FR2894965A1 - Nouveaux derives d'oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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Abstract

Composés de formule (I) : dans laquelle :> X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupement alkyle,> R<1>, R<2>, R<3> et R<4> sont tels que définis dans la description,> A représente une chaîne alkylène telle que définie dans la description,> B représente un groupement alkyle ou alkényle substitués par un groupement > D représente un noyau pyridinique.Médicaments

Description

2 De nombreux agents hypoglycemiants presentent des effets secondaires
importants (hepatiques, cardiaques, hematopoietiques) qui limitent leur utilisation a long terme dans le traitement du dabete non insulino-dependant de type II. Le developpement de nouveaux agents therapeutiques moins toxiques et actifs a long terme est absolument necessaire dans cette pathologie. Par ailleurs, 1'hyperlipidemie est souvent observee chez les diabetiques (Diabete Care, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93). L'association de 1'hyperglycemie avec 1'hyperlipidemie favorise le risque de maladies cardiovasculaires chez les diabetiques. L'hyperglycemie, 1'hyperlipidemie et 1'obesite sont devenues des pathologies du monde moderne marque par une prise de nourriture en grande quantite et un manque chronique d'exercice. L'augmentation de la frequence de ces pathologies appelle au developpement de nouveaux agents therapeutiques actifs dans ces maladies : des composes presentant une excellente activite hypoglycemiante et hypolipemiante en evitant les effets secondaires observes avec les thiazolidinediones sont par consequent tres utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de ces pathologies et particulierement indiques dans le traitement des diabetes non insulinodependants de type II pour reduire 1'insulino-resistance peripherique et normaliser le controle du glucose.
Les composes de la presente invention, outre leur nouveaute, repondent a ces criteres pharmacologiques et constituent d'excellents agents hypoglycemiants et hypolipemiants.
La presente invention concerne plus particulierement les composes de formule (I) : dans laquelle :
- RI represente un groupement aryle, heteroaryle ou cycloalkyle (C3-C8), -R2 represente un atome d'hydrogene, ou un groupement alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, aryle, ou arylalkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, - X represente un atome d'hydrogene ou d'halogene, ou un groupement alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, - R3 et R4, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogene ou d'halogene, ou un groupement alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, alkoxy (C1-C6) lineaire ou ramifie, alkylamino (C1-C6) lineaire ou ramifie, ou dialkylamino (C1-C6) lineaire ou ramifie, - D represente un noyau pyridinique, - A represente une chaine alkylene (C1-C6) dont un groupement CH2 peut etre remplace par un heteroatome choisi parmi oxygene ou soufre, ou par un groupement NRa (oil Ra represente un atome d'hydrogene ou un groupement alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie), - B represente un groupement alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, ou alkenyle (C2-C6) lineaire ou ramifie, ces groupements etant substitues par un groupement de formule (II) : R5 <R6 dans laquelle R5 represente un groupement ùCOOR et R6 represente un groupement -OR' ou R et R', identiques ou differents, representent chacun un atome d'hydrogene, ou un groupement alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie non substitue ou substitue par un ou plusieurs atomes d'halogene,
etant entendu que : * l'oxime RI-C(=N-OR2)- peut 'are de configuration Z ou E, * par aryle on entend un groupement phenyle, naphtyle ou biphenyle, ces groupements pouvant etre partiellement hydrogenes, -3 -4
* par heteroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 a 10 chainons, pouvant are partiellement hydrogens sur un des cycles dans le cas des heteroaryles bicycliques, et contenant 1 a 3 heteroatomes choisis parmi oxygene, azote et soufre, les groupements aryle et heteroaryle ainsi definis pouvant etre substitues par 1 a 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, polyhalogenoalkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, alkoxy (C1-C6) lineaire ou ramifie, hydroxy, carboxy, formyle, NRbR, (dans lequel Rb et RR, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogene, un groupement alkyle (C,-C6) lineaire ou ramifie, aryle ou heteroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogene,
leurs enantiomeres et diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer a titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acetique, trifluoroacetique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maleIque, citrique, ascorbique, methanesulfonique, camphorique, oxalique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer a titre non limitatif 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, la triethylamine, la tertbutylamine, etc...
Les composes pr&fer&s de l'invention sont les composes de formule (I) pour lesquels RI 20 represente un groupement aryle et plus particulierement phenyle.
Le groupement R2 prefer& des composes de formule (I) selon l'invention est le groupement alkyle et plus particulierement methyle.
Plus particulierement, les composes de formule (I) selon l'invention sont des derives pour lesquels D avec le cycle auquel it est fusionn& representent un systeme 1H-pyrrolo[2,3- 25 b]pyridinique. -5 Le groupement prefere pour R3 et R4 est 1'atome d'hydrogene.
Preferentiellement, A represente une chaine alkylene dont un groupement CH2 est remplace par un atome d'oxygene.
Plus particulierement, l'invention concerne les composes de formule (I) pour lesquels A 5 represente un groupement ethyleneoxy.
X represente preferentiellement un atome hydrogene.
Le groupement R5 prefere est le groupement COOH ou COOMe. Le groupement R6 prefere est le groupement OEt ou OCH2CF3.
Le groupement B prefere est le groupement ûCH2-CH(R5)(R6) et plus particulierement le 10 groupement ûCH2-CH(R5)(R6) dans lequel R5 represente un groupement COOH, COOMe ou COOEt, et R6 represente un groupement methoxy, ethoxy ou trifluoroethoxy.
Tres avantageusement, l'invention concerne les composes de formule (I) ayant une structure 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinique dans lesquels : X represente un atome d'hydrogene, 15 RI represente un groupement phenyle, cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, A represente une chaine ûCH2-CH2-O- , R2 represente un groupement methyle, R3 et R4 representent simultanement un atome d'hydrogene, B represente un groupement ûCH2-CH(R5)(R6) dans lequel R5 represente un groupement 20 COOMe, COOEt ou COOH, et R6 represente un groupement ethoxy ou trifluoroethoxy. Encore plus particulierement, l'invention concerne les composes de formule (I) qui sont :
* le 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]propanoate de methyle, -6-
* le (2S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-l-yl} ethoxy)phenyl]propanoate de methyle,
* le 3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle, * le (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle,
* 1'acide 2-ethoxy-3-[4-(2- {6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl] -1H-pyrrolo[2,3-b]pyri din- l -yl} ethoxy)phenyl]propanoique,
* 1' acide (25)-2-ethoxy-3-[4-(2- {6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl] -1H-pyrrolo[2,3- b] pyridin- l -yl } ethoxy)phenyl]propanoYque,
* 1'acide 3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyri din-1-yl } ethoxy)phenyl] -2- (2,2,2-tri fluoroethoxy)propanoique,
* 1' acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyri din-1-yl} ethoxy)phenyl] -2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique, * le 2-ethoxy-3-[4-(2 - {6- [(Z)-(methox yimino) (phenyl)methyl]- 1H-pyrro lo [2,3-b] pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]propanoate de methyle,
* 1'acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(Z)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyri din- l -yl} ethoxy)phenyl]propanoique,
* le 2-ethoxy-3-[4-(2-{5-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-l- yl}ethoxy)phenyl]propanoate de methyle,
* le 3-[4-(2-{5-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl } ethoxy)phenyl] -2-(2,2,2-tri fluoroethoxy)propanoate de methyle, -7-
* 1' acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{5-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin- l -yl} ethoxy)phenyl]propanoique,
* 1' acide 3-[4-(2-{5-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl } ethoxy)phenyl] -2-(2,2,2-tri fluoroethoxy)propanoique, * le 3-[4-(2-{4-chloro-5-[(Z)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridinl-yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle,
* 1'acide 3 -[4-(2{4-chloro-5-[(Z)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrro lo [2,3 - b] pyri din- l -yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique,
* le 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-l-yl}ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle,
* le 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl}ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle,
* le 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle, * le (25)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle,
* le 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle,
* le (25)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1- yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle,
* 1'acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoique, 8
* 1' acide 3-[4-(2-{64 cyclopropyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl } ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique, * 1' acide 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoique, * 1' acide (25)-344-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl } ethoxy)phenyl] -2-ethoxyprop anoique, * 1'acide 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-lyl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique, * 1' acide (25)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl } ethoxy)phenyl] -2-(2, 2, 2 -trifluoro ethox y)prop anoique, * le 2-ethoxy-3-[4-(2{6-[(methoxyimino)(4-pyridinyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} ethoxy) phenyl]propanoate de methyle, * 1' acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(4-pyridinyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin- l -yl} ethoxy)phenyl]propanoique, * le (2S)-3-[4-(2-{6-[(Methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-lyl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle, * 1' acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique, * le 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(phenoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1- yl} ethoxy)phenyl]propanoate de methyle, * 1'acide 2-ethoxy-3-[4-(2- { 6-[(phenoxyimino)(phenyl)methyl]- 1H-pyrrolo [2,3-b]p yridin- 1 -yl} ethoxy)ph enyl] propanoique, - 9
* le 3-[4-(2-{6-[cyclopentyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl}ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle,
* 1' acide 3-[4-(2-{6- [cyclopentyl(methoxyimino)methyl]- 1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin- 1-yl} ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoique, * le 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl}ethoxy) phenyl]propanoate de methyle,
* 1' acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin- l -yl} ethoxy)phenyl]propanoique.
Les enantiomeres, diastereoisomeres ainsi que les sets d'addition a un acide ou a une base 10 pharmaceutiquement acceptables des composes preferes de l'invention font partie integrante de l'invention.
