DE1902559A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolinenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von 4"substituierten 3.4-Dihydro-6.7-dimethoxy-isochinolinen Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3.4-Dihydro-6.7-dimethoxy-isochinolinen der allgemeinen Formel 1 (siehe Anlage), worin n die Zahl 1 oder 2, R1 ein aromatisches oder heterocyclisches Ringsystem wie zum Beispiel den Phenyl-, Pyridyl-2-, Pyridyl-3-, Pyridyl-4-, oder den Furylrest bedeuten, welches durch die Reste R3 und R4 substituiert sein kann, wobei R3 und R4 gleiche oder verschiedene Substituenten bedeuten, die für Fn Wasserstoff oder Halogen-4Atom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxyl-, Nitro-, Cyan- oder eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe stehen und R2 ein Wasserstoff Atom oder die Methylgruppe bedeutet, und wenn R4 den Phenylrest und R2 ein Wasserstoff-Atom oder die Methylgruppe und R3 und R4 Wasserstoff-Atom bedeuten, dann bedeutet n nur die Zahl 2, und wenn R1 einen Phenylrest, R2 und R3 ein Wasserstoff-Atom und R4 ein Chlor-Atom in p-ellung bedeuten, dann bedeutet n ebenfalls nur die Zahl 2, und ihren Salzen mit physiologischverträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
- Die neuen 1-substituierten 3.4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinoline der allgemeinen Formel I und deren Salze gemäß der erfindung sind therapeu tisch wirksame Stoffe. Sie hemmen insbesondere mehrere Thrombozytenfunktionen wie Adhaesion, Iggiomeration, Retraktion und die Freisetzung von biogenen Aminen aus aminospeichernden Zellen.
- Ifi den letzten Jahren ist die physiologische und pathologische Funktion der Blutplättchen (Thrombozyten) bei Hämostase- und Thromboservorgängen geklärt worden, Sie beruht auf den Fähigkeiten der Thrombozyten, am Gefäßendothel zu haften, sich untereinander zu Aggregaten zusammenzuballen und ihre Struktur zu verändern sowie Gerinnungsfaktoren und andere biologisch aktive Stoffe freizusetzen (MARKWARDT, F.: "%Über die Beeinflussung der Thrombogenese durch medikamentöse Blockade der Thrombozytenfunktionen", Dtsch.
- Ges.Wesen 22, 923 [1967]).
- Durch diese Vorgänge wird sowohl die Lösung das hämostatischen Pfropfes als auch des intravualen weißen Thrombus eingeleitet. Die Wirkung der bisher zur Thromboseprophylaxe benutzten Antikoagulantien beruht auf einem Eingriff in die nachfolgenden Gerinnungsvorgänge, welche die Fibrinbildung bewirken. Si.e sind nicht in der Lage, die Initialphase der Thrombusbildung, welche durch die Thrombozyten ausgelöst wird, zu verhindern.
- MARKWARDT fand bei. Untersuchungen über die medikamentöse Beeinflussung der Plättchenfunktion, daß das als Spasmolytikum seit langem bekannte Opiumalkoid Papaverin mehrere Plätt chenfunktionen zu hemmen vermag (MARKWARDT, F., BARTHEL, W., GLUSA, E. und HOFFMAN, A.: "Untersuchungen über den Einfluß von Papaverin auf Reaktionen der Bluttplätchen", Naunyn-Schmiedebergs Arch.
- exp.Path.Pharmak, 257, 420 [1967]; MARKWARDT, F., BARTHEL, W., GLUSA, E. und HOFFMAN, A.: "Der Einfluß von Papaverin auf Funktionen der Blutplättchen", Experientia (Basel) 22, 578 [1966]). Zur Anwendung als Antithrombotikum ist dieses Pharmakon jedoch nicht geeignet, da die zur Hemmung der Throbozytenfunktionen notwendigen hohen Papaverin-Dosen und andere pharmakodynamische Eigenschaften des Papaverin (wie spasmolytische, vasodialtorische Effekte die zur Hyptonie führen) die therapeutische Anwendung zur Thromboseprophylaxe verbieten Im Gegensatz dazu besitzen die gemäß dieser iiL windung erha'ltlichen Verbindungen thrombozytenfunktionshemmende Wirkungen, welche die des Papaverins um ein mehrfaches übertreffen und die störenden pharmakodynamischen Wirkungen, welche dem Papaverin und anderen Papaverinderivaten zu eigen sind, verloren haben.
- Es gelingt, mit diesen Substanzen den angestrebten Zustand einer medikamentösen, reversiblen Thrombasthenie in vitro und in vivo zu erzeugen. Damit sind die Verbindungen entsprechend dieser Erfindung besonders zur Anwendung bei der Thromboseprophylaxe geeignet, weil sic bereits die Initialphase der Thrombusbildung unterbinden.
- Entsprechend der Erfindung können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, So kann man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worinun, R1 und R2 die oben genannte Bedeutung be sitzen, in Gegenwart von bei der Bischler-Napieralski-Synthese bewährten Stoffen wie Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxid als Kondensationsmittel cyclisieren. Diese Cyclisierung wird vorzugsweise in Verdünnungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol oder enderen Kohlenwasserstoffen, Chlorform, Nitrobenzol und anderen wasseneien inerten Lösungsmitteln unter mehrstündigem Erwärmen, gegebenenfalls bis Zinn Siedepunkt des Verdünnungsmittels, durchgeführt.
- Die Aufarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man nach Entfernung des Lösungsmittels entweder den Rückstand in Wasser aufnimmt und die Base in Freiheit setzt oder die bei der Cyclisierungsreaktion unmittelbar anfallenden Salze Reinigungsoperationen unterwirft.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden, indem tan Verbinduqen der allgemeinen Formel III, worin n, R1, R2 die oben genannte Bedeutung besitzen und R5 für einen Alkyl- oder Phenylrest steht, cyclisiert CA. Brossi und Mitarbeiter, Helv.chim.Acta 43, 1459 [196o3). Für die Cyclisierung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III in Lösungsmitteln wie Eisessig oder Dioxan gelöst und nach Zusatz von wasserhaltigen Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure erhitzt.
- Sofern die entsprechenden mineralsauren Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Gemisch nicht unmittelbar beim Abkühlen auskristallisieren, werden die Salze nach Entfernung der überschüssigen Säure sowie der Lösungsmittel isoliert und als solche oder falls erforderlich über die freien Basen gereinigt.
- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch auf den von M. LORA-TAMATO und Mitarbeitern für andere Verbindungen beschriebenen Wegen hergestellt werden (C.A. 54, 22644h [1960], C.A. 50, 3445b [1956], C.A. 50, 7805f [1956], Chem.Ber. 94, 199 [1961], Chem.Ber. 93, 289 [1960]).
- Als Ausgangsprodukte für diese Herstellungsverfahren dienen substituierte Styrolderivate der allgemeinen Formel IV, in der h die oben angegebene Bedeutung besitzt. Diese werden im Gemisch mit Nitrilen der allgemeinen Formel V mit konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur mehrere Stunden behandelt und anschließend auf Raumtemperaturen von 80 bis 150°C erhitzt. Nach Abstellung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemgemisches alakisiert und eine abgeschiedene Öl @@@@@scher Lösungsmitteln wie Äther, @@@ Bedeutung @@lich extraktiert. Die aus diesen Extrakten erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können entweder als Basen oder über geeignete Salze die Hydrochlorid, Pikrate oder Tartrate gereinigt werden.
- Anstelle von Nitrilen der allgemeinen Formel V man bei der Umsetzung mit Styrolderivaten der allgemeinen Formel IV auch Carbonßäureamide der allgemeinen Formel VI oder Oxime der allgemeinen Formel VII als Ausgangsprodukte einsetzen. Die in aromatischen Kohl Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluel gelösten Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden mit äquimolaren oder überschüssigen Mengen der Verbindungen der allgemeinen Formel VI bzw. VII in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie PCCl3 mehrere Stunden auf Temperaturen von 70 bis 150 °C erhitzt. Nach Zersetzung von überschüssigem POH3 mit Eis-Wasser und Alaklisieren des Reaktionsgemisches werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit organischen Lösungsmitteln extraktiert und gegebenfalls über geeignete Salze gereinigt.
- Schließlich kann man auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I substituierte ß-Phenyläthylhalogenide der allgemeinen Formel VIII, worin R2 die oben gereinigt Bedeuten besitzt und die ein Chlor- oder halogen@@@ bedeutet, verfindung Gemäß der vor-@@Q Bedeutung werden oder Bedeutung der allgemeinen Formel VIII mit organischen bestehend der allgemeinen Formel @@@ @@d oben genannte Bedeutung besitzen, bei Raumtemperatur vereinigt und durch mehrstündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen von 80 bis 15o t zu Verbindungen der allgemeinen Formel I cyclisiert. Nach beendeter Reaktion und Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch alkalisiert und mit organischen Lösungsmittel extrahiert. Die Isolierung und Reiniguag der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt; auf übliche Weise.
- In den Fällen, wo R3 oder R4 eine primäre Aminogruppe darstellt, ist es zweckmäßig, bei den entsprechenden Ausgangsprodukten die Aminogruppe während der Synthese zum Beispiel durch Acylierung zu schützen. Ebenso kann bei der Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, wo R3 oder R4 eine Carboxylgruppe bedeutet, die Carboxylgruppe in den Ausgangsprodukten, zum Beispiel durch Vierenstamung geschützt werden. ~ Die Verbindungen der Formel I können durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Äther, Essigsäureäthylester, Alkohol oder Isopropanol umkristallisiert oder ohne weitere Reinigung mit Säuren in die ent-: sprechenden Salze überführt werden.
- Die Umwandlung der Basen der Formel I in ihre Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Lösen der Base in organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Äther oder Kohlenwasserstoffen und Zugabe der jeweiligen Säure, Als Säuren eignen sich alle physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren wie Halogenwas-Serstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Fumarinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Malelnsäure usw.
- Beispiel 1: 10 g p-Chlorzimtsäure-N-[1'-(3".4"-dimethoxyphenyl)-propyl-(2')]-amid [Schmelzpunkt 150 bis 152 °C; hergestellt aus p-Chlorzimtsäurechlorid und 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-propyl-(2)-amin] werden unter Erwärmen in 120 ml Benzol gelöst.
- Zu dieser Lösung tropft man innerhalb von 10 Minuten 8 ml Phosphoroxychlorid und kocht 4 Stunden am Rückfluß Während der Reaktion und beim Stehen über Nacht scheidet sich ein kristallines; orangefarbenes Produkt ab. Die überstehende Lösung wird dekantiert, viermal mit Je 30 ml Wasser gewaschen und das Waschwassex zu dem kristallinen Produkt gegebene Dieses Gemisch wird auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, mit gesättigter Sodalösung auf pH 9 eingestellt und mit Benzol extrahiert. Die Auszüge werden getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
- Der Rückstand kristallisiert beim Abkühlen Ausbeute: 7 g - 72,7 % der Theorie 1-(4'-Chlorstyryl)-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin vom Schmelzpunkt 114 bis 118 tX Nach Umkristallisation aus Äther schmilzt die Substanz bei 117 bi.s 119 OC, Analyse für C20H20ClNO2 Berechnet: C = 70,27 % Gefunden: C = 70,10 % H = 5,89 % H = 6,o6 % Cl = 10,38 % Cl = 10,43 % N = 4,10 % N - 4,30 % Durch Lösen der Substanz in Äther oder Benzol und Zugabe von alkoholischer Salzsäure oder Einleiten von Chlorwasserstoff wird das entsprechende Hydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 210 bis 213 213 °C schmilzt.
- Beispiel 2: eine Lösung von 10 g Furylacrylsäure-N-[1'-(3",4"-dimethoxyphenyl)-propyl-(2')]-amid [Schmelzpunkt 105 bis 107 °C; hergestellt aus Furylacrylsäurechlorid und 1-(3',4'-Dimethoxyphenyl)-propyl-(2)-amin] in 120 ml Toluol wird in der Siedehitze mi.t 8 ml Phosphoroxychlorid versetzt und 4 Stunden #m Rtickfluß gekocht. Nach Stehen über Nacht wird die Lösung von einem grüngelben, halbfesten Produkt abgegossen und dreimal mit je 30 ml Wasser ausgeschüttelt. Das halbfeste Produkt wird unter Erwärmen in dem Waschwasser gelöst, die Lösung mit Soda alkalisiert und mehr-@@@ mit Benzol extrahiert. Von den vereinigten Extrakten wird das Lösungsmittel nach Trocknung @@ Lösung abdestilliert, der Rückstand in 20 ml @@@uten Alkohol abgenommen, mit alkoholischer Äther ausgefällt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Zur Reinigung wird zweimal aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 5,5 g # 52 % der Theorie 1-[Furyl-(2')-vinyllen]-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid-trihydrat, das bei 76 bis 80 °C schmilzt.
- Analyse für Cf18H20ClNO3. 3H2O Berechnet: C = 55,59 % Gefunden: C = 55,12 % H = 6,75 % H = 6,62 % Cl = 9,14 % Cl = 9,01 % N = = 3,61 % N = 3,59 % Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Isopropanol wird das Trihydrat in das entsprechende Monohydrat überführt, welches bei 147 bis 152 °C schmilzt.
- Analyse für C18H20ClNO3#H2O Berschnet: C = 61,43 % Gefunden: C = 61,24 % H = 6,30 % H = 6,85 % N = 9,98 % N = 3,99 % Beispiel 3.
- @,1 g 3,4-Dimethoxystyryl-2'-(2'-acetylaminoäthyl)-4'-5'-dimethoxyphenyl-keton [Schmelzpunkt @@@@ @@ hergestellt aus 2-(2'-Acetylaminoäthyl@@-dimethhoxy-acetophenon und Verat@ @@ der 2 m Ei@@ssig und 15 ml @unde un@@ Rühr@ bei @ 130 @@@ im Ab-@@ du@ @@@ @@@ Substanz mit dem Schmelzpunkt 164 bis 170 °C (Zersetzung) überführt wird. Nach zweimaliger Umkristallisation aus 96 %igem Alkohol liegt die Substanz in einer gelb gefärbten Form (Schmelzpunkt 155 bis 159 °C unter Zersetzung) vor. Durch Umkristallisation aus n-Butanol wird schließlich 1 g 24,2 % der Theorie orange gefärbtes 1-(3',4'-Dimethoxystyryl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid-sequihydrat mit dem Schmelzpunkt 161 bis 166 °C (Zersetzung) erhalten.
- Analyse für C21h24ClNO4#1,5H2O Berschnet: C = 60,50 % Gefunden: C = 60,37 % H = 6,53 % H - 6f38 % Cl = 8,50 % Cl = 8,62 % N = 3,36 %. N = 3s3° % Beispiel 4: Analog Beispiel 3 wird aus 3,4-Dimethoxystyryl-2'-(2"-acetylaminopropyl)-4',5'-dimethoxyphenyl-keton [Schmelzpunkt 169 bis 172 °C; hergestellt aus 2-(2' Actylaminopropyl)-4,5-dimethoxy-acttophenon und Veratrumaldehyd] durch Behandlung mit Eisessig und Salzsäure 1-(3',4'-Dimethoxystyryl)-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochloridhydrat, Schmelzpunkt 190 bis 193 °C (Zersetzung), erhalten.
- Beispiel 5: Analog Beispiel 3 wird aus p-Carboxystyryl-2' (2"-acetylaminopropyl)-4',5'-dimethoxyphenylketon (hergestellt aus 2-(2'-Acetylaminopropyl)-4. 5-dimethoxy-acetophenon und Terephthalaldehydsäure] 1-(4'-Carboxystyryl)-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochloridhydrat vom Schmelzpunkt 230 bis 235 °C (Zer.-setzung) hergestellt.
- Beispiel 6r 1-(4'-Methylstyryl)-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid-hemihydrat mit dem Schmelzpunkt 2o2 bis 2o5 T (Zersetzung) wird analog Beispiel 3 aus 2-(2'-Acetylaminopropyl)-4,5-dimethoxyphenyl)-p-methylstyryl-keton [Schmelzpunkt 171 bis 174 T; hergestellt aus 2-(2'-Acetolaminopropyl)-4,5-dimethoxy-acetophenon und p-Toluylaldehyd] erhaltene Beispiel 7: 10 g p-Chlorstyryl-2-(2'-acetolaminopropyl)-4.5-dimethoxyphenylketon [Schmelzpunkt 210 bis 213 °C; hergestellt aus 2-(2'-Acetylaminopropyl)-4,5-dimethoxy-acetophenon und p-Chlorbenzaldehyd] werden mit 13 ml Eisessig im ölbad erhitzt, bis Lösung eingetreten ist. Anschließend werden 75 ml 1:1 verdünnter Salzsäure zugegeben und das Gemisch 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank werden die orange farbenen Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird mit loo ml Essigsäureäthylester ausgekocht und das Ungelöste aus absolutem Alkohol umkristallisiert.
- Man erhält 5,5 g @ 58,4 % der Theorie 1-(4'-Chlorstyryl)-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid, das bei 210 bis 213 °C schmilzt.
- Analyse für C20H21Cl2NO2 Berechnet: C = 63,49 % Gefunden: C = 63,oo % H = 5,6o % H = 5,70 % N = 3,71 % N = 3,70 % Durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser, Alkalis sieren der Lösung mit 3 n-Natronlauge, Extrahieren mit Benzol und Abdestillieren des Lösungsmittels wird die entsprechende freie Base (Schmelzpunkt 117 bis 119 °C) erhalten, die bereits im Beispiel 1 beschrieben wurde.
- Beispiel 8: Analog Beispiel 7 wird durch Behandeln von p-Bromstyryl-2-(2'-acetylaminopropyl)-4,5-dimethoxyphenyl-keton [Schmelzpunkt 212 bis 216 °C; aus 2-(2'-Acetylaminopropyl)-4,5-dimethoxy-acetophenon und p-Brombenzaldehyd gewonnen] mit Mineralsäure in 56 %iger Ausbeute 1-(4'-Bromstyryl)-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinhydrochlorid erhalten, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 214 bis 218 °C (unter Zersetzung) schmilzt.
- Beispiel 9: Aus o-Chlorstyryl-2-(2'-acetylaminopropyl)-4,5-dimethoxyphenyl-keton, daß bei 184 bis 1a7. T schmilzt und aus 2-(2'-Acetylaminopropyl)-4,5-dimethoxy-actophenon und 1,4 g o-Chlorbenzaldehyd hergestellt werden kann, wird analog Beispiel 7 7 1-(2'-Chlorstyryl)-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid erhalten. Die Substanz läßt sich aus Isüpropanol und aus Butanol umkristallisieren. Schmelzpunkt 194 bis 196 % (Zersetzung).
- Beispiel 10: Analog Beispiel 7 wird 1-(2',4'-Dichlorstyryl)-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolinhydrochlorid-hydrat, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 182 bis 184 °C unter Zersetzung sc,hmilzt, hergestellt. Als Ausgangsprodukt dient dazu 2,4-Dichlorstyryl-2'-(2"-acetylaminopropyl)-4',5'-dimethoxyphenyl-keton [Schmelzpunkt 192 bis 196 °C; hergestellt aus 2-(2'-Acetylaminopropyl)-4,5-dimethoxy-acetophenon und 2,4-Dichlorbenzaldehyd].
- Beispiel II: 2,6-Dichlorstyryl-2-(2"-acetylaminopropyl)-4',5'-dimethoxyphenyl-keton [Schmelzpunkt 202 bis 205 °C; hergestellt aus 2-(2'Acetylaminopropyl)-4,5-dimethoxy-acetophenon und 2,6-Dichlorbenzaldehyd] wird analog Beispiel 7 zu 1-(2',6'-Dichlorstyryl)-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochloridsesquihydrat umgesetzt, das aus Aceton umkristallisiert bei 118 bis 123 (: schmilzt.
- Beispiel 12: 7 g 4-Phenylbutadien-(1,3)-yl-(1)-2'-(2"-acetylaminopropyl)-4',5'-dimethoxyphenyl-keton [Schmelzpunkt 176 bis 179 °C; hergestellt aus 2-(2'-Acetylaminopropyl)-4,5-dimethoxy-acetophenon und Zimtaldehyd] werden unter Rühren bei 100 °C in 6,4 ml Eisessig gelöst. Anschließend werden 52 ml 20 %iger Salzsäure sugegeben und das Gemisch 2 Stunden auf 140 bis 150 Cc erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser auf Dem siedenden Wasserbad digeriert, die Lösung abgegossen und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
- Der Rückstand wird mit 12 ml Aceton in der Siedehitze aufgenommen, die Lösung filtriert und gekühlt. Das ausgefallene Produkt wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 2,2 g # 33,4 Z der Theorie 1-[4'-Phenylbutadien-(1',3')-yl-(1')]-3-methyl-6,7-dimethyloxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorido Schmelzpunkt 192 bis 199 Cc.
- Analyse für C22H24ClNO2 Berechnet: G = 71,43 % Gefunden: G = 70,76 % H = 6,54 % H = 6,59 % Cl = 9,58 % Cl = 9,63 % N = 3,79 ffi N ~ 3,15 % Beispiel 13: Analog Beispiel 12 wird aus 4-Phenylbutadien-(1.3)-yl-(1)-2'-(2"-acetylaminoäthyl)-4'.5'-demethoxyphenyl-keton [Schmelzpunkt 132 bis 133,5 °C; hergestellt aus 2-(2'-Acetylaminoäthyl)-4.5-dimethoxy-acetophenon und Zimtaldehyd] 1-[4'-Phenylbutadien-(1'.3')-yl-(1')]-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin-hydrochloridhydrat erhalten. Die Substanz schmilzt unter Zersetzung bei 142 bi8 145 .
- Beispiel 14: 9 g m-Nitrostyryl-2-(2'-acetylaminopropyl)-4.5-dimethoxyphenyl-keton [Schmelzpunkt 204 bis 207 T; hergestellt aus 2-(2'-Acetylaminopropyl)-4.5-dimethoxyacetophenon und m-Nitrobenzaldehyd] werden in 10 ml Eisessig unter Rühren und Erhitzen auf 16o T gelöst und die Lösung mit 67 ml 20 %iger Salzsäure versetzt Es wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht und nach Stehen über Nacht werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach zwei maliger Umkristallisation aus Wasser und T,rocknung bei Raumtemperatur und Normaldruck worden 4,4 g # 47,3 % der Theorie 1-(3'-Nitrostyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydroisochinolin-hydrochlorid-dihydrat vom Schmelzpunkt 181 bis 184 °C erhalten Analyse für O20H21ClN2O4#2H2O Berechnet: zu C = 56,50 % Gefunden: C . 56,64 % = = 5,93 % H = 6,o8 % N =- 6,59 % N = 6,4o % Beispiel 15: 1-(4'-Nitrostyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolinhydrochlorid-dihydrat, das bei 202 bis 205 °C schmilzt, wird analog Beispiel 14 hergestellt. Als Ausgangsprodukt dient p-Nitrostyryl-2-(2'-acetylaminopropyl)-4.5-dimethoxyphenylwketon [Schmelzpunkt 243 bis 247 TJ, das aus 2-(2'-Acetylaminopropyl)-4.5-dimethoxyacetophenon und p-Nitrobenzaldehyd gewonnen weraen kann.
- Beispiel 16: 9,7 g [2-(2'-Acetylaminopropyl)-4.5-dimethoxyphenyl]-[2-pyridyl-(2')-vinylen]-keton [Schmelzpunkt 188 bis 189 °C; hergestellt aus 2-(2'-Acetylaminopropyl)-4.5-dimethoxy-acetophenon und Pyridin-2-aldehyd] werden in 4 ml Eisessig unter Erwärren gelöst und 3o ml 1:1 verdünnter Salzsäure zugesetzt. Die erhaltene klare Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht, wobei sich die Lösung weinrot verfärbt. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der rotgefarbte Rückstand ist in Essigsäureäthylester, Aceton, absoluten Alkohol und n-Butanol bei Raumtemperatur schwer, in Methanol und Wasser leicht löslich. Das aus absoluten Alkohol umkristallisierte und bei loo s über Phosphorpentoxid getrocknete 1-[2'-Pyridyl-(2")vinylen]-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin-dihydrochlorid zersetzt sich bei 202 bis 2s7 °C.
- Analyse für C19H22Cl2N2O2 Berechnet: C = 59,84 % Gefunden C = 59.65 % H = 5,82 % H = 5,90 % N = 7,35 % N = 7s19 % Beispiel 17: Analog Beispiel 16 wird [2-(2'-Acetylaminopropyl)-4.5-dimethoxyphenyl]-[2-pyridyl-(3')-vinylen]-keton [Schmelzpunkt 181 bis. 183 °C; hergestellt aus Acetylaminopropyl )-4 5-dimethoxy-acetophenon und Pyridin-3-aldehyd] zu 1-[2'-Pyridyl-(3")-vinylen]-3-methyl-6.7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolindihydrochlorid-monohydrgt umgesetzt. Die Substanz schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 190 bis 200°C (unter Zersetzung).
- Beispiel 18-1-[2'-Pyridyl-(4")-vinylen]-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin-dihydrochlorid-monohydrat, das nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 214 bis 217 T unter Zersetzungschmiizt, wird analog Beispiel 16 aus [2-(2'-Acetylaminopropyl)-4.5-di methoxyphenyl]-[2-pyridyl-(4')-vinylen]-keton [Schmelzpunkt 184 bis 186 °C; hergestellt aus 2-(2'-Acetylaminopropyl)-4,5-dimethoxy-acetophenon und Pyridin-4-aldehyd] gewohnen.
Claims (21)
1. Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3.4-Dihydro-6.7-dimethoxy-isochinolinen
der allgemeinen Formel I, worin n die Zahl 1 oder 2, R1 ein aromatisches oder heterocyclishhes
Ringsystem wie z.b. den Phenyl-, Pyridyl-2-, Pyridyl-3-, Pyridyl-4-, oder den Furylrest
bedeuten, welches durch die Reste R3 und R4 substituiert sein kann, wobei R3 und
R4 gleiche oder verschiedene Substituenten bedeuten, die für ein Wasserstoff~ oder
Halogen-Atom, ein Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Nitro-, Cyan oder eine primäre,
sekundäre oder tertiäre Aminogruppe stehen und R2 ein Wasserstoff-Atom- oder die
Methylgruppe bedeutet, und wenn R1 den Phenylrest und R2 ein Wasserstoff-Atom oder
die Methylgruppe und R3 und R4 Wasserstoff-Atome bedeuten, dann bedeutet n nur die
Zahl 2, und wenn R.1 einen Phenylrest, R2 und R3,cin Wasserstoff-Atom und R4 ein
Chlor-Atom in p-Stellung bedeuten, dann bedeutet n ebenfalls nur die Zahl 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man entweder a) Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin
die Reste R1, R2 und n die oben genannte Bedeutung besitzen, nach Bischler-Napieralski
cyclisiert, oder daß man b) Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R1, R2
und n die oben genannte Bedeutung besitzen und R5 für einen Alkyl oder Phenylrest
steht, durch Erhitzen in Lösungsmitteln wie Eisessig oder Dioxan und in Gegenwart
von Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure cyclisiet,
oder
daß man c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R2 die oben genannte
Bedeutung besitzt, mit einem Nitril der allgemeinen Formel V, worin R1 und n die
oben genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Schwefelsäure kondensiert, oder
daß man d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R2 die oben genannte
Bedeutung besitzt, mit einem Carbonsäureamid der allgemeinen Formel VI, worin R1
und n die oben genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwert von POCl3 kondensiert,
oder daß man e) eine Verbindung der allgeneinen Formel IV, worin R2 die oben genannte
Bedeutung besitzt, mit einem Oxim der allgemeinen For mel VII, worin R1 und 11 die
oben genannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von POCl3 kondensiert, oder daß man
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R2 die oben genannte Bedeutung
besitzt und Hai ein Chlor oder Brom-Atom bedeutet, mit einem Komplex, bestehend
aus einem Nitril der allgemeinen Formel V und AlCl3 oder SnCl4, worin R1 und n die
oben genannte Bedeutung besitzen, kondensiert, gegebenefalls durch Acylgruppen geschützte
primäre Aminogruppen entacyliert bzw. durch Veresterung geschützte Carboxylgruppen
verseift und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit physiologisch
vorträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure,
Salpetorsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure
oder Ascorbinsäure in ihre Salze überführt.
2. 1-Substituierte 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolino der allgemeinen
Formel I, worin R1, R2 und n die oben genannte Bedeutung besitzen.
3. Salzo von 1-substituierten 3.4-Dihydro-6.7-dimethoxy-isochinolinen
der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 und n die oben genannte Bedeutung besitzen,
mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure,
Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronsäure oder Ascorbinsäure.
4. 1-(4'-Chlorstyryl)-3-methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin.
5. 1-[Furyl-(2')-vinylen]-3-methyl-6,7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
6. 1-(3'.4'-Dimethoxystyryl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin.
7. 1-(3',4'-Dimethoxystyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
8. 1-(4'-Carboxystyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
9. 1-(4'-Methylstyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
10. 1-(4'-Bromstyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
11. 1-(2'-Chlorstyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
12. 1-(2'.4'-Dichlorstyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
13. 1-(2'.6'-Dichlorstyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
14. 1-[4'-Phenylbutadien-(1'.3')-yl-(1')]-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
15. 1-[4'-Phenylbutadien-(1'.3')-yl-(1')]-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
16. 1-(3'-Nitrostyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
17. 1-(4'-Nitrostyryl)-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
18.1-[2'-Pyridyl-(2")-vinylen]-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
19.1-[2'-Pyridyl-(3")-vinylen]-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
20.1-[2'-Pyridyl-(4")-vinylen]-3-methyl-6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-isochinolin.
21. Verbindungen nach den Ansprüchen 4 bis 2v als Salze mit physiologisch
vorträglichen anorganischen oder ort wischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren.
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure Essigsäure, Propionsäure, oxalsäure,
Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder
Ascorbinsäure
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD13325068 | 1968-07-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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ID=5480128
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19691902559 Pending DE1902559A1 (de) | 1968-07-05 | 1969-01-20 | Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolinen |
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| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT289117B (de) |
| DE (1) | DE1902559A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1257895B (de) * | 1965-07-29 | 1968-01-04 | Robert Bosch Elektronik | Antenne fuer den Empfang der Fernsehbereiche IV/V |
| WO2001009101A1 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance |
-
1969
- 1969-01-20 DE DE19691902559 patent/DE1902559A1/de active Pending
- 1969-01-21 AT AT00635/69A patent/AT289117B/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1257895B (de) * | 1965-07-29 | 1968-01-04 | Robert Bosch Elektronik | Antenne fuer den Empfang der Fernsehbereiche IV/V |
| WO2001009101A1 (en) * | 1999-07-29 | 2001-02-08 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT289117B (de) | 1971-02-15 |
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