EA014317B1 - Новые гетероциклические соединения оксима, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents

Новые гетероциклические соединения оксима, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат Download PDF

Info

Publication number
EA014317B1
EA014317B1 EA200801566A EA200801566A EA014317B1 EA 014317 B1 EA014317 B1 EA 014317B1 EA 200801566 A EA200801566 A EA 200801566A EA 200801566 A EA200801566 A EA 200801566A EA 014317 B1 EA014317 B1 EA 014317B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
methyl
pyrrolo
pyridin
Prior art date
Application number
EA200801566A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801566A1 (ru
Inventor
Франк Сюзене
Жеральд Гилломе
Кристелль Пиллар
Карине Бассен
Катрин Дакю
Ален Кторза
Даньель-Анри Кеньяр
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200801566A1 publication Critical patent/EA200801566A1/ru
Publication of EA014317B1 publication Critical patent/EA014317B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)в которой X представляет собой атом водорода или галогена или алкильную группу, R, R, Rи Rимеют значения, указанные в описании, А представляет собой алкиленовую цепь, как определено в описании, В представляет собой алкильную или алкенильную группу, замещенную группой, D представляет собой пиридиновое ядро. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям оксима, способу их получения и фармацевтическим композициям, которые их содержат.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, являются новыми и обладают фармакологическими свойствами, представляющими чрезвычайный интерес: они являются очень хорошими гипогликемическими и гиполипемическими средствами.
Лечение инсулиннезависимого диабета II типа остается неэффективным, несмотря на присутствие на рынке большого количества пероральных гипогликемических соединений, предназначенных для способствования секреции инсулина и стимулирования его действия на периферические целевые ткани.
За последнее десятилетие для класса соединений, обладающих тиазолидиндионовой структурой (И8 5089514, И8 5306726), было показано значительное противодиабетическое действие путем стимулирования чувствительности к инсулину в целевых периферических тканях (скелетные мышцы, печень, жировая ткань) на животных моделях с инсулиннезависимым диабетом II типа. Эти соединения также снижают уровни инсулина и уровни липидов на таких же животных моделях и индуцируют дифференциацию линий предшественников жировых клеток в линии жировых клеток в условиях ΐη νίίΓΟ (А. Нпадип и др., 1. Се11. РЬу8ю1., 1988, 134, 124-130; К.Г. К1ей/еп и др, Мо1. Рйагтасо1., 1992, 41, 393-398).
Лечение линий предшественников жировых клеток с помощью тиазолидиндиона росиглитазона стимулирует экспрессию специфических генов метаболизма липидов, таких как аР2 и адипсин, а также экспрессию переносчиков глюкозы СЬиТ1 и СЬиТ4, что указывает на то, что действие тиазолидиндионов, наблюдаемое в условиях ΐη νΐνο, может осуществляться посредством жировой ткани. Это специфическое действие получается с помощью стимуляции ядерных факторов транскрипции: гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (РРАК γ2). Такие соединения способны восстанавливать чувствительность к инсулину в периферических тканях, таких как жировая ткань или скелетные мышцы ^.Е. Сепей, Жлс Епд1. Меб., 19, 321, 1231-1245). Соединения, имеющие тиазолидиндионовую структуру (троглитазон, росиглитазон), обладают нежелательными побочными действиями при применении у людей, в особенности, оказывают отрицательные влияния на печень (№ документа 2470, 8 сентября 1999 г., 25).
Большое количество гиполипемических средств обладают значительными побочными действиями (на печень, сердце, гематопоэз), которые ограничивают их длительное применение для лечения инсулиннезависимого диабета II типа. Для этой патологии существует острая необходимость развития новых терапевтических средств, которые были бы менее токсичными и более активными при длительном применении.
Кроме того, у больных диабетом часто наблюдается гиперлипемия (Э1аЬе1е8 Саге, 1995, 18 (дополнение 1), 86/8/93). Сочетание гипергликемии с гиперлипемией повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом. Гипергликемия, гиперлипемия и ожирение превратились в патологии современного общества, обусловленные излишним питанием и хроническим отсутствием физических нагрузок.
Повышение частоты этих патологий обуславливает необходимость развития новых терапевтических средств, которые были бы активными при таких заболеваниях: поэтому соединения, обладающие очень хорошей гипогликемической и гиполипемической активностью, но при этом без побочных действий, вызываемых тиазолидиндионами, являются очень благоприятными для лечения и/или профилактики этих патологий, и в особенности для лечения инсулиннезависимого диабета II типа для уменьшения периферической резистентности к инсулину и для нормализации контроля за уровнем глюкозы.
Соединения согласно настоящему изобретению являются новыми, кроме того, они соответствуют вышеописанным фармакологическим критериям и являются очень хорошими гипогликемическими и гиполипемическими средствами.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой К1 представляет собой арильную, гетероарильную или (С3-С8)циклоалкильную группу, К2 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная часть может быть линейной или разветвленной,
X представляет собой атом водорода или галогена или линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу,
К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода
- 1 014317 или галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную, линейную или разветвленную (Ср С6)алкокси или линейную или разветвленную (С1-С6)алкиламино группу или ди(С1-С6)алкиламино группу, в которой алкильные части могут быть линейными или разветвленными,
Ό представляет собой пиридиновое ядро,
А представляет собой (С1-С6)алкиленовую цепь, в которой СН2-группа может быть заменена гетероатомом, выбранным из кислорода и серы, или ΝΕ^-группой (где Ка представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу),
В представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, где эти группы замещены группой формулы (II)
в которой К5 представляет собой -СООК-группу и К6 представляет собой -ОК1-группу, где К и К', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена, и подразумевается, что оксим К^С^^-ОК2)- может находиться в Ζ или Е конфигурации, арил обозначает фенильную, нафтильную или бифенильную группу, где эти группы могут быть частично гидрированы, гетероарил обозначает любую ароматическую моно- или бициклическую группу, содержащую от 5 до 10 кольцевых членов, которая в случае бициклических гетероарильных групп может быть частично гидрирована в одном из колец и которая содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где арильные и гетероарильные группы, определенные выше, могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1С6)полигалоалкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, гидрокси, карбокси, формила, ΝΈ^Ε (где Кь и Кс, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу), сложного эфира, амидо, нитро, циано и атомов галогена, к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также их фармацевтически приемлемым солям присоединения с кислотой или основанием.
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту, щавелевую кислоту и т. д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения формулы (I), в которой К1 представляет собой арильную группу и более предпочтительно фенильную группу.
Предпочтительной К2 группой соединений формулы (I) в соответствии с изобретением является алкильная группа и более предпочтительно метильная группа.
Более предпочтительно соединения формулы (I) в соответствии с изобретением представляют собой соединения, в которых Ό с кольцом, с которым он конденсирован, представляют собой 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридиновую систему.
Предпочтительной группой для К3 и К4 является атом водорода.
Предпочтительно А представляет собой алкиленовую цепь, в которой СН2-группа заменена атомом кислорода.
Более предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой А представляет собой этиленоксигруппу.
X предпочтительно представляет собой атом водорода.
Предпочтительной К5-группой является СООН или СООМе-группа.
Предпочтительной К6-группой является ОЕ1 или ОСН2СЕ3-группа.
Предпочтительной В-группой является группа -СН2-СН(К5)(К6) и более предпочтительно группа -СН2-СН(К5)(К6), где К5 представляет собой СООН, СООМе или СООЕЕгруппу и К6 представляет собой метокси, этокси или трифторэтоксигруппу.
Чрезвычайно благоприятно изобретение относится к соединениям формулы (I), имеющим 1Нпирроло[2,3-ь]пиридиновую структуру, в которой
- 2 014317
X представляет собой атом водорода,
К1 представляет собой фенильную,циклопропильную, циклопентильную или циклогексильную группу,
А представляет собой -СН2-СН2-О- цепь,
К2 представляет собой метильную группу,
К3 и К4 одновременно представляют собой атом водорода,
В представляет собой -СН2-СН(К5)(К6)-группу, где К5 представляет собой СООМе, СООЕ1 или СООН-группу и К6 представляет собой этокси или трифторэтоксигруппу.