La presente invention concerne egalement le procede de preparation des composes de formule (I) caracterise en ce que l'on utilise comme produit de depart un compose de formule (III) : H dans laquelle D, R1 et X sont tels que definis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un compose de formule (IV) : 15 -lo-R3 Ha1ùA (IV) R4 dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que definis dans la formule (I) et Hal represente un atome d'halogene, pour conduire au compose de formule (V) : (V) dans laquelle RI, R3, R4, A, B, D et X sont tels que definis dans la formule (I), que l'on soumet a 1'action d'un compose de formule R20-NH2 dans laquelle R2 est tel que defini dans la formule (I) pour conduire au compose de formule (I) : qui peut etre purifie selon une technique classique de separation, que 1'on transforme, si on 10 le souhaite en ses sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable et dont on separe eventuellement les isomeres selon une technique classique de separation.10 -11- Une variante avantageuse concerne le procede de preparation des composes de formule (I) caracterise en ce que Pon utilise comme produit de depart un compose de formule (III) : dans laquelle D, RI et X sont tels que definis dans la formule (I), sur lequel on condense un compose de formule R2O-NH2 dans laquelle R2 est tel que defini dans la formule (I) pour conduire au compose de formule (VI) : dans laquelle R', R2, D et X sont tels que definis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un compose de formule (IV) : dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que definis dans la formule (I) et Hal represente un atome d'halogene, pour conduire au compose de formule (I) : - 12 - qui peut etre purifie selon une technique classique de separation, que Pon transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable et dont on separe eventuellement les isomeres selon une technique classique de separation.
Les composes de formule (III) sont commerciaux ou aisement accessibles a 1'homme du metier par des reactions de chimie classiques ou decrits dans la litterature.
Un autre aspect de l'invention concerne egalement les composes de formule (V) : (V) dans lesquels D, X, A, R1, R3, R4 et B sont tels que definis dans les composes de formule (I), 10 utiles en tant qu'intermediaires de synthese des composes de formule (I) et en tant qu'agents hypoglycemiants et hypolipemiants.
Les composes de formule (V) preferes selon l'invention sont ceux pour lesquels RI represente un groupement cycloalkyle (C3-C8). - 13 - Encore plus particulierement, les composes de formule (V) preferes sont :
* le 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyle,
* le 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]ethoxy} phenyl)-2- (2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle,
* le 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyle,
* le (2S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyle, * le 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]ethoxy} phenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle,
* le (2S)-3-(4-{2-[6-(Cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]ethoxy} phenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle,
* 1' acide 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoique,
* 1'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-lyl] ethoxy} phenyl)-2-(2,2,2-tri fluoroethoxy)propanoique,
* 1' acide 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoique, * l'acide (2S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl] ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoique, - 14 -
* 1'acide 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]ethoxy} phenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique,
* l'acide 2(S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl] ethoxy} phenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoIque, * le 3-(4-{2-[6-(cyclopentylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyle,
* 1'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopentylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl] ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoIque.
Les composes de la presente invention possedent des proprietes pharmacologiques tres interessantes.
Ces composes montrent notamment une excellente activite dans la reduction des taux de glucose sanguin. Ces proprietes justifient leur application en therapeutique dans le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycemies, des dyslipidemies et plus particulierement dans le traitement des diabetes non insulino-dependants de type II, 1'intolerance au glucose, les desordres relies au syndrome X (incluant 1'hypertension, 1'obesite, la resistance a l'insuline, 1'atherosclerose, 1'hyperlipidemie), les maladies arterielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires (incluant 1'hypertension arterielle, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance veineuse), les maladies renales (incluant les glomerulonephrites, les glomeruloscleroses, le syndrome nephrotique, la nephrosclerose hypertensive), les retinopathies, les desordres relies a 1'activation des cellules endotheliales, le psoriasis, le syndrome polycystique ovarien, la demence, les complications diabetiques et 1'osteoporose. Its peuvent etre utilises comme inhibiteurs de 1'aldose reductase, pour ameliorer les fonctions cognitives dans la demence et les complications du diabete, les maladies inflammatoires intestinales, les dystrophies myotoniques, les pancreatites, 1'arteriosclerose, le xanthome. -15-
L'activite de ces composes est egalement recommandee pour le traitement et/ou la prophylaxie d'autres maladies incluant le diabete de type I, les hypertriglyceridemies, le syndrome X, la resistance a l'insuline, les dyslipidemies chez le diabetique, les hyperlipidemies, 1'hypercholesterolemie, 1'hypertension arterielle, 1'insuffisance cardiaque, les maladies cardiovasculaires notamment 1'atherosclerose.
De plus, ces composes sont indiques pour etre utilises dans la regulation de l'appetit, notamment dans la regulation de la prise de nourriture chez des sujets souffrant de desordres tels que 1'obesite, l'anorexie, la boulimie et 1'anorexie nerveuse. Ainsi, ces composes peuvent etre utilises en prevention ou pour le traitement de 1'hypercholesterolemie, de 1'obesite avec des effets avantageux sur l'hyperlipidemie, 1'hyperglycemie, 1'osteoporose, 1'intolerance au glucose, la resistance A. l'insuline ou les maladies dans lesquelles 1'insulino-resistance est un mecanisme physiopathologique secondaire. L'utilisation de ces composes permet de reduire le cholesterol total, le poids corporel, la resistance a la leptine, le glucose plasmatique, les triglycerides, les LDL, les VLDL ainsi que les acides gran libres plasmatiques. Its peuvent 'are utilises en association avec des inhibiteurs de la HMG CoA reductase, les fibrates, l'acide nicotinique, la cholestyramine, le colestipol, le probucol, le GLP1, la metformine, les biguanides ou les inhibiteurs de la reabsorption du glucose, et peuvent etre administres ensembles ou a des periodes differentes pour agir en synergie chez le patient traite.
Its presentent par ailleurs une activite dans les pathologies cancereuses et notamment les cancers hormono-dependants tels le cancer du rein et le cancer du colon, ainsi qu'un effet inhibiteur des processus d'angiogenese impliques dans ces pathologies.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulierement celles qui conviennent pour 1'administration orale, parenterale, nasale, per ou transcutanee, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimes simples ou drageifies, les comprimes sublinguaux, les sachets, les paquets, les gelules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les cremes, les pommades, les gels dermiques et les ampoules buvables ou injectables. - 16- La posologie vane selon le sexe, Page et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication therapeutique, ou des traitements eventuellement associes et s'echelonne entre 0,1 mg et 1 g par 24 heures en 1 ou plusieurs prises.
La presente invention concerne egalement une nouvelle association entre un derive heterocyclique de formule (I) tel que defini precedemment et un agent antioxydant pour 1'obtention de compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement et/ou la prevention de 1'obesite et des surcharges ponderales caracterisees par un index de poids corporel superieur a 25.
Les agents antioxydants selon l'invention sont plus particulierement des agents antiradicalaires ou piegeurs de radicaux libres, des agents antilipoperoxydants, des agents chelatants ou des agents capables de regenerer les antioxydants endogenes comme le glutathion, la vitamine C ou la vitamine E, ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable.
L'agent antioxydant de 1'association selon 1'invention est plus preferentiellement represents 15 par des derives de quinones comme 1'ubiquinone ou coenzyme Qio, qui agit en tant que piegeur de radicaux libres mail qui est egalement capable de regenerer de la vitamine E.
L'association preferee selon l'invention est l'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(phenyl) methyl] -1H-pyrrolo[2,3-b]pyri din- l -yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-tri fluoroethoxy) propanoique et le coenzyme Qlo.
20 Par ailleurs, 1'association selon l'invention possede des proprietes pharmacologiques tout a fait surprenantes : la demanderesse a en effet mis en evidence 1'existence d'une synergie entre les deux composes de 1'association permettant d'obtenir une reduction tres significative de la masse grasse corporelle la rendant utile dans le traitement et/ou la prevention de 1'obesite et des surcharges ponderales caracterisees par un index de poids corporel superieur 25 a 25. - 17 -
L'obesite aux Etats-Unis atteint 20 % des hommes et 25 % des femmes. Sont consideres comme obeses les patients d'indice de poids corporel (IMC = poids (kg) / taille2 (m2)) superieur ou egal a 30 (Int. J. Obes., 1998, 22, 39-47 ; Obesity Lancet, 1997, 350, 423-426). L'obesite (IMC 30) et les surcharges ponderales (25 < IMC < 30) peuvent avoir plusieurs origines : elles peuvent survenir a la suite d'une deregulation de la prise de nourriture, d'une deregulation hormonale ou encore a la suite de 1'administration d'un traitement : un traitement antidiabetique de type II avec les sulfonylurees entraine une prise de poids chez les patients. De mane dans le diabete de type I (insulino-dependant), 1'insulinotherapie est egalement une source de prise de poids corporel chez les malades (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746 ; Annals of Internal Medicine, 1998, 128, 165-175).
