FI98729C - Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavan puriinijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavan puriinijohdannaisen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI98729C FI98729C FI905475A FI905475A FI98729C FI 98729 C FI98729 C FI 98729C FI 905475 A FI905475 A FI 905475A FI 905475 A FI905475 A FI 905475A FI 98729 C FI98729 C FI 98729C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- hydroxy
- hydrogen
- formula
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title claims description 4
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- -1 hydroxy, mercapto Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical group C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N fluoroamine Chemical compound FN MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 13
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 8
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 7
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 7
- SCBFBAWJWLXVHS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-[4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butyl]-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CC(CO)CCO)C=N2 SCBFBAWJWLXVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 6
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 5
- 229910014572 C—O—P Inorganic materials 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- MKUFOQNTAFIJOK-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]butane-1,4-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(CO)CCO MKUFOQNTAFIJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMIKASKPMZYZHR-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminopurin-9-yl)pentane-1,4-diol Chemical compound NC1=NC=C2N=CN(C2=N1)C(C(O)C)CCO OMIKASKPMZYZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 4
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 4
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- MENZMGPKBUFQAI-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-4-bromobutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCCC(CBr)COC(C)=O MENZMGPKBUFQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- DGCKBWDXDXQAIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(2-amino-6-chloropurin-9-yl)methyl]butanedioate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CC(CC(=O)OC)C(=O)OC)C=NC2=C1Cl DGCKBWDXDXQAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKWNKUNZTWCJAA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(2-aminopurin-9-yl)methyl]butanedioate Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CC(CC(=O)OC)C(=O)OC)C=NC2=C1 MKWNKUNZTWCJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediol Substances OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSICVLNSOKKRSO-UHFFFAOYSA-N 2-(trityloxymethyl)butane-1,4-diol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(CO)CCO)C1=CC=CC=C1 HSICVLNSOKKRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRYYUSFNVWBDHQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-6-chloropurin-9-yl)methyl]butane-1,4-diol Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CN(CC(CO)CCO)C2=N1 CRYYUSFNVWBDHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBAOFQIOOBQLHE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,9-dihydropurin-9-ium-6-one;chloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N=CN2 IBAOFQIOOBQLHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKYAMSLQGTXNNE-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-ethoxy-1,2$l^{5}-oxaphosphinane 2-oxide Chemical compound CCOP1(=O)CCC(CBr)CO1 NKYAMSLQGTXNNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUUGZIZWXDLJTB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-9-[(2-ethoxy-2-oxo-1,2$l^{5}-oxaphosphinan-5-yl)methyl]purin-2-amine Chemical compound C1OP(OCC)(=O)CCC1CN1C2=NC(N)=NC(Cl)=C2N=C1 FUUGZIZWXDLJTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 2
- 206010062639 Herpes dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AAVYTSAUFAJNDC-UHFFFAOYSA-N [2-(acetyloxymethyl)-4-bromobutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCC(CCBr)COC(C)=O AAVYTSAUFAJNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYGTZPMDASAXLR-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-4-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)butyl] acetate Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(CC(COC(C)=O)CCOC(=O)C)C=N2 DYGTZPMDASAXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEWNNVPXKRNSFO-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-4-hydroxybutyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCCC(CO)COC(C)=O XEWNNVPXKRNSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNFJNBQANHNTJL-UHFFFAOYSA-N [3-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]-4-propanoyloxybutyl] propanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CC(COC(=O)CC)CCOC(=O)CC)C=N2 VNFJNBQANHNTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLOSUSPQBONMQ-UHFFFAOYSA-N [4-acetyloxy-3-(2-aminopurin-9-yl)pentyl] acetate Chemical compound C(C)(=O)OC(C(CCOC(C)=O)N1C2=NC(=NC=C2N=C1)N)C VTLOSUSPQBONMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- ZMLIUOMOXULEDE-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]butanedioate Chemical compound N1=CN=C2N(CC(CC(=O)OC)C(=O)OC)C=NC2=C1N ZMLIUOMOXULEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWWQRMFIZFPUAA-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-methylidenebutanedioate Chemical compound COC(=O)CC(=C)C(=O)OC ZWWQRMFIZFPUAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWZZCAFNVDRNB-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxo-1,2$l^{5}-oxaphosphinan-5-yl)methanol Chemical compound CCOP1(=O)CCC(CO)CO1 XMWZZCAFNVDRNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBCWOJDBMOATOL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-purin-9-ylethyl)propane-1,3-diol Chemical class N1=CN=C2N(CCC(CO)CO)C=NC2=C1 LBCWOJDBMOATOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYAOZSHSKZKOQI-UHFFFAOYSA-N 2-(purin-9-ylmethoxy)propane-1,3-diol Chemical class N1=CN=C2N(COC(CO)CO)C=NC2=C1 UYAOZSHSKZKOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- SQGFUXSRIIEVCU-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)oxolan-2-one Chemical compound OCC1CCOC1=O SQGFUXSRIIEVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLUXIUZRCNNHY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane Chemical compound CC1(C)OCC(CCBr)CO1 QFLUXIUZRCNNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 101100256223 Caenorhabditis elegans cho-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135744 Caenorhabditis elegans pch-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- VUZIMCFNRUNPRR-UHFFFAOYSA-N [1,2,5]oxadiazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical group N1=CN=CC2=NON=C21 VUZIMCFNRUNPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVBDKDJNQWNKGP-UHFFFAOYSA-N [3-(acetyloxymethyl)-4-trityloxybutyl] acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(COC(C)=O)CCOC(=O)C)C1=CC=CC=C1 XVBDKDJNQWNKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000016350 chronic hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N diethoxymethyl acetate Chemical compound CCOC(OCC)OC(C)=O IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DHDWAVQZAOLHOL-UHFFFAOYSA-L disodium;2-amino-9-[2-(hydroxymethyl)-4-phosphonatobutyl]-3h-purin-6-one Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2CC(CO)CCP([O-])([O-])=O DHDWAVQZAOLHOL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000009724 equine infectious anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOOXLCTANHLBD-UHFFFAOYSA-M sodium;[3-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methyl]-4-hydroxybutyl]-ethoxyphosphinate Chemical compound [Na+].N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(CC(CO)CCP([O-])(=O)OCC)C=N2 TYOOXLCTANHLBD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N streptomycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@@H](N=C(N)N)[C@H](O)[C@H]1O QTENRWWVYAAPBI-YCRXJPFRSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
98729
Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavan puriinijohdannaisen valmistamiseksi Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktiva purin-derivat
Oheisen keksinnön mukaan valmistetaan kemiallisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joita voidaan käyttää immuunikadon (AIDS) sekä sellaisten virusten, jotka tarvitsevat käänteistranskriptaasia (käänteiskopioija-entsyymi) replikoituakseen, esimerkiksi ihmisen immuunikato-virusten ja hepatitis B-virusten aiheuttamien infektioiden hoitamiseen ja ennaltaehkäisyyn, ja joilla voidaan myös hoitaa muiden virusten kuten herpes-viruksen aiheuttamia sairauksia sekä tavallisten infektioiden joukkoon lukeutuvia että kasvai- * mia käsittäviä sairauksia eli syöpää.
Virusten vaikutukset elintoimintoihin johtuvat soluissa ja solujen sisällä lopulta tapahtuvista muutoksista. Solutasolla tapahtuvat patogeeniset muutokset ovat erilaisia virusten ja isäntäsolujen eri yhdistelmien tapauksessa. Eräät virukset saavat aikaan tiettyjen solujen yleistä tuhoutumista (kuolemista) , kun taas toiset virukset voivat muuntaa solut kasvaimia tuottavaan tilaan.
‘ Tärkeistä yleisistä virusinfektioista voidaan mainita herpes dermatitis (mukaan lukien herpes labialis), herpes keratitis, herpes genitalis, herpes zoster, herpes encephalitis, tarttuva mononukleoosi sekä sytomegaloviruksen aiheuttamat infektiot, joiden kaikkien aiheuttajat ovat herpes-virusryhmään kuuluvia viruksia. Muita tärkeitä virussairauksia ovat influenssa A ja B, joiden aiheuttajat ovat vastaavasti influenssa A- ja influenssa B-virus. Eräs muu tärkeä ja tavallinen virussairaus on viruksen aiheuttama maksatulehdus ja erityisesti hepatitis B-viruksen aiheuttamat infektiot ovat levinneet laajalle. Tehokkaasti ja selektiivisesti viruksia torjuvia aineita tarvitaan näiden sairauksien sekä myös muiden, viruksien aiheuttamien sairauksien hoitamiseen.
2 98729
Useiden erilaisten, sekä DNA- että RNA-tyyppiä olevien virusten on osoitettu aiheuttavan kasvaimia eläimissä. Syöpää aiheuttavien kemikaalien vaikutus eläimiin voi johtaa piilevien kasvainvirusten aktivoitumiseen. On mahdollista, että kasvain-virukset osallistuvat ihmisen kasvaimien muodostumiseen. Todennäköisimpiä, ihmisissä esiintyviä, toistaiseksi todettuja sairauksia ovat erilaiset leukemiat, sarkoomat, rintasyövät, Burkitt-imukudossyövät sekä kohdunkaulan syövät, joista on osoitettu RNA-kasvainviruksia ja herpes-viruksia. Näin ollen kasvaimia aiheuttavien virusten ja niiden toimintaa selektiivisesti estävien aineiden etsintä on tärkeä tehtävä syövän hoidon edistämistä ajatellen.
70-luvun loppupuolella havaittiin uusi sairaus, josta alettiin-myöhemmin käyttää nimitystä immuunikato (AIDS). Yleisesti hyväksyttyä on nykyään se, että retroviruksella, josta käytetään nimitystä HIV (Human Immunodeficiency Virus eli ihmisen immuunikatovirus), ja josta käytettiin aikaisemmin nimitystä ihmisen T-solujen lymfotrooppinen virus (HTLV-III) tai imusol-muketautiin liittyvä virus (LAV), on tärkeä osa immuunikadon taudinsyissä. Erilaisia HIV-tyyppejä kuten HIV-1 ja HIV-2 on löydetty ja vielä muiden eristäminen on todennäköistä.
Immuunikadon tunnusomaisena piirteenä on immuunijärjestelmän voimakas heikkeneminen, joka johtuu lymfosyytti-T-avustaja-solujen, jotka ovat HIV-infektion eräs kohde, erään alaluokan pienistä lukumääristä. Näiden immuunikatopotilaiden voimakkaasti heikentyneen immuunijärjestelmän seurauksena potilaat ovat hyvin alttiina erilaisille bakteereiden, sienien, alku-eläinten tai virusten aiheuttamille opportunistisille infektioille. Opportunististen virusinfektioiden taudinaiheuttajat löytyvät usein herpes-virusryhmästä eli herpes simplex-viruk-sen (HSV), Varicella Zoster-viruksen (VZV), Epstein-Barr-vi-ruksen (EBV) ja erityisesti sytomegaloviruksen (CMV) joukosta. Muista eläimiin vaikuttavista retroviruksista voidaan mainita kissan leukemiavirus ja hevosessa tarttuvaa anemiaa aiheuttava
II
3 98729 virus. Myös esimerkiksi sellaisiin, ihmisissä esiintyviin sairauksiin kuten keskushermoston pesäkekovettumatautiin, hil-setystautiin ja Kawasaki-tautiin on esitetty liittyvän retrovi-ruksen aiheuttamaa infektioita.
Hepatitis B-viruksen infektiot aiheuttavat vakavia sairauksia kuten akuuttia maksatulehdusta, kroonista maksatulehdusta ja yhtäkkistä maksatulehdusta lukuisissa henkilöissä. On arvioitu, että maailmassa on 200 miljoonaa potilasta, joilla on krooninen hepatitis B-infektio. Huomattava joukko näistä kroonisista tapauksista johtaa maksakirroosiin ja maksakasvairniin. Eräissä tapauksissa hepatitis-infektio etenee nopeasti ja vakavasti aiheuttaen yhtäkkistä B-maksatulehdusta, jossa kuolleisuus on noin 90 %. Tällä hetkellä olemassa ei ole mitään tunnettua tehokasta hepatitis-B-infektioiden hoitomenetelmää. Hepatitis B-viruksen replikoituminen tapahtuu samankaltaisesti kuin retroviruksilla ja se sisältää samaa olennaista viruksen käänteistranskriptaasiaktiivisuutta.
Suurella määrällä nukleosidianalogeja on monia aineenvaihduntaa vastustavia aktiivisuuksia. Tämä johtuu siitä, että ne korvaavat luonnossa esiintyviä nukleosideja tai kilpailevat niiden kanssa. Jokin aika sitten on esitetty eräitä nukleosidi-analogeja, jotka estävät soluviljelmässä ihmisen immuunikato-viruksen (HIV, josta käytetään myös nimitystä HTLV-III, LAV) lisääntymistä, joka virus on immuunikadon ja immuunikadon kaltaisen oireyhtymän (AIDS-related complex, ARC) aiheuttaja.
Oheisen keksinnön puitteissa on nyt todettu, että sellaisilla nukleosidianalogeilla on HIV:n ja/tai herpes-viruksen lisääntymistä inhiboivaa aktiivisuutta, joissa analogeissa nukleo-sidiemäkset ovat sekä luonnollisia että muokattuja puriini-emäksiä, joista on muodostettu johdannainen N-9-aseman välityksellä 2'-asemasta haarautuneella ja funktionaalisia ryhmiä sisältävällä asyklisella sivuketjulla.
4 98729
Puriinijohdannaisia, joilla on viruksia torjuvaa aktiivisuutta, on kuvattu aikaisemmin seuraavasti: 9-(fosfonyylimetoksialkyyli)adeniinit on kuvattu julkaisuissa AU-A-56328/86 ja AU-A-56468/86; 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)puriinit ja sykliset fos-faattiesterit on kuvattu julkaisuissa US-A-4 565 868, US-A-4 590 269 ja EP-A-184 473; ja 9-(4-hydroksi-3-hydroksimetyylibutyyli)puriinijohdannaiset on kuvattu julkaisussa EP-A-141 927, joka vastaa julkaisua FI 80885.
Lisäksi yhdiste, jolla on kaava fr> CH - CH - CH_ - CH-OH * I 2 2 ch2oh on tunnettu julkaisun EP-A-186 640 perusteella; ja yhdisteet, joilla on kaava
OH
Ä>
2 I
CH - CH - CH - CH OH
(CH_ ) OH 2 Π missä n = 1 tai 2, ovat tunnettuja julkaisun EP-A-146 516 perusteella.
5 98729
Julkaisussa EP 242 482 on kuvattu asyklisiä nukleosidejä, joiden väitetään olevan aktiivisia HIV-virusta vastaan. Julkaisussa EP 184 473 kuvataan menetelmä 9-substituoitujen guanii-nien valmistamiseksi 9-aseman selektiivisellä alkyloinnilla. Nämä julkaisut kohdistuvat molemmat yhdisteisiin, joiden asyk-lisen ketjun ensimmäisessä asemassa on eetteriosa, kun keksinnön mukaan ko. kohdassa on metyleeni.
Oheisen keksinnön mukaisesti on todettu, että yhdisteet, joilla on kaava aX> CH2- CH - CU, - CH,fc3
2 I 4 (CH^n R
sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat estävät ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) lisääntymistä. Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoitavana ja/tai ennaltaehkäisevänä aineena ihmisessä esiintyvien HIV-infektioiden säätelemiseksi ja hoitamiseksi.
Yleisemmin, kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoitavana ja/tai ennaltaehkäisevänä aineena nisäkkäissä ja ihmisessä retrovirusten ja hepatitis B-viruksen aiheuttamien infektioiden säätelemiseksi ja hoitamiseksi.
Kaikki retrovirukset, HIV mukaan lukien, tarvitsevat käänteis-kopioijaentsyymiä luonnollisessa replikaatiosyklissään.
Hepatitis B-virus (HBV) on DNA-virus, jonka perimän muodostaa yksi ainoa rengasmainen kaksijuosteinen DNA, joka on osittain yksijuosteinen. Se sisältää erityistä DNA-polymeraasia, jota 6 98729 tarvitaan virusreplikaatioon. Tämä DNA-polymeraasi toimii myös käänteiskopioijaentsyyminä HBV DNA:n replikoituessa RNA-välituotteen kautta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat retrovirusten, HIV mukaan lukien, käänteiskopioijaentsyymin aktiivisuutta sekä hepatitis B-viruksen DNA-polymeraasin aktiivisuutta.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden toinen tärkeä käyttöalue on herpes-virusinfektioiden hoitaminen. Herpes-viruksista voidaan mainita tyyppiä 1 ja 2 oleva Herpes simplex, vesirokkovirus (Herpes Zoster), tarttuvaa mononukleoosia aiheuttava virus (eli Epstein-Barr-virus) ja sytomegalovirus. Tärkeistä herpesvirusten aiheuttamista sairauksista voidaan mainita herpes dermatitis (mukaan lukien herpes labialis), herpes genitalis, herpes keratitis, herpes encephalitis ja herpes zoster.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden eräs muu mahdollinen käyttöalue on syöpien ja kasvaimien, erityisesti virusten aiheuttamien syöpien ja kasvaimien hoito. Tähän vaikutukseen voidaan päästä eri tavoin, kuten estämällä viruksella infektoituneiden solujen muuntuminen kasvaimia aiheuttavaan tilaan, estämällä virusten leviäminen muuntuneista soluista muihin normaaleihin soluihin ja pysäyttämällä viruksen muuntamien solujen kasvu.
Keksinnön mukaisia yhdiseitä voidaan käyttää edullisesti HIV-virusten tai hepatitis B-viruksen aiheuttamien infektioiden hoitamiseen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät yhden asymmetriakeskuk-sen, kun CH2CH2R3 ja (0¾) nR4 ovat erilaisia. Tällöin ne esiintyvät kahdessa optisessa muodossa, joihin keksintö edelleen kohdistuu.
Edullisia, keksinnön mukaisesti käyttökelpoisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 ja ovat toisistaan riippumatta vety, hydroksi tai amino, ja joissa R3 on li 7 98729
O
II
-P(0M)2/ hydroksi tai sen esterijohdannainen ja
R4 on OH tai sen esteri johdannainen, tai joissa R3 ja R4 muodostavat yhdessä ryhmän O
II
-P-OM .
/ -o R3 ja R4 ovat edullisesti kumpikin hydroksi.
Esimerkkeinä erityisen edullisista yhdisteistä ovat ne kaavan I
jV>
CH,- CH - CH. - CH,RJ
I 22 (CH ) R4 2 n mukaiset yhdisteet, joissa
R1 = NH2 R2 = H R3 = OH R4 = OH
0
R1 = OH R2 = NH2 R3 ja R4 = -P-OM
/
-O
0
R1 = H R2 = NH2 R3 ja R4 = -P-OM
/
-O
O
R1 = NH2 R2 = H R3 ja R4 = -P-OM
/ -0 8 98729 R1 = OH R2 = NH2 R3 = OCOC!_3 R4 = OCOC;^ R1 = H R2 = NH2 R3 = OCOC]^ R4 = OCOC1_3
Rl = NH2 R2 = H R3 = OCOCi-3 r4 = OCOC1_3 R1 = OH R2 = NH2 R3 = OCONH-fenyyli R4 = OCONH-fenyyli R1 = H R2 = NH2 R3 = OCONH-fenyyli R4 = OCONH-fenyyli R1 = NH2 R2 = H R3 = OCONH-f enyy1i R4 = OCONH-fenyyli
Keksintö kattaa myös näiden puriinijohdannaisten esterit ja eetterit. Esimerkkeinä estereistä voidaan mainita fosfaatti-esterit, karboksyyliesterit, karbonaattiesterit, karbamaatti-esterit tai sulfoniesterit. Estereiden happo-osa voi käsittää alkyyli-, aryyli- tai aryylialkyyliketjuja, joissa aryylifunk-tiot ovat valinnaisesti substituoituneet esimerkiksi alkoksi-, amino-, nitriili-, alkyyli- tai sulfonamidoryhmillä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla.
Esimerkkeinä puriiniemästen muun tyyppisistä johdannaisista voidaan mainita primäärin hydroksyyliryhmän (-ryhmien) alkyyli- tai aryylialkyylijohdannaiset. Aryylialkyylieetterijohdannaiset voivat olla esimerkiksi bentsyyli- tai trifenyylimetyy-li ja aryyliosa voi olla valinnaisesti substituoitunut. Lisäksi tulee ymmärtää, että jäljempänä esimerkkeinä mainitut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat pätevät myös keksinnön mukaisten puriiniemästen erilaisille estereille tai johdannaisille .
Kaavan I mukaisessa yhdisteessä eetterijäännöksenä läsnäolevat R3 ja R4 voidaan määritellä ryhmäksi OR5, missä R5 on Ci_g-al-kyyli, aryylialkyyli, joka on valinnaisesti substituoitunut yhdellä tai useammalla alkoksi-, amino-, nitriili- tai sulf-amidoryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla.
Esterijäännöksen muodostavat R3 ja R4 voivat olla peräisin kar-boksyylihaposta R6COOH, hiilihaposta R7OCOOH, hiilihapon kak-soisesteristä R7C02CH(R8)0C02H, sulfonihaposta R7S020H, karbaa-mihaposta R7NHC00H tai fosforihaposta, symbolien R5 ollessa vety, Ci_i7-alkyyli, alkoksialkyyli, aryylialkyyli tai aryyli,
II
9 98729 R7 ollessa Ci_i7-alkyyli, aryylialkyyli tai aryyli, R8 ollessa vety tai Ci_3-alkyyli ja mainittujen aryyli- ja aryylialkyyli-ryhmien ollessa valinnaisesti substituoituneita yhdellä tai useammalla alkyyli-, alkoksi-, amino-, nitriili- tai sulfonami-diryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla.
Esimerkkeinä kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan mainita emässuolat, esimer-kikei sopivasta emäksestä saadut suolat kuten alkalimetalli-suolat (esim. natrium- tai kaliumsuolat), maa-alkalimetalli-suolat (esim. magnesiumsuolat), ammonium- ja NX4+-suolat (symbolin X ollessa Ci_4~alkyyli). Fysiologisesti hyväksyttävistä happosuoloista voidaan mainita suolat, jotka on saatu orgaanisista karboksyylihapoista kuten etikka-, maito-, glukoni-, sitruuna-, viini-, maleiini-, omena-, pantoteeni-, isetioni-, oksaali-, laktobioni- ja meripihkahapoista; orgaanisista sul-fonihapoista kuten metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseeni-sulfoni-, p-klooribentseenisulfoni- ja p-tolueenisulfoniha-poista; sekä epäorgaanisista hapoista kuten kloorivety-, jodi-vety-, rikki-, fosfori- ja sulfaamihapoista.
Fosfonaattiryhmien fysiologisesti hyväksyttävistä vastaioneis-ta voidaan mainita epäorgaaniset ja orgaaniset vastaionit. Epäorgaanisia vastaioneja ovat esimerkiksi ammonium, natrium, kalium, litium, magnesium ja kalsium. Orgaaniset vastaionit on saatu ei-toksisista emäksistä kuten primääreistä, sekundäärisistä ja tertiäärisistä amiineista, luonnossa esiintyvät amiinit mukaan lukien. Esimerkkeinä tällaisista amiineista voidaan mainita dietyyliamiini, trietyyliamiini, isopropyyliamiini, etanoliamiini, morfoliini, 2-dietyylaminoetanoli, glukosamii-ni, N-metyyliglukamiini, piperatsiini ja disykloheksyyliamii-ni.
Keksintöön liittyen voidaan lisäksi saada aikaan - farmaseuttinen koostumus, joka käsittää aktiivisena aineosanaan uutta, kaavan I mukaista yhdistettä; sekä - menetelmä eläin- tai ihmisisännässä esiintyvien virusinfek- 10 98729 tioiden hoitamiseksi ja/tai ennaltaehkäisemiseksi siten, että tällaista hoitoa ja/tai ennaltaehkäisyä tarvitsevalle isännälle annetaan tehokas määrä kaavan I mukaista uutta yhdistettä.
Keksinnön edullisena piirteenä on herpesviruksen tai replikoi-tumiseen käänteiskopioijaentsyymiä tarvitsevan viruksen, ihmisen immuunikatovirukset ja hepatitis B-virus mukaan lukien, aiheuttamien infektioiden hoito.
Kliinisessä käytännössä kaavan I mukaisia puriinijohdannaisia annetaan tavallisesti suun kautta, injektiona tai infuusiona käyttäen sellaista farmaseuttista valmistetta, jonka käsittämä aktiivinen aine on alkuperäisenä yhdisteenä tai valinnaisesti farmaseuttisesti hyväksyttävänä kantajana, joka voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laimennin tai nautittavaksi kelpaava kapseli. Yhdistettä voidaan myös käyttää ilman kanta-jamateriaalia. Esimerkkeinä farmaseuttisista valmisteista voidaan mainita tabletit, pinnoitetut tabletit, kapselit, rakeet, suspensiot, eliksiirit, siirapit, liuokset, jne. Tavallisesti aktiivinen aine muodostaa 0,05-20 % injektoitavista valmisteista ja 10-90 % suun kautta annettavista valmisteista.
Käsiteltäessä potilaita, jotka kärsivät retroviruksen, erityisesti HIV-viruksen tai hepatitis B-viruksen aiheuttamista infektioista, näitä yhdisteitä annetaan edullisesti mitä tahansa sopivaa reittiä pitkin, esimerkiksi suun kautta, ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, peräsuolen kautta, nenän kautta, paikallisesti tai emättimen kautta. Antaminen ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti käsittää ihon alaisen, lihaksen sisäisen, laskimon sisäisen ja kielen alaisen antamisen. Paikallinen käyttö käsittää käytön poskissa ja kielen alla. Annos, jona aktiivisia aineita annetaan, voi vaihdella laajalla alueella ja se riippuu lukuisista tekijöistä kuten infektion vakavuudesta, potilaan iästä, jne., ja se on ehkä sovitettava yksilöllisesti. Keksinnön mukaisten yhdisteiden tai niiden fysiologisesti hyväksyttävän suolan määrä, joka on tarkoitus antaa vuorokauden 11 98729 aikana, voi esimerkiksi vaihdella noin alueella 10-10 000 mg, edullisesti alueella 100-500 mg laskimon sisäisesti annettaessa, ja edullisesti alueella 100-3000 mg suun kautta annettaessa .
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat toimia yhdessä synergisti-sesti tai additiivisesti hyvin monien muiden erilaisten hoito-aineiden kanssa, mikä parantaa kummankin aineen hoitotehoa toksisia vaikutuksia kuitenkaan lisäämättä, jolloin hoitosuhde kasvaa.
Näin ollen kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää johdannaista voidaan käyttää yhdistelmähoidossa, jossa kahta aktiivista ainetta käytetään sellaisessa suhteessa, jolla saavutetaan optimaalinen hoitosuhde. Tämä voidaan saada aikaan joko virusinfektiota vastaan kohdistuvalla synergistisellä vaikutuksella ja/tai toksisuuden pienenemisellä samalla kun hoitoteho, joka on additiivinen tai synergisti-nen, säilyy.
Optimaalinen hoitosuhde todetaan, kun näitä kahta ainetta on läsnä suhteessa 500:1 - 1:500, edullisesti suhteessa 100:1 -1:100, erityisesti suhteessa 20:1 - 1:20 ja etenkin suhteessa 10:1 - 1:10.
Mainittuja yhdistelmiä voidaan antaa tarkoituksenmukaisesti yhdessä esimerkiksi yhtenä farmaseuttisena valmisteena tai erikseen esimerkiksi samanaikaisesti tai eri ajanhetkillä annettavien tablettien ja injektioiden yhdistelmänä vaaditun hoitovaikutuksen saavuttamiseksi.
Interferonit, muut viruksia torjuvat aineet kuten foskarnet, AZT, HIV-proteaasi-inhibiittorit, immuunijärjestelmän muokkaajat, interferonin indusoijät sekä kasvutekijät tehostavat kaavan I mukaisia yhdisteitä.
Erityisen edullisia interferonityyppejä ovat α-, β- ja tf-in- 12 98729 terferonit sekä interferonin indusoijät kuten "Ampligen" (Hem Research).
Muista yhdistelmistä, jotka sopivat keksinnön mukaiseen käyttöön, voidaan mainita ne, joissa toisena aineena on esimerkiksi interleukiini II:ta, suramiinia, foskarnettia tai sen esteriä, HPA 23:ta, HIV-proteaasin inhibiittoreita kuten pepstatii-nia, steroideja, esimerkiksi sellaisia lääkkeitä kuten levami-solia tai tymosiinia lymfosyyttien lukumäärän suurentamiseksi ja/tai asianmukaisella tavalla toimimiseksi tai GM-CSF:ta ja muita tekijöitä, jotka säätelevät solutoimintoja.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa jollakin seu-raavalla yleisellä menetelmällä, jotka menetelmät on määritelty oheisissa patenttivaatimuksissa.
A. Puriinijohdannaisen N-9-asemaan kondensoidaan kaavassa I esiintyvä asyklinen sivuketju. Tässä asyklisessä sivuketjussa on päättävä irtoava ryhmä ja funktionaaliset ryhmät voidaan valinnaisesti suojata sellaisilla tunnetuilla ryhmillä, joita käytetään hydroksi-, amino- tai fosfonaattifunktioiden suojaamiseen .
R1 3
Jl w-ch2ch-ch2ch2rj f \ \ + I —»
R2 H
R'' —> aX>
Ch2" ' CH2 " ch2r3 ICH.l R4 2 n I! 13 98729
Esimerkkeinä reagoivien yhdisteiden sopivista johdannaisista voidaan mainita ne, joissa R1' on Cl tai edellä määritelty R1, Rl, R^, r3 , r4 ja n ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia ja W on sopiva irtoava ryhmä kuten Cl, Br, I, alkyyli-tai aryylisulfonyylioksi, trifluorimetaanisulfonyylioksi. Tämä kondensointireaktio toteutetaan orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, etanolissa, asetonitriilissä, dikloorimetaanissa tai muussa vastaavassa, alueella 0-150 °C olevassa lämpötilassa sellaisen ajanjakson aikana, jonka pituus on 1 tunnista 5 vuorokauteen, ja kon-densaation jälkeen tuote voidaan hydrolysoida tai muuntaa tavanomaisilla, alan asiantuntijalle tutuilla menetelmillä kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Fosfonaatin tapauksessa puriiniemäkseen kondensoidut sivuketjut voidaan valmistaa eri tavoin. Eräs esimerkki on seuraava reaktiosarja, jonka lähtömateriaali eli 5-(2-bromietyyli)- 2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani on kuvattu aikaisemmin (M.R. Harnden ja R.L. Jarvest, Tetrahedron Letters, voi. 26, sivut 4265-4268, 1985).
Br ~-> , -* ^ H0"rvO\w. —-» ϊγ^Ν^\ομ.
a) P(0Me)3; b) H”, Me OH; c) MeO"; d) N-bromisukkinimidi, fe-[ nyylifosfiini.
B. Substituoituneen pyrimidiinijohdannaisen imidatsolirengas suljetaan, jolloin saadaan puriiniemäs, minkä jälkeen suojaa-vat ryhmät poistetaan.
98729 14 R1' k £ * R I 3
CH2 - CH - CH2 - CH^R
1 4
ICH,> _R
44 Π k.rv —' ,Ak,/ 1 3 CH,- CH - CH, - CH,RJ 2 j 2 2 (CH_} R4 2 n R1, R2, R3 ja R4 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, R^O on nitroso, nitro, amino tai aminojohdannainen kuten formyyliamino tai ortoesteriamino. Renkaan sulkeminen voidaan toteuttaa tunnetuilla menetelmillä [joiden periaatteet esimerkiksi E. Lunt on kuvannut teoksessa Comprehensive Organic Chemistry (toimittajat: D. Barton ja W.B. Ollis, Pergamon
Press 1979), voi. 4, sivuilla 499-505, sekä G. Shaw teoksessa Comprehensive Heterocyclic Chemistry (toimittajat: A.R. Kat- ritzsky ja C.W. Reese, Pergamon Press 1984), voi. 5, sivuilla 570-573]. Reaktio voidaan toteuttaa orgaanisessa liuottimessa kuten esimerkiksi muurahaishapossa, formamidissa, ortoformaat-tiesterissä tai dietoksimetyyliasetaatissa, alueella 25-250 °C olevassa lämpötilassa sellaisen ajanjakson aikana, jonka pituus on 10 minuutista 24 tuntiin. Kun R10 on nitroso tai nitro, niin nämä ryhmät on ensin pelkistettävä aminoryhmäksi millä tahansa tunnetulla menetelmällä.
15 98729 C. Imidatsolirengas suljetaan furatsano[3,4-d]pyrimidiiniren-gasjärjestelmän kautta puriiniemäkseksi, minkä jälkeen suojaavat ryhmät poistetaan.
N — 0 N
- CHO --1 f 3 f CH - CH - CH.-CH-R* 1 4 (CH.) R λ n nh2
_> rYS
R I
CH - CH - CH, - CH,R3 I 4 (CH-1 R 2 n r2, R3 ja R4 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia. Renkaan sulkeminen voidaan toteuttaa kuumentamalla, mitä seuraa furatsaanirenkaan pelkistävä pilkkominen esimerkiksi sinkillä etikkahapossa. Reaktion jälkeen puriinin 6-NH2-ryhmä voidaan valinnaisesti muuntaa hydroksiryhmäksi käsittelemällä esimerkiksi natriumnitriilillä etikkahapossa.
D. Pyrimidiinirengas suljetaan, jolloin saadaan puriiniemäs, minkä jälkeen suojaavat ryhmät poistetaan.
16 98729 R1
HN =C
X> — H2N CH2 - CH - CH2 - CH2R3 - a6c>
CH,- CH - CH, - CH.K
I .
lC H_I R 7 n
Renkaan sulkeminen voidaan toteuttaa tunnetuilla menetelmillä, jotka esimerkiksi G. Shaw on kuvannut teoksessa Comprehensive Heterocyclic Chemistry (toimittajat: A.R. Katritzsky ja C.W. Reese, Pergamon Press 1984), voi. 5, sivuilla 583-591, sekä E. Lunt teoksessa Comprehensive Organic Chemistry (toimittajat: D. Barton ja W.B. Ollis, Pergamon Press 1979), voi. 4, sivuilla 505-508.
Kuvatuilla menetelmillä A-D voidaan valmistaa optisten isomeerien seoksia tai sopivissa tapauksissa vain yhtä optista isomeeriä. Optisena isomeerinä olevaa keksinnön mukaista yhdistettä voidaan valmistaa, mikäli menetelmässä A joko optisesti aktiivinen asyklinen sivuketju kondensoidaan puriini-johdannaisen N-9-asemaan tai kondensaatio ohjataan optisen isomeerin muodostumiseksi toisen optisesti aktiivisen yhdisteen avulla, ja menetelmissä B-D optisesti aktiivisen sivuketjun käsittävillä lähtömateriaaleilla toteutetaan renkaan sulkeminen. Lisäksi yhtä erillistä optista isomeeriä voidaan saada raseemisista seoksista sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
li 17 98729
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä edelleen. Esimerkki 1
2-(2-aminopurin-9-yyli)metyyli-butaani-1,4-dioli H
rr> CH - CH - CH - CH OH VSB 212 2 | 2 2 ch2oh
Liuokseen, joka sisälsi raakaa dimetyyli-(2-aminopurin-9-yyli-metyyli)sukkinaattia (3,2 g, 10,9 mmol) liuotettuna tert.-bu-tanoliin (250 ml) , ja jonka lämpötila oli 40 °C, lisättiin litiumboorihydridiä (1,3 g, 60 mmol) annoksittain samalla sekoittaen. Sen jälkeen, kun seosta oli pidetty 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, siihen lisättiin hitaasti vettä (30 ml) ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Epäorgaaniset suolat suodatettiin ja liuos haihdutettiin kuiviin. Raakatuotteen saanto oli 1,6 g (50 %). Silikageelillä toteutettu kromatografinen käsittely (kloroformi + metanoli 7+1) tuotti puhdasta tuotetta.
!h NMR (DMSO-dg) : 631,4 (m, 2H) CH2CH2OH; 2,14 (m, 1H) CH; 3,33 (d, 2H) CH-CH2OH; 3,44 (diffuusi q, 2H) ; 4,05 (ABX:n AB-osa, 2H) N-CH2; 6,37 (leveä s, 2H) NH2; 7,99 (s, 1H) H8; 8,56 (s, 1H) H6.
/ 13C NMR (D20):633,11 CH2CH2OH; 39,58 CH; 46,34 NCH2; 61,35 ja 63,51 2xCH2OH; 128,41 C5; 146,92 C8; 150,48 C6; 155,05 C4 ; 161,50 C2.
Lähtömateriaali, dimetyyli-2-(2-aminopurin-9-yylimetyyli)-suk-kinaatti valmistettiin seuraavasti (a,b): 18 98729 a) Dimetyyli-2-(2-amino-6-klooripurin-9-yylimetyyli)-sukkinaat-ti
Seosta, joka käsitti 2-amino-6-klooripuriinia (4,07 g, 0,024 mol), dimetyyli-itakonaattia (5,00 g, 0,032 mol) ja natrium-hydridiä (55 % öljyssä, 0,2 g) 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliform-amidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 vuorokautta. Noin 50 ml vettä lisättiin ja seos pestiin n-heksaanilla (2x50 ml) ja uutettiin sitten 2x50 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt CH2CI2-uutteet pestiin 2x20 ml :11a vettä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa. Eetterikäsittely ja kuivaus tuottivat valkoista kiteistä tuotetta. Kromatografinen käsittely (silikageeli, kloroformi + metanoli 15 + 1) tuotti 5,54 g (71 %) tai uudestaan kiteytys (MeOH-H2<0) tuotti 5,15 g (66,1 %) dimetyyli-2-(2-amino-6-klooripurin-9-yylimetyy-li)-sukkinaattia.
UV-spektri EtOH-.ssa, "X(max) (nm): 310 (247).
1NMR (CDCI3) 02,67 (dd, 2H) CH2COO; 3,46 (m, 1H) CH; 3,70 (2s, 2x3H) OCH3; 4,42 (ABX-iäriestelmä. Jgem = 14 Hz, 2H) NCH2; 5,35 (leveä s, 2H) NH2; 7,79 (s, 1H) H8.
b) Dimetyyli-2-(2-aminopurin-9-yylimetyyli)sukkinaatti
Seosta, joka sisälsi dimetyyli-2-(2-amino-6-klooripurin-9-yyli-metyyli)-sukkinaattia (3,28 g, 10 mmol), natriumasetaattia (1,5 g) ja 5 % hiileen sidottua palladiumia (0,4 g) etanolissa (200 ml), hydrattiin samalla sekoittaen Parr:in laitteistossa 40 psi :n (noin 2,76 bar) paineessa 115 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Suodattamisen jälkeen lisättiin natriumasetaattia (1,6 g) ja 5 % Pd/C (0,4 g) ja hydraamista jatkettiin 70 tuntia. Suodattamisen ja kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännöstä uutettiin 2x50 ml :11a kloroformia ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,6 g (89 %) raakaa, klooria sisältämätöntä yhdistettä.
Il 19 98729 !h NMR (DMSO-dg) δ 8,00 (s, 1H) H8; 8,56 (s, 1H) H6.
Esimerkki 2
2-(2-aminopurin-9-yyli)metyylibutaani-1,4-dioli-diastaatti H
I VSC 610 n t ch2 - ch - ch2 - ch2o2cch3 CH202CCH3
Seosta, joka sisälsi 4-asetoksi-2-bromimetyylibutyyliasetaat-tia (0,465 g, 1,74 mmol), 2-aminopuriinia (0,282 g, 2,09 mmol) ja jauhemaista kaliumkarbonaattia (1,20 g, 8,70 mmol) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (20 ml) , sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 vuorokautta. Kloroformia (40 ml) lisättiin, kiintoaine erotettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin vakuumissa pieneksi tilavuudeksi. Kromatografisesta käsittelystä, joka toteutettiin käyttäen 50 g SiC>2 sekä eluenttina kloroformia + me-tanolia (7+1), tuotti fraktion 70-130 ml, joka haihdutettiin ja kuivattiin vakuumissa, lopuksi 0,1 mbar:in paineessa, jolloin saatiin 0,349 g (62 %) 2-(2-aminopurin-9-yyli)metyylibutaani-1,4-dioli-diasetaat t ia.
Ohutkerroskromatografia (TLC) silikageelillä (kloroformi + metanoli 7+1): Rf 0,57.
iH NMR (CDC13 + CD3OD): δ 8,64 (s, 1H) H6; 7,92 (s, 1H) H8; 5,82 (leveä s, 2H) NH2; 4,3-4,15 (m, 4H) 2 CH20Ac; 4,33 (d, 2H) CH2N; 2,50 (m, 1H) CH; 2,06 (s, 6H) 2 CH3COO; 1,75 (q, 2H) CH2CCH2OAc; 13C NMR (CDCI3 + CD3CD) : δ 170,96, 170,66 (2 C=0) ; 159,89 (C2) ; 153,13 (C4); 148,77 (C6); 142,84 (C8); 126,83 (C5); 63,78 (CHCH2-OAc); 61,47 (CH2CH2OAc); 44,05 (CH2N); 35,15 (CH); 27,59 (CH2CH20); 20,22, 20,05 (2 CH3).
20 98729 Lähtömateriaalit valmistettiin seuraavilla peräkkäisillä reaktioilla (a-e) : a) a-trityylioksimetyyli-V-butyrolaktoni
Seosta, joka sisälsi a-hydroksimetyyli-Y-butyrolaktonia (26,83 g, 0,231 mol) [G. Claeson ja H.-G. Jonsson, Arkiv för Kemi. 28, 167 (1967)], trityylikloridia (77,3 g, 0,277 mol) ja kui vaa pyridiiniä (200 ml) , sekoitettiin huoneen lämpötilassa muutaman tunnin ajan, kunnes se saatiin homogeeniseksi. Sen jälkeen, kun liuosta oli pidetty 10 vuorokautta huoneen lämpötilassa, se kaadettiin 500 ml vettä ja 500 ml n-heksaania sisältäneeseen seokseen. Sakka pestiin vedellä ja heksaanilla ja kuivattiin lopulta 0,1 mbar:in paineessa, jolloin saatiin 65,60 g (79 %) raakatuotetta, joka sisälsi kontaminanttina vähän trityylialkoholia.
TLC silikalla (etyyliasetaatti + n-heksaani 1+3):
Rf 0,38.
13C NMR (CDC13) : δ 177,84 (C=0) ; 143,71, 128,68, 127,96 ja 127,20 (fenyyli); 86,96 (0 CPH3); 67,26 (CH2OCO); 62,49 (CH20Tr); 40,31 (CH); 26,15 (CH2CH20).
b) 2 -trityylioksimetyyli-1,4-butaanidioli a-trityylioksimetyyli-tf-butyrolaktonia (60,21 g, 0,168 mol) lisättiin pieninä annoksina sekoitettuun suspensioon, joka sisälsi litiumalumiinihydridiä (9,53 g, 0,251 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (300 ml), ja seosta palautusjäähdytettiin 1 tunnin ajan. Siihen lisättiin hitaasti 10 ml H20 + 10 ml 15 % NaOH ja 30 ml H20, jolloin saatiin valkoinen hiekkamainen sakka, joka erotettiin suodattamalla ja pestiin 2x50 ml :11a tetrahydrofuraania. Suodos haihdutettiin pieneksi tilavuudeksi ja liuotettiin dietyylieetteriin (300 ml) , silikageeliä (250 g) lisättiin ja seos haihdutettiin varovaisesti homogeeniseksi jauheeksi. Raakatuotetta ja silikageeliä sisältänyt seos laitettiin kromatografiakolonnissa silikageelin (250 g) huippuun n-heksaanissa. Eluoiminen etyyliasetaatin ja n-hek- 21 98729 saanin seoksella (1+3) (2200 ml) poisti trityylialkoholin.
Lisäeluointi etyyliasetaatin ja etanolin seoksella (9+1) tuotti fraktiot 2900-3700 ml (lähdöstä laskien), jotka haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin kiteytyvää öljyä. Saanto 52,77 g (87 %).
TLC silikalla: etyyliasetaatti + n-heksaani (1+3),
Rf 0,05; etyyliasetaatti + etanoli (9+1), Rf 0,81.
c) 2 -trityylioksimetyyli-1,4-butaanidioli-diasetaatti
Sekoitettuun seokseen, joka sisälsi 2-trityylioksimetyyli- l,4-butaanidiolia (50,85 g, 0,140 mol) ja trietyyliamiinia (42,6 g, 0,42 mol) kuivassa dietyylieetterissä (500 ml), lisättiin hitaasti liuos, joka sisälsi asetyylikloridia (27,5 g, 0,35 mol) eetterissä (25 ml), samalla ulkoisesti kylmällä vedellä jäähdyttäen, jotta seos saatiin pysymään huoneen lämpötilassa. 45 minuutin kuluttua trietyyliamiini-hydrokloridi erotettiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä eetteriä. Yhdistetty suodos pestiin vedellä (50 ml), 0,5 M kloori-vetyhapolla (100 ml) ja vedellä (50 ml), kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin vakuumissa, lopuksi 0,1 mbar:in paineessa, jolloin saatiin 61,03 g (97 %) raakaa öljymäistä tuotetta.
TLC silikalla (etyyliasetaatti + n-heksaani 1+1):
Rf 0,68.
d) 4-asetoksi-2-hydroksimetyylibutyyli-asetaatti 2-trityylioksimetyyli-l,4-butaanidioli-diasetaattia (60,90 g, 0,136 mol) liuotettiin etikkahappoon (320 ml) 100 °C:ssa ja vettä (80 ml) lisättiin. Liuosta pidettiin 100 °C:ssa 15 minuuttia, haihdutettiin vakuumissa pieneen tilavuuteen ja jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan. Sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin kylmällä etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 26,44 g (teoreettinen saanto 35,51 g) trityylialkoholia. Yhdistetty suodos haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Yhdiste puhdistettiin silikageelikolonnilla (500 g SiC>2) ; eluentti 0-2700 ml 22 98729 etyyliasetaatti + n-heksaani (1+1) , 2700-3740 ml etyyliasetaatti + n-heksaani (2+1), sitten puhdas etyyliasetaatti. Fraktiot 2540-4800 ml haihdutettiin, jolloin saatiin 14,20 g (51 %) puhdasta 4-asetoksi-2-hydroksi-metyylibutyyliasetaat- tia.
TLC silikalla (etyyliasetaatti + n-heksaani 1+1): Rf 0,30.
13C NMR (CDC13) : δ 171,08, 170,88 (2 C=0) ; 64,07 (CH20H); 62,10, 61,45 (2 CH2OAc); 37,07 (CH); 26,76 (CH2CH2OAc); 20,39 (2 CH3).
e) 4 -asetoksi-2-bromimetyylibutyyli-asetaatti
Liuosta, joka sisälsi 4-asetoksi-2-hydroksimetyylibutyyliase-taattia (11,04 g, 0,054 mol) ja trifenyylifosfiinia (21,27 g, 0,081 mol) kuivassa dikloorimetaanissa (150 ml), sekoitettiin 0 °C:ssa ja siihen lisättiin annoksittain N-bromi-sukkinimidiä (14,43 g, 0,081 mol). Seosta pidettiin 0 °C:ssa 20 tuntia, haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja siihen sekoitettin 50 ml etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1+1-seosta. Valkoinen trifenyylifosf iinioksidi erotettiin suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1+1-seosta. Yhdistetty suodos haihdutettiin ja puhdistettiin käyttäen 200 g Si02 sisältävää kolonnia ja eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 1+1-seosta. Fraktiot 250-550 ml haihdutettiin vakuumis-sa, jolloin saatiin 11,90 g (82 %) puhdasta 4-asetoksi-2-bromi-metyylibutyyliasetaattia.
TLC silikalla (etyyliasetaatti + n-heksaani 1+1):
Rf 0,59.
^•H NMR (CDCI3) : δ 4,2-4,0 (m, 4H) 2 CH2OAc; 3,53 (MX-järjes-telmä, 2H) CH2Br; 2,25-2,1 (m, 1H) CH; 2,08, 2,06 (2s, 2x3H) 2 COCH3; 1,79 (m, 2H) CH2CH20Ac.
13C NMR (CDCI3) : δ 170,91, 170,74 (2 C=0) ; 64,90 (CHCH2OAc) ; 61,71 (CH2CH2OAc) ; 36,56 (CH) ; 34,74 (CH2Br) ; 28,88 (CH2CH20) ; 20,95 (2 CH3) .
23 98729
Esimerkki 3 9-(4-asetoksi-2-asetoksimetyylibutyyli)guaniini [2-(guanin-9-yylimetyyli)-1,4-butaanidioli-diasetaatti]
OH
ö>
H2N ^ N X
1 VSC 639 CH 2- CH - CH2 - CH202CCH3 CH202CCH3
Seosta, joka sisälsi 9-(4-hydroksi-2-hydroksimetyylibutyyli)-guaniinia (0,50 g, 2,0 mmol), asetanhydridiä (1,02 g, 10,0 mmol), pyridiiniä (1,11 g, 14,0 mmol) ja kuivaa N,N-dimetyy-liformamidia (25 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 13 vuorokautta ja haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa. Kiteistä jäännöstä kuumennettiin 10 ml:ssa vettä ja lyofilisoi-tiin ja kiteytettiin uudestaan vedestä, jolloin saatiin 0,468 g (69 %) 9-(4-asetoksi-2-asetoksimetyylibutyyli)guanii nia .
13 C NMR (CDC13 + CD3OD) : δ 64,15 (CHCH20); 61,98 (CH2CH20); 44,71 (CH2N) ; 35,88 (CH) ; 27,95 (CH2CH20) ; 20,87, 20,68 (2 CH3) .
Esimerkki 4 9-(4-propionoksi-2-propionoksimetyylibutyyli)guaniini [2-(guanin-9-yylimetyyli)-1,4-butaanidioli-dipropionaatti]
OH
fY\ v*c 637 ch2- CH - ch2 - ch2o2cc2h5 CH2°aCC2Hs 24 98729
Seosta, joka sisälsi 9-(4-hydroksi-2-hydroksimetyylibutyyli)-guaniinia (0,50 g, 2,0 mmol), propionihappoanhydridiä (1,56 g, 12,0 mmol), pyridiiniä (1,27 g, 16,0 mmol) ja kuivaa N,N-dime-tyyliformamidia (25 ml) , sekoitettiin huoneen lämpötilassa 14 vuorokautta ja haihdutettiin sitten kuiviin vakuumissa. Kiteistä jäännöstä kuumennettiin 10 ml:ssa vettä ja lyofilisoitiin ja kiteytettiin uudestaan vedestä, jolloin saatiin 0,418 g (57 %) 9-(4-propionoksi-2-propionoksimetyylibutyyli)-guaniinia.
13C NMR (CDC13 + CD3OD): δ 64,00 (CHCH20; 61,86 CH2CH20); 44,78 (CH2N)/ 35,95 (CH); 28,00 (CH2CH20); 27,56, 27,44 (2 CH3CH2CO); 9,00 (2 CH3).
Esimerkki 5
(-)-9-(4-hydroksi-2-hydroksimetyylibutyyli)guaniini OH
VSB 647
CH - CH - CH - CH OH
2 I
ch2oh
Liuosta, joka sisälsi (-)-2-(2-amino-6-klooripurin-9-yylimetyy-li)-1,4-butaanidiolia (11,5 mg, 0,0423 mmol) muurahaishapon 50 % vesiliuoksessa (0,75 ml), pidettiin 100 °C:ssa 2 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin, liuotettiin 2 mlraan vettä ja lyofilisoitiin. Tuote liuotettiin 1 ml:aan vettä, siihen lisättiin 2 pisaraa ammoniakin väkevää vesiliuosta ja liuosta pidettiin 100 °C:ssa 10 minuuttia, huuhdottiin typellä ammoniakin poistamiseksi ja lyofilisoitiin. Jäännös liuotettiin . lämmittämällä sitä 1,2 ml:ssa metanolin 20 % vesiliuosta ja liuos suodatettiin ja pidettiin avoimessa kosketuksessa ilmakehän kanssa liuottimen hitaaksi osittaiseksi haihtumiseksi. Tällöin muodostui kiteisiä neulasia. Suodatus, pesu 3 pisaralla vettä ja kuivaus tuottivat 6,4 mg (60 %) (-)-9-(4-hydrok si -2-hydroksimetyylibutyyli)guaniinia.
Yhdiste todettiin vasemmalla kiertäväksi (etanoli, 589 ja 546
II
25 98729 nm) . Sillä saatu protoni-NMR (DMSO-dg) oli samanlainen kuin rasemaatilla. TLC silikalla (etyyliasetaatti + metanoli + vesi 7+2 + 1) : Rf 0,37, sama kuin rasemaatilla.
Lähtömateriaali valmistettiin seuraavilla reaktioilla (a-b): a) (-)-dimetyyli-2-(2-amino-6-klooripurin-9-yylimetyyli)sukki-naatti
Raseeminen yhdiste erotettiin toistetuilla kromatografisilla käsittelyillä käyttäen mikrokiteistä triasetyyliselluloosaa sisältävää kolonnia (Perstorp Biochem, Lund, Ruotsi) ja liikkuvana faasina 95 % etanolia. Hitaammin liikkuvalla (-)-enan-tiomeerilla saatu protoni-NMR-spektri oli samanlainen kuin raseemisen yhdisteen (±) spektri. Erottamisen jälkeen määritettiin protoni-NMR deuterokloroformissa taajuudella 200 MHz käyttäen tris-[3-(heptafluoripropyylihydroksimetyleeni)-d-kam-foratto]-europiumia (III) kiraalisena siirtymäreagenssina. Kun lisättiin 1-1,5 paino-osaa siirtymäreagenssia, niin rasemaatin metyyliesterisignaali (2 läheistä singlettiä arvoilla 3,69 ja 3,695 ppm) jakaantui yhdeksi pohjaviivasta erottuneeksi heikon kentän pariksi [heikon kentän signaali (+)-enantiomeerista, vahvan kentän signaali (-)-enantiomeerista] sekä vähemmän erottuneeksi vahvan kentän pariksi. Enantiomeeriylimäärä laskettiin sitten matalan kentän signaalien välisestä suhteesta.
b) (-)-2-(2-amino-6-klooripurin-9-yylimetyyli)-1,4-butaanidi-oli
Liuokseen, joka sisälsi (-)-dimetyyli-2-(2-amino-6-klooripurin-Ί 9-yylimetyyli)sukkinaattia (enantiomeeriylimäärä 85 %; 19,9 mg, 0,0607 mmol) liuotettuna tert.-butanoliin (2,0 ml) 40 °C:ssa, lisättiin annoksittain litiumboorihydridiä (30 mg, 1,38 mmol) samalla sekoittaen. Sen jälkeen, kun seosta oli pidetty 1 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa, siihen lisättiin hitaasti vettä (0,3 ml) ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Epäorgaaniset suolat erotettiin suodattamalla, pestiin 26 98729 varoen tert.-butanolilla ja liuos haihdutettiin kuiviin. Pre-paratiivisella ohutkerroskromatografisella käsittelyllä (PSC-Fertigplatten, Merck), käyttäen liikkuvana faasina kloroformin ja metanolin seosta (5+1), saatiin 16,5 mg (teoreettinen saanto) (-)-2-(2-amino-6-klooripurin-9-yylimetyyli)-1,4-butaanidi-olia. [a]]}20 ° -5,20°, [0-)54620 -5,29° (c 0,625, etanoli).
