CN109663129B - 扩张型心肌病治疗药物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了扩张型心肌病治疗药物及其应用，属于生物技术领域。本申请针对扩张型心肌病，提出了CFTR增强剂在扩张型心肌病治疗药物上的的应用，同时提出了扩张型心肌病治疗药物，该张型心肌病治疗药物包括CFTR增强剂。加入CFTR增强剂后，可以显著恢复斑马鱼模型的心脏扩大，心率降低，心脏缩短分数降低等表型。

Description

扩张型心肌病治疗药物及其应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，涉及用于治疗扩张型心肌病的物质及其应用，具体是指扩张型心肌病治疗药物及其应用。
背景技术
扩张型心肌病（DCM）是一种原因未明的原发性心肌疾病。本病的特征为左或右心室或双侧心室扩大，并伴有心室收缩功能减退，伴或不伴充血性心力衰竭。室性或房性心律失常多见。病情呈进行性加重，死亡可发生于疾病的任何阶段。
公开号为CN101390872A，名称为人参皂甙Rb1作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用的发明专利，公开了人参皂甙Rb1作为制备治疗扩张型心肌病的药物中的应用。所述人参皂甙Rb1具有以下功能：长期给药可降低遗传性扩张型心肌病的死亡率、改善扩张型心肌病的心功能、减轻左心室的扩张；减轻扩张型心肌病心肌细胞的肥大及间质胶原的增生；减轻扩张型心肌病心肌纤维粗细不均、排列紊乱、线粒体肿胀、嵴断裂、肌浆网扩张、闰盘连接破坏；提高心肌细胞间连接蛋白Cx40的表达，提高钙粘素E-cadherin和P-cadherin的表达，增加成纤维生长因子FGF2、FGF7、FGF8和FGF10的表达。降低整合素Itga8、Itgbp的表达。
公开号为CN103446590A，名称为用于治疗扩张型心肌病的免疫吸附剂及其制备方法的发明专利，公开了用于治疗扩张型心肌病的免疫吸附剂及其制备方法。其中，用于治疗扩张型心肌病的免疫吸附剂包括作为吸附剂基质的多孔高分子载体和利用化学交联固定在所述载体表面的配基，其中配基为3-吲哚基-BETA-D-葡萄糖醛酸钠盐。该用于治疗扩张型心肌病的免疫吸附剂具有安全无毒、成本低等优点。
公开号为CN104274464A，名称为扩张型心肌病斑马鱼疾病模型的建立与应用的发明专利，公开了扩张型心肌病斑马鱼疾病模型的建立与应用。首次构建了一种模拟人类扩张型先天性心肌病(Congenital Dilated CardioMyopathy，CDCM)的疾病模型，所述的疾病模型可作为筛药模型，应用于筛选可改善CDCM所致心力衰竭症状药物。该方法是一种经济快捷的高内涵筛选方法，得到的化合物具较高的特异性和成药性。
目前已发现了很多方法具有减轻症状的作用，但至今无法治愈DCM，需要更多的研究提出更多的方案。以便于进一步研究扩张型心肌病的治疗方案。
发明内容
本发明旨在解决现有技术中扩张型心肌病治疗药物和方法效果不明显的问题，提出了用于治疗扩张型心肌病的物质及其应用。具体是指CFTR 增强剂在制备用于治疗扩张型心肌病的应用，通过CFTR 增强剂，能够很好地恢复因为基因敲除带来的胚胎心脏异常表型，并且具有统计学意义。
通过敲除已知的扩张型心肌病相关基因构建扩张型心肌病斑马鱼模型，该模型可以很好模拟扩张型心肌病的异常。通过对扩张型心肌病斑马鱼模型进行试验,验证扩张型心肌病药物的治疗效果。
为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
CFTR 增强剂在制备扩张型心肌病治疗药物上的应用。
所述CFTR 增强剂为Ivacaftor、VX-809、Ataluren、Tezacaftor、GLPG1837或者KM11060。
本发明还公开了扩张型心肌病治疗药物，包括CFTR 增强剂。
其中，CFTR 增强剂为Ivacaftor、VX-809 、Ataluren、Tezacaftor、GLPG1837或者KM11060。
CFTR 增强剂的浓度为8～12µm。
本发明中，扩张型心肌病治疗药物CFTR增强剂的处理时间为2～4小时。
本发明通过建立扩张型心肌病模型来验证扩张型心肌病治疗药物的效果。
扩张型心肌病模型的建立方式为：
斑马鱼模型的建立是通过对已知的扩张型心肌病基因进行基因敲除来实现的。
扩张型心肌病模型可以很好模拟扩张型心肌病的异常，例如斑马鱼胚胎会出现与扩张型心肌病类似的心脏扩大，心率降低，心脏缩短分数降低等现象。加入CFTR 增强剂后，可以显著恢复斑马鱼模型的心脏扩大，心率降低，心脏缩短分数降低等表型。
本发明的有益效果：
（一）本发明通过建立扩张型心肌病模型，扩张型心肌病模型依据长期的基础研究获得,证据充分,具有很强的理论支撑。能够很好地表现扩张型心肌病的症状和治疗效果。
（二）本发明使用的方法是比较成熟的实验手段，容易操作，表现性强。选用了特定的CFTR 增强剂，对扩张型心肌病的治疗具有明显的效果。其具体效果可以从扩张型心肌病模型中看出，同时，在后期的临床试验中，进行进一步地验证。
（三）本发明提出的药物中包括的试剂作用效果好，便于进行推广使用。
附图说明
图1为野生形斑马鱼胚胎示意图。
图2为扩张型心肌病模型斑马鱼胚胎示意图。
图3为CFTR 增强剂处理扩张型心肌病模型斑马鱼胚胎后心脏异常得到挽救示意图。
图4为斑马鱼胚胎的心脏相对大小柱状示意图。
图5为斑马鱼胚胎的平均心率柱状示意图。
图6为斑马鱼胚胎的平均缩短分数柱状示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
如图1所示为野生形斑马鱼胚胎示意图，具体见箭头所指的。
为了更好地验证CFTR 增强剂对扩张型心肌病的治疗作用，首先建立一个扩张型心肌病模型。如图2所示，扩张型心肌病模型可以很好模拟扩张型心肌病的异常以及治疗状况，如图2箭头所指的地方，即心脏扩大。如果唐扩张型心肌病模型表现成如图3所示，代表扩张型心肌病有一定的效果。
CFTR 增强剂对扩张型心肌病模型的使用方法:
在扩张型心肌病斑马鱼模型胚胎的培养液中加入浓度为8µm的CFTR增强剂，被治疗的胚胎时期为受精后10小时之前，CFTR增强剂处理时间为2小时。
如图4所示,野生型胚胎的心脏相对大小为1,扩张型心肌病模型胚胎的心脏相对大小为4.1, CFTR激动剂处理扩张型心肌病模型胚胎的心脏相对大小为1.5。
实施例2
为了更好地验证CFTR 增强剂对扩张型心肌病的治疗作用，首先建立一个扩张型心肌病模型。
扩张型心肌病模型可以很好模拟扩张型心肌病的异常以及治疗状况，例如心率降低。
通过扩张型心肌病治疗药物对其进行治疗，心率降低得到恢复，代表扩张型心肌病有一定的效果。
CFTR 增强剂对扩张型心肌病模型的使用方法:
在扩张型心肌病斑马鱼模型胚胎的培养液中加入浓度为9µm的CFTR增强剂，被治疗的胚胎时期为受精后10小时之前，CFTR增强剂处理时间为4小时。
如图5所示，野生型胚胎的平均心率为156,扩张型心肌病模型胚胎的平均心率为125, CFTR激动剂处理扩张型心肌病模型胚胎的平均心率为150。
实施例3
为了更好地验证CFTR 增强剂对扩张型心肌病的治疗作用，首先建立一个扩张型心肌病模型。
扩张型心肌病模型可以很好模拟扩张型心肌病的异常以及治疗状况，例如心脏缩短分数降低。
通过扩张型心肌病治疗药物对其进行治疗，心脏缩短分数降低得到恢复，代表扩张型心肌病有一定的效果。
CFTR 增强剂对扩张型心肌病模型的使用方法:
在扩张型心肌病斑马鱼模型胚胎的培养液中加入浓度为10µm的CFTR增强剂，被治疗的胚胎时期为受精后10小时之前，CFTR增强剂处理时间为3小时。
上述实施例中：斑马鱼的胚胎出现心脏扩大、心率降低和心脏缩短分数降低在斑马鱼模型中可同时出现，通过使用CFTR激动剂，心脏扩大恢复、心率降低恢复和心脏缩短分数降低恢复三者同时出现。
Figure DEST_PATH_IMAGE002
实施例4
本实施例提出了扩张型心肌病治疗药物，包括CFTR 增强剂。
实施例5
本实施例在实施例4的基础上进一步优化：CFTR 增强剂为Ivacaftor、VX-809 、Ataluren、Tezacaftor、GLPG1837或者KM11060。
实施例6
本实施例在实施例5的基础上进一步优化：所述CFTR 增强剂的浓度为8µm。
实施例7
本实施例在实施例5的基础上进一步优化：所述CFTR 增强剂的浓度为11µm。
实施例8
本实施例在实施例5的基础上进一步优化：所述CFTR 增强剂的浓度为12µm。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.CFTR 增强剂在制备扩张型心肌病治疗药物上的应用，其中，CFTR 增强剂的浓度为8～12µM ，CFTR 增强剂为Ivacaftor和VX-809。
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