L'obesite et les surcharges ponderales sont des facteurs de risque bien etablis pour les maladies cardiovasculaires : elles sont associees a une augmentation signification des risques d'accidents vasculaires cerebraux, de diabete non-insulino-dependant car elles predisposent a 1'insulino-resistance, aux dyslipidemies et a 1'apparition de maladies macrovasculaires (nephropathies, retinopathies, angiopathies). D'autres pathologies sont la consequence de 1'obesite ou de surcharges ponderales : on peut citer en particulier les calculs vesiculaires, les dysfonctions respiratoires, plusieurs formes de cancers et dans les cas d'obesite tres severe la mort prematuree (N. Engl. J. Med., 1995, 333, 677-385 ; JAMA, 1993, 270, 2207-2212). L'association selon 1'invention permet d'obtenir une perte de poids qui meme model-6e reduit significativement tous les facteurs de risque associes a l'obesite (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9 ; Int. J. Obes., 1992, 21, S5-9). L'association selon l'invention trouve donc son utilite dans le traitement et/ou la prevention de 1'obesite et des surcharges ponderales caracterisees par un index corporel superieur a 25. L'invention concerne donc l'utilisation de 1association entre un compose de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement et/ou a la prevention de 1'obesite et des surcharges ponderales caracterisees par un index corporel superieur a 25 et inferieur a 30. -18-
En particulier, 1'association selon l'invention est utile dans le traitement et/ou la prevention de 1'obesite et des surcharges ponderales caracterisees par un index corporel superieur a 25 et inferieur 30 induites par un traitement therapeutique, comme le traitement du diabete de type I ou L'invention concerne donc 1'utilisation de 1'association entre un compose de formule (I) et un agent antioxydant pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement et/ou a la prevention de 1'obesite et des surcharges ponderales caracterisees par un index corporel superieur a 25 et inferieur a 30 induites par un traitement therapeutique, comme le traitement du diabete de type I ou II.
L'invention concerne egalement les compositions pharmaceutiques contenant 1'association entre un compose de formule (I) et un agent antioxydant telle que definie precedemment en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulierement celles qui conviennent pour 1'administration orate, parenterale, nasale, les comprimes simples ou drageifies, les comprimes sublinguaux, les gelules, les tablettes, les suppositoires, les cremes, pommades, gels dermiques, etc...
En particulier, 1'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant un compose de formule (I) telle que definie precedemment et un agent antioxydant comme le coenzyme Qlo ou la vitamine E en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
La posologie vane selon le sexe, Page et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de Vindication therapeutique ou des traitements eventuellement associes et s'echelonne entre 0,1 mg et 1 g de chaque composant de 1'association par 24 heures en une ou plusieurs prises. - 19 -
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune fawn.
Preparation 1 : 3-(4-{2-[6-(Cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yljethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyle
Stade A : Cyclopropyl(1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-6 yl)methanone Dans un ballon sous atmosphere d'argon, 3 g (21 mmol) de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile sont dissous dans 35 mL de tetrahydrofurane anhydre. Puis, 5,35 mL (42 mmol) de chlorure de trimethylsilyle et 126 mL (126 mmol) de bromure de phenylmagnesium (1 M dans le tetrahydrofurane) sont ajoutes. La reaction est agitee 1 nuit a temperature ambiante. Puis, elle est hydrolysee avec 100 mL d'une solution de chlorure d'ammonium 2 M. Le pH est ensuite acidifie a 1 avec de 1'acide chlorhydrique 10% et le melange est agite 2 heures a temperature ambiante. Le pH de cette solution est ensuite ramene a 9 avec une solution concentree d'ammoniaque. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 100 mL de dichloromethane. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite.
Le brut est purifie par chromatographie sur gel de silice (ether de parole / acetate d'ethyle : 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide beige. Point de fusion : 159 C. SM : m/z = 187 [M+H]+.
Stade B : 3-0-0-[6-(Cyclopropylcarbonyl)-1H pyrrolo[2,3-bJpyridin-l-ylJethoxy}phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyle
Dans un ballon sous argon, 0,500 g (2,68 mmol) du compose obtenu au Stade A sont dissous dans 30 mL de N,N-dimethylformamide anhydre. Puis, 0,161 g (4,02 mmol) d'hydrure de sodium sont additionnes. Ce melange est agite 1 heure a temperature ambiante et refroidi a 0 C. Cette solution est alors ajoutee sur 1 g (3,48 mmol) de 3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle dissous dans le N,N-dimethylformamide. Le melange reactionnel est agite 5 heures a temperature ambiante. Puis it est hydrolyse avec 50 mL - 20 -
d'une solution saturee de chlorure d'ammonium. La phases aqueuse estextraite 3 fois avec 50 mL de dichloromethane. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Le brut obtenu est purifie par chromatographie sur gel de silice (ether de parole / acetate d'ethyle : 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 159 C. SM : m/z = 437 [M+H]+.
Preparation 2 : 3-(4-{2-[6-(Cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b}pyridin-1-yl]ethoxy} phenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle Dans un bicol sous atmosphere inerte, le compose obtenu au Stade A de la Preparation 1 (0, 600 g) est dissous dans 30 mL de N,N-dimethylformamide anhydre, puis 0,193 g (5,31 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans 1'huile) sont ajoutes. Le melange est agite 1 heure et 30 minutes a temperature ambiante et refroidi a 0 C. L'anion obtenu est alors additionne sur 0,485 g de 3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy) Propanoate de methyle (1,26 mmol) dissous dans 15 mL de N,N-dimethylformamide anhydre. La reaction est agitee 7 heures a temperature ambiante. Le solvant est alors evapore et le residu repris dans 40 mL d'eau. II est extrait 3 fois avec 40 mL d'acetate d'ethyle. Les phases organiques rassemblees sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Le brut est purifie par chromatographie sur gel de silice (ether de parole / acetate d'ethyle : 10/0, 9/1 puis 8/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide rouge. Point de fusion : 123 C. SM : m/z = 513 [M+Na]+. -21-
Preparation 3 : 3-(4-12-16-(Cyclohexylcarbonyl)-1H pyrrolo12,3-b]pyridin-lyl]ethoxy}phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyle
Stade A : 6-(1-Cyclohexylvinyl1-1 H pyrrolo[2, 3-bJpyridine
Sous atmosphere d'argon, 1,5 g (10,48 mmol) de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile sont dissous dans 20 mL de tetrahydrofurane anhydre. Puis 2,66 mL (20,96 mmol) de chlorure de trimethysilyle sont ajoutes. Ce melange est ensuite additionne sur 31 mL (62,87 mmol) de chlorure de cyclohexylmagnesium dissous dans 20 mL de tetrahydrofurane anhydre. La reaction est agitee 20 heures a temperature ambiante. Elie est ensuite hydrolysee avec 50 mL de chlorure d'ammonium 2 M. Apres acidification a pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 6 M, le melange est agite 2 heures a temperature ambiante. Il est ensuite basifie a pH 8 avec de 1'ammoniaque aqueux et extrait 3 fois avec 20 mL de dichloromethane. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees. Le brut est purifie par chromatographic sur gel de silice (ether de parole/acetate d'ethyle : 15 9/1, 8/2 puis 7/3) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide jaunatre. Point de fusion : 160 C. SM : m/z = 229 [M+H]+.
Stade B . 3-(4-{2-[6-(Cyclohexylcarbonyl)-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-ylJethoxy}phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyte
20 Dans un bicol sous argon, 0,376 g (1,65 mmol) du compose obtenu au Stade A sont dissous dans 20 mL de N,N-dimethylformamide anhydre et 0,091 g (3,79 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans 1'huile) sont ajoutes. Le melange est agite 1 heure a temperature ambiante. Puis, it est ensuite additionne sur une solution contenant 0,616 g (2,15 mmol) de 3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle et 10 mL de N,N-25 dimethylformamide anhydre. La reaction est agitee 4 heures a temperature ambiante. Elie est ensuite hydrolysee avec 30 mL d'une solution saturee de chlorure d'ammonium et extraite 3 fois avec 30 mL d'acetate d'ethyle. Les phases organiques sont lavees avec 50 mL d'une solution saturee de chlorure de sodium, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et 2894965 -22-
evaporees sous pression reduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune. SM : m/z = 479 [M+H]+.
Preparation 4 :: (2S)-3-(4-{2-[6-(Cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-bjpyridin 5 yl]ethoxy}phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyle
On procede comme dans la Preparation 3 en remplacant au Stade B le 3-[4-(2-bromoethoxy) phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-ethoxy propanoate de methyle. lab = -7 (methanol, c = 1).
10 Preparation S : 3-(4-{2-16-(Cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b1pyridin-lyljethoxy} phenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle
On procede comme dans la Preparation 2 A. partir du Stade A de la Preparation 3. Huile jaune. SM : m/z = 533 [M+H]+.
Preparation 6 : (2S)-3-(4-{2-{6-(Cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]ethoxy} phenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle
On procede comme dans la Preparation 3 en remplacant au Stade B le 3-[4-(2-bromoethoxy) phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle. lab = -15 (methanol, c = 1). - 23 -
Preparation 7 : Acide 3-(4-(2-[6-(cyclopropy1carbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoique
Le compose obtenu dans la Preparation 1 (0,340 g) est dissous dans 20 mL de tetrahydrofurane. Puis, 0,102 g (2,34 mmol) d'hydroxyde de lithium dissous dans 20 mL d'eau sont ajoutes. Le melange est agite 2 heures a temperature ambiante. Le solvant est ensuite evapore et le residu acidifie a pH 3 avec de 1'acide acetique aqueux. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichloromethane. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Le brut est purifie par chromatographie sur gel de silice (dichloromethane / methanol : 97/3) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une gomme jaune. SM : m/z = 423 [M+H]+.
Preparation 8 : Acide 3-(4-(2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-blpyridin-1-yl] ethoxy}phenyl)-2-(2,2,2-tri#luoroethoxy)propanoique
Le compose obtenu dans la Preparation 2 (0,200 g) est dissous dans le tetrahydrofurane et refroidi a 0 C. Puis 0,052 g (1,23 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 10 mL d'eau sont ajoutes. La reaction est agitee 1 heure et 30 minutes de 0 C a temperature ambiante. Le solvant est evapore et le residu blanc obtenu est dissous dans 20 mL d'eau. Apres acidification a pH 3 avec de 1'acide acetique aqueux, it est extrait 3 fois avec 10 mL de dichloromethane. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Le brut est purifie par chromatographie sur gel de silice (dichloromethane / methanol : 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 113 C. SM : m/z = 475 [M-H]+. - 24 -
Preparation 9 : Acide 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1--yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanozque
Dans un ballon sous atmosphere d'argon, 0,200 g (0,42 mmol) du compose obtenu dans la Preparation 3 sont dissous dans 30 mL d'un melange eau / tetrahydrofurane 50/50. Puis, 53 mg (1,26 mmol) d'hydroxyde de lithium sont ajoutes. La reaction est agite 1 heure a temperature ambiante. Le tetrahydrofurane est ensuite evapore sous pression reduite. Le residu est acidifie a pH 3 avec de 1'acide acetique aqueux et extrait 3 fois avec 20 mL d'acetate d'ethyle. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Le residu est purifie par chromatographic sur gel de silice (dichloromethane pur puis dichloromethane / methanol : 95/5 puis 90/10) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune. SM : m/z = 465 [M+H]+.
Preparation 10 : Acide (2S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoique Dans un ballon, 0,180 g (0,38 mmol) du compose obtenu dans la Preparation 4 sont dissous dans 4 mL de tetrahydrofurane et refroidi a 0 C. Puis 0,048 g (1,14 mmol) d'hydroxyde de lithium dissous dans 7 mL d'eau sont ajoutes. La reaction est agitee 9 heures de 0 C a temperature ambiante. Le solvant est evapore. Le residu est lave avec 10 mL d'ether diethylique. La phase aqueuse est acidifiee a pH 3 avec de 1'acide acetique. Elie est extraite 3 fois avec 10 mL d'ether. Les phases organiques sont lavees 20 mL d'une solution saturee de chlorure de sodium, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile. [a]D = -11 (methanol, c = 1). EC : purete >_99 % ; ee >_98 %. - 25 -
Preparation 11 : Aside 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-lyl] ethoxy} phenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propano'ique
On procede comme dans la Preparation 9 a partir du compose obtenu du compose obtenu dans la Preparation 5.
Huile jaune. SM : m/z = 519 [M+H]+.
Preparation 12 : Acide 2(S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl] ethoxy}phenyl)-2-(2,2,2-triflu oroethoxy)propanolqu e
On procede comme dans la Preparation 9 a partir du compose obtenu du compose obtenu dans la Preparation 6. Huile. [a] D = -11 (methanol, c = 1). EC : purete 99 % ; ee 98 %.
Preparation 13 : 3-(4-{2-16-(Cyclopentylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyle
On procede comme dans la Preparation 3 en remplacant au Stade A le chlorure de cyclohexylmagnesium par le chlorure de cyclopentylmagnesium.
Preparation 14, : Acide 3-(4-{2-[6-(cyclopentylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]ethoxy) phenyl)-2-ethoxypropanoique On procede comme dans la Preparation 9 a partir du compose obtenu du compose obtenu dans la Preparation 13. - 26 -
EXEMFLE 1 : 2-Ethoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyll-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl}ethoxy)phenyllpropanoate de methyte
Stade A : Phenyl (IH-pyrrolo[2,3-bJpyridin-6-yl)methanone
Dans un ballon sous argon, 25,2 mL de bromure de phenylmagnesium 1 M dans le tetrahydrofurane sont dissous dans 7 mL de tetrahydrofurane anhydre. Dans un autre ballon sous argon, 0,6 g de 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-6-carbonitrile et 1,07 mL de chlorure de trimethylsilyle sont dissous dans 7 mL de tetrahydrofurane. Cette solution est ensuite canulee sur la solution de magnesie A. temperature ambiante. Apres une nuit sous agitation, le melange est hydrolyse avec 20 mL d'une solution de chlorure d'ammonium 2 N. Le pH est ensuite porte A. 1 avec de 1'acide chlorhydrique 10% et la solution obtenue est agitee pendant 2 heures a temperature ambiante. Le pH de la solution est ramene a 9 avec une solution concentree d'ammoniaque et la phase aqueuse extraite 2 fois avec 20 mL de dichloromethane. Les phase organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Apres purification par chromatographie sur gel de silice (dichloromethane pur puis dichloromethane/methanol : 99/1), le compose du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune. Point de fusion : 174 C.
Stade B : (E)-Phenyl(IH pyrrolo[2,3-bJpyridin-6 yl)methanone 0-methyloxime
Dans un ballon sous atmosphere d'argon, 4,5 g du compose obtenu au stade A, 2,26 g de chlorure de methoxyammonium et 2,2 mL de pyridine sont dissous dans 200 mL dethanol absolu. La reaction est agitee 24 heures a temperature ambiante. Le solvant est ensuite evapore et le residu repris dans 150 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 100 mL de dichloromethane. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Le brut est purifie par chromatographie sur gel de silice (ether de petrole / acetate d'ethyle : 5/1). Les deux isomeres Z et E sont ainsi separes et isoles. Isomere E : solide blanc. Point de fusion : 158 C. - 27 -
Stade C : 2-Ethoxy-3-04-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methylJ-IH-pyrrolo[2, 3-bJpyridin-1 yl}ethoxy)phenylJpropanoate de methyle
Dans un ballon sous atmosphere inerte, 0,400 g du compose obtenu au stade B sont dissous dans 16 mL de N,N-dimethylformamide anhydre. Puis, 0,096 g d'hydrure de sodium (60% dans 1'huile) sont additionnes et le melange est agite 1 heure a temperature ambiante. Cette solution est alors ajoutee sur 0,690 g 3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle dissous dans 8 mL de N,N-dimethylformamide. Le melange reactionnel est agite 4 heures a temperature ambiante. Il est ensuite hydrolyse avec 30 mL d'une solution saturee en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 30 mL de dichloromethane.
Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Le brut obtenu est purifie par chromatographie sur gel de silice (ether de petrole / acetate d'ethyle : 8/2) et conduit au produit du titre sous la forme d'une huile jaune. SM : m/z = 502 [M+H]+.
EXEMPLE 2 : (2S)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-1-y1}ethoxy)phenyl]propanoate de methyle
On procede comme dans 1'Exemple 1 en remplacant au Stade C le 3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle. [a]n = -5 (methanol, c = 1).
EXEMPLE 3 : 3-14-(2-{6-[(E)-(Methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-y1}Ehoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle
On procede comme dans 1'Exemple 1 en remplacant au stade C le 3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle par le 3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2- (2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle. - 28 -
EXEMPLE 4 : (2S)-3-14-(2-{6-[(E)-(Methoxyimino)(phenyl)methyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}ethoxy)pheny11-2-(2,2,2-trifluoroethaxy) propanoate de methyle
On procede comme dans 1'Exemple 1 en remplacant au stade C le 3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle.
EXEMPLE 5 : Acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyll-lHpyrroloI2,3-b1 pyridin-1-yl}ethoxy)phenyllpropano que
Le compose obtenu dans 1'Exemple 1 (0,360 g) est dissous dans 20 mL d'un melange eau / tetrahydrofurane 50/50. Puis, 0,094 g d'hydroxyde de lithium sont ajoutes. La reaction est agitee 2 heures a temperature ambiante. Le tetrahydrofurane est ensuite evapore et le residu obtenu est acidifie a pH 3 par de 1'acide acetique aqueux. Cette phase aqueuse est extraite 3 fois avec 50 mL de dichloromethane. Les phases organiques regroupees sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite.
Le brut est purifie par chromatographie sur gel de silice (dichloromethane / methanol : 97/3) et conduit au produit du titre sous la forme d'une gomme legerement jaune. SM : m/z = 488 [M+H]+.
EXEMPLE 6 : Acide (2S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyll-1 H-pyrrolo [2,3-blpyridin-1-yl}ethoxy)phenyllpropanoique Le compose obtenu dans 1'Exemple 2 (0,140 g) est dissous dans 3 mL de tetrahydrofurane et refroidi a 0 C. Puis 0,035 g (0,84 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 5 mL d'eau sont ajoutes. La reaction est agitee 3 heures de 0 C a temperature ambiante. Le solvant est evapore. Le residu obtenu est lave avec 10 mL d'ether diethylique. La phase aqueuse est acidifiee a pH 3 avec de 1'acide acetique aqueux. Elie est ensuite extraite 3 fois avec 10 mL d'ether. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et - 29 -
evaporees sous pression reduite. Le residu est purifie par chromatographic sur gel de silice (dichloromethane / methanol : 95/5). [all) = -10 (methanol, c = 1). EC:purete 99%;ee 98%.
EXEMPLE 7 : Acide 3-14-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-y1} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique
L'acide du titre est obtenu a partir du compose obtenu dans 1'Exemple 5 (0,900 g) scion le mode operatoire utilise pour 1'Exemple 6, sous la forme d'une mousse jaune. SM : m/z = 541 [M+H]+.
EXEMPLE 8 : Acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyll-1H-pyrrolo [2,3-blpyridin-1 -yl} eth oxy)phenyl]-2(2,2,2)(trifluoroethoxy) propanoque
Dans un ballon, 0,070 g (0,13 mmol) du compose obtenu dans 1'Exemple 4 sont dissous dans 1,5 mL de tetrahydrofurane et refroidis a 0 C. Puis, 0,016 g (0,39 mmol) d'hydroxyde de lithium dissous dans 2,5 mL d'eau sont ajoutes. La reaction est agitee 2 heures a temperature ambiante. Le solvant est evapore puis le residu acidifie a pH 3 avec de 1'acide acetique. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 10 mL d'ether. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Le brut est purifie par chromatographie sur gel de silice (dichloromethane / methanol : 95/5). [a]l) = -15 (methanol, c = 1). EC : purete >_ 99 % ; ee 98 %. - 30 -
EXEMPLE 9 : 2-Ethoxy-3-[4-(2-{6-[(Z)-(methoxyimino)(phenyl)methyll-lH-pyrrolo[2, 3-bJpyridin-1-yl}ethoxy)phenyllpropanoate de methyle
Stade A . (Z)-Phenyl(IH- pyrrolo[2,3-bJpyridin-6-yl)methanone O-methyloxime
Dans un ballon sous atmosphere d'argon, 4,5 g du compose obtenu au stade A de 1'Exemple 1, 2,26 g de chlorure de methoxyammonium et 2,2 mL de pyridine sont dissous dans 200 mL d'ethanol absolu. La reaction est agitee 24 heures a temperature ambiante. Le solvant est ensuite evapore et le residu repris dans 150 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec 100 mL de dichloromethane. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Le brut est purifie par chromatographie sur gel de silice (ether de petrole / acetate d'ethyle : 5/1). Les deux isomeres Z et E sont ainsi separes et isoles. Isomere Z : solide blanc. Point de fusion : 189 C.
Stade B : 2-Ethoxy-3-[4-(2-{6-[(Z)-(methoxyimino)(phenyl)methylJ-IH-pyrrolo[2, 3-bJpyridin-1 yl}ethoxy)phenylJpropanoate de methyle
On procede comme dans le stade C de 1'Exemple 1. Huile j aune SM : m/z = 502 [M+H]+.
EXEMPLE 10, : Acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(Z)-(methoxyimino)(phenyl)methyll-lH-pyrrolo[2, 3-blpyridin-1-yl}ethoxy)phenyllpropanoique
L'acide du titre est obtenu a partir du compose obtenu dans 1'Exemple 9 scion le mode operatoire de 1'Exemple 5. Gomme jaune SM : m/z = 488 [M+H]+. -31-
EXEMPLE 11 : 2-Ethoxy-3-[4-(2-{5-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1 H-pyrrolo[2,3- b]pyridin-1-yl]ethoxy)phenyl]propanoate de methyle
Stade A : Phenyl (I H pyrrolo[2, 3-bJpyridin-5 yl)methanone Dans un ballon, 31 mg (0,31 mmol) de trioxyde de chrome sont mis en solution dans 140 mL de dichloromethane puis 3,43 mL (24,99 mmol) d'hydroperoxyde de tert-butanol (70% dans 1'eau) sont ajoutes lentement. La solution devient rouge fonce. Le phenyl(1H-pyrrolo[2,4-b]pyridin-5-yl)methanol (1,4 g) est ajoute lentement. La reaction, qui devient jaune, est agitee 21 heures a temperature ambiante et a fair libre. Les peroxydes sont neutralises avec 30 mL d'une solution de bisulfite de sodium et le melange est extrait 3 fois avec 50 mL de dichloromethane. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees puis evaporees sous pression reduite. Le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice (ether de parole / acetate d'ethyle : 6/4 puis 5/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide rose. Point de fusion : 174 C. 15 SM : m/z = 223 [M+H]+.
Stade B Phenyl(IH pyrrolo[2,3-bJpyridin-5 yl)methanone 0-methyloxime Dans un ballon sous atmosphere inerte, 1 g (4,50 mmol) du compose obtenu au stade A sont dissous dans 40 mL d'ethanol absolu. Puis 0,55 mL (6,75 mmol) de pyridine et 0,564 g (6,75 mmol) du chlorydrate de la O-methylhydroxylamine sont ajoutes. La reaction est 20 agitee 15 heures a reflux puis laissee revenir a temperature ambiante. L'ethanol est evapore sous pression reduite, le residu est repris dans un melange eau / dichloromethane (50 mL). I1 est extrait 3 fois avec 50 mL de dichloromethane puis les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees. Une chromatographie sur gel de silice (ether de petrole / acetate d'ethyle : 6/4) permet 25 d'obtenir un melange des 2 isomeres attendus dans un rapport 50/50 sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 145 C. SM : m/z = 252 [M+H]+. - 32 -
Stade C : 2-Ethoxy-3-[4-(2-{S-[(methoxyimina)(phenyl)methyl]-1H pyrrola[2,3-bJpyridin-1 yl}ethoxy)phenyl]prapanoate de methyle
Dans un ballon sous atmosphere d'argon, 0,800 g (3,18 mmol) du compose obtenu au stade B sont dissous dans 15 mL de N,N-dimethylformamide, puis 0,191 g (4,77 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans 1'huile) sont ajoutes. Le melange est agite 1 heure et demi a temperature ambiante. L'anion forme est ensuite refroidi a 0 C. Il est alors transfers sur le melange compose de 52 mg (10% molaire) d'iodure de potassium, 1,47 g (3,82 mmol) de 3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle et 25 mL de N,N-dimethylformamide. Le melange reactionnel est agite 2 heures de 0 C a temperature ambiante. Le solvant est ensuite evapore. Le residu est repris dans 20 mL d'eau et extrait a 1'acetate d'ethyle (3 fois 20 mL). Les phases organiques sont lavees avec 30 mL de saumure, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees. Une chromatographie sur gel de silice (ether de parole / acetate d'ethyle : 7/3 puis 6/4) permet d'obtenir le produit du titre en melange des 2 isomeres en proportion Z/E 50/50 sous la forme d'une huile jaune.
SM : m/z = 502 [M+H]+.
EXEMPLE 12 : 3-[4-(2-{5-[(Methoxyimino)(phenyl)methyl]-lH-pyrrolo[2,3-blpyridin-1-yI} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle Dans un ballon sous atmosphere d'argon, 0,800 g (3,18 mmol) du compose obtenu au stade B de 1'Exemple 11 sont dissous dans 15 mL de N,N-dimethylformamide anhydre, puis 0,191 g (4,77 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans 1'huile) sont ajoutes. Le melange est agite 1 heure et demi a temperature ambiante. L'anion forme est ensuite refroidi a 0 C. Il est alors transfers sur le melange compose de 52 mg (10% molaire) d'iodure de potassium, 1,47 g (3, 82 mmol) de 3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle et 25 mL de N,N-dimethylformamide anhydre. Le melange reactionnel est agite 2 heures de 0 C a temperature ambiante. Le solvant est ensuite evapore. Le residu est repris dans 20 mL d'eau et extrait a 1'acetate d'ethyle (3 fois 20 mL). Les phases organiques sont lavees avec 30 mL d'une solution saturee de chlorure de sodium, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees. - 33 - Une chromatographie sur gel de silice (ether de petrole / acetate d'ethyle : 7/3 puis 6/4) permet d'obtenir le produit du titre en melange des 2 isomeres en proportion Z/E 50/50, sous la forme d'une huile jaune. SM : m/z = 556 [M+H]+.
EXEMPLE 13 : Acide 2-ethoxy-3-14-(2-15-10methoxyirnino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl} eth oxy)phenyl] propanoque
Le compose obtenu dans 1'Exemple 11 (0,500 g) est dissous dans 10 mL de tetrahydrofurane et refroidi a 0 C. Puis 0,113 g (2,70 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 17 mL d'eau sont ajoutes. La reaction est agitee 2 heures a 0 C puis le solvant est evapore. Le residu est repris dans 10 mL d'eau et acidifie a pH 3 avec de 1'acide acetique aqueux. I1 est extrait 3 fois avec 10 mL de dichloromethane. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees. Le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice (dichloromethane / methanol : 9/1) et le produit du titre est obtenu sous la forme d'une gomme blanche.
SM : m/z = 488 [M+H]+. EXEMPLE 14 : Acide 3-[4-(2-{5-[(methoxyirnino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)prapanolque
Le compose obtenu dans 1'Exemple 12 (0,500 g) est dissous dans 10 mL de tetrahydrofurane et refroidi a 0 C. Puis 0,113 g (2,70 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 17 mL d'eau sont ajoutes. La reaction est agitee 2 heures a 0 C puis le solvant est evapore. Le residu est repris dans 10 mL d'eau et acidifie a pH 3 avec de 1'acide acetique aqueux. I1 est extrait 3 fois avec 10 mL de dichloromethane. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees. Le residu est purifie par chromatographic sur gel de silice (dichloromethane / methanol : 9/1) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 182 C (degradation). SM : m/z = 542 [M+H]+. - 34 -
EXEMPLE 15 : 3-[4-(2-{4-Chloro-5-[(Z)-(methoxyimino)(phenyl)methyll-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl} eth oxy)ph enyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle
Stade A : 4-Chloro-1-(triisopropylsilyl)-1 H pyrrolo[2,3-b]pyridine Dans un ballon sous argon, 6 g (39,32 mmol) de 4-chloro-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine sont dissous dans 90 mL de tetrahydrofurane et refroidis a 0 C. Puis 1,73 g (43,25 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans 1'huile) sont ajoutes par portions. Le melange est agite 15 minutes a 0 C. Enfin, 8,42 mL (39,32 mmol) de chlorure de triisopropylsilyle sont ajoutes. La reaction est agitee 3 heures a reflux. Elie est hydrolysee avec 50 mL d'une solution saturee de chlorure d'ammonium et extrait 3 fois avec 50 mL de dichloromethane. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice (ether de parole pur puis ether de parole / acetate d'ethyle : 95/5) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile j aunatre. SM : m/z = 309 [M+H]+ 35C1; 311 [M+H]+ 37C1. Stade B : [4-Chioro-I-(triisopropylsilyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-4 (phenyl)methanol Dans un tricol sous argon, 1,5 g (4,86 mmol) du compose obtenu dans le Stade A sont dissous dans 50 mL de tetrahydrofurane anhydre et refroidis A. -78 C. Puis 8,2 mL (10,69 mmol) de sec-butyllithium (1,3 M en solution dans un melange hexane/cyclohexane) sont ajoutes goutte a goutte. Le melange reactionnel est agite 30 minutes a -78 C. Puis 1,3 mL (12,15 mmol) de benzaldehyde distille sont ajoutes. Le melange est agite 14 heures en remontant a temperature ambiante. Il est hydrolyse avec 50 mL d'une solution saturee de chlorure d'ammonium et extrait au dichloromethane (3 fois 50 mL). Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice (ether de parole / acetate d'ethyle : 98/2) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore. SM : m/z = 416 [M+H]+ 35C1 ; 418 [M+H]+ 37C1. -35-
Stade C : [4-Chloro-1 -(triisopropylsilyl)-IH pyrrolo[2,3-bJpyridin-5-ylJ (phenyl)methanone
Le compose obtenu au Stade B (1,4 g) est dissous dans 90 mL de toluene et 2,93 g (33,70 mmol) de dioxyde de manganese sont ajoutes. L'appareil de Dean Stark est positionne. La reaction est agitee 18 heures a reflux puis laissee revenir a temperature ambiante. Le melange est ensuite filtre sur celite et le filtrat est evapore. Le residu est purifie par chromatographie sur gel de silice (ether de parole / acetate d'ethyle : 95/5) pour obtenir le compose du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 104 C.
SM : m/z = 413 [M+H]+ 35Cl ; 415 [M+H]+ 37C1.
Stade D : (Z)-[4-chloro-1 -(triisopropylsilyl)-1Hpyrrolo[2,3-bJpyridin-5-ylJ(phenyl)methanone 0-methyloxime
Dans un ballon sous argon, 2,3 g (5,57 mmol û 1 eq.) du compose obtenu au Stade C sont dissous dans 90 mL d'ethanol absolu. Puis 0,68 mL (8,36 mmol) de pyridine et 0,698 g (8,36 mmol) du chlorydrate de la O-methylhydroxylamine sont ajoutes. La reaction est agitee 46 heures a reflux. Le solvant est ensuite evapore. Le residu est repris dans 100 mL d'eau et extrait 3 fois avec 50 mL de dichloromethane. Les phases organique rassemblees sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Le brut est purifie et les 2 oximes separees sur colonne BIOTAGE par fraction de 250 mg (ether de petrole/acetate d'ethyle : 500 mL 8/2, 150 mL 8/2 a 7/3 et 400 mL 7/3). Isomere Z : solide blanc. Point de fusion : 110 C.
Stade E : (Z)-(4-Chloro-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5yl)(phenyl)methanone 0methyloxime Dans un ballon sous atmosphere d'argon, 0,800 g (1,81 mmol) du compose obtenu au Stade D sont dissous dans 8 mL de tetrahydrofurane. Puis 4 mL (3,98 mmol) de fluorure de -36-
tetrabutylammonium (1 M en solution dans le tetrahydrofurane) sontajoutes. Le melange reactionnel est agite 19 heures a temperature ambiante. I1 est ensuite hydrolyse avec 10 mL d'eau et extrait 3 fois avec 10 mL de dichloromethane. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite.
Le residu obtenu est purifie par chromatographie sur gel de silice (ether de parole/acetate d'ethyle : 8/2, 7/3 puis 6/4) pour conduire au produit du titre sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 176 C. SM : m/z = 286 [M+H]+ 35C1 ; 288 [M+H]+ 37C1.
Stade F . 3-[4-(2-(4-Chloro-5-[(Z)-(met hoxyimino)(phenyl)methyl]-IH pyrrolo[2,3- bJpyridin-I yl}ethoxy)phenylJ-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle
Dans un bicol sous atmosphere d'argon, le compose obtenu au Stade E (0,300 g) est dissous dans 5 mL de N,N-dimethylformamide anhydre, puis 0,063 g (1,58 mmol) d'hydrure de sodium (60% dans 1'huile) sont ajoutes. Le melange est agite 1 heure et 30 minutes a temperature ambiante et refroidi a 0 C. L'anion obtenu est alors additionne sur un melange contenant 0,485 g (1,26 mmol) de 3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle, 17 mg d'iodure de potassium et 8 mL de N,N-dimethylformamide anhydre. La reaction est agitee 2 heures a temperature ambiante. Le solvant est alors evapore et le residu repris dans 10 mL d'eau. I1 est extrait 3 fois avec 10 mL d'acetate d'ethyle. Les phases organiques rassemblees sont lavees avec 20 mL d'une solution saturee de chlorure de sodium, puis sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees sous pression reduite. Le brut est purifie par chromatographie sur gel de silice (ether de parole/acetate d'ethyle : 8/2, 7/3 puis 6/4) pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile incolore. SM : m/z = 590 [M+H]+ 35Cl ; 592 [M+H]+ 37C1. -37-
EXEMPLE 16 : Acide 3-[4-(2-{4-chloro-5-[(Z}-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-y1}ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique
Le compose obtenu dans 1'Exemple 15 (0,300 g) est dissous dans le tetrahydrofurane et refroidi a 0 C. Puis 0,064 g (1,53 mmol) d'hydroxyde de lithium monohydrate dissous dans 10 mL d'eau sont ajoutes. La reaction est agitee 1 heure et demi de 0 C a temperature ambiante. Le solvant est evapore et le residu est dissous dans 10 mL d'eau. Apres acidification avec de 1'acide acetique aqueux, it est extrait 3 fois avec 10 mL de dichloromethane. Les phases organiques sont sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et evaporees. La poudre blanche obtenue est lavee avec de l'hexane, filtree sur verre fritte et sechee sous vide. Point de fusion : 186 C. SM : m/z = 576 [M+H]+ "Cl ; 578 [M+H]+ 37Cl.
EXEMPLE 17 : 3-[4-(2-{6-[Cyclopropyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-l-yl}ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle
On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la Preparation 1.
EXEMPLE 18 : 3-[4-(2-{6-[Cyclopropyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl}ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle
On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la Preparation 2. 10 15 - 38 - EXEMPLE 19 : 3-[4-(2-{6-[Cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle
On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la Preparation 3.
EXEMPLE 20 : (2S)-3-[4-(2-{6-[Cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-IH-pyrrolo[2,3-b] pyridin-l-yl}ethoxy) phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle
On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la Preparation 4. EXEMPLE 21 : 3-[4-(2-{6-[Cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-y1} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la Preparation 5. EXEMPLE 22, : (2S)-3-[4-(2-{6-[Cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-y1}ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la Preparation 6. - 39 - EXEMPLE 23 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(methoxyimino)methyll-1H-pyrrolo [2,3-b1pyridin-1-yl}ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoique On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la Preparation 7.
EXEMPLE 24 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1 -yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la Preparation 8. EXEMPLE 25 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-IH-pyrrolo[2,3-10 blpyridin-l-yl}ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoque On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la Preparation 9. EXEMPLE 26 : Acide (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(rnethoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo 12,3-b]pyridin-1-yl}ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoique 15 On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la Preparation 10. EXEMPLE 27 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3 blpyridin-1 -yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la 20 Preparation 11. - 40 -
EXEMPLE 28 : Acide (2S)-3-14-(2-{6-1cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo [2,3-b1pyridin-1-y1} ethoxy)phenyll-2-(2,2,2-trifluoroethoxy) propanoque
On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la 5 Preparation 12.
EXEMPLE 29 : 2-Ethoxy-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(4-pyridinyl)methyl]-1H pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}ethoxy)phenyllpropanoate de methyle
On procede comme dans les Stades B et C de 1'Exemple 1 a partir de la 4-pyridinyl(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-6-yl)methanone.
10 EXEMPLE 30 : Acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(4-pyridinyl)methyl]-1H-pyrrolo[2, 3-b1pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]propanoque
On procede comme dans 1'Exemple 5 a partir du compose obtenu dans 1'Exemple 29.
EXEMPLE 31 : (2S)-3-[4-(2-{6-[(Methoxyimino)(phenyl)methyll-lH-pyrrolo[2, 3-b1pyridin-1-yI}ethoxy)phenyll-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de 15 methyle
On procede comme dans 1'Exemple 1 sans separer les isomeres obtenus au Stade B et en remplacant au stade C le 3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle par le (2S)-3-[4-(2-bromoethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle. -41-
EXEMPLE 32 : Acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyr din-l-yl}ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanolque
On procede comme dans 1'Exemple 5 a partir du compose obtenu clans 1'Exemple 31.
EXEMPLE 33 : 2-Ethoxy-3-14-(2-{6-1(phenoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-yl}ethoxy)phenyl]propanoate de methyle
On procede comme dans 1'Exemple 1 en remplacant au Stade B le chlorure de methoxyammonium par le chlorure de phenoxyammonium et sans separer les isomeres obtenus.
EXEMPLE 34 : Acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-1(phenoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-l-yl)ethoxy)phenyl]propanolque
On procede comme dans 1'Exemple 5 a partir du compose obtenu dans 1'Exemple 33.
