JP2019513741A - アイバカフトール類似体を含有するケイ素原子 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年4月7日に出願された米国仮出願第62/319,439号の利益及び優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
式I
またはその薬学的に許容される塩が開示され、X1、X2、及びYは、本明細書に定義されるとおりである。
式I
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
X1は、−Si(R3)3、−C(CY3)3、水素、ハロゲン、1つ以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、及び4〜6員飽和単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、C3〜6シクロアルキル及び4〜6員飽和単環式ヘテロシクリルは、各々独立して、各発生について、R11から選択される1個、2個、3個、またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
X2は、−Si(R3)3及び−C(CY3)3からなる群から選択され、
ここで、X1またはX2の少なくとも一方は、−Si(R3)3であり、
R3は独立して、各発生について、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及びフェニルからなる群から選択され、ここで、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及びフェニルは、1個、2個、3個、もしくはそれ以上の重水素原子で任意に置換され得るか、または2つのR3基が、それらが結合しているケイ素と一緒になって、4〜6員飽和シクロシランを形成し、
Yは、独立して、各発生について、水素及び重水素からなる群から選択され、
R11は、独立して、各発生について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここでC1〜6アルキルは、各々独立して、各発生について、ハロゲン、ヒドロキシル、及びC1〜6アルコキシからなる群から選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
Ia
または
Ib
Ic
からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩が開示され、ここで、重水素として指定されていない任意の原子は、その天然の同位体存在度で存在する。
は、本明細書に記載される単結合、二重結合、または三重結合であり得る結合を示す。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Z」または「E」という用語がIUPAC標準に従って使用される、「Z」または「E」配置であると指定される。別途指定されない限り、二重結合を示す構造は、「E」及び「Z」異性体の両方を包含する。代替として、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「cis」または「trans」と称され得、「cis」は、二重結合の同じ側の置換基を表し、「trans」は、二重結合の反対側の置換基を表す。
本明細書に記載される化合物は、本明細書に含まれる教示及び当該技術分野で知られている合成手順に基づいて、多くの方法で調製することができる。以下に記載する合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及び後処理手順の選択を含む提案された反応条件の全ては、別途指示されない限り、その反応に標準の条件となるように選択することができることを理解されたい。有機合成の当業者には、分子の様々な部分に存在する官能基が、提案された試薬及び反応と適合しなければならないことが理解される。反応条件に適合しない置換基は当業者には明らかであり、したがって代替方法が示される。実施例のための出発物質は、市販されているか、または既知の材料から標準的な方法によって容易に調製される。本明細書における「中間体」として同定された化合物の少なくともいくつかは、本開示の化合物として企図される。
本発明の化合物の調製のための一般的な手順は、スキームI〜IVに概説されている。開示された化合物は、例えば適切に置換されたシリル試薬と、適切に官能化されたフェノール誘導体との遷移金属触媒カップリング、その後のニトロ還元及びアミドカップリング(スキームI)を介して、または適切に置換されたシリル試薬と、適切に官能化されたキノロンカルボキサミドとの遷移金属触媒カップリングを介して調製されてもよい(スキームII〜IV)。
略語の一覧
A.2−ブロモ−4−tert−ブチルフェニルメチルカーボネート。500mLの丸底フラスコに、DCM(900mL)中の2−ブロモ−4−tert−ブチルフェノール(60g、263.1mmol)、TEA(53.145g、525mmol)、及びDMAP(321mg、26.31mmol)の溶液を入れ、次いでこの溶液を0℃に冷却し、メチルクロロホルメート(29.7g、315mmol)を、撹拌しながら滴下添加した。反応物を0℃で5時間撹拌し、500mLの水/氷の添加によりクエンチし、DCM(3×500mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:100〜2:100)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、60.6gの表題化合物を淡黄色油として得た。
A.4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボニルクロリド。500mLの丸底フラスコに、DCM(250mL)、TEA(6.4g、63.25mmol)中の4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(6g、31.72mmol)の溶液を入れ、次いでこの溶液を0℃に冷却し、塩化チオニル(7.49g)を撹拌しながら滴下添加した。反応物を50℃で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して5.5gの表題化合物を白色固体として得た。
