CN105085514A - 马来酸甲麦角新碱化合物及其制备方法 - Google Patents
马来酸甲麦角新碱化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105085514A CN105085514A CN201510509051.1A CN201510509051A CN105085514A CN 105085514 A CN105085514 A CN 105085514A CN 201510509051 A CN201510509051 A CN 201510509051A CN 105085514 A CN105085514 A CN 105085514A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- ergometrine maleate
- methyl ergometrine
- compound
- crude product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种马来酸甲麦角新碱化合物及其制备方法，属于化学医药技术领域。该化合物用Cu-Ka辐射，使用2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.459°、17.820°、18.740°、21.159°处有特征峰。本发明所述的马来酸甲麦角新碱化合物具有稳定性高、重现性好、对苛刻条件不敏感、便于长期贮存等特点。此外，本发明所述的制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法具有成本低，易操作，收率高，纯度好的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法，具体涉及一种马来酸甲麦角新碱化合物及其制备方法，属于化学医药技术领域。
背景技术
马来酸甲麦角新碱，化学名为(8S)6－甲基－N－[(S)－1－羟甲基丙基]－9，10－二脱氢麦角灵－8－甲酰胺顺丁烯二酸盐(1:1)，其化学结构式如Ⅰ所所示。
马来酸甲麦角新碱最早由瑞士Sandoz公司(现为Novartis公司)开发，1946年11月上市，目前已在多个国家上市销售，商品名为Methergine。有片剂和注射剂2个剂型，临床适用于预防和治疗产后或流产后子宫收缩无力或恢复不佳引起的子宫出血。
马来酸甲麦角新碱是麦角新碱的半合成衍生物，为一种强有力的子宫收缩剂，对子宫平滑肌有高度选择性，直接作用于子宫平滑肌，作用强而持久。其作用的强弱与子宫生理状态和用药剂量有关。妊娠子宫对本品较未孕子宫敏感，对临产或产后子宫更为敏感。它与缩宫素作用的不同点主要是，不仅对子宫底而且对子宫颈部也有很强的收缩作用，剂量稍大即产生强直性收缩，故不适于催产和引产；但由于子宫肌强直性收缩，机械压迫肌纤维中的血管，而达到阻止出血。
目前，新药研发中开发固体药物新的存在形式成为热点，因为固体药物新的存在形式有可能导致该固体药物稳定性、溶出度等性能的提高。鉴于此，开发马来酸甲麦角新碱新的存在形式成为必要的研究方向。
发明内容
本发明对于马来酸甲麦角新碱进行了大量的、系统的研究，克服了现有技术所存在的缺陷，提供了一种马来酸甲麦角新碱化合物，该马来酸甲麦角新碱化合物具有稳定性高、流动性强等优点。此外，本发明提供该马来酸甲麦角新碱化合物的制备方法。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种马来酸甲麦角新碱化合物，该化合物具有式Ⅰ所标示的化学结构，
该化合物用Cu-Ka辐射，使用2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.459°、17.820°、18.740°、21.159°处有特征峰。
上述马来酸甲麦角新碱化合物，该化合物用Cu-Ka辐射，使用2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.861°、15.219°、20.920°、21.801°、23.680°、27.079°、28.538°处有特征峰。
上述马来酸甲麦角新碱化合物，该化合物TG-DSC图谱显示在197.7℃有一个尖锐放热峰，并伴有失重现象，系其分解峰；在150℃以下没有失重，表明分子中无结晶水或结晶溶剂。
上述马来酸甲麦角新碱化合物，该化合物在400～4000cm-1扫描，红外光谱图谱显示在3246cm-1、3067cm-1、2965cm-1、2359cm-1、1645cm-1、1576cm-1、、1478cm-1、、1454cm-1、1348cm-1、1059cm-1处有特征峰。
一种制备上述马来酸甲麦角新碱化合物的方法，包括如下步骤：
马来酸甲麦角新碱粗品加热溶于结晶溶剂中，加入活性白土搅拌，过滤；滤液冷却析晶后分离，干燥得到马来酸甲麦角新碱化合物。
上述制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇或甲醇与乙醇任意质量比例的混合物；所述马来酸甲麦角新碱粗品加热，其加热至温度为50～70℃。
上述制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，所述马来酸甲麦角新碱粗品与结晶溶剂的质量比为1:5～50。
上述制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，所述马来酸甲麦角新碱粗品与活性白土的质量比为5～20：1。
上述制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，所述冷却析晶的温度为-5～5℃。
优选的，上述制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，所述结晶溶剂为乙醇与甲醇以质量比为1～10:1的混合物；所述马来酸甲麦角新碱粗品与结晶溶剂的质量比为1：10～20；所述马来酸甲麦角新碱粗品加热，其加热至温度为60℃；所述马来酸甲麦角新碱粗品与活性白土的质量比为10：1；所述冷却析晶温度为0℃。
在研究开发过程中，对本发明所述的马来酸甲麦角新碱化合物的稳定性进行了研究，考察了高温、高湿、光照条件下马来酸甲麦角新碱化合物的稳定性。实验证明在上述条件下，10天内最大单杂和总杂未见明显增长，高温10天苛刻实验样品经与0天马来酸甲麦角新碱化合物X-射线粉末衍生图谱对比图谱无差异。为进一步考察马来酸甲麦角新碱化合物的长期稳定性，本发明还针对马来酸甲麦角新碱化合物室温留样，考察1年后马来酸甲麦角新碱化合物的纯度。实验证明其最大单杂和总杂未见明显增长，证实了本发明所述的马来酸甲麦角新碱化合物临床用药安全可靠。总之，本发明所述的马来酸甲麦角新碱化合物具有稳定性高、重现性好、对苛刻条件不敏感、便于长期贮存等特点。此外，本发明所述的制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法具有成本低，易操作，收率高，纯度好的特点。
附图说明
图1是马来酸甲麦角新碱化合物的X-射线粉末衍射图谱。
图2是马来酸甲麦角新碱化合物高温10天与0天的X-射线粉末衍射对比图谱。
图3是马来酸甲麦角新碱化合物热重-差示扫描量热分析图谱。
图4是马来酸甲麦角新碱化合物红外光谱图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，不对本发明构成任何限制。
实施例1本发明所述马来酸甲麦角新碱化合物的制备
称10g马来酸甲麦角新碱粗品，30g甲醇，120g乙醇依次加入250mL单口反应瓶中，加热至60℃溶解；加入1g活性白土，搅拌30分钟后，趁热过滤，滤液搅拌降温至0℃，过滤分离得固体，干燥得马来酸甲麦角新碱化合物8.2g，收率82％。
HPLC峰面积归一化法含量99.88％。
将本实施例1所制备的马来酸甲麦角新碱化合物进行X-射线粉末衍射，用Cu-Ka辐射，使用2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.459°、17.820°、18.740°、21.159°处有特征峰；进一步的，使用2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.861°、15.219°、20.920°、21.801°、23.680°、27.079°、28.538°处有特征峰，如图1。
将本实施例1所制备的马来酸甲麦角新碱化合物进行TG-DSC分析，图谱显示在197.7℃有一个尖锐放热峰，并伴有失重现象，系其分解峰；在150℃以下没有失重，表明分子中无结晶水或结晶溶剂。如图3。
将本实施例1所制备的马来酸甲麦角新碱化合物在400～4000cm-1扫描，图谱显示在3246cm-1、3067cm-1、2965cm-1、2359cm-1、1645cm-1、1576cm-1、1478cm-1、1454cm-1、1348cm-1、1059cm-1处有特征峰。如图4。
实施例2本发明所述马来酸甲麦角新碱化合物的制备
称10g马来酸甲麦角新碱粗品，25g甲醇，25g乙醇依次加入250mL单口反应瓶中，加热至50℃溶解；加入0.5g活性白土，搅拌30分钟后，趁热过滤，滤液搅拌降温至5℃，过滤分离得固体，干燥得马来酸甲麦角新碱化合物7.3g，收率73％。
HPLC峰面积归一化法含量99.87％。
实施例3本发明所述马来酸甲麦角新碱化合物的制备
称10g马来酸甲麦角新碱粗品，45g甲醇，450g乙醇依次加入1000mL单口反应瓶中，加热至70℃溶解；加入2g活性白土，搅拌30分钟后，趁热过滤，滤液搅拌降温至-5℃，过滤分离得固体，干燥得马来酸甲麦角新碱化合物6.9g，收率69％。
HPLC峰面积归一化法含量99.88％。
实施例4本发明所述马来酸甲麦角新碱化合物的制备
称10g马来酸甲麦角新碱粗品，25g甲醇，175g乙醇依次加入250mL单口反应瓶中，加热至650℃溶解；加入0.75g活性白土，搅拌30分钟后，趁热过滤，滤液搅拌降温至0℃，过滤分离得固体，干燥得马来酸甲麦角新碱化合物7.8g，收率78％。
HPLC峰面积归一化法含量99.87％。
实验例1本发明所述马来酸甲麦角新碱化合物的稳定性研究
一、本发明对实施例1制备的马来酸甲麦角新碱化合物的稳定性进行了研究，考察了高温、高湿、光照条件下马来酸甲麦角新碱化合物的稳定性。通过实验证明在上述条件下，10天内最大单杂和总杂未见明显增长，高温10天苛刻实验样品经与0天马来酸甲麦角新碱化合物X-射线粉末衍生图谱对比研究(见图2)，化合物稳定，图谱无差异，其实验数据如表1所示。
表1影响因素实验结果
二、为了进一步考察本发明所述的马来酸甲麦角新碱化合物的长期稳定性，本发明还针对实施例1～3的马来酸甲麦角新碱化合物室温留样，考察1年后马来酸甲麦角新碱化合物的纯度。通过实验证明，本发明实施例1～3所制备的马来酸甲麦角新碱化合物最大单杂和总杂未见明显增长，证明本发明所述的马来酸甲麦角新碱化合物临床用药更安全可靠。具体的实验数据如表2所示。
表2长期实验结果
综上所述，本发明提供的马来酸甲麦角新碱化合物具有稳定性高、重现性好、对苛刻条件不敏感、便于长期贮存等优点，更适于药物制剂的生产以及临床应用。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种马来酸甲麦角新碱化合物，该化合物具有式Ⅰ所标示的化学结构，
其特征在于，该化合物用Cu-Ka辐射，使用2θ角度表示的X-射线粉末衍射在9.459°、17.820°、18.740°、21.159°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的马来酸甲麦角新碱化合物，其特征在于，该化合物用Cu-Ka辐射，使用2θ角度表示的X-射线粉末衍射在10.861°、15.219°、20.920°、21.801°、23.680°、27.079°、28.538°处有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的马来酸甲麦角新碱化合物，其特征在于，该化合物TG-DSC图谱显示在197.7℃有一个尖锐放热峰，并伴有失重现象；在150℃以下没有失重。
4.根据权利要求1或2所述的马来酸甲麦角新碱化合物，其特征在于，该化合物在400～4000cm-1扫描，红外光谱图谱显示在3246cm-1、3067cm-1、2965cm-1、2359cm-1、1645cm-1、1576cm-1、1478cm-1、、1454cm-1、1348cm-1、1059cm-1处有特征峰。
5.一种制备如权利要求1或2任一项所述的马来酸甲麦角新碱化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
马来酸甲麦角新碱粗品加热溶于结晶溶剂中，加入活性白土搅拌，过滤；滤液冷却析晶后分离，干燥得到马来酸甲麦角新碱晶型。
6.根据权利要求5所述的制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，其特征在于，所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇或甲醇与乙醇任意质量比例的混合物；所述马来酸甲麦角新碱粗品加热，其加热至温度为50～70℃。
7.根据权利要求6所述的制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，其特征在于，所述马来酸甲麦角新碱粗品与结晶溶剂的质量比为1:5～50。
8.根据权利要求7所述的制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，其特征在于，所述马来酸甲麦角新碱粗品与活性白土的质量比为5～20：1。
9.根据权利要求7所述的制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，其特征在于，所述冷却析晶的温度为-5～5℃。
10.根据权利要求5所述的制备马来酸甲麦角新碱化合物的方法，其特征在于，所述结晶溶剂为乙醇与甲醇以质量比为1～10:1的混合物；所述马来酸甲麦角新碱粗品与结晶溶剂的质量比为1：10～20；所述马来酸甲麦角新碱粗品加热，其加热至温度为60℃；所述马来酸甲麦角新碱粗品与活性白土的质量比为10：1；所述冷却析晶温度为0℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510509051.1A CN105085514B (zh) | 2015-08-19 | 2015-08-19 | 马来酸甲麦角新碱化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510509051.1A CN105085514B (zh) | 2015-08-19 | 2015-08-19 | 马来酸甲麦角新碱化合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105085514A true CN105085514A (zh) | 2015-11-25 |
| CN105085514B CN105085514B (zh) | 2016-09-28 |
Family
ID=54566930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510509051.1A Active CN105085514B (zh) | 2015-08-19 | 2015-08-19 | 马来酸甲麦角新碱化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105085514B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE663254A (zh) * | 1964-05-04 | 1965-11-03 | ||
| US3822268A (en) * | 1967-04-20 | 1974-07-02 | Richter Gedeon Vegyeszet | Lysergic acid amides |
| CN101125125A (zh) * | 2007-09-11 | 2008-02-20 | 韩志强 | 马来酸甲麦角新碱粉针剂及其制备方法 |
-
2015
- 2015-08-19 CN CN201510509051.1A patent/CN105085514B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE663254A (zh) * | 1964-05-04 | 1965-11-03 | ||
| US3822268A (en) * | 1967-04-20 | 1974-07-02 | Richter Gedeon Vegyeszet | Lysergic acid amides |
| CN101125125A (zh) * | 2007-09-11 | 2008-02-20 | 韩志强 | 马来酸甲麦角新碱粉针剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105085514B (zh) | 2016-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106432231B (zh) | Azd9291的药用盐、及其晶型和制备方法 | |
| CN103974949B (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法 | |
| CN103951634B (zh) | 一种依帕司他结晶盐水合物和羟基哌啶共晶物及其制备方法和应用 | |
| RU2648990C1 (ru) | Кристаллы лобаплатина, способы получения и применения в фармацевтике | |
| CN108947949B (zh) | 抗焦虑氘代化合物及其医药用途 | |
| CN113831283B (zh) | 一种仑伐替尼盐无定形物的制备方法 | |
| CN102924474B (zh) | 一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型ⅰ的制备方法 | |
| CN105125481B (zh) | 一种马来酸甲麦角新碱注射液及其制备方法 | |
| CN104031030A (zh) | 一种右旋雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法 | |
| WO2021000687A1 (zh) | Pac-1晶型的制备方法 | |
| WO2014036865A1 (zh) | 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途 | |
| CN103119051A (zh) | 罗库溴铵的制备方法 | |
| CN106892900A (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞及其制备方法 | |
| JP2016511248A (ja) | ３，３’，５，５’−テトライソプロピル−４，４’−ビフェノールの新規結晶形及びその製造方法 | |
| CN105085514A (zh) | 马来酸甲麦角新碱化合物及其制备方法 | |
| CN103992219B (zh) | 羟戊基苯甲酸钾晶体及其制备方法 | |
| CN104140414B (zh) | 阿昔替尼晶型的制备方法 | |
| CN106478636B (zh) | 替格瑞洛晶型及制备方法 | |
| CN105992769B (zh) | 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的l-脯氨酸复合物、其一水合物及晶体 | |
| CN100548998C (zh) | 马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法 | |
| CN103804366B (zh) | 一种拉呋替丁晶型化合物 | |
| CN102321141B (zh) | 一种17α-乙酰氧基-11β-（4-N,N-二甲氨基苯基）-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3,20-二酮的无定形物及其制备方法 | |
| Yang et al. | Different solid forms of vitamin K3 and their effect on the chemical stability | |
| CN109761993B (zh) | 螺苯并呋喃-3,3′-喹啉衍生物及其合成方法和应用 | |
| AU2016236659A1 (en) | AHU377 crystal form, preparation method and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190823 Address after: 072656 Gucheng No. 1, Dingxing County, Baoding City, Hebei Province Patentee after: Hebei wisdom biopharmaceutical Limited by Share Ltd Address before: 050035 Taishan Street 219, Shijiazhuang Hi-tech Industrial Development Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province Patentee before: Hebei Zhitong Pharmaceutical Group Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |