DE2703624A1 - Neue thienothienylcarbonylphenylalkansaeuren, deren derivate, ihre herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen - Google Patents

Description

RHONE-POULEiJC INDUSIRIES, Paris / Frankreich

Herstellung_und_die_sie_enthaltenden_Zusammensetzunjgen

Die Erfindung betrifft neue Thienothienylcarbonylphenylalkansäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel

-CH- COR.

ihre Salze, die Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen.

In der allgemeinen Formel I bedeuten

- das Symbol R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,

- das Symbol R₁ einen Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino- oder Alkoxyrest, wobei die verschiedenen Alkylreste gegebenenfalls noch durch einen weiteren Dialkylaminorest substituiert sein können,

wobei bei den obigen Definitionen die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die Dialkylaminoreste gegebenenfalls

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einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden können, der ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann,

- das Symbol A einen (Thieno[2,3-b]thienyl-2)- oder (Thieno[3,2-b] thienyl-2)-rest, wobei

der Rest A-CO- sich in 3- oder 4-Stellung befindet.

Gemäß der Erfindung werden die neuen Produkte der allgemeinen Formel I, worin R und A-CO- wie oben definiert sind und R/ einen Hydroxylrest bedeutet, erhalten durch Hydrolyse eines Nitrile der allgemeinen Formel

II

worin R wie oben angegeben definiert ist und der Rest A-CO-, der wie oben definiert ist, in 3- oder 4-Stellung steht,unter Anwendung der üblichen Methoden zum Übergang eines Nitrile zu der entsprechenden Säure, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird.

Es ist besonders vorteilhaft, die Produkte der allgemeinen Formel II in Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol oder Äthylenglykol und in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder

Kaliumhydroxid oder einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, zum Rückfluß zu erhitzen.

Die Produkte der allgemeinen Formel II können durch Einwirkung eines Produkts der allgemeinen Formel III

CH-CN HI

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worin R wie oben angegeben definiert ist und der Chlorformylrest in 3- oder 4-Stellung steht, auf ein Produkt der allgemeinen Formel

A-H, IV

worin A wie oben angegeben definiert ist, durch eine Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt werden.

Im allgemeinen wird die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart eines Katalysators, wie Aluminiumchlorid, bei einer Temperatur zwischen O⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.

Die Produkte der allgemeinen Formel II, worin R einen AlkyIrest bedeutet, können auch durch Alkylierung eines Produkts der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, in Gegenwart eines alkalischen Mittels erhalten werden.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen durch Einwirkung eines Alkylhalogenids oder -sulfats, dessen Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalihydroxid, -hydrid oder -amid in einem polaren aprotischen basischen Lösungsmittel.

Man arbeitet im allgemeinen durch Einwirkung eines Alkyljodids oder Alkylsulfats, entweder in Gegenwart von Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel wie H-Methylpyrrolidon-2 oder Hexamethylphosphortriamid bei einer Temperatur zwischen 10" und 50⁰C oder in Gegenwart von Natriumamid in einem organischen Lösungsmittel! wie Hexamethylphosphortriamid oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 0 und 50⁰C oder auch in Gegenwart einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung und eines Katalysators, ausgewählt aus Tetraalkylphosphonium-, Tetraalkylammonium-, Tetraalkylarsonium-, Tetraalkylphosphonium - und -arsoniumsalzen oder von gemischten Alkyl-arylphosphonium-arsoniumsalzen bei einer Temperatur zwischen 20 und 40⁰C.

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Die Produkte der allgemeinen Formel III können nach den üblichen Methoden zur Herstellung von Säurehalogeniden aus den entsprechenden Säuren hergestellt werden, d.h. ausgehend von den Säuren der allgemeinen Formel

f^N-CH-CN
HOCO-4- J J _y

worin R wie oben angegeben definiert ist und der Carboxyrest in 3- oder 4-Stellung steht, gemäß dem belgischen Patent 792 218. Vorzugsweise verwendet man Thionylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Benzol, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Es ist nicht unbedingt notwendig, die Säure der allgemeinen Formel V zu reinigen, um das Produkt der allgemeinen Formel III herzustellen.

Die Säuren der allgemeinen Formel V, worin R wie oben angegeben definiert ist und der Carboxyrest in 3-Stellung steht, können erhalten werden durch Einwirkung eines Nitrile der allgemeinen Formel

R-CH₂- CN VI

auf 2-Chlorbenzoesäure, gemäß der von E.R. Biehl, J. Org. Chem., 21ι 602 (1966) beschriebenen Methode.

Die Säure der allgemeinen Formel V, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet und der Carboxyrest in 4-Stellung steht, kann hergestellt werden durch Anwendung der von W. Mellinghoff, Chem. Ber., 22, 3213 (1889) beschriebenen Methode.

Die Säuren der allgemeinen Formel V, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und der Carboxyrest in 4-Stellung steht, können nach der von E.R. Biehl und Mitarb., J. Org. Chem., 34, 500 (19"69) beschriebenen Methode erhalten werden.

Das Thieno[2,3-b]thiophen und das Thieno[3,2-b]thiophen können

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-Jg-

nach der von A. Bugge, Acta Chem. Scand., 22, 63 (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Gemäß der Erfindung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest und R₁ einen Hydroxyrest bedeutet, erhalten werden durch Alkylierung eines Produkts der allgemeinen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom und R₁ einen Hydroxyrest bedeuten, in Gegenwart eines alkalischen Mittels und anschließende Verseifung des im Laufe der Reaktion gebildeten Esters. Die Reaktion wird im allgemeinen durch Einwirkung eines Alkylhalogenids oder -sulfats mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil in Gegenwart einer Base wie eines Alkalihydroxids, .. -hydride oder -amids in einem polaren aprotischen basischen Lösungsmittel und anschließende Verseifung und Freisetzung der Säure durch Ansäuern durchgeführt.

Man arbeitet im allgemeinen unter den Bedingungen, welche oben zur Erzielung eines Nitrile der allgemeinen Formel II, worin R einen Alkylrest bedeutet, ausgehend von einem Nitril der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, beschrieben sind.

Die Verseifung wird im allgemeinen mit Kaliumhydroxid bei einer Temperatur von etwa 25⁰C durchgeführt.

Gemäß der Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel 1} worin R wie oben angegeben definiert ist, R₁ einen Hydroxyrest bedeutet und der Rest A-CO- in 3-Stellung steht, erhalten werden durch partielle Decarboxylierung einer Disäure der allgemeinen Formel

HOCO -A-CO-i

1 Il I

VII

worin R wie oben angegeben definiert ist und der Rest HOCO-A- einen 5-Carboxy-thieno[2,3-b]thienyl-2- oder 5-Carboxy-thieno-[3,2-b]thienyl-2-rest bedeutet.

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AO

Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart von Kupfer bei einer Temperatur zwischen 160 und 29O⁰C in < mittel wie Phenyläther oder Chinolin.

Temperatur zwischen 160 und 29O⁰C in einem organischen Lösungs-

Die Produkte der allgemeinen Formel VII können erhalten werden durch Verseifung eines Diesters der allgemeinen Formel

R¹OCO - A - CO-,^Λ.- CH - COOR»

' R VIII

worin R wie oben angegeben definiert ist, das Symbol R¹OCO-A-einen 5-Alkoxycarbonylthieno[2,3-bJthienyl-2- oder 5-Alkoxycarbonylthieno[3,2-b]thienyl-2-rest und R¹ einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Die Verseifung erfolgt vorteilhaft durch Einwirkung von Natriumoder Kaiiumhydroxid in einem wäßrig-alkoholischen Medium, beispielsweise in einem Gemisch Äthanol-Wasser bei einer Temperatur zwischen 2O⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Produkte der allgemeinen Formel VIII können erhalten werden durch Einwirkung eines Alkohols der allgemeinen Formel

R' - OH, IX

worin R¹ wie oben angegeben definiert ist, auf ein Nitril der

allgemeinen Formel *

R'OCO - A - CO -<r\- CH - CN

worin R und R'-OCO-A- wie oben angegeben definiert sind, in wasserfreiem,sauren Medium, durch Anwendung der Methoden, welche zum Übergang eines Nitrils zu einem Ester üblich sind, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird.

Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart von wasserfreiem

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Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei einer Temperatur zwischen O und 1O⁰C und hydrolysiert dann das gebildete Iminoäther-hydrochlorid.

Das Nitril der allgemeinen Formel X kann hergestellt werden durch die Einwirkung eines Produkts der allgemeinen Formel III, worin der Rest ClCO-in 3-Stellung steht, auf ein Thienothiophenderivat der allgemeinen Formel

R¹OCO - AH XI

worin R¹OCO-A- wie oben angegeben definiert ist, gemäß einer Friedel-Crafts-Reaktion.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter den Bedingungen, die oben zur Erzielung eines Produkts der allgemeinen Formel II durch Einwirkung eines Produkts der allgemeinen Formel III auf Thieno[2,3-b]thiophen oder Thieno[3,2-b]thiophen beschrieben sind.