A.N−[2−tert−ブチル−4−[ジエチル(メチル)シリル]−5−ヒドロキシフェニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した20mLの密封管に、DMPU(2.5mL)中の4−tert−ブチル−2−ヨード−5−(4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−アミド)フェニルメチルカーボネート(200mg、0.38mmol、実施例2、工程Dで調製したもの)の溶液を入れ、次いでジエチル(メチル)シラン(157mg、1.54mmol)、[Rh(cod)2]BF4(7.8mg、0.02mmol)及びK3PO4(123mg、0.58mmol)を添加した。反応物を60℃で16時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を50mLの水で希釈し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取HPLC(HPLC−10:カラム、X Bridge C18 OBD分取カラム、10μm、19mm×250mm、移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)及びMeCN(63.0%MeCN、10分で85.0%まで)、検出器、UV 254/220nm)により精製し、20.2mgの表題化合物を灰色固体として得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos):C25H33N2O3Si+の計算値:437.2(M+H)、実測値:437.2。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.90(d,J=6.4Hz,1H)、11.90(s,1H)、9.23(s,1H)、8.87(d,J=6.8Hz,1H)、8.33(d,J=8.0Hz,1H)、7.90〜7.70(m,2H)、7.52(t,J=7.6Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.17(s,1H)、1.39(s,9H)、0.94(t,J=8.0Hz,6H)、0.77(q,J=7.6Hz,4H)、0.20(s,3H)。HPLC純度(254nm):98.7%。
A.5−アミノ−2−ブロモ−4−tert−ブチルフェニルメチルカーボネート。100mLの丸底フラスコに、THF/AcOH(60/15mL)中の2−ブロモ−4−tert−ブチル−5−ニトロフェニルメチルカーボネート(3.3g、10mmol、実施例1、工程Bで調製したもの)の溶液を入れ、次いでFe(2.8g、50mmol)を添加した。反応物を室温で5時間撹拌し、次いで固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、EtOAc/石油エーテル(1:10)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.6gの表題化合物を黄色固体として得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos):C12H17BrNO3 +の計算値:302.0(M+H)、実測値:302.1。
A.N−(2−tert−ブチル−4−(tert−ブチルジメチルシリル)−5−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した20mLの密封管に、DMPU(4mL)中の2−ブロモ−4−tert−ブチル−5−(4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド)フェニルメチルカーボネート(300mg、0.63mmol、実施例4、工程Bで調製したもの)の溶液を入れ、ジメチル(プロパン−2−イル)シラン(294mg、2.53mmol)、[Rh(cod)2]BF4(13mg、0.03mmol)、及びK3PO4(200mg、0.95mmol)を添加した。反応物を90℃で72時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を50mLの水で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取HPLC(HPLC−10:カラム、X Bridge C18 OBD分取カラム、10μm、19mm×250mm、移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)及びMeCN(60.0% MeCN、8分で80.0%まで)、検出器、UV 254/220nm)により精製して、11.4mgの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos):C26H35N2O3Si+の計算値:451.2(M+H)、実測値:451.3。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.89(s,1H)、11.91(s,1H)、9.20(s,1H)、8.87(s,1H)、8.33(d,J=7.2Hz,1H)、7.90〜7.70(m,2H)、7.52(t,J=7.2Hz,1H)、7.27(s,1H)、7.19(s,1H)、1.39(s,9H)、0.90(s,9H)、0.26(s,9H)。HPLC純度(254nm):97.2%。
A.N−[2−tert−ブチル−4−[ジメチル(プロパン−2−イル)シリル]−5−ヒドロキシフェニル]−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した20mLの密封管に、DMPU(3mL)中の4−tert−ブチル−2−ヨード−5−(4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−アミド)フェニルメチルカーボネート(250mg、0.48mmol、実施例2、工程Dで調製したもの)の溶液を入れ、ジメチル(プロパン−2−イル)シラン(196mg、1.92mmol)、[Rh(cod)2]BF4(9.7mg、0.02mmol)、及びK3PO4(153mg、0.72mmol)を添加した。反応物を90℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を50mLの水で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取HPLC(HPLC−10:カラム、X Bridge C18 OBD分取カラム、10μm、19mm×250mm、移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)、及びMeCN (65.0% MeCN、8分で82.0%まで)、検出器、UV 254/220nm)により精製し、20.7mgの表題化合物を灰色固体として得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos):C25H33N2O3Si+の計算値:437.2(M+H)、437.1。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.90(s,1H)、9.21(s,1H)、8.85(s,1H)、8.31(d,J=8.1Hz,1H)、7.85〜7.70(m,2H)、7.49(t,J=7.8Hz,1H)、7.24(s,1H)、7.16(s,1H)1.37(s,9H)、1.30〜0.93(m,1H)、0.93(d,J=7.2Hz,6H)、0.18(s,6H)。HPLC純度(254nm):98.9%。
A.N−(2−(tert−ブチル)−4−(ジメチル(フェニル)シリル)−5−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した20mLの密封管に、DMPU(3mL)中の4−tert−ブチル−2−ヨード−5−(4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−アミド)フェニルメチルカーボネート(250mg、0.48mmol、実施例2、工程Dで調製したもの)の溶液を入れ、次いでジメチル(フェニル)シラン(261mg、1.92mmol)、[Rh(cod)2]BF4(9.7mg、0.02mmol)及びK3PO4(153mg、0.72mmol)を添加した。反応物を90℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、固体を濾過により除去した。濾液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取HPLC(カラム、X Bridge C18 OBD分取カラム、10μm、19mm×250mm、移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)及びACN(50.0% ACN、9分で75.0%まで)、検出器、UV 254/220nm)により精製して、30.8mgの表題化合物を灰色固体として得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos):C28H31N2O3Si+の計算値:471.2(M+H)、実測値:471.3。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.82(br s,1H)、11.91(s,1H)、9.33(s,1H)、8.85(s,1H)、8.30(d,J=8.1Hz,1H)、7.81〜7.71(m,2H)、7.56〜7.46(m,3H)、7.34(d,J=2.4Hz,3H)、7.18(s,1H)、7.13(s,1H)、1.30(s,9H)、0.50(s,6H)。HPLC純度(254nm):98.9%。
A.4−ブロモ−2−tert−ブチルフェニルメチルカーボネート。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した100mLの3つ首丸底フラスコに、DCM(10mL)中の4−ブロモ−2−tert−ブチルフェノール(1g、4.36mmol)、TEA(887mg、8.77mmol)、及びDMAP(54mg、0.42mmol)の溶液を入れ、次いでこの溶液を0℃に冷却し、クロロギ酸メチル(494mg、5.23mmol)を添加した。反応物を0℃で3時間撹拌し、次いで20mLの水の添加によりクエンチし、DCM(3×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下で濃縮して1.5gの表題化合物を黄色油として得た。
A.N−(4−(tert−ブチル)−2−(エチルジメチルシリル)−5−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した40mLの密封管に、DMPU(0.2mL)中の4−ブロモ−2−tert−ブチル−5−(4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−アミド)フェニルメチルカーボネート(47.3mg、0.10mmol、実施例8、工程Dで調製したもの)の溶液を入れ、次いでエチルジメチルシラン(2mL)、Rh(cod)2BF4(20mg)、及びK3PO4(84mg、0.40mmol)を添加した。反応物を110℃で16時間撹拌した。この反応を15回繰り返した。16粗反応物を合わせ、EtOAc(5mL)で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。粗産物を、分取HPLC(カラム、X Bridge C18 OBD分取カラム、10μm、19mm×250mm、移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)及びACN(70% ACN、11分で85%まで)、検出器、UV 254/220nm)により精製して、20mgの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル(LCMS ESI neg):C24H29N2O3Si−の計算値:421.2(M−H)、実測値:421.3。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ12.72(br s,1H)、11.71(s,1H)、9.52(s,1H)、8.84(s,1H)、8.30(d,J=8.4Hz,1H)、7.82〜7.71(m,2H)、7.49(t,J=8.1Hz,1H)、7.28(s,1H)、7.20(s,1H)、1.34(s,9H)、0.95〜0.77(m,5H)、0.28(s,6H)。HPLC純度(254nm):99.0%。
A.N−(4−(tert−ブチル)−2−(tert−ブチルジメチルシリル)−5−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド。10mLの密封管に、DMPU(1mL)中の4−ブロモ−2−tert−ブチル−5−(4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−アミド)フェニルメチルカーボネート(47.3mg、0.10mmol、実施例8、工程Dで調製したもの)の溶液を入れ、次いでtert−ブチルジメチルシラン(0.5mL)、Rh(cod)2BF4(20mg)及びK3PO4(84mg、0.40mmol)を窒素下で添加した。反応物を110℃で16時間撹拌し、次いでEtOAc(5mL)で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗産物を、分取HPLC(カラム、X Bridge C18 OBD調製カラム、10μm、19mm×250mm、移動相、水(10MMOL/L NH4HCO3)及びACN(83.0% ACN、11分で90.0%まで)、検出器、UV 254/220nm)により精製して、8.9mgの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos):C26H35N2O3Si+の計算値:451.2(M+H)、実測値:451.3。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ12.81(br s,1H)、11.43(s,1H)、9.54(s,1H)、8.82(s,1H)、8.29(d,J=7.8Hz,1H)、7.81〜7.71(m,2H)、7.51〜7.46(m,1H)、7.22(s,1H)、7.05(s,1H)、1.34(s,9H)、0.86(s,9H)、0.25(s,6H)。HPLC純度(254nm):98.2%。
A.N−(2,4−ジブロモ−5−ヒドロキシフェニル)アセトアミド。3000mLの丸底フラスコに、MeOH(300mL)及びDCM(1.2L)中のN−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド(15g、99.23mmol)の溶液を入れ、次いでPy・Br3(70.18g、220.13mmol)を室温で1時間かけて少量ずつ添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた混合物を、800mLの水で希釈し、EtOAc(2×1.5L)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(1:1)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、9gの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos):C8H8Br2NO2 +の計算値:307.9(M+H)、実測値:308.1。
A.N−(2−(tert−ブチル)−5−ヒドロキシ−4−(トリス(メチル−d3)シリル)フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した8mLの密封管に、DMPU(3mL)中の2−ブロモ−4−tert−ブチル−5−(4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−アミド)フェニルメチルカーボネート(50mg、0.11mmol、実施例4、工程Bで調製したもの)の溶液を入れ、次いでd18−ヘキサメチルジシラン(52mg、0.32mmol)、[Rh(cod)2]BF4(2.2mg、0.01mmol)、及びK3PO4(34mg、0.16mmol)を添加した。反応物を90℃で16時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を50mLの水で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この反応をもう一度繰り返した後、2つのバッチを合わせ、分取HPLC(HPLC−10:カラム、X Bridge C18 OBD分取カラム、10μm、19mm×250mm、移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)、及びMeCN(55.0% MeCN、7分で87.0%まで)、検出器、UV 254/220nm)により精製して、4.9mgの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos):C23H20D9N2O3Si+の計算値:418.3(M+H)、実測値:418.1。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.89(br s,1H)、11.91(s,1H)、9.26(s,1H)、8.87(s,1H)、8.34〜8.32(m,1H)、7.90〜7.70(m,2H)、7.51(t,J=8.0Hz,1H)、7.25(s,1H)、7.15(s,1H)、1.39(s,9H)。HPLC純度(254nm):95.3%。
A.N−(5−ヒドロキシ−2,4−ビス(トリス(メチル−d3)シリル)フェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド。N2の不活性雰囲気でパージし、維持した40mLの密封管に、DMPU(1mL)中のN−(2,4−ジブロモ−5−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(50mg、0.11mmol、実施例9、工程Cで調製したもの)の溶液を入れ、次いでKF/Al2O3(100mg、1.72mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(20mg、0.02mmol)、Johnphos(10mg、0.03mmol)、及びd18−ヘキサメチルジシラン(74mg、0.45mmol)を添加した。反応物を110℃で16時間撹拌した。この工程を更に5回繰り返し、次いで粗反応物を合わせ、EtOAc(100%)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた物質を、分取−HPLC(カラム、Atlantis分取T3 OBDカラム、19×250mm10μm、移動相、水(10mmol/L NH4HCO3)及びACN(75% ACN、8分で90%まで)、検出器、UV 254/220nm)により精製して、27.0mgの表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル(LCMS、ESI pos):C22H11D18N2O3Si2 +の計算値:443.3(M+H)、実測値:443.4。1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.90(s,1H)、11.82(s,1H)、9.61(s,1H)、8.87(s,1H)、8.32(d,J=8.0Hz,1H)、7.85〜7.73(m,2H)、7.54(t,J=7.8Hz,1H)、7.36(s,1H)、7.33(s,1H)。HPLC純度(254nm):95.3%。
A.5−ニトロ−2−(トリメチルシリル)フェノール。窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した20mLの密封管に、DMPU(10mL)中の2−ブロモ−5−ニトロフェノール(1.1g、5.05mmol)の溶液を入れ、次いでヘキサメチルジシラン(14.7g、100.42mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(520mg、0.50mmol)、JohnPhos(450mg、1.51mmol)、及びKF(1.45g、25.00mmol)を添加した。反応物を110℃で16時間油浴中で撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(0〜50%)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、850mgの黄色油を得た。質量スペクトル(LCMS、ESI neg):C9H12NO3Si−の計算値:210.1(M−H)、実測値:210.0。
A.2−ブロモ−4−フルオロフェニルメチルカーボネート。100mLの丸底フラスコに、DCM(20mL)中の2−ブロモ−4−フルオロフェノール(1.9g、9.95mmol)の溶液を入れ、次いでTEA(2.0g、19.76mmol)及びDMAP(120mg、0.98mmol)を添加し、続いてクロロギ酸メチル(1.23g、13.02mmol)を0℃で撹拌しながら滴下添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで水(100mL)の添加によりクエンチし、DCM(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して、1.5gの表題化合物を黄色油として得た。
A.2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニルメチルカーボネート。250mLの丸底フラスコに、DCM(100mL)中の2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェノール(4.8g、19.92mmol)の溶液を入れ、次いでTEA(4g、39.53mmol)及びDMAP(250mg、2.05mmol)を添加し、続いてクロロギ酸メチル(3.8g、40.21mmol)を、0℃で撹拌しながら滴下添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、次いで水(100mL)の添加によりクエンチし、DCM(3×100mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/石油エーテル(0〜5%)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、4.0gの表題化合物を黄色油として得た。
i.Ussing測定
上述したように、Ussing測定を使用してCFTR活性を測定する。この方法では、嚢胞性線維症を引き起こすΔF508突然変異に対してホモ接合性の原発性肺上皮細胞(hBE)を、Ussing測定前にSnapWellフィルタープレート上の空気−液体界面で最低4週間分化させる。細胞を化合物で処理する前に30分間、頂端的に粘液洗浄する。基底外側の培地を除去し、DMSOストックからその最終濃度に希釈した目的の化合物を含有する培地と交換する。処理した細胞を37℃及び5% CO2で24時間インキュベートする。処理期間の終わりに、フィルター上の細胞をUssingチャンバに移し、30分間平衡化させる。短絡電流は、電圧クランプモード(Vhold=0mV)で測定され、アッセイ全体は、36℃〜36.5℃の温度で行われる。電圧が安定すると、チャンバがクランプされ、5秒毎のパルス読み取りによってデータが記録される。ベースライン電流安定化の後、以下の添加を適用することができ、細胞の電流及び抵抗の変化をモニターすることができる。
1.ENaCナトリウムチャネルを阻害するための、頂端チャンバへのベンザミル。
2.リン酸化によりΔF508−CFTRを活性化するための、両方のチャンバへのホルスコリン。
3.ΔF508−CFTRチャンネル開口を増強するための、頂端チャンバへのVX−770。
4.ΔF508−CFTR Cl−コンダクタンスを阻害するための、頂端チャンバへのCFTRinh−172。
以下に列挙された項目を含む、本明細書に記載されている全ての刊行物及び特許は、個々の刊行物または特許が参照により具体的かつ個別に組み込まれているかのように、あらゆる目的でそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
主題の開示の特定の実施形態について論じたが、上記の明細書は例示的なものであり、限定的なものではない。本明細書を検討すると、当業者には本開示の多くの変形が明らかになるであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の全範囲及び明細書とともに、そのような変形とともに参照して決定されるべきである。
Claims (27)
- N−(2,4−ジ−tert−ブチル−5−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドから選択され、少なくとも1個の炭素原子が、ケイ素で置き換えられている化合物、及びその薬学的に許容される塩。
- 1個の炭素原子が、ケイ素で置き換えられている、請求項1に記載の化合物。
- 2個の炭素原子が、ケイ素で置き換えられている、請求項1に記載の化合物。
- ケイ素で置き換えられた前記炭素が、非芳香族炭素である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 1個のtert−ブチル部分の4級炭素原子が、ケイ素で置き換えられている、請求項1または2に記載の化合物。
- 2個のtert−ブチル部分の4級炭素原子が、ケイ素で置き換えられている、請求項1または3に記載の化合物。
- 1つ以上の水素が、重水素で置き換えられている、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記tert−ブチル部分の1つ以上の水素が、重水素で置換されている、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 式Iで表される化合物、
式I
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
X1が、−Si(R3)3、−C(CY3)3、水素、ハロゲン、1つ以上のハロゲンで任意に置換されたC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、及び4〜6員飽和単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、C3〜6シクロアルキル及び4〜6員飽和単環式ヘテロシクリルが、各々独立して、各発生について、R11から選択される1個、2個、3個、またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