EXEMPLE 35 : 3-[4-(2-{6-[Cyclopentyl(rnethoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl}ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle
On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la Preparation 13.
EXEMPLE 36 : Acide 3-[4-(2-{6-[cyclopentyl(methoxyimino)methyl]-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanolque
On procede comme dans le Stade B de 1'Exemple 1 a partir du compose obtenu dans la Preparation 14. - 42 -
EXEMPLE 37 : 2-Ethoxy-3-[4(2-16-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl}ethoxy)phenyl]propanoate de methyle
On procede comme daps 1'Exemple 1 sans separer les isomeres obtenus au Stade B.
EXEMPLE 38 : Acide 24thoxy-3-[4(2-16-[(methoxyirnino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo 5 12,3-b1pyridin-l-yl)ethoxy)phenyl]propanoique On procede comme dans 1'Exemple 5 a partir du compose obtenu dans 1'Exemple 37. - 43 -
ETUDE PHARMACOLOGIQUE Exemple A : Etude de la toxicite aigue
La toxicite aigue a ete appreciee apres administration orale a des lots de 8 souris (26 + 2 g). Les animaux ont ete observes a intervalles reguliers au cours de la premiere journee et quotidiennement pendant deux semaines suivant le traitement. La DL50, entrainant la mort de 50 % des animaux, a ete evaluee et a montre la faible toxicite des composes de l'invention.
Exemple 13 : Efficacite clans les modeles genetiques
Des mutations chez des animaux de laboratoire ainsi que des sensibilites differentes a des regimes alimentaires ont permis le developpement de modeles animaux presentant des diabetes non insulino-dependants et des hyperlipidemies associes a 1'obesite et a la resistance a 1'insuline. Des modeles genetiques souris (ob/ob) (Diabetes, 1982, 31 (1), 1-6) et rats Zucker (fa/fa) ont ete developpes par differents laboratoires pour comprendre la physiopathologie de ces maladies et tester 1'efficacite de nouveaux composes antidiabetiques (Diabetes, 1983, 32, 830-838).
Effet antidiabetique et hypolipemiant chez la souris ob/ob
La souris male ob/ob (Harlan) agee de 10 semaines est utilisee pour les tests in vivo. Ces animaux sont maintenus sous un cycle lumiere-obscurite de 12 heures a 25 C. Cette souris a une hyperglycemie basale situee a 2 g/1. Les animaux sont randomises par rapport a leur glycemie pour former des groupes de huit. Les composes testes par voie orale sont dissous dans un melange de d'hydroxyethyl cellulose (HEC 1%) pour etre administres a 3 mg/kg sous un volume de 10 ml/kg, une fois par jour pendant quatre jours. Le groupe controle recoit les solvants dans les memes conditions que les groupes traites. L'activite des produits - 44 -
est evaluee par une mesure de la glycemie 24 heures apres la derniere administration et par la mesure quotidienne du poids corporel.
Les composes de l'invention montrent une tres bonne capacite a reduire la glycemie comparable aux effets obtenus avec la Rosiglitazone, substance de reference. 5 Par ailleurs, aucun effet secondaire n'a ete observe durant les test in vivo.
Exemple C : Composition pharmaceutique
1000 comprimes doses a 5 mg d'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin1- yl } ethoxy)phenyl] -2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique (Exemple 32) 5 g 10 Amidon de ble 20 g Amidon de ma~s 20 g Lactose 30 g Stearate de magnesium 2 g Silice 1 g 15 Hydroxypropylcellulose 2 g
Exemple D : Variation du poids corporel
Des souris males C57 Black 6 ob/ob de 8 a 12 semaines ont ete utilisees. Apres mise en quarantaine d'une semaine, elles ont ete pesees puis randomisees en fonction de leur poids, et 6 groupes homogenes (poids de depart non significativement different) ont ete formes. 20 Apt-es avoir ete pekes, les differentes associations a tester sont injectees par voie intraperitoneale une fois par jour pendant 7 jours. Les molecules sont injectees dans une solution DMSO 5 % / Solutol 15 % / Qsp H2O chauffee a 65 C pour assurer une bonne dissolution. La solution est de plus prechauffee avant injection. Les souris sont pesees tous les jours et le poids obtenu apres 7 jours de traitement est releve. 25 Les resultats obtenus montrent clairement : - 45 -
- que l'association selon l'invention entre un compose de formule (I) et un agent antioxydant permet de reduire significativement le poids des souris obeses, - qu'il existe une synergie entre les 2 composants de 1'association, la perte de poids constatee etant bien superieure avec 1'association qu'avec chaque composant administre seul.
Exemple E : Composition pharmaceutique 100 comprimes doses a 30 mg d'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1 -yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique (Exemple 32) et 10 mg de coenzyme Qlo
Acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl}ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique (Exemple 32) 3 g Coenzyme Qlo 1 g Amidon de ble 20 g Amidon de mais 20 g Lactose 30 g Stearate de magnesium 2 g Silice 1 g Hydroxypropylcellulose 2 g

Claims (3)

REVENDICATIONS I. Composes de formule (I) : dans laquelle : - Rl represente un groupement aryle, heteroaryle ou cycloalkyle (C3-C8), - R2 represente un atome d'hydrogene, ou un groupement alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, aryle, ou arylalkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, - X represente un atome d'hydrogene ou d'halogene, ou un groupement alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, - R3 et R4, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogene ou d'halogene, ou un groupement alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, alkoxy (C1-C6) lineaire ou ramifie, alkylamino (C1-C6) lineaire ou ramifie, ou dialkylamino (C1-C6) lineaire ou ramifie, - D represente un noyau pyridinique, - A represente une chaine alkylene (C1-C6) dont un groupement CH2 peut etre remplace par un heteroatome choisi parmi oxygene ou soufre, ou par un groupement NRa (ou Ra represente un atome d'hydrogene ou un groupement alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie), - 47 - - B represente un groupement alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, ou alkenyle (C2-C6) lineaire ou ramifie, ces groupements etant substitues par un groupement de formule (II) dans laquelle R5 represente un groupement ùCOOR et R6 represente un groupement -OR' ou R et R', identiques ou differents, representent chacun un atome d'hydrogene, ou un groupement alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie non substitue ou substitue par un ou plusieurs atomes d'halogene, scant entendu que : * 1'oxime RI-C(=N-OR2)- peut titre de configuration Z ou E, * par aryle on entend un groupement phenyle, naphtyle ou biphenyle, ces groupements pouvant titre partiellement hydrogenes, * par heteroaryle on entend tout groupement aromatique mono ou bicyclique contenant 5 a 10 chainons, pouvant titre partiellement hydrogens sur un des cycles dans le cas des heteroaryles bicycliques, et contenant 1 a 3 heteroatomes choisis parmi oxygene, azote et soufre, les groupements aryle et heteroaryle ainsi definis pouvant titre substitues par 1 a 3 groupements choisis parmi alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, polyhalogenoalkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, alkoxy (C1-C6) lineaire ou ramifie, hydroxy, carboxy, formyle, NRbR, (dans lequel Rb et R,, identiques ou differents, representent un atome d'hydrogene, un groupement alkyle (C1-C6) lineaire ou ramifie, aryle ou heteroaryle), ester, amido, nitro, cyano, ou atomes d'halogene, leurs enantiomeres et diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables.- 48 - 2. Composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels RI represente un groupement phenyle, leurs enantiomeres et diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables. 3. Composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 represente un 5 groupement alkyle, leurs enantiomeres et diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables. 4. Composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels A represente un groupement ethyleneoxy, leurs enantiomeres et diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables. 10 5. Composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels D avec le cycle auquel it est fusionne representent un systeme 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridinique, leurs enantiomeres et diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables. 6. Composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X represente un atome 15 d'hydrogene, leurs enantiomeres et diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables. 7. Composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 representent un atome d'hydrogene, leurs enantiomeres et diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables. 20 8. Composes de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels B represente un groupement -CH2-CH(R5)(R6), leurs enantiomeres et diastereoisomeres ainsi que leurs sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables. 9. Composes de formule (I) selon la revendication 1 qui sont le 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl] - 49 - propanoate de methyle, le (2S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl] -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}ethoxy)phenyl]propanoate de methyle, le 3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridinl -yl } ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propano ate de methyle, le (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino) (phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1 -yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy) propanoate de methyle, 1' acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl] -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}ethoxy)phenyl]propanoique, 1'acide (2S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2, 3-b]pyridin-1 -yl} ethoxy) phenyl]propanoique, 1' acide 3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methylJ-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-l-yl}ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique, 1' acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(E)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-l-yl}ethoxy) phenyl]- 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique, le 2-ethoxy-3-[4-(2- {6-[(Z)-(methoxy imino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}ethoxy)phenyl]propano ate de methyle, 1' acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(Z)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-l-yl}ethoxy)phenyl]propanoique, le 2-ethoxy-3-[4-(2-{5-[(methoxyimino) (phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}ethoxy)phenyl]propanoate de methyle, le 3-[4-(2-{5-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl} ethoxy) phenyl]- 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)prop ano ate de methyle, 1' acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{5- [(methoxyimino)(phenyl)methyl] -1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin- l -yl } ethoxy)phenyl] propanoique,1'acide 3-[4-(2-{5-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique, le 3-[4-(2-{4-chloro-5-[(Z)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-l-yl} ethoxy) phenyl]-2-(2,2,2- trifluoroethoxy)propanoate de methyle, 1'acide 3-[4-(2-{4-chloro-5-[(Z)-(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin- l -yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2- trifluoroethoxy)propanoique, le 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(methoxyimino)methyl]- 1H- pyrrolo[2,3-b]pyri din-l-yl}ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle, le 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1 -yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoro ethoxy)prop ano ate de methyle, le 3-[4-(2- {6-[cyclohexyl(methoxy imino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}ethoxy)phenyl] -2-ethoxypropanoate de methyle, le (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin -
1 -yl } ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropano ate de methyle, le 3- [4-(2{6-[cyclohexyl (methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 1 -yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2- -50- trifluoroethoxy)propanoate de methyle, le (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino) methyl] -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy) propanoate de methyle, 1' acide 3-[4-(2-{ 6-[cyclopropyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}ethoxy) phenyl]-2-ethoxypropanoique, 1' acide 3-[4-(2-{6-[cyclopropyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-l-yl}ethoxy) phenyl]-2- (2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique, 1' acide 3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino) methyl] -1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoique, 1' acide (2S)-3-[4-(2- {6-[cyclohexyl(methoxyimino)methyl] -1 H-pyrrolo [2,3-b]pyridin- l -yl} ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoique, 1' acide 3-[4-(2- {6-[cyclohexyl(methoxyimino) methyl]- 1H-pyrrolo [2,3-b]pyri din-l-yl}ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy) propanoique, 1'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[cyclohexyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1 -yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique, le
2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(4-pyridinyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-l-yl} ethoxy)phenyl] propanoate de methyle, 1'acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(4-pyridinyl) methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl}ethoxy)phenyl]propanoique, le (25)-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-l-yl}ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2 - trifluoroethoxy)propanoate de methyle, 1'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino) (phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- l -yl} ethoxy)phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy) propanoYque, le 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(phenoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-l-yl}ethoxy)phenyl]propanoate de methyle, 1'acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(phenoxyimino)(phenyl)methyl]- 1 H-p yrro lo [2,3-b ]pyri din- 1-yl} ethoxy)phenyl] propanoique, le 344-(2-{6-[cyclopentyl(methoxyimino)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-b] pyridin-1-yl}ethoxy)phenyl]-2-ethoxypropanoate de methyle, 1'acide
3-[4-(2-{6- [cyclopentyl(methoxyimino)methyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- l -yl } ethoxy)phenyl]-2- ethoxypropanoique, le 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1H-pyrrolo [2,3-b]pyridin-1-yl}ethoxy)phenyl]propano ate de methyle, 1' acide 2-ethoxy-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1 H-pyrrolo [2,3-b ]pyridin- 1 - yl } ethoxy)phenyl] propanoique. -51- 10. Procede de preparation des composes de formule (I) selon la revendication 1 caracterise en ce que l'on utilise comme produit de depart un compose de formule (III) : dans laquelle D, RI et X sont tels que definis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un compose de formule (IV) : dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que definis dans la formule (I) et Hal represente un atome d'halogene, pour conduire au compose de formule (V) : (V) dans laquelle R1, R3, R4, A, B, D et X sont tels que definis dans la formule (I), que 1'on soumet a faction d'un compose de formule R2O-NH2 dans laquelle R2 est tel que defini dans la formule (I) pour conduire au compose de formule (I) :- 52 - qui peut 'are purifie selon une technique classique de separation, que Pon transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable et dont on separe eventuellement les isomeres selon une technique classique de separation. 11. Procede de preparation des composes de formule (I) selon la revendication 1 caracterise en ce que Pon utilise cornme produit de depart un compose de formule (III) : H dans laquelle D, R' et X sont tels que definis dans la formule (I), sur lequel on condense un compose de formule R2O-N1-I2 dans laquelle R2 est tel que defini dans la formule (I) pour conduire au compose de formule (VI) : H-53- dans laquelle RI, R2, D et X sont tels que definis dans la formule (I), sur lequel on condense en milieu basique un compose de formule (IV) : dans laquelle A, B, R3 et R4 sont tels que definis dans la formule (I) et Hal represente un 5 atome d'halogene, pour conduire au compose de formule (I) : qui peut etre purifie selon une technique classique de separation, que Pon transforme, si on le souhaite en ses sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable et dont on separe eventuellement les isomeres selon une technique classique 10 de separation. 12. Composes de formule (V) selon la revendication 10 : (V) - 54 - dans lesquels X, B, D, A, RI, R3 et R4 sont tels que definis dans la revendication 1 utiles en tant qu'intermediaires de synthese des composes de formule (I). 13. Composes de formule (V) selon la revendication 12 qui sont le 3-(4-{2-[6-(cyclopropyl carbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]ethoxy}phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyle, le 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]ethoxy} phenyl) -2-(2,2,2-tri fluoroethoxy)propanoate de methyle, 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyle, le (2S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyle, le 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]ethoxy} phenyl)- 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoate de methyle, le (2S)-3-(4-{2-[6-(Cyclohexylcarbonyl)-lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]ethoxy} phenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy) propanoate de methyle, 1'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-lyl] ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoique, 1' acide 3-(4- { 2-[6-(cyclopropylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]ethoxy}phenyl)-2(2,2,2-trifluoroethoxy) propanoique, 1'acide 3- (4- {2-[6-(cyclohexyl carbonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]ethoxy}phenyl) -2-ethoxypropanoIque, 1'acide (2S)-3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxy propanolque, 1'acide 3-(4-{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)-IH-pyrrolo[2,3-b]pyridin- l -yl] ethoxy} phenyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique, 1' acide 2(S)-3-(4{2-[6-(cyclohexylcarbonyl)- 1H-p yrrolo [2,3-b]pyridin- 1 -yl]ethoxy} phenyl)-2- (2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique, le 3-(4-{2-[6-(cyclopentylcarbonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-l-yl]ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoate de methyle, 1'acide 3-(4-{2-[6-(cyclopentylcarbonyl)-1 H-pyrrolo [2,3 -b]pyridin- l -yl] ethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoique. 14. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un compose de formule (I) ou de formule (V) selon rune quelconque des revendications 1 a 9, 12 ou 13 ou un de ses sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 15. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 utiles pour la fabrication d'un medicament pour le traitement et/ou la prophylaxie des hyperglycemies, des -dyslipidemies, et plus particulierement dans le traitement des diabetes non insulinodependants de type II, de la resistance a l'insuline, de 1'intolerance au glucose, des desordres relies au syndrome X, des maladies arterielles coronaires et d'autres maladies cardiovasculaires, des maladies renales, des retinopathies, des desordres relies a 1'activation des cellules endotheliales, du psoriasis, du syndrome polycystique ovarien, de la demence, de 1'osteoporose, des maladies inflammatoires intestinales, des dystrophies myotoniques, des pancreatites, de 1'arteriosclerose, du xanthome, mais egalement dans le traitement ou la prevention du diabete de type I, de 1'obesite, de la regulation de 1'appetit, de 1'anorexie, de la boulimie, de 1'anorexie nerveuse, ainsi que des pathologies cancereuses et notamment les cancers hormono-dependants tels que le cancer du sein et le cancer du colon, et en tant qu'inhibiteurs d'angiogenese. 16. Association contenant un compose de formule (I) selon rune des revendications 1 a 9, 12 ou 13 et un agent antioxydant. 17. Association selon la revendication 16 dans laquelle le compose de formule (I) est 1'acide (2S)-3-[4-(2-{6- [(methoxyimino) (phenyl) methyl] -1H-pyrrolo[2,3-b]pyri din- l-yl}ethoxy) phenyl]-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanolque, ses enantiomeres et diastereoisomeres ainsi que ses sets d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptables. 18. Association selon la revendication 16 ou 17 dans laquelle 1'agent antioxydant est le coenzyme Qlo. 19. Association selon la revendication 16 ou 17 dans laquelle 1'agent antioxydant est la vitamine E. 20. Association selon la revendication 16 ou 17 qui est 1'acide (2S)-3-[4-(2-{6-[(methoxyimino)(phenyl)methyl]-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- l -yl} ethoxy)phenyl] -2-(2,2,2-trifluoroethoxy)propanoique et le coenzyme Qio. - 56 - 21. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif une association selon rune quelconque des revendications 16 a 20 seule ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 22. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 21 utiles pour la fabrication d'un medicament pour le traitement et/ou la prevention de 1'obesite. 23. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 21 utiles pour la fabrication d'un medicament pour le traitement et/ou la prevention des surcharges ponderales caracterisees par un index de poids corporel superieur a 2.5 et inferieur a 30. 24. Utilisation d'une association selon rune quelconque des revendications 16 a 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement et/ou a la prevention de 1'obesite. 25. Utilisation d'une association selon rune quelconque des revendications 16 a 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement et/ou a la prevention de 1'obesite induite par un traitement therapeutique. 26. Utilisation d'une association selon rune quelconque des revendications 16 a 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement et/ou a la prevention de 1'obesite induite par un traitement du diabete de type I ou II. 27. Utilisation d'une association selon rune quelconque des revendications 16 a 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement et/ou a la prevention des surcharges ponderales caracterisees par un index de poids corporel superieur a 25 et inferieur a 30. 28. Utilisation d'une association selon rune quelconque des revendications 16 a 20 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement et/ou a la prevention des surcharges ponderales caracterisees par un index de poids corporel superieur a 25 et inferieur a 30 induites par un traitement therapeutique.- 57 - 29. Utilisation d'une association selon rune quelconque des revendications 16 a 20 pour 1'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement et/ou a la prevention des surcharges ponderales caracterisees par un index de poids corporel superieur a 25 et inferieur a 30 induites par un traitement du diabete de type I ou II.
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