NO115333B

NO115333B -

Info

Publication number: NO115333B
Application number: NO154170A
Authority: NO
Inventors: E Schultz
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1963-07-29
Filing date: 1964-07-28
Publication date: 1968-09-23
Also published as: FR1568705A; IL21692A; GB1138873A; FR5637M; CH474491A; BE651070A; SE316164B; DE1593007A1; BR6678841D0; FR4033M; CH471093A; DE1468340A1; NL6408669A; FR1500803A; GB1040555A; BR6461186D0; US3275685A; NL6605835A

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive carboxylsyrer.

Foreliggende oppfinnelse angåx en fremgangsmåte ved fremstilling av a-alkyliden-sul-fonylfenoxyeddiksyreprodukter og salter, estere, amider og hydrazinoderivater derav.

Produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har natriuretiske egenskaper og finner særlig anvendelse vedøket natrium-, klorid- og væskeekskresjon som er nyttig ved behandling av watersott og andre tilstander som følger av eller kompliseres ved unormal natrium- og væs-keretensjon.

Produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, og som har vist seg å ha særlig utpreget virkning for å øke natrium- og væskeutskillelse, har formelen VI:

hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, R<1>og R<2>som er like eller forskjellige, er hydrogen, halogen eller lavere alkyl, og salter, estere, amider og hydrazinoderivater derav, men fortrinnsvis den frie syre eller et salt derav. Forbindelser hvor R<1>og R<2>er bundet i henholdsvis 2- og 3-stilling i fenoxy-eddiksyre gruppen, er særlig virksomme natriuretiske og diuretiske produk-ter.

Forbindelsene med formel VI fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at en forbindelse med formel V:

hvor R, R<1>og R<2>er som ovenfor angitt, dehydro-halogeneres og forsåpes, hvoretter den erholdte syre eventult overføres til et salt, en ester, amidet eller hydrazinoderlvatet på i og for seg kjent vis.

Særlig foretrukket er 3-klor-4-(l-methylenpropylsulfonyl)-fenoxyeddiksyre som fåes ved å gå ut fra methyl-3-klor-4-(l-klormethylpropyl-sulfonyD-fenoxyacetat og 2,3-dimethyl-4-vinylsulfonylfenoxyeddiksyre som fåes ved å gå ut fra methyl-2,3-dimethyl-4-(p-klorethylsulfonyl) - fenoxyacetat.

Forbindelsene kan generelt fremstilles fra en ester (fortrinnsvis lavere-alkylester) av en mercaptofenoxyeddiikisyre (I) ved fremgangsmåten som illustreres ved følgende reaksjons-skjema:

Skjønt ovenstående reaksjonsskjerna belyser fremstillingen av de foretrukne 4-vinylsulfonylfenoxyeddiksyre -forbindelser, illustrerer det også fremstillingen av andre stillings-isomerer. R, R<1>og R<2>i ovenstående formler har den ovenfor angitte betydning. Det skal videre påpekes at skjønt ovenstående ligning viser dehydrohaloge-neringen og forsåpningen av et alkyl-4-(|3-klor-alkyLsulfonyl)-fenoxyacetat (V), kan andre halogen-substituerte analoger av denne forbindelse, som kan fremstilles ved å anvende et passende halogeneringsmiddel istedenfor kloreringsmidlet angitt i ovenstående ligning, også underkastes 'dehydrohalogenering og forsåpning på lignende måte for å få det ønskede produkt (VI)..

Forbindelsene I og II omsettes fortrinnsvis ved oppvarmning i nærvær av natriumalkoxyd og et oppløsningsmiddel, såsom en alkanol, fortrinnsvis methanol eller ethanol, til forbindelse III. Dette produkt, III, overføres til forbindelse IV med, for eksempel thionylklorid eller visse andre midler såsom hydrogenklorid, idet reak-sjonen lettes ved oppvarmning for å danne produkt IV. Svovelatomet i produkt IV oxyderes til sulfonylgruppen ved å oppvarme en blanding av produktet IV og et oxyderingsmiddel, såsom et peroxyd, som bekvemt kan være hydrogenperoxyd, og det således dannede produkt V dehydro-halogeneres så og forsåpes ved kjente fremgangsmåter under dannelse av de nye vinylsufonyl-fenoxyeddiksyreforbindelser ifølge oppfinnelsen. Dehydrohalogenering og forsåpning utføres fortrinnsvis ved å suspendere produkt V i vann og sakte tilsette 10 procentig natriumhydroxyd dråpevis inntil blandingen viser en svak, perma-nent alkalitet. Forsiktig syring bevirker så fel-ning av VI.

Hvis det er nødvendig å fremstille utgangsmaterialet, forbindelse I, kan den nedenfor illu-strerte fremgangsmåte med fordel anvendes:

Den lett tilgjengelige nitrofenol (VII) oppvarmes med en ester av en halogeneddiksyre i nærvær av en base, såsom et alkalimetalloxyd, for å danne esteren av nitrofenoxyeddiksyre (VIII). Nitrogruppen i VIII reduseres katalytisk til aminogruppen (forbindelse IX) som så dia-zoteres (hvilket medfører en samtidig forsåpning) til diazofenoxyeddiksyre (X). Diazotering kan utføres ved kjente fremgangsmåter som ved behandling med salpertersyrling. Når forbindelse X omsettes med kalium-thioxantat (eller andre alkalimetall-thioxanteter) dannes mercaptofenoxyeddiksyre forbindelsen (XI) som så kan forestres ved omsetning med en alkanol til den tilsvarende ester (I).

Hvis det også skulle være nødvendig å fremstille utgangsmaterialet II, kan dette gjøres ved å redusere en ester (fortrinnsvis lavere alkyles-

ter) av en«-halogensyre av formelen

Alkyl med lithium-aluminiumhydrid hvorved utgangsmaterialet II dannes.

De ovenfor beskrevne fremgangsmåter vil bli beskrevet mere detaljert i de etterfølgende eksempler som er illustrerende, men som ikke må betraktes som begrensende for oppfinnelsen til de spesielle reaksjonsbetingelser eller spesielle forbindelser som er anvendt som eksempler.

Eksempel 1: 3- klor- 4- vinylsulfonylfenoxyeddiksyre Trinn A: Fremstilling av ethyl- 3- klor- 4- nitrofenoxyacetat.

20,4 g (0,887 mol) natrium ble oppløst i 750 ml absolutt ethanol. Til denne oppløsning ble til-

satt 154 g (0,887 mol) 3-klor-4-nitrolfenol opp-løst i 200 ml absolutt ethanol. Oppløsningen ble oppvarmet til kokning og 148 g (0,887 mol) ethylbromacetat tilsatt. Blandingen ble så oppvarmet i 16 timer, alkoholen avdestillert og vann derpå tilsatt til redsiduet. Blandingen ble ekstrahert med ether og etherekstraktet tørret og inndampet. Residuet ble krysallisert fra ethanol hvorved man fikk 140 g ethyl-3-klor-4-nitro-fenoxyacetat med smeltepunkt 59—60° C.

Analyse beregnet for CioHi0ClN05:

C 46,25; H 3,88

Funnet: C 46,60; H 3,92.

Trinn B: Fremstilling av ethyl- 3- klor- 4-aminofenoxyacétat.

Til en suspensjon av 1,5 g 10 procentig ruthenium på carbon i ethanol ble der tilsatt en suspensjon av 51,94 g (0,02 mol) ethyl-3-klor-4-nitrofenylacetat i 250 ml ethanol. Blandingen ble hydrogenert i et Parr apparat idet, den be-regnete mengde hydrogen ble absorbert i løpet av 23 timer. Fjernelse av katalysatoren og opp-løsningsmidlet ga 43 g ethyl-3-klor-4-amino-fenoxyacetat som smeltet ved ca. 67° C. Dette produkt ble anvendt i det neste trinn uten videre rensning.

Trinn C: Fremstilling av 3- klor- 4-mercaptofenoxyeddiksyre.

83,7 g (0,364 mol) ethyl-3-klor-4-amino-' fenoxyacetat ble oppløst i en varm blanding av> 145 ml 6N saltsyre. Oppløsningen ble hurtig av-1 kjølt til 0° C under omrøring for å få et fint bunnfall av amin-hydrokloridet. Til den om-

rørte oppløsning ble ved — 5 til 0° C tilsatt en oppløsning av 26,8 g natrium nitrit i 61 ml vann. Den dannede oppløsning av diazonium salt ble hurtig filtrert gjennom glassull. Den kolde opp-løsning ble så tilsatt sakte til en omrørt oppløs-ning av 79,8 g kalium-ethylxantat i 87,2 ml vann ved 40—50° C. Etter at tilsetningen var avsluttet, ble blanding holdt ved 25—30° C i 48 timer; hvorpå det øvre vandige skikt ble dekantert fra det gjenværende røde oljeaktige skikt og ekstrahert med ether. Etherekstraktet og den røde olje ble forenet og oppløsningen vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Etheren ble så fordampet og den gjenværende olje opp-løst i 242 ml 95 procentig ethanol, blandingen ble oppvarmet til kokning og 85 g kaliumhydroxyd pellets ble tilsatt med en slik hastighet at til-bakeløpskokningen opprettholdes uten tilførsel av varme utenfra. Blandingen ble kokt i 16 timer og alkoholen så avdestillert. Residuet ble opp-løt i 240 ml vann, vannoppløsningen ble ekstrahert med ether og syret med konsentrert saltsyre. Det gulbrune faste stoff som utskiltes, ble oppløst i ether, etheroppløsningen ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse av etheren ga 3-klor-4-mercaptofenoxyeddiksyre som et gulbrunt fast stoff i en mengde av 55,7 g, som ble anvendt i det neste trinn uten videre rensning.

Trinn D: Fremstilling av methyl- 3- klor- 4-mercaptofenoxy acetat. 26 g 3-klor-4-mercaptofenoxyeddiksyre ble oppløst i 53,6 ml methanol og 4,16 ml konsentrert svovelsyre ble forsiktig tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 16 timer, avkjølt og neutralisert med 10 procentig natriumbicarbo-natoppløsning. Overskuddet av methanol ble fjernet ved destillasjon under nedsatt trykk og residuet ekstrahert med ether. Etheroppløsnin-gen ble så tørret over magnesiumsulfat. Etter fordampning av etheren, ble residuet destillert for å erholde en halvfast gul olje med kokepunkt 115—125° C ved 0,3 mm trykk. Oljen krystalli-serte fra methanol hvorved man fikk 3,4 g methyl-3-klor-4-mercaptofenoxyacetat med smeltepunkt 54,5—55° C.

Analyse beregnet for C9H9CIO3S:

C 46,45; H 3,90; Cl 15,24; S 13,78;

Funnet: C 46,94, H 4,07; Cl 14,98; S 13,59.

Trinn E: Fremstilling av methyl- 3- klor- 4-( fi- hydroxyethyl)- mercaptofenoxyacetat.

9,28 g (0,04 mol) methyl-3-klor-4-mercapto-fenoxyacetat i 50 ml methanol ble tilsatt til en oppløsning av 1,10 g (0,044 mol) natrium i 150 ml methanol. Blandingen ble oppvarmet til kokning og 5,55 g (0,044 mol)[3-bromethanol ble tilsatt under omrøring. Omrøring og oppvarmning ble fortsatt i 2% timer. Alkoholen ble så avdestillert. Vann ble tilsatt for å oppløse de uorganiske salter og blandingen ble å ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble tørret over natriumsulfat og etheren fjernet ved fordampning. Residuet ble tørret videre ved azeotrop destillasjon med ben-

zen. Etter fjernelse av all benzenen ble residuet anvendt i det neste trinn da destillasjon av det oljeaktige produkt bevirker polymerisering.

Trinn F: Fremstilling av methyl- 3- klor- 4-( fi- klorethylmercapto)- fenoxyacetat.

Det oljeaktige residuum fra trinn E ble opp-løst i 50 ml frisk benzen og 9,52 g (0,08 mol) thionylklorid ble tilsatt. Etter at den første reak-sjon hadde gitt seg, ble blandingen oppvarmet i 2y2timer. Benzenen og overskudd av thionylklorid ble fordampet under nedsatt trykk ved 80—90° C. Ytterligere to 50 ml porsjoner benzen ble tilsatt og fordampet for å fjerne thionylklori-det fullstendig. Det oljeaktige residuum ble anvendt direkte i neste trinn.

Trinn G: Fremstilling av methyl- 3- klor- 4-( fi- klorethylsulfonyl)- fenoxyacetat.

Produktet fra trinn F ble oppløst i eddiksyre og 11,4 g (0,1 mol) 30 procentig hydrogenperoxyd ble tilsatt porsjonsvis under omrøring ved 5—10° C. Blandingen fikk så lov til å oppvarmes til 25—30° C og ble holdt ved denne temperatur i 16 timer og derpå oppvarmet ved 80—90° C i 1timer. 10 ml eddiksyre og 11,4 g hydrogenperoxyd ble tilsatt og blandingen ble så oppvarmet i ytterligere to timer. Blandingen ble tilsatt til 500 ml vann og den melkeaktige suspensjon som ble dannet, størknet gradvis. Det faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørret ved 25—30° C. Det tørrede produkt ble oppsluttet med varm benzen i tre 50 ml porsjoner hvorved man fikk 5,8 g methyl-3-klor-4-(|3-klorethylsulfonyl)-fonoxyacetat som smeltet ved ca. 165° C.

Trinn H: Fremstilling av 3- klor- 4-vinylsufonylfenoxy eddiksyre. 1 g methyl-3-klor-4-(|3-klorethylsulfonyl)-fenoxyacetat ble suspendert i 10 ml vann og 10 procentig natriumhydroxyd ble tilsatt dråpevis med en slik hastighet at den opprinnelig basiske reaksjonsblanding ble nøytral etter hver tilsetning. Da blandingen forble basisk ved denne fremgangsmåte, ble den syret med saltsyre. Det faste stoff som ble dannet, ble fraskilt og tørret ved 65° C i luft. Ved krystallisasjon fra isopropylalkohol fikk man i 0,27 g 3-klor-4-vinylsulfonylfenoxyeddiksyre, som smeltet ved 177—178° C.

Analyse beregnet for C10H9CIO5S:

C 43,42; H 3,28; Cl 12,82; S 11,59;

Funnet: C 43,25; H 3,42; Cl 12,66; S 11,25.

Eksempel 2: 3- klor- 4- vinylsulfonylfenoxyacetpiperidid.

5,52 g (0,22 mol) 3-klor-4-vinylsulfonylfenoxyeddiksyre fra eksempel 1 ble tilsatt til 100 ml 0,6N methanolisk hydrogenklorid. Blandingen ble holdt ved 25° C i 16 timer og derpå ble methanolen og hydrogenkloridet fjernet ved 25° C under nedsatt trykk. Residuet ble tatt opp i 50 ml tørr benzen og 2,55 g (0,03 mol) piperidin

ble tilsatt. Blandingen ble holdt ved 25—30° C i 48 timer. Bunnfallet av 3-klor-4-vinylsulfonyl-fenoxyacetpiperidin ble så samlet ved filtrering og omkrystallisert fra isopropylalkohol.

Eksempel 3: Natrium- 3- klor- 4- vinylsulfonylfenoxyacetat.

2,76 g (0,01 mol) 3-klor-4-vinylsulfonylfenoxyeddiksyre fra eksempel 1 ble suspendert i 100 ml vann og IN natriumhydroxyd ble tilsatt inntil den dannede oppløsning var såvidt basisk. Oppløsningen ble nøytralisert ved tilsetning av mere 3-klor-4-vinylsulfonylfenoxyeddiksyre, filtrert for å fjerne overskudd av fast syre og opp-løsningen ble inndampet til tørrhet ved 30° C ved nedsatt trykk hvorved man fikk natrium-3-klor-4-vinylsulfonylfenoxyacetat.

Eksempel 4: Methyl- 3- klor- 4- vinylsulfonylfenoxyacetat.

7,28 g (0,03 mol) 3-klor-4-vinylsulfonylfenoxyeddiksyre fra eksempel 1 ble oppløst i 100 ml 6N methanolisk hydrogenklorid. Blandingen ble holdt ved 25—30° C i 16 timer. Hydrogenkloridet.og overskudd av methanol ble fjernet ved destillasjon ved 25° C ved nedsatt trykk hvorved man fikk fast methyl-3-klor-4-vinylsulfonyl-fenoxyåcetat.

Eksempel 5:

4- vinylsulfonylfenoxy eddiksyre.

Trinn A: Fremstilling av 4-mercaptofenoxeyddiksyre.

Når i eksempel 1, trinn C, ethyl-4-amino-fenoxyacetat anvendes istedenfor ethyl-3-klor-4-aminofenoxyacetatet som anvendes der, ble produktet 4-mercaptofenoxyeddiksyre, et gult fast stoff som etter krysallisasjon fra benzen gir et 23 procentig utbytte av et produkt som smel-ter ved 138—142° C.

Analyse bergnet for C8H8OsS:

C 52,16; H 4,38; S 17,41;

Funnet: C 52,71; H 4,29; S 16,72.

Trinn B: Fremstilling av methyl- 4-mer captofenoxy acetat.

Ved å erstatte 3-klor-4-mercaptofenoxyeddiksyre som ble anvendt i eksempel 1, trinn D, med en ekvimolar mengde 4-mercaptofenoxyeddiksyre, og ved å følge praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, trinn D, fikk man methyl-4-mercaptofenoxy-acetat i form av et hvitt fast stoff som smeltet ved 107—108° C.

Analyse beregnet for C9H10O3S:

C 54,53; H 5,08; S 16,17;

Funnet: C 54,77; H 4,98; S 16,16.

Trinn C: Fremstilling av: methyl- 4-($-hydroxyethylmercapto)- fenoxyacetat og 4-(p-hydroxy ethylmercapto)- fenoxyeddiksyre.

Når i eksempel 1, trinn E, en ekvimolar mengde methyl-4-mercaptofenoxyacetat anvendes istedenfor methyl-3-klor-4-mercaptofenoxy-acetat som ble anvendt der, var produktet methyl-4- (p-hydroxyethylmercapto) -fenoxyacetat, en olje med kokepunkt 176—178° C ved 0,5 mm trykk. Ved å hydrolysere en del av esteren i methanolisk kaliumhydroxyd fikk man 4-(p-hydroxyethylmercapto)-fenoxyeddiksyre, som etter krystallisasjon fra vann eller ethylacetat smeltet ved 109—112° C.

Analyse beregnet for C10H12O4S:

C 52,61; H 5,30; S 14,04;

Funnet: C 53,00; H 5,37; S 14,26.

Trinn D: Fremstilling av methyl- 4-( fi-klore thylmercapto)- fenoxyace tat.

2.6 g (0,093 mol) methyl-4-(p-hydroxyethylmercapto) -fenoxyacetat ble gradvis tilsatt til 44 g (0,372 mol) thionylklorid. Blandingen ble

oppvarmet i iy2time og overskudd av thionylklorid fjernet ved destillasjon ved nedsatt trykk. Residuet ble destillert hvorved man fikk 19,3 g (83 %) methyl-4-(|3-klorethylmercapto) -fenoxyacetat med kokepunkt 150—155° C ved 0,5 mm trykk.

Trinn E: Fremstilling av methyl- 4-klorethylsulfonyl)- fenoxyacetat.

1.7 g (0,045 mol) av produktet fra trinn D ble oppløst i 45 ml eddiksyre og 31 g 30 procentig hydrogenperoxyd tilsatt sakte ved 10° C. Blandingen ble holdt ved 25—30° C i en time og derpå oppvarmet ved 80—90° C i 2l/ 2 time, av-kjølt og heilt i 300—400 ml vann. Det faste méthyl-4- (p-klorethylsulfonyl) -fenoxyacetat som utskiltes, ble vasket med vann. og tørret over fosforpentoxyd ved nedsatt trykk.

Trinn F: 4- vinylsulfonylfenoxyeddiksyre.

0,5 g (0,0017 mol) mehyl-4-(p-klorethylsulfonyl)-fenoxyacetat ble oppløst i 10 ml tetra-hydrofuran og 0,25 g (0,0027 mol) triethylamin tilsatt. Blandingen ble holdt ved 25—30° C i 20 timer og triethylamin-hydrokloridet som feltes, ble fjernet ved filtrering. Tetrahydrofuranet ble fordampet ved 80—90° C og vann tilsatt til det oljeaktive residuum som snart størknet. 2,5 procentig natriumhydroxyd oppløsning ble tilsatt dråpevis under omrysting til blandingen idet blandingen forsiktig ble holdt akkurat basisk. Alt bortsett fra noen få flak av det faste stoff oppløstes. Blandingen ble filtrert og syret med saltsyre og en olje som snart størknet, skiltes ut. Det faste stoff ble oppsamlet, tørret ved 65° C og krystallisert fra en blanding av benzen og ethylacetat hvorved man fikk: 0,150 g 4-vinylsulfonylfenoxyeddiksyre med smeltepunkt 153,5 —154,5° C.

Analyse beregnet for C10H10O5S:

C 49,59; H 4,16; S 13,23;

Funnet: C 50,18; H 4,39; S 12,87.

Eksempel 6: 4- vinylsulfonyl- 3- bromfenoxy eddiksyre.

Ved å erstatte 3-klor-4-nitrofenolen anvendt i eksempel 1, trinn A, med en ekvimolar mengde 3-brom-4-aminofenol og følge praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, trinn A, fikk man ethyl-3-brom-4-aminofenoxy-acetat. Dette produkt ble så anvendt istedenfor ethyl-4-amino-3-klorfenoxyacetatet som ble anvendt i eksempel 1, trinn C, og omsatt med de andre reagenser og reaktanter ved den samme fremgangsmåte som der beskrevet for å få 3-brom-4-mercaptofenoxyeddiksyre. Denne forbindelse ble forestret under anvendelse av samme reaksjonsbetingelser og reaktanter og reagenser som beskrevet i trinn D i eksempel 1, for å få methyl-3-brom-4-mercaptofenoxyacetat. Når dette produkt ble omsatt med |3-brommethanol i nærvær av natriummethoxyd ved fremgangsmåten beskrevet i trinn E i eksempel 1, fikk man methyl-3-brom-4- (p-hydroxyethylmercapto)-fenoxyacetat. p-hydroxyl gruppen i denne forbindelse ble erstattet med kloratomet ved omsetning med thionylklorid som beskrevet i trinn F i eksempel 1 og derpå ble den således erholdte mercapto gruppe i methyl-3-brom-4-(pklorethyl-mercapto gruppe imethyl-3-brom-4-(p-klorethyl~ gruppen ved behandling med hydrogenperoxyd ved den fremgangsmåte som er beskrevet i trinn G i eksempel 1. Det således erholdte methyl-3-brom-4- (p-klorethylsulfonyl) -fenoxyacetat ble så dehydrohalogenert og forsåpet ved fremgangsmåten beskrevet i trinn H i eksempel 1 hvorved man fikk 3-brom-4-vinylsulfonylfenoxyeddiksyre.

Eksempel 7: 3- methyl- 4- vinylsulfonylfenoxyeddiksyre. Ved å erstatte 3-klor-4-nitrofenolen som ble anvendt i eksempel 1, trinn A, med en ekvimolar mengde 3-methyl-4-aminofenol og ved å følge praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, trinn A, fikk man ethyl-3-methyl-4-aminofenoxyacetat. Dette produkt ble så anvendt istedenfor ethyl-3-klor-4-amino-fenoxyacetatet som ble anvendt i eksempel 1, trinn C, og omsatt med de andre reagenser og reaktanter ved samme metode som der beskrevet, for å danne 3-methyl-4-mercaptofenoxyeddiksyre. Denne forbindelse ble så forestret under anvendelse av samme reaksjonsbetingelser og reaktanter cg reagenser som beskrevet i trinn D i eksempel 1, hvorved man fikk methyl-3-methyl-4-mercaptofenoxyacetat. Da dette produkt ble omsatt med p-bromethanol i nærvær av natriummethoxyd ved fremgangsmåtene beskrevet i trinn E i eksempel 1, fikk man methyl-3-methyl-4- (p-hydroxyethylmercapto) -fenoxyacetat. p-hydroxy gruppn i denne forbindelse ble erstattet av et kloratom ved omsetning med thionylklorid som beskrevet i trinn F i eksempel

1 og derpå ble den således erholdte svovelgruppe

i methyl-3-methyl-4-(p-klorethylmercapto)-fe-noxyacetatet oxydert til en sulfonylgruppe ved behandling med hydrogenperoxyd ved fremgangsmåten beskrevet i trinn G i eksempel 1. Det såldes erholdte methyl-3-methyl-4-(p-klorethylsulfonyl)-fenoxyacetat ble så dehydrohalogenert og forsåpet ved fremgangsmåten beskrevet i trinn H i eksempel 1 hvorved man fikk 3-methyl-4-vinylsulfonylfenoxyeddiksyre.

Eksempel 8: 2, 3- dimethyl- 4- vinylsulfonylfenoxyeddiksyre.

Ved å erstatte 3-klor-4-nitrofenolen anvendt i eksempel 1, trinn A, med en ekvimolar mengde 2,3-dimethyl-4-aminofenol og ved å anvende praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, trinn A, fikk man ethyl-2,3-dimethyl-4-aminofenoxyacetat. Dette produkt ble så anvendt istedenfor ethyl-3-klor-4-amino-fenoxyacetatet som ble anvendt i eksempel 1, trinn C, og omsatt med de andre reagenser og reaktanter ved samme metode som der beskrevet, hvorved man fikk 2,3-dimethyl-4-mercaptofenoxyeddiksyre. Denne forbindelse ble så forestret under anvendelse av samme reaksjonsbetingelser og reaktanter og reagenser som beskrevet i trinn D i eksempel 1, hvorved man fikk methyl-2,3-dimethyl-4-mercaptofenoxyacetat. Når dette produkt ble omsatt med p-bromethanol i nærvær av natriummethoxyd ved fremgangsmåten beskrevet i trinn E i eksempel 1 fikk man methyl-2,3-dimethyl-4-(p-hydroxy - ethylmercapto) -fenoxyacetat. p-hydroxygruppen i denne forbindelse ble erstattet med et kloratom ved omsetning med thionylklorid som beskrevet i trinn F i eksmpel 1 og derpå ble mercaptogruppen i det således erholdte methyl-2,3-dimethyl-4-(p-klorethylmercapto)-fenoxyacetat oxydert til en sylfonylgruppe ved behandling med hydrogenperoxyd ved fremgangsmåten beskrevet i trinn G i eksempel 1. Det således erholdte methyl-2,3-dimethyl-4-(p-klorethylsulfonyl)-fenoxyacetat ble så dehydrohalogenert og forsåpet ved fremgangsmåten beskrevet i trinn H i eksempel 1 hvorved man fikk 2,3-dimethyl-4-vinylsulfonylfenoxyeddiksyre.

Eksempel 9: 2, 3- diklor- 4- vinylsulfonylfenoxyeddiksyre.

Ved å erstatte 3-klor-4-nitrofenolen som ble anvendt i eksempel 1, trinn A, med en ekvimolar mengde 2,3-diklor-4-aminofenol og ved å anvende praktisk talt samme fremgangsmåte som beskrevet i eksempel 1, trinn A, fikk man ethyl-2,3-diklor-4-aminofenoxyactat. Dette produkt ble så anvendt istedenfor ethyl-3-klor-4-aminofenoxyacetatet anvendt i eksempel 1, trinn C, og omsatt med de andre reagenser og reaktanter ved samme fremgangsmåte som der beskrevet hvorved man fikk 2,3-diklor-4-mercap-tofenoxyeddiskyre. Denne forbindelse ble så forestret under anvendelse av de samme reaksjonsbetingelser og reaktanter og reagenser beskre vet i trinn D i eksempel 1 hvorved man fikk methyl-2,3-diklor-4-mercaptofenoxyacetat. Da dette produkt ble omsatt med p-bromethanol i nærvær av natriummethoxyd ved fremgangsmåten beskrevet i trinn E i eksempel 1 fikk man methyl-2,3-diklor-4- (p-hydroxyethylmercapto) - fenoxyacetat. p-hydroxygruppen av denne forbindelse ble erstattet med et kloratom ved omsetning med thionylklorid som beskrevet i trinn F i eksempel 1 og derpå ble mercaptogruppen i det således erholdte methyl-2,3-diklor-4-(p-klorethylmercapto)-fenoxyacetat oxydert til en sulfonylgruppe ved behandling med hydrogenperoxyd ved fremgangsmåten beskrevet i trinn G i eksempel 1. Det således erholdte methyl-2,3-diklor-4- (p-klorethylsulfonyl)-fenoxyacetat ble så dehydrogenert og forsåpet ved fremgangsmåten beskrevet i trinn H i eksempel 1 hvorved man fikk 2,3-diklor-4-vinyl-sulfonylfenoxyeddik-syre.

Eksempel 10: 3- klor- 4-( 1 - methylenpropylsulfonyl) -

f enoxy eddiksyre.

Ved å erstatte p-bromethanolen som ble anvendt i eksempel 1, trinn E, med en ekvimolar mengde 2-brombutanol og ved å følge praktisk talt samme fremgangsmåte og under anvendelse av de andre reagenser og reaktanter der beskrevet, fikk man methyl-3-klor-4-(l-hydroxyme-thylpropylmercapto) -fenoxyacetat. 1-hydroxyl-gruppen i denne forbindelse ble erstattet med et kloratom ved omsetning med thionylklorid som beskrevet i trinn F i eksempel 1 og derpå ble svovelet i det således erholdte methyl-3-klor-4-(1-klormethylpropylmercapto)-fenoxyacetat oxydert til en sulfonylgruppe ved behandling med hydrogenperoxyd ved fremgangsmåten beskrevet i trinn G i eksempel 1. Det således erholdte methyl-3-klor-4- (1-klormethylpropylsul-fonyl)-fenoxyacetat ble så dehydrohalogenert og forsåpet ved fremgangsmåten beskrevet i trinn H i eksempel 1 hvorved man fikk 3-klor-4-(l-methylenpropylsulfonyl)-fenoxyeddiksyre.

Det vil innsees at doseringen av de nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen vil variere over et vidt omåde avhengig av alderen og vekten av den pasient som behandles, av den spesielle lidelse som skal behandles og den rela-tive virksomhet (potency) av det valgte diuretiske middel. Den samlede dagsdose vil være i området fra 25—2 000 mg tilført fordelt i doser i løpet av dagen. Tir dette formål kan tabletter, piller, kapsler og lignende inneholde for eksempel 25 til 500 mg aktiv bestanddel fremstilles for den symptomatiske avpasning av dosene til den enkelte pasient. Disse doser synes å være vel under de giftige doser av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse av formelen VI

hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, R1 og R2 er hydrogen, halogen eller lavre alkyl, og salter, estere, amider og hydrazinoderivater derav,karakterisert vedat en forbindelse av formelen V:

hvor R, R<1>og R<2>er som ovenfor angitt, dehy-drohalogeneres og forsåpes, og at den erholdte syre eventuelt overføres til et salt, en ester, amidet eller hydrazinoderivatet på i og for seg kjent vis.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat der som utgangsmateriale anvendes methyl-3-klor-4- (1-klormethylpropyl-sulfonyl) -f enoxyacetat.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat der som utgangsmateriale anvendes methyl-2,3-dimethyl-4- (p-klorethylsulfonyl) -fenoxyacetat.