HU201308B

HU201308B - Process for producing benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU201308B
Application number: HU884469A
Authority: HU
Inventors: Jagabandhu Das
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1987-08-26
Filing date: 1988-08-26
Publication date: 1990-10-28
Also published as: DK475388D0; JPS6471859A; AU2058288A; EP0304918A1; US4774239A; NZ225613A; HUT48601A; DK475388A; DK163121C; ZA885606B; DK163121B; AU609169B2

Description

A találmány tárgya eljárás elsősorban a szív- és érrendszerre ható benzazepin-származékok, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A 3,562,257 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek olyan benzo-tiazepin-származékokat, amelyek szívkoszorúér-tágítók. Egy ilyen vegyület a Diltiazem, amely forgalomban lévő szívkoszorúér-tágító.

A 4,748,239 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölnek olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében egy 3helyzetű -ORi csoportban

Rl hidrogénatom, alkil-, alkanoil-, alkenil-, arilkarbonil-, heteroaril-karbonilcsoport vagy olyan CO-NX1X2 általános képletű csoport, amelyben

Xi és X2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkil-, aril- vagy heteroarilcsoportot jelentenek, vagy

Xi és X2 a nitrogénatommal együtt pirrolidinilpiperidinil- vagy morfolinil-csoportot képeznek.

Hashiyama és munkatársai a Chem. Pharm. Bull., 33, 634-641 (1985) közleményben leírják a Diltiazem benzoxazepin analógjainak előállítását.

A találmány szerint a benzazepin-származékok egy új csoportját állítjuk elő, például azokat, amelyek mint a szív- és érrendszerre ható szerek alkalmazhatók. Ezek az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik - a képletben

Rl 1-4 szénatomos alkil·, acetilcsoport vagy NR7R8 általános képletű csoport,

X oxigén- vagy kénatom vagy egyes kötés, ha

Rl jelentése -NR7R8 általános képletű csoport,

R2 és R3 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R4 triíluor-metilcsoport,

R5 4-helyzctű 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

Ró hidrogénatom,

R7 és Re 1-4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 2 vagy 3, és q jelentése 1-től 4-ig terjedő egész szám.

Az (I) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. Ezek a savaddíciós sók gyakran hasznosak a termékek izolálásához a reakciókeverékekből, sót képezve egy olyan közegben, amelyben az oldhatatlan. A szabad bázist ezután például egy bázissal, így nátrium-hidroxiddal végzett semlegesítéssel állíthatjuk elő. Bármely másik sót ezután a szabad bázisból és a megfelelő szervetlen vagy szerves savból képezzük. Ilyen sók a hidrogén-halogenidek, elsősorban a hidrogén-kloridok és a hidrogés-bromidok, szulfátok, nitrátok, foszfátok, borátok, acetátok, tartarátok, maleátok, dtrátok, szukcinátok, benzoátok, aszkorbátok, szalicilátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok és hasonlók.

Az (I) általános képletű vegyületek benzazepin magjának 3- és 4-helyzetű szénatomjai aszimmetrikus szénatomok. Ezért az (I) általános képletű vegyületek enantiomer és diasztereomer formákban és ezek racém keverékei formájában lehetnek jelen. Valamennyi forma előállítása a találmány tárgyát képezi. Valószínű, hogy a leghatásosabbak és ezért előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek 4R-dsz-konfigurádójúak.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy először egy (Π) általános képletű 2-nitro-toíuolt reágáltatunk egy (III) általános képletű benzilidén-malonáttal, amelynek képletében Y alkilcsoport. A reakciót poláris, nem-protiküs oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük, erős bázis, így nátriumhidrid jelenlétében. így egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk.

Egy (IV) általános képletű vegyületet redukálva egy megfelelő (V) általános képletű vegyülethez jutunk. A redukciót végezhetjük katalitikus hidrogénezéssel, katalizátorként például palládium/szén katalizátort használva vagy egy kémiai redukálószert, például vas(II)-szulfátot vagy ón(II)-kloridot alkalmazva.

Egy (V) általános képletű amint egy alkálifémalkoxiddal, például nátrium-metoxiddal és egy alkohollal, péládul metanollal vagy kálium-hexametildiszilaziddal oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy toluolban kezelve, egy megfelelő (VI) általános képletű benzazepint kapunk.

Egy (VI) általános képletű vegyületet redukálószerrel így lítium-alumímum-hidriddel oldószerben, így tetrahidrofuránban alacsony hőmérsékleten reagáltatva, egy megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapunk.

Egy (VII) általános képletű vegyületet ezután bázis, így piridin jelenlétében p-toluolszulfonilkloriddal vagy metánszulfonilkloriddal reagáltatva, egy (VIII) általános képletű vegyületet kapunk.

Egy (VIII) általános képletű vegyületet oldószer, így diklór-metán vagy dunetil-formamid jelenlétében bázissal szobahőmérsékleten reagáltatva, egy megfelelő (IX) általános képletű vegyülethez jutunk.

Egy (IX) általános képletű vegyületet oldószer, így metanol vagy dimetil-fonnamid jelenlétében egy (X) általános képletű vegyülettel - a képletben M fématom, így lítium-, nátrium- vagy káliumatom és X kén- vagy oxigénatom - (így nátrium-metántiollal, ha X kénatom és Rí metilcsoport vagy nátrium-metoxiddal, ha X oxigénatom és Rl metilcsoport) reagáltatva, egy megfelelő (Xla) általános képletű vegyületet és (Xlb) általános képletű diasztereomerjét állítjuk elő.

A fenti reakcióban általában az előnyös dsz-izomer (Xla) a túlsúlyban képződő izomer. Az izomerek a szakterületen ismert eljárásokkal, így kristályosítással vagy kromatográfiával szétválaszthatók.

A fenti reakciókat úgy is végezhetjük, hgoy a diasztereomer keveréket (a (Xla) és (Xlb) általános képletű vegyületek keverékét) használjuk. Az izomer keveréket az izomer-komponensekre a reakciósorozat bármely pontján szétválaszthatjuk.

Egy (Xla) általános képletű vegyületet oldószer, így metil-etil-keton jelenlétében bázissal, például kálium-hidrogén-karbonáttal kezelve, majd egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatva, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében X oxigén- vagy kénatom és q = 1.

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X egyes kötés, q = 1 és

-2HU 201308 Β

Rl egy -NR7R8 általános képletű csoport, egy (IX) általános képlett! vegyületet oldószerben, így toluolban, egy HN^R'rs általános képletű amínnal kezelünk, s így a (XlUa) és (XMb) általános képletű vegyületek diasztereomer keverékét kapjuk.

A diasztereomereket ebben a fázisban ismert eljárásokat, így kristályosítást vagy kromatografálást használva, szétválaszthatjuk. Egy (XHIa) általános képletű vegyületet egy (Xla) általános képletű vegyülethet hasonlóan kezelve, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében X egyes kötés, q = 1 és Rt egy -NR?Ra általános képletű csoport.

Úgy is eljárhatunk, hogy a fenti reakciót a diasztereomer keveréket (a (XlIIa) és (XlIIb) vegyületek keverékét) használva végezzük. Az izomer keveréket a szakterületen ismert eljárásokkal, így kristályosítással vagy kromatografálással szétválaszthatjuk az izomer komponensekre.

Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében q = 2-4 és X oxigén- vagy kénatom vagy X egyes kötés és Rí egy -N^r7rs általános képletű csoport, egy (VI) általános képletű vegyületet oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében (bróm-mctil)-metil-éterrel kezelünk, s így egy (XIV) általános képletű vegyületet kapunk.

Egy (XIV) általános képletű vegyületet oldószerben, például dimetil-formamidban és bázis, péládul nátrium-hidrid jelenlétében egy (XV) általános képletű vegyülettel alacsony hőmérsékleten reagáltatva, egy (XVI) általános képletű vegyületet kapunk.

Egy (XVI) általános képletű vegyületet oldószer, így metanol és vízmentes lítium-bromid jelenlétében erős savval, például kénsavval kezelve, egy (XVII) általános képletű vegyületet kapunk.

Egy (XVII) általános képletű vegyületet ezután oldószerben, például 1-2% vizet tartalmazó piridinben vagy dimetil-formamidban lítium-bromiddal vagy lítium-jodiddal reagáltatva (p-amlno-tiofenil jelenlétében vagy enélkül), a (XVIIIa) és (XVIIIb) általános képletű vegyületek diasztereomer keverékét kapjuk.

A fenti reakció során túlnyomórészt képződött izomer az előnyös cisz-izomer. Az izomereket ebben a fázisban a szakterületen ismert eljárásokkal, így kristályosítással vagy kromatografálással szétválaszthatjuk. Úgy is eljárhatunk, hogy a következő reakciókat a diasztereomer keveréket (a (XVIIIa) és (XVIIIb) vegyületek keverékét) használva végezzük. Az izomer keverékeket az izomer komponensekre a reakciósorozat bármely pontján szétválaszthatjuk, a szakterületen ismert eljárásokkal, így kristályosítással vagy kromatografálással.

Egy (XVIIIa) általános képletű vegyületet oldószerben, így tetrahidrofuránban ozmium-tetroxid éteres oldatával reagáltatva, majd vizes nátriumhidrogén-szulfit-oldattal kezelve, egy (XIX) általános képletű vegyületet kapunk.

Egy (XIX) általános képletű vegyületet metanolban vizes nátrium-meta-perjodáttal kezelve, egy (XX) általános képletű vegyületet kapunk.

Egy (XX) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, redukáló4 szerrel, így nátrium-bór-hidriddel vagy lftium-alumínium-hidriddel reagáltatva, egy (XXI) általános képletű vegyülethez jutunk.

Egy (XXI) általános képletű vegyületet a szokásos eljárásokkal acilezve vagy alkilezve, egy (XXII) általános képletű vegyületet kapunk. Egy (XXI) általános képletű vegyületet például egy (ΧΧΙΠ) általános képletű halogeniddel bázis jelenlétében reagáltatunk. Az acilezést végezhetjük savanhidrid alkalmazásával is.

Egy (XXII) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben, így dimetŰ-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban alkálifém-hidriddel, például nátrium-hidriddel kezelve, majd egy (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatva, olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében X oxigénatom és Rt acetil-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Úgy is eljárhatunk, hogy egy (XXII) általános képletű vegyületet bázis, így kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, oldószerben, például metil-etil-ketonban egy (ΧΠ) általános képletű vegyülettel kezelünk, s így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében az -XRi csoport -ORi és q = 2.

A találmány szerinti vegyületek rezolvált enantiomerjeit előállíthatjuk úgy, hogy először egy (VI) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, s így egy megfelelő (XXV) általános képletű karbonsavat kapunk. A hidrolízist végezhetjük például úgy, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet alkoholban, például metanolban, alkálifém-hidroxiddal, például kálium-hidroxiddal kezelünk.

Egy (XXV) általános képletű karbonsavat egy királis amint használva rezolválhatunk. A savat és az amint megfelelő oldószerben reagáltatva a diasztereomer sókat kapjuk, amelyeket a szokásos eljárásokkal, így kristályosítással szétválaszthatunk. A karbonsavat a tiszta diasztereomer sóból regenerálva, majd észterezve, kapjuk a megfelelő (VI) általános képletű vegyület előállítani kívánt nemracém formáját. A (VI) általános képletű vegyületeket közvetlenül a diasztereomer sókból is előállíthatjuk úgy, hogy ezeket szervetlen bázis, például kálíum-hidrogén-karbonát jelenlétében, dimetilformamidban egy alkil-halogeniddel kezeljük. Ezt a nem-racém vegyületet a (VII) és (VIII) általános képletű köztitermékek nem-racém formáján keresztül, nem-racém (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.

A találmány szerinti vegyületek rezolvált enantiomerjeit úgy is előállíthatjuk, hogy egy (I) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben egy királis karbonsavval reagáltatunk. Az így kapott diasztereomer sókat átkristályosítással szétválaszthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására a fentiekben ismertetett reakciók során szükségessé válhat a reaktív szubsztituenseket, például a hidroxi- és aminocsoportokat a reakcióban való részvételtől megvédeni. A szubsztituensek megvédését és a védőcsoportok eltávolítását a szokásos eljárásokkal végezhetjük.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Rl metilcsoport, ha X oxigén- vagy kénatom;

-3HU 201308 Β vagy Rí egy -N^R7rs általános képletű csoport, ha X egyes kötés,

R₂ és R3 metilcsoport,

R4 triíluor-metil-, elsősorban 7-trifluor-metilcsoport,

Rs 4-metoxicsoport,

R$ hidrogénatom,

R7 és Rs metilcsoport és qlvagy2.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik mint a szív- és érrendszerre ható szerek alkalmazhatók. Ezek a vegyületek mint értágítók hatnak, és elsősorban mint magas vérnyomás elleni és isémia elleni szerek használhatók. Egy ilyen vegyületet (vagy kombinációt) tartalmazó készítményt beadva a magas vérnyomású emlős (például ember) vérnyomása csökken. A vérnyomás csökkentéséhez megfelel a körülbelül 0,1-10 mg/kg testsúlytömeg/nap, előnyösen körülbelül 1-50 mg/kg testtömeg/nap dózis, amit egyetlen dózisban vagy osztott dózisokban adhatunk be. A anyagot előnyösen orálisan adjuk be, de beadhatjuk parenterális úton, így szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton is.

Az (I) általános képletű vegyületk értágító hatásának eredményeképpen valószínű, hogy ezek a vegyületek azonkívül, hogy magas vérnyomás elleni hatásúak, használhatók mint aritmia elleni szerek, mint angina elleni szerek, mint flbrilláció elleni szerek, mint asztma elleni szerek és szívizom infarktus meggátlására.

A találmány szerint előállított vegyületek elkészíthetők egy diuretikummal vagy egy angiotenzin átalakító enzim-inhibitorral kombinálva is. Megfelelő diuretikumok a tiazid-diuretikumok, így a hidroklór-tiazid és a bendroflumetiazid, és megfelelő angiotenzin átalakító enzim-inhibitor a kaptopril.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy az ezekben leírt részletekben a találmány oltalmi körét korlátoznánk.

1. példa (cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-etil]-l,3,4-5-tetrah idro-3-(metoxi-metil)-4-(4-metOM-fenil)-7-(triflu or-metil)(-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só

A) [2-(5-Trifluor-metil-2-nitro-fenil)-l-(4-metori-fenil)-etil]-propán-dikarbonsav-dimetil-észt er literes háromnyakú lombikba nitrogénatmoszférában 67,0 g (0,293 mól) dimetil-p-metori-benzilidén-malonátot és 450 ml dimetil-formamidot készítünk. Az oldatot keverés közben 50%os nátriura-hidrid diszperzióval (18,7 g, 0/39 mól) kezeljük. A reakciókeverékhez 1 óra alatt 50 ml dimetil-formamidban oldott 60,5 g (0,293 mól) 2nitro-5-(trifluor-metil)-toluol csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet körülbelül 28-32 ’C-on tartjuk. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, 25 ml ecetsavval részletekben kezeljük és 2,5 liter jeges vízbe öntjük. A keveréket 3 x 250 ml metilén-dUdoriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3 x 500 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. így 126 g hal4 ványbarna félig szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbit 270 ml metanolban feloldjuk, az oldatot lehűtjük és szűrjük. így 72,8 g halványsárga terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 110-112 ’C. A termék egy mintáját metanolból átkristályosítjuk, ennek olvadáspontja 111-113’C.

Elemi összetétel; a C₂iH2öNF₃O7 képletre; számított: C 55,39, H 4,43, N 3,08, F 1232% talált: C 56,08, H 4,70, N 2,96, F 12,09%.

B) [2-(5-Tnfluor-metil-2-amino-fenil)-l-(4-metoxi-fenil)-etil]-propán-dikarbonsav-dimetil-észler g (0,055 mól) A) cím szerinti vegyület 200 ml metanollal készített szuszpenzióját 50 ml metanolban nitrogén atmoszférában 23 g 5%-os palládium/szén hideg szuszpenzióval kezeljük és Parr-készülékbe helyezzük 3,9 bar hidrogén nyomáson. 30 perc múlva a keveréket 1 órára 50-55 ’C-ra melegítjük, hogy az összes nitro-vegyület feloldódjék. Ezután a keveréket a Parr-készülékből kivesszük és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A lombikot felmelegítjük, hogy a kristályos termék feloldódjék, a forró oldatot celite rétegen nitrogén atmoszférában megszűrjük és forró metanollal mossuk. A színtelen szűrletet rotációs bepárolóban koncentráljuk, így 22,2 g csaknem színtelen szilárd anyagot kapunk. Ez utóbbit előbb 100 ml, majd 50 ml hexánnal eldörzsöljük. Az oldószert dekantáljuk és a még visszamaradó oldószert rotációs bepárolóban eltávolítjuk, így 21,3 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 124-127 ’C. Ennek az anyagnak egy mintáját metanolból kristályosítjuk, olvadáspontja 125-127 ’C.

Elemi összetételt: a C₂iH₂₂NF3O5 képletre: számított: C 59,29, H 5,21, N 3,29, F 13,40% talált: C 59,48, H 5,26, N 3,16, F 13,43%.

C) 7-(Trifluor-metil)-l,3,4>5-tetrahidm-3-(metoxi-karbonil)-4-(4-metaxi-fenil)-2H-l-benzaztpin-2 -on

20,0 g (0,047 mól) B) cím szerinti vegyület 200 ml metanollal készített oldatát keverés közben 133 ml 25%-os metanolos nátrium-metorid-oldattal kezeljük és az elegyet visszafolyatásig melegítjük. 2,75 óra múlva a keveréket jeges vízben lehűtjük és 70 ml 1 n sósavat adunk hozzá, ekkor részben gumiszerű tennék válik ki. Ez utóbbit jeges fürdőben 03 órán át dörzsöljük és keverjük, ekkor szemcséssé válik. A barnás szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Így 19 g halványsárga habszerű anyagot kapunk. Ez utóbbit 30 ml izopropil-alkoholban szuszpendáljuk, 1 órán át állni hagyjuk, megszűrjük és izopropŰ-alkoholban szuszpendáljuk, 1 órán át állni hagyjuk, megszűrjük és izopropil-alkohollal és hexánnal mossuk. Ily módon 13,64g C) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 161-163 ’C.

Elemi összetétel a C20H18NF3O4 képletre: számított: C 61,07, H 4,61, N 336, F 14,49%, talált: C 61,26, H 4,62, N 3,41, F 14,21%.

D) 7-(Trifluor-nielil)-l,3,4,5-tetrahidm-3-(hidroxi-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-benzazepin-2-on

6,41 g (0,169 mól) Útium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített 0 ’C-ra lehűtött olda-4HU 201308 Β

Iához keverés közben 150 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 29,16 g (74,13 mmól) C) cím szerinti vegyületet csepegtetünk. A jeges fürdőt eltávolítjuk és az oldatot 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután óvatosan telített nátrium-szulfát-oldatot adunk az elegyhez a hidrid semlegesítése céljából, és a keveréket víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és koncentráljuk. A nyers maradékot forró izopropil-éterben digcráljuk és a kivált 10,93 g D) cím szerinti vegyületet szívatással kiszűrjük. A termék olvadáspontja

189,5-190,5’C.

Elemi összetétel a C19H18NO3F3 képletre: számított: C 62,46, H 4,97, N 3,84, F1539%, talált: C 62,70, H 5,25, N 3,76, F 15,62%.

E) 7-(Trif!uor-metil)-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metaxi-fenil)-3-(p-toluol-szulfonil-oxi-metiI)-2H-benz azepin-2-on

4,2 g (11,57 mmól) D) cím szerinti vegyület 75 ml metilén-dikloriddal és 5 ml piridinnel készített oldatához keverés közben 3,31 g (17,36 mmól) p-toluolszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk és vízzl, majd 2 n sósavval és ismét vízzel mossuk. A vizes extraktumokat egyesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A sárga maradékot 10 ml metiléndiklorid és 100 ml izopropil-éter keverékében feloldjuk, -20 ’C-ra lehűtjük, a kivált fehér csapadékot kiszűrjük, így 4,93 g E) cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgot koncentráljuk, és kovasavgéloszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 20-40% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, Így még 430 mg E) cím szerinti vegyületet kapunk, az összes kitermelés 5,46 g, olvadáspontja 170-172 ’C.

Elemi összetétel a C26H24NF3O5S képletre: számított: C 60,11, H 4,66, N 2,70, F 10,97, S 6,17% talált: C 60,21, H 4,77, N 2,59, F 10,92, S 5,94%.

F) 7-(Trifluor-metil)-],3,4,5-tetrahidro-(4-metoxi-fenil)-3-metilin-2H-l‘ben2azepin-2-on

936 g (18,0 mmól) E) cím szerinti vegyülethez 30 ml dimetil-formamidban 5,38 ml (36 mmól, 2 ekvivalens) diaza-biciklo-undecént adunk szobahőmérsékleten keverés közben. Öt öra múlva a keveréket etil-éter és etil-acetát keverékével hígítjuk, 1 n sósavval 3-szor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. így 7,08 g F) cím szerinti vegyületet kapunk, mint fehér szilárd terméket, olvadáspontja 181-183 ’C.

Elemi összetétel: a C19H16NF3O2 képletre: számított : C 65,70, H 4,64, N 4,03, F 16,41%, talált: C 65,82, H 4,77, N 3,99, F 16,70%.

G) (cisz)-7-(Trifhtometil)-l,3,4,54tímhidnb3* (metaxt-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-2H-l-bemazepin -2-on

1,4 g (4,06 mmól) F) cím szerinti vegyület 50 ml metanollal készített oldatához keverés közben 4 ml

4,37 M metanolos nátrium-metoxid-oldatot (18,48 mmól) adunk. Az enon-szuszpenzió a nátrium-metoxid-oldat hozzáadására feloldódik. A homogén reakciókeveréket 4 órán át 60-65’C-on melegítjük, majd lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk és vízzel alaposan átmossuk. Az egyesített vizes fázist etil-acetáttal egyszer extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szüljük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük vízmentes magnézium-szulfáton (az etü-acetátos extraktumba a metanollal bevitt csekély víz eltávolítása céljából) és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A nyers maradékot 100 ml éterrel hígítjuk, éjszakára -20 ’C-ra lehűtjük, a kivált 420 mg cisz-metoxi-metil-adduktumot kiszűrjük és éterrel mossuk. Az anyalúgot koncentráljuk és kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 10-50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük, így még 153 mg G) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 220228’C.

Elemi összetétel a C20H20NF3O3 . 0,65 H2O képletre:

számított: C 61,42, H 5,49, N 3,58, F 14,57%, talált: C 6131, H 5,15, N 3,57, F 14,94%.

H) (cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-etil/-l,3,4,5-tetrahidro-3-(metaxi-metil)-4-(4-metaxi-fenil)-7-(trifl uor-metil)-2fí-l-batzazepin-2-on-fiimarííí (1:1) só

400 mg (1,05 mmól) G) din szerinti vegyületet 10 ml metil-etil-ketonban visszafolyatás közben argon-atmoszférában tökéletesen feloldunk. Az oldathoz 0,42 g (4,2 mmól, 4 ekvivalens) kálium-hidrogén-karbonátot, majd 3 ml dimetil-formamidot adunk, miközben az olajfürdó hőmérsékletét 85-90 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük,

2,15 M toluolos N,N-dimetil-2-klór-etil-amin-oldatot (0,98 ml, 2,1 mmól) adunk hozzá és még 5 órán át melegítjük. A reakciókeveréket lehűtjük, etilacetáttal hígítjuk, vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A nyers, szabad amin-anyagot kovasavgélen tisztítjuk, 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva. így 260 mg tiszta dsz szabad amin-terméket kapunk. Ezt az anyagot metanolban feloldjuk és ekvivalens mennyiségű fumársawal kezeljük, így 320 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 152-157’C.

Elemi összetétel a C28H33N2F3O7.032 HzO képletre:

számított: C 58,76, H 5,92, N 4,90, F 9,96% talált: C 58,88, H 5,97, N 4,86, F 10,12%.

2. példa (cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-etil]-13,4,5-tetrah idro-4-(4-metoxi-feniI)-3-[(metiltio)-metilJ-7-(trif Iuor-metiI)-2H-l-bcnzazepin-2-on-fumarát (1:1) só

A) 7-(Trifluor-metil)-l,3,4-5-ttírahidro-4-(4-metaxi-fenil)-3-[(metil-tio)-metil]-2H-l-benzazepin-2 -on

1,00 g (2,88 mmól) 1. példa F) cím szerinti vegyülethez 5 ml dimetil-formamidban keverés közben szobahőmérsékleten argonatmoszférában 300 mg, (4,28 mmól, 13 ekvivalens) nátrium-metántiolátot adunk. 15 perc múlva a keveréket éterrel hígítjuk és 2χνίζζεζ majd telített nátrium-klorid-oldattal mos5

-5HU 201308 Β x vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az éteres fázist, amely fehér, szilárd emulziót tartalmaz, szívatással szűrjük és a szilárd terméket éterrel kétszer leöblítjük, vákuumban szárítjuk, így 760 mg A) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 224-226,5 ’C (90% cisz és 10% transz vegyületet tartalmaz).

B) (cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-etil]-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-3-[(metil-tio)-metil]-7-tr ifluor-metil)-2h-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só

750 mg (1,9 mmól) A) cím szerinti vegyületet 20 ml metil-etil-ketonban visszafolyatás közben argonatmoszférában feloldunk. Az oldathoz 0,76 g (7,6 mmól, 4 ekvivalens) kálium-hidrogén-karbonátot adunk, miközben az olajfürdő hőmérsékletét 85-90 °C-on tartjuk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd

2,15 M toluolos N,N-dimetil-2-klór-etil-amin-oldatot (1,8 ml, 3,8 mmól) adunk hozzá és még 5 órán át melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A nyers szabad amin-terméket (960 mg) izopropil-éter/hexán keverékéből végzett kristályosítás után kapjuk. A kristályosítás után kapott tiszta cisz-terméket metanolban feloldjuk, keverés közben 1 ekvivalens fumársawal kezeljük, majd koncentráljuk és vákuumban szárítjuk. így 520 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 130134’C.

Elemi összetétel a C28H33N2F3O6S képletre: számított: C 57,72, H 5,71, N 4,81, S 5,50, F 9,78%, talált: C 57,71, H 5,86, N 4,78, S 5,47, F 9,55%.

3. példa (cisz)-3-(2-Acetoxi-etil)-l-[2-(dimetil-amino)etil]-13,4,5-tetrahidro-4-(4-metoxi-fenil)-7-(trÍlíu or-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklor id

A) 7-(Trifluor-metil)-1,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi-karbonil)-l-(metoxi-metU)~4-(4-metoxi-fenU)-2 H-l-benzazepin-2-on

360 mg (7,5 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenzióhoz, amit száraz éterrel néhányszor előre mostunk, 30 ml száraz dimetil-formamidban oldott 1,9 g (5 mmól) 1. példa C) cím szerinti vegyületet csepegtetünk. Az elegyet 0-5 ’C-on még 20 percig keverjük, majd 800 μΐ (10 mmól) bróm-metil-metil-étert csepegtetünk hozzá és a fenti hőmérsékleten még 1 órán át keverjük. A feleslegben lévő nátrium-hidridet víz hozzáadásával elbontjuk. A keveréket éterrel hígítjuk és vízzel mossuk, a vizes fázist etil-éterrel háromszor mossuk, az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A nyers olajos maradékot flash-kromatografáljuk, így 1,67 g A) cím szerinti vegyületet kapunk, mint színtelen olajat.

B) 3-Allil-l,3,4,5-tetrahidro-3-(met<ud-karbonil)l-(metaxi-metU)-4-(4-metaxi-fenil)-7-(trifluor-meti

l)-2H-l-benzazepin-2-on

Nátrium-hidrid szuszpenzióhoz (384 mg, 8 mól, 50%-os olajos diszperzió) 35 ml száraz dimetil-for6 mamidban, amit jeges vízfürdőben lehútöttük, keverés közben 8 ml dimetil-formamidban oldott 917 mg (21 mmól) A) cím szerinti vegyületet adunk. 30 perc múlva 0-5 ’C-on egy részletben 15 ml allilbromidot adunk az elegyhez. Az elegyet 0-5 ’C-on még 3 órán át állni hagyjuk, majd a feleslegben lévő hidridet víz hozzáadásával elbontjuk. A reakciókeveréket éterrel hígítjuk és vízzel mossuk. A vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk, az egyesített etil-éteres extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A nyers maradékot flash-kromatográfiának alávetjük, így fehér kristályos anyag alakjában 905 mg B) cím szerinti vegyületet kapunk.

C) 3-Allil-l,3,4,5-tetrahidm-3-(metaxi-karbonil)4-(4-metoxi-feni!)-7-(trif}uor-metU)-2H~l-benzazep in-2-on

905 mg (1,9 mmól) B) cím szerinti vegyület 40 ml metanollal készített szuszpenzlójához keverés közben 8 ml tömény kénsavat és 720 mg (8 mmól) vízmentes lítium-bromidot adunk. A reakciókeveréket 9 órán át visszafolyatással melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A savat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával gondosan semlegesítjük, és a keveréket etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. így 858 mg

C) cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér szilárd anyag alakjában.

D) (cisz)-3-Allil-l,3,4,5-tetrahidro-4-(metaxi-fenil)-7-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on

42,94 g (0,099 mól) C) cím szerinti vegyület 12% vizet tartalmazó 300 ml piridinnel készített oldatához keverés közben 5334 g (0,4 mól) lítium-jodidot adunk, és a keveréket éjszakán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a piridin legnagyobb részét vákuumban desztillálva eltávolítjuk. A maradékot kloroformban feloldjuk és 1 n sósav-oldattal négyszer, majd telített sóoldattal mossuk. A kloroformos extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. így vöröses maradékot kapunk, amit metanollal eldörzsölve 19,87 g tiszta cisz D) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag alakjában.

E) (cisz)-7-(Trifluor-metil)-l,3,4,5-tetrahidro-3(2,3-dihidraxi-propil)-4-(4-metaxi-fenil)-2H-l-ben zazepin-2-on

1,86 g (5 mmól) D) cím szerint vegyület 30 ml desztillált tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 200 pJ ozmiiun-tetroxid-oldatot (1 g 10 ml éterben) adunk. Ezután 880 mg (65 mmól) (13 ekvivalens)N-metil-morfolino-N-oridot 3 ml vízben az elegyhez csepegtetünk. A reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket etil-acetáttal hígítjuk és vizes nátriumhidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá. A kétfázisú reakciókeveréket 10 percig keverve az ozmát-észtert redukáljuk. Ezután a szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncent-6HU 201308 Β ráljuk, így fehér szilárd termék alakjában 1,97 g E) cím szerinti vegyületet kapunk.

F) (cisz)-7-(Trifluor-metil)-l,3,4,5-tetrahidro-3(2-hidraá-etil)-4-(4-met(xú-fenil)-2H-l-benzazepin -2-on

1,97 g (5 mmól) E) cím szerinti vegyület 30 ml metanollal készített, jeges vízfürdőben lehűtött oldatához keverés közben 2,14 g (10 mmól) nátriummetaperjodát 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Ekkor azonnal fehér csapadék képződik. Az elegyet 30 percig keverjük, majd vízzel hígítjuk és etil-acetáttal négyszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk, így kapjuk a fehér kristályos aldehidet. Ezt az anyagot 40 ml tetrahldrofuránban feloldjuk, jeges vízfürdőben lehűtjük, és 190 mg (5 mmól) nátrium-bórhidrid 2 ml vízzel készült oldatát hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet 0-5 ’C-on 30 percig állni hagyjuk, majd a feleslegben lévő bórhidridet 2 n sósav becsöpögtetésével elbontjuk. A keveréket ezután etil-acetáttal hígítjuk és néhányszor vízzel mossuk. Az egyesített fázisokat etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. Ezt az anyagot kovasavgélen flash-kromatográfiának alávetjük, így 1,43 g F) cím szerinti vegyületet kapunk.

G) (cisz)-3-(2-Acetaxi-etil)-l,3,4,5-tetrahidro-4(4-metaxi-fenil)-7-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin -2-on

1,1 g (2,95 mmól) F) cím szerinti vegyület 15 ml metilén-dikloriddal és 5 ml piridinnel készített oldatához keverés közben 3 ml ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd a keveréket etil-acetáttal hígítjuk és telített réz-szulfát-oldattal mossuk. Az egyesített réz-szulfátos extraktumot etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel msosuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. így olajos maradékot kapunk, amit kovasav-gélen flash-kromatográfiának alávetünk, 25-50% etil-acetátot tartalmazó hexánt használva, így El g θ) cím szerinti vegyületet kapunk fehár szilárd termék alakjában.

H) (cisz)-3-(2-Acetoxi-etil)-l-[2-(dimetil-ami· no)-etil]-tetrafudro-4-(4-metoxi-fenil)-7-(trifluormetil)-2H-l-benzazepin-2-on-monohidroklorid mg (0,50 mmól) kálium-jodidot és 880 mg (2,09 mmól) G) cím szerinti vegyületet 20 ml metiletil-ketonban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz N,N-dimetil-amino-etil-kloridot (2,15 M toluolban, 1,25 ml, 2,69 mmól) adunk, és az elegyet 8 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakcióelegyet koncentráljuk és a maradékot etil-acetátben feloldjuk, majd vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk, így 980 mg olajat kapunk, amit kovasavgélen flash-kromatográfiának alávetünk, 0,13,0% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használva. A tiszta cisz-amint (amit kovasavgélen végzett második kromatográfiás után kapunk, az elu12 álás 0,7-1,5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal végezve) éteres sósavval kezeljük, így 480 mg H) cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd termék alakjában, olvadáspontja 206-207 ’C.

Elemi összetétel a C26H31F3N2O4. HC1 képletre:

számított: C59,03, H 6,10, N 5,30, Cl 6,70,

F 10,77% talált: C 58,97, H 6,11, N 5,25, Cl 6,68, F 10,62%.

4. példa (cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-etil]-3-[(dimetilamino)-metil]-13,4,5-tetrahidro-4-(4-metOH-feni

l)-7-(trifluor-metÚ)-2H-l-benzazepin-2-on-fuma rát (1:2) só

A) (cisz)-3-[(Dimetil-amino)-metilJ-l,3,4,5-tetrahidro-4-(4-metoa-fenil)-7-(trifluor-metil)-2H-lbenzazepin-2-on-fumarát (1:1) só g (2,88 mmól) 1. példa F) cím szerinti vegyülethez 7 ml toluolban 5 ml 8,87 M vizes dimetilamin-oldatot (44 mmól) és 50 mg benzil-trimetilammónium-kloridot adunk. A reakcióelegyet élénk keverés közben 2,5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd lehűtjük és éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot éterrel hígítjuk és a 750 mg kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük és a 750 mg fehér szilárd anyagot kiszűrjük. A terméket metanolból kristályosítva 220 mg tiszta cisz-amint kapunk, amit meleg metanolban feloldunk és 1 ekvivalens fumársawal kezelünk. így 270 mg A) cím szerinti vegyületet mint fehér szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 16ó167’C.

Elemi összetétel a C2SH27N2F3O6 képletre: számított: C 59,05, H 5,35, N 5,51, F 11,21% talált: C 59,01, H 5,41, N 5,84, F1134%.

B) (cisz)-l-[2-(Dimetil-amino)-etil}-3-[(dimetilamino)-metil]-l,3,4,5-tetrahidm-4-(4-metoxi-fenil) -7-(trifluor-metil)-2H-l-benzazepin-2-on-Jumarát (1:1) só

560 mg (1,43 mmól) A) cím szerinti szabad amin 10 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát 570 mg (5,7 mmól) kálium-hidrogén-karbonáttal és 2,15 M N,N-dimetiI-2-klór-etil-amin-oldattal (1,33 ml,

2,85 mmól) kezeljük. A reakciókeveréket 4.5 órán át visszafolyatással melegítjük, majd lehűtjük és etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és koncentráljuk. A 650 mg maradékot, amely a cisz- és transz-termékek keveréke kovasavgél lemezeken 15%-metanolt tartalmazó metilénkloriddal tisztítjuk, így 141 mg B) cím szerinti szabad amin-tennéket kapunk, amit metanolban feloldunk és 71 mg (0,61 mmól, 2 ekvivalens) fumársavval kezelünk, így 210 mg B) cím szerinti vegyületet kapunk fehár szilárd termék alakjában, amelynek olvadáspontja 67-69 ’C.

Elemi összetétel a C33H40N3F3O10.238 H2O képletre:

számított: C 53,67, H 6,11, N 5,69, F 7,72% talált : C 53,85, H 6,04, N 5,58, F 7,81%

-7HU 201308 13

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű 1» nzazepinszármazékok, gyógyszerészetileg elfog: Iható sóik és izomerjeik előállítására - a képletbe ι

Rl 1—4 szénatomos alkil-, a cetil csoport vagy NR7R8 általános képletű csoport,

X oxigén- vagy kénatom vagy egyes 1 kés, ha Rí jelentése -NR7R8 általános képletű cső tort,

R2 és R3 1-4 szénatomos alkilcsopo; l,

R4 trifluor-metilcsoport,

Rs 4-helyzetű 1-4 szénatomos alkox csoport,

Ró hidrogénatom,

R7 és Rg 1-4 szénatomos alkilcsoport, n jelentése 2 vagy 3, és q jelentése 1-től 4-ig terjedő egész szám azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigén- vagy kénatom és q = 1, egy (Xla) vagy (Xlb) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, X, R4, Rs és Ró a tárgyi kör szerinti jelentésfiek- oldószer jelenlétében bázissal kezelünk, majd egy (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, R3 és n a tárgyi kör szerinti jelentésű - reagáltatunk;

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X egyes kötés, q = lés Rl egy -NR7R8 általános képletű csoport, egy (XlIIa) vagy (XlIIb) általános képletű vegyületet - a képletben R4, Rs, Ró> R7 és Re a tárgyi kör szerinti jelentésűek- oldószer jelenlétében bázissal kezelünk, majd egy (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, R3 és n a tárgyi kör szerinti jelentésűek - reagáltatunk;

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X oxigénatom és Rí acetíl- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (XIII) általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R4, Rs, Ró és q tárgyi kör szerinti jelentésűek - iners oldószerben alkálifém-hidriddel kezelünk, majd egy (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben R2, R3 n a tárgyi kör szerinti jelentésűek - reagáltatunk;

és az előállított vegyületeket kívánt esetben sókká alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

Rl metilcsoport vagy egy -NR7R8 általános képletű csoport,

R2 és R3 metilcsoport,

R4 trifluor-metil-, elsősorban 7-trifluor-metilcsoport,

Rs 4-metoxicsoport,

Ró hidrogénatom,

R7 és Re metilcsoport és qlvagy2, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

X oxigénatom,

Rl metilcsoport,

R2 és R3 metilcsoport,

R4 7-trifluor-metilcsoport,

Rs 4-metoxi-csqport,

Ró hidrogénatom és qL azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

X kénatom,

Rl metilcsoport,

R2 és R3 metilcsoport,

R4 7-trifluor-metilcsoport,

Rs 4-metoxicsoport,

Ró hidrogénatom és qi.

azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

X egyes kötés,

Rl -N^R7rs,

R2 és R3 metilcsoport,

R4 7-trifluor-metilcsoport,

R5 4-metoxicsoport,

Ró hidrogénatom,

R7 és Rs metilcsoport és qL azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

X oxigénatom,

Rl acetilcsoport,

R2 és R3 metilcsoport,

R4 7-trifluor-metilcsoport,

R5 4-metoxicsoport,

Ró hidrogénatom és q2, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (dsz)-l-[2(dimetU-amino)-etil]-l,3,4,5-tetrahidro-3-(metoxi -metil)-4-(4-metoxi-fenil)-7-(trifluor-metil)-2H-l -benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (cisz)-l-[2(dimetil-ammo)-etil]-13,4-5-tetrahídro-4-(4-met oxi-fenÍl)-3-[(metil-tio)-metil]-7-(trifluor-metil)2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:1) só előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (dsz)-3-(2acetoxi-etil)-l-[2-(dimetil-amino)-etil]-13,43-tet rahidro-4-(4-metoxi-fenil)-7-(trifluor-metil)-2Hl-benzazepin-2-on-monohidroklorid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás a (dsz)-l-[2(dimetil-amino)-etil]-3-[(dimetil-amino)-metil]-l ,3,43-tetrahÍdro-4-(4-metOM-fenil)-7-(trifluor-m

-8HU 201308 Β etil)-2H-l-benzazepin-2-on-fumarát (1:2) só előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

11. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó, vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos'hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival

5 együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.