DK163121B

DK163121B - 1-benzazepin-2-on-derivater, farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne samt anvendelse af dem til fremstilling af praeparaterne

Info

Publication number: DK163121B
Application number: DK475388A
Authority: DK
Inventors: Jagabandhu Das
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1987-08-26
Filing date: 1988-08-25
Publication date: 1992-01-20
Also published as: HU201308B; US4774239A; ZA885606B; HUT48601A; NZ225613A; EP0304918A1; DK163121C; AU2058288A; DK475388A; DK475388D0; AU609169B2; JPS6471859A

Description

i

DK 163121 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte l-benzazepin-2-on-derivater, farmaceutiske præparater, især cardiovaskulære midler, indeholdende sådanne derivater samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af farmaceu-5 tiske præparater til reduktion af blodtryk i et pattedyr.

De her omhandlede l-benzazepin-2-on-derivater er ifølge opfindelsen ejendommelige ved, at de har den almene formel R* 10 <p) 15 R4--“Q I Jq-XRi (!) o (æ2)n

N

20 / \ 20 R2 Ra inklusive farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvor R! betyder alkyl, acetyl eller -NR7R8, X betyder oxygen eller svovl eller er en enkeltbinding, når Ri betyder -NR7R8, 25 R2 og R3 begge betyder alkyl, R4 betyder med fluor substitueret alkyl, R5 betyder alkoxy, R7 og Rg begge betyder alkyl, n er 2 eller 3, og q er et helt tal fra 1 til 5.

I det følgende er angivet definitioner på forskellige udtryk, der er anvendt til at beskrive de her omhandlede 30 benzazepiner. Disse definitioner refererer til de udtryk, der er anvendt i beskrivelsen (med mindre de er begrænset på anden måde i specielle tilfælde), enten individuelt eller som en del af en større gruppe.

Udtrykkene "alkyl” og "alkoxy" refererer til både 35 ligekædede og forgrenede grupper. Grupper med 1-10 carbon-atomer foretrækkes.

DK 163121 B

2

Udtrykket "med fluor substitueret alkyl” refererer til alkylgrupper (som beskrevet ovenfor), hvor et eller flere hydrogenatomer er erstattet af fluoratomer. Eksempler herpå er trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl og pentafluor-5 ethyl.

Forbindelserne med formlen (I) danner syreadditionssalte med uorganiske og organiske syrer. Disse syreadditionssalte er hyppigt anvendelige midler til isolering af produkterne fra reaktionsblandingerne ved dannelse af saltet 10 i et medium, hvori det er uopløseligt. Den frie base kan derpå fås ved neutralisering, f.eks. med en base, såsom natriumhydroxid. Ethvert andet salt kan derpå dannes ud fra den frie base og en passende uorganisk eller organisk syre. Eksempler herpå er hydrohalogeniderne, især hydrochlorid og 15 hydrobromid, sulfat, nitrat, phosphat, borat, acetat, tar-trat, maleinat, citrat, succinat, benzoat, ascorbat, salicylat, methansulfonat, benzensulfonat og toluensulfonat.

Carbonatomerne i benzazepinkernens 3- og 4-stillinger i forbindelserne med formlen (I) er asymmetriske carbonato-20 mer. Forbindelserne med formlen (I) forekommer derfor i enan-tiomere og diastereomere former og som racemiske blandinger deraf. Alle disse forbindelser er omfattet af den foreliggende opfindelse. Det antages, at de forbindelser med formlen (I), som har 4R-cis-konfiguration, er de bedst virkende og 25 foretrækkes derfor.

Fra DK patentansøgning nr. 5956/86 kendes der forbindelser, der har vasodilaterende virkning og derfor kan anvendes som antihypertensive midler. Disse forbindelser adskiller sig fra forbindelserne ifølge den foreliggende op-30 findelse ved, at de i 3-stillingen har en usubstitueret alkylgruppe i stedet for gruppen -(CH2)q-XRi, og der er i den nævnte ansøgning intet, der antyder, at der kan fremstilles forbindelser med denne struktur, og der er langt mindre antydet noget om, at denne struktur ville medføre en 35 antihypertensiv virkning.

3

DK 163121 B

Det fremgår desuden af de følgende resultater af sammenligningsforsøg (in vitro-vasodilation og in vivo-an-tihypertensiv virkning), at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse i alt fald i et væsentligt omfang udviser 5 bedre in vitro-vasodilaterende virkning end og stort set samme in vivo-antihypertensive virkning som en repræsentativ forbindelse, der er kendt fra DK patentansøgningen (nemlig (cis)-1-[2-( dimethyl amino) ethyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-10 2-on-monohydrochlorid):

In vivo-antihyper-tensiv virkning

In vitro-vasodilation % formindskelse af 15 (kanin-aorta) blodtryk ved 135 jUmol IC50, IM pr. kg p. o.

Max. Gennemsnit

Forbindelsen ifølge eks. 1 0,62 ikke afprøvet 20

Forbindelsen ifølge eks. 2 0,46 21 15

Forbindelsen 25 ifølge eks. 4 1,74 ikke afprøvet

Forbindelsen ifølge eks. 4 1,23 23 24 i DK-PA 5956/86 30 (s anunenl ignings - forbindelse) 35 Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved først at omsætte en 2-nitrotoluen med formlen - -®r no2 hvor R4 har den ovenfor angivne betydning, med et benzylidinmalonat med formlen 40

DK 163121 B

Φ s 5 CH-C-(C-OY)2, hvor R5 har den ovenfor angivne betydning, og Y betyder alkyl. Omsætningen kan ske i et polært, ikke-protisk opløsningsmiddel (f.eks. dimethylformamid) i nærværelse af en stærk base, såsom natriumhydrid, og giver et produkt med 10 formlen R5 ,ch2-ch o 15 ; (IV) no2 i hvilken R4, R5 og Y har de ovenfor angivne betydninger.

Reduktion af forbindelsen med formlen (IV) giver den 20 tilsvarende forbindelse med formlen R* © T (V)

_ CH*-CH O

25 \ π ch-(c-oy)2 , i hvilken R4, R5 og Y har de ovenfor angivne betydninger.

Reduktionen kan gennemføres ved katalytisk hydroge-30 nering (f.eks. ved anvendelse af palladium på trækul som katalysator) eller ved anvendelse af et kemisk reduktionsmiddel (f.eks. ferrosulfat eller stannochlorid).

Behandling af aminen med formlen (V) med et alkali-metalalkoxid (f.eks. natriummethoxid) og en alkohol (f.eks.