Das Produkt der allgemeinen Formel XI kann hergestellt werden aus der Säure der allgeminen Formel

HOOC - AH, XII

worin HOCO-A- wie oben angegeben definiert ist, durch Anwendung von Methoden, welche zur Erzielung eines Esters aus einer Säure bekannt sind, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird.

Es ist besonders vorteilhaft, eine direkte Veresterung der Säure der allgemeinen Formel XII durchzuführen mittels eines Alkohole der allgemeinen Formel IX, in wasserfreiem sauren Medium, beispielsweise in Gegenwart von wasserfreiem Chlorwasserstoff oder ein Alkylhalogenid mit einem Alkali- oder quaternären Ammoniumsalz der Säure der Formel XII in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Aceton, A'ther oder Chloroform umzu-

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setzen, wobei bei einer Temperatur zwischen 2O⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches gearbeitet wird. Zur Herstellung des Methylesters ist es auch möglich, Diazomethan mit der Säure der allgemeinen Formel XII bei einer Temperatur zwischen -20⁰C und 4⁰C umzusetzen, wobei Lösungsmittel wie Äther gearbeitet wird.

zwischen -20⁰C und 4⁰C umzusetzen, wobei in einem organischen

Die Thieno[2,3-bJthiophen-2-carbonsäure und die Thieno[3,2-b]-öiiophen-2-carbonsäure können nach der von A. Bugge, Acta Chem. Scand., 22_, 63 (1968) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Gemäß der Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel I, worin R und A wie oben angegeben definiert sind, R.. einen Hydroxyrest bedeutet und der Rest A-CO- in 4-Stellung steht, hergestellt werden aus einem Produkt der allgemeinen Formel

- C - COOC₂H₅

A-CO-L

worin R und A wie oben angegeben definiert sind und Z einen Cyano—, Äthoxycarbonyl- oder Acetylrest bedeutet, nach üblichen Hydrolyse- und Decarboxylierungsmethoden für Cyanessigsäure-» Malonsäure- oder Acetylessigsäureester, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird.

Diese Reaktion wird vorzugsweise durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 20⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel wie Äthanol in Gegenwart einer Base, wie Ealium-oder Natriumhydroxid oder einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt.

Das Produkt der allgemeinen Formel XIII kann hergestellt werden durch Einwirkung eines Alkaliderivats (gegebenenfalls in situ hergestellt) eines Produkts der allgemeinen Formel

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R-CH- CJ₂H₅

worin R und Z wie oben angegeben definiert sind, auf ein halo· geniertes Derivat der allgemeinen Formel

XV

worin A wie oben angegeben definiert ist und X ein Halogenatom bedeutet.

Man arbeitet im allgemeinen durch Einwirkung des Natriumderivats der allgemeinen Formel XIV in einem organischen Lösungsmittel wie Hexamethylphosphortriamid bei einer Temperatur zwischen 20 und 150⁰C.

Das Produkt der allgemeinen Formel XV kann erhalten werden durch Decarboxylierung des Produkts der allgemeinen Formel

XVI

worin HOCO-A- und X wie oben angegeben definiert sind.

Man arbeitet im allgemeinen in Gegenwart von Kupfer in einem Lösungsmittel, wie Chinolin oder Phenyläther, bei einer Temperatur zwischen 160⁰C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.

Die Säure der Formel XVI kann hergestellt werden aus dem Ester der allgemeinen Formel

XVII

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worin R¹OCO-A- und X wie oben angegeben definiert sind, durch jede Methode, welche an sich zur Erzielung einer Säure aus einem Ester bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird.

Man arbeitet im allgemeinen unter den Bedingungen, welche oben zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel VII aus einem Ester der allgemeinen Formel VIII beschrieben sind.

Das Produkt der allgemeinen Formel XVII kann hergestellt v/erden durch Einwirkung eines entsprechenden 4-Halogenbenzoylchlorids auf ein Thienothiophenderivat der allgemeinen Formel XI durch Friedel-Crafts-Reaktion.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter den Bedingungen, welche oben zur Erzielung eines Produkts der allgemeinen Formel II durch Einwirkung eines Produkts der allgemeinen Formel III auf Ihieno[2,3-b]thiophen oder auf Ihieno[3,2-b]thiophen beschrieben sind.

Das 4-Fluorbenzoylchlorid kann nach der von F. Fichter und Mitarb. HeIv. Chim. Acta, 1_6 1156 (1933) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Das 4-Chlorbenzoylchlorid, 4-Brombenzoylchlorid oder 4-Jodbenzoylchlorid kann nach der von H. Meyer, Monatsh. Chem., 22, 777, (1901) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Gemäß der Erfindung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I, worin R wie oben angegeben definiert ist, R.. einen Alkoxyrest bedeutet, dessen Alkylteil gegebenenfalls durch einen Dialkylaminorest substituiert ist, wobei die verschiedenen Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und der Dialkylaminorest auch einen Heterozyklus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann und der Rest A-CO- in 3- oder 4-Stellung steht, erhalten

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werden ausgehend von Produkten der allgemeinen Formel I, worin R wie oben angegeben definiert ist und R₁ einen Hydroxyrest bedeutet, durch jede Methode, welche zur Überführung einer .Säure in den Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel

R₁H XVIII

bekannt ist, worin R₁ einen Alkoxyrest^wie oben definiert,bedeutet, ohne daß der Rest des Moleküls in Mitleidenschaft gezogen wird.

Es ist besonders vorteilhaft, ein Halogenid des Alkohols der allgemeinen Formel XVIII mit einem Alkalisalz oder einem Ammoniumsalz der Säure der allgemeinen Formel I umzusetzen. Man arbeitet im allgemeinen durch Einwirkung des Chlorids auf das Natriumsalz der Säure der allgemeinen Formel I in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 25⁰C. Wenn man den Methylester herstellen will, ist es auch möglich, Diazomethan mit der Säure der allgemeinen Formel I umzusetzen.

Gemäß der Erfindung können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I, worin R wie oben angegeben definiert ist, R₁ einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest bedeutet, deren . Alkylteile gegebenenfalls durch einen weiteren Dialkylaminorest substituiert sein können, wobei die verschiedenen Dialkylaminoreste gegebenenfalls auch einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus bilden können, der gegebenenfalls auch ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff "oder Schwefel, enthalten kann und der Rest A-CO- in 3-oder 4-Stellung steht, erhalten werden, ausgehend von Säuren der allgemeinen Formel I, worin R wie oben angegeben definiert ist und R₁ einen Hydroxyrest bedeutet oder gegebenenfalls ausgehend vom Chlorid dieser Säuren, nach jeder Methode, die an sich zur Erzielung eines Amids aus einer Säure oder deren Chlorid bekannt ist, ohne daß der Rest des Moleküls in Mitleidenschaft gezogen wird.

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Man arbeitet im allgemeinen durch Einwirkung eines Amins auf die Säure der Formel I in Gegenwart von N,F'-Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von etwa 25⁰C oder durch Einwirkung eines Amins auf das Chlorid der Säure der allgemeinen Formel I bei einer Temperatur zwischen 20 und 50⁰C. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Chloroform, durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch die optischen Isomeren der Produkte der allgemeinen Formel I, falls solche existieren.

Die optisch aktiven Produkte der allgemeinen Formel I werden erhalten durch Aufspaltung eines razemischen Produkts der allgemeinen Formel I unter Bildung eines optisch aktiven Salzes und sukzessive Kristallisationen.

Diese Aufspaltung wird im allgemeinen mittels D-a-Phenyläthylamin oder L-cc-Phenyläthylamin durchgeführt,· je nach dem, welches Isomere man zu erhalten wünscht.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls in Metallsalze oder in Additionssalze mit einer Stickstoffbase durch Anwendung an sich bekannter Methoden überführt werden, oder sie können gegebenenfalls in Additionssalze mit Säuren überführt werden, welche durch Reaktion mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Äther oder einem Chloridlösungsmittel erhalten werden; die Metallsalze und Salze mit Stickstoffbasen können erhalten werden durch Einwirkung einer Alkali- oder Erdalkalibase von Ammoniak oder einer Stickstoffbase auf die Produkte der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Äther oder Wasser; das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach dem Einengen aus seiner Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

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Von besonderem Interesse sind diejenigen Produkte der allgemeinen Formel I, worin R und A-CO- wie oben angegeben definiert sind und R₁ einen Hydroxyrest bedeutet und unter diesen Produkten sind wieder besonders diejenigen Produkte der allgemeinen Formel

XIX

worin R und A wie vorher definiert sind, besonders aktiv.

Die 2-Γ5-(Thieno[2,3~b]thienyl-2)-carbonyl-pheny]j-propionsäure und die 2-{3-(Thieno[3,2-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyÄ-propionsäure sind besonders interessant.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I, ihre optischen Isomeren und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften; sie sind besonders aktiv als Analgetika, Antipyretika, Inhibitoren für die Aggregation der Thrombozyten und entzündungshemmende bzw. antiinflammatorisehe Mittel. Sie sind wenig toxisch.

Die analgetische und antipyretische Wirkung zeigt sich bei der Ratte in Dosen zwischen 40 und 100 mg/kg oral nach der Technik von L.O. Randall und J.J. Selitto [Arch. Int. Pharmacodyn, 111, 409 (1957)], modifiziert von K. F. Swingle'& Mitarb. [Proc.SocJbqp. Biol.Wed., 137, 536 (1971)] und in Dosen zwischen 30 und 100 mgAsg oral nach der Technik von J.J. Loux & Mitarb. [Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972)].

Dig j.nhibitori sehe Aktivität gegen Aggregation von Thrombozyten

\Deim__Kaninchen>

zeigt sicnyin Dosen zwischen 2 und 30 mg/kg oral nach der Technik ähnlich derjenigen von Born und Mitarb. [J. Physiol., 168, 178 (1963)] und in Dosen zwischen 3 und 100 mg/kg oral nach einer Technik ähnlich der von Silver & Mitarb. [Science, 1^3, 1085 (1974)].

Die entzündungshemmende bzw. antiinflammatorische Aktivität

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zeigt sich bei der Ratte in Dosen zwischen 10 und 150 mg/kg oral nach der Technik von K.P. Benitz & L.M. Hall [Arch. Int. Pharmacodyn., 1_44_, 185 (1963)].

Bei der Maus beträgt die akute Toxizität zwischen 300 und mg/kg oder höher als 900 mg/kg oral.

Zur therapeutischen Anwendung kann man die neuen Produkte der allgemeinen Formel I entweder als Säure oder als pharmazeutisch annehmbares Salz, d.h., das in den angewendeten Dosen nicht toxisch ist, verwenden.

Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze können genannt werden die Salze mit Alkalimetallen (wie das Kalium-, Natrium- oder Lithiumsalz) oder mit Erdalkalimetallen, das Ammoniumsalz, die Salze mit Stickstoffbasen (Äthanolamin, Lysin) und die Additionssalze mit Mineralsäuren (wie die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder mit organischen Säuren (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Pumarate, Haleate, Iheophillinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate oder Methylen-bis-ß-oxynaphthoate) oder die Substitutionsprodukte dieser Verbindungen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

34,7 g 2-(3-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propionitril werden in 122 ecm eines Gemisches aus gleichen Teilen Äthylenglykol und 6 η Natronlauge suspendiert. Die erhaltene Suspension wird dann während 21 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 25°C wird das Reaktionsgemisch mit 610 ecm Wasser verdünnt, mit 0,2 g Entfärbungskohle versetzt und filtriert. Das Piltrat wird tropfenweise unter Rühren in 200 ecm 2 η Salzsäure gegossen, wobei die Temperatur bei 24 bis 25⁰C

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gehalten wird. Man setzt das Rühren dann noch 1 Stunde fort. Der ausgefallene Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt, auf dreimal mit insgesamt 750 ecm destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 25°C getrocknet. Nach dem Zerkleinern beendet man das Trocknen unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 25⁰C während 24 Stunden. Man erhält 27,5 g Rohprodukt, das bei 90⁰C schmilzt und das in 107 ecm Methanol gelöst mit 0,2 g Entfärbungskohle versetzt und.filtriert wird. Der Rückstand von der Filtration wird auf dreimal mit insgesamt 32 ecm Methanol gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 53,5 ecm einer 3»42 η methanolischen Natriummethylatlösung neutralisiert, mit 0,5 g Entfärbungskohle versetzt, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 2,2 g Produkt versetzt, das in derselben Weise hergestellt wurde und aus 321 ecm Methylethylketon umkristallisert. Nach 16 Stunden bei 5⁰C werden die abgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, einmal mit 50 ecm Methyläthylketon gewaschen und dann dreimal mit insgesamt 150 ecm Äthyläther, unter vermindertem Druck (1 mm Hg) während 24 Stunden bei 60⁰C ^:> getrocknet und dann in einer Atmosphäre mit 58$ Feuchtigkeit bis zur Gewichtskonstanz gehalten. Man erhält so 8,5 g Natriumsalz der 2-{3-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyI^-propionsäure vom F. = 285⁰C.

Das 2-f3-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-pheny]} -propionitril kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 50 g wasserfreiem Aluminiumchlorid in 425 ecm Methylenchlorid gibt man tropfenweise ein Gemisch aus 23,8 g Thieno[2,3-b]thiophen und 29,6 g 2-(3-Chloroformyl-phenyl)-propionitril. Nach 16 Stunden bei 25⁰C wird das Reaktionsgemisch 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann nach dem Abkühlen mit 600 ecm destilliertem Wasser und 50 ecm 12 η Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird dekantiert und die wäßrige Phase wird auf zweimal mit insgesamt 200 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden auf dreimal mit insgesamt 1500 ecm destilliertem Wasser

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gewaschen und dann mit 50 ecm 5 η Natronlauge während 2 Stunden bei 25⁰C gerührt. Die organische Phase wird dekantiert, viermal mit insgesamt 2000 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 5 g Entfärbungskohle versetzt, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (43,6 g) wird an einer Säule mit 410 g Siliciumdioxidgel (4,8 cm Durchmesser j 47 cm Höhe) chromatographiert. Man eluiert mit insgesamt 1500 ecm Methylenchlorid. Die erste Fraktion von 500 ecm wird entfernt, während die beiden folgenden vereinigt und zur Trockne eingeengt werden. Man erhält 16,9 g 2-^3-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl} -propionitril in Form eines Öls. Rf = 0,60 (Chromatographieplatten von Silicagel; Lösungsmittel: Methylenchlorid)

Das Thieno[2,3-b]thiophen kann gemäß A. Bugge, Acta Chem. Scand., 22, 63 (1968) hergestellt werden.

Das 2-(3-Chloroformyl-phenyl)-propionitril kann gemäß der in dem belgischen Patent 792 218 beschriebenen Methode erhalten werden.

Beispiel 2

Ein homogenes Gemisch von 24 g 3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]thienyl- -2)-carbonyl-phenylessigsäure, 4 g Kupferpulver und 100 g reinem Quarzpulver (Sable de Fontainebleau) wird . 1 Stunde lang auf 290⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmasse fünfmal mit insgesamt 350 ecm Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden fünfmal mit insgesamt 400 ecm einer wäßrigen 10^-igen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten alkalisehen Flüssigkeiten werden mit 1 g Entfärbungskohle verrüÄrT^V aurch¹"'Zugabe einer wäßrigen konzentrierten 12 η SaIzeäurelösung bis auf pH 1 angesäuert und dreimal mit insgesamt 300 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (17,3 g) wird in 50 ecm siedendem Acetonitril gelöst und die Lösung wird filtriert. Nach dem Abkühlen während 1 Stunde bei 4°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 ecm eis-

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- M

gekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen als Dehydratationsmittel getrocknet. Man erhält so 10,6 g rohe 3-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenyl-essigsäure vom F. = 121⁰C.

22,6 g rohe 3-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-essigsäure werden in 80 ecm siedendem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird mit 0,5 g Entfärbungskohle versetzt und filtriert. Das Piltrat wird während 1 Stunde bei 4⁰C gekühlt und die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa- 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 14,6 g reine 3-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenyl-essigsäure vom P. = 126⁰C.

Die 3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-essigsäure kann in folgender Weise hergestellt werden: 67,5 g (5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenyl-essigsäuremethylester,suspendiert in einer Lösung von 49»4 g Kaliumhydroxidpastillen in 300 ecm destilliertem Wasser und 800 ecm Äthanol werden zuerst 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C und dann während 3 Stunden bei 45 bis 50⁰C gerührt. Das Volumen des Reaktionsgemisches wird dann durch Destillation unter vermindertem Druck (30 mm Hg) bei 45-5O⁰C auf die Hälfte verringert und der Rückstand wird mit 1400 ecm destilliertem Wasser verdünnt. Die erhaltene Lösung wird mit 2 g Entfärbungskohle gerührt und filtriert. Das Piltrat wird tropfenweise zu 500 ecm einer wäßrigen, im Eisbad gekühlten 5 η Salz» säurelösung gegeben, wobei die Geschwindigkeit der Zugabe derart reguliert wird, daß die Temperatur des Reaktionsmilieus unter 10⁰C bleibt. Nach 17 Stunden Stehen bei 4⁰C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 300 ecm destilliertem Wasser und dann dreimal mit insgesamt 90 ecm eisgekühltem Äthanol gewaschen und bei 40⁰C an der Luft getrocknet. Nach dem Zerkleinern im Mörser wird das

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Trocknen unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen beendet. Man erhält so. 67 g rohe 3-(5-Carboxy-thieno[2,3-bJthienyl-2)-carbonyl-phenyl-essigsäure vom Ϊ. = 283⁰C.

Der 3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylessigsäuremethylester kann auf folgende Weise erhalten werden: 47,2 g 3-(5-Iiethoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenyl-acetonitril werden in einem Gemisch aus 290 ecm Methanol und 575 ecm Hethylenchlorid gelöst. Diese auf -4⁰C gekühlte Lösung wird mit Chlorwasserstoff gesättigt, indem während 6 Stunden ein lebhafter Strom von wasserfreiem Chlorwasserstoff durchgeperlt wird, dann wird die Lösung während 17 Stunden bei 0 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 400 ecm destilliertem Wasser versetzt und fortschreitend erhitzt, wobei das Methylenchiorid abdestilliert, bis die Temperatur des Gemisches 70⁰C erreicht; diese Temperatur wird während 1 1/2 Stunden beibehalten. Nach Zugabe von 250 ecm destilliertem Wasser und Abkühlen während 1 Stunde auf 4°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 49,5 g 3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylessigsäuremethylester vom P. = 152⁰C.

Das 3- (5-Methoxycarbonyl-thieno [ 2,3-b Jthienyl-2 )-carbonyl-phenylacetonitril kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einem Gemisch von 49,5 g Thieno[2,3-b]thiophen-2-carbonsäuremethylester und 44,8 g 3-Chloroformyl-phenylacetonitril in 1250 ecm Methylenchlorid werden in kleinen Anteilen im Verlauf von 1 1/2 Stunden bei 20 - 30⁰C 167,5 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt und dann vorsichtig durch langsame Zugabe von 500 ecm einer wäßrigen n-Salzsäurelösung hydrolysiert, wobei die Innentemperatur bei etwa 20⁰C durch Außenkühlung in einem Eisbad gehalten wird. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und dreimal mit insgesamt 600 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylen-

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Chloridlösungen werden dreimal mit insgesamt 240 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 2 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und einge-.dampft. Der Rückstand wird in 250 ecm siedendem Acetonitril aufgenommen. Nach 1-stündigem Kühlen bei 4⁰G werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydrcccidpastillen getrocknet. Man erhält so 74,7 g 3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl-acetonitril vom P. = 184°C

Das 3-Chloroformyl-phenyl-acetonitril kann nach der in dem belgischen Patent 792 218 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 3

14 g 2-{3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyiypropionsäure, 1,5 g Kupferpulver und 1,5 g Kupferspäne werden in 60 ecm Phenyläther suspendiert und während 30 Minuten auf 250⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ecm Methylenchlorid verdünnt, mit 1 g Entfärbungskohle versetzt und filtriert. Das Piltrat wird dreimal mit insgesamt 150 ecm einer wäßrigen 10#-igen Hatriumcarbonatlösung extrahiert und dann zweimal mit insgesamt 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden durch Zugabe von konzentrierter 12 η-Salzsäure bis auf pH 1 angesäuert und viermal mit insgesamt 200 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden dreimal mit insgesamt 90 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 7»5 g rohe 2-{3-(Ihieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl^-propionsäure in Form eines Öls.

20 g 2-{3-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylJ-propionsäure werden in 100 ecm absolutem Äthanol gelöst und mit 33t5 ecm einer frisch zubereiteten äthanolischen 1,7 η Natriumäthylatlösung versetzt. Nach dem Abkühlen während 1 Stunde bei 4⁰C

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werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren getrennt, zweimal mit insgesamt 40 ecm eisgekühltem absolutem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Wan erhält so 15 g des Natriumsalzes der 2-(3-(Thieno[2,3-b]thi enyl-2)-carbonyl-pheny lj -propi onsäure Vom F. = 298⁰C.

Die 2-{3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]thienyl-2)carbonyl-phenyl}-propionsäure kann auf folgende Weise erhalten werden:

36 g 2-(3-(5-Hethoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenyI^-propionsäure-methylester,gelöst in einem Gemisch aus 26,4 g Kaliumhydroxidpastillen, 160 ecm destilliertem Wasser und 400 ecm Äthanol werden während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt. Die gebildete Suspension wird mit 800 ecm destilliertem Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit 3 g Entfärbungskohle verrührt und filtriert. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu 400 ecm einer im Eisbad gekühlten wäßrigen 5 η-Salzsäurelösung gegeben, wobei die Geschwindigkeit der Zugabe derart reguliert wird, daß die Temperatur des Milieus unter 10⁰C bleibt. Das Reaktionsmedium wird dann noch 1 Stunde im Eisbad gerührt, dann werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und an der luft getrocknet. Man erhält so 24,3 g rohe 2-£3-(5-Carboxythieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenynl -propionsäure vom p. = 244⁰C

Dieses Produkt wird in 600 ecm siedendem Methanol, das mit 5 g Entfärbungskohle versetzt ist, gelöst. Nach dem Filtrieren in der Hitze wird das Filtrat unter Rühren bis auf etwa 20⁰C abgekühlt und dann während 1 Stunde bei 4⁰C gekühlt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 40 ecm eisgekühltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C.in Gegenwart von Kaliumhydroxydpastillen getrocknet. Man erhält so 12,3 g 2-{3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenyl}-propionsäure vom F. = 248⁰C.

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Nach dem Einengen der Kristall!sationsmutterlaugen auf die Hälfte ihres Volumens, Abkühlen, Abtrennen der aufgetretenen Kristalle, Vaschen und Trocknen kann man nochmals 5,2 g Produkt vom F. = 247⁰C gewinnen.

Der 2-{3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)~carbonylphenylj-propionsäure-methylester kann in folgender Weise hergestellt werden:

46 g 2-{3-(5-Methoxy-carbanyl-ihieao[2,3--b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl.- -propionitril werden in einem Gemisch aus 280 ecm Methanol und 550 ecm Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung, welche durch ein Eisbad gekühlt wird, wird durch 2 1/2 Stunden langes Durchperlen eines lebhaften Stroms von wasserfreiem Chlorwasserstoff mit Chlorwasserstoff gesättigt und dann während 17 Stunden bei 4°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ecm destilliertem Wasser versetzt und fortschreitend erhitzt, wobei das Methylenchlorid abdestilliert wird, bis die Temperatur des Gemisches 70⁰C erreicht, welche man während 30 Minuten aufrecht erhält. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch dreimal mit insgesamt 600 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid extrakte werden zweimal mit insgesamt 200 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand (50 g) wird dann sofort wieder in 150 ecm siedendem Methanol gelöst. Nach dem Abkühlen, Animpfen der Kristallisation und 2-stündigem Stehen bei 4⁰C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 ecm eisgekühltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 40 g 2-{,3- (5-Methoxy carbonyl-thieno [ 2,3-b ] thienyl-2 )-carbonyl-pheny^- -propionsäure-methylester vom P. = 122⁰C.

Das 2-{3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbony1-phenylj-propionitril kann auf folgende Weise erhalten werden: Zu einem Gemisch aus 39,6 g Thieno[2,3-b]thiophen-2-carbonsäure~

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methylester und 38,7 g 2-(3-Chloroformyl-phenyl)-propionitril in 1000 ecm Methylenchlorid werden in kleinen Anteilen innerhalb von 1 1/2 Stunden'und bei etwa 20⁰C 134 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben.■ Das Reaktionsgemisch wird 17 Stunden lang bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt und dann vorsichtig durch Zugabe von 500 ecm einer wäßrigen n-Sälzsäurelösung während 2 Stunden hydrolysiert, wobei die Innentemperatur bei etwa 20⁰C gehalten wird, indem von außen mit einem Bad von kaltem V/asser gekühlt wird. Die Methylenchloridlösung wird durch Dekantieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 1000 ecm destilliertem V/asser gewaschen, über Natriumsulfat in Gegenwart von 10 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 125 ecm siedendem Acetonitril gelöst. Nach dem Abkühlen, Animpfen zur Kristallisation und 2-stündigem Stehen bei 4°C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so· 46 g 2-/3—(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-bJthienyl-2)-carbonyl-phenylJ-propionitril vom P. = 163⁰C

Das 2-(3-Chloroformyl-phenyl)-propionitril kann nach der in dem belgischen Patent 792 218 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Der Thieno[2,3-bJthiophen-2-carbonsäure-methylester kann in folgender Weise hergestellt werden:

Ein lebhafter Strom von wasserfreiem Chlorwasserstoff wird in eine Suspension von 100 g Thieno[2,3-bJthiophen-2-carbonsäure in 1360 ecm Methanol geleitet. Das Gemisch wird fortschreitend bis zum Sieden innerhalb etwa einer Stunde erhitzt. Man hält das Sieden und das Durchleiten von Chlorwasserstoff während 6 Stunden aufrecht, dann engt man das Reaktionsgemisch auf die Hälfte seines Volumens durch Destillation des Methanols unter vermindertem Druck (40 mm Hg) ein. Der Rückstand wird in 2000 ecm destilliertes Wasser gegossen und viermal mit insgesamt

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1000 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 3 g Entfärbungskohle verrührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (131,5 g) wird in 500 ecm siedendem Isopropyläther gelöst und während 1 Stunde mit 1 g Entfärbungskohle beim Sieden gehalten. Nach dem Filtrieren in der Hitze, wird die Lösung während 1 Stunde auf 4⁰C gekühlt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 ecm eisgekühltem Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C getrocknet. Man erhält so 57,8 g eines Produkts vom F. = 101⁰C, das man in 400 ecm siedendem Methanol löst. Die Lösung wird während 1 Stunde auf 4⁰C gekUhlt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 ecm eisgekühltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 50 g Thieno[2,3-b]thiophen- -2-carbonsäure-methylester vom F. = 107⁰C.

Beispiel 4

15,6 g 2-{3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylJ-' buttersäure und 1 g Kupferpulver werden in 150 ecm Chlnolin suspendiert und während 20 Minuten auf 195-20O⁰C und dann während 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 300 g Eis und 100 ecm einer 12 η konzentrierten wäßrigen Salzsäurelösung versetzt und dreimal mit insgesamt 600 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden dreimal mit insgesamt 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen, dann zweimal mit insgesamt 400 ecm einer wäßrigen 2 η Natronlaugelösung und dann dreimal mit insgesamt 600 ecm destilliertem Wasser extrahiert. Die vereinigten alkalischen wäßrigen Phasen werden durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen 12 η Salzsäurelösung bis auf pH 1 angesäuert und dreimal mit insgesamt 450 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden dreimal mit insgesamt 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen,

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- it

über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 5 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (9,3 g) wird in 70 ecm siedendem Acetonitril gelöst. Nach dem Abkühlen, Animpfen der Kristallisation und Stehenlassen während 1 Stunde bei 4⁰C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, einmal mit 15 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 7,8 g rohe 2-13-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylV-buttersäure vom p. = 143⁰C

9 g der rohen 2-£5-(Thieno[2,3-bJthienyl-2)-carbonyl-phenylJ· buttersäure werden in 80 ecm siedendem Acetonitril gelöst und mit 0,8 g Entfärbungskohle versetzt. Nach dem Filtrieren in der Hitze wird das Filtrat unter Rühren bis auf etwa 2O⁰C abgekühlt und dann während 2 Stunden auf 4⁰C gekühlt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 20 ecm eis-, gekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 7,8 g 2-{3-(l¹hieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylJ-buttersäure vom F. = 147⁰C

Die 2-{3-(5-Carboxy-thieno[2,3-bJthienyl-2)-carbonyl-phenyl^- buttersäure kann in folgender Weise hergestellt werden: 19,1 g 2-{3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenyll-buttersäure-methylester in Suspension in einem Gemisch aus 16,6 g Kaliumhydroxidpastillen, 75 ecm destilliertem Wasser und 200 ecm Äthanol werden während 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt. Die gebildete Lösung wird mit 300 ecm destilliertem Wasser verdünnt, dreimal mit insgesamt 600 ecm Äther gewaschen, mit 3 g Entfärbungskohle versetzt, filtriert und tropfenweise zu 100 ecm einer wäßrigen 5 η Salzsäurelösung gegeben, die im Eisbad gekühlt wird, wobei die Geschwindigkeit der Zugabe derart geregelt wird_; daß die Temperatur des Milieus unter 10⁰C bleibt. Die aufgetretenen Kristalle

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-ar-

werden dann durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält 15»8 g 2-{3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylJ -buttersäure vom F. = 24O⁰C.

Der 2-£3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenyl} -buttersäure-methylester kann in folgender Weise hergestellt werden:

20 g 2-{3-(5-Methoxytearbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenyl}-butyronitril werden in einem Gemisch aus 300 ecm Methylenchlorid und 150 ecm Methanol gelöst. Diese Lösung, welche durch ein Eisbad gekühlt wird, wird durch Durchleiten eines lebhaften Stroms von wasserfreiem Chlorwasserstoff während 4 Stunden gesättigt und dann 2 Stunden bei 4⁰C gehalten. Das Reaktionsgemisch, welches mit 350 ecm destilliertem Wasser versetzt wird, wird dann fortschreitend erhitzt, wobei das Methylenchlorid abdestilliert, bis die Temperatur des Gemisches 65⁰C erreicht, bei der es dann während 1 Stunde gehalten wird. Nach dem Abkühlen werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 ecm eisgekühltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 19,1 g 2-{3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-buttersäuremethylester vom P. = 143⁰C.

Das 2-{3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenyi} -butyronitril kann in folgender Weise hergestellt werden:

Zu einem Gemisch aus 15,6 g Thieno[2,3-b]thiophen-2-carbonsäuremethylester und 16,3 g 2-(3-Chloroformyl-phenyl)-butyronitril in 400 ecm Methylenchiorid werden in kleinen Anteilen innerhalb 1 Stunde bei etwa 20⁰C 53,5 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Die Reaktionsmischung wird während 5 Stunden bei einer

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!temperatur von etwa 2O⁰C gerührt und dann auf 600 g zerkleinertes Eis gegossen, das mit 50 ecm einer konzentrierten wäßrigen 12 η Salzsäurelösung versetzt wird. Die wäßrige Phase, welche durch Dekantieren abgetrennt wird, wird zweimal mit insgesamt 600 ecm Hethylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen v/erden dreimal mit insgesamt 900 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ecm siedendem Acetonitril gelöst. Nach dem Abkühlen, Animpfen zur Kristallisation und Stehen während 1 Stunde bei 4⁰C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 30 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 20 g 2-^3-(5-Wethoxycarbonyl-thieno [2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-butyronitril vom F. = 130⁰C.

25,7 g 2-(3-Chloroformyl-phenyl)-butyronitril, das bei 145°C unter einem Druck von 1 mm Hg siedet, können erhalten werden, ausgehend von 57 g rohem 2-(3-Carboxy-phenyl)-butyronitril nach der in dem belgischen Patent 792 218 für das 2-(3-Chloroformyl-phenyl)-propionitril beschriebenen Methode.

57 g rohes 2-(3-Carboxy-phenyl)-butyronitril vom F. = 104⁰C können ausgehend von 115 g Natrium-2-chlorbenzoat und 138 g Butyronitril nach der von E.R. Biehl, J. Org. Chem., 31, 602 (1966) beschriebenen Methode erhalten werden.

Beispiel 5

12,5 g 2-(3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylJ-hexansäure und 1 g Kupferpulver werden in 100 ecm Chinolin suspendiert und während 35 Minuten auf 165°C erhitzt. Das Reaktionsgeiaisch wird dann in 10 Minuten auf 190⁰C gebracht und dann abgekühlt, in ein Gemisch aus 120 ecm konzentrierter wäßriger 12 η Salzsäurelösung und 400 ecm destilliertem Wasser gegossen und dreimal mit insgesamt 300 ecm Methylenchlorid

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extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden zweimal mit insgesamt 60 ecm einer wäßrigen 2 η Salzsäurelösung und dann dreimal mit insgesamt 90 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 0,5 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so 11,8 g rohe 2-£3-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-hexansäure.

22,8 g rohe 2-^3-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl).-hexansäure werden bei 50⁰C in einer Lösung von 4 ecm Äthanolamin in 140 ecm destilliertem Y/asser gelöst. Nach dem Abkühlen wird die trübe Lösung mit 2 g Entfärbungskohle gerührt und filtriert. Das klare Piltrat wird mit einer v/äßrigen konzentrierten 12 η Salzsäurelösung bis auf pH 1 angesäuert und dreimal mit insgesamt 300 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden dreimal mit insgesamt 150 ecm einer wäßrigen 2 η Salzsäurelösung und dann fünfmal mit insgesamt 250 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 0,5 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (15 g) wird in 90 ecm siedendem Acetonitril gelöst und die Lösung wird in der Hitze filtriert. Nach dem Abkühlen während 1 Stunde bei 4⁰C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 12 g reine 2-{3-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenyl}-hexansäure vom Έ, = 131⁰C.

Die 2-{3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylJ-hexansäure kann in folgender Weise hergestellt werden: 29,6 g 2-{3-(5-Hethoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylpheny^-hexansäure-methylester in Suspension in einem Gemisch aus 15,5 g Kaliumhydroxidpastillen, 50 ecm destilliertem Wasser und 100 ecm Äthanol werden während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C gerührt. Die Lösungsmittel werden unter ver-

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minderten! Druck (30 mm Hg) bei 40-5O⁰C abdestilliert und der Rückstand wird in 150 ecm destilliertem Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 0,5 g Entfärbungskohle verrührt,filtriert

yourch Zugabe einer wäßrigen 5 η Salzsäurelösung bis auf pH 1 angesäuert. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 70⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 28,4 g rohe 2-£3-(5-Carboxy-thieno[2,3-t>]thienyl-2Carbonyl -phenyl} -hexansäure vom i¹. = 208⁰C.

Diese Säure kann auf folgende Weise gereinigt werden: 14 g rohe 2-£3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]thieny1-2)-carbonylphenylj-hexansäure v/erden in 200 ecm Aceton gelöst. Die erhaltene trübe Lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so 12,5 g gereinigte 2-(3-(5-Carboxy-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenylj-hexansäure vom P. = 216⁰C.

Der 2- {3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenyi}-hexansäure-methylester kann auf folgende Weise erhalten werden:

53,3 g 2-{3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-bJthienyl-2)-carbonylphenyl}-hexannitril werden in einem Gemisch aus 250 ecm Methanol und 500 ecm Methylenchlorid gelöst. Diese auf -5⁰C gekühlte lösung wird durch Durchperlen eines lebhaften Stroms von wasserfreiem Chlorwasserstoff während 6 Stunden mit Chlorwasserstoff gesättigt und während 17 Stunden bei 4⁰C gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann mit 400 ecm destilliertem Wasser versetzt und fortschreitend erhitzt, wobei das Methylenchlorid abdestiUiexfc, bis die Temperatur des Milieus 70⁰C erreicht, welche Temperatur während 2 Stunden beibehalten wird. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 700 ecm destilliertem V/asser verdünnt und dreimal mit insbesamt 600 ecm Methylenchlorid extrahiert.Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden dreimal mit insgesamt 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 1 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und

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eingedampft. Der Rückstand (61 g) wird in 120 com siedendem Methanol gelöst. Nach dem Abkühlen während 1 Stunde "bei 4⁰C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45 ecm eisgekühltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 34,7 g 2-£3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b] thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-hexansäure-methylester vom i¹.= 95⁰C,

Das 2- [3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenylj -hexan-nitril kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einem Gemisch von 31,7 g Thieno[2,3-"b]thiophen-2-carbonsäuremethylester und 39,5 g 2-(3-Chloroformyl-phenyl)-hexan-nitril in 800 ecm Methylenchlorid werden in kleinen Anteilen innerhalb von 3 Stunden bei etwa 20 C 106 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Die Mischung wird während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt und dann vorsichtig durch Zugabe von 1000 ecm einer wäßrigen 2 η Salzsäurelösung hydrolysiert, wobei die Innentemperatur bei etwa 10⁰C gehalten wird, indem von außen in einem Eisbad gekühlt wird. Die wäßrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und dreimal mit insgesamt 300 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridphasen werden dreimal mit insgesamt 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 0,5 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft· Der Rückstand (64 g) wird in 150 ecm siedendem Acetonitril gelöst und die Lösung mit 0,5 g Entfärbungskohle verrührt und filtriert, dann während 1 Stunde auf 4⁰C gekühlt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 ecm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 53,3 g 2-{3-(5-Methoxycarbonyl-thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-hexan-nitril vom Έ. = 131⁰C.

39,5 g 2-(3-ChloEoformyl-phenyl)-hexan-nitril vom Kp 0,4 = 151 152⁰C können erhalten werden ausgehend von 40 g 2-(3-Carboxy-

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phenyl )-hexan-uitril nach der im teigischen Patent 792 218 für das 2-(3-Chloroformyl-phenyl)-propionitril beschriebenen Methode,

75 g 2-(3-Carboxyphenyl)-hexan-nitril vom F. - 136 C können erhalten werden ausgehend von 115 g Natrium-2*-chlorbeiizoat und 194 g Hexan-nitrü nach der von E. R. Biehl, J. Org. Chem., 3J.» 602 (1966) beschriebenen Methode.

Beispiel 6

carbonyl-

16,23 g 2-{4-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)fphenyl}-2-methyl-malonsäure-äthylester werden in einem Gemisch aus 90 ecm einer wäßrigen 5^-igen Natriumhydroxidlösung und 90 ecm Äthanol suspendiert und während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 1000 ecm destilliertem Wasser verdünnt und dann dreimal mit insgesamt 600 ecm Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird filtriert, dann durch Zugabe einer wäßrigen 5 η Salzsäurelösung auf pH 1 angesäuert und dreimal mit insgesamt 600 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden dreimal mit insgesamt 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 1 g Entfärbungskohle versetzt, filtriert und eingedampft. Man erhält so 9,9 g rohe 2-£4-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-pheny^-propionsäure vom F. = 150°C.

12,7 g rohe 2-^4-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylJ-propionsäure, welche unter den obigen Bedingungen erhalten wurde, werden in 60 ecm siedendem Acetonitril, das mit 0,2 g Entfärbungskohle versetzt ist, gelöst. Nach dem Filtrieren in der Hitze wird das FiItrat unter Rühren auf etwa 20⁰C abgekühlt und dann während 48 Stunden bei 4°C. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 cm eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 10,6 g 2-{4-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl|-- propionsäure vom F. = 150⁰C.

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Der 2-[4-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylJ-2-methylmalonsäure-äthylester wird auf folgende V/eise hergestellt: 6,2 g Natriurahy'drid in einer 50#-igen Dispersion in Mineralöl, die vorher mit Cyclohexan gewaschen wurde, werden in 472 dem destilliertem Hexapethylphosphortriamid suspendiert und tropfenweise mit 22,6 g Methyl-malonsäure-äthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat, dann auf 10⁰C abgekühlt und durch Durchleiten eines trockenen Stickstoffstroms gereinigt. Man gibt 30,9 g (4-3?luorophenyl)-(thieno[2,3-b]-thienyl-2)-keton zu und das Reaktionsgemisch wird während 10 Stunden auf 10O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 945 ecm Toluol verdünnt und mit 4700 ecm einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wird dreimal mit insgesamt 1400 ecm Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluollösungen werden dreimal mit insgesamt 1400 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit 1 g Entfärbungskohle versetzt, filtriert und eingedampft. Man erhält so 47,5 g rohen 2-{4-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl} -2-methyl-malonsäure-äthylester in Form eines Öls. Dieses Produkt wird in 600 ecm Äther gelöst und über 300 g Siliciumdioxidgel filtriert. Dieses wird viermal mit insgesamt 2400 ecm Äther gewaschen und die vereinigten ätherischen Lösungen werden eingedampft. Der erhaltene Rückstand (45»9 g) wird an einer Kolonne mit 300 g Siliciumdioxidgel (4»2 cm Durchmesser, 42 cm Höhe) chromatographiert. Man eluiert nacheinander mit 1200 ecm Cyclohexan, 600 ecm eines Gemisches aus 6 ecm Äthylacetat und 594 ecm Cyclohexan, 600 ecm eines Gemisches aus 12 ecm Äthylacetat und 588 ecm Cyclohexan, 600 ecm eines Gemisches aus 24 ecm Äthylacetat und 576 ecm Cyclohexan und 1700 ecm eines Gemisches aus 136 ecm Äthylacetat und 1564 ecm Cyclohexan·

Die Gesamtheit der entsprechenden Eluate wird entfernt. Man eluiert dann mit 2400 ecm eines Gemisches aus 240 ecm Äthylacetat und 2160 ecm Cyclohexan. Das erhaltene Eluat wird eingedampt und der Rückstand (22,6 g) wird in 50 ecm Isopropyläther

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digeriert. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50 ecm Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 16,5 g 2- [4-(Thieno{2,3-b]thienyl-2 ) carbonyl-phenylj-2-methyl-malonsäure-äthylester vom F. = 92⁰C.

Das (4-Fluoro-phenyl)-(thieno[2,3-b]thienyl-2)-keton kann auf folgende Weise hergestellt werden:

48,1 g 5-(4-Fluoro-benzoyl)-thieno[2,3-b]thiophen-2-carbonsäure und 8,2 g ICupferpulver werden in 410 ecm Chinolin suspendiert und 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 0,5 g Entfärbungskohle versetzt und filtriert. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 620 ecm destilliertem Wasser und 289 ecm einer wäßrigen 12 η Salzsäurelösung gegeben, welche im Eisbad gekühlt ist, wobei die Geschwindigkeit der Zugabe derart geregelt ist, daß die Temperatur des Milieus unter 10⁰C bleibt. Das Reaktionsgemisch, welches mit 500 ecm destilliertem Wasser versetzt wird, wird noch 30 Minuten im Eisbad gerührt, dann werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, viermal mit insgesamt 2000 ecm destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 38,1 g rohes (4-Fluoro-phenyl)-(thieno[2,3-b]thienyl- -2)-keton vom F. = 113⁰C.

