KR100191087B1 - 2-포르밀벤질포스폰산 유도체,이의 제조방법 및 바이러스에 의해 유발된 질환치료용의 이를 함유하는 약제학적 제제 - Google Patents
2-포르밀벤질포스폰산 유도체,이의 제조방법 및 바이러스에 의해 유발된 질환치료용의 이를 함유하는 약제학적 제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규한 일반식(Ⅰ)의 2-포르밀벤질포스폰산 유도체, 이의 제조방법, 본 발명에 따른 활성 화합물을 함유하는 약제 및 특히 바이러스에 의해 유발된 질환 치료용 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
상기식에서, R은 알데히드 그룹 또는 알데히드로 전환될 수 있는 그룹이며, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 수소, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 암모늄 또는 트리에틸암모늄이거나, R1및 R2가 함께는 환중에 탄소수가 2 내기 6인 사이클릭 디에스테르를 형성하며, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 또는 알케닐 그룹, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹, 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시안화물 하이드록실 또는 페닐 그룹이거나 일반식의 라디칼이고, 여기서, R19은 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 수소, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 암모늄 또는 트리에틸암모늄이며, X, Y 및 Z는 동일하거나 상이하며 산소 또는 황이다.
Description
본 발명은 신규한 2-포르밀벤질포스폰산 유도체, 이의 제조방법, 본 발명에 따른 활성 화합물을 함유하는 약제 및 특히 바이러스에 의해 유발된 질환 치료용 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
바이러스에 의해 유발된 질환을 치료하기 위해 다양한 제제, 예를 들어, 유클레오시드 동족체, 아만타딘, 피로포스페이트 동족체 또는 면역 조절제가 지금까지 사용되어 왔다[참조: M.J. Wood, A.M. Geddes, The Lancet, 1987, 1189]. 몇몇 포스폰산 유도체는 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 이러한 것들로는 포스포노포름산(PFA), 포스포노아세트산(PAA), 메틸렌디포스폰산(MDP) 및 테트라졸포스폰산과 같은 화합물이 있다[참조: S.M. Roberts, NATO ASI Ser., Ser. A 143, 1988, 37; D.W. Hutchinson, M. Naylor, Nucleic Acids Res., 13, 1985, 8519]. PFA는 항바이러스 범위가 넓지만 몇몇 유독성 부작용을 일으키기 때문에, 지금까지 항바이러스 약제로 개발되는 것이 억제되어 왔다[참조: M.J. Wood, A.M. Geddes, The Lancet, 1987, 1189]. 오르토-포스포닐옥시-아세토페논 유도체가 특히 피코르나바이러스에 대해 활성이 있는 것으로 공지되어 있다(참조: EP 21,000).
디아나(Diana) 등은 하기 유형의 화합물 부류를 보고하였다[참조: J. Med. Chem. 27, 1984, 691; DOS 2,922,054].
상기식에서, A는 방향족 환이고, C는 포스포네이트 또는 β-케토포그포네이트이며, A 및 C는 3-8 메틸렌 그룹의 브릿지(B)에 의해 서로 분리되어 있다. 이들 화합물 부류 중에서, 탄소수 5 이상의 메틸렌 브릿지를 갖는 아릴아킬포스폰산은 헤르페스바이러스에 대해 항바이러스 활성을 나타낸다. 그러나, 탄소수 5미만의 메틸렌 브릿지를 갖는 아릴아킬포스폰산은 항바이러스 활성을 나타내지 않는다. 이들 화합물의 방향족 라디칼의 치환은 디아나 등에 의하면, 필수적으로 2-클로로-, 4-메톡시- 또는 4-카브에톡시페녹시 그룹에 의해 수행된다.
지금까지는 벤질포스폰산이 항바이러스 활성 화합물로서 기술되어 있지 않았다[참조: J.C.H. Mao et al., Antimicrob. Agents Chemother 27, 1985, 197].
놀랍게도, 본 발명에 이르러 2-포르밀벤질포스폰산 유도체가 항바이러스 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 프로드럭형에 관한 것이다.
상기식에서, R은 알데히드 그룹 또는 알데히드로 전환될 수 있는 그룹이며, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 2 내기 20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 수소, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 암모늄 또는 트리에틸암모늄이거나, R1및 R2는 함께 환의 탄소수가 2 내지 6인 사이클릭 디에스테르를 형성하며, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 또는 알케닐 그룹, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹, 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹, 수고, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시안화물, 하이드록실 또는 페닐 그룹이거나 일반식(Ia)의 라디칼(여기서, R19은 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 수소, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 암모늄 또는 트리에틸암모늄이다)이며,
X, Y 및 Z는 동이하거나 상이하며 산소 또는 황이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서, R1및 R2가 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 또는 알키닐 그룹, 수소 또는 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹이며, R3및 R4가 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 2 내기 4의 알케닐 또는 알키닐 그룹 또는 수소이며, R5, R6, R7, 및 R8이 염소, 브롬, 메톡시 또는 수소이며, X, Y 및 Z가 산소인 것이 바람직하다.
용어 일반식(Ⅰ)의 화합물의 프로드럭형 이란 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환되는 화합물을 의미하며, 여기서, R은 작용 부위중 알데히드 그룹이다. 에이치. 번드가드(H. Bundgaard)의 논문[참조: Design of Prodrugs, 1985, pp. 1-92, Elsevier-Verlag]에는 용어 프로드럭형이 정의되어 있으며, 실시예로 예시된다.
탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹은, 예를 들어, 하기와 같은 라디칼을 의미한다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실. 탄소수 2 내지 10의 알케닐 그룹은, 예를 들어, 하기와 같은 화합물을 의미한다: 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐 또는 데세닐. 탄소수 2 내지 10의 알키닐 그룹은, 예를 들어, 하기와 같은 화합물을 의미한다: 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 노니닐, 옥티닐 또는 데시닐. 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹은, 예를 들어, 하기와 같은 라디칼을 의미한다: 페닐메틸, 페닐에틸, 페닐부틸, 페닐프로필, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 페닐노닐 또는 페닐데실. 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹은 하기와 같은 라디칼을 의미한다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸. 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹은, 하기와 같은 라디칼이다: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 2급-부톡시 또는 3급-부톡시.
또한 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 포함하여, R이 알데히드 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
상기식에서, R1내지 R8은 X, Y 및 Z는 상기에서 정의한 바와 동일하며, R9는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, T는 염소, 브롬, 요오드, 메틸설포네이트, 페닐설포네이트 또는 토실설포네이트이다.
또한 본 발명은 R이 알데히드인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 R이 알데히드로 전환될 수 있는 그룹이 되도록 반응시킴을 포함하여, R이 알데히드로 전환될 수 있는 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
용어 알데히드로 전환될 수 있는 그룹은 작용 중에 알데히드로 전환되는 라디칼을 의미한다[참조: H.Bundgaard, Design of Prodrugs, 1985, pp. 1-92, Elsevier-verlag].
특히, 알데히드 그룹은, R이 알데히드로 전환될 수 있는 일반식(Ⅰb), (Ⅰc) 및 (Ⅰd)의 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성될 수 있도록 하는 방법으로 유도될 수 있다.
상기식에서, R10및 R11은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이거나, R10및 R11은 함께 환의 탄소수가 2 또는 3인 사이클릭 아세탈을 형성하며, R12내기 R16은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 또는 탄소수 6, 10 또는 14의 아릴 그룹이며, V는 산소 또는 황이고, M은 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹 또는 탄소수 6, 10 또는 14의 아릴 그룹이거나 일반식또는의 라디칼(여기서, R17은 탄소수 1내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 아미노, 피리딘이거나 탄소수 6, 10 또는 14의 아릴 그룹이며, R18은 아미노 그룹, 피리딘 그룹, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 6, 10 또는 14의 아릴 그룹이거나 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹이다)이다.
R이 알데히드 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 합성은 편리하게는 100 내지 250℃, 바람직하게는 120 내지 180℃의 온도에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴으로써 수행된다[참조: 미합중국 특허 제 4,299,615호: Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie (Methods of Organic Chemistry), Vol. ⅩⅡ/1, page 423, Thieme-Verlag, Stuttgart; Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie (Methods of Organic Chemistry), Vol. E2, page 300]. 반응은 적합한 용매, 예를 들어, 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), 디메틸일포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), N,N'-디메틸-N,N'-프로필렌우레아(DMPU) 또는 N,N'-디메틸-N,N'-에틸렌우레아(DMEU) 중에서 수행한다. 또한 이 반응은 용매 없이도 수행할 수 있다. 정제는 일반적으로 통상적인 방법, 바람직하게는 적합한 용출제를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하거나, 증류시키거나 적합한 용매로부터 재결정화하여 수행한다.
일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 포스폰산 디어스테르의 이의 모노에스테르로의 전환 및 상응하는 유리산 또는 이의 염으로의 전환은, 예를 들어, 희석된 염산으로 비등시키거나[참조: Houber-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Vol. ⅩⅡ/1, 1963] 또는 트리메틸브로모실란으로 반응시킴[참조: C.E. McKenna, J. Schmidhauser, J.C.S. Chem. Commun., 1979, 739)]으로써 수행한다. 정제는 적합한 용매 중에서 재결정화하거나 적합한 용출제를 사용하여 크로마토그래피, 바람직하게는 이온교환 크로마토그래피함으로써 수행한다. 목적하는 염 형태는 또한 이온 교환 크로마토그래피에 의해 수득될 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 프로드럭형의 합성은 옥심, 티오세미카바존, 카복실산하이드라존, 시프 염시, 옥사졸리딘, 티아졸리딘 또는 아세탈과 같은 화합물이 생성되도록 하는 방식으로 일반식(Ⅰ)의 화합물중 알데히드 그룹을 유도체화시킴으로써 수행할 수 있다. 이러한 목적을 위해, R이 알데히드 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(ⅠVa), (ⅠVb) 및/또는 (ⅠVc), (ⅠVd) 또는 (ⅠVe)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
상기식에서, R10내지 R16, M 및 V는 상기에서 정의한 바와 동일하며, n은 1 또는 2이다.
다른 프로드럭형은 번드가드에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 생성시킨다. 알데히드 그룹이 유도체화된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 시험관내 및 생체내에서, 활성인 항바이러스 활성형(알데히드 형)으로 전환시킬 수 있다[참조: H.Bundgaard, Design of Prodrugs, 1985, 1-92, Elsevier-verlag]. 활성 형으로의 전환은, 예를 들어, 수용액 중에서의 가수분해 또는 작용 부위중에서의 효소적 촉매화에 의해 수행될 수 있다.
사람에 있어 HIV 감염에 대한 화학 치료제의 활성 시험은, 실험용 동물의 감염 모델이 아직까지 존재하지 않았기 때문에 어렵다. 따라서, 화학 치료제를 시험하기 위해서는 다른 레트로바이러스(retroviruses)에 의한 감염에 의지해야 한다. 이 경우에, 프렌드 백혈병 바이러스(Friend leukemia virus)에 의한 마우스의 감염법을 선택한다. 이를 위해, 표준 NMRI 실험용 마우스(NMRI=Naval Medical Research Institute)에게 프렌드 백혈병 바이러스를 함유하는 마우스 혈청을 정맥 주사하여 감염시킨다. 비처리된 대조 동물에 있어서, 2주일이 경과되면 감염 증상으로서 비장 및 간이 명백하게 비대해진다. 처리는 감염된지 48시간 후부터 개시하여 10일에 걸쳐 수행된다. 실험 14일째되는날, 동물을 참수시켜 해부한다. 비장을 적출하여 계량한다. 치료 활성의 측정 척도로서, 처리된 동물의 비장의 중량은 비처리된 감염 대조 동물의 비장의 중량과 관련된다.
비감염된 성숙한 실험용 마우스(체중: 20 내지 24g)의 경우, 비장의 중량은 체중의 약 1% 또는 그 미만인 반면, 감염된 마우스의 경우, 실험 말기에 비장의 중량은 체중의 약 10%이다.
R이 알데히드 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 특히 DNA 및 RNA 바이러스 둘 다에 의해 유발된 질환, 특히 단순 포진 바이러스(Herpes Simplex Virus: HSV I), 믹소바이러스(myxoviruses), 프렌드 백혈병 바이러스(FLV) 또는 사람 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 질환에 대해 유용한 약리학적 특성, 특히 항바이러스 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 바이러스에 의해 유발된 다향한 질환, 예를 들어, 기도질환, 피부질환, 안질환, 중추신경계질환, AIDS 및 AIDS-관련 질환[예: AIDS-관련 합병증(ARC), 전신 임파절증(GL), AIDS-관련 신경성 질환(예: 정신박약증 또는 영양성 대부전마비), 항-HIV 항체-양성 질환, 카포시 육종(Kaposi Sarcoma) 또는 본태성혈소판감소증(thrombopenic purpura)]에 유용하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 이의 프로드럭 형은 단독으로 또는 생리학적으로 허용되는 보조제 또는 부형제와 유효 양으로 혼합되어 약제로서 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어, 경구적으로는 1 내지 500㎎/㎏/일의 투여량, 바람직하게는 5 내지 50㎎/㎏/일의 투여량으로 투여될 수 있다. 비경구, 직장 또는 국소적 용도 또는 에어로졸로서는, 예를 들어, 0.5 내지 500㎎/㎏/일, 바람직하게는 2 내지 100㎎/㎏/일의 양으로 투여된다. 일반식( I )의 화합물 및/또는 이의 프로드럭 형은 본 발명에 따른 화합물의 유효량 이상, 바람직하게는 25 내지 6,000㎎, 특히 바람직하게는 100 내지 1,000㎎을 함유하는 투여량 단위로 투여하는 것이 편리하다. 이러한 수치는 체중이 75㎏인 성인을 기준으로 한 것이다. 이들 투여량 단위는 매일 수회로 투여될 수 있다. 또한 심각한 경우에는 상기 투여량을 증가시킬 수 있다. 그러나, 대다수의 경우 더 작은 양으로도 충분하다. RNA 또는 DNA 바이러스에 의해 유발된 질환의 퇴치용으로는 하기의 화합물들이 특히 적합하다: 디에틸 2-포르밀벤질포스포네이트, 2-포르밀벤질포스폰산 디(트리에틸암모늄)염, 모노에틸 2-포르밀벤질포스포네이트 트리에틸암모늄염, 디에틸 2-포르밀벤질포스포네이트 티오세미카바존, 디에틸 2-포르밀벤질포스포네이트 니코틴산 하이드라존 또는 디에틸 2-(3,4-디메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-일)벤질포스포네이트.
또한 본 발명에 다른 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 이의프로드럭 형은 다른 물질, 특히 인터페론과 같은 면역촉진제 및 항바이러스제와 배합되어 투여할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 이의 프로드럭 형은 하기에 활성 화합물로서 언급된다.
또한 본 발명에는 상기 질환의 예방 및 치료에 사용되는 약제 제조시 활성 화합물의 용도도 포함된다. 또한 본 발명은 하나 이상의 활성 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.
이들 약제는 본 기술 분야의 숙련가들에게 공지되고 익숙한 공정 방법에 의해 제조된다. 약제로서, 활성 화합물은 자체로서 또는 바람직하게는 적합한 약제학적 보조제 또는 부형제와 배합되어, 정제, 제피정제, 캡슐제, 좌제, 유제, 현탁제, 또는 액제의 형태로 사용되며, 활성 화합물의 함량은 약 95% 이하, 유리하게는 10 내지 75%이다.
용매, 겔 형성제, 좌제 기제, 정제 보조제 및 다른 활성 화합물 담체 이외에도, 목적하는 약제학적 제형용으로 적합한 보조제 또는 부형제로는, 예를 들어, 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 향미조절제, 방부제, 가용화제 또는 착색제를 들 수 있다.
활성 화합물은 경구, 비경구, 정맥주사 또는 직장으로 투여할 수 있으며, 경구투여 이외에 에어로졸로서 비강내 투여하는 것이 특히 바람직하다.
경구용 형태의 경우 ,활성 화합물은 이러한 목적에 적합한 첨가제, 예를 들어, 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하여 통상적인 방법에 의해 투여에 적합한 형태(예: 정제, 제피정제, 경질 젤라틴 캡슐제, 및 수성 또는 유성 액제)로 제형화한다. 사용될 수 있는 불활성 부형제는, 예를 들어, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오스, 글루코스 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이들의 경우, 무수 과립제 및 습윤 과립제로서 제조할 수 있다. 적합한 유성 부형제 또는 용매의 예로는 식물섬유(예: 해바라기 오일) 또는 동물성유(예: 대구 간유)를 들 수 있다.
피하주사 또는 정맥주사로 투여하기 위해서는, 활성 화합물을 이러한 목적에 적합한 물질(예: 안정화제, 유화제 또는 다른 보조제)을 갖는 액제, 현탁제 또는 유제로 제형화한다. 적합한 용매의 예로는 생리적 염수 용액, 알코올(예: 에탄올, 프로판올, 글리세롤), 당 용액(예: 글루코스 또는 만니톨 용액) 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
[실시예 1]
디에틸 2-포르밀벤질포스포네이트(A)의 제조
2-클로로메틸벤즈알데히드 47.9g(0.31㏖) 및 트리에틸 포스파이트 51.5g(0.31㏖)을 함께 160℃로 가열한다. 이때 에틸 클로라이드는 증류 제거된다. 생성물을 분별 증류시켜 정제한다.
[실시예 2]
2-포르밀벤질포스폰산 디(트리에틸암모늄)염(B) 및 모노에틸 2-포르밀벤질포스포네이트 트리에틸암모늄염(C)의 제조
6M 염산 100㎖를 디에틸 2-포르밀벤질포스포네이트 5.0g(20㏖)에 가하고 혼합물을 환류하에 6시간 동안 비등시킨다. 물 및 염산을 진공하에 증류시켜 제거하고 잔사를 톨루엔과 함께 3회 공증발시킨다. 갈색 잔여 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제: CH2CL2/메탄올/트리에틸아민:75/24/1)한다. 화합물(B) 및 (C)를 오일설 생성물로서 수득한다. 이를 디에틸아미노에틸 세파덱스 A25Sephadex A 25) (Et3NH+형태, Pharmacia, Freiburg, West Germany) 상에서 크로마토그래피하여 분리할 수 있다. 이들은 용출거동(Rf치)에 있어 상이하다. 0.3 내지 1.0M의 트리에틸암모늄중탄산염으로 구배 용출시킨다.
[실시예 3]
2-포르밀벤질포스폰산 디(트리에틸암모늄)염(B)의 제조
트리메틸실릴 브로마이드 3.2g(21m㏖)을 무수 디옥산 10㎖ 중 화합물(A) 2.0g(8m㏖)에 적가하고 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 6시간 동안 50℃에서 교반한다. 혼합물을 증발시키고 물을 수회 가하여 용액을 동결 건조시킨다. 조 생성물을 실시예 2에서와 같이 크로마토그래피로 정제한다.
수율 : 1.98g(62%)
[실시예 4]
디에틸 2-포르밀벤질포스포네이트 티오세미카바존(D)
화합물 A 2.0g(m㏖) 및 티오세미카바지드 0.73g을 무수 에탄올 200ml에 용해시키거나 현탁시킨다. 아세트산 2ml를 가하고 혼합물을 환류하에 3시간 동안 비등시킨다. 서서히 냉각시키면, 생성물(D)이 결정 형태로 침전된다.
수율 : 1.8g(68%); 융점: 195 내지 197℃
[실시예 5]
디에틸 2-포르밀벤질포스포네이트 니코틴산 하이드라존(E)
화합물 A 2.0g(8m㏖) 및 니코틴산 하이드라지드 1.07g(8m㏖)을 무수 에탄올 30ml에 용해시킨다. 아세트산 1ml를 가한 후 혼합물을 8시간 동안 환류하에 비등시킨다. 용매를 회전 증발시켜 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출제 CH2Cl2/EtOH 9.5/0.5; Rf=0.45)한다. 한다. 생성물(E)을 결정 형태로서 수득한다. 수율 : 2.2g(73%); 융점: 136 내지 140℃;
[실시예 6]
디에틸 2-(3,4-디에틸-5-페닐옥사졸리딘-2-일)벤질포스포네이트(F)
화합물(A) 2.0g(8mmol) 및 (-)-에페트린 1.32g(8mmol)을 벤젠 100ml에 용해시키고 24시간 동안 수 분리기내에서 환류하에 가열한다. 이어서, 용매를 회전 증발시켜 제거하고 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용출액 CH2Cl2/에탄올 9.5/0.5; Rf=0.55)한다. 생성물(F)을 오일로서 수득한다.
수율 : 2.4g(75%);
[실시예 7]
체중이 약 15g인 병원체 부재 NMRI 마우스에게 단순포진 제1형을 복강내로 감염시킨 후 표 1의 화합물을 복강내, 경구 또는 피하주사로 처리한다. 이러한 처리는 감염 후 개시하여 이틀 반에 걸쳐 1일 2회 수행한다. 처리 결과를 비처리된 감염 대조군과 비교하여 질환의 경과 및 생존율을 기중으로 하여 측정한다. 대조군에게는 시험될 화합물 대신 수용성 메틸하이드록시에틸셀룰로오스(점성: 300Pa.s, 2% 농도 용액으로 투여)를 투여한다. 실험은 각 제제당 5마리로 구성된 마우스 그룹을 사용하여 수행한다.
화합물 A의 화학치료 작용은 표 1에 나타낸 바와 같다.
po : 경구 투여
sc : 피하 투여
ip : 복강내 투여
[실시예 8]
헬라(Hela) 및 베로(Vero) 세포의 배양물을 미세 역가 플레이트(microtitre plates)에 접종시키고 믹소바이러스(인플루엔자 A2)로 감염시킨다. 감영된지 2시간 후, 화합물(B) 및 (C)를 감염된 세포 배양물에 다양한 희석 농도로 가한다. 감염된지 48 내지 72시간 후, 처리 결과를 세포병원성 효과(cytopathogenic effect)를 기준으로 하여 뉴트럴 레드 흡착(핀터의 발색시험)[참조: Finter, N.B. Interferons, 1966]에 의해 현미경적으로 및 광도계적으로 측정한다. 감염된 세포의 약 절반 가량이 세포병원성 효과를 나타내지 않는 최소 농도를 최소 억제농도(MIC)로 간주한다. 그 결과를 표 2에 요약하였다.
MIC : 최소 억제 농도
MTD : 최대 허용 용량
[실시예 9]
체중이 약 16g인 병원체 부재 NMRI 마우스를 인플루엔자 A2로 비강내 감염시킨 후 표 3의 화합물을 피하주사 및 경구적으로 처리한다. 에테르로 경미하게 마취한 동물에게 각 비강마다 바이러스 현탁액 1적을 적가함으로써 화합물을 투여한다. 처리는 감염 후 개시하여 이틀 반에 걸쳐 1일 2회 수행한다. 비교용 화합물로서 아만타딘을 항상 사용한다. 처리의 성공은 비처리된 감염 대조군과 비교하여 생존율 및 질환의 경과를 기준으로 판정한다. 대조군에게는 시험될 화합물 대신 수용성 메틸하이드록시에틸셀룰로오스(점도: 300Pa.s, 2% 농도 용액으로 투여)를 투여한다. 실험은 각 제제당 5마리로 구성된 마우스 그룹을 사용하여 수행한다.
화학치료 작용은 표 3과 같다
sc : 피하 투여
po : 경구 투여
[실시예 10]
실험용 마우스 (NMRI, 암컷, 체중 20 내지 24g)에게 프렌드 백혈병 바이러스 (FLV)를 함유하는 마우스 혈청을 정맥 주사하여 이를 감염시킨다. 처리는 감영 48시간 후 개시한다. 마우스를 표 4의 물질로 10일 이상 처리한다. 1일 1회 이들 물질을 경구 또는 복강내로 투여한다. 감염 14일 후, 동물을 탈구하여 희생시키고 비장을 적출한다. 비장의 중량을 측정한다. 치료 활성의 측정 척도로서, 화합물(A) 및 (D)로 처리한 동물의 비장의 중량을 비처리된 감염 대조군의 비장의 중량과 비교한다.
수라민 및 아지도티미딘(AZT)을 표준 물질로 사용한다. 제제의 작용은 표 4와 같다.
ip : 복강내 투여
po : 경구 투여
Claims (13)
- 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 프로드럭형상기식에서, R은 알데히드 그룹 또는 알데히드로 전환될 수 있는 그룹이며, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 수소, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 암모늄 또는 트리에틸암모늄이거나, R1및 R2는 함께 환의 탄소수가 2 내지 6인 사이클릭 디에스테르를 형성하며, R3및 R4는 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 또는 알케닐 그룹, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹, 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, R5, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 그룹, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시안화물, 하이드록실 또는 페닐 그룹이거나 일반식의 라디칼(여기서, R19은 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 20의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 또는 알키닐 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, 수로, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 암모늄 또한 트리에틸암모늄이다)이며, X, Y 및 Z는 동일하거나 상이하며 산소 또는 황이다.
- 제1항에 있어서, R1및 R2가 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 10의 알케닐 또는 알키닐 그룹, 수소 또는 탄소수 7 내지 16의 아르알킬 그룹이며, R3및 R4가 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 4의 알케닐 또는 알키닐 그룹 또는 수소이며,R5,R6,R7및 R8이 염소, 브롬, 메톡시 또는 수소이며, X, Y 및 Z가 산소인 화합물.
- 제 1항에 있어서, R이 알데히드로 전환될 수 있는 일반식(Ⅰb), (Ⅰc) 또는 (Ⅰd)의 그룹인 화합물.상기식에서, R10및 R16은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이거나, R10및 R11은 함께 환의 탄소수가 2 또는 3인 사이클릭 아세탈을 형성하며, R12내기 R13은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 또는 탄소수 6, 10 또는 14의 아릴 그룹이며, V는 산소 또는 황이며, M은 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내기 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹 또는 탄소수 6, 10 또는 14의 아릴 그룹이거나 일반식또는의 라디칼(여기서, R17은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 아미노, 피리딘 또는 탄소수 6, 10 또는 14의 아릴 그룹이며, R18은 아미노 그룹, 피리딘 그룹, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 6, 10 또는 14의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹이다)이다.
- 제1항에 있어서, 디에틸 2-포르밀벤질포스포네이트인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
- 제1항에 있어서, 2-포르밀벤질포스폰산 디(트리에틸암모늄)염인 일반식(@)의 화합물.
- 제1항에 있어서, 모노에틸 2-포르밀벤질포스포네이트 트리에틸암모늄 염인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
- 제1항에 있어서, 디에틸 2-포르밀벤질포스포네이트 티오세미카바존인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
- 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 포함하여, R이 할데히드 그룹인 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R,R1내지 R, X, Y 및 Z는 제 1항에서 정의한 바와 동일하며, R9는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, T는 염소, 브롬, 요오드, 메틸설포네이트, 페닐설포네이트 또는 토실설포네이트이다.
- R이 알데히드인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 R이 알데히드로 전환될 수 있는 그룹이 되도록 반응시킴을 포함하여, R이 알데히드 그룹으로 전환될 수 있는 그룹인 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R, R1내지 R8,X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
- R이 알데히드 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(ⅠVa), (ⅠVb) 및/또는 (ⅠVc), (ⅠVd) 또는 (ⅠVe)의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 제3항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.상기식에서, R은 제3항에서 정의한 바와 동일하며, R,R1내지 R8, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 동일하며, R10및 R11은 탄소수 1 내지 10 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이며, R12내지 R16은 동일하거나 상이하며, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹 또는 6, 10 또는 14의 아릴 그룹이며, V는 산소 또는 황이며, M은 하이드록실 그룹, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹 또는 탄소수 6, 10 또는 14의 아릴 그룹이거나 일반식또는의 라디칼(여기서, R17은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 아미노, 피리딘 또는 탄소수 6, 10 또는 14의 아릴 그룹이며, R18은 아미노 그룹, 피리딘 그룹, 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 탄소수 6, 10 또는 14의 아릴 그룹 또는 탄소수 7 내지 20의 아르알킬 그룹이다)이다.
- 제1항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 유효량 포함하는, RNA 또는 DNA 바이러스에 의해 유발된 질환 치료용 약제학적 제제.
- 제2항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 유효량 포함하는, RNA 또는 DNA 바이러스에 의해 유발된 질환 치료용 약제학적 제제.
- 제3항에 따르는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 유효량 포함하는, RNA 또는 DNA 바이러스에 의해 유발된 질환 치료용 약제학적 제제.
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