Еще более предпочтительно изобретение относится к следующим соединениям формулы (I):
метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]- 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 -ил}этокси)фенил]пропаноат, метил (28)-2-этокси-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропаноат, метил 3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат, метил (28)-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси) фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,
2- этокси-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]пропановая кислота, (28)-2-этокси-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]пропановая кислота,
3- [4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота, (28)-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота, метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]пропаноат,
2-этокси-3-[4-(2-{6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]пропановая кислота, метил 2-этокси-3-[4-(2-{5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси) фенил]пропаноат, метил 3-[4-(2-{5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,
2- этокси-3-[4-(2-{5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил] пропановая кислота,
3- [4-(2-{5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-илэтокси)фенил]-2-(2,2,2трифторэтокси)пропановая кислота, метил 3-[4-(2-{4-хлор-5-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,
3-[4-(2-{4-хлор-5-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота, метил 3-[4-(2-{6-[циклопропил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-этоксипропаноат, метил 3-[4-(2-{6-[циклопропил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат, метил 3 -[4-(2-{ 6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-этоксипропаноат, метил (28)-3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси) фенил]-2-этоксипропаноат, метил 3 -[4-(2-{ 6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат, метил (28)-3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси) фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,
3-[4-(2-{6-[циклопропил (метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2этоксипропановая кислота,
3-[4-(2-{6-[циклопропил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота,
3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2этоксипропановая кислота, (28)-3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]2-этоксипропановая кислота,
3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2- 3 014317 (2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота, (28)-3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота, метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(4-пиридинил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил} этокси)фенил]пропаноат,
2-этокси-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(4-пиридинил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси) фенил]пропановая кислота, метил (28)-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат, (28)-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота, метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(феноксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси) фенил]пропаноат,
2- этокси-3-[4-(2-{6-[(феноксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил] пропановая кислота, метил 3-[4-(2-{6-[циклопентил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-этоксипропаноат,
3- [4-(2-{6-[циклопентил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2этоксипропановая кислота, метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси) фенил]пропаноат,
2- этокси-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил] пропановая кислота,
3- [4-(2-{6-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота,
2- этокси-3-[4-(2-{6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил] пропановая кислота,
3- [4-(2-{6-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2этоксипропановая кислота.
Энантиомеры, диастереоизомеры, а также фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием предпочтительных соединений по изобретению оставляют необъемлемую часть изобретения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III)
ку
(III)
О X
в которой Ό, К1 и X имеют значения, указанные для формулы (I), которое конденсируют в щелочной среде с соединением формулы (IV) к3
в которой А, В, К3 и К4 имеют значения, указанные для формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, получая соединение формулы (V)
в которой К1, К3, К4, А, В, Ό и X имеют значения, указанные для формулы (I), которое подвергают воздействию соединения формулы К2О-ХН2, в которой К2 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (I)
- 4 014317
которое может быть очищено в соответствии с обычной методикой разделения, превращено, если это является желательным, в соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на изомеры в соответствии с обычной методикой разделения.
Благоприятный вариант осуществления относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III)
в которой Ό, К1 и X имеют значения, указанные для формулы (I), которое конденсируют с соединением формулы К2О-МН2, в которой К2 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы (VI)
в которой К1, К2, Ό и X имеют значения, указанные для формулы (I), которое конденсируют в щелочноИ среде с соединением формулы (IV)
(IV) в которой А, В, К3 и К4 имеют значения, указанные для формулы (I), и На1 представляет собой атом галогена, получая соединение формулы (I)
методикои разделения, превращено, если это которое может быть очищено в соответствии с обычной является желательным, в соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на изомеры в соответствии с обычной методикой разделения.
Соединения формулы (III) являются коммерческими продуктами или легко могут быть получены специалистом в данной области техники с помощью обычных химических реакций или реакций, описанных в литературе.
Изобретение также относится к соединениям формулы (V)
- 5 014317
в которой Ό, X, А, К1, К3, К4 и В имеют значения, указанные для соединений формулы (I), для применения в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы (I) и в качестве гипогликемических и гиполипемических средств.
Предпочтительными соединениями формулы (V) в соответствии с изобретением являются те соединения, в которых К1 представляет собой (С3-С8)циклоалкильную группу.
Еще более предпочтительно предпочтительными соединениями формулы (V) являются метил 3-(4-{2-[б-(циклопропилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноат, метил 3-(4-{2-[б-(циклопропилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2трифторэтокси)пропаноат, метил 3-(4-{2-[б-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноат, метил (28)-3-(4-{2-[б-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2этоксипропаноат, метил 3-(4-{2-[б-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2трифторэтокси)пропаноат, метил (28)-3-(4-{2-[б-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,
3-(4-{2-[б-(циклопропилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановая кислота,
3-(4-{2-[б-(циклопропилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2трифторэтокси)пропановая кислота,
3-(4-{2-[б-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановая кислота, (28)-3-(4-{2-[б-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановая кислота,
3-(4-{2-[б-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота,
2(8)-3-(4-{2-[б-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2трифторэтокси)пропановая кислота, метил 3-(4-{2-[б-(циклопентилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноат,
3-(4-{2-[б-(циклопентилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановая кислота,
3-[4-(2-{б-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота,
2- этокси-3-[4-(2-{б-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил] пропановая кислота,
3- [4-(2-{б-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2этоксипропановая кислота.
Соединения согласно настоящему изобретению обладают очень ценными фармакологическими свойствами.
В особенности соединения проявляют очень хорошую активность относительно снижения уровня глюкозы в крови. Эти свойства обуславливают их терапевтическое применение для лечения и/или профилактики гипергликемии, дислипидемии и более предпочтительно для лечения инсулиннезависимого диабета II типа, непереносимости глюкозы, заболеваний, связанных с синдромом X (включая гипертонию, ожирение, резистентность к инсулину, атеросклероз, гиперлипемию), заболевания коронарной артерии и других сердечно-сосудистых заболеваний (включая артериальную гипертонию, сердечную недостаточность, венозную недостаточность), заболевания почек (включая гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз), ретинопатии, заболеваний, связанных с активацией клеток эндотелия, псориаза, синдрома поликистоза яичника, слабоумия, осложнений диабета и остеопороза. Они могут применяться в качестве ингибиторов альдоз-редуктазы для улучшения когнитивных функций при слабоумии и при осложнениях диабета, воспалительных заболеваний кишеч ника, дистрофической миотонии, панкреатите, артериосклерозе, ксантоме.
Действие этих соединений также рекомендуется для лечения и/или профилактики других заболеваний, включая диабет I типа, гипертриглицеридемию, синдром X, резистентность к инсулину, дислипидемию у диабетиков, гиперлипемию, гиперхолестеринемию, артериальную гипертонию, сердечную недостаточность, и сердечно-сосудистое заболевание, в особенности атеросклероз.
Кроме того, показаниями для применения соединений также является регуляция аппетита, в особенности регуляция потребления пищи у особей, страдающих от таких расстройств, как ожирение, анорексия, булимия и нервно-психическая анорексия.
Следовательно, соединения могут применяться для предотвращения или лечения гиперхолестеринемии, ожирения с благоприятным воздействием на гиперлипемию, гипергликемию, остеопороз, непереносимость глюкозы, резистентность к инсулину или расстройств, при которых вторичным патофизиологическим механизмом является резистентность к инсулину.
Применение этих соединений обеспечивает снижение общего холестерина, веса тела, резистентности к лептину, концентрации глюкозы в плазме крови, триглицеридов, ЛНП, ЛОНП, а также концентрации в плазме крови свободных жирных кислот. Соединения также могут применяться в комбинации с ингибиторами НМС СоА редуктазы, фибратами, никотиновой кислотой, холестирамином, холестиполом, пробуколом, СЬР1, метформином, бигуанидами или ингибиторами обратного всасывания глюкозы и могут вводиться совместно или отдельно для обеспечения синергетического влияния на пациента, подвергаемого лечению.
Кроме того, они проявляют активность при злокачественных патологиях и, в особенности, при гормонально-зависимых злокачественных новообразованиях, таких как рак молочной железы и рак ободочной кишки, а также обладают ингибирующим влиянием на процессы ангиогенеза, задействованные в эти патологии.
Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального, назального, чрескожного, ректального, подъязычного, глазного введения или введения в дыхательные пути, в особенности таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, пакеты, желатиновые капсулы, таблетки для медленного растворения под языком, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для питья или ампулы для инъекций.
Дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания или любых сопутствующих видов лечения, и находится в диапазоне от 0,1 мг до 1 г в сутки на одно или больше введений.
Настоящее изобретение также относится к новой комбинации между гетероциклическим соединением формулы (I) или (V), как определено выше, и антиоксидантом для получения фармацевтических композиций для применения для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25.
Более предпочтительными антиоксидантами согласно изобретению являются вещества, направленные против свободных радикалов, или вещества, улавливающие свободные радикалы, антилипопероксиданты, хелатирующие вещества или вещества, способные восстанавливать эндогенные антиоксиданты, такие как глутатион, витамин С или витамин Е, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Более предпочтительными антиоксидантами комбинации согласно изобретению являются хиноновые соединения, такие как убихинон или коэнзим р10, который действует в качестве поглотителя свободных радикалов, а также способен восстанавливать витамин Е.
Предпочтительной комбинацией в соответствии с изобретением является (2§)-3-[4-(2-{6[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси) пропановая кислота и коэнзим р]0.
Кроме того, комбинация в соответствии с изобретением обладает совершенно неожиданными фармакологическими свойствами: заявитель показал, что проявляется синергизм между этими двумя соединениям комбинации, который дает возможность получить весьма значительное снижение жира в организме, что делает ее пригодной для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25.
В США ожирению подвержены 20% мужчин и 25% женщин. Пациенты, которые имеют индекс массы тела (ΒΜΙ = вес (кг)/рост2 (м2)), больший или равный 30, считаются страдающими ожирением (Ιηΐ. 1. 0Ье8., 1998, 22, 39-47; ОЬекйу-Ьапсе!, 1997, 350, 423-426). Ожирение (ΒΜΙ >30) и избыточный вес (25<ΒΜΙ<30) могут иметь различное происхождение: они могут возникать вследствие нарушения регуляции потребления пищи, вследствие гормонального нарушения или вследствие проведения лечения: лечение диабета ΙΙ типа с помощью сульфонилмочевин вызывает у пациентов прибавку веса. Подобно этому при диабете Ι типа (инсулинзависимом) инсулинотерапия также вызывает прибавку веса у пациентов (Ιη Ргодге§8 ίη ОЬекйу Векеагсй, 8'1' 1п1егпайопа1 Сопдгекк оп ОЬекйу, 1999, 739-746; АппаЕ οί 1п1егпа1 Мебкте, 1998, 128, 165-175).
Ожирение и избыточный вес являются хорошо установленными факторами риска для сердечно
- 7 014317 сосудистых заболеваний: они ассоциируются со значительным повышением риска возникновения церебро-васкулярных осложнений и инсулиннезависимого диабета, поскольку они обеспечивают предрасположенность к инсулинрезистентности, дислипидемии и возникновению макроваскулярных расстройств (нефропатии, ретинопатии, ангиопатии).
Другими патологиями являются последствия ожирения или избыточного веса: среди них могут быть упомянуты, в частности, камни желчного пузыря, респираторная дисфункция, остеоартрит, некоторые формы рака и, в случае очень тяжелого ожирения, преждевременная смерть (Ν. Епд1. 1. Меб., 1995, 333, 677-385; 1АМА, 1993, 270, 2207-2212).
Комбинация в соответствии с изобретением позволяет получить потерю веса, которая, даже если является умеренной, будет значительным образом снижать все факторы риска, ассоциированные с ожирением (Ιηΐ. 1. ОЬек., 1997, 21, 55-9; Ιηΐ. 1. ОЬек., 1992, 21, §5-9).
Комбинация в соответствии с изобретением будет, таким образом, полезной для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25.
Изобретение, таким образом, относится к применению комбинации соединения формулы (I) или (V) и антиоксиданта для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30.
В частности, комбинация в соответствии с изобретением пригодна для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного терапевтическим лечением, таким как лечение диабета типа I или II. Изобретение, таким образом, относится к применению комбинации соединения формулы (I) или (V) и антиоксиданта для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного терапевтическим лечением, таким как лечение диабета типа I или II.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию соединения формулы (I) или (V) и антиоксиданта, как определено выше, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.д.
В частности, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) или (V), как определено выше, и антиоксидант, такой как коэнзим О]0 или витамин Е, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Применяемая дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания или любых ассоциированных лечений и находится в пределах от 0,1 мг до 1 г для каждого компонента комбинации в сутки на одно или несколько введений.
Последующие примеры и приготовления иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
Приготовление 1. Метил 3-(4-{2-[6-(циклопропилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноат.
Этап А. Циклопропил(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)метанон.
В круглодонной колбе в атмосфере аргона 3 г (21 ммоль) 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6карбонитрила растворяли в 35 мл безводного тетрагидрофурана. Затем добавляли 5,35 мл (42 ммоль) триметилсилилхлорида и 126 мл (126 ммоль) бромида фенилмагния (1М в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ночи при температуре окружающей среды. После этого ее гидролизовали с 100 мл 2М раствора хлорида аммония. Затем рН подкисляли до 1, используя 10% соляную кислоту, и смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После этого значение рН этого раствора доводили до 9, используя концентрированный раствор гидроксида аммония. Водную фазу два раза экстрагировали с помощью 100 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 9/1, затем 8/2), получая указанный в заглавии продукт в виде бежевого твердого вещества.
Температура плавления : 159°С.
МС: ιιι/ζ.187 [М+Н]+.
Этап В. Метил 3-(4-{2-[6-(циклопропилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)2-этоксипропаноат.
В круглодонной колбе в аргоне 0,500 г (2,68 ммоль) соединения, полученного на этапе А, растворяли в 30 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида. Затем добавляли 0,161 г (4,02 ммоль) гидрида натрия. Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и охлаждали до 0°С. После этого раствор добавляли к 1 г (3,48 ммоль) метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноата, растворенного в Ν,Ν-диметилформамиде. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при температуре
- 8 014317 окружающей среды. После этого ее гидролизовали с 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Водную фазу 3 раза экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 9/1, затем 8/2), получая указанный в заглавии продукт в виде желтого твердого вещества.
Температура плавления: 159°С.
МС: т//.431 [М+Н]+.
Приготовление 2. Метил 3-(4-{2-[6-(циклопропилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
В двугорлой колбе в инертной атмосфере соединение, полученное на этапе А приготовления 1, (0,600 г) растворяли в 30 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида и затем добавляли 0,193 г (5,31 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин при температуре окружающей среды и охлаждали до 0°С. После этого полученный анион добавляли к 0,485 г метил 3-[4-(2бромэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноата (1,26 ммоль), растворенного в 15 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 7 ч при температуре окружающей среды. После этого растворитель упаривали и остаток ресуспендировали в 40 мл воды. Его 3 раза экстрагировали с помощью 40 мл этилацетата. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 10/0, 9/1, затем 8/2), получая указанный в заглавии продукт в виде красного твердого вещества.
Температура плавления: 123°С.
МС: т/х=513 |М-\з|'.
Приготовление 3. Метил 3-(4-{2-[6-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноат.
Этап А. 6-(1-Циклогексилвинил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
В атмосфере аргона 1,5 г (10,48 ммоль) 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-карбонитрила растворяли в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Затем добавляли 2,66 мл (20,96 ммоль) хлорида триметилсилила. Затем эту смесь добавляли к 31 мл (62,87 ммоль) хлорида циклогексилмагния, растворенного в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. После этого ее гидролизовали с 50 мл 2М хлорида аммония. После подкисления до рН 1, используя 6М соляную кислоту, смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Затем ее подщелачивали до рН 8, используя водный раствор гидроксида аммония, и 3 раза экстрагировали с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали.
Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 9/1, 8/2, затем 7/3), получая указанный в заглавии продукт в виде желтоватого твердого вещества.
Температура плавления: 160°С.
МС: т//229 [М+Н]+.
Этап В. Метил 3-(4-{2-[6-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2этоксипропаноат.
В двугорлой колбе в аргоне 0,376 г (1,65 ммоль) соединения, полученного на этапе А, растворяли в 20 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида и добавляли 0,091 г (3,79 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Затем ее добавляли к раствору, содержащему 0,616 г (2,15 ммоль) метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноата и 10 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. После этого ее гидролизовали с 30 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 3 раза экстрагировали с помощью 30 мл этилацетата. Органические фазы промывали с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанный в заглавии продукт в виде желтого масла.
МС: т//,479 [М+Н]+.
Приготовление 4. Метил (2§)-3-(4-{2-[6-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноат.
Осуществляли методику, как описано в приготовлении 3, заменяя метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]2-этоксипропаноат на метил (2§)-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат на этапе В.
[α]π = -7 (метанол, с = 1).
Приготовление 5. Метил 3-(4-{2-[6-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Осуществляли методику, как описано в приготовлении 2, исходя из этапа А приготовления 3. Желтое масло.
МС: т//=533 [М+Н]+.
Приготовление 6. Метил (2§)-3-(4-{2-[6-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1
- 9 014317 ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Осуществляли методику, как описано в приготовлении 3, заменяя метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2этоксипропаноат на метил (2§)-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат на этапе В.
[α]Β = -15 (метанол, с = 1).
Приготовление 7. 3-(4-{2-[6-(Циклопропилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси} фенил)-2-этоксипропановая кислота.
Соединение, полученное в приготовлении 1 (0,340 г), растворяли в 20 мл тетрагидрофурана. После этого добавляли 0,102 г (2,34 ммоль) гидроксида лития, растворенного в 20 мл воды. Смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После этого растворитель упаривали и остаток подкисляли до рН 3, используя водную уксусную кислоту. Водную фазу 3 раза экстрагировали с помощью дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 97/3), получая указанный в заглавии продукт в виде желтой смолы.
МС: т/ 423 [М+Н]+.
Приготовление 8. 3-(4-{2-[6-(Циклопропилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
Соединение, полученное в приготовлении 2 (0,200 г), растворяли в тетрагидрофуране и охлаждали до 0°С. После этого добавляли 0,052 г (1,23 ммоль) моногидрата гидроксида лития, растворенного в 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин от 0°С до температуры окружающей среды. Растворитель упаривали и полученный белый осадок растворяли в 20 мл воды. После подкисления до рН 3, используя водную уксусную кислоту, 3 раза осуществляли экстрагирование с помощью 10 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 95/5), получая указанный в заглавии продукт в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 113°С.
МС: 1П//475 [М-Н]+.
Приготовление 9. 3-(4-{2-[6-(Циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановая кислота.
В круглодонной колбе в атмосфере аргона 0,200 г (0,42 ммоль) соединения, полученного в приготовлении 3, растворяли в 30 мл смеси 50/50 вода/тетрагидрофуран. Затем добавляли 53 мг (1,26 ммоль) гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. После этого тетрагидрофуран упаривали при пониженном давлении. Остаток подкисляли до рН 3, используя водную уксусную кислоту, и 3 раза экстрагировали с помощью 20 мл этилацетата. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (чистый дихлорметан, затем дихлорметан/метанол: 95/5, после этого 90/10), получая указанный в заглавии продукт в виде желтого масла.
МС: 1П//465 [М+Н]+.
Приготовление 10. (2§)-3-(4-{2-[6-(Циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси} фенил)-2-этоксипропановая кислота.
В круглодонной колбе 0,180 г (0,38 ммоль) соединения, полученного в приготовлении 4, растворяли в 4 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С.
После этого добавляли 0,048 г (1,14 ммоль) гидроксида лития, растворенного в 7 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 9 ч от 0°С до температуры окружающей среды. Растворитель упаривали. Остаток промывали с помощью 10 мл простого диэтилового эфира. Водную фазу подкисляли до рН 3, используя уксусную кислоту. Ее 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл простого эфира. Органические фазы промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении, получая указанный в заглавии продукт в виде масла.
[α]Β = -11 (метанол, с = 1).
СЕ: чистота >99%; э.и. >98%.
Приготовление 11. 3-(4-{2-[6-(Циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
Осуществляли методику, как описано в приготовлении 9, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 5.
Желтое масло.
МС: т//=519 [М+Н]+.
Приготовление 12. 2(§)-3-(4-{2-[6-(Циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси} фенил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
Осуществляли методику, как описано в приготовлении 9, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 6.
Масло.
- 10 014317 [α]Β = -11 (метанол, с = 1).
СЕ: чистота >99% ; э.и. >98%.
Приготовление 13. Метил 3-(4-{2-[6-(циклопентилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил]этокси}фенил)-2-этоксипропаноат.
Осуществляли методику, как описано в приготовлении 3, заменяя хлорид циклогексилмагния на хлорид циклопентилмагния на этапе А.
Приготовление 14. 3-(4-{2-[6-(Циклопентилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-этоксипропановая кислота.
Осуществляли методику, как описано в приготовлении 9, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 13.
Пример 1. Метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]пропаноат.
Этап А. Фенил(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)метанон.
В круглодонной колбе в аргоне 25,2 мл 1М бромида фенилмагния в тетрагидрофуране растворяли в 7 мл безводного тетрагидрофурана. В другой круглодонной колбе в аргон, 0,6 г 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-6-карбонитрила и 1,07 мл триметилсилилхлорида растворяли в 7 мл тетрагидрофурана. Затем этот раствор пипетировали в раствор магния при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение одной ночи смесь гидролизовали с 20 мл 2н. раствора хлорида аммония. После этого значение рН доводили до 1, используя 10% соляную кислоту, и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Значение рН раствора доводили до 9, используя концентрированный раствор гидроксида аммония, и водную фазу два раза экстрагировали с помощью 20 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. После очистки с помощью хроматографии на силикагеле (чистый дихлорметан и затем дихлорметан/метанол: 99/1), получали указанное в заглавии соединение в виде желтого твердого вещества.
Температура плавления: 174°С.
Этап В. (Е)-Фенил(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)метанон О-метилоксим.
В круглодонной колбе в атмосфере аргона, 4,5 г соединения, полученного на этапе А, 2,26 г хлорида метоксиаммония и 2,2 мл пиридина растворяли в 200 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. После этого растворитель упаривали и остаток ресуспендировали в 150 мл воды. Водную фазу 3 раза экстрагировали с помощью 100 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат : 5/1). Таким образом разделяли и выделяли два изомера, Ζ и Е. Е изомер : белое твердое вещество.
Температура плавления: 158°С.
Этап С. Метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин1-ил}этокси)фенил]пропаноат.
В круглодонной колбе в инертной атмосфере 0,400 г соединения, полученного на этапе В, растворяли в 16 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида. После этого добавляли 0,096 г гидрида натрия (60% в масле) и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Затем этот раствор добавляли к 0,690 г метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноата, растворенного в 8 мл Ν,Νдиметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. После этого ее гидролизовали с 30 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Водную фазу два раза экстрагировали с помощью 30 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 8/2) и получали указанный в заглавии продукт в виде желтого масла.
МС: τ/ζ=502 [М+Н]+.
Пример 2. Метил (2§)-2-этокси-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь] пиридин-1 -ил}этокси)фенил]пропаноат.
Методику осуществляли, как описано в примере 1, заменяя метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2этоксипропаноат на метил (2§)-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат на этапе С.
[α]Β = -5 (метанол, с = 1).
Пример 3. Метил 3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Методику осуществляли, как описано в примере 1, заменяя метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2этоксипропаноат на метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат на этапе С.
Пример 4. Метил (2§)-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Методику осуществляли, как описано в примере 1, заменяя метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2этоксипропаноат на метил (2§)-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат на этапе С.
- 11 014317
Пример 5. 2-Этокси-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропановая кислота.
Соединение, полученное в примере 1 (0,360 г), растворяли в 20 мл смеси 50/50 вода/тетрагидрофуран. После этого добавляли 0,094 г гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После этого тетрагидрофуран упаривали и полученный остаток подкисляли до рН 3, используя видную уксусную кислоту. Эту водную фазу 3 раза экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 97/3) и получали указанный в заглавии продукт в форме слегка желтоватой смолы.
МС: 1П//488 [М+Н]+.
Пример 6. (28)-2-Этокси-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
1-ил}этокси)фенил]пропановая кислота.
Соединение, полученное в примере 2 (0,140 г), растворяли в 3 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. После этого добавляли 0,035 г (0,84 ммоль) моногидрата гидроксида лития, растворенного в 5 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч от 0°С до температуры окружающей среды. Растворитель упаривали. Полученный остаток промывали с помощью 10 мл простого диэтилового эфира. Водную фазу подкисляли до рН 3, используя водную уксусную кислоту. После этого ее 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл простого эфира. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 95/5).
[α]Β = -10 (метанол, с = 1).
СЕ: чистота >99%; э.и. >98%.
Пример 7. 3-[4-(2-{6-[(Е)-(Метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси) фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
Указанную в заглавии кислоту получали в виде желтого мусса согласно методике, применяемой в примере 6, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 5 (0,900 г).
МС: ιιι/ζ.541 [М+Н]+.
Пример 8. (28)-3-[4-(2-{6-[(Е)-(Метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
В круглодонной колбе 0,070 г (0,13 ммоль) соединения, полученного в примере 4, растворяли в 1,5 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. После этого добавляли 0,016 г (0,39 ммоль) гидроксида лития, растворенного в 2,5 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Растворитель упаривали и затем остаток подкисляли до рН 3, используя уксусную кислоту. Водную фазу 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл простого эфира. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 95/5). [α]Β = -15 (метанол, с = 1).
СЕ: чистота >99%; э.и. >98%.
Пример 9. Метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]пропаноат.
Этап А. (2)-Фенил(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)метанон О-метилоксим.
В круглодонной колбе в атмосфере аргона 4,5 г соединения, полученного на этапе А примера 1, 2,26 г хлорида метоксиаммония и 2,2 мл пиридина растворяли в 200 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды. После этого растворитель упаривали и остаток ресуспендировали в 150 мл воды. Водную фазу 3 раза экстрагировали с помощью 100 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 5/1). Таким образом разделяли и выделяли два изомера, Ζ и Е.
Ζ изомер : белое твердое вещество.
Температура плавления: 189°С.
Этап В. Метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[^)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин1-ил}этокси)фенил]пропаноат.
Осуществляли методику, описанную на этапе С примера 1. Желтое масло.
МС: 1П//502 [М+Н]+.
Пример 10. 2-Этокси-3-[4-(2-{6-[^)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропановая кислота.
Указанную в заглавии кислоту получали, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 9, в соответствии с методикой из примера 5. Желтая смола.
МС: 112/488 [М+Н]+.
Пример 11. Метил 2-этокси-3-[4-(2-{5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин- 12 014317
1-ил}этокси)фенил]пропаноат.
Этап А. Фенил(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)метанон.
В круглодонной колбе 31 мг (0,31 ммоль) триоксида хрома растворяли в 140 мл дихлорметана и затем медленно добавляли 3,43 мл (24,99 ммоль) гидроперекиси трет-бутанола (70% в воде). Раствор становился темно-красным. Медленно добавляли фенил(1Н-пирроло[2,4-Ь]пиридин-5-ил)метанол (1,4 г). Реакционную смесь, которая становилась желтой, перемешивали в течение 21 ч при температуре окружающей среды на открытом воздухе. Пероксиды нейтрализовали с помощью 30 мл раствора бисульфита натрия и смесь 3 раза экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и затем упаривали при пониженном давлении.
Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 6/4, затем 5/5), получая указанный в заглавии продукт в виде розового твердого вещества.
Температура плавления: 174°С.
МС: 1П//223 [М+Н]+.
Этап В. Фенил(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)метанон О-метилоксим.
В круглодонной колбе в инертной атмосфере 1 г (4,50 ммоль) соединения, полученного на этапе А, растворяли в 40 мл абсолютного этанола. Затем добавляли 0,55 мл (6,75 ммоль) пиридина и 0,564 г (6,75 ммоль) гидрохлорида О-метилгидроксиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч в колбе с обратным холодильником и затем позволяли возвратиться до температуры окружающей среды. Этанол упаривали при пониженном давлении и остаток ресуспендировали в смеси вода/дихлорметан (50 мл). Его 3 раза экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана и затем органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 6/4) получали смесь двух ожидаемых изомеров в соотношении 50/50 в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 145°С.
МС: 1П//252 [М+Н]+.
Этап С. Метил 2-этокси-3-[4-(2-{5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропаноат.
В круглодонной колбе в атмосфере аргона 0,800 г (3,18 ммоль) соединения, полученного на этапе В, растворяли в 15 мл Ν,Ν-диметилформамида и затем добавляли 0,191 г (4,77 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин при температуре окружающей среды. После этого образованный анион охлаждали до 0°С. После этого его переносили в смесь, состоящую из 52 мг (10 мол.%) йодида калия, 1,47 г (3,82 ммоль) метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноата и 25 мл Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч от 0°С до температуры окружающей среды. После этого растворитель упаривали. Остаток ресуспендировали в 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3 раза, каждый раз по 20 мл). Органические фазы промывали с помощью 30 мл соляного раствора, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. При осуществлении хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 7/3, затем 6/4) получали указанный в заглавии продукт в смеси 2 изомеров при Ζ/Ε соотношении 50/50 в виде желтого масла.
МС: 1П//502 [М+Н]+.
Пример 12. Метил 3-[4-(2-{5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
В круглодонной колбе в атмосфере аргона 0,800 г (3,18 ммоль) соединения, полученного на этапе В примера 11, растворяли в 15 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида и затем добавляли 0,191 г (4,77 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин при температуре окружающей среды. После этого образованный анион охлаждали до 0°С. Затем его переносили в смесь, состоящую из 52 мг (10 мол.%) йодида калия, 1,47 г (3,82 ммоль) метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропаноата и 25 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч от 0°С до температуры окружающей среды. После этого растворитель упаривали. Остаток ресуспендировали в 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3 раза, каждый раз по 20 мл). Органические фазы промывали с помощью 30 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали.
При осуществлении хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 7/3, затем 6/4) получали указанный в заглавии продукт в смеси 2 изомеров при Ζ/Ε соотношении 50/50 в виде желтого масла.
МС: щ//=556 [М+Н]+.
Пример 13. 2-Этокси-3-[4-(2-{5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропановая кислота.
Соединение, полученное в примере 11 (0,500 г), растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. После этого добавляли 0,113 г (2,70 ммоль) моногидрата гидроксида лития, растворенного в 17 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и затем растворитель упаривали. Остаток ресуспендировали в 10 мл воды и подкисляли до рН 3, используя водную уксусную кислоту. Его 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом
- 13 014317 магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 9/1) и указанный в заглавии продукт получали в виде белой смолы.
МС: 1П//488 [М+Н]+.
Пример 14. 3-[4-(2-{5-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
Соединение, полученное в примере 12 (0,500 г), растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. После этого добавляли 0,113 г (2,70 ммоль) моногидрата гидроксида лития, растворенного в 17 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и затем растворитель упаривали. Остаток ресуспендировали в 10 мл воды и подкисляли до рН 3, используя водную уксусную кислоту. Его 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол: 9/1), получая указанный в заглавии продукт в виде белого твердого вещества. Температура плавления: 182°С (разложение).
МС: 1П//542 [М+Н]+.
Пример 15. Метил 3-[4-(2-{4-хлор-5-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Этап А. 4-Хлор-1-(триизопропилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин.
В круглодонной колбе в аргоне 6 г (39,32 ммоль) 4-хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина растворяли в 90 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0°С. Затем порциями добавляли 1,73 г (43,25 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С. Затем добавляли 8,42 мл (39,32 ммоль) хлорида триизопропилсилила. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч в колбе с обратным холодильником. Ее гидролизовали с 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония и 3 раза экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (чистый петролейный эфир, затем петролейный эфир/этилацетат: 95/5), получая указанный в заглавии продукт в виде желтоватого масла.
МС: 111//.309 [М+Н]+ 35С1; 311 [М+Н]+ 37С1.
Этап В. [4-Хлор-1-(триизопропилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил](фенил)метанол.
В трехгорлой колбе в аргоне 1,5 г (4,86 ммоль) соединения, полученного на этапе А, растворяли в 50 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждали до -78°С. Затем по каплям добавляли 8,2 мл (10,69 ммоль) втор-бутиллития (1,3М в растворе в смеси гексан/циклогексан). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Затем добавляли 1,3 мл (12,15 ммоль) перегнанного бензальдегида. Смесь перемешивали в течение 14 ч, при этом возвращая до температуры окружающей среды. Ее гидролизовали с 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали дихлорметаном (3 раза, каждый раз по 50 мл). Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 98/2), получая указанный в заглавии продукт в виде бесцветного масла.
МС: ιιι/ζ.416 [М+Н]+ 35С1; 418 [М+Н]+ 37С1.
Этап С. [4-Хлор-1-(триизопропилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил](фенил)метанон.
Соединение, полученное на этапе В (1,4 г), растворяли в 90 мл толуола и добавляли 2,93 г (33,70 ммоль) диоксида марганца. Загружали в аппарат Дина-Старка. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч в колбе с обратным холодильником и затем позволяли возвратиться до температуры окружающей среды. После этого смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали.
Остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 95/5), получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 104°С.
МС: ιιι/ζ.413 [М+Н]+ 35С1; 415 [М+Н]+ 37С1.
Этап Ό. (2)-[4-Хлор-1-(триизопропилсилил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил](фенил)метанон Ометилоксим.
В круглодонной колбе в аргоне 2,3 г (5,57 ммоль - 1 экв.) соединения, полученного на этапе С, растворяли в 90 мл абсолютного этанола. Затем добавляли 0,68 мл (8,36 ммоль) пиридина и 0,698 г (8,36 ммоль) гидрохлорида О-метилгидроксиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 46 ч в колбе с обратным холодильником. После этого растворитель упаривали.
Остаток ресуспендировали в 100 мл воды и 3 раза экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали и 2 оксима разделяли на колонке ΒΙΘΤΆΟΕ в фракциях по 250 мг (петролейный эфир/этилацетат: 500 мл 8/2, 150 мл 8/2 до 7/3 и 400 мл 7/3).
Ζ изомер: белое твердое вещество.
Температура плавления: 110°С.
Этап Е. ^)-(4-Хлор-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)(фенил)метанон О-метилоксим.
В круглодонной колбе в атмосфере аргона 0,800 г (1,81 ммоль) соединения, полученного на этапе Ό, растворяли в 8 мл тетрагидрофурана. Затем добавляли 4 мл (3,98 ммоль) фторида тетрабутиламмония
- 14 014317 (1М в растворе в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали в течение 19 ч при температуре окружающей среды. После этого ее гидролизовали с 10 мл воды и 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении.
Полученный остаток очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 8/2, 7/3, затем 6/4), получая указанный в заглавии продукт в виде белого твердого вещества.
