CN102199145B - 一种治疗胃肠疾病的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗胃肠疾病的化合物，其结晶具有晶型结构稳定，吸湿性小，含水量稳定的特点，在通常的保存条件下和制剂过程中可能进行的机械粉碎中，水分和晶型均表现出良好的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及活性化合物(S)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠，通用名为S-泮托拉唑钠的一种新的二倍半水合物及其晶体和其制备方法。
技术背景
S-泮托拉唑钠具有抑制胃酸分泌的功能，通常用作抗溃疡剂。结构式为：
泮托拉唑是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物，其盐具有相应的构型。美国专利US588535公开了S-泮托拉唑钠具有比外消旋泮托拉唑钠和R-泮托拉唑钠更强的抑制胃酸分泌作用。
泮托拉唑单一对映体的制备方法主要包括前体硫醚手性氧化法和消旋体拆分两条途径。WO9617076和WO9617077等介绍了手性氧化法；WO2007074099等介绍了通过手性拆分制备单一对映体的方法。
专利申请US2004028940，WO2005074931，US20060216246公开了S-泮托拉唑的镁盐及钠盐水合物的制备。其中钠盐的制备方法是将S-泮托拉唑溶于有机溶剂后加入无机碱的水溶液搅拌至澄清后冷却得到。所得S-泮托拉唑钠含水量在2～12％间变化，未提及是否含有结晶水。
美国专利US2008234326公开了用S-泮托拉唑钠一倍半水合物制备了S-泮托拉唑的锌、钙、锂、钾等盐的制备。
中国专利申请CN1312150公开了S-泮托拉唑镁的二水合物及钠盐的水合物制备及用途。其S-泮托拉唑钠水合物的制备是将S-泮托拉唑溶于甲基异丁基酮搅拌后加入氢氧化钠水溶液，继续搅拌至澄清后冷却析晶所得。得到的S-泮托拉唑钠水合物不是一个稳定的晶型，其结晶水含量因环境湿度而变化，在2～12％之间。
中国专利申请02109182公开了手性泮托拉唑的盐和制备方法，其S-泮托拉唑钠的制备是将S泮托拉唑溶于有机溶剂中后加入氢氧化钠或醇钠的水溶液搅拌后冷却析晶得到其一水合物，但未对其晶型进行任何描述。
中国专利申请200810024533公开了一种无定形的S-泮托拉唑钠固体，含水0.1～1.9％。方法为将S-泮托拉唑溶于四氢呋喃后加入固体氢氧化钠搅拌，再加入在工业生产上无法大量使用的乙醚，即有无定形的S-泮托拉唑钠固体析出。其X射线粉末衍射图中显示没有能表征晶体形态的特征峰。
现有技术中描述的S-泮托拉唑钠或其水合物均为不稳定的固体，其化学稳定性和湿稳定性均较差。其制备方法主要利用S-泮托拉唑钠在极性较小的有机溶剂中溶解度较差的性质，从有机溶剂中析出得到。
发明内容
本发明针对上述不足之处，提供一种新S-泮托拉唑钠的水合物，包括新的二倍半水合物及其结晶和制备方法，结构式如下：
令人惊奇的是，本发明所得到的新的S-泮托拉唑钠二倍半水合物，其结晶具有晶型结构稳定，吸湿性小，含水量稳定的特点，在通常的保存条件下和制剂过程中可能进行的机械粉碎中，水分和晶型均表现出良好的稳定性。
本发明的另一个目的在于提供S-泮托拉唑钠二倍半水合物及其结晶及其药物组合物在治疗胃肠疾病，特别是如胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等疾病中的应用。
本发明还提供了一种制备S-泮托拉唑钠二倍半水合物及其结晶的方法，该方法收率高，简单方便，重现性好，成本低，污染小，特别适用于工业化生产。
本发明的S-泮托拉唑钠二倍半水合物结晶采用X-射线粉末衍射图谱表征，以2θ表示具有下述特征峰：15.3±0.2、17.8±0.2、24.6±0.2、25.7±0.2；进一步具有11.8±0.2、15.3±0.2、17.8±0.2、20.3±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2、25.7±0.2的特征峰；更进一步具有6.0±0.2、9.9±0.2、11.8±0.2、12.0±0.2、14.9±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、20.3±0.2、20.6±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2、25.7±0.2、26.1±0.2、26.5±0.2、27.6±0.2、29.3±0.2、29.9±0.2的特征峰。
采用差示扫描量热分析(DSC)及热重(TGA)表征，结晶水的失水范围65～110℃，吸热峰值范围90～95℃，失水范围9.5～11.0％。
采用红外吸收光谱表征，在3500～3000cm-1，1590±4cm-1，1491±4cm-1，1451±4cm-1，1431±4cm-1，1391±4cm-1，1380±4cm-1，1362±4cm-1，1304±4cm-1，1183±4cm-1，1100±4cm-1，1048±4cm-1，1023±4cm-1，831±4cm-1处有吸收峰。
本发明中用于制备S-泮托拉唑钠二倍半水合物结晶的原料为S-泮托拉唑，其制备方法可参照已公开的相关文献，如记载于中国专利申请200810110447的拆分方法或记载于US5948789的光学合成的方法；也可以采用S-泮托拉唑钠(其他非二倍半水合物结晶或无水物)来制备。
本发明采用氢氧化钠水溶液，加或不加助溶剂，对S-泮托拉唑进行成盐结晶，得到一种新的结晶，一般性操作如下：
将S-泮托拉唑投入适当体积、适当浓度的氢氧化钠水溶液，加或不加助溶剂，适当温度下搅拌溶解，过滤，滤液控温浓缩，冷却析晶，过滤，干燥，得S-泮托拉唑钠二倍半水合物结晶。
在上述制备方法中，所述“适当体积、适当浓度的氢氧化钠水溶液”，是指每份S-泮托拉唑所用氢氧化钠的量为1～3倍(摩尔比)，优选1～2倍(摩尔比)，最优选为1.2～1.5倍(摩尔比)。水量为2～20倍(V/W)，即水的体积(ml)/S-泮托拉唑的重量(g)，优选2-10倍(V/W)，最优选为2～5倍(V/W)，加入的助溶剂可选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃等的一种或任意两种或几种的混合溶剂，优选甲醇和乙醇，最优选乙醇。助溶剂的加入量为0～2倍(V/W)，优选0.5～1.5倍(V/W)，最优选为0.8～1.2倍(V/W)，在5～30℃下搅拌溶解，优选10～25℃，最优选为20～25℃。搅拌溶解，过滤，滤液30～50℃控温减压浓缩，优选35～45℃，至有固体析出，停止蒸馏，缓慢降温至0～20℃，优选0～5℃，析晶2～16小时，优选8小时。过滤，用少量冷却后的水洗涤滤饼，20～60℃干燥，优选35～40℃，常压或减压，优选常压，干燥4～48小时，优选8～10小时。
由上述方法制备的新的S-泮托拉唑钠二倍半水合物结晶，经检测含量大于99.5％，有关物质小于0.5％，有机溶剂残留量均小于0.02％。
采用X-射线粉末衍射图谱、差示扫描量热分析、热重分析、红外吸收光谱对新的S-泮托拉唑钠二倍半水合物结晶进行表征。
对本发明新的S-泮托拉唑钠二倍半水合物进行稳定性考察，令人惊奇的表现出在高湿条件下(参照中国药典2005年版附录)的吸湿增重小于0.4％，在干燥条件下(参照中国药典2005年版附录)失重小于0.3％；并对其制剂过程中可能引起的物理性能的变化进行考察，结果表明本发明的S-泮托拉唑钠二倍半水合物在上述过程中表现出优异的稳定性，其晶型未表现出变化；同时在机械粉碎过程中表现出良好的流动性，在粉碎后得到的微粒表现出极好的分散性。同时在上述过程中含量、有关物质和光学纯度均无明显变化。
附图说明
图1S-泮托拉唑钠二倍半水合物X-衍射图谱
图2S-泮托拉唑钠二倍半水合物差示扫描量热分析(DSC)及热重(TGA)图谱
图3S-泮托拉唑钠二倍半水合物红外吸收光谱
具体实施方式
实施例1
S-泮托拉唑17g，溶有2.2gNaOH的340ml水溶液投入反应瓶中，室温搅拌至物料完全溶解，过滤料液，料液控温35℃下减压蒸馏。当料液中有固体析出时停止蒸馏，置于0℃冷藏静置析晶48小时。过滤料液，滤饼用少量冷却后的水洗涤，50℃常压干燥6小时，得S-泮托拉唑钠二倍半水合物固体17g，收率85％。采用费休氏法测定水分为10.1％，HPLC测定有关物质为99.8％。
实施例2
S-泮托拉唑17g，溶有5.2gNaOH的34ml水溶液，34ml甲醇投入反应瓶中，控温5℃搅拌至物料完全溶解，过滤料液，料液控温40℃下减压蒸馏。当料液中有固体析出时停止蒸馏，置于10℃冷藏静置析晶24小时。过滤料液，滤饼用少量冷却后的水洗涤，40℃常压干燥10小时，得S-泮托拉唑钠二倍半水合物固体18g，收率90％。采用费休氏法测定水分为10.2％，HPLC测定有关物质为99.8％。
实施例3
S-泮托拉唑17g，溶有1.8gNaOH的85ml水溶液，25ml乙醇投入反应瓶中，控温25℃搅拌至物料完全溶解，过滤料液，料液控温30℃下减压蒸馏。当料液中有固体析出时停止蒸馏，置于5℃冷藏静置析晶8小时。过滤料液，滤饼用少量冷却后的水洗涤，40℃常压干燥8小时，得S-泮托拉唑钠二倍半水合物固体18g，收率90％。采用费休氏法测定水分为10.5％，HPLC测定有关物质为99.9％。
实施例4
S-泮托拉唑17g，溶有1.8gNaOH的50ml水溶液，17ml乙醇投入反应瓶中，控温25℃搅拌至物料完全溶解，过滤料液，料液控温35℃下减压蒸馏。当料液中有固体析出时停止蒸馏，置于0℃冷藏静置析晶8小时。过滤料液，滤饼用少量冷却后的水洗涤，40℃常压干燥8小时，得S-泮托拉唑钠二倍半水合物固体18.2g，收率91％。采用费休氏法测定水分为10.5％，HPLC测定有关物质为99.9％。
实施例5
S-泮托拉唑17g，溶有2.2gNaOH的170ml水溶液，8.5ml乙醇投入反应瓶中，30℃下搅拌至物料完全溶解，过滤料液，料液控温40℃下减压蒸馏。当料液中有固体析出时停止蒸馏，置于5℃冷藏静置析晶4小时。过滤料液，滤饼用少量冷却后的水洗涤，40℃常压干燥10小时，得S-泮托拉唑钠二倍半水合物固体17.5g，收率87.5％。采用费休氏法测定水分为10.1％，HPLC测定有关物质为99.7％。
实施例6
S-泮托拉唑17g，溶有3gNaOH的170ml水溶液，3.4ml丙醇投入反应瓶中，室温搅拌至物料完全溶解，过滤料液，料液控温50℃下减压蒸馏。当料液中有固体析出时停止蒸馏，室温静置析晶24小时。过滤料液，滤饼用少量冷却后的水洗涤，室温常压干燥48小时，得S-泮托拉唑钠二倍半水合物固体18g，收率90％。采用费休氏法测定水分为10.1％，HPLC测定有关物质为99.7％。
实施例7
S-泮托拉唑17g，溶有2.2gNaOH的51ml水溶液，17ml丙酮投入反应瓶中，室温搅拌至物料完全溶解，过滤料液，料液控温40℃下减压蒸馏。当料液中有固体析出时停止蒸馏，置于5℃冷藏静置析晶8小时。过滤料液，滤饼用少量冷却后的水洗涤，40℃常压干燥8小时，得S-泮托拉唑钠二倍半水合物固体16g，收率80％。采用费休氏法测定水分为10.3％，HPLC测定有关物质为99.9％。
实施例8
S-泮托拉唑17g，溶有2.2gNaOH的102ml水溶液，8.5ml乙腈投入反应瓶中，室温搅拌至物料完全溶解，过滤料液，料液控温40℃下减压蒸馏。当料液中有固体析出时停止蒸馏，置于5℃冷藏静置析晶8小时。过滤料液，滤饼用少量冷却后的水洗涤，40℃减压干燥24小时，得S-泮托拉唑钠二倍半水合物固体19g，收率95％。采用费休氏法测定水分为10.5％，HPLC测定有关物质为99.7％。
实施例9
S-泮托拉唑17g，溶有2.2gNaOH的102ml水溶液，8.5ml四氢呋喃投入反应瓶中，室温搅拌至物料完全溶解，过滤料液，料液控温40℃下减压蒸馏。当料液中有固体析出时停止蒸馏，置于5℃冷藏静置析晶8小时。过滤料液，滤饼用少量冷却后的水洗涤，40℃减压干燥24小时，得S-泮托拉唑钠二倍半水合物固体18g，收率90％。采用费休氏法测定水分为10.3％，HPLC测定有关物质为99.7％。
实施例10
S-泮托拉唑钠二倍半水合物进行X-射线粉末衍射、差示扫描量热分析(DSC)及热重分析(TGA)、红外吸收光谱测定。
X-射线粉末衍射：使用铜靶，发散度为1°，散射度为1°，电压35KV，电流30MA，扫描速度4度/分钟，间隔0.02°。其X-射线粉末衍射(图1)特征如下表1：
表1 X-射线粉末衍射特征峰数据
| 2θ(°) | d(埃) | 强度(％) |
| 6.00 | 14.72 | 55 |
| 9.88 | 8.95 | 30 |
| 11.36 | 7.78 | 20 |
| 11.78 | 7.51 | 69 |
| 12.04 | 7.34 | 38 |
| 14.94 | 5.92 | 31 |
| 15.26 | 5.80 | 98 |
| 16.90 | 5.24 | 18 |
| 17.82 | 4.97 | 100 |
| 18.10 | 4.90 | 22 |
| 19.38 | 4.58 | 45 |
| 20.30 | 4.37 | 55 |
| 20.56 | 4.32 | 39 |
| 21.06 | 4.21 | 54 |
| 22.86 | 3.89 | 23 |
| 24.58 | 3.62 | 90 |
| 25.20 | 3.53 | 22 |
| 25.70 | 3.46 | 79 |
| 26.14 | 3.41 | 48 |
| 26.46 | 3.37 | 58 |
| 27.58 | 3.23 | 22 |
| 29.34 | 3.04 | 34 |
| 29.92 | 2.98 | 29 |
| 36.78 | 2.44 | 23 |
差示扫描量热分析(DSC)及热重分析(TGA)：样品量5.053mg、温度范围25～800℃，加热速率10℃/分，图谱见附图2。由图可见：本发明的S-泮托拉唑钠二倍半水合物TGA显示存在结晶水的失重过程为在70.5～110.4℃范围内，其峰值在93.3℃，失重变化量为10.59％。由此可以看出其在70.5～110.4℃范围内失去的是结晶水，同时相对应的DSC显示出一个完整的吸热峰，其失重变化量为10.59％，与S-泮托拉唑钠二倍半水合物的含水量计算值10％相符；第二个在180.5～219.2℃范围内，其峰值在194.6℃，失重变化量为37％，由此可以看出S-泮托拉唑钠在180.5～219.2℃范围内发生分解。
红外吸收光谱采用溴化钾压片法测定，图谱见附图3。其特征为在3500～3000cm-1，1590cm-1，1491cm-1，1451cm-1，1431cm-1，1391cm-1，1380cm-1，1362cm-1，1304cm-1，1183cm-1，1100cm-1，1023cm-1，1048cm-1，831cm-1处有吸收峰。
实施例11
S-泮托拉唑钠二倍半水合物样品(实施例3)经高湿条件(参照中国药典2005年版附录)，干燥条件(参照中国药典2005年版附录)和机械粉碎条件考察高湿、高温和机械粉碎可能造成的水分变化和有关物质、异构体变化。结果见下表2：
表2高湿、高温和机械粉碎水分和有关物质、异构体变化表
| 条件 | 水分(％) | 有关物质(％) | 含量(％) | 异构体(％) |
| 原样品 | 10.5 | 99.9 | 99.7 | ＜0.1 |
| 高湿 | 10.9 | 99.9 | 99.6 | ＜0.1 |
| 干燥 | 10.2 | 99.9 | 100.1 | ＜0.1 |
| 机械粉碎 | 10.4 | 99.9 | 100.2 | ＜0.1 |
结果表明，本发明的S-泮托拉唑钠二倍半水合物高湿、高温和机械粉碎等条件下保持了性能稳定，其水分、有关物质、含量、异构体均保持稳定。
Claims (10)
1.S-泮托拉唑钠二倍半水合物的结晶，具有如下结构式：
其特征是X-射线粉末衍射图谱中，以2θ表示具有下述特征峰：6.0±0.2、9.9±0.2、11.8±0.2、12.0±0.2、14.9±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、17.8±0.2、19.4±0.2、20.3±0.2、20.6±0.2、21.1±0.2、24.6±0.2、25.7±0.2、26.1±0.2、26.5±0.2、27.6±0.2、29.3±0.2、29.9±0.2。
2.如权利要求1所述的S-泮托拉唑钠二倍半水合物的结晶，其特征是在差示扫描量热分析图谱中显示结晶水失水温度在65～115℃范围内，失重9.5～11.0%。
3.如权利要求1所述的S-泮托拉唑钠二倍半水合物的结晶，其特征是在热重分析图谱中，结晶水失水的吸热峰值在90～95℃。
4.如权利要求1所述的S-泮托拉唑钠二倍半水合物的结晶，其特征是在红外吸收光谱中在3500～3000cm-1，1590±4cm-1，1491±4cm-1，1451±4cm-1，1431±4cm-1，1391±4cm-1，1380±4cm-1，1362±4cm-1，1304±4cm-1，1183±4cm-1，1100±4cm-1，1048±4cm-1，1023±4cm-1，831±4cm-1处有吸收峰。
5.如权利要求1所述的S-泮托拉唑钠二倍半水合物的结晶，其特征是：
具有如附图1所示的X-射线粉末衍射图；
具有如附图2所示的差示扫描量热分析图谱和热重分析图；
具有如附图3所示的红外吸收光谱图。
6.如权利要求1所述的S-泮托拉唑钠二倍半水合物的结晶的制备方法，其特征是：
将S-泮托拉唑投入适当体积、适当浓度的氢氧化钠水溶液，加助溶剂，适当温度下搅拌溶解，过滤，滤液控温浓缩，冷却析晶，过滤，干燥，得S-泮托拉唑钠二倍半水合物结晶；
其中每份S-泮托拉唑所用氢氧化钠的量为1～3倍摩尔比；水量为2～20倍V/W；加入的助溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或任意几种的混合溶剂，加入量为0～2倍V/W；在5～30℃下搅拌溶解，过滤，滤液30～50℃控温减压浓缩，至有固体析出；停止蒸馏，缓慢降温至0～20℃，析晶2～16小时；过滤，用少量冷却后的水洗涤滤饼，20～60℃常压干燥4～48小时。
7.如权利要求6所述的S-泮托拉唑钠二倍半水合物的结晶的制备方法，其特征是：
每份S-泮托拉唑所用氢氧化钠的量为1～2倍摩尔比；水量为2-10倍V/W；加入的助溶剂选自甲醇和乙醇，助溶剂的加入量为0.5～1.5倍V/W；在10～25℃下搅拌溶解，过滤，滤液35～45℃控温减压浓缩，至有固体析出；停止蒸馏，缓慢降温至0～5℃，析晶8小时；过滤，用少量冷却后的水洗涤滤饼，35～40℃常压干燥8～10小时。
8.如权利要求6所述的S-泮托拉唑钠二倍半水合物的结晶的制备方法，其特征是：
每份S-泮托拉唑所用氢氧化钠的量为1.2～1.5倍摩尔比；水量2～5倍V/W；加入的助溶剂为乙醇，助溶剂的加入量为0.8～1.2倍V/W；在20～25℃下搅拌溶解，过滤，滤液35～45℃控温减压浓缩，至有固体析出；停止蒸馏，缓慢降温至0～5℃，析晶8小时；过滤，用少量冷却后的水洗涤滤饼，35～40℃常压干燥8～10小时。
9.如权利要求1所述的S-泮托拉唑钠二倍半水合物的结晶在制备治疗胃肠疾病药物中的应用。
10.如权利要求9所述的用途，其特征是所述胃肠疾病为胃溃疡、十二指肠溃疡或反流性食管炎。
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