TLC silikalla (kloroformi + metanoli 5+1): Rf 0,40, sama kuin rasemaatilla.
Esimerkki 6 9-(4-hydroksi-2-hydroksimetyylibutyyli)adeniini NH2 vsc 600 &>
CH..- CH - CH- - CH.OH
2 I 22 ch2oh
Dimetyyli-2-(adenin-9-yylimetyyli)sukkinaattia (2,93 g, 0,010 mol) liuotettiin lämmittämällä tert.-butanolissa (120 ml), litiumboorihydridiä (1,10 g, 0,05 mol) lisättiin annoksittain ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia, vettä (10 ml) lisättiin ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Epäorgaaninen materiaali erotettiin suodattamalla ja pestiin tert.-butanolilla ja suodos haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Kromatografinen käsittely silikageelillä (etyyliasetaatti + metanoli + vesi 7+2+1) tuotti puhdasta 9-(4-hydroksi-2-hydrok-simetyylibutyyli)adeniinia.
13C NMR (DMSO-d6) : δ 156,24 (C6) ; 152,67 (C2); 150,14 (C4); 141,84 (C8); 118,88 (C5); 61,18, 58,92 (2 CH2OH); 44,81 (CH2N); 38,36 (CH); 32,02 (CH2CH2OH).
Lähtömateriaali valmistettiin seuraavasti:
II
27 98729
Dimetyyli-2-(adenin-9-yyli)sukkinaatti
Seos, joka sisälsi adeniinia (5,40 g, 0,040 mol), dimetyyli-itakonaattia (8,00 g, 0,051 mol), natriumhydridiä (55 % öljyssä, 0,2 g) ja kuivaa N,N-dimetyyliformamidia (125 ml), lämmitettiin 120 °C:n lämpötilaan ja pidettiin sitten huoneen lämpötilassa 8 vuorokautta samalla sekoittaen. Sakka suodatettiin, pestiin dikloorimetaanilla (3x15 ml) ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 8,96 g (76 %) dimetyyli-2-(adenin-9-yylimetyy-li)-sukkinaattia.
l-H NMR (CDC13): δ 8,28 (s, 1H) H2; 7,90 (s, 1H) H8; 4,54 (MX-järjestelmä 2H) CH2N; 3,70, 3,69 (2s, 2x3H) OCH3; 3,46 (m, 1H) CH; 2,72 (d, 2H) CH2COO.
13C NMR (CDCI3 + CD3OD) : δ 172,39, 171,42 (2 C=0) ; 155,61 (C6) ; 152,91 (C2); 149,87 (C4); 141,01 (C8); 118,85 (C5) ; 52,37, 51,94 (OCH3); 44,10 (CH2N); 41,55 (CH); 33,30 (CH2COO).
Esimerkki 7
Natrium-etyyli-3 -(guanin-9-yylimetyyli)-4-hydroksibutaanifosfo-naatti ja 7-isomeeri O
II
H
0 f 1 ^Ν/^^ν'Νΐί;ίί\·Η2 VSC 658 CH3CH20-PCH2CH2CHCH2
I I
NaO H0CH2 2 -amino-6-kloori-9-[(2-etoksi-2-okso-l,2-oksafosforinan-5-yy-li)-metyyli]puriinia (VSC 655) ja sen 7-isomeeria (100 g, 0,29 mmol), jotka oli liuotettu etanoliin (4 ml), veteen (4 ml) ja natriumhydroksidin 2M vesiliuokseen (0,90 mmol), pidettiin 37 °C:ssa 18 tuntia. Liuos neutraloitiin lisäämällä heikosti hapanta Amberlite-kationinvaihtohartsia, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 113 mg (kvantitatiivinen saanto) raakatuotetta.
28 98729 ΧΗ NMR (D20, tert.-BuOH, 200 MHz): δ 8,01 ja 7,79 (s, 8H, 7- ja 9 - isomeerit); ~4,03 (m, CH2N); 3,78 (kvintetti, CH2OP) ; 3,50 (d, CH2OH) ; 2,05 ja 1,6-1,3 (m, PCH2CH2CH) ; 1,12 (t, CH3C-O-P).
13C NMR (D20, tert.-BuOH, 50 MHz): δ 161,81, 160,47, 154,12, 145,5, 142,13, 114,55, 61,74/61,42 (CH2OP); 45,35 ja 45,15 (CH2N); 42,25/41,91 (CH); 25,59, 22,89; 16,83 (CH3C-O-P).
Esimerkki 8
Dinatrium-3-(guanin-9-yylimetyyli)-4-hydroksibutaanifosfonaat- i <xx VSC 660 NaO-PCH2CH2CHCH2
I I
NaO HOCH2
Liuosta, joka sisälsi 2-amino-6-kloori-9-[(2-etoksi-2-okso- 1,2-oksafosf orinan-5-yyli) metyyli] puriinia (VSC 655; 102 mg, 0,295 mmol) etanolissa (2 ml), vedessä (2 ml) ja natriumhydrok-sidin 2M vesiliuoksessa (1,0 ml, 2 mmol), pidettiin 80 °C:n lämpötilassa 3 vuorokautta, neutraloitiin lisäämällä heikosti hapanta Amberlite-kationinvaihtohartsia, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin dinatrium-3-(guanin-9-yyli-metyyli)-4-hydroksibutaanifosfonaattia.
Esimerkkien 7 ja 8 lähtömateriaalit valmistettiin seuraavasti: 2-(asetoksimetyyli)-4-bromibutyyli-asetaatti CH2OCOCH3
VSC 647 BrCH2CH2CH
CH2OCOCH3 Tämä välituote syntetoitiin 4-(asetoksi)-3-(asetoksimetyyli)- 11 29 98729 butanolista kirjallisuudessa esitetyllä menetelmällä. Saanto 97 % silikageelillä toteutetun pikakromatografisen käsittelyn jälkeen (etyyliasetaatti + n-heksaani 1+1).
TLC Rf 0,67 (Si02, etyyliasetaatti + n-heksaani 1+1).
13C NMR (CDCI3, TMS, 50 MHz: δ 170,30 (COO); 63,44 (CH20) ; 36,27 (CH); 31,67 (Br-CH2); 30,29 (Br-C-CH2); 20,51 (CH3).
Dietyyli-4-asetoksi-3-(asetoksimetyyli)butaanifosfonaatti 0 CH2OCOCH3
(CH3CH20)2PCH2CH2CH VSC 648 I
CH2OCOCH3
Trietyylifosfiittia (2,70 g, 16,3 mmol) lisättiin sekoittaen 2-(asetoksimetyyli)-4-bromibutyyliasetaattiin (VSC 647, 3,95 g, 14,8 mmol) 180-190 °C:ssa ja sekoittamista jatkettiin 190 °C:ssa 0,5 tuntia. Jäännös haihdutettiin vakuumissa ja pidettiin noin arvossa 0,1 mB. Pikakromatografia silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia + etanolia (9+1) tuotti 3,36 g (70 %) tuotetta.
TLC Rf 0,57 (Si02, etyyliasetaatti + etanoli 9+1).
13 NMR (CDC13, TMSD, 50 MHz): δ 170,37 (COO); 63,22 (CH2OAc); 61,30/61,18 (CH2OP, J 6 Hz); 37,58/37,27 (CH, J 16 Hz); 24,11/21,29 (CH2-C-P, J 142 Hz); 20,97/20,90 (CH2P J 4 Hz); 20,46 (CH3COO); 16,20/16,08, J 6 Hz.
(2-etoksi-2-okso-l,2-oksafosforinan-5-yyli)metanoli (raseemi-nen cis-trans-seos)
O ^^-CH2OH
VSC 650 C2H5Ox/^^7
II
O
Yhdistettä VSC 648 (1,05 g; 3,24 mmol) liuotettiin 16 ml:aan natriumetoksidin 0,5 molaarista etanoliliuosta. Liuos lämmitettiin 50 °C:n lämpötilaan ja pidettiin sitten 37 °C:ssa 2 tun- 30 98729 tia. Sen jälkeen, kun se oli haihdutettu kuiviin vakuumissa, jäännös uutettiin etyyliasetatilla ja puhdistettiin pikakroma-tografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia + etanolia (9+1). Saanto 0,462 g (74 %) yhdistettä VSC 650 isomeerien (cis-trans) suhteessa 0,36/1,00.
TLC Rf 0,26 (Si02; etyyliasetaatti + etanoli 9+1).
1^c NMR (CDCI3, TMS, 50 MHz); runsas isomeeri - niukka isomeeri): δ 72,22/72,08 - 70,64/70,52 (CH20 renkaassa, J 6 Hz) ,- 62,18 - 63,64 (CH2OH); 60,81/60,69 - 61,35/61,23 (CH2-0-P, J 6 Hz); 38,87/38,75 - 37,39/37,27 (CH, J 6 Hz); 24,69/24,52 - 23,35/23,18 (CH2-P, J 8 Hz); 23,06/20,48 - 21,38/18,80 (CH2- C-P, J 129 Hz); 16,25/16,15 (CH3-C-O-P, J 5 Hz).
5-(bromimetyyli)-2-etoksi-2-okso-l,2-oksafosforinaani (raseemi-nen cis-trans-seos) VCS 654 CK ΒΓ ch3ch2\a^/ s N-bromisukkinimidiä (2,67 g, 15 mmol) lisättiin annoksittain sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn liuokseen, joka sisälsi 2-etoksi-2-okso-l,2-oksafosforinan-5-yyli)metanolia (VSC 650, 1,944 g, 10 mmol) ja trifenyylifosfiinia (3,97 g, 15 mmol) 40 ml:ssa dikloorimetaania, ja sekoittamista jatkettiin 16 tunnin ajan 4 °C:ssa. Vakuumissa haihduttamisen jälkeen dietyylieet-teriä (50 ml) lisättiin ja seosta ravisteltiin ja sekoitettiin voimakkaasti. Kiteytynyt trifenyylifosfiinioksidi poistettiin : suodattamalla ja pestiin useilla annoksilla eetteriä. Yhdiste tyt uutteet haihdutettiin kuiviin ja puhdistettiin pikakroma-tografisesti silikageelillä käyttäen eluenttina etyyliasetaattia + etanolia (9+1). Saanto 1,569 g (61 %) yhdistettä VSC 654 cis-trans-suhteessa 0,7/1,0.
TLC Rf 0,57 (Si02, etyyliasetaatti + etanoli 9+1).
31 98729 13q nmr (CDCI3, TMS, 50 MHz, runsas isomeeri - niukka isomeeri) : δ 71,76/71,61 (CH2O renkaassa, J 6 Hz); 60,74/60,62 - 61,20/61,08 (CH2-0-P, J 16 Hz); 37,56/37,44 - 37,10/36,98 (CH, J 6 Hz); 32,13 - 31,67 (CH2Br); 26,66/26,49 - 25,37/25,23 (CH2P, J 7 Hz) 22,60/20,02 - 20,90/18,32 (CH2-C-P, J 129,4
Hz); 16,13/16,01 (CH3-C-O-P, J 6,1 Hz).
2-amino-6-kloori-9-[(2-etoksi-2-okso-l,2-oksafosforinan-5-yy-li)metyyli]puriini ja 7-isomeeri Z'Ύ^ VSC 655 \ ___Λ^Ν^ΝΗ2 c*°\
P
II
o
Seosta, joka sisälsi 5-(bromimetyyli)-2-etoksi-2-okso-l,2-ok-safosforinaania (VSC 654; 0,353 g, 1,82 mmol), 2-amino-6-kloo-ripuriinia (0,50 g, 2,95 mmol), vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,50 g, 3,62 mmol) ja DMF: äa (15 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 7 vuorokautta. Kloroformia lisättiin ja suodattamisen jälkeen liuos haihdutettiin vakuumissa pieneksi tilavuudeksi. Jäännös puhdistettiin pikakromatografisesti silikagee-lillä (kloroformi + metanoli 5+1). Saanto 0,282 g (45 %) cis-trans- ja 7-9-isomeeriseoksena.
TLC Rf 0,74 ja 0,68 7- ja 9 - isomeerille vastaavasti (Si02, kloroformi + metanoli 5+1) .
iH NMR (CDCI3, TMS, 200 MHz): δ 7,80 ja 7,76 (s, H8, 7- ja 9-isomeeri); 5,4 (leveä s, NH2); 4,3-4,1 (m, CH2OP); 4,02 (d, CH2N); 2,5-2,4 ja 2,1-1,7 (m, CHCH2CH2P); 1,37 (dt, CH3- COP).
13C NR (CDCI3, TMS, 50 MHz): δ 159,38 (C2) ; 153,93 (C4); 143,50 (C8); 70,91/70,79-69,94/69,79 (CH20 renkaassa, J 7 Hz) 61,79 - 61,45 (2d, CH2-0-P, J 7 Hz); 44,35 ja 43,25 (CH2N); 36,68/36,56-35,05/34,93 (CH, J, 6 Hz); 25,88/25,74-24,18/24,04 32 98729 (CH2P, J 7 Hz); 22,99/20,41-21,16/18,59 (CH2-C-P, J 129 Hz); 16,59/16,47 (CH3-C-O-P, J 6 Hz).
Biologiset kokeet
Koe I
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus HIV-virukseen ^-soluissa
Materiaalit ja menetelmät: H9-solujen infektointi HIV-viruk- silla H9-solut, 10^ solua/kuoppa 24 kuoppaa käsittävällä levyllä, suspendoituina RPMI-alustaan, joka sisältää 10 % sikiövasikan seerumia, 100 μg/τal penisilliiniä, 10 μg/ml streptomysiinisul-faattia ja 2 μ9/τη1 polybreenia, altistetaan HIV-virukselle (HTLV-IIIB) ja testattavien yhdisteiden erilaisille pitoisuuksille. Levyjä inkuboidaan 37 °C:ssa 5 % C02 sisältävässä ilmakehässä 6-7 vuorokautta. Sitten kunkin kuopan sisältö homogenoidaan pipetillä ja siirretään sentrifugiputkiin. Putkia sentrifugoidaan 10 minuuttia nopeudella 1500 kierr./min, minkä jälkeen supernatantti poistetaan ja solukasauma analysoidaan kiinnittämällä metanolissa lasilevyille. Ihmisen HIV-positii-vista seerumia lisätään laimennoksena 1:80 tai 1:160 ja inkuboidaan 30 minuuttia 37 °C:ssa. Sitten levy pestään fosfaatilla puskuroidulla suolaliuoksella (PBS), joka sisältää Ca2 + - ja Mg2+_ioneja. Lampaan anti-ihminen-konjugaattia (FITC) lisätään ja uuden inkuboinnin jälkeen levy pestään uudestaan PBS-liuok-sella. Kontrastivärjäys toteutetaan Evans-sinisellä ja kuivaamisen jälkeen HIV-antigeenia sisältävien solujen esiintymistiheys määritetään mikroskoopilla. Koetulokset on esitetty taulukossa I.
Il 33 98729
Taulukko I
Pitoisuus (μΜ), joka inhiboi 50 %:sti (IC50) ihmisen immuunikatoviruksen lisääntymisen soluviljelmässä
Yhdiste_ICcq, uM
9-[4-hydroksi-2-(hydroksimetyyli)- butyyli]-adeniini (VSC 600) 10
Taulukko I osoittaa, että testattu yhdiste on HIV-viruksen lisääntymisen aktiivinen inhibiittori.
Koe II
Solutoksisuus H9-soluja, 2xl07 solua/malja, inkuboidaan RPMI-1640-alustassa, joka sisältää 10 % sikiövasikan seerumia, 70 mg/i penisilliiniä, 100 mg/1 streptomysiiniä ja 10 mM hepes:tä, joko testattavien yhdisteiden läsnäollessa tai niiden puuttuessa. Solujen lukumäärä maljalla määritetään 48 tunnin kuluttua. Ilman testattavia yhdisteitä inkuboidut solut käyvät läpi kaksi solu-j akautumissykliä.
F5000-soluja, jotka ovat ihmisalkiosoluja, lxlO5 solua/malja, inkuboidaan Eagle:n olennaisessa vähimmäisalustassa, johon on lisätty täydennökseksi Earle:n suoloja, epäolennaisia aminohappoja, 10 % sikiövasikan seerumia, 10 mM hepes, 70 mg/1 penisilliiniä ja 100 mg/1 streptomysiiniä, joko testattavien yhdisteiden läsnäollessa tai niiden puuttuessa. Solujen lukumäärä maljalla määritetään 48 tunnin kuluttua. Ilman testattavia *; yhdisteitä inkuboidut solut käyvät läpi yhden solujakautumis- syklin. Tulokset on esitetty solulisääntymisen prosentuaalisena inhiboitumisena, kun yhdisteiden pitoisuus on 100 μΜ tai 250 μΜ.
34 98729
Taulukko II
Solutoksisuus H9- ja F5000-soluille
Inhibitio, % (pitoisuus, μΜ)
Yhdiste_H9_F5000 9-[4-hydroksi-2-(hydroksimetyyli)- butyyli]-adeniini (VSC 600) 25 (200) 25 (500) 2-(2-aminopurin-9-yyli)metyyli- butan-1,4-dioli (VSB 212) 20 (500) 75 (500)
Taulukosta II nähdään, että ne pitoisuudet, joilla yhdisteet ovat toksisia, ylittävät huomattavasti HIV-lisääntymisen 50 % inhibitioon tarvittavat pitoisuudet, jotka on esitetty taulukossa I.
Koe III
Biologinen saatavuus suun kautta annettaessa
Biologinen saatavuus suun kautta annettaessa määritettiin siten, että eläimille (synomologisille apinoille ja rotille) annettiin yhdisteitä laskimon sisäisesti ja suun kautta eri hetkillä. Verinäytteitä otettiin sopivien ajanjaksojen kuluttua lääkkeen pitoisuuden määrittämiseksi plasmasta. Sitten suoritettiin asianmukaisia farmakokineettisiä, plasmapitoisuuteen perustuvia laskelmia aikariippuvuuden suhteen.
35 98729
Taulukko III
Yhdisteen biologinen saatavuus suun kautta annettaessa yhdisteenä VSA 671 määrittäen
Yhdiste_F* . %
Apina 9-[4-hydroksi-2-(hydroksimetyyli)- butyyli]guaniini (VSA 671) 10 2-(2-aminopurin-9-yyli)metyylibutaani- 1.4- dioli-diasetaatti (VSC 610) 32
Rotta 9-[4-hydroksi-2-(hydroksimetyyli)butyyli]- guaniini (VSA 671) 11 9-[4-asetoksi-2-(asetoksimetyyli)- butyyli]guaniini-HC1 (VSC 640) 20 9-[4-propionoksi-2-(propionoksimetyyli)- butyyli]guaniini-HCl (VSC 641) 19 2-(2-aminopurin-9-yyli)metyylibutan- 1.4- dioli (VSB 212) 26 * Yhdistettä sisältävällä plasmalla saatu käyrän alapuolinen pinta-ala (AUC; area under curve) suhteessa AUC-alaan laskimon sisäisesti annetun VSA 671:n jälkeen.
Tästä taulukosta voidaan nähdä, että yhdisteen VSA 671 pitoisuus plasmassa suureni merkittävästi sen jälkeen, kun yhdistettä VSA 671 annettiin 6-deoksi-esilääkkeenä (VSB 212) ja esterinä (VSC 640, VSC 641) tai 6-deoksiesilääkkeen esterinä (VSC 610).
Claims (4)
1. Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavan yhdisteen, jonka kaava on n > ch2- ch - ch2 - ch2rj (CH-) R4 2 n missä R1 on vety, hydroksi, merkapto tai amino; R2 on vety, hydroksi, fluori, kloori tai amino; R3 ja R4 on valittu toisistaan riippumatta 0 0 0 Il II II ryhmän -P(0M)2, ryhmän -P-CHt-P(OM)o, aminon, hydroksin OM tai niiden eetterijäännöksen, joka määritellään ryhmäksi OR5, missä R5 on C^.g-alkyyli, aryylialkyyli, joka on valinnaisesti substituoitunut yhdellä tai useammalla alkoksi-, amino-, nit-riili- tai sulfamidoryhmällä tai yhdellä tai useammalla halo-geeniatomilla, tai niiden esterijäännöksen, joka on saatu karboksyylihaposta R6C00H, hiilihaposta R70C00H, hiilihapon R7C02CH(R8)OCO2H kaksoisesteristä, sulfonihaposta R7S020H, karbaamihaposta R7NHC00H tai fosforihaposta, joissa R8 on vety, C]__]_7-alkyyli, alkoksialkyyli, aryylialkyyli tai aryyli, R7 on C]__]_7-alkyyli, aryylialkyyli tai aryyli, R8 on vety tai Ci_3-alkyyli ja nämä mainitut aryyli- ja aryylialkyyliryhmät voivat olla valinnaisesti substituoituneet yhdellä tai useammalla alkyyli-, alkoksi-, amino-, nitriili-, sulfonamidoryhmällä tai yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, joukosta, 11 37 98729 tai 0 , δ. il on yhdessä R4:n kanssa -P-0-, missä OM M on vety tai farmaseuttisesti hyväksyttävä vastaioni; ja n on 1 tai 2; edellyttäen, että kun R^ on amino ja R3 ja R4 ovat hydroksi, niin R1 ei ole hydroksi ja lisäksi kun R3 on amino, fluori ja kloori ja R3 ja R4 ovat hydroksi, niin R1 ei ole vety, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että A. asyklinen sivuketju W-CH2-CH-CH2-CH2 R3 (CH2)nR4 missä W on ketjun päättävä irtoava ryhmä, kondensoidaan purii-nijohdannaisen 6c> • VT H N-9-asemaan; B. imidatsolirengas suljetaan kaavan : Jy·'· R | CH2 - CH - CH2 - CH2R3 t«2)nR4 missä R10 on amino tai aminojohdannainen, mukaisessa pyrimi- 38 98729 diinijohdannaisessa; C. imidatsolirengas suljetaan kaavan r< — o Li b2/^N/ N - CHO R I CH - CH - CH,-CH_ft3 I 2 2 ICH ) R4 2 n mukaisessa furatsano-[3,4-d]pyrimidiinirenkaassa, minkä jälkeen furatsaanirengas pilkotaan pelkistävästi sellaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 on amino; tai D. pyrimidiinirengas suljetaan kaavan r' HN =C yv /S,/
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste on optisena isomeerinä. li 39 98729
2 CH - CH - CH - CH R3 1 4 ICH) R 2 n mukaisessa imidatsolijohdannaisessa; joissa valmistusprosesseissa R1-R4 ja n ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, ja ne on valinnaisesti voitu suojata sopivilla suojaavilla ryhmillä, jolloin saadaan optisten isomeerien seos tai vain yhtä optista isomeeriä, ja saatu raseeminen seos valinnaisesti erotetaan optisiksi isomeereik-seen.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekä R3 että R4 ovat hydroksi.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että O , 11 R3 on -P(OM)2 ja R4 on OH 0 , 4 11 tai RJ ja R^ ovat yhdessä -P-0- OM 98729
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8801729 | 1988-05-06 | ||
| SE8801729A SE8801729D0 (sv) | 1988-05-06 | 1988-05-06 | Purine derivatives for use in therapy |
| SE8900255 | 1989-01-25 | ||
| PCT/SE1989/000255 WO1989010923A1 (en) | 1988-05-06 | 1989-05-05 | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905475A0 FI905475A0 (fi) | 1990-11-05 |
| FI98729B FI98729B (fi) | 1997-04-30 |
| FI98729C true FI98729C (fi) | 1997-08-11 |
Family
ID=20372263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905475A FI98729C (fi) | 1988-05-06 | 1990-11-05 | Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavan puriinijohdannaisen valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0343133B1 (fi) |
| JP (1) | JP2866688B2 (fi) |
| KR (1) | KR0141913B1 (fi) |
| AT (1) | ATE74603T1 (fi) |
| CA (1) | CA1340909C (fi) |
| DE (1) | DE68901153D1 (fi) |
| DK (1) | DK174986B1 (fi) |
| ES (1) | ES2033548T3 (fi) |
| FI (1) | FI98729C (fi) |
| GR (1) | GR3004482T3 (fi) |
| HU (1) | HU207082B (fi) |
| IE (1) | IE62066B1 (fi) |
| IL (1) | IL90166A (fi) |
| MY (1) | MY108541A (fi) |
| NZ (1) | NZ229002A (fi) |
| PT (1) | PT90478B (fi) |
| SE (1) | SE8801729D0 (fi) |
| WO (1) | WO1989010923A1 (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8904855D0 (en) * | 1989-03-03 | 1989-04-12 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical treatment |
| US6069252A (en) * | 1990-02-01 | 2000-05-30 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
| WO1992001698A1 (en) * | 1990-07-19 | 1992-02-06 | Beecham Group Plc | Antiviral phosphono-alken derivatives of purines |
| GB9020932D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| US5208221A (en) * | 1990-11-29 | 1993-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives |
| US5334525A (en) * | 1992-08-28 | 1994-08-02 | Fox Chase Cancer Center | Hepadnavirus polymerase gene product having RNA-dependent DNA priming and reverse transcriptase activities and methods of measuring the activities thereof |
| US5360714A (en) * | 1992-08-28 | 1994-11-01 | Fox Chase Cancer Center | Hepadnavirus polymerase gene product having RNA-dependent DNA priming and reverse transcriptase activities and methods of measuring the activities thereof |
| US5798340A (en) | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| CA2171868A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Petr Alexander | Method for dosing therapeutic compounds |
| US5656745A (en) * | 1993-09-17 | 1997-08-12 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| DE19540798A1 (de) * | 1995-11-02 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Alkylxanthinphosphonate und Alkylxanthinphosphinoxide und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20030040467A1 (en) | 1998-06-15 | 2003-02-27 | Mary Ann Pelleymounter | Ig/ob fusions and uses thereof. |
| US5717095A (en) * | 1995-12-29 | 1998-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| AU1427097A (en) * | 1995-12-29 | 1997-07-28 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| US5869493A (en) | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US6184376B1 (en) | 1997-02-10 | 2001-02-06 | Mediver Ab | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives |
| ATE227289T1 (de) * | 1997-02-10 | 2002-11-15 | Medivir Ab | Verfahren zur herstellung von azyklischen nukleosiden |
| JP2009298785A (ja) * | 1997-02-10 | 2009-12-24 | Medivir Ab | 非環状ヌクレオシド誘導体の合成 |
| US6753322B2 (en) | 2000-06-06 | 2004-06-22 | Pfizer Inc | 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives |
| AU2002343604C1 (en) | 2001-10-30 | 2009-09-17 | Conforma Therapeutics Corporation | Purine analogs having HSP90-inhibiting activity |
| TWI332507B (en) | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
| NZ546611A (en) | 2003-09-18 | 2010-02-26 | Conforma Therapeutics Corp | Novel heterocyclic compounds as HSP90-inhibitors |
| WO2006105372A2 (en) | 2005-03-30 | 2006-10-05 | Conforma Therapeutics Corporation | Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as hsp90-inhibitors |
| JP5650642B2 (ja) | 2008-08-01 | 2015-01-07 | バイオキシネス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | メチオニンアナログおよびそれらを使用する方法 |
| CN102250126A (zh) * | 2010-05-18 | 2011-11-23 | 北京化工大学 | 一种双嘌呤类衍生物及其合成 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO161116C (no) * | 1982-10-14 | 1989-07-05 | Wellcome Found | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiviralt virksomme purinderivater. |
| CS233665B1 (en) * | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
| IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
| SE8406538D0 (sv) * | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Astra Laekemedel Ab | Novel derivatives of purine |
| MY101126A (en) * | 1985-12-13 | 1991-07-31 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
-
1988
- 1988-05-06 SE SE8801729A patent/SE8801729D0/xx unknown
-
1989
- 1989-05-03 IL IL9016689A patent/IL90166A/en active IP Right Grant
- 1989-05-04 NZ NZ229002A patent/NZ229002A/en unknown
- 1989-05-05 JP JP1505738A patent/JP2866688B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-05 HU HU893004A patent/HU207082B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-05 IE IE147289A patent/IE62066B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-05 MY MYPI89000618A patent/MY108541A/en unknown
- 1989-05-05 WO PCT/SE1989/000255 patent/WO1989010923A1/en active IP Right Grant
- 1989-05-05 EP EP89850146A patent/EP0343133B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-05 AT AT89850146T patent/ATE74603T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-05 DE DE8989850146T patent/DE68901153D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-05 CA CA000598887A patent/CA1340909C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-05 ES ES198989850146T patent/ES2033548T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-15 PT PT90478A patent/PT90478B/pt not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-06 KR KR90700035A patent/KR0141913B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 FI FI905475A patent/FI98729C/fi active IP Right Grant
- 1990-11-05 DK DK199002649A patent/DK174986B1/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-05 GR GR920400840T patent/GR3004482T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL90166A (en) | 1996-09-12 |
| FI905475A0 (fi) | 1990-11-05 |
| DE68901153D1 (de) | 1992-05-14 |
| MY108541A (en) | 1996-10-31 |
| HUT57767A (en) | 1991-12-30 |
| PT90478B (pt) | 1994-08-31 |
| DK264990D0 (da) | 1990-11-05 |
| IE891472L (en) | 1989-11-06 |
| FI98729B (fi) | 1997-04-30 |
| GR3004482T3 (fi) | 1993-03-31 |
| JPH03504243A (ja) | 1991-09-19 |
| DK174986B1 (da) | 2004-04-13 |
| JP2866688B2 (ja) | 1999-03-08 |
| IL90166A0 (en) | 1989-12-15 |
| EP0343133A1 (en) | 1989-11-23 |
| SE8801729D0 (sv) | 1988-05-06 |
| HU893004D0 (en) | 1991-09-30 |
| HU207082B (en) | 1993-03-01 |
| DK264990A (da) | 1990-11-05 |
| IE62066B1 (en) | 1994-12-14 |
| PT90478A (pt) | 1989-11-30 |
| CA1340909C (en) | 2000-02-22 |
| ATE74603T1 (de) | 1992-04-15 |
| KR0141913B1 (en) | 1998-06-01 |
| AU3572689A (en) | 1989-11-29 |
| NZ229002A (en) | 1997-05-26 |
| AU626300B2 (en) | 1992-07-30 |
| ES2033548T3 (es) | 1993-03-16 |
| EP0343133B1 (en) | 1992-04-08 |
| WO1989010923A1 (en) | 1989-11-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI98729C (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti vaikuttavan puriinijohdannaisen valmistamiseksi | |
| US6057305A (en) | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs | |
| JP2022119990A (ja) | アポトーシス誘発剤 | |
| EP0205826A2 (en) | Phosphonylmethoxyalkyl adenines for the treatment of virus diseases | |
| SK52399A3 (en) | Substituted aminoalkane phosphonic acids | |
| US5532225A (en) | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents, and related synthetic methods | |
| US5356886A (en) | Antiviral phosphono-alken derivatives of purines | |
| US5284837A (en) | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation | |
| KR20000029705A (ko) | 뉴클레오타이드동족체 | |
| EP0152316B1 (en) | Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions | |
| PL150925B1 (en) | Purine compounds. | |
| EP0319228B1 (en) | Novel compounds | |
| HUT54697A (en) | Process for producing sulfur- and phosphorus-containing purine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4845084A (en) | Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them | |
| JPH0539297A (ja) | 抗ウイルス剤としてのキラル２−（ホスホノメトキシ）プロピルグアニン | |
| AU644414B2 (en) | Substituted purines, processes for their preparation and their use as antiviral agents | |
| AU626300C (en) | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation | |
| NO177306B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive purinderivater | |
| KR100191087B1 (ko) | 2-포르밀벤질포스폰산 유도체,이의 제조방법 및 바이러스에 의해 유발된 질환치료용의 이를 함유하는 약제학적 제제 | |
| WO1996009307A1 (en) | Purine and 8-azapurine derivatives suitable to the therapeutic treatment of aids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: MEDIVIR AB |