Температура плавления: 176°С.
МС: 1П//286 [М+Н]+ 35С1; 288 [М+Н]+ 37С1.
Этап Р. Метил 3-[4-(2-{4-хлор-5-[(1)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
В двугорлой колбе в атмосфере аргона соединение, полученное на этапе Е (0,300 г), растворяли в 5 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида, затем добавляли 0,063 г (1,58 ммоль) гидрида натрия (60% в масле). Смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин при температуре окружающей среды и охлаждали до 0°С. После этого полученный анион добавляли к смеси, содержащей 0,485 г (1,26 ммоль) метил 3-[4-(2бромэтокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноата, 17 мг йодида калия и 8 мл безводного Ν,Νдиметилформамида. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После этого растворитель упаривали и остаток ресуспендировали в 10 мл воды. Его 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл этилацетата. Объединенные органические фазы промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия и затем высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат: 8/2, 7/3, затем 6/4), получая указанный в заглавии продукт в виде бесцветного масла.
МС: 1П//590 [М+Н]+ 35С1; 592 [М+Н]+ 37С1.
Пример 16. 3-[4-(2-{4-Хлор-5-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
Соединение, полученное в примере 15 (0,300 г), растворяли в тетрагидрофуране и охлаждали до 0°С. После этого добавляли 0,064 г (1,53 ммоль) моногидрата гидроксида лития, растворенного в 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и 30 мин от 0°С до температуры окружающей среды. Растворитель упаривали и остаток растворяли в 10 мл воды. После подкисления с помощью водной уксусной кислоты, его 3 раза экстрагировали с помощью 10 мл дихлорметана. Органические фазы высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученный белый порошок промывали с помощью гексана, фильтровали через стеклянную фритту и высушивали в вакууме. Температура плавления: 186°С.
МС: 1П//576 [М+Н]+ 35С1; 578 [М+Н]+ 37С1.
Пример 17. Метил 3-[4-(2-{6-[циклопропил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-этоксипропаноат.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 1.
Пример 18. Метил 3-[4-(2-{6-[циклопропил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 2.
Пример 19. Метил 3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-этоксипропаноат.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 3.
Пример 20. Метил (2§)-3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
1-ил}этокси)фенил]-2-этоксипропаноат.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 4.
Пример 21. Метил 3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 5.
Пример 22. Метил (2§)-3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 6.
Пример 23. 3-[4-(2-{6-[Циклопропил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-этоксипропановая кислота.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 7.
- 15 014317
Пример 24. 3-[4-(2-{6-[Циклопропил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 8.
Пример 25. 3-[4-(2-{6-[Циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси) фенил]-2-этоксипропановая кислота.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 9.
Пример 26. (2§)-3-[4-(2-{6-[Циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-этоксипропановая кислота.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 10.
Пример 27. 3-[4-(2-{6-[Циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси) фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 11.
Пример 28. (2§)-3-[4-(2-{6-[Циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 12.
Пример 29. Метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(4-пиридинил)метил]-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]пропаноат.
Осуществляли методику, описанную на этапах В и С примера 1, используя в качестве исходного вещества 4-пиридинил(1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-6-ил)метанон.
Пример 30. 2-Этокси-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(4-пиридинил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
1- ил}этокси)фенил]пропановая кислота.
Методику осуществляли, как описано в примере 5, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 29.
Пример 31. Метил (2§)-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат.
Методику осуществляли, как описано в примере 1, без разделения изомеров, полученных на этапе В и заменяя метил 3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-2-этоксипропаноат на метил (2§)-3-[4-(2-бромэтокси)фенил]-
2- (2,2,2-трифторэтокси)пропаноат на этапе С.
Пример 32. (2§)-3-[4-(2-{6-[(Метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси) фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
Методику осуществляли, как описано в примере 5, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 31.
Пример 33. Метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(феноксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
1-ил}этокси)фенил]пропаноат.
Методику осуществляли, как описано в примере 1, заменяя хлорид метоксиаммония на хлорид феноксиаммония на этапе В и без разделения полученных изомеров.
Пример 34. 2-Этокси-3-[4-(2-{6-[(феноксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропановая кислота.
Методику осуществляли, как описано в примере 5, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 33.
Пример 35. Метил 3-[4-(2-{6-[циклопентил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-этоксипропаноат.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 13.
Пример 36. 3-[4-(2-{6-[Циклопентил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-этоксипропановая кислота.
Осуществляли методику, описанную на этапе В примера 1, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 14.
Пример 37. Метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-
1-ил}этокси)фенил]пропаноат.
Методику осуществляли, как описано в примере 1, без разделения изомеров, полученных на этапе В.
Пример 38. 2-Этокси-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропановая кислота.
Методику осуществляли, как описано в примере 5, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в примере 37.
Пример 39. 3-[4-(2-{6-[Циклопропил(гидроксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота.
- 16 014317
Добавляли соединение, полученное в приготовлении 8 (0,00198 моль), гидрохлорид гидроксиламина (0,00594 моль) и пиридин (0,00594 моль) к 30 мл метанола. Нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Упаривали насухо. Добавляли 100 мл соляной кислоты (1н.), затем дважды экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана и упаривали при пониженном давлении, получая указанный в заглавии продукт в виде белого твердого вещества.
Пример 40. 2-Этокси-3-[4-(2-{6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил} этокси)фенил]пропановая кислота.
Методику осуществляли, как описано в примере 1, заменяя хлорид метоксиаммония на гидрохлорид гидроксиламина на этапе В. Желтоватое масло.
Пример 41. 3-[4-(2-{6-[Циклопропил(гидроксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-этоксипропановая кислота.
Методику осуществляли, как описано в примере 39, используя в качестве исходного вещества соединение, полученное в приготовлении 7. Желтоватое твердое вещество.
МС: т//=438,5 [М+Н]+.
Фармакологическое исследование
Пример А. Исследование острой токсичности.
Острую токсичность оценивали после перорального введения группам, которые включали 8 мышей каждая (26±2 г). За животными наблюдали через регулярные промежутки времени в течение первого дня и затем ежедневно в течение двух недель на протяжении курса лечения. Была определена ΕΏ50 (доза, которая вызывает гибель 50% животных) и показана низкая токсичность соединений по изобретению.
Пример В. Эффективность на генетических моделях.
Мутации у лабораторных животных, а также различные чувствительности к режиму питания предоставляют возможность развития животных моделей, имеющих инсулиннезависимый диабет и гиперлипемию, связанную с ожирением и с резистентностью к инсулину.
В различных лабораториях были разработаны генетические мышиные модели (оЬ/оЬ) (1)1аЬе1сж, 1982, 31 (1), 1-6) и крысы /нскег (1а/1а) для понимания патологической физиологии этих заболеваний и тестирования эффективности новых противодиабетических соединений (О1аЬе1е8, 1983, 32, 830-838).
Противодиабетическое и гиполипемическое действие на мышах оЬ/оЬ.
Для тестов в условиях ΐη νϊνο использовали самцов мышей оЬ/оЬ (Наг1ап) в возрасте 10 недель. Животных выдерживали при 12-часовом цикле день-ночь при 25°С. У этой мыши наблюдается исходная гипергликемия 2 г/л. Животных случайно отбирали, что касается их гликемии, в группы по 8 животных. Тестируемые соединения для перорального применения растворяли в смеси гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС 1%) для введения в дозе 3 мг/кг в объеме 10 мл/кг один раз в сутки в течение четырех дней. Контрольная группа получала растворители в таких же условиях, что и группы, подвергнутые лечению. Активность продуктов оценивали путем измерения гликемии, триглицеридемии и инсулинемии через 24 ч после последнего введения и ежедневного измерения веса тела.
Соединения по изобретению демонстрируют очень хорошую способность к снижению гликемии, которая сопоставима с действиями, вызываемыми росиглитазоном, который используется в качестве сравнительного вещества. Например, при введении в дозе 3 мг/кг, соединение из примера 32 проявляет снижение триглицеридемии на 37% по сравнению с контрольной группой, уменьшение инсулинемии на 23% по сравнению с контрольной группой и уменьшение гликемии на 43% по сравнению с контрольной группой.
Кроме того, при осуществлении тестов в условиях ΐη νί\Ό не было обнаружено побочных действий. Пример С. Фармацевтическая композиция.
1000 таблеток, каждая содержит дозу 5 мг (25)-3-(4-(2-(6[(метоксиимино)(фенил)метил]-1/7-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-
2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановой кислоты (Пример 32) пшеничный крахмал кукурузный крахмал лактоза.
стеарат магния диоксид кремния гидроксипропилцеллюлоза
Пример Ώ. Изменение веса тела.
