NO770290L - Fremgangsm}te for fremstilling av nye tienotienylkarbonylfenylalkansyrer. - Google Patents
Fremgangsm}te for fremstilling av nye tienotienylkarbonylfenylalkansyrer.Info
- Publication number
- NO770290L NO770290L NO770290A NO770290A NO770290L NO 770290 L NO770290 L NO 770290L NO 770290 A NO770290 A NO 770290A NO 770290 A NO770290 A NO 770290A NO 770290 L NO770290 L NO 770290L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- denotes
- thienyl
- acid
- formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 103
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 39
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 37
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 35
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 30
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 13
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 chloroformyl group Chemical group 0.000 description 12
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- XXQNFMGCPMJJSJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-cyanoethyl)benzoyl chloride Chemical compound N#CC(C)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 XXQNFMGCPMJJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]thiophene Chemical compound S1C=CC2=C1C=CS2 VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YHBTXTFFTYXOFV-UHFFFAOYSA-N Liquid thiophthene Chemical compound C1=CSC2=C1C=CS2 YHBTXTFFTYXOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 4
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AILKHAQXUAOOFU-UHFFFAOYSA-N hexanenitrile Chemical compound CCCCCC#N AILKHAQXUAOOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XEEDMLWARBMYSD-UHFFFAOYSA-N 3-(1-cyanopentyl)benzoic acid Chemical compound CCCCC(C#N)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XEEDMLWARBMYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHVQCVCTLIEMFQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1-cyanopentyl)benzoyl chloride Chemical compound CCCCC(C#N)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 ZHVQCVCTLIEMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDAIFBHPFRCDIO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-cyanopropyl)benzoic acid Chemical compound CCC(C#N)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 RDAIFBHPFRCDIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBLOYRJQZHIFPL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-cyanopropyl)benzoyl chloride Chemical compound CCC(C#N)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 WBLOYRJQZHIFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYBUIAMMUILDS-UHFFFAOYSA-N 3-(cyanomethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(CC#N)=C1 OAYBUIAMMUILDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- OJLSABVGUWNJKD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chlorobenzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1Cl OJLSABVGUWNJKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIPHHOEXQJHNT-UHFFFAOYSA-N 3-oxoprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C=O YCIPHHOEXQJHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 NJAKCIUOTIPYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical class CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- VUEDNLCYHKSELL-UHFFFAOYSA-N arsonium Chemical compound [AsH4+] VUEDNLCYHKSELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N chloromethanone Chemical group Cl[C]=O DDKMFOUTRRODRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-methylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(=O)OCC UPQZOUHVTJNGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N nitroxyl;hydrochloride Chemical compound Cl.O=N OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JXHSGSLIUHNKRC-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]thiophene-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CSC2=C1C=C(C(=O)O)S2 JXHSGSLIUHNKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVZXSZWCZGKLRS-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]thiophene-5-carboxylic acid Chemical compound S1C=CC2=C1C=C(C(=O)O)S2 GVZXSZWCZGKLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye tienotienylkarbonylfenylalkansyrer og derivater derav med den generelle formel:
samt salter derav.
I den generelle formel I angir symbolet R et hydrogen-
atom eller en alkylgruppe, symbolet en hydroksygruppe, en aminogruppe, en alkylaminogruppe, en dialkylaminogruppe eller en alkoksygruppe, hvorved de forskjellige alkylgrupper eventuelt er substi-
tuert med en annen dialkylaminogruppe, hvorved de forskjellige alkylgrupper inneholder 1-4 karbonatomer, og hvorved dialkylamino-gruppene eventuelt kan danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder et annet heteroatom vaglt blant nitrogen, oksygen og svovel, og der symbolet A angir en tieno[2, 3-b]-2-tienylgruppe eller en tieno[3,2-b]-2-tienylgruppe, hvorved gruppen A-CO- befinner seg i 3-stilling eller 4-stilling.
De nye forbindelser med den generelle formel I der R
og A-CO- har den ovenfor angitte betydning og R-^angir en hydroksygruppe, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved hydrolyse av et nitril med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning og gruppen A-CO- har den ovenfor angitte betydning og befinner seg i 3-stilling eller 4-stilling.. Hydrolysen gjennomføres ved tillempning av vanlige metoder for omdanning av et nitril til den tilsvarende syre uten at resten av molekylet påvirkes.
Det er spesielt hensiktsmessig å behandle forbindelsen med formelen II i vann under tilbakeløpskoking, eventuelt i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel slik som metanol, etanol eller etylenglykol, og i nærvær av en base slik som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller en .syre slik som saltsyre.
Forbindelsene med den generelle formel II kan.fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel: der R har den ovenfor angitte betydning, og klorformylgruppen befinner seg i 3-stilling eller 4-stilling, omsettes med en forbindelse med den generelle formel: der A har'den ovenfor angitte betydning, ifølge en Friedel-Crafts-reaksjon.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som metylenklorid, i nærvær av en katalysator slik som aluminiumklorid, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens koketemperatur.
De forbindelser med formelen II der R angir en alkylgruppe, kan også fremstilles ved at en forbindelse med formelen II der R angir et hydrogenatom, alkyleres i nærvær av et alkanisk stoff.
Alkyleringen gjennomføres vanligvis ved hjelp av et alkylhalogenid eller et alkylsulfat, hvori alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer, i nærvær av en base slik et alkalimetallhydroksyd, et alkalimetallhydrid eller et alkalimetallamid, i et aprotisk, polært, basisk oppløsningsmiddel.
Vanligvis gjennomføres alkyleringen ved hjelp av et alkyljodid eller et alkylsulfat, enten i nærvær av kaliumhydroksyd i et oppløsningsmiddel slik som N-metyl-2-pyrrolidon eller heksametylfosfortriamid, ved en temperatur mellom 10 og 50°C, eller i nærvær av natriumamid i et organisk oppløsningsmiddel slik som heksametylfosfortriamid eller dimetylformamid, ved en temperatur mellom 0 og 50°C, eller i nærvær av en vannoppløsning av natriumhydroksyd og en katalysator slik som et tetraalkylfos-foniumsalt, et tetraalkylammoniumsalt, et tetraalkylarsoniumsalt, et tetraalkylfosfoniumarsoniumsalt eller et blandet alkylarylsalt av fosfonium og arsonium, ved en temperatur mellom 20 og 4'0°C.
Forbindelsene med den generelle formel III kan fremstilles ifølge vanlige metoder for fremstilling av syrehalogeni-der ved å gå ut fra tilsvarende syrer, dvs. ved å gå ut fra syrer med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning og karboksygruppen befinner seg i 3-stilling eller 4-stilling. Fremstillingen kan skje ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i det belgiske patent nr. 792.218. Man anvender fortrinnsvis tionylklorid i et organisk oppløsningsmiddel slik som karbontetraklorid, kloroform eller benzen, og arbeider ved reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur. Det er ikke absolutt nødvendig å rense syren med formelen V for å fremstille forbindelsene med formel III.
De syrer med formelen V der R har den ovenfor angitte betydning og karboksygruppen befinner seg i 3-stilling, kan fremstilles ved at et nitril med den generelle formel:
omsettes med 2-klorbenzoesyre ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av E.R. Biehl i "J. Org. Chem.'', 31, 602 (1966).
Den syre med formelen V der R angir et hydrogenatom og karboksygruppen befinner seg i 4-stilling, kan fremstilles ved tillempning av den fremgangsmåte som er beskrevet av
W. Mellinghoff i "Chem. Ber.", 22, 3213 (1889).
De syrer med formelen V der R angir en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, og karboksygruppen befinner seg i 4-stilling, kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av E.R. Biehl et al. i "J. Org. Chem." 34, 500 (1969).
Tieno[2,3-b]tiof*en og tieno[3,2-b]tiofen kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av A. Bugge i "Acta Chem. Scand.", 22, 63 (1968).
De- nye forbindelser med formelen I der R angir en alkylgruppe og R-^angir en hydroksygruppe kan fremstilles ved at en forbindelse med formelen I der R angir et hydrogenatom pg R^ angir en hydroksygruppe, alkyleres i nærvær av et alkalisk stoff,-hvoretter den ved reaksjonen dannede ester forsåpes. Alkyleringen gjennomføres vanligvis ved hjelp av et alkylhalogenid eller et alkylsulfat, hvori alkyldelen inneholder 1-4 karbonatomer, i nærvær av en base slik som et alkalimetallhydroksyd, et alkalimetallhydrid eller et alkalimetallamid, i et aprotisk, polart, basisk oppløsningsmiddel. Deretter forsåper man den oppnådde forbindelse og frigjør syren ved surgjøring.
Man arbeider vanligvis under de betingelser, som er angitt ovenfor for fremstilling av et nitril med formelen II, der R angir en alkylgruppe, ut fra et nitril med formelen II, der angir' et hydrogenatom.
Forsåpningen gjennomføres vanligvis ved hjelp av kaliumhydroksyd ved en temperatur nær 25°C.
De forbindelser med formelen I, der R har den ovenfor angitte betydning, R^angir en hydroksygruppe og gruppen A-CO-befinner seg i 3-stilling, kan også fremstilles ved partiell karboksylering av en disyre med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, og HOCO-A- angit en 5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienylgruppe eller en 5-karboksytieno[3,2-b]-2-tienylgruppe.
Man anrbeider vanligvis i nærvær av kobber ved en temperatur mellom 160 og 290°C og i et organisk oppløsningsmiddel slik
som fenyleter eller kinolin.
Forbindelsene med formelen VII kan fremstilles ved forsåpning av en diester med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning, R'OCO-A- angir en 5-alkyloksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienylgruppe eller en 5-alkyloksy-karbonyltieno[3,2-b]-2-tienylgruppe, og R' angir en alkylgruppe inneholdende 1 eller 2 karbonatomer.
Forsåpningen skjer hensiktsmessig ved hjelp av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et vannholdig alkoholisk medium, f.eks. i en blanding av etanol og vann, ved en temperatur mellom. 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Forbindelsene med formelen VIII kan fremstilles, ved at en alkohol med den generelle formel: der R' har den ovenfor angitte betydning, i vannfritt surt medium omsettes med en nitril med den generelle formel:
der R og R'OCO-A- har den ovenfor angitte betydning, hvorved man tillemper vanlige metoder for omdanning av et nitril til en ester uten at resten av molekylet påvirkes.
Man arbeider vanligvis i nærvær av vannfri hydrogenklorid i et organisk oppløsningsmiddel slik som metylenklorid og ved en temperatur mellom 0 og 10°C, og deretter hydrolyserer man det dannede iminoeterhydroklorid.
Nitrilet med formelen X kan fremstilles ved at en forbindelse med formelen III, der ClCO-resten er i 3-stilling, omsettes med et tienotiofenderivat med den generelle formel: der' R'OCO-A- har den ovenfor angitte betydning, ifølge en Friedel-Crafts-reaksjon.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis under de betingelser som er beskrevet ovenfor, for fremstilling av en forbindelse med formelen II ved omsetning av en forbindelse med formelen III med tieno[2,3-b]tiofen eller tieno[3,2-b]tiofen.
Forbindelsen med formelen XI kan fremstilles ved å gå ut fra en syre med den generelle formel:
der HOCO-A- har den ovenfor angitte betydning, ved tillempning av kjente metoder for fremstilling av en ester ved å gå ut fra" en syre uten at resten av molekylet påvirkes.
Det er spesielt fordelaktig å gjennomføre en direkte forestring av syren med formelen XII med hjelp av en alkohol med formelen IX i vannfritt surt medium, f.eks. i nærvær av vannfri hydrogenklorid, eller å omsette et alkylhalogenid med et alkali-metallsalt eller kvaternært ammoniumsalt av syren med formelen XII i et organisk oppløsningsmiddel, slik som benzen, toluen, aceton, eter eller kloroform, hvorved man arbeider ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
For fremstilling av metylesteren er det også mulig å omsette diazometan med syren med formelen XII ved en temperatur mellom -20 og +4°C i et organisk oppløsningsmiddel, slik som eter.
Tieno[2,3-b]tiofen-2-karboksylsyre og tieno[3,2-b]tio-fen-2-karboksylsyre kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av A. Bugge i "Acta. Chem. Scand.", 22, 63 (1968) .
De forbindelser med den generelle formel I, der R og A har den ovenfor angitte betydning, R^angir en hydroksygruppe og gruppen A-CO- befinner seg i 4-stilling, kan også fremstilles ved å gå ut fra en forbindelse med den generelle formel:
der R og A har den ovenfor angitte betydning og Z angir en cyan-gruppe, en etoksykarbonylgruppe eller en acetylgruppe, ved tillempning av vanlige fremgangsmåter for hydrolyse og dekarboksylering av cyaneddiksyrer, malonsyrer og acetyleddiksyrer, uten at resten av molekylet påvirkes.
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis under oppvarming ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur, i vann eller i et organisk oppløsningsmiddel slik som etanol, og i nærvær av en base slik som kaliumhydroksyd eller natriumhydroksyd, eller en syre slik som saltsyre.
Forbindelsen med den generelle formel XIII kan fremstilles ved at et alkalimetallderivat, eventuelt fremstilt in situ, av en forbindelse med den generelle formel: der R og Z har den ovenfor angitte betydning, omsettes med: et halogenderivat med den generelle formel:
der A har den ovenfor angitte betydning og X angir et halogenatom.
Vanligvis går man ut fra natriumsaltet av forbindelsen med formelen XIV, og man arbeider i et organisk oppløsningsmiddel slik som heksametylfosfotriamid ved en temperatur mellom 20 og 150°C.
Forbindelsen med formelen XV kan fremstilles ved dekarboksylering av en forbindelse med den generelle formel:
der HOCO-A- og X har den ovenfor angitte betydning.
Man arbeider vanligvis i nærvær av kobber i et oppløs-ningsmiddel, slik som kinolin, eller fenyleter, ved en temperatur mellom 160°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Syren med formelen XVI kan fremstilles ved å gå ut fra en ester med den generelle formel:
der R'OCO-A- og X har den ovenfor angitte betydning, hvorved man kan tillempe en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av en syre ved å gå ut fra en ester uten at resten av molekylet påvirkes.
Man arbeider vanligvis under de betingelser, som;er angitt ovenfor, for fremstilling av en syre med formelen VII ved å gå ut fra en ester med formelen VIII.
Forbindelsen med formelen XVII kan fremstilles ved at det tilsvarende 4-halogenbenzoylklorid omsettes med et tienotiofenderivat med formelen XI ifølge en Friedel-Crafts-reaksjon.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis under de betingelser, som er angitt ovenfor, for fremstilling av en forbindelse med formelen II ved omsetning av en forbindelse med formelen III med tieno[2,3-b]tiofen eller tieno[3,2-b]tiofen.
4-fluorbenzoylklorid kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av F. Fichter et al., i "Heiv. Chim. Acta," 16, 1156 (1933) .
4-klorbenzoylklorid, 4-brombenzoylklorid og 4-jodbenzo-ylklorid kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av H. Meyer i "Monatsh. Chem.", 22, 777 (1901).
De forbindelser med den generelle formel I, der R har den ovenfor angitte betydning, R-^angir en alkoksygruppe hvis alkyldel eventuelt er substituert med en dialkylaminogruppe, hvorved de forskjellige alkylgrupper kan inneholde 1-4 karbonatomer, og hvorved dialkylamino-gruppen kan danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, som eventuelt inneholder et annet heteroatom valgt blant nitrogen, syre og svovel, og gruppen A-CO- har den ovenfor angitte betydning og befinner seg i 3-stilling eller 4-stilling, kan fremstilles ved å gå ut fra forbindelser med formelen I, der R har den ovenfor angitte betydning, og R^angir en hydroksygruppe, ved tillempning av en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for omdanning av en syre til ester av en alkohol med den generelle formel:
der angir en alkoksygruppe ifølge ovenfor angitte definisjon, utan at resten av molekylet påvirkes.
Det er spesielt hensiktsmessig å omsette et alkylhalogenid tilsvarende alkoholen med formelen XVIII med et alkalimetall-salt eller ammoniumsalt av syren med den generelle formel I. Vanligvis omsettes et alkylklorid med natriumsaltet av syren med formelen I i et oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid, ved en temperatur nær 25°C. Når man ønsker å fremstille metylesteren,
er det også mulig å omsette diazometan med syren med formelen I.
De forbindelser med formelen, I der R har den ovenfor angitte betydning, R^angir en aminogruppe, en alkylaminogruppe eller en dialkylaminogruppe, hvori alkyldelene eventuelt er substituert med en annen dialkylaminogruppe, hvorved de forskjellige dialkylaminogrupper eventuelt kan danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, som eventuelt inneholder et annet heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel, og gruppen A-CO- har den ovenfor angitte betydning og befinner seg i 3-stilling eller 4-stilling, kan fremstilles ved å gå ut fra syrer med formelen I der R har den ovenfor angitte betydning, og R, angir en hydroksygruppe, eller eventuelt ved å gå ut fra tilsva-rende syreklorider, ved tillempning av hvilke som helst kjente fremgangsmåter for fremstilling av et amid, ved å gå ut fra en syre eller et syreklorid uten at resten av molekylet påvirkes.
Vanligvis omsettes et amin med syren med formelen I i nærvær av N,N'-karbonyldiimidazol eller dicykloheksylkarbodiimid ved en temperatur nær 25°C, eller så omsettes et amin med klorid-et av syren med formelen I, ved en temperatur mellom 20 og 50°C. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et organisk oppløsnings-middel slik som eter, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller kloroform .
Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremstilling av de optiske isomerer av de nye forbindelser med formelen I når disse isomerer eksisterer.
De optiske aktive forbindelser med formelen I fremstilles ved oppdeling av en racemisk forbindelse med formelen I, hvorved man danner et optisk aktivt salt og gjennomfører suksess-ive krystalliseringer.
Denne oppdeling skjer vanligvis ved hjelp av D-afenyl-etylamin eller L-a-fenyletylamin avhengig av hvilken isomer man ønsker å fremstille.
De nye forbindelser med formelen I kan i forekommende tilfelle omdannes til metallsalter eller til addisjonssalter med
en nitrogenholdig base ved tillempning av kjente metoder, eller de kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med syrer ved omsetning med syrer i organiske oppløsningsmidler, slik som alkoholer, ket-oner, etere eller klorerte oppløsningsmidler. Metallsaltene og addisjonssaltene med nitrogenholdige baser, kan oppnås ved at en' forbindelse med formelen I omsettes med en alkalimetall- eller jordalkalimetallbase, med ammoniakk eller med en nitrogenholdig base i et egnet oppløsningsmiddel, slik som en alkohol, en keton, en eter eller vann. Det dannede salt faller ut, eventuelt etter konsentrering av oppløsningen, og det separeres ved filtrering eller dekantering.
Av spesiell interesse er de forbindelser med formelen
I der R og A-CO- har den ovenfor angitte betydning, bg R^angir en hydroksygruppe, og blant disse forbindelser er følgende forbindelser spesielt aktive:
der R og A har de ovenfor angitte betydninger.