43 g (4-Fluoro-phenyl)-(thieno[2,3-b]thienyl-2)-keton werden in 900 ecm siedendem Isopropyläther, der mit 0,5 g Entfärbungskohle versetzt ist, gelöst. Nach dem Filtrieren in der Hitze wird das Filtrat unter Rühren auf etwa 20⁰C abgekühlt, dann auf 4⁰C während 4 Stunden. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 ecm eisgekühltem Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 31 g (4-Fluoropheny.l)-(thieno[2,3-b]thienyl-2)-keton vom F. = 117°C.

Die 5-(4-Fluorobenzoyl)-thieno[2,3-b]thiophen-2-carbonsäure

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kann auf folgende Weise hergestellt werden: 51,7 g 5-(4-Fluorobenzoyl)-thieno[2,3-b]thiophen-2-carbonsäuremethylester, suspendiert in einem Gemisch aus 23,1 g Kaliumhydroxidpastillen, 260 ecm destilliertem Wasser und 520 ecm Äthanol werden während 90 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Volumen des Reaktionsmediums wird auf ein Drittel durch Destillation unter vermindertem Druck (30 mm Hg) bei 40-5O⁰C reduziert. Der erhaltene Rückstand, der mit 1000 ecm einer wäßrigen 2,.5 η Salzsäurelösung versetzt wird, wird während 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, viermal mit insgesamt 2000 ecm destilliertem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 48,1 g 5-(4-Fluorobenzoyl)-thieno[2,3-b]thiophen-2-carbonsäure, die bei 324⁰C sublimiert.

Der 5-(4-Fluorobenzoyl)-thieno[2,3-b]thiophen-2-carbonsäuremethylester kann auf folgende Weise hergestellt werden: Zu einem Gemisch aus 40,3 g Thieno[2,3-b]thiophen-2-carbonsäuremethylester und 32,3 g 4-FluorbenzoylChlorid in 1000 ecm Methylenchlorid werden in kleinen Anteilen innerhalb von 30 Minuten bei etwa 25°C 136 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt und dann vorsichtig durch Zugabe von 500 ecm einer wäßrigen 0,5 η Salzsäurelösung innerhalb von 30 Minuten hydrolysiert, wobei die Innentemperatur bei etwa 20⁰C gehalten wird, indem äußerlich mit einem Bad von kaltem Wasser gekühlt wird. Die Methylenchloridlösung wird mit 5000 ecm Methylenchlorid verdünnt, durch Dekantieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 3000 ecm destilliertem Wasser, dann dreimal mit insgesamt 1000 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann von neuem dreimal mit insgesamt 3000 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 1 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ecm Äther digeriert, die auftretenden Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 375 ecm Äther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von

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etwa 2O⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 51,8 g 5-(4-Pluorbenzoyl)-thieno[2,3-b]thiophen-2-carbonsäure-methylester vom F. = 220⁰C.

Das 4-FluorbenzoylChlorid kann hergestellt werden nach F, dichter und J. Rosenzweig, HeIv. Chim. Acta 1_6, 1156 (1933).

Beispiel 7

32,7 g 2-^-(Thieno[3,2-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propionitril, gelöst in einem Gemisch aus 50 ecm 35#-iger Kaliumhydroxidlösung und 200 ecm Äthanol_y werden während 6 Stunden zum Sieden erhitzt, wobei die Entwicklung der Reaktion durch Hessen des freigesetzten Ammoniaksverfolgt wird. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 40⁰C eingedampft und der Rückstand, der in 300 ecm destilliertem Wasser aufgenommen wird, wird dreimal mit insgesamt 150 ecm Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit 3 g Entfärbungskohle verrührt, filtriert, durch Zugabe einer wäßrigen 12 η Salzsäurelösung bis auf pH 2 angesäuert und viermal mit insgesamt 280 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dreimal mit insgesamt 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (23 g) wird in 50 ecm siedender Essigsäure gelöst und die mit 2 g Entfärbungskohle versetzte Lösung wird filtriert und dann 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 2O⁰C gerührt. Die aufgetretenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit 8 ecm kalter Essigsäure gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 9 g 2-{3-(Thieno[3,2-b]thienyl-2)-carbonylphenyl}-propionsäure vom E. = 133⁰C.

Das 2-f3-(Thieno[3,2-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl^ -propionitril kann auf folgende V/eise hergestellt werden:

Eine Lösung von 28 g Thieno[3,2-b]thiophen und 56,5 g 2-(3-ChIoroformyl-phenyl)-propionitril in 500 ecm Methylenchlorid wird tropfenweise innerhalb 1 Stunde zu einer Suspension von 83,5 g

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wasserfreiem Aluminiumchlorid in 500 ecm Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20⁰C gerührt und dann auf 1 kg zerkleinertes Eis geschüttet. Die Methylenchloridlösung, welche durch Dekantieren abgetrennt wird, wird zweimal mit insgesamt 600 ecm destilliertem Wasser, zweimal mit insgesamt 600 ecm einer wäßrigen 10$-igen Natriumcarbonatlösung und zweimal mit insgesamt 600 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ecm Äther aufgenommen, mit 5 g Entfärbungskohle verrührt und filtriert. Das Piltrat wird eingedampft und der Rückstand (60 g), der in 200 ecm Methylenchiorid gelöst wird, wird während 2 Stunden mit einer wäßrigen n-Natronlaugelösung gerührt. Die Methylenchloridphase wird durch Dekantieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (49 g) wird in einer siedenden Mischung von 4-0 ecm Äthylacetat und 160 ecm Äthanol gelöst. Nach dem Abkühlen während 3 Stunden bei 4⁰G werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, zweimal mit insgesamt 40 ecm eines Gemisches aus 20$ Äthylacetat und 80$ Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 36,6 g 2-£5-(Thieno[3,2-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl^-propionitril vom E. = 75⁰C.

kann.

Das 2-(3-Chloroformyl-phenyl)-propionitrilVnach der im belgischen Patent 792 218 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Das Thieno[3f2-b]thiophen kann nach A. Bugge, Acta Chem. Scand. 22, 63 (1968) hergestellt werden.

Beispiel 8

Zu einer Suspension von 4 g Natrium-2-^3-(thieno[2,3-b]thienyl- -2)-carbonyl-phenyl^-propionat in 16 ecm Dimethylformamid gibt man tropfenweise eine Lösung von 1,6 g 2-Diäthylaminochloräthan in 16 ecm Dimethylformamid. Nach 16 Stunden bei 25°C wird

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das Reaktionsgemisch in 400 ecm destilliertes Wasser gegossen und dreimal mit insgesamt 300 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit 75 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriurabicarbonatlösung und dann dreimal mit insgesamt 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 0,5 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (4,75 g), der mit 3,1 g des auf die gleiche V/eise hergestellten Produktes versetzt wird, wird in 50 ecm einer wäßrigen 1 η Salzsäurelösung gelöst. Diese Lösung wird dreimal mit insgesamt 175 ecm Äther gewaschen und dann durch Zugabe von 55 ecm einer wäßrigen 1 η Natronlaugelösung bis auf pH 11 alkalisch gemacht. Der aufgetretene Niederschlag wird dreimal mit 175 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden dreimal mit insgesamt 175 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 0,5 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält so 5»3 g 2-[3-(2hieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylJ -propionsäure-2-diäthylamino-äthylester in Form eines Öls.

4,3 g 2-{3-(Ihieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propionsäure-2-diäthylamino-äthylester werden in 15 ecm absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,93 g wasserfreier Oxalsäure in 5 ecm absolutem Äthanol versetzt. ITach 20 Stunden bei 25⁰C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 ecm eisgekühltem absolutem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Temperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 3,9 g saueres Oxalat des 2-J3-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenyl}-propionsäure-2-diäthylamino-äthylesters vom F. = 120⁰C.

Beispiel 9

7,25 g 2-£3-(Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylj-propionsäure, gelöst in 70 ecm Äther, werden mit 3,8 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol versetzt. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hat, werden 2,1 g 2-Dimethylaminoäthylamin, gelöst in 25 ecm Äther zu-

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gesetzt. Nach 20 Stunden bei 25⁰C wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand, welcher in 100 ecm Methylenchlorid gelöst wird, wird viermal mit insgesamt 400 ecm einer wäßrigen 5#-igen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 0,5 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene öl ('5,4- g) wird in 50 ecm einer wäßrigen 1 η Salzsäurelösung gelöst. Diese Lösung wird dreimal mit insgesamt 150 ecm Äther gewaschen und dann durch Zugabe von 55 ecm einer wäßrigen 1 η Natronlaugelösung bis auf pH 11 alkalisch gemacht. Der aufgetretene Niederschlag wird dreimal mit insgesamt 150 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden dreimal mit insgesamt 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von 0,5 g Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und eingedampt. Man erhält so 3,3 g N-(2-Dimethylamino-äthyl)-2-{3-(thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylj'-propionamid in Form eines Öls.

3,8 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-{3-(thieno{2,3-b]thienyl-2)-carbonyl-phenylj-propionamid werden in 15 ecm absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,9 g wasserfreier Oxalsäure in 5 ecm absolutem Äthanol versetzt. Nach 20 Stunden bei 25⁰C werden die aufgetretenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, dreimal mit insgesamt 15 ecm eisgekühltem absolutem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei einer Eemperatur von etwa 20⁰C in Gegenwart von Kaliumhydroxidpastillen getrocknet. Man erhält so 3,4 g saueres Oxalat des N-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-(3-(thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonylphenyl\-propionamids vom F. = 160⁰C.

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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder ihre Salze in reinem Zustand oder in Gegenwart eines Verdünnungs- oder Umhüllungsmittels enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem, parenteral em Wege oder als Pomaden angewandt v/erden.

Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird das erfindungsgemäße aktive Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln wie Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als Verdünnungsmittel, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, umfassen.

Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere verwenden, welche inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als Verdünnungsmittel, beispielsweise Netzmittel, Süßmittel oder Aromastoffe, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können wäßrige oder nicht-wäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und injizierbare organische Ester, beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel, und Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene V/eise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, indem man der Zusammensetzung sterilisierende Mittel einverleibt, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche im Augenblick der Verwendung in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen injizierbaren sterilen Milieu gelöst werden können.

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Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, welche außer dem aktiven Y/irkstoff noch Exzipienten, wie Kakaobutter' oder Suppowachs, enthalten können.

In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders interessant bei der Behandlung von rheumatischen oder traumatischen Algien, Zahnschmerzen oder Eingeweideschmerzen, verschiedenen anderen Schmerzen (Karzinomschmerzen·), fiebrigen Zuständen und thrombolisierenden Affektionen sowie medizinischen, chirurgischen und gynäkologischen Embolien.

Die zu verwendenden Dosen hängen von dem gewünschten therapeutischen Effekt, der Art der Verabreichung und der Dauer der Behandlung ab. Sie betragen im allgemeinen für einen Erwachsenen zwischen 150 und 2000 mg pro Tag bei oraler Verabreichung.

In allen Fällen wird der behandelnde Arzt die geeignetste Posologie in Abhängigkeit vom Alter, vom Gewicht und den anderen Umständen des zu behandelnden Patienten bestimmen.

Das folgende Beispiel soll eine erfindungsgemäße Zusammensetzung näher erläutern.

Beispiel;

Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten her mit einem Gewicht von 500 mg und folgender Zusammensetzung:

2-^3-(Thieno[2, 3-b]thienyl-2)-carbonyl-

phenyIj-propionsäure 250 mg

Stärke 190 mg

Kolloidales Siliciumdioxid 50 mg

Magnesiumstearat 10 mg.

·/■

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Claims (12)

1. Patentansprüche

   Thienothienylcarbonylphenylalkansäuren und ihre Derivate der allgemeinen Formel

   worin bedeuten:

   - R ein Wasserstoffatom oder einen AlkyJ,re,st,.

   .Iaalkylanrino-.

   - R₁ einen Hydroxy-, Amino-, Alkylammo-,Voder Aftoxyrest, wobei die verschiedenen Alkylreste gegebenenfalls durch einen Dialkylaminorest substituiert sein können und wobei die Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und die Dialkylaminoreste gegebenenfalls einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann,

   - und das Symbol A-CO- einen (Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl- oder (Thieno[3,2-b]thienyl-2)-carbonylrest in 3- oder 4-Stellung, sowie ihre optischen Isomeren, Metallsalze, Additionssalze mit Stickstoffbasen und Additionssalze mit Säuren, falls sie existieren.
2. 2. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin R und A-CO- wie in Anspruch 1 definiert sind und R.. einen Hydroxyrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hltril der allgemeinen Pormel

   Y\- CH - CN

   worin R und A-CO- wie in Anspruch 1 definiert sind, hydrolysiert unter Anwendung der Methoden, welche die Umwandlung eines Cyanorestes in einen Carboxyrest gestatten, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird und daß man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine optischen Isomeren auftrennt und

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   ORIGINAL INSPECTED

   es gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase oder in ein Metallsalz überführt.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in Äthylenglykol, Methanol oder Äthanol in Gegenwart von ITatrium- oder Kaliumhydroxid durchgeführt wird.
4. 4. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin der Rest A-CO- wie in Anspruch 1 definiert ist, R.. einen Hydroxyrest bedeutet und R ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines alkalischen Mittels eine Säure gemäß Anspruch 1, worin R ein Viasserstoff atom bedeutet, alkyliert, dann verseift und die gewünschte Säure durch Ansäuern freisetzt, daß man dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine optischen Isomeren auftrennt und es gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase oder in ein Metallsalz überführt.
5. 5. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, das Symbol A-CO- einen (Thieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl- oder (Thieno[3,2-b]thienyl- -2)-carbonylrest in 3-Stellung und R₁ einen Hydroxyrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine teilweise Decarboxylierung einer Disäure der allgemeinen Formel

   HOCO - A -CO-j'X V CH - COOH

   worin R wie in Anspruch 1 definiert ist und der Rest HOCO-A-einen (5-Carboxy-thieno[2,3-b]thienyl-2)- oder (5-Carboxythieno[3,2-b]thienyl-2)-rest bedeutet, durchführt, das erhaltene Produkt gegebenenfalls in seine optischen Isomeren auftrennt und es gegebenenfalls in ein Iietallsalz oder ein Additionssalz mit einer Stickstoffbase überführt.

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6. 6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die teilweise Decarboxylierung durch Erhitzen der Disäure in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Kupfer bei einer !Temperatur zwischen 160 und 29O⁰C durchgeführt wird.
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die teilweise Decarboxylierung in Phenyläther oder Chinolin durchgeführt wird.
8. 8. Verfahren zur Hers-teilung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, R- einen Hydroxyrest bedeutet und das Symbol A-CO- einen (2hieno[2,3-b]thienyl-2)-carbonyl- oder (Thieno[3,2-t>]thienyl-2)-carbonylrest in 4-Stellung "bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt der allgemeinen Formel

   A-CO-

   worin R und A-CO- wie oben definiert sind und Z einen Cyano-, Acetyl- oder Äthoxycarbonylrest bedeutet, hydrolysiert und decarboxyliert und daß man dann gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine optischen Isomeren auftrennt und es gegebenenfalls in ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer Stickstoff base überführt.
9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse und Decarboxylierung durch Erhitzen in Wasser oder in Äthanol in Gegenwart einer Base oder einer Säure durchführt.
10. 10. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin R und A-CO- wie in Anspruch 1 definiert sind, R₁ einen Alkoxyrest bedeutet, dessen Alkylteil gegebenenfalls durch einen Dialkylaminorest substituiert ist, wobei die verschiedenen

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    Alkylreste 1 bis 4 Ko.hlenstoffatome enthalten, und der Dialkylaminorest gegebenenfalls einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus bilden kann, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt gemäß Anspruch 1, worin R und A-CO- wie in Anspruch 1 definiert sind und R^ einen Hydroxyrest bedeutet, durch jede Methode, welche an sich zur Erzielung eines Esters aus einer Saure bekannt ist, umwandelt, ohne daß der Rest des Woleküls beeinträchtigt wird und daß man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine optischen Isomeren auftrennt und es gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
11. 11. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, worin R und A-CO- wie in Anspruch 1 definiert sind und R. einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest bedeutet, worin die Alkylteile gegebenenfalls durch einen weiteren Dialkylaminorest substituiert sind, v/obei die verschiedenen Dialkylaminoreste gegebenenfalls einen 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus bilden können, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Produkt gemäß Anspruch 1 worin R und A-CO- wie in Anspruch 1 definiert sind und R.. einen Hydroxyrest bedeutet, durch jede Methode, welche zur Erzielung eines Amids aus einer Säure bekannt ist, umwandelt, ohne daß der Rest des Moleküls beeinträchtigt wird und daß man gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine optischen Isomeren auftrennt und es gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Produkt gemäß Anspruch 1, zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren üblichen Hilfsmitteln enthält.

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