MXPA05010250A - Procedimiento de preparacion enantioselectiva de derivados de sulfoxidos - Google Patents

Abstract

La invención concierne a un procedimiento de preparación enantioselectiva de derivados substituidos de sulfóxidos. El procedimiento consiste en efectuar una oxidación enantioselectiva de un sulfuro de Formula General (I) a continuación:A-CH2-S-B (I) en la cual A es un núcleo piridilo diversamente substituido y B un residuo heterocíclico que contiene un núcleo bencimidazol o imidazo-piridilo, por medio de un agente oxidante en presencia de un catalizador basado en tungsteno o vanadio y un ligando quiral, seguido en caso necesario de una salificación por una base, para obtener el sulfóxido A-CH2-SO-B (Ia). La anterior es de aplicación a la preparación enantioselectiva de compuestos tales como los enantiómeros del tenatoprazol y de otros sulfóxidos comparables.

Description

PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DERIVADOS DE SULFOXIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención concierne a un procedimiento de preparación enantioselectiva de derivados de sulfóxidos, y más particularmente a un procedimiento de preparación enantioselectivas de compuestos tales como los enantiómeros del tenatoprazol y de otros sulfóxidos comparables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conocen diversos derivados de sulfóxidos, y particularmente piridil- etil-sulfinil-bencimidazoles , útiles en terapias como medicamentos que presentan propiedades inhibidoras de la bomba de protones, es decir de los medicamentos que inhiben la secreción de ácido gástrico y son útiles para el tratamiento de úlceras gástricas y duodenales. El primer derivado conocido de la serie de inhibidores de la bomba de protones es el omeprazol, o 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil]sufinil]-lH-bencimidazol descrito en la Patente EP 001.529, que posee propiedades inhibidoras de la secreción de ácido gástrico, y es ampliamente utilizado como anti-ulcerosos en terapéutica humana.

Otros derivados del bencimidazol de estructuras similares son conocidos bajo sus nombres genéricos, por ejemplo el rabeprazol, el pantoprazol, el lansoprazol, que presentan una analogía estructural, y se agregan al grupo de los piridinil-metil-sulfinil-bencimidazoles . El tenatoprazol, es decir el 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5- dimetil- 2- piridil) etil]sulfinil]imidazo[4, 5-b] piridina, es descrito en la Patente EP 254.588. También forma parte de los medicamentos considerados como inhibidores de la bomba de protones, e igualmente puede ser utilizado en el tratamiento del reflujo gastroesofágico, de las hemorragias digestivas y de las dispepsias . Todos estos compuestos son sulfóxidos que presentan una asimetría al nivel del átomo de azufre y pueden entonces presentarse bajo la forma de mezcla racémica de dos enantiómeros, Puede ser útil separarlos selectivamente bajo de uno u otro de los dos enantiómeros que tengan las configuraciones R y S, o (+) o (-) , respectivamente, cuyas propiedades específicamente pueden ser sensiblemente diferentes. Se han descrito diversos procedimientos en la literatura científica para preparar de manera selectiva o preponderante uno u otro de los enantiómeros de estos sulfóxidos, en particular, el omeprazol y su enantiómero de configuración S, el esoprazol, así como sus sales tales como la sal de sodio o de magnesio. Así, la Patente EP 652,872 describe un procedimiento de preparación de la sal de magnesio del enantiómero (-) del omeprazol por el intermediario del éster que contiene un grupo aciloximetilo quiral, separación de los diastereo-isómeros y la solvólisis en una solución alcalina. La Patente US 5,776,765 describe un procedimiento que utiliza la bioreducción estereoselectiva de la mezcla racémica del sulfóxido de azufre que corresponde, al medio de un microorganismo que comprende una DMSO reductasa, que permite obtener una mezcla fuertemente enriquecida en enantiómero •(-) en relación al enantiómero (+) . La Patente US 5,948,789 concierne a la preparación enantioselectiva de sulfóxidos, y más particularmente del enantiómero (-) del omeprazol o de sus sales de sodio, por oxidación del azufre correspondiente por un hidroperóxido en presencia de un complejo de titanio y de un ligando quiral. El procedimiento descrito en la Patente permite obtener una mezcla enriquecida en uno u otro de los enantiómeros (-) y (+) , según el ligando utilizado. Los trabajos efectuados por la solicitante han permitido mostrar que se le puede obtener de manera enantioselectiva, enantiómeros de derivados de sulfóxidos, y en particular del tenatoprazol, en buenas condiciones de rendimiento y de pureza, por oxidación enantioselectiva del azufre correspondiente en presencia de un catalizador específico a base de tungsteno o de vanadio.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene entonces por objeto un procedimiento de preparación enantioselectiva de derivados de sulfóxidos que poseen una asimetría al nivel del átomo de azufre, procurando que uno u otro enantiómero con una buena pureza y un rendimiento satisfactorio . La invención tiene muy particularmente por objeto un procedimiento de preparación que procura de manera sensiblemente enantioselectiva, el enantiómero (-) y el enantiómero (+) del tenatoprazol. La expresión "de manera sensiblemente enantioselectiva" utilizada en la presente significa que se obtiene el enantiómero querido de manera selectiva o en cantidad predominante en relación al otro enantiómero . De conformidad con el procedimiento de la invención, se efectúa una oxidación enantioselectiva de un sulfuro de fórmula general (I) siguiente A-CH2-S-B (I) en la cual A es un núcleo piridilo diversamente substituido y B un residuo heterocíclico que contiene un núcleo bencimidazol o imidazo-piridilo. por medio de un agente oxidante en presencia de un catalizador a base de tungsteno o de vanadio y de un ligando quiral, seguido, en caso necesario de una salificación por una base. En la fórmula general (I) anterior, A representa de preferencia un grupo piridilo o grupo piridilo que contiene uno o varios substituyentes seleccionados entre los grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, metilo o etilo substituidos por uno o varios átomos de halógeno, amino, alquilamino o dialquilamino en donde la parte alquilo, lineal o ramificado, contiene 1 a 5 átomos de carbono; B representa un heterociclo seleccionado entre los grupos bencimidazol o imidazo- [4, 5-b]-piridilo, substituidos en caso necesario por uno o varios grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, y de preferencia substituidos sobre uno o varios carbonos por un grupo metilo, etilo, metoxi o trihalogenometilo. En la Fórmula General (I) anterior, A es de preferencia un grupo 2-piridilo substituido por uno o varios grupos metilo, etilo, metoxi o trifluorometilo, y más particularmente un grupo 4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridilo. B es de preferencia un grupo 5-metoxi-lH-benci idazolilo o 5-metoxi-imidazo-[4, 5-b]-piridilo. El sulfuro de Fórmula (I) anterior es un producto conocido que puede ser preparado por diversos métodos descritos en la literatura, y por ejemplo por los métodos descritos en las Patentes EP 254,588 y EP 103,553. Se obtiene así un sulfóxido de Fórmula General A-CH2-SO-B (la) en la cual y B tienen las definiciones siguientes . El oxidante utilizado en el procedimiento de la invención es de preferencia un peróxido, y por ejemplo el agua oxigenada, o un hidroperóxido, por ejemplo el hidroperóxido de eumeno o de ter-tiobutilo. Según una forma ventajosa de realización, se utiliza un agua oxigenada a concentración elevada, por ejemplo superior a 30 % o un agua oxigenada complejada por la urea (UHP: peróxido de hidrógeno y urea H2NCONH2.H202) , en lo sucesivo igualmente denominado "UHP" El catalizador a base de tungsteno o de vanadio es un elemento esencial del procedimiento de la invención, que permite favorecer la reacción y obtener el derivado querido con un buen rendimiento. Según la invención, se utiliza de preferencia un catalizador tal como un complejo de oxo-vanadio (V) , por ejemplo preparado a partir del acetil acetonato de vanadio VO (acac)2, o aún un derivado de tungsteno, por ejemplo preparado a partir del trióxido de tungsteno W03. Tales catalizadores están disponibles comercialmente. Igualmente, se puede utilizar un complejo preparado a partir de sulfato de vanadio VOS0 . La selección de ligando constituye otro elemento característico de la invención ya que es un inductor de quiralidad; permite orientar selectivamente la reacción hacia el enantiómero querido. En el marco de la presente invención, en el caso de un catalizador a base de vanadio, el ligando es de preferencia tridentado. El ligando puede ser ventajosamente representado por la Fórmula General (II) siguiente: RO-CR?R2-CR3R4-NR5R6 (II) en donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo o heteroarilo; Ri a R4, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono que pueden eventualmente ser interrumpidos por un heteroátomo tal como el azufre, el nitrógeno y el oxígeno y/o ser substituido por un grupo amino; un grupo arilo; un grupo arilalquilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo heteroarilo o un heterociclo; un grupo heteroarilalquilo o un grupo heterocicloalquilo, con la condición de que Ri no sea idéntico a R2 y/o R3, no sea idéntico a R4, de tal suerte que el ligando posea uno, o dos centros de asimetría; Ri y R2 pueden representar juntos una función carbonilo C=0; Ri y R3, o R2 y R4 pueden formar juntos un ciclo carbonado de 5 o 6 átomos de carbono o un sistema bicíclico de 9 a 10 átomos de carbono uno de cuyos ciclos puede ser aromático; Asimismo, R y R5 pueden formar con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 5 a 6 átomos enlazados; R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un ciclo carbonado que contiene 5 o 6 enlaces, o forman un heterociclo con el átomo de nitrógeno al cual están agregados, o R5 y R6 representan junto con el átomo de nitrógeno una doble ligadura -N=CHAr en donde Ar es un grupo arilo que puede contener de 1 a 3 substituyentes, que contienen de preferencia un grupo hidroxilo. De preferencia, Ar es un grupo 2, hidroxifenilo eventualmente substituido sobre el grupo arilo.