Spesielt interessante forbindelser er 2-( ( 3-(tieono [ 2 , 3-b] - 2-tienyl) -karbonyl f enyl) ) propionsyre og 2 - ( (3-(tieno [3,2-b]-2-tie-ny)karbonylfenyl))propionsyre.
De nye forbindelser med den generelle formel I, deres optiske isomerer og deres salter, oppviser interessante farmakol-ogiske egenskaper. De er spesielt virksomme som analgetika, som antipyretika, som middel som hemmer aggregering av trombocytter og som antiinflammatoriske midler. De er kun lite giftige.
Den analgetiske- og antipyretiske virkning viser seg hos rotter i orale doser mellom 40 og 100 mg/kg ved anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet av L.O. Randell og J.J.Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957)), modifisert av K.F. Swingle et al. i (Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 137, 536 (1971)),
og i orale doser mellom 30 og 100 mg/kg ved anvendelse av den frem-
gangsmåte som er-beskrevet av J.J. Loux et al. i (Toxicaol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972)).
Den hemmende virkning mot aggregering av trombocytter viser seg i orale doser mellom 2 og 30 mg/kg ved anvendelse av en forsøksteknikk lik den som er beskrevet av Born et al. i (J. Physiol., 168, 178 (1963)) og i orale doser mellom 3 og 100 mg/kg ved anvendelse av en forsøksteknikk lik den som er beskrevet av Silver et al. i (Science, 183, 1085 (1974)).
Den antiinflammatoriske virkning viser seg hos rotter i orale doser på mellom 10 og 150. mg/kg ved anvendelse av den for- '. søksmetode som er beskrevet av K.F. Benitz og L.M. Hall. i "(Arch. Int. Pharmacodyn. , 144 , 185 (1963)). '• '
Ved oral inngivelse til mus er den akutte giftighet mellom 300 og 900 mg/kg eller over 900 mg/kg.
For terapeutiske formål kan de nye forbindelser med formelen I anvendes enten i form av syrer eller i form av farma-søytiske godtagbare salter, dvs. salter som er ugiftige i de anvendte doser.
Som eksempler på farmasøytisk godtagbare salter skal nevnes salter med alkalimetaller (slik som kalium-, natrium- og litiumsalter), salter med jordalkalimetaller, ammoniumsalter, salter med nitrogenholdige baser (slik som salter med etanolamin og lysin) og addisjonssalter med organiske syrer (slik som hydro-klorider, sulfater, nitrater, fosfater) eller med organiske syrer (slik som acetater, propionater, succinater, benzoater, fuamrater, maleater, teofyllinacetater, salicylater, fenolftalinater, metyl-bis-3-oksinaftoater) eller med substitusjonsderivater derav.
Oppfinnelsen skal illustreres ved følgende ikke-beg-rensende eksempler.
Eksempel 1
34,7 g 2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))-propionitril suspenderes i 122 cm 3 av en blanding av like volum-deler etylenglykol og 6N natriumhydroksydoppløsning. Den oppnådde suspensjon kokes deretter under tilbakeløp i 21 timer.
Etter avkjøling til 25°C fortynnes reaksjonsblandingen med 610 cm 3vann, hvoretter man tilsetter 0,2 g avfargingskull og filtrerer. Filtratet helles dråpe for dråpe og under omrøring i 200 cm^ 2N saltsyre, mens temperaturen holdes ved 24-25°C. Man fortsetter omrøringen i 1 time. Den dannede utfelling separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 750 cm 3 destillert vann og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 25°C.
Etter maling avslutter man tørkingen under et redusert trykk på
1 mm Hg ved 25°C i 24 timer. Man oppnår 27,5 g av et urent produkt som smelter ved 90°C. Dette produkt oppløses i 107 cm^ metanol, hvoretter man tilsetter 0,2 g avfargingskull og filtrerer. Det filtrerte materiale vaskes 3 ganger med tilsammen 32 cm<3>metanol. De forenede organiske oppløsninger nøytraliseres med 53,5 cm 3 av en 3,4 2N metanoloppløsning av natriummetylat, hvor^-etter man tilsetter 0,5 g avfargingskull, filtrerer og damper inn filtratet. Den oppnådde rest tilsettes til 2,2 g produkt fremstilt på samme måte og omkrystalliseres i 321 cm^ metyletylketon. Etter 16 timer ved 5°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes en gang med 50 cm 3 metyletylketon og deretter 3 ganger med tilsammen 150 cm 3 etyleter, tørkes under et redusert trykk på 1 mm Hg ved 60°C i 24 timer og holdes deretter i en at-mosfære, med en relativ fuktighet på 58% inntil konstant vekt.
Man oppnår herved 8,5 g av natriumsaltet av 2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))propionsyre med et smeltepunkt på 285°C.
2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))prionitril kan fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av 50 g vannfri aluminiumklorid i 425 cm 3 metylenklorid setter man dråpe for dråpe en blanding av 23,8 g tieno[2,3-b]tiofen og 29,6 g 2-(3-klorformylfenyl)propionitril. Etter 16 timer ved 25°C kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 40 min. Etter avkjøling
3 3
tilsettes 600 cm destillert vann og 50 cm 12N saltsyre. Den organiske fase dekanteres, og vannfasen ekstraheres to ganger med med tilsammen 200 cm 3 metylenklorid. Metylenkloridoppløsningene forenes og vaskes 3 ganger med tilsammen 1500 cm 3 destillert vann. Man omrører deretter med 50 cm 3 5N natriumhydroksydoppløsning i 2 timer ved 25°C. Den organiske fase dekanteres, vaskes 4 ganger med tilsammen 2000 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat, hvoretter det tilsettes 5 g avfargingskul1, det filtreres og fordampes inn. Den oppnådde rest på 43,6 g, kroma-tograferes på en kolonne inneholdende 410 g silikagel (diameter 4,8 cm, høyde 47 cm). Man eluerer med tilsammen 1500 cm 3 metylenklorid. Den første fraksjon på 500 cm 3 kasseres mens de to følgende fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand.
Man oppnår herved 16,9 g 2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonyl- feny1))propionitril i form av en olje. Ved tynnsjiktskromato-grafi på silikagel oppnås en R^-verdi på 0,60 (det anvendte opp-løsningsmiddel er metylenklorid).
Tieno[2,3-b]tiofen kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av A. Bugge i "Acta Chem. Scand.",
22, 63 (1968) .
2- (3-klorformylfenyl)propionitril kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i belgisk patent nr. 79 2.218.
Eksempel 2
En homogen blanding av 24 g 3-(5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyleddiksyre, 4 g kobberpulver og 100 g Fon-tainebleau-sand oppvarmes til 290°C i 1 time. Etter avkjøling vaskes reaksjonsblandingen 5 ganger med tilsammen 350 cm 3 metylenklorid. Metylenkloridfåsene forenes og ekstraheres 5 ganger med tilsammen 400 cm 3 av 10%-ig vannoppløsning av natriumkarbonat.
De alkaliske oppløsninger forenes, omrøres med 1 g avfarginskull, filtreres, surgjøres til pH 1 ved tilsetning av 12N saltsyre og ekstraheres.3 ganger med tilsammen 300 cm 3metylenklorid. Metyl-enkloridoppløsningene forenes, tørkes over vannfri natriumsulfat og dampes inn. Resten på 17,3 g oppløses i 50 cm 3 kokende acetonitril og den oppnådde oppløsning filtreres. Etter avkjøling 1 time ved 4°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 15 cm 3 isavkjølt acetonitril og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller som tørkemiddel. Man oppnår herved 10,6 g urent 3-(tieno [ 2 , 3-b]-2-tienyl) karbonylf enyl-eddiksyre med et smeltepunkt på 121°C.
22,6 g urent 3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfeny1-eddiksyre oppløses i 80 cm 3 kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfargingskull hvoretter det filtreres. Filtratet avkjøles i 1 time ved 4°C, hvoretter de dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 15
cm 3 iskald acetonitril og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 14,6 g ren 3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonyl-fenyleddiksyre med et smeltepunkt på 126°C.
3- (5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyleddik-syre kan fremstilles på følgende måte.
67,5 g metyl-3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)-
karbonylfenylacetat suspenderes i en oppløsning av 49,4 g kalium-
3 3
hydroksyd i 300 cm destillert vann og 80 cm etanol. Man om-rører først i 17 timer ved en temperatur nær 20°C og deretter i 3 timer ved 45-50°C. Reaksjonsblandingens volum reduseres deretter til halvparten ved destilasjon under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 45-50°C, og resten fortynnes med 1400 cm^ destillert vann. Den oppnådde oppløsning omrøres med 2 g avfargingskull og filtreres. Filtratet settes dråpe for dråpe til 500 cm^ av en 5N saltsyreoppløsning som avkjøles i et isbad, hvorved tilsetningshastigheten reguleres på en slik måte at reaksjonsmediets tempera- • tur holder seg under 10°C. Etter 17 timer ved 4°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 3 3 300 cm destillert vann og deretter 3 ganger med tilsammen 90 cm isavkjølt etanol. Krystallene tørkes deretter i luft ved 40°C. Etter oppmaling i en morter avsluttes tørkingen under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 67 g uren 3-(5-karboksy-tieno [ 2 , 3-b ] -2-tienyl ) karbonylf enyleddiksyre med et smeltepunkt på 283°C.
Metyl-3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)-3-karbonylfenylacetat kan fremstilles på følgende måte.
47,2 g 3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)karbo-nylfenylacetonitril oppløses i en blanding av 290 cm 3 metanol og 575 cm<3>metylenklorid. Den oppnådde oppløsning avkjøles til -4°C og mettes med hydrogenklorid ved at en kraftig strøm av vannfri hydrogenklorid bobles gjennom oppløsningen i løpet av 6 timer. Oppløsningen holdes deretter i 17 timer ved 0°C. Til reaksjonsblandingen settes deretter 400 cm 3 destillert vann, og den oppnådde blanding oppvarmes suksessivt mens metylenklorid destilleres av helt til blandingens temperatur er 70°C. Blandingen holdes ved denne temperatur i 1^ time. Etter tilsetning av 250 cm<3>destillert vann og avkjøling i 1 time ved 4°C, separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 300 cm<3>destillert vann og tørkes i luft. Man oppnår herved 49,5 g metyl-3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl-acetat med et smeltepunkt på 152°C.
3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonyl-fenylacetonitril kan fremstilles på følgende måte.
Til en blanding av 49,5 g metyltieno[2,3-b]-2-tiofenkar- boksylat og 44,8 g 3-klorformylfenylacetonitril i 1250 cm 3 metylenklorid settes 147,5 g vannfri aluminiumklorid i små andeler i løpet av lk time ved 20-30°C. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 17 timer ved en temperatur nær 20°C, hvoretter den hydrolyseres forsiktig ved langsom tilsetning av 500 cm 3 IN saltsyre, hvorved blandingens temperatur holdes nær 20°C ved utvendig av-kjøling i et isbad. Vannfasen separeres ved dekantering og ekstraheres 3 ganger med tilsammen 600 cm metylenklorid. Metylenklorid-oppløsningene forenes, vaskes 3 ganger med tilsammen 240 cm<3>destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat i nærvær av 2 g avfargingskull, filtreres og dampes inn. Resten tas opp i"250
cm^ kokende acetonitril. Etter avkjøling i 1 time til 4°C,<L>separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 3 ganger med
3'
tilsammen 60 cm isavkjølt acetonitril og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur mær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 74,7 g 3-(5-metoksy-karbonyltieno [ 2 , 3-b ] -2-tienyl) karbonylf enylacetaonitril med et smeltepunkt på 184°C.
3-klorformylfenylacetonitril kan fremstilles ifølge
den fremgangsmåte som er beskrevet i belgisk patent nr. 792.218. Eksempel 3
14 g 2-((3-(5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonyl-fenyl))propionsyre, 1,5 g kobberpulver og 1,5 kobberspon suspenderes i 60 cm 3fenyleter, hvoretter suspensjonen oppvarmes til 250°C i 30 min. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen-
med 100 cm 3 metylenklorid. Man tilsetter deretter 1 g avfargingskull og filtrerer. Filtratet ekstraheres 2 ganger med tilsammen 150 cm 3av en 10%-ig vannoppløsning av natriumkarbonat og vaskes deretter 2 ganger med tilsammen 100 cm<3>destillert vann. De for-ende vannfaser surgjøres til pH 1 ved tilsetning av 12N saltsyre
3
og ekstraheres deretter 4 ganger med tilsammen 200 cm metylenklorid. De forenede metylenkloridoppløsninger vaskes 3 ganger med tilsammen 90 cm<3>destillert vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat og dampes inn. Man oppnår derved 7,5 g uren 2-((3-(tieno)-[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))propionsyre i form av en olje.
20 g 2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))prop-ionsyre oppløses i 100 cm 3 absolutt etanol, hvoretter man tilsetter 33,5 cm 3 av en nyfremstillet 1,7N etanoloppløsning av natriummetylat. Etter avkjøling i 1 time ved 4°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 4 0 cm 3 iskald absolutt etanol og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 15 g natriumsalt av 2-((3-(tieno-[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl)propionsyre med et smeltepunkt på 298°C.
2-((3-(5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))-propionsyre kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 36 g metyl-2-((3-(5-metoksykarbonyl-tieno [ 2 , 3-b ] -2-tienyl) karbonylf enyl ) propionat og 26,4 g kalium-3 ■ 3 hydroksyd i en blanding av 160 cm destillert vann og 400 cm etanol omrøres i 17 timer ved en temperatur nær 40°C. Den dannede suspensjon fortynnes med 800 cm 3 destillert vann og filtreres. Filtratet omrøres med 3 g avfargingskull og filtreres. Den oppnådde oppløsning settes dråpe for dråpe til 400 cm 35N saltsyre som avkjøles i et isbad, hvorved tilsetningshastigheten reguleres slik at reaksjonsmediets temperatur holder seg under 10°C. Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 1 time i isbad, hvoretter de dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 150 cm 3 destillert vann og tørkes i luft. Man oppnår herved 24,3 g uren 2-((3-(5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienyl)-karbonylfenyl))propionsyre med et smeltepunkt på 244°C.
Dette produkt oppløses i 600 cm 3 kokende metanol inneholdende 5 g avfarginskull. Etter filtrering i varme avkjøles filtratet under omrøring til ca. 20°C, hvoretter det avkjøles til 4°C i løpet .av 1 time. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 40 cm 3 iskald metanol og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 12,3 g 2-((3-(5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))pro-pionsyre med et smeltepunkt på 248°C.
Etter konsentrering av krystallisasjonsmoderlutene til halve det opprinnelige volum og etterfølgende avkjøling, separeres de dannede krystaller, vaskes og tørkes. Man utvinner herved ytterligere 5,2 g produkt med et smeltepunkt på 247°C.
Metyl-2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)-karbonylfeny1))propionat kan fremstilles på følgende måte.
46 g 2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)-karbonylfenyl))propionatet oppløses i en blanding av 280 cm<3>metanol og 550 cm 3 metylenklorid. Denne oppløsning avkjøles i et isbad og mettes med hydrogenklorid ved at en kraftig strøm av vannfri hydrogenklorid bobles gjennom oppløsningen i 2% time. Oppløsningen holdes deretter ved 4°C i 17 timer. Til reaksjonsblandingen settes deretter 500 cm 3destillert vann, og den opp^nådde blanding oppvarmes suksessivt under avdestillering av metylenklorid helt til blandingens temperatur er 70°C. Blandingen holdes ved denne temperatur i 30 min. Etter avkjøling ekstraheres blandingen 3 ganger med tilsammen 600 cm 3metylenklorid. De forenede metylenkloridekstrakter vaskes 2 ganger med tilsammen 200 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat.og dampes inn. Den oljelignende rest på 50 g oppløses med en gang i 150 cm 3 kokende metanol. Etter avkjøling, begynner krystallisasjonen og etter henstand i 2 timer ved 4°C, separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm 3iskald metanol og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 40 g metyl-2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)-karbonylfenyl))propionat med et smeltepunkt på 122°C.
2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonyl-fenyl))propionitrilet kan fremstilles på følgende måte.
Til en blanding av 39,6 g metyltieno[2,3-b]-2-tiofen-karboksylat og 38,7 g 2-(3-klorformylfenyl)propionitril i 1000
cm 3 metylenklorid settes 134 g vannfri aluminiumklorid i små andeler i løpet av 17 timer ved en temperatur nær 20°C, hvoretter den hydrolyseres forsiktig ved tilsetning av 500 cm 3 IN saltsyre i et tidsrom på 2 timer, hvorved blandingens temperatur holdes nær 20°C ved utvendig kjøling i et bad med kaldt vann. Metylen-kloridoppløsningen separeres ved dekantering, vaskes 2 ganger med tilsammen 1000 cm<3>destillert vann, tørkes over natriumsulfat i nærvær av 10 g avfargingskull, filtreres og dampes inn. Resten oppløses i 125 cm 3 kokende acetonitril. Etter avkjøling og krystallisering i ro ved 4°C i løpet av 2 timer, sepereres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 100 cm<3>iskald acetonitril og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 46 g 2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl)propionitril med et smeltepunkt på 163°C.
2-(3-klorformylfenyl)propionitrilet kan fremstilles
ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i belgisk patent nr. 792.218. -Metyltieno[2,3-b]-2-tiofenkarboksylatet kan fremstilles på følgende måte.
En kraftig str-øm av vannfri hydrogenklorid ledes gjennom en suspensjon av 100 g tieno[2,3-b]-2-tiofenkarboksylsyre i 1360 cm 3 metanol. Blandingen oppvarmes progressivt i et tidsrom på 1 time inntil koking. Man fortsetter kokingen og gjennombob-lingen av hydrogenklorid i 6 timer hvoretter man konsentrerer reaksjonsblandingen til halve de opprinnelige volum ved avdestil^' lering av metanol under et redusert trykk på 40 mm Hg..Resten helles i 2000 cm 3 destillert vann og ekstraheres 4 ganger med tilsammen 1000 cm 3 metylenklorid. De forenede metylenkloridfaser tørkes over vannfri natriumsulfat, omrøres med 3.g avfargingskull, filtreres og dampes inn. Resten på 131,5 g oppløses i 500 cm 3 kokende isopropyleter, og kokingen fortsetter i 1
time med 1 g avfargingskull. Etter filtrering i varm tilstand avkjøles oppløsningen i 1 time til 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 100 cm<3>iskald isopropyleter og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C. Man oppnår herved 57,8 g av et produkt som smelter ved 1Q1°C. Dette produkt oppløses i 400 cm<3>kokende metanol. Den oppnådde oppløsning avkjøles i 1 time til 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 100 cm 3 iskald metanol og tørker under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C, i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 50 g metyltieno -
[2,3-b]-2-tiofenkarboksylat med et smeltepunkt på 107°C.
Eksempel 4
15,6 g 2-((3-(5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonyl-fenyl))smørsyre og 1 g kobberpulver suspenderes i 150 cm 3 kinolin. Den resulterende suspensjon oppvarmes til 195-200°C i 20 min. og kokes deretter i 10 min. Etter avkjøling setter man til reaksjonsblandingen 300 g is og 100 cm 3 12N saltsyre. Man ekstraherer deretter 3 ganger med tilsammen 600 cm^ metylenklorid. De forenede metylenkloridoppløsninger vaskes 3 ganger med tilsammen 300 cm<3>destillert vann og ekstraheres deretter 2 ganger med tilsammen 400 cm 3 av en 2N vannoppløsning av natriumhydroksyd og 3 ganger med tilsammen 600 cm 3 destillert vann. De forenede alkaliske
vannfaser surgjøres til pH 1 ved tilsetning av 12N saltsyre og ekstraheres 3 ganger med tilsammen 450 cm 3 metylenklorid. De forenede metylenkloridoppløsninger vaskes 3 ganger med tilsammen 300 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat i nærvær av 5. g avf argingskull, filtreres og dampes inn. Den opp^-nådde rest på 9,3 g oppløses i 70 cm 3 kokende acetonitril. Etter avkjøling og krystallisering i ro ved 4°C i 1 time, separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 1 gang med 15 cm 3 iskald acetonitril og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 70,8 g uren 2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylf enyl )) smørsyre med et smeltepunkt på 143°C. 9 g uren 2-( (3-(tieno [ 2 , 3-b]-2-tienyl) karbonylf enyl) ) - smørsyre oppløses i 80 cm 3 kokende acetonitril inneholdende 0,8 g avfarginskull. Etter filtrering i varme avkjøles filtratet under omrøring til ca. 20°C og avkjøles deretter i 2 timer til 4°C.
De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 20 cm<3>iskald acetonitril og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 7,8 g 2-((3-tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))-smørsyre med et smeltepunkt på 147°C.
2-((3-(5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))-smørsyre kan fremstilles på følgende måte.
19,1 g metyl-2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))butyrat suspenderes i en oppløsning av 16,6 g 3 ' 3 kaliumhydroksyd i 75 cm destillert vann og 200 cm etanol. Den oppnådde suspensjon omrøres i 48 timer ved en temperatur nær 20°C. Den dannede oppløsning fortynnes med 300 cm 3 destillert vann, vaskes 3 ganger med tilsammen 600 cm<3>eter, det tilsettes 3 g avfargingskull, filtreres og det hele settes dråpe for dråpe til 100 'cm3 5N saltsyre som avkjøles i et isbad hvorved tilsetningshastigheten reguleres, på en slik måte at reaksjonsmediets temperatur holdes under 10°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 150 cm 3 destillert vann og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 15,8 g 2-(( 3-(5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonyl-fenyl))smørsyre med et smeltepunkt på 240°C.
Metyl-2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)-
karbonylfenyl))butyrat kan fremstilles på følgende måte.
20 g 2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)-karbonylfenyl))butyronitril oppløses i en blanding av 300 cm3 • metylenklorid og 150 cm 3 metanol. Den oppnådde oppløsning av-kjøles i et, isbad og mettes med hydrogenklorid ved at en kraftig strøm av vannfri hydrogenklorid bobles gjennom oppløsningen i 4 timer. Oppløsningen holdes deretter ved 4°C i 2 timer. Til reaksjonsblandingen tilsettes 350 cm 3 destillert vann hvoretter den resulterende blanding oppvarmes suksessivt under avdestillering av metylenklorid helt til blandingens temperatur er 65°C..Bland—' • ingen holdes ved denne temperatur i 1 time. Etter avkjøling separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 50 cm 3 iskald metanol og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 19,1 g metyl-2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))butyrat med et smeltepunkt på 143°C.
2-((3-(5-metoksykarbontltieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonyl-fenyl))butyronitrilet kan fremstilles på følgende måte.
Til en blanding av 15,6 g metyltieno[2,3-b]-2-tiofen-karboksylat og 16,3 g 2-(3-klorformylfenyl)butyronitril i 400 cm<3>metylenklorid settes 53,5 g vannfri aluminiumklorid i små andeler i løpet av 1 time ved ca. 20°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 5 timer ved en -temperatur nær 20°C og helles deretter i en blanding av 600 knust is og 50 cm 3 12N saltsyre. Vannfasen separeres ved dekantering og ekstraheres 2 ganger med tilsammen 600 cm 3 metylenklorid. De forenede metylenkloridoppløsninger vaskes 3 ganger med tilsammen 900 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfri nat-riumsulf at, filtreres og dampes inn. Den oppnådde rest oppløses i 100 cm 3 kokende acetonitril. Etter avkjøling og krystallisering i ro ved 4°C i 1 time, separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 30 cm iskald acetonitril og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 20 g 2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)-karbonylfenyl))butyronitril med et smeltepunkt på 130°C.
25,7 g 2-(3-klorformylfenyl)butyronitril med et koke-punkt på 145°C ved 1 mm Hg, kan fremstilles ved å gå ut fra 57 g uren 2-(3-karboksyfenyl)butyronitril ifølge den fremgangsmåte som
er beskrevet i det belgiske patent nr. 792.218 for fremstilling av 2-(3-klorformylfenyl)propionitril.
. 57 g uren 2-(3-karboksyfenyl)butyronitril med et smeltepunkt på 104°C kan fremstilles ved å gå ut fra 115 g natrium-2-klorbenzoat og 138 g bu.tyronitril ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av E.R. Biehl i "J. Org. Chem." 31, 602 (1969). Eksempel 5
12.5 g 2-((3-(5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienyl)karbo-nylfenyl)heksansyre og 1 g kobberpulver suspenderes i 100 cm<3>kinolin, hvoretter den resulterende suspensjon oppvarmes til 165°C . i 35 min. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til 190°C i 10 min. hvoretter den avkjøles, helles i en blanding av 120 cm3- 12N saltsyre og 400 cm destillert vann og ekstraheres 3 ganger med tilsammen 300 cm 3 metylenklorid. De forenede metylenkloridfaser vaskes 2 ganger med tilsammen 60 cm 3 2N saltsyre og deretter 3 ganger med tilsammen 90 cm<3>destillert vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat i nærvær av 0,5 g avfargingskull, filtreres og dampes inn. Man oppnår herved 11,8 g uren 2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)-karbonylfenyl)heksansyre.
22,8 g uren 2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))-heksansyre oppløses ved 50°C i en oppløsning av 4 cm etanolamin i 140 cm 4 destillert vann. Etter avkjøling omrøres den grumsete oppløsning med 2 g avfargingskull hvoretter den filtreres. Det klare filtrat surgjøres til pH 1 med 12N saltsyre og ekstraheres deretter 3 ganger med tilsammen 300 cm 3 metylenklorid. De forenede metylenkloridfaser vaskes 3 ganger med tilsammen 150 cm 3 2N saltsyre og deretter 5 ganger med tilsammen 250 cm<3>destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat i nærvær av 0,5 g avfargingskull, filtreres og dampes inn. Resten på 15 g oppløses i 9.0 cm 3 kokende acetonitril og den oppnådde oppløsning filtreres i varme. Etter avkjøling av filtratet til 4°C i 1 time, separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm<3>iskald acetonitril og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 12 g ren 2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonyl-fenyl))heksansyre med et smeltepunkt på 131°C.
2-((3-(5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))-heksansyre kan fremstilles på følgende måte.
29.6 g metyl-2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-
tienyl)karbonylfenyl))heksanoat suspenderes i en oppløsning av
3 3
15,5 g kaliumhydroksyd i 50 cm destillert vann og 100 cm etanol. Den oppnådde suspensjon omrøres i 17 timer ved en temperatur nær 20°C. Oppløsningsmidlet destilleres av under et redusert trykk på 30 mm Hg ved 40-50°C og den oppnådde rest oppløses i 150 cm<3>destillert vann. Den oppnådde oppløsning omrøres med 0,5 g avfargingskull, filtreres og surgjøres til pH 1 ved tilsetning av 5N saltsyre. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 150 cm 3 destillert vann og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 70°C i nærvær av kalium- ••; hydroksydpastiller. Man oppnår herved 28,4 g uren 2-(.(3-(5-kar-boksytieno [2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))heksansyre med et'smeltepunkt på 208°C.
Denne syre kan renses på følgende måte. 14 g uren 2-((3-(5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))heksansyre oppløses i 200 cm 3 aceton. Den oppnådde grumsete oppløsning tør-kes over vannfri magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn.: Man oppnår herved 12,5 g. renset 2-((3-(5-karboksytieno[2,3-b]-2-tie-nyl ) karbonylf eny 1 )) heksansyre med et smeltepunkt på 216°C.
Metyl-2-((3-(5-meoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)-karbonylfenyl))heksanoat kan fremstilles på følgende måte.
53,3 g 2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)-karbonylfenyl))heksannitril oppløses i en blanding av 250 cm<3>metanol og 500 cm 3 metylenklorid. Den oppnådde oppløsning avkjøl-es til -5°C og mettes med hydrogenklorid ved at en kraftig strøm av vamnfri hydrogenklorid bobles gjennom oppløsningen i 6 timer. Oppløsningen holdes deretter ved 4°C i 17 timer. Til reaksjonsblandingen settes deretter 400 cm 3 destillert vann, og den oppnådde blanding oppvarmes suksessivt under avdestillering av metylenklorid helt til blandingens temperatur er 70°C. Blandingen holdes deretter ved denne temperatur i 2 timer. Etter avkjøling fortynnes blandingen med 700 cm 3 destillert vann og ekstraheres 3 ganger med tilsammen 600 cm 3 metylenklorid. De forenede metylenkloridekstrakter vaskes 3 ganger med tilsammen 300 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat i nærvær av 1 g avfargingskull, filtreres og dampes inn. Resten på 61 g oppløses i 120 cm 3 kokende metanol. Etter avkjøling ved 4°C i 1 time separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 45 cm 3 iskald metanol og tørkes
under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C
i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 34,7 g metyl-2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonyl-fenyl))heksanoat med et smeltepunkt på 95°C.
2-((3-(5-metoksykarbonyltieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylf eny1)heksannitrilet kan fremstilles på følgende måte.
Til en blanding av 31,7 g metyltieno[2,3-b]-2-tiofen-karboksylat og 2-(3-klorformylfenyl)heksannitril i 800 cm 3metylenklorid setter man 106 g vannfri aluminiumklorid i små mengder i løpet av 3 timer ved ca. 20°G. Blandingen omrøres i 17 timer ved en temperatur nær 20°C og hydrolyseres deretter forsiktig gjennom tilsetning av 1000 cm 3 2N saltsyre, hvorved blanding-ens temperatur holdes nær 10°C ved utvendig kjøling i et isbad. Vannfasen separeres ved dekantering og ekstraheres 3 ganger med tilsammen 300 cm 3 metylenklorid. De forenede metylenkloridfaser vaskes 3 ganger med tilsammen 300 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat i nærvær av 0,5 g avfargingskull, filtreres og dampes inn. Resten på 64 g oppløses i 150 cm 3 kokende acetonitril, og den oppnådde oppløsning omrøres med 0,5 g avfargingskull og filtreres. Filtratet avkjøles til 4°C i 1
time. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 60 cm 3 iskald acetonitril og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 53,3 g 2-((3-5-metoksykarbonyltienot 2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))heksannitril med et smeltepunkt på 131°C.
39>5 g 2-(3-klorformylfenyl)heksannitril med et koke-punkt på 151-152°C ved 0,4 mm Hg kan fremstilles ved å gå ut fra 40 g 2-(3-karboksyfenyl)heksannitril ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i belgisk patent nr. 792.218 for fremstilling av 2-(3-klorformylfenyl)propionitril.
75 g 2-(3-karboksyfenyl)heksannitril med et smeltepunkt på 136°C kan fremstilles ved å gå ut fra 115 g natrium-2-klorbenzoat og 194 g heksannitril ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av E.R. Biehl i "J. Org. Chem.", 31, 602 (1966). Eksempel 6
Ety1-2-((4-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))-2-metylmalonat suspenderes i en blanding av 90 cm<3>av en 5%-ig vannoppløsning av natriumhydroksyd og 90 cm<3>etanol. Den oppnådde suspensjon kokes i 3 timer. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med 1000 cm<3>destillert vann hvoretter den ekstraheres 3 ganger med tilsammen 600 cm 3 eter. Vannfasen filtreres, sur-gjøres til en pH-verdi lik 1 ved tilsetning av 5N saltsyre og ekstraheres, 3 ganger med tilsammen 600. cm 3 eter. De forenede eteroppløsninger vaskes 3 ganger med tilsammen 300 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat i nærvær av 1 g avfargingskull, filtreres og dampes inn. Man oppnår herved 9,9 g uren 2-((4-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))propionsyre med et smeltepunkt på 150°C.
12,7 g uren 2-((4-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))-propionsyre, fremstilt på den ovenfor beskrevne måte, oppløses i 60 cm 3 kokende acetonitril inneholdende 0,2 g avfargingskull. Etter filtrering i varme kjøles filtratet under omrøring til ca. 20°C og holdes deretter ved ca. 4°C i 48 timer. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 15 cm 3 iskald acetonitril og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 10,6 g 2-((4-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)-karbonylfenyl))propionsyre med et smeltepunkt på 150°C.
Ety1-2-((4-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))-2-metylmalonatet kan fremstilles på følgende måte.
6,2 g natriumhydrid i form av en 50%-ig dispersjon i mineralolje vaskes med cykloheksan og suspenderes deretter i 472 cm 3 destillert heksametylfosfortriamid. Man tilsetter deretter 22,6 g etylmetylmalonat dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur nær 20°C inntil hydrogengassutviklingen har opphørt, hvoretter den avkjøles til 10°C og gjennombobles med en strøm av tørr nitrogengass. Man tilsetter 30,9 g (4-fluorfeny1)-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)-keton, og den resulterende reaksjonsbland-ing oppvarmes til 100°C i 10 timer. Etter avkjøling fortynnes
3 3 reaksjonsblandingen med 495 cm toluen og vaskes med 4700 cm av en mettet vannoppløsning av natriumklorid. Vannfasen ekstraheres 3 ganger med tilsammen 1400 cm<3>toluen. De forenede toluenopp-løsninger vaskes 3 ganger med tilsammen 1400 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat i nærvær av 1 g avfargingskull, filtreres og dampes inn. Man oppnår herved 47,5 g urent etyl-2-((4-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))-2-metylmalonat i form av en olje. Denne olje oppløses i 600 cm . eter og den oppnådde oppløsning filtreres gjennom 300 g silikagel. Silikagelen vaskes 4 ganger med tilsammen 2400 cm 3 eter, hvoretter eteroppløsningene forenes og dampes inn. Den oppnådde rest på 4 5,9 g kromato-graferes på en kolonne med en diameter på 4,2 cm og en høyde på
42 cm inneholdende 300 g silikagel. Man eluerer med i tur og
3 3 3
orden 1200 cm cykloheksan, 600 cm av en blanding av 6 cm etyl-
3 3 3 acetat og 594 cm cykloheksan, 600 cm av en blanding av 12 cm 3 3
etylacetat og 588 cm cykloheksan, 600 cm av en blanding av 24
3 3 3
cm etylacetat og 576 cm cykloheksan og 1700 cm av en blanding av 136 cm<3>etylacetat og 1564 cm 3 cykloheksan. De herved oppnådde eluater kasseres. Man eluerer deretter med 2400 cm 3 ".av en blanding av 240 cm 3 etylacetat og 2160 cm 3 cykloheksan. Det herved oppnådde eluat dampes inn, og resten på o 22,6 g rives i 50 cm<3>isopropyleter. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 50 cm 3 isopropyleter og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 16,5 g etyl-2-((4-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))-2-metylmalonat med et smeltepunkt på 92°C.
(4-fluorfenyl)-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)-ketonet kan fremstilles på følgende måte.
48,1 g 5-(4-fluorbenzoyl)-tieno[2,3-b]-2-tiofenkarboksyl-syre og 8,2 g kobberpulver suspenderes i 410 cm 3 kinolin og den oppnådde suspensjon kokes i 5 min. Etter avkjøling tilsettes 0,5 g avfargingskull til reaksjonsblandingen hvoretter blandingen filtreres. Det oppnådde filtrat settes dråpe for dråpe til en bland-3 3
ing av 620 cm destillert vann og 289 cm 12N saltsyre, hvilken blanding avkjøles i et isbad. Tilsetningshastigheten reguleres på en slik måte at reaksjonsmediets temperatur holdes under 10°C.. Man setter deretter 500 cm 3 destillert vann til reaksjonsblandingen og omrører i ytterligere 30 min. i isbad. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 4 ganger med tilsammen 2000 cm<3>destillert vann og tørkes i luft. Man oppnår herved 38,1 g urent ( 4-f luorf enyl)-(tieno [ 2 , 3-b]-2-tienyl) keton med et smeltepunkt på 113°C. 49 g ( 4-fluorfenyl)-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)-keton opp-løses i 900 cm<3>kokende isopropyleter inneholdende 0,5 g avfargingskull. Etter filtrering i varm tilstand avkjøles filtratet under omrøring til ca. 20°C hvoretter det holdes ved 4°C i 4 timer.
De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm3 iskald isopropyleter og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 31 g (4-fluor-fenyl)-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)keton med et smeltepunkt på 117°C. 5-(4-fluorbenzoyl)- tieno[2,3-b]-2-tiofenkarboksyl-syren kan fremstilles på følgende måte.
51,7 g metyl-5-(4-fluorbenzoyl)-tieno[2,3-b]-2-tiofen-karboksylat suspenderes i en oppløsning av 2 3,1 g kaliumhydroksyd i 260 cm 3 destillert vann og 520 cm 3 etanol. Den oppnådde suspen- . sjon kokes i 90 min. Reaksjonsblandingens volum reduseres"deretter til 1/3 ved destillasjon under et redusert trykk på -30 mm Hg ved 40-50°C. Den oppnådde rest tilsettes til 1000 cm 2,5N saltsyre, og den resulterende blanding kokes i 10 min. Etter av-kjøling separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 4 ganger med tilsammen 2000 cm 3 destillert vann og tørkes i luft. Man oppnår herved 48,1 g 5-(4-fluorbenzyl)- tieno[2,3-b]-2-tio-fenkarboksylsyre som sublimerer ved 3 24°C.
Metyl-5-(4-fluorbenzoyl)-tieno[2,3-b]-2-tiofenkarbok-sylatet kan fremstilles på følgende måte.
Til en blanding av 40,3 g metyl-tieno[2,3-b]-2-tiofen-karboksylat og 32,3 g 4-fluorbenzoylklorid i 1000 cm 3 metylenklorid setter man 136 g vannfri aluminiumklorid i små porsjoner i løpet av 30 min. ved ca. 25°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved en temperatur nær 20°C og hydrolyseres deretter forsiktig ved at 500 cm 3 0,5N saltsyre tilsettes i løpet av 30 min., hvorved blandingens temperatur holdes nær 20°C under utvendig av-kjøling i et bad med kaldt vann. Metylenkloridoppløsningen fortynnes med 5000 cm 3 metylenklorid, separeres ved dekantering, vaskes 3 ganger med tilsammen 3000 cm 3 destillert vann, 3 ganger med tilsammen 1000 cm 3 av en mettet vannoppløsning av natriumbikarbonat og ytterligere 3 ganger med tilsammen 3000 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat i nærvær av 1 g avfargingskull, filtreres og dampes inn. Resten rives i 250 cm 3 eter. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 375 cm eter og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 51,8 g etyl-6-(4-fluorbenzoyl)-tieno[2,3-b]-2-tiofenkarboksylat med et smeltepunkt på 220°C.
4-fluorbenzoylkloridet kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av F. Fichter og J. Rosenzweig i "Heiv. Chim. Acta", 16, 1156 (1933).
Eksempel 7
32,7 g 2- ( (3- (.tieno [3 , 2-b ]-2-tienyl) karbonylf enyl) ) - propionitril oppløses i en blanding av 50 cm 3 35%-ig kalium-hydroksydoppløsning og 250 cm 3 etanol. Den oppnådde oppløsning kokes i 6 timer, hvorved reaksjonens fremskriden følges ved be-stemmelse av mengden frigjort ammoniakk. Etter avkjøling dampes reaksjonsblandingen inn under et redusert trykk på 20 mm Hg ved 40°C. "Resten opptas i 300 cm<3>destillert vann og ekstraheres 3 ganger med tilsammen 150 cm 3 eter. Vannoppløsningen omrøres med 3 g avfargingskull, filtreres, surgjøres til pH 2 ved tilsetning
av 12N saltsyre og ekstraheres 4 ganger med tilsammen 280 cm<3>eter. De forenede eterekstrakter vaskes 3 ganger med tilsammen 150 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat og dampes inn. Resten på 23 g oppløses i 50 cm 3 kokende eddiksyre, hvoretter 2 g avfargingskull tilsettes til oppløsningen. Oppløs-ningen filtreres og omrøres deretter i 17 timmer ved en temperatur nær 20°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes med 8 cm 3 kald eddiksyre og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 9 g 2-((3-(tieno[3,2-b]-2-tienyl)-karbonylfenyl))propionsyre med et smeltepunkt på 133°C.
2-((3-(tieno[3,2-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))propion-itrilet kan fremstilles på følgende måte.
En oppløsning av 28 g tieno[3,2-b]tiofen og 56,5 g 2-(3-klorformylfenyl)propionitril i 500 cm 3 metylenklorid settes dråpevis i løpet av 1 time til en suspensjon av 83,5 g aluminiumklorid i 500 cm'J metylenklorid. Reaks jonsblandingen omrøres i 17 timer ved en temperatur nær 20°C og helles deretter på 1 kg
knust is. Metylenkloridoppløsningen separeres ved dekantering og vaskes 2 ganger med tilsammen 600 cm 3 destillert vann, 2 ganger med tilsammen 600 cm 3 av en 10%-ig vannoppløsning av natriumkarbonat og ytterligere 2 ganger med tilsammen 600 cm destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og dampes inn. Resten tas opp i 600 cm<3>eter, omrøres med 5 g avfargingskull og filtreres. Filtratet dampes inn, og resten på 60 g oppløses i 200 cm 3 metylenklorid. Den oppnådde oppløsning omrøres i 2 timer
sammen med en IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Metylen-kloridfasen separeres ved dekantering, vaskes 3 ganger med tilsammen 300 cm destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat og dampes inn. Resten på 49 g oppløses i en kokende bland-3 3
ing av 40 cm etylacetat og 160 cm etanol. Etter avkjøling i
3 timer ved 4°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 40 cm 3 av en blanding av 20% etylacetat og 80% etanol og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 36,6 g 2-((3-(tieno [ 3 , 2-b ]-2-tienyl) karbonyl-fenyl))propionitril med et smeltepunkt på 75°C.
2-(3-klorformylfenyl)propionitrilet kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i det belgiske patent nr. 792.218.
Tieno[3,2-b]tiofenet kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av A. Bugge i (Acta. Chem. Scand., 22, 63 (1968)).
Eksempel 8
Til en suspensjon av 4 g natrium-2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))propionat i 16 cm 3 dimetylformamid setter man dråpevis en oppløsning av 1,6 g 2-dietylaminokloretan i 16 cm<3>dimetylformamid. Etter 16 timer ved 25°C helles reaksjonsblandingen i 400 cm3' destillert vann, hvoretter man ekstraherer 3 ganger med tilsammen 300 cm 3 eter. De forenede eterfaser vaskes med 75 cm 3 av en mettet vannoppløsning av natriumbikarbonat og deretter 3 ganger med tilsammen 300 cm 3destillert vann, tørkes over vannfri natriumsulfat i nærvær av 0,5 g avfargingskull, filtreres og dampes inn. Den oppnådde rest på 4,75 g og ytterligere 3,1 g produkt fremstilt på samme mate, oppløses i 50 cm 3 IN saltsyre. Den oppnådde oppløsning vaskes 3 ganger med tilsammen 175 cm eter og gjøres deretter alkalisk til pH 11 ved tilsetning av 55 cm 3 av en IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Den dannede utfelling ekstraheres 3 ganger med tilsammen 175 cm 3 eter. De forenede eteroppløsninger vaskes 3 ganger med tilsammen 175 cm<3>destillert vann, tørker over vannfritt natriumsulfat i nærvær av 0,5 g avfarginskull, filtreres og dampes inn. Man oppnår herved 5,3 g 2-dietylaminoetyl-2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonyl-fenyl))propionitrat i form av en olje.
4,3 g -2-dietylaminoetyl-2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)-
karbonylfenyl))propionat oppløses i 15 cm 3 absolutt etanol, og til den oppnådde oppløsning settes en oppløsning av 0,93 g vann-
fri oksalsyre i 5 cm absolutt etanol. Etter 20 timer ved 25 C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 15 cm 3 iskald absolutt etanol og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 3,9 g surt oksalat av 2-dietylaminoety1-2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))-propionat med et smeltepunkt på 120°C. Eksempel 9
Til en oppløsning av 7,25 g 2-((3-tieno[2,3-b]-2-tienyl)-karbonylfenyl))propionsyre i 70 cm 3 eter settes 3,8 g N,N'-kar-bonyldiimidazol. Når gassutviklingen har opphørt, tilsettes en oppløsning av 2,1 g 2-dimetylaminoetylamin i 25 cm 3eter. Etter 20 timer ved 25°C dampes reaksjonsblandingen inn. Resten oppløs-
es i 100 cm 3 metylenklorid og den oppnådde oppløsning vaskes 4 ganger med tilsammen 400 cm 3 av en 5%-ig vannoppløsning av- natriumklorid, tørkes over vannfri natriumsulfat i nærvær av 0,5 g avfargingskull, filtreres og dampes inn. Den oppnådde olje, 5,4 g, oppløses i 50 cm 3 IN saltsyre. Den oppnådde oppløsning vaskes 3 ganger med tilsammen 150 cm 3 eter og gjøres deretter alkalisk til pH 11 ved tilsetning av 55 cm 3 av en IN vannoppløsning av natriumhydroksyd. Den dannede utfelling ekstraheres 3 ganger med tilsammen 150 cm 3metylenklorid. De forenede metylenklorid-oppløsninger vaskes 3 ganger med tilsammen 150 cm 3 destillert vann, tørkes over vannfritt natriumsulfat i nærvær av 0,5 g avfargings-
kull, filtreres og dampes inn. Man oppnår herved 3,3 g N-(2-dimetylaminoetyl)-2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))-propionamid i form av en olje.
3,8 g N-(2-dimetylaminoetyl)-2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tienyl)karbonylfenyl))propionamid oppløses i 15 cm 3 absolutt etan-
ol og til den oppnådde oppløsning settes en oppløsning av 0,9 g vannfri oksalsyre i 5 cm 3 absolutt etanol. Etter 20 timer ved 25°C separeres de dannede krystaller ved filtrering, vaskes 3
ganger med tilsammen 15 cm 3 iskald absolutt etanol og tørkes under et redusert trykk på 20 mm Hg ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksydpastiller. Man oppnår herved 3,4 g surt oksalt av N-(2-dimetylaminoetyl)-2-((3-(tieno[2,3-b]-2-tie-nyl ) karbonylf enyl )) propionamid med et smeltepunkt på 160°C.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av tienotienylkarbonylfenylalkansyrer og derivater derav med den generelle formel:
der R angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, der angir .en hydroksygruppe, en aminogruppe,' -' en alkylaminogruppe, en dialkylaminogruppe eller en alkoksygruppe, hvorved alkyldelene i de forskjellige grupper inneholder 1-4 karbonatomer og eventuelt er substituert med en dialkylaminogruppe,.
og hvorved de forskjellige dialkylaminogrupper eventuelt danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder et annet heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel, og der symbolet A-CO-, som angir en (tieno[2,3-b]-2-tienyl)kar-bonylgruppe eller en (tieno[3,2-b]-2-tienyl)karbonylgruppe befinner seg i 3-stilling eller 4-stilling, samt optiske isomerer derav, metallsalter derav, addisjonssalter derav med nitrogenholdige baser og addisjonssalter derav med syrer når slike eksisterer, karakterisert ved at(a) når R og A-CO- har den ovenfor angitte betydning, og R^ angir en hydroksygruppe, et nitril med den generelle formel:
der R og A-CO- har den ovenfor angitte betydning, hydrolyseres ved tillempning av fremgangsmåter som muliggjør omdanning av en cyanogruppe til en karboksygruppe uten at resten av molekylet påvirkes; eller at
(b) når A-CO- har den ovenfor angitte betydning, R1 angir en hydroksygruppe, og R angir en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, en forbindelse med formelen (I) der R angir et hydrogenatom, alkyleres i nærvær av et alkaliskt middel, hvoretter den dannede ester forsåpes og den ønskede syre frigjøres, ved surgjøring;
eller at(c) når R angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, gruppen A-CO- befinner seg i 3-stilling, og R^ angir en hydroksygruppe, en disyre med den generelle formel:
der R har den ovenfor angitte betydning og HOCO-A-angir en-. 5-karboksytieno[2,3-b]-2-tienylgruppe eller en 5-karboksytienp[3,2-b]-2-tienylgruppe, underkastes en partiell dekarboksylering; eller at (d) når R angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, gruppen A-CO- befinner seg i 4-stilling og Rj. angir en hydroksygruppe, en forbindelse med den generelle formel:
der R og A-CO- har den ovenfor angitte betydning, og Z angir en cyanogruppe, en acetylgruppe eller en etoksykarbonylgruppe, hydrolyseres og dekarboksyleres; eller at
(e) når R angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, gruppen A-CO- har den ovenfor angitte betydning og befinner seg i 3-stilling eller i 4-stilling, og R^ angir en alkoksygruppe, viss alkyldel eventuelt er substituert med en dialkylaminogruppe, hvorved de forskjellige alkylgrupper inneholder 1-4 karbonatomer, og hvorved dialkylaminogruppen eventuelt danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, som eventuelt inneholder et annet heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel, en syre med formelen (I) der R og A-CO- har den ovenfor angitte betydning, og R-^ angir en hydroksygruppe, omdannes til en ester ifølge en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av en ester ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes; eller at
(f) når R angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, gruppen A-CO- har ovenfor angitte be tydning og befinner seg i 3-stilling eller 4-stilling, og angir en aminogruppe, en alkylaminogruppe eller en dialkylaminogruppe, hvori alkyldene eventuelt er substituert med en annen dialkylaminogruppe, hvorved de forskjellige dialkylaminogrupper eventuelt kan danne en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder et annet heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen og svovel, en syre med formelen I der R og A-CO- har den ovenfor angitte betydning og R^ angir en hydroksygruppe, omdannes til et amid ifølge en hvilken som helst kjent fremgangsmåte for fremstilling av et amid ved å gå ut fra en syre uten at resten av molekylet påvirkes; hvoretter det oppnådde produkt eventuelt oppdeles i sine optiske isomerer og eventuelt omdannes til et addisjonssalt med en syre, til et addisjonssalt med en nitrogenholdig base eller til et metallsalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrolysen av nitrilet med formelen (II) gjennomføres i et etylenglykol, metanol eller etanol i nærvær av natriumhydroksyd elller kaliumhydroksyd.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den partielle dekarboksylering av disyren med formelen (VII) gjennomføres i et organisk oppløsningsmiddel i nærvær av kobber ved en temperatur mellom 160 og 290°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at den partielle dekarboksylering gjennomføres i fenyleter eller kinolin.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrolysen og dekarboksyleringen av forbindelsen med formelen (XIII) skjer ved oppvarming i vann eller etanol i nærvær av en base eller en syre.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7602378A FR2339398A1 (fr) | 1976-01-29 | 1976-01-29 | Nouveaux acides thieno (2,3-b) thienylcarbonylphenylalcanoiques, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR7622066A FR2358889A2 (fr) | 1976-07-20 | 1976-07-20 | Nouveaux acides thieno(2,3-b) thieno(2,3-b) thienylcarbonylphenylalcanoiques, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR7637858A FR2374033A1 (fr) | 1976-12-16 | 1976-12-16 | Nouveaux acides thieno (3,2-b) thienylcarbonylphenylalcanoiques, leurs derives, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO770290L true NO770290L (no) | 1977-08-01 |
Family
ID=27250578
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO770290A NO770290L (no) | 1976-01-29 | 1977-01-28 | Fremgangsm}te for fremstilling av nye tienotienylkarbonylfenylalkansyrer. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4124596A (no) |
JP (1) | JPS5293793A (no) |
AR (1) | AR212521A1 (no) |
AU (1) | AU503391B2 (no) |
CA (1) | CA1085412A (no) |
CH (1) | CH618174A5 (no) |
DE (1) | DE2703624A1 (no) |
DK (1) | DK38277A (no) |
ES (1) | ES455436A1 (no) |
FI (1) | FI770281A (no) |
GB (1) | GB1515101A (no) |
HU (1) | HU173384B (no) |
IE (1) | IE44364B1 (no) |
LU (1) | LU76650A1 (no) |
NL (1) | NL7700656A (no) |
NO (1) | NO770290L (no) |
SE (1) | SE427112B (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3342631A1 (de) * | 1983-11-25 | 1985-06-05 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Thienothiophenderivate |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2128205B1 (no) * | 1971-03-11 | 1974-05-24 | Roussel Uclaf |
-
1977
- 1977-01-21 NL NL7700656A patent/NL7700656A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-01-27 AR AR266331A patent/AR212521A1/es active
- 1977-01-27 JP JP819777A patent/JPS5293793A/ja active Pending
- 1977-01-27 LU LU76650A patent/LU76650A1/xx unknown
- 1977-01-27 HU HU77RO910A patent/HU173384B/hu unknown
- 1977-01-27 US US05/763,141 patent/US4124596A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-01-27 GB GB3379/77A patent/GB1515101A/en not_active Expired
- 1977-01-27 AU AU21736/77A patent/AU503391B2/en not_active Expired
- 1977-01-28 NO NO770290A patent/NO770290L/no unknown
- 1977-01-28 DK DK38277A patent/DK38277A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-01-28 CA CA270,785A patent/CA1085412A/fr not_active Expired
- 1977-01-28 CH CH110777A patent/CH618174A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-01-28 FI FI770281A patent/FI770281A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-01-28 IE IE181/77A patent/IE44364B1/en unknown
- 1977-01-28 SE SE7700942A patent/SE427112B/xx unknown
- 1977-01-28 ES ES455436A patent/ES455436A1/es not_active Expired
- 1977-01-28 DE DE19772703624 patent/DE2703624A1/de not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2703624A1 (de) | 1977-08-04 |
FI770281A (no) | 1977-07-30 |
IE44364L (en) | 1977-07-29 |
IE44364B1 (en) | 1981-11-04 |
GB1515101A (en) | 1978-06-21 |
HU173384B (hu) | 1979-04-28 |
LU76650A1 (no) | 1977-08-03 |
AU2173677A (en) | 1978-08-03 |
ES455436A1 (es) | 1978-04-16 |
NL7700656A (nl) | 1977-08-02 |
AU503391B2 (en) | 1979-08-30 |
CA1085412A (fr) | 1980-09-09 |
DK38277A (da) | 1977-07-30 |
US4124596A (en) | 1978-11-07 |
CH618174A5 (no) | 1980-07-15 |
SE7700942L (sv) | 1977-07-30 |
SE427112B (sv) | 1983-03-07 |
JPS5293793A (en) | 1977-08-06 |
AR212521A1 (es) | 1978-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
IE73222B1 (en) | Process for the preparation of an N-phenylacetic derivatives of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its chemical intermediate | |
JP3255996B2 (ja) | α−リポ酸の純粋な鏡像体の塩、その製造およびその単離方法 | |
US4178463A (en) | Process for making 4-aminohex-5-enoic acid | |
JPH05208978A (ja) | 1,2−ジヒドロ−3H−ピロロ〔1,2−α〕ピロール−1−カルボン酸エステルの5位のアロイル化方法 | |
Ramage et al. | Dioxolanones as synthetic intermediates. Part 2. Synthesis of tetronic acids and pulvinones | |
US4247706A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
DK149230B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
NO770290L (no) | Fremgangsm}te for fremstilling av nye tienotienylkarbonylfenylalkansyrer. | |
HU196210B (en) | Process for producing 1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/ indole-1-acetic acid derivatives and pharmaceutics comprising such compounds | |
US3892774A (en) | Cyclo pentathiophene derivatives | |
Hannoun et al. | alpha‐phenylpropionic acid derivatives. Synthesis and dethiation of 5‐benzoylbenzo [b] thiophene‐3‐carboxylic acid | |
JPS6230192B2 (no) | ||
EP0314464B1 (en) | Thiophene derivatives | |
SU530642A3 (ru) | Способ получени производных индол-2-карбоновой кислоты или их солей | |
EP0052912B1 (en) | 7-fluoro-dibenzo(b,f)thiepin derivatives, their preparation and resolution, and compositions containing them | |
EP0155524A1 (en) | -Omega-aryl-alkylthienyl compounds, process for their preparation and pharmaceutical products containing these compounds | |
US4183944A (en) | Thienothienylcarbonyl-phenylalkanoic acids and derivatives thereof | |
NO120733B (no) | ||
US4029664A (en) | Process for interconversion of heteroyohimbane alkaloids | |
Goudie et al. | 4, 5, 8, 9‐tetrahydro‐8‐methyl‐9‐oxothieno [3′, 2′: 5, 6] cyclohepta [1, 2‐b]‐pyrrole‐7‐acetic acid. A new anti‐inflammatory/analgesic agent | |
SU795479A3 (ru) | Способ получени эфиров тиенотиенилкар-бОНилфЕНилАлКАНОВыХ КиСлОТ или иХ СОлЕйили ОпТичЕСКи АКТиВНыХ изОМЕРОВ | |
US4060550A (en) | Novel n'-acylated phenyl-hydrazine and -hydrazone derivatives | |
Purrington et al. | The Structure of Secondary Amine—Sulfur Dioxide Salts | |
JPH09504283A (ja) | ルフロキサシンおよびその塩の調製方法 | |
GONCALVES et al. | Preparation of Thiophanthrenequinones. III. The Thenoylnitrobenzoic Esters |