten Verbindung unter diesem Gesichtspunkt überlegen.

Bei den Verbindungen vom Cyclohexylphenylessigsäuretyp sind die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung (Beispiele 1, 3 und 4) gleichfalls besser wirksam als die bekannte 4-(l-Cyclohexenyl)-phenylessigsäure:

Verbindung gemäß Beispiel

40%iger	50%iger
Schutz	Schutz
gegen	gegen
das	UV-
Carra-	Erythem
geenin-	DA₅₀ or;
ödem	mg kg
DA₄₀.	(2 Std )
oral.
mg. leg
(3 Std.l
20	5
15	5
14	4
30	5

4-( 1 '-Cyc!ohexenyl)-phenyl-

essigsäure (bekannt)

Zwar besitzen die Derivate der Cyclohexylphenjlpropionsäure im allgemeinen eine stärker entzündungshemmende Wirkung als die Derivate der Phenylessigsäure, jedoch zeigen die Derivate der Phenylessigsäure manchmal stärkere analgetische Wirk ungen

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel X oder deren pharmazeutisch unbedenkliches Salz und einen therapeutisch unbedenklichen Träger enthalten.

Die Zubereitungen gemäß der Erfindung können wie folgt verabreicht werden:

a) oral in Form von Tabletten, Kapseln oder in jeder beliebigen anderen pharmazeutisch geeigneten Form mit üblichen Hilfsstoffen, wobei das aktive Ingrediens insbesondere in Form der Säure der Formel X voiliegt. Die zu verabreichende Dosis beträgt im Durchschnitt 10 bis 500 mg aktives Ingrediens pro Tag;

b) in Form von Suppositorien in mittleren Tagesdosen von 10 bis 500 mg des Wirkstoffs;

c) in Form von Injektionslösungen in einer Tagesdosis von 2 bis 200 mg des Wirkstoffs, insbesondere in Form von wasserlöslichen Salzen, die mit alkalischen oder organischen ungiftigen Basen erhalten werden.

Die Dosierungseinheiten der Zubereitungen können 1 bis 250 mg des Wirkstoffs je nach der pharmazeutischen Zubereitung und der anzuwendenden Darreichungsweise enthalten.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche: Γ. Verbindungen der allgemeinen Formel

IO

in der A eine Gruppe der Formel —C— oder

il ο

—C—

/ \ OH H