Использовали самцов С57 В1аск 6 оЬ/оЬ мышей в возрасте от 8 до 12 недель. После прохождения карантина в течение одной недели их взвешивали и затем рандомизировали в зависимости от их веса, при этом образовывалось 6 гомогенных групп (исходный вес существенно не отличался). После взвешивания животных им вводили различные тестируемые комбинации интраперитонеально один раз в сутки в
- 17 014317 течение 7 дней. Молекулы вводили в растворе 5% ДМСО/15% Солютол/Н2О до необходимого количества, подогретом до температуры 65°С для обеспечения хорошей растворимости. Дополнительно раствор предварительно нагревали перед инъекцией. Мышей взвешивали каждый день и регистрировали вес, полученный через 7 дней лечения. Полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что комбинация в соответствии с изобретением между соединением формулы (I) или (V) и антиоксидантом позволяет значительно снизить вес мышей, страдающих ожирением, существует синергизм между двумя компонентами комбинации, потеря веса у мышей, страдающих ожирением, является намного больше в случае комбинации, чем в случае отдельного введения каждого компонента.
Пример Е. Фармацевтическая композиция.
100 таблеток, каждая содержит дозу 30 мг (28)-3-[4-(2-{6[(метоксиимино)(фенил)метил] -1 Я-пирроло [2,3 -Ь]пиридин-1 -ил } этокси)фенил] -
2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановой кислоты (Пример 32) и 10 мг коэнзима Рю (28)-3- [4-(2- { 6- [(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Я-пирроло[2,3 -Ь] пиридин-1 ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановая кислота (Пример 32) 3 г коэнзим Рю..............................................................................................1 г пшеничный крахмал кукурузный крахмал .20 г г
лактоза.
г стеарат магния диоксид кремния гидроксипропилцеллюлоза

Claims (29)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединения формулы (I) в которой К1 представляет собой арильную, гетероарильную или (С3-С8)циклоалкильную группу, К2 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная часть может быть линейной или разветвленной,
X представляет собой атом водорода или галогена или линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу,
К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода или галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную, линейную или разветвленную (С1С6)алкокси или линейную или разветвленную (С1-С6)алкиламиногруппу или ди(С1С6)алкиламиногруппу, в которой алкильные части могут быть линейными или разветвленными,
Ό представляет собой пиридиновое ядро,
А представляет собой (С1-С6)алкиленовую цепь, в которой СН2-группа может быть заменена гетероатомом, выбранным из кислорода и серы, или NКа-группой (где Ка представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу),
В представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, где эти группы замещены группой формулы (II)
2(8)-3-(4-{2-[6-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2трифторэтокси)пропановую кислоту, метил 3 -(4- { 2- [6-(циклопентилкарбонил)- 1Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-1-ил] этокси } фенил)-2этоксипропаноат,
2- этокси-3-[4-(2-{б-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1- ил}этокси)фенил]пропановую кислоту,
2- этокси-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 ил}этокси)фенил]пропановую кислоту,
2- этокси-3-[4-(2-{6-[(феноксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропановую кислоту, метил 3-[4-(2-{6-[циклопентил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-этоксипропаноат,
2-этокси-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(4-пиридинил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропановую кислоту, метил (2§)-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат, (2§)-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту, метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(феноксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропаноат,
2-этоксипропановую кислоту,
2- этокси-3-[4-(2-{5-[(метоксиимино)(фенил)метил]- 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 ил}этокси)фенил]пропановую кислоту,
2-этокси-3-[4-(2-{6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 ил}этокси)фенил]пропановую кислоту, метил 2-этокси-3-[4-(2-{5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропаноат, метил 3-[4-(2-{5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,
2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту,
2- этокси-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-1ил}этокси)фенил]пропановую кислоту, (28) -2-этокси-3 - [4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1 Н-пирроло [2,3-Ь] пиридин-1ил}этокси)фенил]пропановую кислоту,
2. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых К1 представляет собой фенильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием.
3-(4-{2-[6-(циклопентилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2этоксипропановую кислоту.
3-(4-{2-[6-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2трифторэтокси)пропановую кислоту,
3-(4-{2-[6-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2этоксипропановую кислоту, (28)-3-(4-{2-[6-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 -ил] этокси } фенил)-2этоксипропановую кислоту,
3-(4-{2-[6-(циклопропилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2трифторэтокси)пропановую кислоту,
3-(4-{2-[6-(циклопропилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2этоксипропановую кислоту,
3- [4-(2-{б-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2этоксипропановую кислоту.
3- [4-(2-{6-[циклопропил(гидроксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту,
3- [4-(2-{6-[циклопентил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2этоксипропановую кислоту, метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропаноат,
3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту, (2§)-3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту, метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(4-пиридинил)метил]-1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 ил}этокси)фенил]пропаноат,
3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2этоксипропановую кислоту, (2§)-3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-
3-[4-(2-{6-[циклопропил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту,
3-[4-(2-{6-[циклопропил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2этоксипропановую кислоту,
3-[4-(2-{4-хлор-5-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту, метил 3-[4-(2-{6-[циклопропил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-этоксипропаноат, метил 3-[4-(2-{6-[циклопропил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат, метил 3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-этоксипропаноат, метил (2§)-3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-этоксипропаноат, метил 3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат, метил (2§)-3-[4-(2-{6-[циклогексил(метоксиимино)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,
3- [4-(2-{5-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2трифторэтокси)пропановую кислоту, метил 3-[4-(2-{4-хлор-5-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,
3- [4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2(2,2,2-трифторэтокси)пропановую кислоту, (28)-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-
3. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых К2 представляет собой алкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием.
4. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых А представляет собой этиленоксигруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием.
5. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых Э с кольцом, с которым он конденсирован, представляет собой 1Н-пирроло [2,3-Ь] пиридиновую систему, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием.
6. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых X представляет собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием.
7. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых К3 и К4 представляют собой атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием.
8. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, в которых В представляет собой группу -СН2СН(К5)(К6), их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием.
9. Соединения формулы (I) в соответствии с п.1, которые представляют собой метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропаноат, метил (28)-2-этокси-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропаноат, метил 3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат, метил (28)-3-[4-(2-{6-[(Е)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,
10. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (III) (III) в которой I), К1 и X имеют значения, указанные для формулы (I), которое конденсируют в щелочной (IV) в которой А, В, К3 и К4 имеют значения, указанные для формулы (I), и На1 представляет собой атом гало- в которой К1, К3, К4, А, В, I) и X имеют значения, указанные для формулы (I), которое подвергают воздействию соединения формулы К2О-КН2, в которой К2 имеет значения, ука- которое может быть очищено в соответствии с обычной методикой разделения, при необходимости превращено в соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на изомеры в соответствии с обычной методикой разделения.
11. Способ получения соединений формулы (I) в соответствии с п.1, который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества использует соединение формулы (III) в которой I), К1 и X имеют значения, указанные для формулы (I), которое конденсируют с соединением формулы К2О-№Н2, в которой К2 имеет значения, указанные в которой К1 , К2 , I) и X имеют значения, указанные для формулы (I), которое конденсируют в щелочной среде с соединением формулы (IV)
К3
На1—А—(IV)
К* в которой А, В, К3 и К4 имеют значения, указанные для формулы (I), и На1 представляет собой атом гало- которое может быть очищено в соответствии с обычной методикой разделения, при необходимости превращено в соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и необязательно разделено на изомеры в соответствии с обычной методикой разделения.
12. Соединения формулы (V) о х в которой X, В, Ό, А, К1, К3 и К4 имеют значения, указанные в п.1, которые используются в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I) согласно способу, как он раскрыт в п.10.
13. Соединения формулы (V) в соответствии с п.12, которые представляют собой метил 3-(4-{2-[6-(циклопропилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2этоксипропаноат, метил 3 -(4- { 2- [6-(циклопропилкарбонил)- 1Н-пирроло [2,3 -Ь] пиридин-1-ил] этокси } фенил)-2-(2,2,2трифторэтокси)пропаноат, метил 3 -(4- { 2- [6-(циклогексилкарбонил)- 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1-ил] этокси } фенил)-2этоксипропаноат, метил (28)-3-(4-{2-[6-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-этоксипропаноат, метил (2 8)-3 -(4- { 2- [6-(циклогексилкарбонил)- 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 -ил] этокси } фенил)-2этоксипропаноат, метил 3-(4-{2-[6-(циклогексилкарбонил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил]этокси}фенил)-2-(2,2,2трифторэтокси)пропаноат, метил (2 8)-3 -(4- { 2- [6-(циклогексилкарбонил)- 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-1 -ил] этокси } фенил)-2(2,2,2-трифторэтокси)пропаноат,
14. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента по меньшей мере одно соединение формулы (I) или формулы (V) в соответствии с любым из пп.1-9, 12 или 13, или его фармацевтически приемлемую соль присоединения с кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
15. Фармацевтические композиции в соответствии с п.14 для применения для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики гипергликемии, дислипидемии и более предпочтительно для лечения инсулиннезависимого диабета II типа, резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы, заболеваний, связанных с синдромом X, заболевания коронарной артерии и других сердечно сосудистых заболеваний, заболеваний почек, ретинопатии, заболеваний, связанных с активацией клеток эндотелия, псориаза, синдрома поликистоза яичника, слабоумия, остеопороза, воспалительных заболеваний кишечника, дистрофической миотонии, панкреатита, артериосклероза, ксантомы, а также для лечения или предотвращения диабета I типа, ожирения, регуляции аппетита, анорексии, булимии, нервнопсихической анорексии, а также злокачественных патологий и в особенности гормонально зависимых злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы и рак ободочной кишки, и для применения в качестве ингибиторов ангиогенеза.
16. Комбинация, содержащая соединение формулы (I) или (V) в соответствии с любым из пп.1-9, 12 или 13 и антиоксидант.
17. Комбинация в соответствии с п.16, в которой соединение формулы (I) представляет собой (28)3-[4-(2-{6-[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2трифторэтокси)пропановую кислоту, ее энантиомеры и диастереоизомеры, а также ее фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием.
18. Комбинация в соответствии с п.16 или 17, в которой антиоксидант представляет собой коэнзим О10.
- 18 014317 в которой К5 представляет собой -СООК-группу и К6 представляет собой -ОК'-группу, где К и К', которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, незамещенную или замещенную одним или несколькими атомами галогена, и подразумевается, что оксим Кх-С(=Х-ОК2 !)- может находиться в Ζ или Е конфигурации, арил обозначает фенильную, нафтильную или бифенильную группу, где эти группы могут быть частично гидрированы, гетероарил обозначает любую ароматическую моно- или бициклическую группу, содержащую от 5 до 10 кольцевых членов, которая в случае бициклических гетероарильных групп может быть частично гидрирована в одном из колец и которая содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, где арильные и гетероарильные группы, определенные выше, могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1С6)полигалоалкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, гидрокси, карбокси, формила, ΝΕ^ (где КЬ и Кс, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу), сложного эфира, амидо, нитро, циано и атомов галогена, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотой или основанием.
19. Комбинация в соответствии с п.16 или 17, в которой антиоксидант представляет собой витамин Е.
- 19 014317 метил 2-этокси-3-[4-(2-{6-[(2)-(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1ил}этокси)фенил]пропаноат,
20. Комбинация в соответствии с п.16 или 17, которая представляет собой (28)-3-[4-(2-{6[(метоксиимино)(фенил)метил]-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-1-ил}этокси)фенил]-2-(2,2,2трифторэтокси)пропановую кислоту и коэнзим О|0.
- 20 014317
21. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента комбинацию в соответствии с любым из пп.16-20 отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
22. Фармацевтические композиции в соответствии с п.21 для применения для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения ожирения.
- 22 014317
23. Фармацевтические композиции в соответствии с п.21 для применения для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30.
24. Применение комбинации в соответствии с любым из пп.16-20 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения.
25. Применение комбинации в соответствии с любым из пп.16-20 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения, вызванного терапевтическим лечением.
26. Применение комбинации в соответствии с любым из пп.16-20 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения, вызванного лечением диабета I или II типа.
27. Применение комбинации в соответствии с любым из пп.16-20 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30.
28. Применение комбинации в соответствии с любым из пп.16-20 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного терапевтическим лечением.
29. Применение комбинации в соответствии с любым из пп.16-20 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного лечением диабета I или II типа.
EA200801566A 2005-12-20 2006-12-19 Новые гетероциклические соединения оксима, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат EA014317B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0512924A FR2894965B1 (fr) 2005-12-20 2005-12-20 Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2006/002778 WO2007077313A1 (fr) 2005-12-20 2006-12-19 Nouveaux derives d’oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801566A1 EA200801566A1 (ru) 2008-12-30
EA014317B1 true EA014317B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=37055975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801566A EA014317B1 (ru) 2005-12-20 2006-12-19 Новые гетероциклические соединения оксима, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20090274674A1 (ru)
EP (1) EP1966204A1 (ru)
JP (1) JP2009520007A (ru)
KR (1) KR20080077030A (ru)
CN (1) CN101374837A (ru)
AR (1) AR058573A1 (ru)
AU (1) AU2006334310A1 (ru)
BR (1) BRPI0620190A2 (ru)
CA (1) CA2634320A1 (ru)
EA (1) EA014317B1 (ru)
FR (1) FR2894965B1 (ru)
MA (1) MA30068B1 (ru)
NO (1) NO20082821L (ru)
WO (1) WO2007077313A1 (ru)
ZA (1) ZA200805976B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010026771A1 (ja) * 2008-09-08 2010-03-11 日本曹達株式会社 含窒素ヘテロ環化合物およびその塩並びに農園芸用殺菌剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001057002A1 (fr) * 2000-02-02 2001-08-09 Les Laboratoires Servier Derives d'azoles condenses et leur utilisation comme agents hypoglycemiants
EP1502590A1 (fr) * 2003-07-28 2005-02-02 Les Laboratoires Servier Dérivés d'oximes hétérocycliques, leur procédé de préparation et leur utilisation dans le traitement du diabète de type II
WO2005099694A1 (fr) * 2004-03-31 2005-10-27 Les Laboratoires Servier Association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et son utilisation pour le traitement de l’obesite

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001057002A1 (fr) * 2000-02-02 2001-08-09 Les Laboratoires Servier Derives d'azoles condenses et leur utilisation comme agents hypoglycemiants
EP1502590A1 (fr) * 2003-07-28 2005-02-02 Les Laboratoires Servier Dérivés d'oximes hétérocycliques, leur procédé de préparation et leur utilisation dans le traitement du diabète de type II
WO2005099694A1 (fr) * 2004-03-31 2005-10-27 Les Laboratoires Servier Association entre un compose heterocyclique et un agent antioxydant et son utilisation pour le traitement de l’obesite

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0620190A2 (pt) 2011-11-01
JP2009520007A (ja) 2009-05-21
NO20082821L (no) 2008-08-26
US20090274674A1 (en) 2009-11-05
AU2006334310A1 (en) 2007-07-12
FR2894965A1 (fr) 2007-06-22
FR2894965B1 (fr) 2008-01-25
EP1966204A1 (fr) 2008-09-10
MA30068B1 (fr) 2008-12-01
EA200801566A1 (ru) 2008-12-30
WO2007077313A1 (fr) 2007-07-12
CA2634320A1 (fr) 2007-07-12
AR058573A1 (es) 2008-02-13
ZA200805976B (en) 2009-11-25
CN101374837A (zh) 2009-02-25
KR20080077030A (ko) 2008-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113194958B (zh) THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
EP1988091B1 (en) Tricyclic compounds
JP6731917B2 (ja) Ｄｐｐ−４阻害剤としてのベンゼン縮合６員環誘導体およびその使用
FR2909379A1 (fr) Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2008208142A (ja) 置換チアゾリジンジオン誘導体
EP1373219A1 (fr) Thiohydantoines et leur utilisation dans le traitement du diabete
WO2011112263A1 (en) AMIDO COMPOUNDS AS RORγt MODULATORS AND USES THEREOF
EP3807251A1 (en) Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
WO2017069224A1 (ja) Ｍｇａｔ２阻害活性を有するスピロ環誘導体
JP6903266B2 (ja) １，２ナフトキノン誘導体及びその製造方法
KR20020072301A (ko) 축합된 아졸 화합물 및 이들의 혈당강하 제제로서의 용도
EA012437B1 (ru) Производные бензоконденсированных гетероциклических оксимов, способ их получения, содержащие их фармацевтическая композиция и комбинация и их применение
US6949682B2 (en) Cinnamaldehyde derivatives inhibiting growth of tumor cell and regulating cell cycle, preparations and pharmaceutical compositions thereof
EA014317B1 (ru) Новые гетероциклические соединения оксима, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
CN109748914B (zh) 吡啶并嘧啶类化合物及其应用
CN111393421A (zh) 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用
AU2020207716A1 (en) Dihydropyrazolopyrazinone derivative having MGAT2 inhibitory activity
CN110240537B (zh) 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途
WO2022259993A1 (ja) ＰＰＡＲα転写活性化剤およびその医薬用途
KR20070103447A (ko) 헤테로시클릭 옥심 유도체, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제학적 조성물
HUT73432A (en) Bicyclic substituted oxazol- and thiazol-ethers
KR20080099871A (ko) 신규의 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU