CN1726214A - 泰妥拉唑的(－)对映异构体及其在治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及泰妥拉唑的(－)对映体。本发明涉及泰妥拉唑的一个对映异构体及其制备方法，以及在人或脊椎动物治疗中的应用。

Description

泰妥拉唑的(-)对映异构体及其在治疗中的应用
技术领域
本发明涉及泰妥拉唑，更具体而言涉及泰妥拉唑的一个对映异构体及其制备方法，以及在人或脊椎动物治疗中的应用。
背景技术
泰妥拉唑或5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶在第EP254,588号专利中被描述。它属于“质子泵抑制剂(PPI)”类药物，能够抑制胃酸分泌，适用于治疗胃和十二指肠消化性溃疡。由于其清除半衰期相对较长，如第FR02,13113号法国专利申请中所述，泰妥拉唑可用于治疗诸如胃食管反流病、消化道出血和消化不良的疾病。
第一个PPI药物为第EP005,129号专利中描述的奥美拉唑，它具有抑制胃酸分泌的功能，并且作为一种抗溃疡药物被广泛用于人的治疗中。
除奥美拉唑以外，其它的PPI也已为人所熟知，其中特别要提及的有雷贝拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑，它们结构类似，均为吡啶基-甲基-亚磺酰基-苯并咪唑类药物。这些化合物为亚砜，在硫原子上有一个不对称中心，所以通常为两种对映异构体的混合物(外消旋混合物或外消旋体)。
现已提出了多种用于改善PPI性质或活性的制剂。例如，对于奥美拉唑而言，PCT申请公开WO01/28558描述了一种稳定的液体制剂，其是在聚乙二醇溶液中通过一种氢氧化物与奥美拉唑反应原位生成钠盐或钾盐而得到的。所得药用产品可用于PPI药物常用适应症的治疗。
与奥美拉唑以及具有类似结构的其它亚砜类似，泰妥拉唑具有不对称结构，并因此可以以外消旋混合物或构型为“R”和“S”，或(+)和(-)的两种对映异构体的形式存在。
近期的研究发现一个出人意料的并且不同于其它PPI(如奥美拉唑或兰索拉唑)的结果，泰妥拉唑具有明显更长的作用时间，这是由于血浆半衰期更长(约为7倍)所致。事实上临床研究数据表明泰妥拉唑的症状缓解程度以及胃溃疡恢复效果要优于其它PPI，因此可有效治疗疾病如胃食管反流、消化道出血和消化不良的非典型的和食管的症状。
在本发明申请人所进行的研究中，出人意料地发现泰妥拉唑的(+)和(-)对映异构体对于泰妥拉唑性质的贡献程度不同，而且药代动力学特性明显不同。因此，有可能纯化出这些对映异构体并且制得具有不同药代动力学特性和特殊活性的药用产品。因此在疾症的治疗中可以更为有效地应用各个对映异构体。
发明内容
本发明涉及泰妥拉唑的(-)对映异构体在人或脊椎动物治疗中的应用。
本发明的一个目的是制备一种药物组合物，其含有泰妥拉唑的(-)对映异构体以及一种或多种药学可接受的赋形剂及载体。
本发明还涉及一种药物组合物，其含有泰妥拉唑的(-)对映异构体以及一种或多种抗生素。
本发明的另一个目的是泰妥拉唑的(-)对映异构体在制备药用产品中的应用，该产品可用于治疗需要有效且长期抑制胃酸分泌的消化性疾病，例如改善胃食管反流、或其它PPI难以治疗的消化道出血的症状及损伤，特别是用于治疗接受联合用药治疗的患者的疾病。
本发明的另一个目的是泰妥拉唑的(-)对映异构体在制备药物中的应用，该药物可使人或动物胃溃疡恢复的出现时间得到改善，组织恢复正常的速度加快，从而明显降低食管炎复发的几率，因此可用于防止或治疗食管炎复发。
本发明还涉及泰妥拉唑的(-)对映异构体在制备药用产品中的应用，该药用产品的药代动力学性质得到改善，使得在相关适应症、特别是十二指肠溃疡治疗中根除幽门螺旋杆菌时允许一天服药一次，而采用其它PPI时通常需要服药二次(早晚各一次)。
泰妥拉唑的(-)对映异构体可以采取盐的形式使用，包括碱金属盐或碱土金属盐如钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐。可以利用预先纯化好的泰妥拉唑的(-)对映异构体采作标准成盐方法，如在含有碱金属或碱土金属配对离子的碱性试剂的作用下进行成盐。
具体实施方式
泰妥拉唑的(-)对映异构体或(-)-泰妥拉唑与(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶具有如下结构：
Figure A20038010626700061
在一个优选的制备方法中，在特殊的钒基催化剂的存在下，对硫化物进行立体选择性氧化，可以高产率、高纯度地获得泰妥拉唑的(-)对映异构体。该方法在法国专利申请030914中有描述。
作为起始原料的硫化物为已知化合物，可以按照文献所描述的方法制备，例如第EP254,588和EP103,553号专利中描述的方法。
本发明方法所采用的氧化剂优选为一种过氧化物，如过氧化氢。在一个优选方法中采用高浓度的过氧化氢，如浓度大于30％的过氧化氢。
在本发明中，催化剂可选自五价羰基(oxo)钒配合物催化剂，如乙酰丙酮酸钒。这些催化剂可购买得到。
与催化剂配合的配体优选为取代水杨醛和手性氨基醇衍生的Schift碱。最优选的配体为2，4-二叔丁基-6-[1-S-羟甲基-2-甲基-丙基亚胺基-甲基]-苯酚。在反应条件下，配体和金属催化剂形成不对称配合物，其中金属被氧化剂氧化。
反应可在溶剂中于中性或弱碱性环境下进行，如甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或甲苯。所采用的碱可以是三级胺，如吡啶、二异丙基乙胺或三乙胺。氧化反应易于在低温或室温下进行。
按照上述合成方法可以轻易地获得光学纯的泰妥拉唑的(-)对映异构体。
本发明中“光学纯”指(-)对映异构体中基本上不含(+)对映异构体，或仅含有微量的(+)对映异构体。如果需要，此后用一种碱在适用溶剂中成盐，特别是制成碱金属或碱土金属盐。
可以标准方法对所得产物进行旋光度分析。
例如，将对映异构体溶于二甲基甲酰胺或乙腈中制成0.25％溶液(每20ml溶剂溶50mg样品)，采用常规旋光仪(如Jobin Yvon)进行测量。在二甲基甲酰胺和乙腈中，(-)泰妥拉唑的旋光角度为左旋，熔点为127-130℃(分解)。
可以利用众所周知的方法，采用适当的分离方法，如制备性柱色谱，如手性色谱或高效液相色谱(HPLC)制备光学纯的泰妥拉唑的(-)对映异构体。
手性色谱法的原理基于固定相中手性选择子对于(+)和(-)对映异构体亲和性的不同。该方法可高产率地分离对映异构体。
如果需要，可以按已知方法，如第EP 254,588号专利中描述的方法获得泰妥拉唑的外消旋混合物。因此可以采用氧化剂如过氧苯甲酸与硫醇和吡啶缩合所得的相应硫化物反应进行制备，反应优选在碱如氢氧化钾存在下在适当的溶剂如乙醇中加热进行。
已知的分离泰妥拉唑对映异体的方法可以得到高纯度(-)对映异构体(手性纯度：峰面积至少占98.8％)。
在本发明申请人所进行研究中，确定本发明描述方法所得的泰妥拉唑(-)对映异构体的构型为“S”构型，说明(+)对映异构体为“R”构型。
药理学研究
大鼠体内实验：胃液分泌的体积及pH的测量
本发明申请人采用大鼠幽门结扎模型体内评价泰妥拉唑(+)和(-)对映异构体的药理活性。在一个成熟且有效的模型中，幽门结扎前于不同时间点(10、16和20小时)对动物进行预处理，结扎后4小时测量胃酸分泌的体积和pH。
如下表所示，在这个模型中，10小时后(-)对映异构体药理活性仍然保留。与对照组相比，使pH上升49％(P＜0.01)，胃酸减少约55％(P＜0.01)。而(+)对映异构体的活性已不明显。
    pH     游离酸
(-)对映异构体     +49％     -55％
(+)对映异构体     +30％     30％-
狗体内实验：抗胃酸分泌作用的评价
通过测量给药6天(10mg/kg/天)后胃中pH，本发明申请人研究了泰妥拉唑的(-)对映异构体和(+)对映异构体的抗胃酸分泌作用。在给药的头二天、第6天以及停止给药后的二天中记录24小时胃内pH。将所得pH值与给药前所得基线值作比较。
结果发现泰妥拉唑的(-)对映异构体和(+)对映异构体均能抑制狗的胃酸分泌。但是仅泰妥拉唑的(-)对映异构体在给药的第一天至给药中止后二天内均保持明显的活性。
下表列出了24小时内pH＞3和pH＞4的保持时间，结果以百分比表示。
    24h内的保持时间(％)
    pH＞3     pH＞4
基线值     21     9
第一天     73     55
第二天     82     75
第六天     93     75
大鼠体内实验：恢复出现时间以及病变组织恢复速度的改善的评价
在另一个大鼠体内实验中，本发明申请人发现与泰妥拉唑(+)对映异构体相比，给药(-)对映异构体使溃疡病变的恢复出现时间明显改善。泰妥拉唑的(-)对映异构体的恢复出现时间要比(+)对映异构体早一天。这种令人意想不到的不同点已使得恢复质量明显增加，这是由于给药(-)对映异构体时组织恢复正常的速度增加所致。这些改变包括表层结构损伤的降低，使得食管上皮形态学完全恢复。
(-)对映异构体药理学的定性和定量改善使得食管炎复发的数量明显下降。
药代动力学研究
在本发明申请人对以上所制备的泰妥拉唑的(-)对映异构体进行的研究中，出人意料地发现其药代动力学特性与其它PPI以及(+)对映异构体很不同，说明(-)对映异构体可用于特定适应症的治疗。
如本发明所述实验所示，泰妥拉唑的(-)对映异构体的药代动力学特性明显不同。这一特点非常重要，使得临床医生获得一种适于治疗特定病症的药用产品。
更具体而言，在大量的体内和体外药代动力学的研究中发现泰妥拉唑的(-)对映异构体的出人意料的药代动力学特性。由于药代动力学研究中观察到的可变性，特别是AUCo-inf(曲线下面积)和t(清除半衰期)，对于某些研究对象的基因类型进行评价以确定他们为哪种类型的代谢者(即慢代谢或快代谢)。
必须要指出的是PPI代谢的一个重要特征是它们大部分由基因位于第10染色体的细胞色素CYP2C19所代谢。因此，PPI表现出“基因多态性”，即依患者基因类型的不同活性有所不同。使得血浆药物浓度不同而且易于出现十分有害的药物相互作用。
体外药代动力学和代谢研究
如下表所示，对代谢泰妥拉唑的细胞色素进行的体外实验发现(-)对映异构体和(+)对映异构体的代谢存在明显的不同：
    Vmax(-)     Vmax(+)
    CYP2C19     1.90     12.63
在上表中，Vmax为最大代谢速度，单位为pmol/min/pmol细胞色素。Vmax(-)为泰妥拉唑(-)对映异构体的Vmax。
从这些实验结果可以推导出(-)对映异构体的代谢速度比(+)对映异构体大约慢7倍。因此，泰妥拉唑的(-)对映异构体在人体内的平均保留时间(MRT)比(+)对映异构体更长。
此外，已经发现不同的细胞色素介入泰妥拉唑的代谢。
(-)对映异构体主要由细胞色素CYP3A4代谢，这种细胞色素可以补偿细胞色素CYP2C19的潜在缺陷或阻断。(+)对映异构体通过两种途径代谢，即主要由CYP2C19代谢，少量由CYP3A4代谢。
此外，现已清楚的表明CYP2C19*2/*2基因纯合性突变的个体的泰妥拉唑药代动力学特性与常规人群完全不同。在这种纯合性突变的个体中细胞色素CYP2C19对于泰妥拉唑的代谢活性非常弱。血浆分析表明与(-)对映异构体相比，这些个体对(+)对映异构体的代谢明显增加。这些个体被归类为“慢代谢者”。
与之相反，具有CYP2C19*1/*1基因的个体为“快代谢者”，如下表所述，(-)对映异构体的血浆浓度要高于(+)对映异构体。
    基因类型     代谢活性  (-)对映异构体 (+)对映异构体
CYP2C19*2/*2 细胞色素CYP2C19代谢活性弱＝“慢代谢者” 增加
CYP2C19*1/*1 细胞色素CYP2C19代谢活性正常＝“快代谢者” 增加
考虑到CYP2C19可能出现饱和现象，可以预计给药(-)对映异构体可以降低接受联合给药的患者出现药物相互作用的潜在风险性。
体内药代动力学和代谢研究
在其他采用狗作研究对象的实验中，本发明申请人发现给药泰妥拉唑的(-)对映异构体时代谢速率明显不同，使得泰妥拉唑的(-)对映异构体的半衰期比(+)对映异构体明显更长。
临床研究
为评价本发明的(-)对映异构体和(+)对映异构体药代动力学特性的不同，进行药代动力学研究。
所述研究的实验对象为高加索人，对其急性给药和连续给药(7天)。给药7天后，发现(-)对映异构体的血浆浓度与剂量呈线性关系，浓度-剂量曲线的AUC与实验对象胃内pH以及治疗效果呈相关性。与之相反，实验中发现(+)对映异构体的血浆浓度与剂量不呈线性关系，因此无法预测其效能和药物耐受性。此外，实验中还发现(-)对映异构体的药代动力学的个体差异性要明显小于(+)对映异构体。
在另一项研究中，如下表所述，发现慢代谢者(体内CYP2C19活性低)中泰妥拉唑的(-)对映异构体的清除半衰期要比(+)对映异构体长约4倍。
    慢代谢者     T1/2(h)
    (-)对映异构体     9.7±0.9
    (+)对映异构体     36.7±4.5
以上实验结果证明泰妥拉唑的(-)对映异构体活性的可预见性更好，因此对于接受联合给药的患者而言，能够预测和限制出现药物相互作用的风险。
上述研究所得到的综合结论是泰妥拉唑的(-)对映异构体疗效更优并且安全性更好，从而防止了药物严重毒副作用的出现。
这些出人意料的发现建议仅对泰妥拉唑的一个对映异构体，即(-)对映异构体作提纯并给药，其优点在于：
降低个体间差异，因此可更好的进行使用而且对所有患者而言，治疗响应更为均一；
药物的组织暴露得到改善，这是因为代谢速度更慢，体内平均保留时间(MRT)更长所致；
联合给药时出现药物相互作用的几率降低，实际上(-)对映异构体通过两种途径，即细胞色素2C19和3A4进行代谢，这样可以对可能出现的细胞色素2C19缺陷或阻断进行补偿。
对于各种类型的患者，不论是慢代谢者或快代谢者，使用更为方便。实际上在慢代谢者体内(-)对映异构体被细胞色素CYP3A4所代谢，与患者的基因类型无关，可以得到均一的药代动力学参数。
对于所有类型的患者而言，消化性疾病如胃食管反流、消化道出血和消化不良的典型的和食管症状的治疗效果及治疗安全性得到了改善。
恢复出现的时间提前而且胃部病变组织恢复正常的速度加快。
泰妥拉唑的(-)对映异构体的纯化使得可以测定其药代动力学特性，值得注意的是剂量在10至80mg之间时平均血浆半衰期均为10至12小时。与之相反，以前的研究证明在该剂量范围内，外消旋混合物的平均半衰期约为7小时。
泰妥拉唑的(-)对映异构体的出人意料的特性，更具体而言其特殊的药代动力学和代谢参数表明泰妥拉唑的(-)对映异构体可优选用于治疗需要有效和长期抑制胃酸分泌的消化性疾病。可用于治疗Barrett综合症，这中疾病会造成与胃食管反流有关的癌前病变，患食管腺癌的几率与胃食管反流的出现，病症的严重程度和持续时间直接呈正比关系。
泰妥拉唑的(-)对映异构体也适用于治疗Zollinger-Ellison综合症以及其它涉及胃酸分泌过多的综合症，并且适用于治疗其它PPI难以治疗的胃食管反流、消化道出血的非典型性的和食管的症状，并且特别适用于接受联合用药的患者，尤其是老年患者的治疗。其目的是防止与药物相互作用有关的毒副作用。
泰妥拉唑的(-)对映异构体也可用于治疗幽门螺旋杆菌感染所引起的溃疡，其中优选与一种或多种抗生素联合使用，通过易化溃疡的恢复以及防止复发，能够明显有助于幽门螺旋杆菌的清除。
对治疗上述疾病，特别是Barrett综合症和Zollinger-Ellison综合症以及胃食管反流和消化道出血，泰妥拉唑的(-)对映异构体采用与所选择给药方法如经口服或非胃肠道途径相适应的标准制剂形式进行给药，其中优选为通口服或非肠道途径给药。
例如，可以采用含有泰妥拉唑的(-)对映异构体作为活性剂的片刻或胶囊剂，或口服溶剂或乳剂，或用于非肠道给药的含有泰妥拉唑盐以及一种标准的，药学可接受载体的溶液。泰妥拉唑的(-)对映异构体的盐选自钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐。
以下列出一种适用的片剂配方，其含有30mg泰妥拉唑的(-)对映异构体以及药学可接受的载体和赋形剂，其中包含至少一种耐胃酸的赋形剂：
(-)泰妥拉唑                                    30.0mg
乳糖                                           40.0mg
氢氧化铝                                       17.5mg
羟丙基纤维素                                   8.0mg
滑石粉                                         4.5mg
二氧化钛                                       5.0mg
硬脂酸镁                                       2.0mg
标准赋形剂                                     qs 160.0mg
以下列出一种尺寸为2号的耐胃酸的肠溶胶囊的配方(胶囊壁由乙酰邻苯二甲酸酯、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸树脂组成)。
(-)泰妥拉唑                                    40.0mg
乳糖                                           200.0mg
硬脂酸镁                                       10.0mg
给药剂量由医生按患者状态及疾病严重程度确定。一般为10至120mg/天。优选为10至80mg/天。例如，每天给药1或2个单元剂量(如片剂)，其中单元剂量含10至80mg，优选为15或20至40或60mg的活性物质，给药时间为4至12周。对于适用于幼儿的儿科制剂而言，例如口服溶液，单元剂量可以降低至2或5mg。对于严重的功能失调，优选首次给药采用静脉途径，之后再通过口服途径给药。本发明的优点在于每周给药一片含60-90mg的片剂就可以实现有效的和连续的治疗。
本发明的一个优点是能够治疗上述疾病，包括因幽门螺旋杆菌感染所引起的溃疡，剂量为每天服药一次，而不象其它标准药物，包括标准PPI那样需要每天服药两次。
为描述本发明，以下描述一种制备泰妥拉唑的(-)对映异构体的方法。
实施例
将3L二氯甲烷和360g 5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]咪唑并[4，5-b]吡啶加到一个5L烧瓶中。室温搅拌30min。
将700ml乙腈，5.22g 2，4-二叔丁基-6-[1-S-羟甲基-2-甲基-丙基亚胺基-甲基]-苯酚和2.90g乙酰丙酮钒依次滴加至一个2L烧瓶中，室温搅拌。搅拌30分钟后，将该溶液加到以上溶液中。
搅拌下将125ml 30％的过氧化氢加到反应混合物中，反应在室温下进行，时间为20小时。分出水相后，有机相用水洗二遍，干燥并在减压下浓缩。得到283g所需对映异构体，对映体过量值大于80％(产率75％)。用甲醇/水和DMF/乙酸乙酯混合物进行二次重结晶，所得对映异构体对映体过量值大于99％。
F：127.5℃
[α]D：-186.6(DMF)
UV光谱(甲醇-水)：λmax：272nm，315nm。
红外光谱(KBr)：3006，1581，1436，1364，1262cm-1。
NMR13C(KOH，内标：3-(三甲硅基)-1-丙磺酸钠)δ(ppm)：13.2，15.0，56.6，60.8，62.6，107.2，129.5，130.4，131.9，135.1，150.1，150.5，151.4，156.9，160.7，163.0，166.6。
NMR 1H(DMSO d6，内标：TMS)δ(ppm)：2.20(s，6H)，3.70(s，3H)，3.91(s，3H)，4.69-4.85(m，2H)，6.80(d，J8.5Hz，1H)，7.99(d，J8.5Hz，1H)，8.16(s，H)，13.92(s，1H)。

Claims (13)

1、基本上不含(+)对映异构体的(-)泰妥拉唑，或(-)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶或其盐。
2、一种药物组合物，其中含有基本上不含(+)对映异构体的(-)泰妥拉唑，或(-)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]咪唑并[4，5-b]吡啶，或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学可接受的赋形剂或载体。
3、权利要求2所述的组合物，其中(-)泰妥拉唑为其碱金属或碱土金属盐的形式。
4、权利要求3所述的组合物，其中(-)泰妥拉唑为其钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐的形式。
5、权利要求2至4之一所述的组合物，其中单元剂量含10至80mg活性成分。
6、权利要求2所述的组合物，其包含(-)泰妥拉唑以及一种或多种抗生素。
7、基本上不含(+)对映异构体的(-)泰妥拉唑或其药学可接受的盐在治疗消化性疾病中的应用。
8、基本上不含(+)对映异构体的(-)泰妥拉唑或其药学可接受的盐在制备用于治疗需要有效且长期抑制胃酸分泌的消化性疾病的药物中的应用。
9、基本上不含(+)对映异构体的(-)泰妥拉唑或其药学可接受的盐在制备用于治疗Barrett综合症、胃-食管反流的非典型的和食管症状、以及其它质子泵抑制剂(PPI)难以治疗的消化道出血的药物中的应用。
10、基本上不含(+)对映异构体的(-)泰妥拉唑或其药学可接受的盐在制备用于治疗接受联合用药治疗的患者中的消化性疾病、胃-食管反流和消化道出血的药物中的应用。
11、基本上不含(+)对映异构体的(-)泰妥拉唑或其药学可接受的盐以及一种或多种抗生素在制备用于治疗幽门螺旋杆菌感染所致溃疡的药物中的应用。
12、基本上不含(+)对映异构体的(-)泰妥拉唑或其药学可接受的盐在制备用于防止或治疗食管炎复发的药物中的应用。
13、基本上不含(+)对映异构体的(-)泰妥拉唑或其药学可接受的盐在制备具有经改善的药代动力学的药物中的应用。
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