De preferencia, R y R3, o R2 y R, representan un átomo de hidrógeno, mientras que R2 y R o Ri y R3, respectivamente, son, independientemente entre sí, grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o forman juntos un ciclo carbonado de 5 o 6 átomos de carbono o un sistema bicíclico de 9 o 10 átomos de carbono uno de cuyos ciclos puede ser aromático . En el marco de la presente invención: - un "grupo arilo", significa de preferencia un sistema mono- o policíclico que posee uno o varios núcleos aromáticos entre los cuales se puede citar el grupo fenilo, el grupo naftilo, el grupo tetrahidronaftilo, el grupo indanilo y el grupo binaftilo. El grupo arilo puede ser substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente entre sí entre un grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal o ramificado que consta de 1 a 4 átomos de carbono tal como el metilo, el etilo, el propilo o de preferencia el ter-butilo, un grupo nitro, un grupo (C?~C ) -alcoxi y un átomo de halógeno tal como el cloro, el bromo o el yodo, - un "grupo arilalquilo", significa de preferencia un grupo arilo unido a un grupo alquilo que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, un "grupo alcoxicarbonilo", significa de preferencia un grupo alcoxi que contiene de 1 a 4 átomos de carbono unidos a un grupo carbonilo, tal como el grupo metoxicarbonilo, - un "grupo heteroarilo", significa de preferencia un grupo arilo que contiene de 1 a 3 heteroátomos, tales como el nitrógeno, el azufre o el oxígeno, y como tal grupo heteroarilo se puede citar el piridilo, el pirazinilo, el piridalinilo, el quinolilo, el isoquinolilo, etc. - un "heterociclo" o "grupo heterocíclico" significa de preferencia un ciclo de 5 o de 8 enlaces que contienen de 1 a 3 heteroátomos tales como el azufre, el nitrógeno y el oxígeno. Esta definición contiene igualmente los biciclos en los que un grupo heterocíclico tal como se definió precedentemente está fusionado con un grupo fenilo, un grupo ciciohexano u otro heterociclo. Entre los grupos heterocíclicos se pueden citar el imidazolilo, el indolilo, el isoxazolilo, el furilo, el pirazolilo, el tienilo, etc., - un grupo "heteroarilalquilo", significa de preferencia un grupo heteroarilo unido a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia el metilo, un grupo heterocicloalquilo", significa de preferencia un grupo heterocíclico unido a un grupo alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, de preferencia el metilo, tal como el 4 imidazolilmetilo. Más particularmente, el ligando de Fórmula (II) puede ser especialmente un derivado: - de un amino-alcohol, de Fórmula (III) en la cual Rlf R2, R3 y R son tal como se definieron precedentemente. Entre los aminoalcoholes de Fórmula (III) se puede citar particularmente el L- (S-(+)-) o D-valinol (R- (-) -2-amino-3- metil-1-butanol) , el R-ter-leucinol (R- (-) -2-amino-3, 3-dimetil-l-butanol) , el S-ter-leucinol /S- (+) -2-amino-3, 3-dimetil-l-butanol) , y el (lS,2R)-(-)- o (lR,2S)-(+)-l-amino-2-indanol, - de un amino-éter de Fórmula (IV) en la cual R, Rl r R2, R3 y R4 son tal como se definieron precedentemente. - de un aminoácido de Fórmula (V) en la cual R' toma la definición de R3 o R4 tal como se dieron precedentemente. Entre los aminoácidos de Fórmula (V) se puede citar particularmente la L-valina o D- valina, la L-fenilalanina o D- fenilalanina, la L-metionina o D-metionina, la L-histidina o D-histidina y la L-lisina o D-lisina. - de un amino-éster de Fórmula (VI) en la cual R' toma la definición de R3 o R tal como se dieron precedentemente y R", toma la definición de R.

De preferencia, para obtener ligandos particularmente ventajosos, a saber, bases de Schiff, se hacen reaccionar estos amino-alcoholes, amino-éteres, aminoácidos y amino-ésteres respectivamente de Fórmulas (III) , (IV) , (V) y (VI) con un aldehido del ácido salicílico, de Fórmula (VII) en la cual R representa 1 a 2 substituyentes seleccionados independientemente entre sí entre un grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono tal como el metilo, el etilo, el propilo o de preferencia el ter-butilo, un grupo nitro, un grupo (C?-C4) alcoxi y un átomo de halógeno, tal como el cloro, el bromo o el yodo. En el marco de la presente invención, se prefiere muy particularmente los ligandos de Fórmula (II) , derivados de un amino-alcohol de Fórmula (III) , para los cuales Rs y R6 representan junto con el nitrógeno una doble ligadura -N=CHAr en donde Ar es un grupo arilo que contiene de 1 a 3 substituyentes y al menos un grupo hidroxilo, siendo Ar de preferencia un grupo fenilo, Ri y R3 o R2 y R4, representan un átomo de hidrógeno, mientras que R2 y R4 o Ri y R3 respectivamente, son independientemente entre sí, grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia un grupo ter-butilo o forman juntos un ciclo carbonado de 5 o 6 átomos de carbono o un sistema bicíclico de 9 o de 10 átomos de carbono uno de cuyos ciclos puede ser aromático, de preferencia el indanilo. Según la presente invención, se puede seleccionar ventajosamente un ligando en función del catalizador utilizado, y por ejemplo en el caso del tungsteno, se puede utilizar según el enantiómero buscado, un ligando: - que pertenezca a la familia de los alcaloide de quinina tal como la quinina, la quinidina, la dihidroquinidina (DHQD) o la dihidroquinina (DHQ) , - derivados de alcaloides de quinquina tal como el 2, 5-difenil-4, 6-piridin-di-il diéter de hidroquinina (DHQ)2-PYR o el 2,5-difenil-4, 6-piridin-di-il di-éter de hidroquinidina (DHQD)2-PYR. En el caso de un catalizador a base de vanadio, se utiliza de preferencia un ligando representado por la Fórmula (II) anterior que contenga un substituyente sobre el nitrógeno, y por ejemplo una base de Schiff derivada de un aldehido salicílico substituido y de un amino-alcohol quiral. De una forma general, se utiliza de preferencia, en el caso de un catalizador a base de vanadio considerado bajo la forma de acetil acetonato de vanadio, un ligando derivado de un amino-alcohol o de un amino-éter respectivamente de Fórmula (III) o (IV) definidas anteriormente. Por el contrario, se utiliza de preferencia en el caso de un catalizador a base de vanadio considerado bajo la forma de sulfato de vanadio, un ligando derivado de un aminoácido o de un amino-éster respectivamente de Fórmulas (V) o (VI) , tal como se definieron anteriormente. Así, en el caso de un catalizador a base de vanadio, considerado de preferencia bajo la forma de acetil acetonato de vanadio, son particularmente preferidos los ligandos 2, 4-di-ter-butil-6- [l-R-hidroximetil-2-metil-propilimino) -metil]- fenol y su isómero el 2, 4-di-ter-butil-6-[l-S-hidroximetil-2-metil-propilimino) -metil]- fenol que permiten orientar selectivamente la reacción hacia el enantiómero deseado. Así, la utilización del 2, 4-di-ter-butil-6-[l-R-hidroximetil-2-metil-propilimino) - metil]- fenol permite orientar selectivamente la reacción de oxidación de la 5-metoxi-2-[[4-metoxi-3, 5- dimetil- 2- piridil) metil] tio] imidazo [4, 5- b] piridina, para obtener selectivamente el S-tenatoprazol, como se indica a continuación. Asimismo, siempre en el caso de un catalizador a base de vanadio, considerado de preferencia bajo la forma de acetil acetonato de vanadio, es muy particularmente preferido el ligando (IR, 2S) -l-[2-hidroxi-3, 5-di-ter-butil-benciliden) - amino]- indan-2-ol, derivado del amino-indanol a título de amino-alcohol . Así, la utilización de este ligando permite orientar selectivamente la reacción de oxidación de la 5-metoxi-2-[[4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridil)metil]tio]imidazo[4, 5-b]piridina, para obtener selectivamente el S-tenatoprazol, como se indica posteriormente. En las condiciones de operación, el ligando, de preferencia tridentado, forma con el catalizador metálico un complejo asimétrico en el que el metal es oxidado por el oxidante. Según una forma de llevar a la práctica el procedimiento de la invención, la reacción puede ser efectuada en un solvente, y de preferencia en una mezcla de solventes, en medio neutro o débilmente básico, seleccionando un solvente específico del sulfuro y un solvente específico del ligando, seleccionados en el grupo constituido por el metanol, el tetrahidrofurano, el diclorometano, el acetonitrilo, el tolueno, la acetona, el cloroformo, la DMF (dimetilformamida) o la NMP (N-metilpirrolidinona) , solos o en mezcla. La base utilizada en caso necesario puede ser una amina terciaria tal como la piridina, la di-isopropiletilamina o la trietilamina.

Según una variante, el procedimiento puede llevarse a cabo sin adición de una base, pero es preferible evitar trabajar en medio ácido que podría implicar una degradación del producto final. Según la invención es muy particularmente ventajoso, utilizar el catalizador a base de vanadio y el ligando en solución en acetonitrilo, mientras que el sulfuro está en solución en un solvente clorado tal como el diclorometano, la NMP o aún la acetona y reunir las dos soluciones, después de hacer reaccionar el oxidante. La reacción de oxidación se efectúa fácilmente en frío o a temperatura ambiente. Puede ser muy ventajoso efectuar la reacción a una temperatura comprendida entre 0 y 10 °C y de preferencia de aproximadamente 4 a 5 °C para favorecer la enantioselectividad. El procedimiento de la invención es particularmente ventajoso en el medida en la que el oxidante y el catalizador están ampliamente disponibles comercialmente, poco costosos y de fácil utilización. Además, el catalizador puede ser utilizado eficientemente en muy leves cantidades. El rendimiento obtenido en enantiómero es excelente, y, además, el catalizador y el ligando pueden generalmente ser reciclados en buenas condiciones sin parte del exceso enantiomérico. El procedimiento de la presente invención es muy particularmente ventajoso en el caso de la preparación de los enantiómeros del tenatoprazol que puede ser representado por la Fórmula General siguiente: Así, por ejemplo, según el procedimiento de la invención, se puede efectuar ventajosamente una oxidación enantioselectiva de la 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridil)metil]-tio]imidazo[4, 5-b]piridina por medio de agua oxigenada en presencia de trióxido de tungsteno y de (DHQD)2-PYR, para obtener la (-) -5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-dimetil-2-piridil)metil] sulfinil]imidazo [4 , 5-b]piridina . Más particularmente, se ha constatado que la oxidación debido al sulfuro anterior permitía obtener el enantiómero (-) , de configuración S, en excelentes condiciones de pureza y de rendimiento, si se utilizaba un catalizador a base de vanadio asociado a un ligando constituido por el 2, 4-di-ter-butil-6-[l-R-hidroximetil-2-metil-propilimino) -metil]-fenol o el (IR, 2S) -l-[2-hidroxi-3, 5-di-ter-butil-benciliden) -amino]- indan-2-ol en solución en acetonitrilo, mientras que el sulfuro está en solución en diclorometano, o respectivamente en acetona o NMP. Contrariamente, el isómero (+) , de configuración R, puede ser obtenido igualmente en excelentes condiciones de selectividad y de rendimiento utilizando como ligando el 2, 4- di-ter- butil— 6- [1- S- hidroximetil-2-metil-propilimino) - metil]- fenol, (ÍS, 2R) - [2-hidroxi-3, 5-di-ter-butil-benciliden) -amino]- indan-2- ol . Los enantiómeros (-) y (+) del tenatoprazol pueden ser utilizados bajo la forma de sales, particularmente de sal de metales alcalinos o alcalinotérreos, y por ejemplo bajo la forma de sal de sodio, de potasio, de litio, de magnesio o de calcio. Estas sales pueden ser obtenidas a partir del enantiómero (-) o (+) del tenatoprazol previamente aislado, por reacción de salificación siguiendo un método usual de la técnica, por ejemplo por reacción de reactivos minerales básicos que contienen iones contrarios alcalinos o alcalinotérreos. Se comprende que, los enantiómeros (-) y (+) pueden ser obtenidos bajo la forma ópticamente pura simplemente a partir de la mezcla racémica, por cualquier método de separación apropiada, y más particularmente por medio de un método de cromatografía preparativa sobre columna, por ejemplo por cromatografí quiral. Los enantiómeros así separados pueden ser utilizados para controles. Por "forma ópticamente pura" se entiende que el enantiómero (-) está substancialmente exento de enantiómero (+) o no comprende vestigios y recíprocamente. En el caso contrario, una salificación por medio de una base es efectuada a continuación en un solvente apropiado, para formar una sal, en particular una sal de metal alcalino o alcalinotérreo . El principio del método de cromatografía quiral es bien conocido y se basa en la diferencia de afinidad existente entre los enantiómeros (-) y (+) y el selector quiral de la fase estacionaria. Este método permite separar los enantiómeros con un buen rendimiento. El enantiómero (-) del tenatoprazol corresponde a la (-)-5- metoxi- 2[[(4- metoxi- 3,5- dimetil- 2- piridil) metil] sulfinil] imidazo [4,5-b] piridina, o (-)-tenatoprazol. Esta forma puede ser determinada por las mediciones de rotación óptica siguiendo las técnicas usuales. Así, el ángulo de rotación óptica del (-)-tenatoprazol es levógiro en la dimetilformamida, y su punto de fusión es de 130 °C (descomposición) . En el caso de la separación quiral del tenatoprazol, la mezcla racémica utilizada como materia prima puede ser obtenida por medio de los procedimientos conocidos, por ejemplo siguiendo el procedimiento descrito en la Patente EP 254.588. Así, puede ser preparada al tratar por medio de un agente oxidante, tal como un ácido perbenzoico, el sulfuro correspondiente que proviene de la condensación de un tiol y de una piridina, de preferencia en presencia de una base tal como el hidróxido de potasio en un solvente apropiado, por ejemplo, el etanol, en caliente. Los enantiómeros (-) y (+) del tenatoprazol, en el tratamiento de las patologías indicadas posteriormente, pueden ser administrados bajo las formas usuales adaptadas al modo de administración seleccionado, por ejemplo por vía oral o parenteral, de preferencia por vía oral o intravenosa. Se puede utilizar por ejemplo, formulaciones de comprimidos o de cápsulas que contengan cualquiera de los enantiómeros (-) o (+) del tenatoprazol como principio activo, o aún solutos bebibles o emulsiones o soluciones para administración parenteral que contengan una sal de tenatoprazol con un soporte usual aceptable farmacéuticamente. La sal de enantiómero de tenatoprazol puede ser seleccionada por ejemplo entre las sales de sodio, de. potasio, de litio, de magnesio o de calcio. Los enantiómeros (-) y (+) del tenatoprazol obtenidos por medio del procedimiento de la presente invención, pueden ser utilizadas en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de patologías digestivas, en particular aquellas en las que la inhibición de la secreción acida debe de ser intensa y prolongada, para el tratamiento de síntomas de lesiones del reflujo gastro-esofágico, de las hemorragias digestivas resistentes a otros inhibidores de la bomba de protones. La posología es determinada por los practicantes en función del estado del paciente y de la gravedad de la dolencia. Generalmente está comprendida entre 10 y 120 mg, de preferencia entre 20 y 80 mg, de enantiómero (-) o (+) del tenatoprazol por día. Se describen a continuación ejemplos de preparaciones de enantiómeros a fin de ilustrar la presente invención sin limitar el alcance. Ejemplo 1 Preparación del (S) - (-) -tenatoprazol En un balón de 5 litros, se introducen 10 g de 03, 73 g de (DHQD)2-PYR, 3.5 litros de THF y 330 g de 5-metoxi- 2- [[4- metoxi- 3,5- dimetil- 2- piridil) metil] tiol] imidazo [4,5-b] piridina que se mantienen bajo agitación a una temperatura, comprendida entre 4 y 5 °C, y se añaden 120 ml de agua oxigenada al 30 %. Se mantiene el medio reaccionante bajo agitación durante 48 horas, luego se filtra el catalizador y se diluye el filtrado en 10 litros de diclorometano a temperatura ambiente.

La fase orgánica se lava con agua, luego se seca y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 242 g del enantiómero buscado, con un exceso enantiomérico superior al 90 % (rendimiento de 70 %) . Se efectúa una recristalización en la mezcla metanol/agua o DMF/acetato de etilo y se obtiene el enantiómero con un exceso enantiomérico superior al 90 %. El exceso enantiomérico es determinado por cromatografía líquida bajo alta presión con una columna CHIRALPAK AS-H de 20 µm (250 x 4.6 mm) a 25 °C, el eluyente es acetonitrilo (1 ml/min) y la detección se efectúa por espectroscopia U.V. a 305 nm. El tiempo de retención del isómero (S)-(-) es igual a 7.7 minutos y el del isómero (R)-(+) es igual a 5.2 minutos. TF : 129 - 130 °C [cx]20D : -186.6 (c 0.1, DMF) Espectro UV (metanol-agua) : ?max: 272 nm (e = 6180)*, 315 nm (e = 24877) . Infra-rojo (KBr) : 3006, 1581, 1436, 1364, 1262, 1026, 1040 y 823 cm"1.

RMN XH (DMSO d6, referencia : TMS) d (ppm) : 2.20 (s, 6H) , 3.70 (s, 3H) , 3.01 (s, 3H) , 4.69-4.85 (m, 2H) , 6.80 (d, J 8.5 Hz, 1H) , 7.99 (d, J 8.5 Hz, 1H) , 8.16 (s, H) , 13.92 (s, 1H) . RMN 13C (DMSO d6, referencia : TMS) d ) ppm) : 13.2; 15.0; 56.6; 60.8; 62.6; 107.2; 129.5; 130.4; 131.9; 135.1; 150.5; 151.4; 156.0; 160.7; 163.0; 166.6. Ejemplo 2 Preparación del (R) - (+) -tenatoprazol Se procede como en el Ejemplo 1 reemplazando (DHQD)2-PYR por el (DHQ)2-PYR, haciendo reaccionar 120 ml de agua oxigenada sobre la misma cantidad de 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridil)metil]tio]imidazo[4 , 5-b]piridina como en el Ejemplo 1 y utilizando el mismo catalizador. Se obtiene así el enantiómero (+) buscado con un exceso enantiomérico superior a 99 %, después de recristalización en la mezcla de DMF/acetato de etilo. El poder rotatorio, medido en el polarímetro, en dimetilformamida es de [a]20D = + 186 °. Las constantes físicas y espectroscópicas del (R) -(+) -tenatoprazol son idénticos a las del (S)-(-)-tenatoprazol, excepto que el poder rotatorio específico _ [ ]20D = : +185.9 (c 0.1, DMF). Ejemplo 3 Preparación del (S) -(-) -omeprazol (esomeprazol) Tomando de nuevo las condiciones operatorias del Ejemplo 1, y utilizando el 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridil)metil]tio]-lH-bencimidazol en lugar de la 5- metoxi- 2- [[(4 -metoxi- 3, 5- dimetil- 2-piridil) metil]tio]imidazo[4, 5- b]piridina, se obtiene el producto buscado (esomeprazol) con un exceso enantiomérico vecino de 90 % (rendimiento de 72 %) . El producto obtenido es conforme a los datos analíticos disponibles en la literatura. Ejemplo 4 Preparación del (S) -(-) -tenatoprazol En un balón de 5 litros, se introducen 3 litros de diclorometano, luego 360 g de 5-metoxi-2-[[4-metoxi-3, 5-dimetil]-2-piridil)metil]imidazo[4, 5-b]piridina . Se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un balón de 2 litros, se introducen sucesivamente 700 ml de acetonitrilo, 5.22 g de 2, 4-di-ter-butil-6-[l-R-hidroxi-metil-2-metil-propilimino) -metil]- fenol, luego 2.90 g de acetil acetonato de vanadio. La mezcla se agita, a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación esta solución es adicionada a la precedente. A esta mezcla bajo agitación, se adicionan 135 ml de agua oxigenada al 30 % durante 20 horas a temperatura ambiente. Después de separación de la fase acuosa, la fase orgánica es lavada dos veces con agua, luego se seca y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 283 g del enantiómero buscado, con un exceso enantiomérico superior al 80 % (rendimiento de 75 %) . Se efectuaron dos recristalizaciones sucesivas en una mezcla metanol/agua o DMF/acetato de etilo y se obtuvo el enantiómero con un exceso enantiomérico superior al 99 %. TF : 127.5 °C [a]20D : -182 (c 0.1, DMF) . Ejemplo 5 Preparación del ()-(+) -tenatoprazol Se procede como en el ejemplo 4 reemplazando el 2, 4- di-ter-butil-6-[l-R-hidroximetil-2-metil-propilamino) -metil]-fenol por el 2, 4-di-ter-butil-6-[l-S-hidroximetil-2-metil-propilimino) -metil]- fenol. Se obtiene así el enantiómero buscado [a]20D : +185.9 (c 0.1, DMF). Ejemplo 6 Preparación del (S) -(-) -tenatoprazol En un balón de 5 litros, se introducen 1.2 litros de NMP, luego 240 g de 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil) -2-piridil) -metil]tio]imidazo [4, 5-b]piridina. Se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 1 hora 30 minutos .

En un balón de 50 ml, se introducen sucesivamente 18 ml de NMP, 2.9 g de (IR, 2S) -l-[2-hidroxi-3, 5-di-ter-butil-bencilideno) -amino]-indan-2-ol, luego 1.9 g de acetil acetonato de vanadio. La mezcla es agitada a temperatura ambiente. Después de 1 hora 30 minutos esta solución es adicionada al medio reaccionante. A esta mezcla, bajo agitación, se adicionan 95 ml de agua oxigenada al 30 % durante 20 horas a temperatura ambiente. Se hace precipitar el medio reaccionante añadiendo 500 ml de agua. El precipitado es recuperado por filtración, luego es tomado en 5 litros de cloroformo. La fase orgánica es lavada dos veces con agua, luego se seca y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen 126 g del enantiómero buscado, con un exceso enantiomérico superior al 30 % (rendimiento de 50 %) . Se efectúa una sucesión de recristalizaciones en una mezcla de DMF/acetato de etilo y se obtiene el enantiómero con un exceso enantiomérico superior al 99 %. Ejemplo 7 Preparación del (S) -(-) -tenatoprazol En un balón de 10 litros, se introducen 3.7 litros de acetona, luego 30 g de 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil) -2-piridil) -metil]tio] imidazo [4, 5-b]piridina. Se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos .

En un balón de 100 ml, se introducen sucesivamente 30 ml de acetonitrilo, 1.66 g de (IR, 2S) -l-[2-hidroxi- 3, 5-di-ter-butil-benciliden) -amino]-indan-2-ol, luego 1.19 g de acetil acetonato de vanadio. La mezcla es agitada a temperatura ambiente. Después de 1 hora 30 minutos de agitación esta suspensión es adicionada al medio reaccionante. A esta mezcla, bajo agitación, se adicionan 10 g de urea-H202 disuelto en 7 ml de agua y 50 ml de acetona con una duración de 6 horas. Luego, se deja bajo agitación durante doce horas a temperatura ambiente. Se añade una solución de metabisulfito de soda, luego una solución de amoníaco al 20 % y se concentra la acetona. Se lava con 100 ml de cloroformo. La fase acuosa es recuperada, luego neutralizada con ácido acético. "Se extrae dos veces con 200 ml de cloroformo. Después de separación de la fase acuosa, la fase orgánica es secada y concentrada bajo presión reducida. Se obtienen 19 g del enantiómero buscado, con un exceso enantiomérico superior al 50 % (rendimiento del 60 %) . Se efectúa una sucesión de recristalizaciones en una mezcla de DMF/acetato de etilo y se obtiene el enantiómero con un exceso enantiomérico superior al 99 %. Ejemplo 8 Preparación del (S) - (-) -tenatoprazol En un balón de 10 litros, se introducen 4 litros de acetona, luego 30 g de 5-metoxi-2-[[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil ) -2-piridil]-metil]tio]imidazo[4 , 5-b]piridina . Se deja bajo agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un balón de 100 ml, se introducen sucesivamente 25 ml de acetonitrilo, 1.66 g de (IR, 2S) -l-[2-hidroxi-3, 5-di-ter-butil-benciliden) -amino]indan-2-ol, luego 1.19 g de acetil acetonato de vanadio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación esta suspensión es adicionada al medio reaccionante. A esta mezcla, bajo agitación, se adicionan 30 gramos de sulfato de sodio, luego 10 g de urea-H202 disuelto en 7 ml de agua y 50 ml de acetona sobre una duración de 6 horas. Luego, se deja bajo agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añade una solución de metabisulfito de soda, luego una solución de amoníaco al 20 % y se concentra la acetona. Se lava con 100 ml de cloroformo. La fase acuosa es recuperada, luego neutralizada con ácido acético. Se extrae dos veces con 200 ml de cloroformo. Después de separación de la fase acuosa, la fase orgánica se seca y concentra bajo presión reducida. Se obtienen 20.1 g del enantiómero buscado, con un exceso enantiomérico superior a 65 % (rendimiento de 64 %) . Se efectúan una sucesión de recristalizaciones en una mezcla de DMF/acetato de etilo y se obtiene el enantiómero con un exceso enantiomérico superior al 99 %.

Claims (29)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Procedimiento de preparación enantioselectiva de derivados de sulfóxidos o de sus sales de base, caracterizado porque consiste en efectuar una oxidación enantioselectiva de un sulfuro de Fórmula General (I) siguiente A -CH2-S-B (I) en la cual A es un núcleo piridilo diversamente substituido y B un residuo heterocíclico que contiene un núcleo bencimidazol o imidazo-piridilo, por medio de un agente oxidante en presencia de un catalizador a base de tungsteno o de vanadio y de un ligando quiral, seguido, en caso necesario de una salificación por una base, para obtener el sulfóxido A-CH2-SO-B (la)

2. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque, en la Fórmula General (I) , A representa un grupo piridilo o un grupo piridilo que contiene uno o varios substituyentes seleccionados entre los grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, metilo o etilo substituido por uno o varios átomos de halógeno, amino, alquilamino o dialquilamino en donde la parte alquilo, lineal o ramificada, contiene 1 a 5 átomos de carbono; B representa un heterociclo seleccionado entre los grupos bencimidazol o imidazo-[4, 5-b]-piridilo, substituidos en caso necesario por uno o varios grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono.

3. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque los grupos A B son substituidos sobre uno o varios carbonos por un grupo metilo, etilo, metoxi o trihalo-genometilo.

4. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A es un grupo 2-piridilo substituido por uno o varios grupos metilo, etilo, metoxi o trifluorometilo.

5. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, caracterizado porque A es un grupo 4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridilo y B es un grupo 5-metoxi-lH-benci idazolilo o 5-metoxi-imidazo-[4, 5-b]-piridilo.

6. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el enantiómero obtenido es salificado por acción de reactivos minerales básicos que contienen iones contrarios alcalinos o alcalino-térreos.

7. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la sal es una sal de sodio, de potasio, de litio, de magnesio o de calcio.

8. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el oxidante es un peróxido o un hidroperóxido.

9. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el oxidante es agua oxigenada, urea-H202 (UHP) o el hidroperóxido de eumeno o de tertiobutilo.

10. Procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el catalizador es un complejo de oxo-vanadio (V) o un derivado de tungsteno.

11. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el complejo o el derivado es preparado a partir del trióxido de tungsteno, de acetil acetonato de vanadio o del sulfato de vanadio.

12. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el catalizador es una base de vanadio y el ligando es tridentado .

13. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque él ligando es representado por la Fórmula General (II) siguiente: R0-CR?R2-CR3R4-NR5R6 en donde R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo arilo o heteroarilo; Ri a R4, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono que pueden eventualmente ser interrumpidos por un heteroátomo tal como el azufre, el nitrógeno y el oxígeno y/o ser substituido por un grupo amino; un grupo arilo; un grupo arilalquilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo heteroarilo o un heterociclo; un grupo heteroarilalquilo o un grupo heterocicloalquilo, con la condición de que Ri no sea idéntico a R2 y/o R3 no sea idéntico a R, de tal suerte que el ligando posea uno o dos centros de asimetría; Ri y R2 pueden representar juntos una función carbonilo C=0; Ri y R3 o R2 y R4 pueden formar juntos un ciclo carbonado de 5 o de 6 átomos de carbono o un sistema bicíclico de 9 o 10 átomos de carbono uno de cuyos ciclos puede ser aromático; R4 y R5 pueden formar con el átomo de nitrógeno, un heterociclo de 5 o de 6 enlaces; R5 y R6, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono o un ciclo carbonado que contiene 5 o 6 enlaces, o forman un heterociclo con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, o R5 y R6 representan junto con el átomo de nitrógeno una doble ligadura - =CHAr en donde Ar es un grupo arilo que puede contener de 1 a 3 substituyentes, que contienen de preferencia un grupo hidroxilo.

14. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque Ar es un grupo 2 ' -hidroxifenilo eventualmente substituido sobre el grupo arilo.

15. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 13 o 14, caracterizado porque Ri y R3, o R2 y R4, representan un átomo de hidrógeno, mientras que R2 y R4, o Ri y R3, respectivamente, son, independientemente entre sí, grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo o forman juntos un ciclo carbonado de 5 o 6 átomos de carbono o un sistema bicíclico de 9 o de 10 átomos de carbono uno de cuyos ciclos puede ser aromático.

16. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque el grupo arilo es seleccionado entre el grupo fenilo, el grupo naftilo, el grupo tetrahidronaftilo, el grupo indanilo y el grupo binaftilo, el grupo arilo puede ser substituido por 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente entre sí entre un grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo (C?-C ) alcoxi y un átomo de halógeno.

17. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, caracterizado porque el ligando de Fórmula (II) es derivado alternativamente: - de un amino-alcohol, de Fórmula (III) en la cual Ri, R2, R3 y R son tal como se definieron en una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, - de un amino-éter de Fórmula (IV) en la cual R, Ri, R2, R3 y R son tal como se definieron en una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, - de un aminoácido de Fórmula (V) en la cual R' toma la definición de R3 o R4 de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 o, - de un amino-éster de Fórmula (VI) en la cual R' toma la definición de R3 o R de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16 y R", toma la definición de R de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16.

18. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el amino-alcohol de Fórmula (III) es seleccionado entre el L- o D-valinol, el R-ter-leucinol, el S-ter-leucinol y el (lS,2R)-(-)- o (1R,2S) - (+) -l-amino-2-indanol y porque el aminoácido de Fórmula (V) es seleccionado entre la L-valina o D-valina, la L-fenilalanina o D-fenilalanina, la L-metionina o D-metionina, la L-histidina o D-histidina, la L-lisina o D- lisina.

19. Procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, caracterizado porque el ligando de Fórmula (II) es obtenido haciendo reaccionar un amino-alcohol, un amino-éter, un aminoácido o un amino-éster respectivamente de Fórmulas (III) , (IV) , (V) y (VI) tal como se definieron de conformidad con las reivindicaciones 17 y 18 con un aldehido del ácido salicílico, de Fórmula (VII) en la cual R7 representa 1 a 2 substituyentes seleccionados independientemente entre sí entre un grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo (C-C4) alcoxi y un átomo de halógeno.

20. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, caracterizado porque se utiliza, un catalizador preparado a partir del acetil acetonato de vanadio y un ligando derivado de un a ino-alcohol o de un amino-éter respectivamente de Fórmula (III) o (IV) definidos de conformidad con la reivindicación 17 o 18.

21. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el ligando de Fórmula (II) es derivado de un amino-alcohol de Fórmula (III) tal como se define de conformidad con la reivindicación 17, para las cuales Rs y Rs representan junto con el nitrógeno una doble ligadura -N=CHAr en donde Ar es un grupo arilo que contiene de 1 a 3 substituyentes y al menos un grupo hidroxilo, siendo Ar de preferencia un grupo fenilo, Ri y R3 o R2 y R, representan un átomo de hidrógeno, mientras que R2 y R4, o R;_ y R3, respectivamente, son, independientemente entre sí, grupos alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia un grupo ter-butilo o forman juntos un ciclocarbonado de 5 o de 6 átomos de carbono o un sistema bicíclico de 9 o de 10 átomos de carbono uno de cuyos ciclos puede ser aromático, de preferencia el indanilo.

22. Procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, caracterizado porque se utiliza un catalizador preparado a partir de sulfato de vanadio y un ligando derivado de un aminoácido o de un amino-éster respectivamente de Fórmulas (V) o (VI) tal como se definen de conformidad con la reivindicación 17 o 18.

23. Procedimiento de conformidad con las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque el ligando es el 2, 4-di-ter-butil-6- [l-R-hidroximetil-2-metil-propilimino) -metil]- fenol, el 2, 4-di-ter-butil-6-[l-S-hidroximetil-2-metil-propilimino) -metil]- fenol, el (IR, 2S) -l-[2-hidroxi-3, 5-di-ter-butil-benciliden) - amino]-indan-2-ol o el (ÍS, 2R) -l-[2-hidroxi-3, 5-di-ter-butil-benciliden)- amino]- indan-2-ol.

24. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el ligando está en solución en acetonitrilo.

25. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 23 o 24, caracterizado porque se efectúa una oxidación enantioselectiva de la 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridil)metil]tio]-imidazo[4, 5-b]piridina para obtener la (-) -5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dímetil-2-piridil) metil]sulfinil]imidazo[4 , 5-b]-piridina utilizando un catalizador a base de vanadio asociado a un ligando constituido por el 2, 4-di-ter-butil-6-[l-R-hidroxi-metil-2-metil-propilimino) -metil]-fenol o el (IR, 2S)- 1- [2- hidroxi-3, 5-di-ter-butil-benciliden) - amino]-indan- 2- ol en solución en acetonitrilo, mientras que el sulfuro está en solución en diclorometano, o respectivamente en acetona o N-metilpirrolidinona.

26. Procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porque el catalizador es un derivado de tungsteno y el ligando es el 2, 5-difenil-4, 6-piridinil diéter de hidroquinina (DHQ)2-PYR o el 2, 5-difenil-4, 6-piridinil diéter de hidroquinidina (DHQD)2-PYR.

27. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque se efectúa una oxidación enantioselectiva de la 5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridil)metil]tio]-imidazo[4, 5- b] piridina por medio de agua oxigenada en presencia de trióxido de tungsteno y de (DHQD)2-PYR para obtener la (-)-5- metoxi-2- [[(4- metoxi- 3, 5- dimetil- 2- piridil) metil] sulfinil] imidazo [4,5-b] piridina.

28. Procedimiento de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción de oxidación es efectuada en un solvente, en medio neutro o débilmente básico.

29. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el solvente es una mezcla de solventes constituidos de un solvente específico del sulfuro y de un solvente específico del ligando seleccionado en el grupo constituido por el metanol, el tetrahidrofurano, el diclorometano, el acetonitrilo, el tolueno, la acetona, el cloroformo, la dimetilformamida y la N-metilpirrolidinona, solos o en mezcla, y la base es una amina terciaria seleccionada entre la piridina, la di-iso-propiletilamina y la trietilamina.