SU795479A3 - Способ получени эфиров тиенотиенилкар-бОНилфЕНилАлКАНОВыХ КиСлОТ или иХ СОлЕйили ОпТичЕСКи АКТиВНыХ изОМЕРОВ - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ТИЕНОТИЕНИЛКАРБОНИЛФЕНИЛАЛКАНОВЫХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ

1

Изобретение относитс  к способу получени  не описанных в литературе эфиров тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот общей формулы Ct)

(;HCOO(CH2)nW{Rl)2, Ц)

где R - водород или алкил с 1-4 атома- Ю

ми углерода,

п равно 1, 2, 3 или 4, R. алкил с 1-4 атомами углерода . или N(R;()2 - п ти- или шести- членный гетероцикл, содержа- 5 щий один или два атома азота, А-2- тиено/3,2-Ь/тиенильный радикал или 2-тиено/2,3-Ь/-тиенильный радикал, наход щийс  в положении 3 или 4, или их солей или оптически активных изо- 20 меров, обладающих биологической активностью .

Известен способ получени  эфирОВ карбоновых кислот, заключающийс , в том, что соль карбоновой кислоты под-25 вергают взаимодействию с алкилгалогенидами l..

Цель изобретени  - разработка способа получени  новых фармакологичес ,ки активных эфиров тиенотиенилкарбо- ЗО

нилфенилалкановых кислотобщей формулы (t) или их солей или оптически активных изомеров, обладающих биологической активностью.

Поставленна  цель достигаетс  способом получени  новых соединений формулы (I), который основан на известной вышеописанной реакции.

Предлагаетс  способ получени  зфиров тиенотиенилкарбонилфенилалкановьк кислот общей формулы (I) или их солей или оптически активных изомеров, заключающийс  в том, что соединение общей формулы (И)

где А и R имеют вышеуказанные значени ;

М - щелочной металл или аммоний;

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)

((CH2.)nX,

где R и п имеют вышеуказанные зна .чени ,

X - галоген. С последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или оптически активного изомера Процесс предпочтительно провод т в растворителе, таком как димзтилформамид , при теШературе, близкой к комнатной. . К суспензии 4 г 2- {З- тиено/2,3-Ь/тиен-2-ил-карбонил фенил -пропионата натри  в 16 мл диметилформамида добавл ют по капл м раствор 1,6 г 2-диэтиламинохлорэтана ;И 16 мл диметилформамида., После 16 ч При 25°С реакционную смесь выливают ip 400 мл дистиллированной воды и экс рагируют 3 раза 300 мл эфира. .Соеди .ненные эфирные фазы промывают 75 мл водного насыщенного раствора бикарбонста натри , затем 3 раза 300 мл дистиллированной воды, высушивают безводным сульфатом натри  в присутствии 0,5 г растительной сажи , фильтруют и выпаривают. Полученный остаток (4,75 г), к которому добавл ютУЗ , г продукта, приготовленного таким же способом, раствор ют в 50 мл водного 1 н. раствора сол но кислоты. Этот раствор промывают 3 ра за 175 мл эфира, потом подщелачивают до рН 11 добавлением 55 мл водного 1 н. раствора гидроокиси натри . По вившийс  осадок экстрагируют 3 раза 175 мл эфира. Соединенные эфирные растворы промывают 3 раза 175 мл дистиллированной воды, высушивают безводным сульфатом натри  в присутстви 0,5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают, получают 5,3 г 2-диэтиламиноэтил-2 3- тиено/2 ,3-в тиен 2-ил карбонил -фенил -пропионата в виде масла. 4,3. г .2-диэтиламиноэтил -2-( ено/2 ,3-6/ тиен-2-ил-карбонил фенилпропионата раствор ют в 15 мл абсолютного этанола и добавл ют раствор 0,93 г безводной щавелевой кислоты в 5 мл абсолютного этанола. После 20 ч при 25°С по вившиес  кристаллы отдел ют, промывают 3 раза 15 мл охлажденного абсолютного этанола и высушивают , при пониженном давлении (20,мм рт.ст и температуре около 20°С в присутствии гидроокиси кали  в таблетках, получают 3,9 г кислого окСа 1ата-2-диэтиламиноэтил-2- ,3-Ь/тиен-2-ил-карбонил -фе:нил ;-пропионата, плав щегос  при 120°С. 2-|з- тиено/2,3-Ь/тиен-2-ил-карбо нил -фенил}-пропионат натри  получаю следующим образом: 34,7 г 2-|з-Гтиено/2,3-&/тиен-2-ил-карбонил -фенил -пропионитрила суспендируют в 122 мл смеси, состо щей из равных частей атиленгликол  . и 6 и.-раствора едкого натра, кип т  с обратным холодильником в течение ,21 ч. После охлаждени  до 25 С ре1дкционную смесь разбавл ют 610 мл воды, добавл ют 0,2 г растительной сажи и фильтруют. Фильтрат выливают по к алл м при перемешивании в 200 мл 2 н. сол ной кислоты при 24-25 С. Перемешивание продолжают в течение 1 ч. По вивщийс  осадок отдел ют, промывают трижды 750 мл дистиллированной воды и высушивают при пониженном давлении (20 мл рт. ст.) при 25°С. После измельчени  высушивание заканчивают , при пониженном давлении Cl мм рт.ст.) и -25°С в течение 24 ч, получают 27,5. г сырого продукта плав щегос  при 90 С, который затем раствор ют в 107 мл метанола , добавл ют 0,2 г растительной сажи и фильтруют. Остаток после фильтрации промывают трижды 32 мл метанола. Объединенные органические растворы нейтрализуют 53,5 мл 3,42 н. метанольного раствора метилата натри ,добавл ют 0,5 г растительной сажи, . фильтруют и выпаривают. Полученный остаток, к которому добавл ют 2,2 г продукта, приготовленного таким же способом, перекристаллизуютс  из 321 мл метилэтилкетона. После 16 ч при 5°С по вившиес  кристаллы.отдел ют , промывают 1 раз 50 мл метилэтилкетона , потом 3 раза 150 мл эфира, сушат при пониженном давлении 1 мм рт ст. при в течение суток, затем выдерживают в контролируемой атмосфере при 58% влажности до посто нного веса, получают 8,5 г натриевой соли 2-3- тиено/2,3-&/тиен-2-ил-карбонил -фенил }-пропионовой кислоты, плав щейс  при 285°С. 2- З-Ьтиено/2,З-Ь/тиен-2-ил-карбонилj-фенил )-пропионитрил получают следующим образом. К суспензии 50 г хлористого безводного алюмини  в 425 мл хлористого метилена добавл ют по капл м смесь из 23,8 г тиено/2,3-Ь/тиофена и 29,6 г 2-(3-хлорформилфенил)-пропионитрила . После 16 ч при смесь кип т т 40 мин с обратным холодильником , затем после охлаждени  добавл ют 600 мл дистиллированной воды и 50 мл 12 н. сол ной кислоты. Органическую фазу декантируют и водную фазу экстрагируют дважды 200 мл хлористого метилена. Объединенные экстракты промывают три раза 1500 мл дистиллированной .воды, затем перемешивают с 50 мл 5 н. раствора едкого натра в течение 2 ч при 25°С. Органическую фазу декантируют, промывают четыре раза 2000 млдистиллированной воды высущиваЮт сульфатом натри , обрабатывают 5 г растительной сажи, фильтруют и выпаривают. Полученный осадок (43,6 г) хроматографируют на колонке, содержащей 410 г силикагел  (диаметр 4,8-см, высота 47 см). Элюируют 1500 мл хлористого метилена. Первую фракцию 500 мл отбрасывают, две следующие соедин ют и концентрируют досуха, получают 16,9 г 2-|3- тиено/2 ,3-Ь/тиен-2-ил-карбонил фенил пропионитрил в виде масла, R 0,60 (хроматографи  на силикагеле, растворитель хлористый метилен).

Пример 2. КЗ,16 г 2-|3-Ст ено/3,2-Ъ/тиен-2-ил-карбонил -фенил iпропионовой кислоты в виде раствора S 50 млдиметилформамида добавл ют 7,2 мл 40%-ного водного раствора гидрата окиси тетрабутиламмонй , реакционную смесь выдерживают при в течение 10 мин посЛе чего концентрируют до объема около 10 мин Эту операцию повтор ют дважды после растворени  полученного остатка в 50 мл диметилформамида. Окончатепьно полученный остаток раствор ют в 35 м диметилформамида и добавл ют затем к 1,94 г 1-(3-хлорпропил)-4-метилпиперазина в растворе в 15 мл диметилформамида . После выдерживани  в течение 16 ч при реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч, после чего отгон ют растворитель . Полученный остаток выливают в 150 мл дистиллированной воды и четырежды экстрагируют 240 мл хлористого метилена, экстракты объедин ют и промывают 3 раза дистиллированной водой 150 мл, сушат сульфатом натри , фильтруют и разгон ют. Полученный остаток 4,8 г выливают в 120 мл эфира , добавл ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют. После удалени  растворител  досуха получают 4,4 г .3- (4-метил-1-пиперазинил)-пропионового эфира 2-J3- тиено-/3 , 2-Ь/-тиенил-2-карбонил -фенил -пропионовой кислоты в виде масла.

4,4 г зЧ4-метил- 1-пиперазинил)пропионового эфира 2- 3-тиёно-/3,2-Ъ тиенил-2-карбонил -фенил j-пропионовой кислоты раствор ют в 40 мл абсолютного этилового спирта и добавйп ют к 5 мл эфирного раствора 5 н. сол ной кислоты. После выдерживани  реакционной смеси в течение 20 ч при 5°С выдел ютс  кристаллы, которые отфильтровывают, дважды промывают эфиром (общее количество 10 мл) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) , температуре около в присутствии гранулированного гидрата окиси кали , получают 2,2 г дихлоргидрата 3- (4-метил-1-пиперазинил )-пропилового эфира 2- 3- тиено3 ,2-Ъ/тиeнил-2-кapбoнил -фeнилj|-пpoпионовой кислоты, имеющего температуру плавлени  224С.

2- 3- Тиено/3,2-в/тиенил-2-карбонил -фенил -пропионовую кислоту получают по следующему способу: 32,7 г нитрила 2- 3- тиено/3,2-Ъ/тиенил-2карбонил1-фенил -пропионовой кислоты в смеси 50 мл 35%-ного раствора гидрта окиси кали  концентрацией 200 мл этилового спирта кип т т б ч (за ходом реакции след т по количеству выдел ющегос  аммиакат. После охлаждени  из смеси отгон ют досуха растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и , остаток извлекайт 300 мл дистиллированной воды и трижды экстрагируют эфиром (общее количество 150 мл). Водный раствор перемешивают с 3 г растительной сажи, 1фильтруют, подкисл ют до рН 2, добавл   водный раствор 12 н. сол ной кислоты, и четырежды экстрагируют эфиром (общее количество 280 мл).

0 Эфирные экстракты объедин ют, трижды промывают водой дистиллированной (.общее количество 150 мл ,сушат сульфатом натри  и отгон ют растворитель. Остаток весом 23 г раствор ют в

5 50 мл нагретой до кипени  уксусной кислоты, к раствору добавл ют 2 г рас тительной сажи, фильтруют и перемешивают при температуре.около 20°С 17 ч. Образующиес  кристаллы отдел ют фильтрованием , промывают 8 мл лед ной уксусной кислоты и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около 20°С в присутствии гидрата окиси кали  в виде гранул, получают 9 г 2-J3-Iтиено/3,2 Ъ/ тиенил-25 -карбонил -фенил}-прЬпионовой кислоты с температурой плавлени  133°С.

Нитрил 2-|3- тиенол/3,2-Ь/тиенил-2-карбонил -фенил J-пропионовой кислоты получают согласно следующему

0 способу.,

В раствор 28 г тиено/3,2-Ь/тиофена и 56,5 г 2-(З-хлорформилфенил)пропиойитрила в 500 мл хлористого метилена добавл ют по капл м в тече5 мне 1 ч суспензию 83,5 г хлористого алюмини  в 500 мл хлористого метилена , реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при температуре около 20°С, после чего выливают в 1 кг

0 льда. Раствор в хлористом метилене cjr дел ют декантацией, промывают два раза дистиллированной водой (общее количество 600 мл), два раза 600 мл 10%-него водного раствора карбоната натри , два раза дистиллированной во5 дой (общее количество 600 мл), сушат сульфатом натри  и отгон ют растворитель . Остаток извлекают 600 мл эфира , перемешивают с 5 г растительной сажи и фильтруют, из фильтрата от0 гон ют растворитель, а остаток (60 г раствор ют в 200 Мл хлористого метилена и перемешивают в течение 2 ч с 1 н. водным раствором едкого натра. Органическую фа.зу декантируют, триж5 ды промывают дистиллированной водой (общее количество 300 мл), сушат сульфатом натри , после чего раст-воритель отгон ют. Остаток .49 г) раствор ют в,смеси 40 мл этилацетата и 160 мл этилового спирта при ки0 пении, после чего реакционную смесь охлаждают в течение 3 ч при температуре около ,-при этом выдел ютс  кристаллы, которые отдел ют фильтр ванием, дважды промывают (всего

Claims (1)

1. S -7;.-. . .; .f 9 iVi 40 мл) ctAecbK, содержащей 20% ацетата и 80% этилового спирта, и гушат при пониженном давлении 20 м рт. ст.) и температуре около в присутствии гранулированного гидрата окиси кали . Получают 36,6 г 2- |з- тиено/3,2-Ь/тиенил-2-карбонил -фенил}-пропионитрила с температурой плавлени  75°С, Соединени  общей формулы I обладают жаропонижающим, противовоспалительным и болеутол ющим действием, а также  вл ютс  ингибиторами тромбоцитной агрегации. Формула изобретени  Способ получени  эфиров тиенотиенилкарбонилфенилалкановых кислот общей формулы I . ,;; снсоо(сн2.)и1( , (i) «U OR водород или алкил с 1-4 атогде R мами углерода; равно 1, 2, 3 или 4; алкил с 1-4 атомами углерода или N(R)a п ти- или шестичленный гетероцикл, содержащий , один или два атома азота А - 2-тиено/3,2-Ъ/тиенильный или 2-тиено/2,З-Ъ/тиенильный ра-, дикал, наход щийс  в положении 3 или 4, или их солей или оптически активных изомеров, отличающийс  тем, что соединение общей формулы (II) где А и R имеют вышеуказанные значени , М - щелочной металл или аммоний, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (IН) ((CH2)nX, где и п - имеют вьошеуказанные значени , X - галоген, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли или оптически активного изомера . Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Хими , 1968, с. 348.