PT2106397E - Processo para a preparação de esomeprazol enantiomericamente puro - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ESOMEPRAZOL ENANTIOMERICAMENTE PURO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um processo melhorado e comercialmente viável para a preparação de esomeprazol enantiomericamente puro em forma pura ou sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus solvatos, incluindo hidratos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 omeprazol, de fórmula química 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, e seus usos estão descritos na patente de invenção europeia n.° 5129. 0 omeprazol é um conhecido inibidor da secreção gástrica e é útil enquanto agente antiulceroso. 0 omeprazol possui um centro estereogénico de enxofre e, por isso, existe sob a forma de dois isómeros ópticos como R-omeprazol e S-omeprazol (esomeprazol).

Os processos de resolução de racematos de 2 —(2 — piridinilmetilsulfinil)-lH-benzimidazoles substituídos foram, por exemplo, descritos na patente de invenção DE 4035455 e na publicação PCT n.° WO 94/27988. De acordo com estes processos, o éter quiral, como é o caso do fenquiloximetil ou do grupo metilo aciloxi quiral, como o mandeloil, é introduzido na posição 1 do anel benzimidazol do composto sulfóxido racémico de forma a obter uma mistura 2 diastereomérica. De seguida, os diasterómeros são separados e o isómero desejado é libertado de um diasterómero separado. 0 processo requer a preparação de cloreto de fenquiloximetil e, de seguida, a reacção com o composto racémico; ou a introdução do grupo clorometil na posição 1 do anel benzimidazol, seguida pela reacção com o auxiliar quiral. Estes intermédios são dificeis de preparar e envolvem diversos passos. A publicação PCT n.° WO 02/098423 diz respeito a um complexo de inclusão de (S)-omeprazol com ciclodextrinas. O processo inclui a adição de uma ciclodextrina a uma solução aquosa de um isómero óptico substancialmente puro de um composto benzimidazol ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o isolamento do complexo de inclusão assim formado a partir da solução. A resolução de compostos sulfóxido, incluindo o omeprazol racémico, foi descrita na publicação PCT n.° WO 2004/002982. O método requer reagentes dispendiosos, como é o caso dos compostos de titânio, e dois reagentes quirais, nomeadamente o dietil-D-tartarato e o ácido L-mandélico. A síntese enantioselectiva encontra-se descrita, por exemplo, no artigo Euro. J. Biochem. 166 (1987) 453 e na patente de invenção norte-americana n.° 5 948 789. As desvantagens destes métodos residem na manutenção do controlo estrito das condições e das quantidades de agentes oxidantes por forma a evitar a oxidação do sulfóxido em impurezas de sulfonas. Além disso, estes métodos requerem a utilização de reagentes dispendiosos como o isopróxido de titânio e dietil-D-tartarato.

Os sais alcalinos de (S)-enantiómero de omeprazol (esomeprazol), os preparados farmacêuticos destes sais e o 3 método de tratamento de doenças relacionadas com o ácido gástrico através do recurso aos mesmos, encontram-se descritos nas patentes de invenção norte-americanas n.° 4 738 974, 5 877 192 e 5 714 504.

Na publicação PCT n.° WO 2004/099181 AI encontra-se descrito um sal de bário do (S)-enantiómero de omeprazol, o processo para a preparação do referido sal de bário, composições farmacêuticas que incluem o sal e um método de tratamento de úlceras gastrointestinais que incluem a administração do sal.

Na publicação PCT n.° WO 2004/099182 AI encontra-se descrito um sal de zinco do (S)-enantiómero de omeprazol, o processo para a preparação do referido sal de zinco, composições farmacêuticas que incluem o sal e um método de tratamento de úlceras gastrointestinais que incluem a administração do sal.

Na publicação PCT n.° WO 2006/120520 AI encontra-se descrito um sal de estrôncio do sal de esomeprazol e um processo para a preparação do mesmo, que inclui a reacção da base livre do esomeprazol ou de um sal de sódio, potássio ou litio de esomeprazol com uma fonte de estrôncio.

Na publicação PCT n.° WO 2005/105786 AI encontra-se descrito um processo estereoselectivo para a preparação de sulfóxidos substituídos que inclui a reacção do omeprazol racémico com cloreto de (S)-canforsulfonil para formar uma mistura diastereomérico, separando os diastereómeros através da cristalização fraccional mediante desprotecção, por forma a render esomeprazol.

Na publicação PCT n.° WO 2005/116011 AI encontra-se descrito um processo para a síntese estereoselectiva de 4 sulfóxidos substituídos, em que 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]tio]-lH-benzimidazol é feita reagir com cloreto de (R)-canforsulfonil para formar uma mistura de 1-(R)-canforsulfonil-5- e 6-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metiltio]-lH-benzimidazol, oxidada de forma a obter um excesso diastereomérico de 1-(R)-canforsulfonil-(5) (e 6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4- metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-lH-benzimidazol sobre 1-(R)-canforsulfonil-(5) (e 6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4- metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-lH-benzimidazol, os diastereómeros são separados através de cristalização fraccional e o 1-(R)-canforsulfonil-(5- e 6-)-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-lH-benzimidazol separado é desprotegido por forma a render esomeprazol.

Na publicação PCT n.° WO 2007/013743 AI encontra-se descrito um processo para a preparação de esomeprazol opticamente puro que inclui a dissolução de (S)-(-)-binol, uma base fraca e a forma racémica de omeprazol numa mistura de um solvente orgânico compatível com água e refugo a elevada temperatura, o arrefecimento da solução misturada de forma a cristalizar o complexo de inclusão de esomeprazol e (S)-(-)-binol, e a remoção da fracção (S)-(-)-binol do complexo de inclusão cristalizado.

Na patente de invenção WO 92/08716 AI encontram-se descritas piridilmet il sulfinil -lff-benzimidazoles enantiomericamente puras, um método para a preparação das mesmas e intermediários necessários para a sua preparação.

No entanto, mantém-se a necessidade de se conseguir um processo optimizado e comercialmente viável para a preparação de esomeprazol enantiomericamente puro que possa 5 resolver os problemas supra referidos associados aos processos descritos anteriormente, que sejam adequados a uma preparação em larga escala, em termos de simplicidade, rendimento quimico e pureza do produto.

Constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um processo optimizado e comercialmente viável para a preparação de esomeprazol enantiomericamente puro de forma neutra ou sob a forma de um sal f armaceuticamente aceitável ou sob seus solvatos, incluindo hidratos.

DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de esomeprazol enantiomericamente puro de fórmula I:

ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que inclui: a) a hidrolização de um composto diastereomérico que contém uma mistura de 1-(S)-canforsulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol e 1-(S)-canforsulfonil-6-metoxi-2-[(3,5- dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol, de fórmula II: 6

contaminado com um composto diastereomérico indesejado contendo uma mistura de 1-(S)-canforsulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-1H-benzimidazol e 1-(S)-canforsulfonil-6-metoxi-2-[(3,5- dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-1H-benzimidazol de fórmula III:

com uma base hidróxido seleccionado entre o grupo constituído por hidróxido de bário, hidróxido de estrôncio e hidróxido de césio, num solvente, de forma a render os correspondentes sais de esomeprazol de fórmulas IVa, IVb ou IVC:

OMa (ou) 6a IV, 7

b) o isolamento do sal formado no passo (a) enquanto sólido cristalino; e c) a neutralização do sal de esomeprazol formado no passo (b) com um ácido por forma a obter esomeprazol enantiomericamente puro de fórmula I e, opcionalmente, a conversão do esomeprazol transformado em sais farmaceuticamente aceitáveis de esomeprazol. 0 termo "esomeprazol enantiomericamente puro" diz respeito a esomeprazol com um teor de impureza isomérica (R-omeprazol) com menos de cerca de 0,1% por peso medido através de Cromatografia Liquida de Alta Resolução (HPLC), preferivelmente menos de cerca de 0,05% por peso e ainda mais preferivelmente sem vestígios de impureza isomérica. 0 termo "composto diastereomérico de fórmula II contaminado com composto isomérico indesejado de fórmula 8 III" diz respeito ao composto de fórmula II que contém um teor de composto diastereomérico indesejado de fórmula III de cerca de ou superior a 0,1% até um máximo de 45% por peso. A base hidróxido preferível utilizada no passo (a) é hidróxido de bário ou o hidróxido de estrôncio. 0 composto diastereomérico de fórmula III é usado como material de base e pode ser obtido através de processos previamente descritos, por exemplo, através dos processos descritos nas publicações PCT números WO 2005/105786 AI e WO 2005/116011 AI. 0 solvente utilizado na reacção no passo (a) é seleccionado entre o grupo constituído por um solvente éster como o acetato de etilo, o acetato de metilo, o acetato de isopropilo, o acetato metil terc-butílico e o formato de etilo; um solvente alcoólico como o metanol, etanol e álcool isopropílico; acetonitrilo; tetrahidrofurano; dimetilformamida; dimetilsulfóxido; dioxano; um solvente aromático de hidrocarboneto, como o benzeno, tolueno, xileno; um solvente hidrocarboneto halogenado, como o cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloreto de etileno; um solvente cetónico como a acetona, cetona metil etílica, cetona metil isobutílica, cetona dietílica; um solvente de éter como o éter metil terc-butílico e o éter dietílico; dietil carbonato; e uma mistura dos mesmos. Preferivelmente, o solvente é um solvente alcoólico ou um solvente cetónico, e mais preferivelmente, o solvente é metanol, etanol ou álcool isopropílico. 9 A reacçao no passo (a) pode ser levada a cabo a menos de 30°C, preferivelmente entre os 0°C e os 20°C, e mais preferivelmente entre os 0°C e os 15°C. 0 isolamento do sal de esomeprazol no passo (b) pode ser levado a cabo através dos métodos conhecidos, como o arrefecimento, a remoção parcial do solvente da solução, a adição de solvente em precipitação ou uma combinação dos mesmos. 0 ácido usado no passo (c) pode ser um ácido orgânico ou inorgânico. Preferivelmente, o ácido orgânico é seleccionado entre o grupo constituído por ácidos carboxílicos como o ácido acético e o ácido fórmico; e ácidos sulfónicos como o ácido metano-sulfónico. 0 ácido orgânico mais preferível é o ácido acético. 0 ácido inorgânico preferível é um ácido mineral como o ácido sulfúrico, o ácido clorídrico e o ácido fosfórico.

Preferivelmente, pode ser utilizada uma solução aquosa de ácido para neutralização e, mais preferivelmente, pode ser utilizado ácido aquoso diluído. A reacção de neutralização no passo (c) pode preferivelmente ser levada a cabo num sistema de solvente que contenha água e um solvente orgânico. 0 solvente orgânico adequado é seleccionado entre o grupo constituído por solvente éster como o acetato de etilo, o acetato de metilo, o acetato de isopropilo, o acetato metil terc-butílico e o formato de etilo; solventes de hidrocarbonetos halogenados, como o cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloreto de etileno; e solventes de hidrocarbonetos, como o benzeno, tolueno, xileno. Mais preferivelmente, o solvente orgânico é cloreto de metileno, clorofórmio ou acetato de etilo. 10 A reacção de neutralização no passo (c) pode preferivelmente ser levada a cabo a menos de 40°C, mais preferivelmente entre os 0°C e os 30°C e ainda mais preferivelmente, entre os 0°C e os 20°C. 0 esomeprazol enantiomericamente puro de fórmula I obtido no passo (c) pode ser convertido em sais farmaceuticamente aceitáveis através dos métodos convencionais .

Os sais de esomeprazol farmaceuticamente aceitáveis preferíveis são os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio, e seus solvatos, incluindo os hidratos dos mesmos.

Os exemplos seguintes são apresentados com um intuito meramente ilustrativo da presente invenção, sem que tais constituam qualquer tipo de limitação ao âmbito da invenção.

Exemplos de referência

Exemplo de referência 1

Dissolveu-se o racemato de 5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil]-lH-benzimidazol (15 g) em diclorometano (150 ml) e adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (8,5 g) à solução. Arrefeceu-se a solução entre 0-5°C. Cloreto de (S)-canforsulfonil (13,3 g) dissolvido em 25 ml de cloreto de metileno adicionou-se lentamente, durante uma hora, entre 0-5°C. Manteve-se a mistura de reacção entre os 0°C e entre os 5°C durante 3 horas. Ajustou-se o pH entre 6,0-6,5 com ácido acético e de seguida adicionou-se água gelada (60 ml) . Separaram-se as 11 camadas. Lavou-se a camada orgânica com 105 de cloreto de sódio aquoso. Destilou-se a camada orgânica sob pressão reduzida de forma a obter um resíduo que contenha a mistura diastereomérica de 1-(S)-canforsulfonil-5-metoxi-2-[ (3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R/S)-sulfinil]-1H-benzimidazol e 1-(S)-canforsulfonil-6-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R/S)-sulfinil]-lH-benzimidazol (23 g).

Exemplo de referência 2

Agitou-se o resíduo (23 g) obtido no exemplo de referência 1 com álcool isopropílico (60 ml) durante 2 horas a 25°C e submeteu-se a refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se a solução a 25°C e manteve-se durante 3 horas. Recolheu-se o sólido obtido através de filtração. Agitou-se o sólido em metanol (90 ml) durante 30 minutos e filtrou-se para se obterem 8,1 g de uma mistura de 1 — (S) — canforsulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-lH-benzimidazol e 1—(S)— canforsulfonil-6-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-lH-benzimidazol (Teor da mistura de 1-(S)-canforsulfonil-5-metoxi-2-[(3, 5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-lH-benzimidazol e 1-(S)-canforsulfonil-6~metoxi-2-[(3, 5~dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-lH-benzimidazol: 12%)

Exemplos

Exemplo 1 12

Passo I:

Adicionou-se metanol (300 ml) a um composto contendo uma mistura de 1-( S)-canforsulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol e 1-(S)-canforsulfonil-6-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-lH-benzimidazol (30 g, obtido de acordo com o processo descrito no exemplo de referência 2) sob agitação, entre os 25°C e entre os 30°C. Arrefeceu-se o conteúdo entre os 0°C e entre os 5°C e de seguida, a solução de Ba(0H)2.

Adicionou-se lentamente 8H20 (60 g) em metanol (30 ml) durante 30 minutos entre os 0°C e entre os 5°C. Agitou-se a massa resultante durante 30 minutos entre os 0°C e entre os 5°C, filtrou-se o sólido, lavou-se com metanol gelado (15 ml) e de seguida secou-se entre os 50°C e entre os 60°C de forma a render 15,2 g de sal de bário de esomeprazol (pureza enantiomérica: 100%).

Passo II:

Adicionou-se cloreto de metileno (225 ml) e água (90 ml) a sal de bário de esomeprazol (15,2 g, obtido no passo I) sob agitação entre os 25°C e entre os 30°C. Arrefeceu-se o conteúdo a 15°C e ajustou-se o pH da massa entre 6.5 e 7.0 com ácido acético. Agitou-se a massa resultante durante 15 minutos, separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno (100 ml) . Lavou-se toda a camada orgânica com uma solução de NaCl a 5% (100 ml), secou-se sob sulfato de sódio e destilou-se a camada orgânica resultante sob vácuo a 40°C e, de seguida, co- 13 destilou-se com metanol (100 ml), resultando em 13,1 g de esomeprazol puro como resíduo (pureza enantiomérica: 100%).

Passo III:

Adicionou-se metanol (26 ml) ao resíduo (13,1 g, obtido no passo II) sob agitação entre os 25°C e entre os 30°C. Arrefeceu-se o conteúdo entre os 10°C e entre os 15°C e, de seguida, adicionou-se a solução de hidróxido de sódio (3,25 g) em metanol durante 15 a 30 minutos, a 10°C. Agitou-se a massa resultante durante 20 minutos, elevou-se a temperatura da massa entre os 25°C e entre os 30°C e, de seguida, agitou-se durante 10 horas entre os 25°C e entre os 30°C. Arrefeceu-se a massa da reacção entre os 5°C e entre os 10°C e de seguida agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o sólido, lavou-se com metanol gelado (13 ml) seguido de éter diisopropí lico (50 ml), e de seguida, secou-se entre os 50°C e entre os 55°C, obtendo-se 10,2 g de sal de sódio de esomeprazol (pureza enantiomérica: 100%) .

Exemplo 2 Passo I:

Adicionou-se metanol (300 ml) a um composto contendo uma mistura de 1-(S)-canforsulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol e 1-(S)-canforsulfonil-6-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol (30 g, obtido de acordo com o processo 14 descrito no exemplo de referência 2) sob agitação, entre os 25°C e entre os 30°C. Arrefeceu-se o conteúdo entre os 0°C e entre os 5°C e de seguida, a solução de Sr(OH)2· Adicionou-se lentamente 8H20 (51,4 g) em metanol (300 ml) durante 30 minutos entre os 0°C e entre os 5°C. Agitou-se a massa resultante durante 30 minutos entre os 0°C e entre os 5°C, filtrou-se o sólido, lavou-se com metanol gelado (15 ml) e de seguida secou-se entre os 50°C e entre os 60°C de forma a render 15,9 g de sal de estrôncio de esomeprazol puro (pureza enantiomérica: 100%).

Passo II:

Adicionou-se cloreto de metileno (235 ml) e água (95 ml) a sal de estrôncio de esomeprazol (15,9 g, obtido no passo I) sob agitação entre os 25°C e entre os 30°C.

Arrefeceu-se o conteúdo a 15°C e ajustou-se o pH da massa entre 6,5 e 7,0 com ácido acético. Agitou-se a massa resultante durante 15 minutos, separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno (100 ml) . Lavou-se toda a camada orgânica com uma solução de NaCl a 5% (100 ml), secou-se sob sulfato de sódio e destilou-se a camada orgânica resultante sob vácuo a 40°C e, de seguida, co-destilou-se com metanol (100 ml), resultando em 13,5 g de esomeprazol puro como resíduo (pureza enantiomérica: 100%).

Passo III:

Adicionou-se metanol (26 ml) ao resíduo (13,5 g, obtido no passo II) sob agitação entre os 25°C e entre os 15 30°C. Arrefeceu-se o conteúdo entre os 10°C e entre os 15°C e, de seguida, adicionou-se a solução de hidróxido de sódio (3,25 g) em metanol durante 15 a 30 minutos, a 10°C. Agitou-se a massa resultante durante 20 minutos, elevou-se a temperatura da massa entre os 25°C e entre os 30°C e, de seguida, agitou-se durante 10 horas entre os 25°C e entre os 30°C. Arrefeceu-se a massa da reacção entre os 5°C e entre os 10°C e de seguida agitou-se durante 1 hora. Filtrou-se o sólido, lavou-se com metanol gelado (13 ml) seguido de éter diisopropí lico (50 ml), e de seguida, secou-se entre os 50°C e entre os 55°C, obtendo-se 10,4 g de sal de sódio de esomeprazol (pureza enantiomérica: 100%) . 16

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • EP 5129 A [0002] • DE 4035455 [0003] • WO 9427988 A [0003] • WO 02098423 A [0004] • WO 2004002982 A [0005] • US 5948789 A [0006] • US 4738974 A [0007] • US 5877192 A [0007] • US 5714504 A [0007] WO 2004099181A1 A [0008] WO 2004099182A1 A [0009] WO 2006120520A1 A [0010] WO 2005105786A1 A [0011] [0021] WO 2005116011A1 A [0012] WO 2007013743A1 A [0013] • WO 9208716 AI [0014] • WO 2005116011 AI [0021]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • Euro. J. Biochem. 1987, vol. 166, 453 [0006]

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de esomeprazol enantiomericamente puro de fórmula I:

H ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que inclui: a) a hidrolização de um composto diastereomérico que contém uma mistura de 1-(S)-canforsulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-1H-benzimidazol e 1-(S)-canforsulfonil-6-metoxi-2-[(3,5- dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(S)-sulfinil]-lH-benzimidazol, de fórmula II:

II contaminado com um composto diastereomérico indesejado contendo uma mistura de 1-(S)-canforsulfonil-5-metoxi-2-[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-lH- benzimidazol e 1-(S)-canforsulfoni1-6-metoxi-2-[(3,5- dimetil-4-metoxi-2-piridil)metil-(R)-sulfinil]-1H-benzimidazol de fórmula III: 2

com uma base hidróxido seleccionada entre o grupo constituído por hidróxido de bário, hidróxido de estrôncio e hidróxido de césio, num solvente, de forma a se obter os correspondentes sais de esomeprazol de fórmulas IVa, IVb ou IVC: HjC

OWIe

IV, (ou)

(ou) 3

Cs b) o isolamento do sal formado no passo (a) sob a forma de um sólido cristalino; e c) a neutralização do sal de esomeprazol formado no passo (b) com um ácido por forma a obter esomeprazol enantiomericamente puro de fórmula I e, opcionalmente, a conversão do esomeprazol transformado em sais farmaceuticamente aceitáveis de esomeprazol.

2. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, em que a base hidróxido é um hidróxido de bário ou um hidróxido de estrôncio.

3. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, em que o solvente utilizado no passo (a) é seleccionado entre o grupo constituído por um solvente éster como o acetato de etilo, o acetato de metilo, o acetato de isopropilo, o acetato metil terc-butilico e o formato de etilo; um solvente alcoólico como o metanol, etanol e álcool isopropílico; acetonitrilo; tetrahidrofurano; dimetilformamida; dimetilsulfóxido; dioxano; um solvente aromático de hidrocarboneto, como o benzeno, tolueno, xileno; um solvente hidrocarboneto halogenado, como o cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloreto de etileno; um solvente cetónico como a acetona, cetona metil etílica, cetona metil isobutílica, cetona dietílica; um solvente de éter como o 4 éter metil terc-butílico e o éter dietílico; dietil carbonato; e uma mistura dos mesmos.

4. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 3, em que o solvente é um solvente alcoólico ou um solvente cetónico.

5. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 4, em que o solvente é metanol, etanol ou álcool isopropilico.

6. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, em que a reacção do passo (a) é levada a cabo numa temperatura inferior a 30°C.

7. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 6, em que a reacção é levada a cabo numa temperatura entre os 0°C e entre os 20°C.

8. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 7, em que a reacção é levada a cabo numa temperatura entre os 0°C e entre os 15°C.

9. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, em que o ácido usado no passo (c) é um ácido orgânico ou um ácido inorgânico.

10. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 9, em que o ácido orgânico é seleccionado entre o grupo constituído por ácidos carboxílicos como o 5 ácido acético e o ácido fórmico, e ácidos sulfónicos como o ácido metano-sulfónico.

11. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 10, em que o ácido orgânico é ácido acético.

12. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 9, em que o ácido inorgânico é um ácido mineral como o ácido sulfúrico, o ácido clorídrico e o ácido fosfórico.

13. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 1, em que a reacção de neutralização no passo (c) é levada a cabo num sistema solvente contendo água e um solvente orgânico.

14. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 13, em que o solvente orgânico é seleccionado entre o grupo constituído por solventes éster como o acetato de etilo, o acetato de metilo, o acetato de isopropilo, o acetato metil terc-butilico e o formato de etilo; solventes de hidrocarboneto halogenado, como o cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, dicloreto de etileno e solventes de hidrocarboneto, como o benzeno, tolueno e xileno.

15. Processo de acordo com o reivindicado na reivindicação 14, em que o solvente orgânico é cloreto de metileno, clorofórmio ou acetato de etilo.