35 methanol) eller med kaliumhexamethyldisilazid i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran eller toluen, giver den tilsvarende benzazepin med formlen

DK 163121 B

5

Rs k H O 3 i hvilken R4, R5 og Y har de ovenfor angivne betydninger.

10 Omsætning af forbindelsen med formlen (VI) med et reduktionsmiddel, såsom lithiumaluminiumhydrid, i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ved lav temperatur giver den tilsvarende forbindelse med formlen R5 é> y_/ (vii) “>οη H O , i hvilken R4 og R5 har de ovenfor angivne betydninger.

Forbindelsen med formlen (VII) kan derpå omsættes med p-toluensulfonylchlorid eller methansulfonylchlorid i 25 nærværelse af en base såsom pyridin, hvorved der fås en forbindelse med formlen

Re k 30 j (VIII) R4-f0j^ }—CHa'OSOa CHa H O , 35 i hvilken R4 og R5 har de ovenfor angivne betydninger.

DK 163121 B

6

Forbindelsen med formlen (VIII) kan omsættes med en base i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom dichlormethan eller dimethylformamid, ved stuetemperatur, hvorved der fås den tilsvarende forbindelse med formlen 5 Rs V-' (IX) 10 R4 (Cjl H 0 , i hvilken R4 og R5 har den ovenfor angivne betydning.

Omsætning af forbindelsen med formlen (IX) med en 15 forbindelse med formlen M-XRX (X) hvor M betyder et metalatom, såsom et lithium-, natrium-20 eller kaliumatom, og X betyder svovl eller oxygen (såsom natriummethanthiol, hvor X betyder svovl, og R]_ betyder methyl, eller natriummethoxid, hvor X betyder oxygen, og R^ betyder methyl) i nærværelse af et opløsningsmiddel, såsom methanol eller dimethylformamid, giver den tilsvarende for-25 bindelse med formlen

RS

é 30 (XIa) R<40T \^λοε2-χ^

H O

35 og dens diastereomer med formlen

DK 163121 B

7

Re \llllCHjXR, (xlb) 10 H O , i hvilke formler R4, R5, X og Ri har de ovenfor angivne betydninger 15 Den foretrukne cis-isomer (Xla) er almindeligvis den dominerende isomer, der dannes under den ovenfor anførte omsætning. Isomerene kan adskilles ved anvendelse af kendte teknikker, såsom krystallisation eller chromatografi. Alternativt kan de i det følgende beskrevne reaktioner gen-20 nemføres ved anvendelse af den diastereomere blanding (en blanding af forbindelserne med formlerne (Xla) og (Xlb)).

Den isomere blanding kan adskilles i de enkelte isomere på et hvilket som helst sted i reaktionsrækkefølgen.

Behandling af forbindelsen med formlen (Xla) med en 25 base, f.eks. kaliumhydrogencarbonat, i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. methylethylketon, efterfulgt af omsætning med en forbindelse med formlen r2 30 / halogen-(CH2)nN (XII) \ R3 1 hvor R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, giver forbindelserne med formlen (i), hvor X betyder oxygen eller svovl, og g betyder 1.

DK 163121B

8

Til fremstilling af forbindelser med formlen (I) , hvor X betyder en enkeltbinding, q er 1, og betyder NR7R8, behandles en forbindelse med formlen (IX) med en amin med formlen 5 *7 /

NH

\ 10 r8, i hvilken R7 og R8 har den ovenfor angivne betydning, i et opløsningsmiddel, såsom toluen, hvorved der fås en diastereomer blanding af forbindelser med formlerne 15 Rs é

H O

og 25 Rs é> r7 <XIIIb) ^@C^'iiich2<8.

H 0 i hvilke R4, R5, R7 og R8 har de ovenfor angivne betydninger.

35 Diastereomerene kan adskilles på dette trin ved anven delse af kendte teknikker, såsom krystal lisat ion eller chro-matografi. Forbindelsen med formlen (Xllla) kan behandles som en forbindelse med formlen (Xla), hvorved der fås en

DK 163121 B

9 forbindelse med formlen (I), hvor X betyder en enkeltbinding, q er 1, og Rx betyder NR7R8.

Alternativt kan den ovenfor anførte omsætning gennemføres ved anvendelse af den diastereomere blanding (en 5 blanding af forbindelserne med formlerne (Xllla) og (XHIb)).

Den isomere blanding kan adskilles i de enkelte isomere ved anvendelse af kendte teknikker, såsom krystallisation eller chromatografi.

Til fremstilling af forbindelser med formlen (I), 10 hvor q er 2-5, og X betyder oxygen eller svovl, eller X er en enkeltbinding, og R^ betyder R7 / 15 N , hvor R7 og R8 har den ovenfor angivne betydning, \ r8 behandles forbindelsen med formlen (VI) i et opløsningsmid-20 del, f.eks. dimethylformamid, i nærværelse af en base, såsom natriumhydrid, med brommethylmethylether, hvorved der fås en forbindelse med formlen

RS

25 (i) (XIV)

P

30 i i«» CHa t i hvilken R4, R5 og Y har de ovenfor angivne betydninger.

Forbindelsen med formlen (XIV) kan omsættes med en forbindelse med formlen 35

Br-(CH2)q_1CH=CH2 (XV) i hvilken q har den ovenfor angivne betydning, 10

DK 163121 B

i et opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl formamid, og i nærværelse af en base, såsom natriumhydrid, ved lav temperatur, hvorved der fås en forbindelse med formlen

Rs (ch2 )<3_1-ch=ch2 (xvi)

R4~twl Y~ C-OY

10 f* 0 ch2® 0 ch3 i hvilken R4, R5, Y og q har de ovenfor angivne betydninger.

15 Behandling af forbindelsen med formlen (XVI) med en stærk syre, såsom svovlsyre, i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. methanol og vandfrit lithiumbromid, giver forbindelsen med formlen

RS

20 .

^ .___ / (XVII) (CH2) . <-CH=CH~

Ifi I \/ 9*1 Δ R4—txJ J c-oy

25 / II

N—^ 0 H 0 i hvilken R4, R5, Y og q har de ovenfor angivne betydninger.

Forbindelsen med formlen (XVII) i et opløsningsmiddel, 30 såsom pyridin indeholdende 1-2% vand eller dimethyl formamid, kan derpå omsættes med lithiumbromid eller lithiumiodid (i nærvær eller fravær af p-aminothiophenol), hvorved der fås en diastereomerblanding af forbindelser med formlerne 35

DK 163121 B

11

Rs é (XVIIIa) R4 -[Oi V«*(CH2 )^-0^0¾ 10 P0 og

Rs ” ^ --Λ (XVIIIb) R, —(-Cj VlIkCHalq^-CH-CH, 20 B ° i hvilke R4, R5 og q har de ovenfor angivne betydninger.

Den foretrukne cis-isomer er almindeligvis den dominerende isomer, der dannes under den ovenfor anførte omsæt-25 ning. Isomerene kan adskilles på dette trin ved anvendelse af kendte teknikker, såsom krystallisation eller chromato-grafi. Alternativt kan de i det følgende beskrevne omsætninger gennemføres ved anvendelse af den diastereomere blanding (blanding af forbindelser med formlerne (XVIIIa) og 30 (XVIIIb)). De isomere blandinger kan adskilles i de enkelte isomere på et hvilket som helst sted i reaktionsrækkefølgen ved anvendelse af kendte teknikker, såsom krystallisation eller chromatografi.

Omsætning af forbindelsen med formlen (XVIIIa) i et 35 opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, med en etherisk opløsning af osmiumtetroxid, efterfulgt af behandling med en

DK 163121 B

12 vandig natriumbisulfitopløsning, giver en forbindelse med formlen

Rs é ί^Υ^Λ °H (χιχ>

R4 —|-GJ^ V-^CH2)q.1-CH-CH2-OH

10 H J

i hvilken 1*4, R5 og q har de ovenfor angivne betydninger.

Behandling af forbindelsen med formlen (XIX) i methanol med natriummetaperiodat i vand giver en forbindelse med formlen 15

Rs h r4-(4JJ^ )^m(CE2)q^ca - H O > i hvilken R4, R5 og q har de ovenfor angivne betydninger.

25 Forbindelser med formlen (XX) i et organisk opløs ningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, kan omsættes med et reduktionsmiddel såsom natriumborhydrid eller lithiumalumi-niumhydrid, hvorved der fås en forbindelse med formlen

Rs

30 I

p H 0 ;

DK 163121 B

13 i hvilke R4, R5 og q har de ovenfor angivne betydninger.

Forbindelsen med formlen (XXI) kan acetyleres eller alkyleres ved anvendelse af gængse teknikker, hvorved der fås produkter med formlen 5 Rs fa 10 >q°El H O t i hvilken R4, R5, R^ og q har de ovenfor angivne betydninger.

15 F.eks. kan forbindelsen med formlen (XXI) omsættes med et halogenid med formlen

Ri-halogen (XXIII) 20 i hvilken Rj har den ovenfor angivne betydning, i nærværelse af en base. Alternativt kan acetyleringen gennemføres ved anvendelse af eddikesyreanhydrid.

Behandling af en forbindelse med formlen (XXII) med et alkalimetalhydrid (f.eks. natriumhydrid) i et indifferent 25 opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid eller dimethylsulf-oxid, efterfulgt af omsætning med en forbindelse med formlen (XII), giver forbindelsen med formlen (I), hvor X betyder oxygen, og Ri betyder acetyl eller alkyl. Alternativt kan forbindelser med formlen (XXII) i nærværelse af en base, 30 såsom kaliumhydrogencarbonat, behandles med forbindelser med formlen (XII) i et opløsningsmiddel, f.eks. methylethyl-keton, hvorved der fås forbindelser med formlen (I), hvor-XRi betyder -ORi, og q er 2-5.

Til fremstilling af forbindelser med formlen (I), 35 hvor q er 2-5, og -XRi betyder -SRi eller

DK 163121 B

14 R? /

-N

\ 5 Rg hvor R7 og Rs har de ovenfor angivne betydninger, kan en forbindelse med formlen (XXI) i et opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, omsættes med triphenylphosphin og 10 diisopropylazodicarboxylat efterfulgt af HSRj_ eller R? / HN , 15 \ % hvor R7 og Rg har de ovenfor angivne betydninger, hvorved der fås forbindelser med formlen 20

Rs ' (XXIV)

H O

i hvilken R4, R5, Ri og q har de ovenfor angivne betydninger, 30 og hvor XRi er -SRi eller R? / N , hvor R7 og R8 har de ovenfor angivne betydninger, 35 \ r8

Forbindelsen med formlen (XXIV) kan behandles som forbindelserne med formlen (XXII), hvorved der fås forbin-

DK 163121 B

15 delser med formlen (I), hvori q er 2-5, og -XR-l er enten -SR^ eller

Ry 5 / N , hvor Rlf R7 og R8 har de ovenfor angivne betydninger, \ *8 10 De opløste enantiomere af de her omhandlede forbin delser kan fremstilles ved først at hydrolysere en forbindelse med formlen (VI), hvorved der fås den tilsvarende carboxylsyre med formlen 15 Λ B (XXV)

r4 “tO j / C“0H

20 H 0 * i hvilken R4 og R5 har de ovenfor angivne betydninger.

Hydrolysen kan gennemføres ved f.eks. at behandle 25 forbindelsen med formlen (VI) med et alkalimetalhydroxid i en alkohol (f.eks. kaliumhydroxid i methanol).

Carboxylsyren med formlen (XXV) kan opløses ved anvendelse af en chiral amin. Omsætning af syren med aminen i et passende opløsningsmiddel giver de diastereomere salte, 30 som kan adskilles ved anvendelse af gængse teknikker, såsom krystallisation. Regenerering af carboxylsyren fra det rene diastereomere salt efterfulgt af forestring giver den ønskede ikke-racemiske form af forbindelsen med formlen (VI). Alternativt kan forbindelser med formlen (VI) dannes direkte ud 35 fra de diastereomere salte ved behandling med et alkylhalo-genid i dimethyl formamid i nærværelse af en uorganisk base (f.eks. kaliumhydrogencarbonat). Den ikke-racemiske forbindelse kan omdannes til det tilsvarende ikke-racemiske produkt

DK 163121 B

16 med formlen (I) via den ikke-racemiske form af mellemprodukterne med formlerne (VII) og (VIII) ved anvendelse af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder.

Alternativt kan de opløste enantiomere af de her 5 omhandlede forbindelser fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen (I) med en chiral carboxylsyre i et passende opløsningsmiddel. De resulterende diastereomere salte kan adskilles ved omkrystallisation.

Ved de ovenfor beskrevne omsætninger til fremstilling 10 af de her omhandlede forbindelser kan det være nødvendigt at beskytte reaktive substituenter (f.eks. hydroxy og amino) mod deltagelse i omsætningerne. Beskyttelse af substituen-terne og den nødvendige fjernelse af beskyttelsesgrupperne kan ske ved anvendelse af gængse teknikker.

15 Foretrukket er de forbindelser med formlen (I), hvor betyder methyl, når X betyder oxygen eller svovl, betyder R? 20 /

N

\ *8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 hvor R7 og R8 har de ovenfor angivne betydninger, 2 når X er en enkeltbinding, R2 og R3 hver især betyder methyl, 3 eller R2 betyder hydrogen, og R3 betyder methyl, R4 betyder 4 trifluormethyl (især 7-trifluormethyl og 6-trifluormethyl), 5 R5 betyder 4-methoxy, R7 og R8 hver især betyder methyl, og 6 q er 1 eller 2.

7

Forbindelserne med formlen (I) og de farmaceutisk 8 acceptable salte deraf er som allerede nævnt anvendelige 9 som cardiovasculære midler. Forbindelserne virker som vaso- 10 dilatatorer og er især anvendelige som anti-hypertensive og 11 anti-iscæmiske midler. Ved indgivelsen af en sammensætning indeholdende én (eller en kombination) af de her omhandlede forbindelser reduceres blodtrykket hos et hypertensivt pattedyr (f.eks. et menneske). Daglige doser på ca. 0,1 til

DK 163121 B

17 100 mg/kg legemsvægt pr. dag, fortrinsvis ca. 1 til ca. 50 mg/kg/dag, er passende til reduktion af blodtryk og kan indgives i en enkelt eller i delte doser. Stoffet indgives fortrinsvis oralt, men der kan også anvendes parenterale 5 veje, såsom subcutane, intramuskulære eller intravenøse veje.

De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er ejendommelige ved det i krav 7's kendetegnende del angivne.

På grund af den vasodilaterende virkning af forbindelserne med formlen (I) antages det, at forbindelserne 10 foruden at være anti-hypertensive midler også kan være anvendelige som anti-arrhytmiske midler, såsom anti-anginale midler, som anti-fibrilleringsmidler, som anti-astmatiske midler og til begrænsning af myocardial infarkt.

De her omhandlede forbindelser kan også formuleres 15 sammen med et diuretikum eller en angiotensin-converting-en-zym-hæmmer. Egnede diuretika er thiazid-diuretika, såsom hydrochlorthiazid og bendroflumethiazid, og egnede angio-tensin-converting-enzym-hæmmere er captopril.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning 20 af de her omhandlede forbindelsers fremstilling.

Eksempel 1 fcis)-1-Γ2-(Dimethvlamino)ethyl!-1.3.4.5--tetrahvdro-3-(methoxvmethvl)-4-(4-methoxv-25 Phenvl)-7-(trifluormethvl)-2H-l-benzazenin- -2-on-fumarat (1:1) salt A. Γ2-(5-Trifluormethvl-2-nitrophenvl)-1-(4-methoxvphe- nvl)ethvl1propansvre-dimethvlester 30 I en 2 liter trehalset kolbe (under nitrogen) fyldes der 67,0 g (0,293 mol) dimethyl-p-methoxybenzylidenmalonat og 450 ml dimethylformamid. Den omrørte opløsning behandles med 18,7 g (0,39 mol) 50% natriumhydriddispersion. Blandingen behandles dråbevis med en opløsning af 60,5 g (0,293 mol) 35 3-methyl-4-nitrobenzoesyre i 50 ml dimethyl formamid i løbet af 1 time, medens temperaturen holdes på ca. 28-32eC. Bian-

DK 163121 B

18 dingen omrøres i 4 timer ved stuetemperatur, hvorpå den afkøles og behandles portionsvis med 25 ml eddikesyre og hældes på 2,5 liter isvand. Blandingen ekstraheres tre gange med 250 ml methylenchlorid. De organiske faser forenes, 5 vaskes tre gange med 500 ml vand, tørres over magnesiumsulfat, hvorpå de filtreres, og opløsningsmidlet bortdampes, hvilket giver 126 g blegbrunt halvfast stof. Dette opløses i 270 ml methanol og afkøles, hvorpå der filtreres, hvilket giver 72,8 g bleggult produkt med et smeltepunkt på 110-10 -112®C. En prøve omkrystalliseret fra methanol smelter ved 111-113eC.

Analyse, beregnet for C21H20NF3O7: C = 55,39%, H = 4,43%, N = 3,08%, F = 12,52% fundet: C = 56,08%, H = 4,70%, N = 2,96%, F - 12,09%.

15 B. Γ 2- (5-Trifluormethvl-2-aminophenvll -1- (4-methoxvphe- nvl)ethvl1propansvre-dimethvlester En suspension af 25 g (0,055 mol) af den ovenfor anførte forbindelse A i 200 ml methanol behandles med en 20 kold suspension af 2,5 g 5% palladium-på-carbon i 50 ml methanol (under nitrogen) og anbringes på et Parr-apparat ved et hydrogentryk på 4 kg/cm^. Efter 30 minutter opvarmes blandingen til 50-55*C i 1 time for at sikre, at nitro-for-bindelsen er fuldstændig opløst. Blandingen fjernes fra 25 Parr-apparatet og får lov at henstå ved stuetemperatur natten over. Kolben opvarmes for at opløse det krystalliserede produkt, og den varme opløsning filtreres gennem "Celite" (under nitrogen) og vaskes med varm methanol. Det farveløse filtrat koncentreres på en rotationsfordamper, hvilket giver 30 22,2 g næsten farveløst fast stof. Dette tritureres med 100 ml hexan og derpå med 50 ml hexan. Opløsningsmidlet dekanteres, og rester af opløsningsmiddel fjernes på en rotationsfordamper, hvilket giver 21,3 g produkt, som smelter ved 124-127“C. En prøve af dette materiale smelter ved krystal-35 lisation fra methanol ved 125-127'C.

DK 163121 B

19

Analyse, beregnet for C21H22NF3O5: C = 59,29%, H = 5,21%, N = 3,29%, F = 13,40% fundet: C = 59,48%, H = 5,26%, N = 3,16%, F = 13,43%.

5 C. 7- (Trif luormethvl) -1.3.4.5-tetrahydro-3- (methoxvcar- bonvl)-4-(4-methoxvphenvl)-2H-l-benzazepin-2-on En omrørt opløsning af den ovenfor anførte forbindelse B (20,0 g, 0,047 mol) i 200 ml methanol behandles med 13,3 ml 25% natriummethoxid i methanol og opvarmes til tilbage-10 svaling. Efter 2,75 timer afkøles blandingen i isvand, og der tilsættes 70 ml IN saltsyre til udfældning af det delvis gummiagtige produkt. Dette bliver granulært ved gnidning og omrøring i et isvandbad i 0,5 timer. Det gulbrune faste stof filtreres, vaskes med vand og lufttørres, hvilket giver 15 19 g bleggult skumlignende materiale. Dette materiale sus penderes i 30 ml isopropylalkohol og får lov at henstå i 1 time, hvorpå det filtreres og vaskes med isopropylalkohol og hexan, hvilket giver 13,64 g af den ovenfor anførte forbindelse C med et smeltepunkt på 161-163®C.

20 Analyse, beregnet for C2oHi8NF3°4: C = 61,07%, H = 4,61%, N = 3,56%, F “= 14,49% fundet: C = 61,26%, H = 4,62%, N = 3,41%, F = 14,21%.

D. 7- (Trif luormethvl) -1.3.4.5-tetrahvdro-3- ^hvdroxvme- 25 thvl) -4- (4-methoxvphenvl) -2H-l-benzazepin-2-on

Den ovenfor anførte forbindelse c (29,16 g, 74,13 mmol) i 150 ml tør tetrahydrofuran sættes dråbevis og under omrøring til en til 0®C afkølet opløsning af 6,41 g (0,169 mol) lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran. Isbadet 30 fjernes, og opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer.

Der tilsættes forsigtigt mættet natriumsulfatopløsning til neutralisering af hydridet, og blandingen fordeles mellem vand og ethylacetat. Den organiske ekstrakt tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres. Den rå 35 remanens digereres i varm isopropylether, og den udfældede 20

DK 163121 B

ovenfor anførte forbindelse D (10,93 g) isoleres ved sugefiltrering (smp. 189,5-190,5eC).

Analyse, beregnet for C19H18NO3F3: C = 62,46%, H = 4,97%, N = 3,84%, F - 15,59% 5 fundet: C = 62,70%, H = 5,25%, N = 3,76%. F = 15,61%.

E. 7- (Trif luormethvl) -1.3.4.5-tetrahvdro-4- (4-methoxv- phenvl) -3- fp-toluensulfonvloxvmethvl) -2H-l-benzazepin- 2-on 10 3,31 g (17,36 mmol) p-toluensulfonylchlorid sættes under omrøring til en opløsning af 4,2 g (11,57 mmol) af den ovenfor anførte forbindelse D i 75 ml methylenchlorid og 5 ml pyridin. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 6 timer, hvorpå den fortyndes med ethylacetat og 15 vaskes successivt med vand, 2 N saltsyreopløsning og vand.

De vandige ekstrakter forenes og ekstraheres med ethylacetat.

De forenede organiske ekstrakter tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres. Den gule remanens opløses i 10 ml methylenchlorid og 100 ml isopropylether, hvorpå den 20 afkøles til -20eC, og det hvide bundfald filtreres, hvilket giver 4,93 g af den ovenfor anførte forbindelse E. Moderluden koncentreres og chromatograferes på en søjle af silicagel. Eluering med 20-40% ethylacetat i hexan giver yderligere 430 mg af den ovenfor anførte forbindelse E med et samlet 25 udbytte på 5,36 g (smp. 170-172°C).

Analyse, beregnet for C26H24NF3O5S: C = 60,11%, H = 4,66%, N = 2,70%, F = 10,97%, S = 6,17% fundet: C = 60,21%, H = 4,77%, N = 2,59%, F « 10,92%, 30 S = 5,94%.

35 21 F. 7- (Trif luormethvl) -1.3.4.5-tetrahvdro-4- M-methoxv- phenvll-3-methvlen-2H-l-benzazepin-2-on Til 9,36 g (18,0 nmol) af den ovenfor anførte forbindelse E i 30 ml dimethyl formamid sættes der 5,38 ml (36 5 mmol, 2 ækvivalenter) diazabicycloundecen (DBU) under omrøring ved stuetemperatur. Efter 5 timer fortyndes blandingen i ethylether/ethylacetat, vaskes tre gange med l N saltsyre, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres, hvorved der fås 7,08 g af den ovenfor anførte forbindelse F som et hvidt 10 fast stof med et smeltepunkt på 181-183°C.

Analyse, beregnet for C19H1gNF302: C = 65,70%, H = 4,64%, N = 4,03%, F = 16,41% fundet: C = 65,82%, H = 4,77%, N = 3,99%, F - 16,70%.

15 G. (cis^-7-(Trifluormethvl)-1.3.4.5-tetrahvdro-3-fmeth- oxvmethvl)-4-f4-methoxvphenvl)-2H-l-benzazepin-2-on Til en opløsning af 1,4 g (4,06 mmol) af den ovenfor anførte forbindelse F i 50 ml methanol sættes der under omrøring 4 ml af en 4,37 M opløsning af natriummethoxid i 20 18,48 mmol methanol. Enon-suspensionen går i opløsning ved tilsætning af natriummethoxidopløsning. Den 'homogene reaktionsblanding opvarmes ved 60-65°C i 4 timer, hvorpå den afkøles, fortyndes med ethylacetat og vaskes grundigt med vand. Det forenede vandige lag ekstraheres én gang med ethyl-25 acetat. Ethylacetatekstrakten tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres under formindsket tryk. Remanensen fortyndes med ethylacetat, filtreres over vandfrit magnesiumsulfat (for at fjerne noget vand tilført ethylacetatekstrakten med methanol) og koncentreres under 30 formindsket tryk. Den rå remanens fortyndes med 100 ml ether, afkøles til -20°C natten over, og det udfældede cis-meth-oxymethyladditionsprodukt (420 mg) filtreres og vaskes med ether. Moderluden koncentreres og chromatograferes på en søjle af silicagel. Eluering med 10-50% ethylacetat i hexan 35 giver yderligere 153 mg af den ovenfor anførte forbindelse G med et smeltepunkt på 220-228°c.

DK 163121 B

22

Analyse, beregnet for C2oH2oNF3°3*°f65H20: C - 61,42%, H = 5,49%, N = 3,58%, F = 14,57% fundet: C = 61,31%, H = 5,15%, N = 3,57%. F = 14,94%.

5 H. (cis^-1-Γ2-(Dimethvlamino)ethvll-1.3.4.5-tetrahvdro- -3-(methoxvmethvl)-4-(4-methoxy-phenvl)-7-(trifluor-methvl)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarat (1:1) salt 400 mg (1,05 mmol) af den ovenfor anførte forbindelse G opløses fuldstændig i 10 ml tilbagesvalende methylethyl-10 keton under argon. Opløsningen tilsættes 0,42 g (4,2 mmol, 4 ækvivalenter) kaliumhydrogencarbonat efterfulgt af 3 ml dimethylformamid, medens oliebadtemperaturen holdes ved 85-90®C. Efter omrøring i 15 minutter tilsættes der en 2,15 M toluenopløsning af 0,98 ml (2,1 mmol) N,N-dimethyl-2-chlor-15 -ethylamin, og opvarmningen fortsættes i 5 timer. Blandingen afkøles, fortyndes med ethylacetat, vaskes med vand og na-triumhydrogencarbonat, hvorpå den tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Den rå frie amin renses over silicagel, idet der elueres med 10% methanol i methylenchlorid, hvilket 20 giver 260 mg rent cis-frit aminprodukt. Dette materiale opløses i methanol og behandles med 1 ækvivalent fumarsyre, hvilket giver 320 mg af den ovenfor anførte forbindelse med et smeltepunkt på 152-157“C.

Analyse, beregnet for Ο28Η33Ν2Ρ3θ7·0,32Η2Ο: 25 C = 58,76%, H = 5,92%, N = 4,90%, F = 9,96% fundet: C = 58,88%, H = 5,97%, N = 4,86%, F = 10,12%.

DK 163121 B

23

Eksempel 2 (cisl-1-Γ2-(Dimethvlaminolethvl1-1.3.4.5--tetrahvdro-4-f4-methoxvphenvl1-3-Γ(methvl-thio)methvll-7-(trifluormethyll-2H-l-benz-5 azepin-2-on-fumarat f1;1¾ salt A. 7- fTrifluormethyll -1.3.4.5-tetrahvdro-4-M-methoxy-phenvll -3-r fmethvlthio1methvn-2H-l-benzazepin-2-on Til 1,00 g (2,88 mmol) af den ovenfor anførte for- 10 bindelse F ifølge eksempel 1 i 5 ml dimethylformamid sættes der 300 mg (4,28 mmol, 1,5 ækvivalenter) natriumthiomethoxid under omrøring ved stuetemperatur under en argonatmosfære.

Efter 15 minutter fortyndes blandingen med ether og vaskes to gange med vand efterfulgt af mættet natriumchlorid.

15 Etherlaget, som indeholder en hvid fast emulsion, filtreres ved sugning, og det faste stof skylles to gange med ether og vakuumtørres, hvilket giver 760 mg af den ovenfor anførte forbindelse A med et smeltepunkt på 224-226,5eC (indeholder 90% cis og 10% trans).

20 B. (cis1-1-Γ 2-(Dimethvlamino)ethvl1-1.3.4.5--tetrahvdro-4-(4-methoxvphenvl)-3-Γfmethvl-thio1methvn-7-(trifluormethvl1 -2H-l-benz-azepin-2-on-fumarat (1:11 salt 25 750 mg (1,9 mmol) af den ovenfor anførte forbindelse A opløses i 20 ml tilbagesvalende methylethylketon under argon. Opløsningen tilsættes 0,76 g (7,6 mmol, 4 ækvivalenter) kaliumhydrogencarbonat, medens oliebadtemperaturen holdes ved 85-90°C. Efter omrøring i 15 minutter tilsættes 30 der en 2,15 M toluenopløsning af 1,8 ml (3,8 mmol) N,N-dime-thyl-2-chlorethylamin, og opvarmningen fortsættes i 5 timer. Blandingen afkøles, fortyndes med ethylacetat, vaskes med vand og 1 N natriumhydrogencarbonat, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Det rå frie aminprodukt fremkommet 35 efter oparbejdning (960 mg) krystalliseres fra isopropyl-ether/hexan. Det rene cis-produkt fremkommet ved krystalli-

DK 163121 B

24 sation opløses i methanol og behandles med 1 ækvivalent fumarsyre under omrøring, hvorpå det koncentreres og vakuumtørres, hvilket giver 520 mg af den ovenfor anførte forbindelse som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 130 til 5 134 eC.

Analyse, beregnet for C28H33N2F3O5S: C = 57,72%, H - 5,71%, N - 4,81%, S = 5,50%, F = 9,78% fundet: C = 57,71%, H = 5,86%, N = 4,78%, S = 5,47%, 10 F = 9,55%.

Eksempel 3 lcis^-3-Γ 2 —(Acetvloxv)ethvll-1-Γ2-Ydimethvl-amino) ethvl 1 -1,3.4.5-tetrahydro-4- (4-methoxv-15 phenvl)-7-(trifluormethvl^-2H-l-benzazepin-2- -on-monohvdrochlorid A. 7-fTrifluormethvl)-1.3.4.5-tetrahvdro-3-fmethoxvcar-bonvl) -1-fmethoxvmethvl} -4-(4-methoxvphenvH-2H-l-20 -ben2azepin-2-on

Til en suspension af 360 mg (7,5 mmol, 50% i oliedispersion/forvasket med tør ether flere gange) natriumhydrid i 30 ml tørt dimethylformamid, afkølet ved 0-5°C, sættes der dråbevis en opløsning af 1,9 g (5 mmol) af den ovenfor 25 anførte forbindelse C fra eksempel 1 i 15 ml tørt dimethyl-formamid. Blandingen omrøres i yderligere 20 minutter ved 0-5"C, hvorpå der dråbevis tilsættes 800 μΐ (10 mmol) brom-methylmethylether, og omrøringen fortsættes ved denne temperatur i yderligere 1 time. Overskud af natriumhydrid til-30 intetgøres ved tilsætning af vand. Blandingen fortyndes med ether og vaskes med vand. Det vandige lag ekstraheres tre gange med ethylether, og de forenede organiske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Den rå remanensolie flashchromatograferes, hvilket giver 1,67 g af den 35 ovenfor anførte forbindelse A som en farveløs olie.

DK 163121 B

25 B. 3-Allvl-l. 3.4.5-tetrahvdro-3-fmethoxvcarbonvH-l-(methoxvmethvl)-4-(4-methoxvphenyl) -7 - f trifluormeth-vll-2H-l-benzazepin-2-on

Til en suspension af 384 mg (8 mol, 50% i oliedisper-5 sion) natriumhydrid i 35 ml tørt dimethylformamid, afkølet i et isvandbad, sættes en opløsning af 917 mg (21 mmol) af den ovenfor anførte forbindelse A i 8 ml dimethylformamid under omrøring. Efter 30 minutter ved 0-5°C tilsættes der på én gang 1,5 ml allylbromid. Blandingen får lov at henstå 10 ved 0-5°C i yderligere 3 timer, hvorpå overskud af hydrid tilintetgøres ved tilsætning af vand. Blandingen fortyndes med ether og vaskes med vand. Det vandige lag ekstraheres tre gange med ether, og de forenede ethyletherekstrakter tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Den rå remanens 15 flashchromatograferes, hvilket giver 905 mg af den ovenfor anførte forbindelse B som et hvidt krystallinsk materiale.

C. 3-Allvl-l.3.4.5-tetrahvdro-3-(methoxycarbonvl)-1-(4--methoxvphenyll -7- (trifluormethyll -2H-l-benzazepin- 20 -2-on 8 ml Koncentreret svovlsyre og 720 mg~(8 mmol) vandfrit lithiumbromid sættes til en suspension af 905 mg (1,9 mmol) af den ovenfor anførte forbindelse B i 40 ml methanol under omrøring. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbage-25 svaling i 9 timer, hvorpå den får lov at henstå natten over ved stuetemperatur. Syren neutraliseres forsigtigt ved tilsætning af mættet natriumhydrogencarbonat, og blandingen ekstraheres tre gange med ethylacetat. De forenede organiske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og koncentreres, hvil-30 ket giver 858 mg af den ovenfor anførte forbindelse C som et off-white fast stof.

D. (cisl -3-Allyl-l .3.4.5-tetrahvdro-4- (methoxvphenvl) -7--(trifluormethvl)-2H-l-benzazepin-2-on 35 53,34 g (0,4 mol) lithiumiodid sættes under omrøring til en opløsning af 42,94 g (0,099 mol) af den ovenfor an-

DK 163121 B

26 førte forbindelse C i 300 ml pyridin, indeholdende 1-2% vand, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling natten over. Størsteparten af pyridinen fjernes ved destillation under formindsket tryk. Remanensen opløses i chloroform og 5 vaskes med 1 N saltsyreopløsning (4 gange) og mættet saltvand. Chloroformekstrakten tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres, hvilket giver en rødlig remanens, som tritureres med methanol, hvorved der fås den ovenfor anførte forbindelse D som en ren cis-forbindelse (19,87 g) 10 som et hvidt fast stof.

E. (cis) -7- (Trifluormethvll-1.3.4.5-tetrahydro-3-(2.3- -dihvdroxvpropvl) -4- (4-methoxvphenvl) -2H-l-benzaze-pin-2-on 15 Til en opløsning af 1,86 g (5 mmol) af den ovenfor anførte forbindelse D i 30 ml destilleret tetrahydrofuran sættes der 200 μΐ osmiumtetraoxidopløsning (1 g i 10 ml ether) under omrøring. Derpå tilsættes der dråbevis 880 mg (6,5 mmol, 1,3 ækvivalent) N-methylmorpholin-N-oxid i 3 ml 20 vand. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 8 timer. Blandingen fortyndes med ethylacetat, og der tilsættes en vandig natriumhydrogensulfitopløsning. Den bif asede reaktionsblandingen omrøres i 10 minutter til reduktion af osmatesteren. Derpå fraskilles det organiske lag, og det van-25 dige lag ekstraheres to gange med methylenchlorid. De forenede organiske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og koncentreres, hvilket giver 1,97 g af den ovenfor anførte forbindelse E som et hvidt fast stof. 1 2 3 4 5 6 F. (cis)-7-(Trifluormethyl)-1,3,4,5-tetrahydro-[2-(hy- 2 droxvl ethvll -4- (4-methoxyphenvl) -2H-l-benzazepin-2-on 3

En opløsning af 2,14 g (10 mmol) natriummetaperiodat 4 i 10 ml vand sættes dråbevis under ommrøring til en opløsning 5 af 1,97 g (5 mmol) af den ovenfor anførte forbindelse E i 6 30 ml methanol afkølet i et isvandbad. Der dannes øjeblik kelig et hvidt bundfald. Efter omrøring i 30 minutter for-

DK 163121 B

27 tyndes blandingen med vand og ekstraheres fire gange med ethylacetat. De forenede ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og koncentreres, hvilket giver det hvide krystallinske aldehyd. Dette materiale opløses i 40 ml tetrahydrofuran, 5 afkølet i et isvandbad, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 190 mg (5 mmol) natriumborhydrid i 2 ml vand. Blandingen får lov at henstå ved 0-5"C i 30 minutter, hvorpå overskud af borhydrid tilintetgøres ved dråbevis tilsætning af 2 N saltsyre. Blandingen fortyndes med ethylacetat og 10 vaskes flere gange med vand. De forenede vandige lag ekstra-heres to gange med ethylacetat. De organiske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og koncentreres. Materialet flashchromatograferes på silicagel, hvilket giver 1,43 g af den ovenfor anførte forbindelse F.

15 G. (cis} -3- Γ2- (Acetoxv^ ethvl 1-1.3.4.5-tetrahvdro-4-(4--methoxyphenyl) -7- (trifluormethyl) -2H-l-benza2eoin--2-on

Til en opløsning af 1,1 g (2,95 mmol) af den ovenfor 20 anførte forbindelse F i 15 ml methylenchlorid og 5 ml pyridin sættes der 3 ml eddikesyreanhydrid under omrøring. Efter omrøring ved stuetemperatur i 8 timer fortyndes blandingen med ethylacetat og vaskes med mættet kobbersulfatopløsning.

Den forenede kobbersulfatekstrakt ekstraheres to gange med 25 ethylacetat. De forenede organiske lag vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres, hvilket giver en olieagtig remanens, som flashchromatograferes på silicagel under anvendelse af 25-50% ethylacetat/hexan, hvorved der fås 1,1 g af den ovenfor anførte forbindelse G som et hvidt 30 fast stof.

H. (cis)-3-r2-( Acetvloxy) ethyl 1 -1-(2-fdimethyl-amino) -ethvll-1.3.4.5-tetrahvdro-4-(4-methoxv-Phenvll-7-(trif luormethvl) -2H-l-benzazepin-2-on-monohvdrochlorid 35 83 mg (0,50 mmol) kaliumiodid og 880 mg (2,09 mmol) af den ovenfor anførte forbindelse G suspenderes i 20 ml

DK 163121 B

28 methylethylketon. Der tilsættes N,N-dimethylaminoethylchlorid (2,15 M i toluen, 1,25 ml, 2,69 mmol), og blandingen tilbagesvales i 8 timer. Blandingen koncentreres, og remanensen opløses i ethylacetat og vaskes to gange med vand. Det or-5 ganiske lag tørres over magnesiumsulfat og koncentreres, hvilket giver 980 mg olie, som flashchromatograferes på silicagel under anvendelse af 0,1-3,0% methanol i methylen-chlorid. Den rene cis-amin (fremkommet efter en anden chro-matografering på silicagel med 0,7-1,5% methanol i methylen-10 chlorid som elueringsmiddel) behandles med etherisk hydrogen-chlorid, hvilket giver 480 mg af den ovenfor anførte forbindelse H som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 206 til 207'C.

Analyse, beregnet for C26¾1F3N2O4·HC1: 15 C = 59,03%, H = 6,10%, N = 5,30%, Cl = 6,70%, F = 10,77% fundet: C = 58,97%, H = 6,11%, N = 5,25%, Cl = 6,68%, F = 10,62%. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Eksempel 4 2 fcis)-1-Γ2-(Dimethylamino)ethvll-3-Γfdimethvl- 3 amino)methvl1-1.3.4.5-tetrahvdro-4-(4-methoxv- 4 -phenvl)-7-(trifluormethvl)-2H-l-benzazepin-2-on· 5 -fumarat (1:2) salt 6 7 A. fcis) -3-Γ(Dimethvlamino)methvl1-1.3.4.5-tetrahvdro- 8 -4-f4-methoxvphenvl) -7-ftrif luormethyl) -2H-l-benzaze- 9 pin-2-on-fumarat (1:1) salt 10

Til 1 g (2,88 mmol) af den ovenfor anførte forbindelse 11 F ifølge eksempel 1 i 7 ml toluen sættes der 5 ml af en 12 8,87 M opløsning af dimethylamin i vand (44 mmol) og 50 mg 13 benzyltrimethylammoniumchlorid. Blandingen opvarmes under 14 tilbagesvaling under kraftig omrøring i 2,5 timer, hvorpå 15 den afkøles og fortyndes med ether. Det organiske lag skilles 16 fra, vaskes med vand, tørres over vandfrit magnesiumsulfat og koncentreres. Remanensen fortyndes med ether, og det

DK 163121 B

29 udfældede hvide faste stof (750 mg) skilles fra ved filtrering. Krystallisation fra methanol giver 220 mg ren cis-amin, som opløses i varm methanol og behandles med 1 ækvivalent fumarsyre, hvilket giver 270 mg af den ovenfor anførte for-5 bindelse A som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 166—167eC.

Analyse, beregnet for 025Η27Ν2Ρ306: C = 59,05%, H = 5,35%, N = 5,51%, F = 11,21% fundet: C = 59,01%, H = 5,41%, N = 5,84%, F = 11,34%.

10 B. (cis)-1-Γ2-(Dimethylamino)ethvll-3-Γ (dimethvl-amino)- roethvl) -1.3,4.5-tetrahvdro-4-(4-methoxy-phenyl) -7--(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarat (1:2) salt 15 En opløsning af 560 mg (1,43 mmol) af den ovenfor anførte frie amin A i 10 ml methylethylketon behandles med 570 mg (5,7 mmol) kaliumhydrogencarbonat og en 2,15 M opløsning af 1,33 ml (2,85 mmol) N,N-dimethyl-2-chlorethylamin. Reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4,5 20 timer, afkøles og fortyndes med ethylacetat og vand. Ethyl-acetatlaget skilles fra, tørres over vandfrit "magnesiumsulfat og koncentreres. Remanensen (650 mg, blanding af cis- og trans-produkter) renses på silicagelplader med 15% methanol i methylenchlorid, hvilket giver 141 mg af det ovenfor an-25 førte frie aminprodukt B, som opløses i methanol og behandles med 71 mg (0,61 mmol, 2 ækvivalenter) fumarsyre, hvilket giver 210 mg af den ovenfor anførte forbindelse B som et hvidt fast stof med et smeltepunkt på 67-69*C.

Analyse, beregnet for C33H4oN3F30jo*2,38H20: 30 C = 53,67%, H = 6,11%, N = 5,69%, F = 7,72% fundet: C = 53,85%, H = 6,04%, N = 5,58%, F - 7,81%.

Claims

30 DK 163121 B Patentkrav. 1. l-Benzazepin-2-on-derivater, kendetegnet ved, at de har formlen 5 Rs 10 r4 -f“Q 3/~ (CH2 ) -XRt (I) 2/ 9 I O <æs)n
15 N / \ Rj R3 inklusive farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvor Ri betyder alkyl, acetyl eller -NR7R8, X betyder oxygen 20 eller svovl eller er en enkeltbinding, når R^ betyder -NR7R3, R2 og R3 begge betyder alkyl, R4 betyder med fluor substitueret alkyl, R5 betyder alkoxy, R7 og R8 begge betyder alkyl, n er 2 eller 3, og q er et helt tal fra 1 til 5. 1 2 3 4 5 6 35
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet 2 ved, at R^ betyder methyl eller -NR7R8, R2 og R3 hver især 3 betyder methyl, R4 betyder trifluormethyl (især 7-trifluor- 4 methyl eller 6-trifluormethyl), R5 betyder 4-methoxy, R7 og 5 R8 hver især betyder methyl, og q er 1 eller 2. 6
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (cis)-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-l,3,4,5-te-trahydro-3- (methoxymethyl) -4- (4-methoxy-phenyl) -7-(trifluormethyl) -2H-l-benzazepin-2-on-fumarat (1:1)-salt. DK 163121B 31
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (cis)-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,3,4,5-te-trahydro-4 - (4 -methoxyphenyl) -3-[ (methyl-thio) methyl]-7-(tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarat (l:l)-salt. 5
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (cis)-3-[2-(acetyloxy)ethyl]-l-[2-(dimethylamino) ethyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxy-phenyl) -7- (tri-fluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-monohydrochlorid. 10
6. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er (cis)-l-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-[ (dimethylamino) methyl ] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxy-phenyl) -7-(trifluormethyl)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarat (1:2) salt. 15
7. Farmaceutisk præparat anvendeligt til reduktion af blodtryk, kendetegnet ved, at det indeholder en farmaceutisk acceptabel bærer og en anti-hypertensivt effektiv mængde af en forbindelse eller et farmaceutisk 20 acceptabelt salt deraf med formlen R$ 25 *4 -(fO I s)-«»* ) -XRx » */ * I 0 (CH2) 30. n N / \ Ri R3 hvor X, R1# R2, R3, R4, R5, q og n har de i krav 1 anførte 35 betydninger. DK 163121 B 32
8. Anvendelse af en forbindelse med formlen Rs R4 —"^O y“(CH2)q-XRi i ^2/
10 I 0 <CH2) i “ N / \ R2 R3 15 hvori X, R^, R2, R3, R4, R5, q og n har de i krav 1 anførte betydninger, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til reduktion af blodtryk i et pattedyr.