X2が、−Si(R3)3及び−C(CY3)3からなる群から選択され、
ここで、X1またはX2のうちの少なくとも1つが、−Si(R3)3であり、
R3が独立して、各発生について、ヒドロキシル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及びフェニルからなる群から選択され、ここで、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、及びフェニルが、1個、2個、3個、もしくはそれ以上の重水素原子で任意に置換されていてもよく、または2個のR3基が、それらが結合するケイ素と一緒になって4〜6員飽和シクロシランを形成し、
Yが独立して、各発生について、水素及び重水素からなる群から選択され、
R11が独立して、各発生について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1〜6アルキルが、各々独立して、各発生について、ハロゲン、ヒドロキシル、及びC1〜6アルコキシからなる群から選択される1個以上の置換基で任意に置換されていてもよい化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - X1またはX2の一方が、−C(CH3)3であり、X1またはX2のもう一方が、−Si(R3)3である、請求項9に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下の式で表される、請求項9または10に記載の化合物。
Ia
または
Ib
- X1及びX2の両方が、−Si(R3)3である、請求項9に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下の式で表される、請求項9または12に記載の化合物。
Ic
- R3が、独立して、各発生について、ヒドロキシル、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、及びフェニルからなる群から選択され、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、及びフェニルが、1個、2個、3個、またはそれ以上の重水素原子で任意に置換されていてもよい、請求項9〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 以下からなる群から選択される化合物、
及びその薬学的に許容される塩であって、重水素として指定されていない任意の原子が、その天然の同位体存在度で存在する、化合物及びその薬学的に許容される塩。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 前記組成物が、少なくとも1つの追加のCFTR調節因子を更に含む、請求項16に記載の薬学的組成物。
- 有効量の、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする前記対象における嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子(CFTR)活性を増強する方法。
- 前記対象が、CFTR遺伝子に1つ以上の突然変異を有し、前記突然変異が、各々S549N、G551D、G1244E、G1349D、G167R、G551S、S1251N、S1255P、S549R、G178R、G970R、及びR117Hからなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- G551D CFTR活性が増強される、請求項19に記載の方法。
- 前記対象が、CFTR活性の低下に関連する疾患に罹患している、請求項18〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記疾患が、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損(CBAVD)、急性、反復性、または慢性膵炎、びまん性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、プロテインC欠損症、無β−リポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、1型カイロミクロン血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症、1型遺伝性血管浮腫、凝固線維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、CFTR関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、シェーグレン症候群、家族性高コレステロール血症、I細胞病/偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ/テイ・サックス、クリグラー・ナジャーII型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、神経下垂体性DI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン病、脊髄小脳失調症1型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質処理欠陥に起因する)、ファブリー病、胆汁うっ滞性肝疾患、及びシュトロイスラー・シャインカー症候群からなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- 前記疾患が、嚢胞性線維症である、請求項22に記載の方法。
- 前記対象が、ヒト患者である、請求項18〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つまたは2つの追加のCFTR調節因子を投与することを更に含む、請求項18〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 1つの追加のCFTR調節因子が、VX−152、VX−440、VX−445、VX−659、VX−809(ルマカフトール)、VX−661、FDL169、GLPG2851、GLPG2665、GLPG2737、及びGLPG2222からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、それを必要とする患者における嚢胞性線維症を治療する方法。
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