NO179614B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-formylbenzylfosfonsyre-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-formylbenzylfosfonsyre-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO179614B NO179614B NO905521A NO905521A NO179614B NO 179614 B NO179614 B NO 179614B NO 905521 A NO905521 A NO 905521A NO 905521 A NO905521 A NO 905521A NO 179614 B NO179614 B NO 179614B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- formula
- hydrogen
- straight
- Prior art date
Links
- URYYOODIPZFJIN-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)methylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1C=O URYYOODIPZFJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- -1 cyclic diester Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 51
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBGHCNOQBKTDTH-UHFFFAOYSA-N OC(=O)P(=O)=O Chemical compound OC(=O)P(=O)=O KBGHCNOQBKTDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- JBVWDICCFCRKPB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;(2-formylphenyl)methylphosphonic acid Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC.OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1C=O JBVWDICCFCRKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- RZMHECYBKLOMKN-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CP(=O)=O Chemical compound OC(=O)CP(=O)=O RZMHECYBKLOMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- JJNFHWKVZWAKEB-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-trimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1CN(C)C(=O)N1C JJNFHWKVZWAKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJODMUSGDSKPF-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)benzaldehyde Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1C=O QQJODMUSGDSKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMJYGVTOYLHKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxyphosphorylmethyl)benzaldehyde Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1C=O QYMJYGVTOYLHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910001148 Al-Li alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N Benzylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004453 electron probe microanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- UFZOPKFMKMAWLU-UHFFFAOYSA-N ethoxy(methyl)phosphinic acid Chemical compound CCOP(C)(O)=O UFZOPKFMKMAWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFCZMOUFCRBS-UHFFFAOYSA-N ethoxy-[(2-formylphenyl)methyl]phosphinate;triethylazanium Chemical compound CC[NH+](CC)CC.CCOP([O-])(=O)CC1=CC=CC=C1C=O FBPFCZMOUFCRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJXRZOJFXVVPRR-UHFFFAOYSA-N ethoxy-[(2-formylphenyl)methyl]phosphinic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1C=O QJXRZOJFXVVPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004346 phenylpentyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCCCC* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Forbindelse med formel (I),. der R står for en aldehydgruppe, eller en gruppe som kan overfores til aldehyd, Rog Rstår for alkyl,. alkenyl, alklnyl, aralkyl, cykloalkyl, hydrogen,. natrium, kalium, kalsium, magnesium, aluminium, litium,. ammonium, trietylammonium,. eller Rog Rsammen danner en cyklisk diester,. Rog Rstår for alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl,. hydrogen, alkoksy eller halogen,. R—; Rstår for alkyl, alkenyl, alkinyl, aralkyl,. cykloalkyl, alkoksy, fenyl, cyanid, hydroksy eller hydrogen,. X, Y eller Z står for oksygen eller svovel eller. promedikament-formen til forbindelser med formel (I). kan bli anvendt til behandling av sykdommer som er forårsaket av virus.Fremstilling av disse forbindelsene og farmasøytiske preparater som inneholder disse, så vel som deres anvendelse blir beskrevet.
Description
Oppfinnelsen angår en analogifremgangsmåte for fremstilling
av nye terapeutisk aktive 2-formylbenzylfosfonsyre-derivater.
Til behandling av sykdommer som er forårsaket av virus er det inntil nå blitt anvendt forskjellige preparater, som f.eks. nukleosidanaloger, amantadin, pyrofosfatanaloger eller immunmodulatorer (M.J. Wood, A.M. Geddes, The Lancet, 1987, 1189). Det er kjent noen fosfonsyre-derivater som viser antiviral aktivitet. Til disse hører forbindelser som fosfonmaur-syre (PFA), fosfoneddiksyre (PAA), metylendifosfonsyre (MDP), så vel som tetrazolfosfonsyrer (S.M. Roberts, NATO ASI Ser., Ser. A 143, 1988, 37; D.W. Hutchinson, M. Naylor , Nucleic Acids Res., 13, 1985, 8519). PFA har et bredt antiviralt spektrum, men forårsaker noen toksiske bieffekter som inntil nå har forhindret en utvikling til antiviralt medikament (M.J. "Wood, A.M. Geddes, The Lancet, 1987, 1189). Av ortofosfonyloksyacetofenon-derivater er det kjent at de særlig virker mot Picorna-virus (EP 21 000).
Diana et al. (J. Med. Chem. 27, 1984, 691; DOS 29 22 054) beskriver en forbindelsesklasse av typen
der A er en aromatisk ring og C er et fosfonat eller et B-keto-fosfonat, hvorved A og C er atskilt fra hverandre over en bro med 3-8 metylengrupper (B). Fra denne forbindelses-klassen viser arylalkylfosfonsyrene med metylenbro på mer enn 5 karbonatorner, antiviral aktivitet mot herpes-virus.
Arylalkylfosfonsyrer med metylenbroer som er mindre enn 5 karbonatomer viser imidlertid ingen antiviral aktivitet. Substitusjonen av de aromatiske restene i disse forbindelsene foregår ifølge Diana et al. i det vesentlige ved en 2-klor-, 4-metoksy- eller 4-karbetoksyfenoksygruppe.
Benzylfosfonsyrer er inntil nå ikke blitt beskrevet som virksomme antivirale forbindelser (J.C.H. Mao et al., Antimicrob. Agents Chemother, 27, 1985, 197).
Det er nå overraskende funnet at 2-formylbenzylfosfonsyre-derivater oppviser antiviral aktivitet.
Oppfinnelsen vedrører således en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel
I.
R<*> og R**, som kan være like eller forskjellige, står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 20 karbon-at ome r , en rettkjedet eller forgrenet alkenyl- eller alkinylgruppe med 2 til 20 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 20 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer, hydrogen, natrium, kalium, kalsium, magnesium, aluminium litium, ammonium eller trietylammonium, eller R<1 >og R^ sammen danner en cyklisk diester med 2 til 6 karbonatomer i ringen,
R<3> og R<*>, som kan være like eller forskjellige, står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkinyl- eller alkenylgruppe med 2 til 20 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, hydrogen, fluor, klor, brom eller jod, r5 , r6 , r<7> og r<8> jjan vaere uke eller forskjellige, står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkenyl- eller alkinylgruppe med 2 til 20 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 20 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, hydrogen, fluor, klor, brom, jod, en cyanid-, hydroksy- eller fenylgrupper eller står for resten med formel Ia,
R<1>^ står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkenyl-eller alkinylgruppe med 2 til 20 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 20 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer, hydrogen, natrium, kalium, kalsium, magnesium, aluminium, litium, ammonium eller trietylammonium, og
X, Y og Z kan være like eller forskjellige, står for oksygen eller svovel.
Det er foretrukket med en forbindelse med formel I der
R<1> og R<2> står for en alkylgruppe med 1 til 10 karbonatomer, en alkenyl- eller alkinylgruppe med 2 til 10 karbonatomer, hydrogen eller en aralkylgruppe med 7 til 16 karbonatomer,
R<3> og R<4> står for en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkenyl- eller alkinylgruppe med 2 til 4 karbonatomer eller hydrogen,
R<5>, r6 , R<7> og R<**> står for klor, brom, metoksy eller hydrogen, og
X, Y og Z står for oksygen.
Under betegnelsen alkylgruppe med 1 til 10 karbonatomer forstår man f.eks. følgende rester: metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, 2,2-dimetyl-l-propyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl og n-decyl. Med betegnelsen alkenylgruppe med 2 til 10 karbonatomer mener man f.eks. følgende forbindelser: etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl eller decenyl. Med betegnelsen alkinylgruppe med 2 til 10 karbonatomer mener man f.eks. følgende forbindelser: etinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, heksinyl, heptinyl, noninyl, oktinyl eller decinyl. Med en aralkylgruppe med 7 til 16 karbonatomer forstår man f.eks. følgende rester: fenylmetyl, fenyletyl, fenylbutyl, fenylpropyl, fenylpentyl, fenylheksyl, fenylheptyl, fenyloktyl, fenylnonyl eller fenyldecyl. Under en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer forstår man rester som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl. Alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer er rester som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, n-butoksy, sek.-butoksy eller tert.-butoksy.
Mer spesifikt angår oppfinnelsen en analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I), der fremgangsmåten er kjennetegnet ved at en forbindelse med formel II:
der
R3, R4, R5, R<6>, R<7> og R<8> har betydning som angitt over
og
T står for klor, brom, jod, metylsulfonat, fenylsulfonat eller tosylsulfonat,
blir bragt til reaksjon med en forbindelse med formel III,
der
R<1> og R<2> har betydning som angitt over,
R^ står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og
X, Y og Z som kan være like eller forskjellige, står for oksygen eller svovel.
Fremstillingen av forbindelsen med formel I foregår ved omsetning av forbindelsen med formel II med forbindelsen med formel III hensiktsmessig ved temperaturer mellom 100 og 250°C, fortrinnsvis mellom 120 og 180^ (US 4.299.615; Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Vol. XII/1, side 423, Thieme-Verlag, Stuttgart; Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Vol. E2, side 300). Omsetningen kan foregå i et egnet oppløsningsmiddel, som heksametylfosforsyreamid (EMPA), dimetylylformamid (DMF), dimetylsulfoksid (DMS0), N,N'-dimetyl-N,N'-propylenurinstoff (DMPU) eller N,N'-dimetyl-N,N'-etylenurinstoff (DMEU). Reaksjonen kan også bli gjennomført uten oppløsningsmiddel. Rensingen foregår etter generelt vanlige metoder, fortrinnsvis ved kromatografi på kiselgel med egnet løpemiddel, ved destillasjon eller ved omkrystallisering fra egnede oppløsningsmidler. Forbindelsene med formel II og III kan bli fremstilt på i og for seg kjent måte. Overføringen av fosfonsyrediesteren i deres monoestere, så vel som de tilsvarende frie syrene eller deres salter, foregår f.eks. ved koking med fortynnet saltsyre (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. XII/1, 1963), eller ved omsetning med trimetylbromsilan (CE. McKenna, J. Schmidhauser, J.C.S. Chem. Commun., 1979, 739). Rensingen foregår ved omkrystallisering i egnede oppløsnings-midler eller ved kromatografiske metoder, fortrinnsvis ved ionebyttekromatografi med egnede løpemidler. Ved ionebyttekromatografi kan også de ønskede saltformene bli oppnådd.
En virkningstest av kjemoterapeutika for HIV-infeksjoner hos menneske medfører vanskeligheter, da det ennå ikke eksisterer noen infeksjonsmodell i laboratoriene. Til prøving av kjemoterapeutika må også infeksjonen prøves med andre retro-virus. I disse tilfellene blir infeksjonen i mus med Friend-leukemie-virus valgt. Dessuten blir normale NMRI-laboratoriemus (NMRI= Naval Medical Research Institute) infisert ved intravenøs injeksjon med Friend-leukemi-virus-inneholdende museserum. Ved de ubehandlede kontrolldyrene utvikler det seg infeksjon som symptom innenfor 2 uker med en betydelig forstørring av milt og lever. Behandlingen foregår over 10 dager, og begynner 48 timer etter infeksjonen. På 14. forsøksdag blir dyrene tatt livet av og åpnet. Milten blir tatt ut og veid. Som måleparametre blir den terapeutiske virkningen som vekt av milt i de behandlede dyrene satt i relasjon til de ubehandlede infeksjonskontrollene.
Hos uinfiserte utvokste laboratoriemus (20-24 g kroppsvekt) veide milten ca. 1% av kroppsvekten eller mindre, mens ved infiserte dyr oppnådde milten ved forsøksslutt ca. 10$ av kroppsvekten.
Forbindelsen med formel I besitter verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en antiviral virkning både mot sykdommer som er forårsaket av DNA- og RNA-virus, spesielt mot sykdommer som er fremkalt av herpes simplex virus (HSV I), Myxo-virus, Friend-leukemi-virus (FLV) eller humant immun-sviktvirus (HIV). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen egner seg derfor til bekjempelse av forskjellige sykdommer som er forårsaket av virus, som sykdommer i respirasjonssystemet, sykdommer i hud, øyne, sentralnervesystemet, AIDS og AIDS-endrede tilstander, som AIDS-endrede komplekser (AEC), generalisert Lymphadenopathie (PGL), AIDS-endringer, neuralgiske tilstander (som åndssvakhet eller tropisk paraperese), anti-HIV-antistoff-positive tilstander, Kaposi-Sarkom eller trombopenisk Purpura.
Forbindelsene med formel I kan enten bli anvendt alene eller blandet med fysiologisk godtagbare hjelpe- eller bærestoffer i virksomme mengder som legemidler. De kan f.eks. bli administrert oralt i en dose på 1 til 500 mg/kg/dag, fortrinnsvis 5 til 50 mg/kg/dag. Applikasjon for parenteral, rektal eller topisk anvendelse eller som aerosol foregår f.eks. i en mengde fra 0,5 til 500 mg/kg/dag, fortrinnsvis med 2 til 100 mg/kg/dag. Forbindelsene med formel I kan bli administrert hensiktsmessig i doseringsenheter, som inneholder minst den virksomme mengden av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis 25 til 6000 mg, spesielt foretrukket 100 til 1000 mg. Disse verdiene refererer til et voksent menneske med en vekt på 75 kg. Disse doserings-enhetene kan også bli administrert flere ganger pr. dag. Doseringen kan i vanskelige tilfeller bli forhøyet. I mange tilfeller er det imidlertid ikke nok med lavere mengder. Til bekjempelse av sykdommer som er forårsaket av RNA- eller DNA-virus egner det seg særlig: 2-formylbenzy1fosfonsyre-dietylester,
2-formylbenzylfosfonsyre-ditrietylammoniumsalt, 2-formylbenzylfosfonsyre-monoetylestertrietylammoniumsalt.
Forbindelsene med formel I som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan også bli administrert i kombinasjon med andre stoffer, særlig antivirusmidler og immunstimulatorer, som interferoner. Forbindelsene med formel I blir i det følgende betegnet som virkestoff.
Legemidler som omfatter forbindelser med generell formel (I) kan bli fremstilt etter i og for seg kjente fremgangsmåter innenfor fagområdet. Som legemidler blir virkestoffet enten anvendt slik eller fortrinnsvis i kombinasjon med egnede farmasøytiske hjelpe- eller bærerstoffer i form av tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger, hvorved virkestoffinnholdet utgjør inntil ca. 95/6, fordelaktig mellom 10 og 75%.
Egnede hjelpe- hhv. bærestoffer til de ønskede legemiddel-formuleringene er f.eks. ved siden av oppløsningsmidler, byggere, suppositoriegrunnlag, tablett-hjelpestoffer og andre virkestoffer også aktuelt med antioksidanter, dispergerings-midler, emulgatorer, skummere, smakskorrigerere, konser-veringsmidler, oppløsningsformidlere og fargestoffer.
Virkestoffet kan bli anvendt oralt, parenteralt, intravenøst eller rektalt, der ved siden av oral anvendelse er særlig den intranasale anvendelsen som aerosol foretrukket.
Til en oral anvendelsesform blir virkestoffet med de egnede tilsatsstoffene som bærerstoffer, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler blandet og via vanlige metoder brakt i egnede administreringsformer, som tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger. Som inerte bærerstoffer kan det f.eks. bli anvendt gummi arabikum, magnesia, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, melkesukker, glukose eller stivelse, særlig maisstivelse. Tilberedningen kan foregå både som tørke- og som fuktighets-granulat. Som oljeaktige bærestoffer og oppløsningsmidler er f.eks. plante- og dyreoljer aktuelle, som solsikkeolje eller levertran.
Til subkutan eller intravenøs anvendelse blir virkestoffet med de egnede substansene som oppløsningsformidlere, emulgatorer eller ytterligere hjelpestoffer brakt i løsning, suspensjon eller emulsjon. Som oppløsningsmiddel er f.eks. fysiologisk koksaltoppløsning, alkoholer, f.eks. etanol. propanol, glyserin, sukkeroppløsning som glukose- eller mannitoppløsning eller en blanding av oppløsningsmidler aktuelle.
De etterfølgende eksempler tjener til ytterligere forklaring av oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling_av_2=formylb 47,9 g (0,31 mol) 2-klormetylbenzaldehyd blir sammen med 51,5 g (0,31 mol) trietylfosfitt oppvarmet til 160°C. Dermed destillerer etylklorid av. Produktet ble renset ved frak-sjonert destillasjon.
Utbytte: 64,5 g (81%); kp: 130°C/0,3 mm;
1H-NMR (270 MHz, CDC13/TMS): S = 1,23 (t, 6E, P-0-CH2-CH3), 3,78 (d, 2H, CH2-P) JP-H = 24 Hz, 4,04 (dq, 4H, P-0-CH2-CH3), 7,19-7,97 (m, 4H, Ar-H).
Eksempel 2
Fremstilling av 2-formylbenzylfosfonsyre-ditrietylammoniumsalt (B) og 2-formylbenzylfosfonsyre-monoetylestertrietyl-§™??25i<ym>§§15_l^i 5,0 g (20 mmol) 2-formylbenzylfosfonsyre-dietylester blir blandet med 100 ml 6 M HC1 og kokt i 6 timer under tilbake-strømming. Vann og HC1 blir destillert av i vakuum, og tre ganger koevaporert med toluol. Den gjenværende brune massen blir kromatografert over kiselgel (C^C^/metanol/trietylamin 75/24/1). Forbindelsene B og C blir oppnådd som oljeaktige produkter. De kan bli atskilt ved kromatografi på dietyl-aminoetyl-®Sephadex A25 (Et3NH<+->form, Pharmacia, Freiburg, BED). De atskiller seg i sine løpeforhold (Ef-verdi). Elueringen foregår med en trietylammoniumbikarbonat-gradient fra 0,3-1,0 M. (9): Rf = 0,1; Utbytte: 2,4 g (30%); 1HNHR (270 MHz, DMSO/TMS): å = 1,07 (t, 18H, N-CH2-CH3), 2,86 (g, 12H, N-CH2-CH3), 3,23 (d, 2E, CH2-P) JP-E=23 Hz, 7,24-7,78 (m, 4H, Ar-H), 10,31 (s, 1H, CHO). (C): Rf = 0,3; Utbytte: 1,4 g (21%); 1HNMR (270 MHz, DM50/TMS): S = 1,01-1,17 (m, 12H, N-CH2-CH3 & P-0-CH2-CH3),
2,88 (g, 6H, N-CH2-CH3), 3,27 ((d, 2H, CH2-P) JP-H 23 Hz, 3,68 ((dq, 2H, P-0-CH2-CH3) , 7,18-7,78 (m, 4H, Ar-H), 10,31 (s, 1H, CHO).
Eksempel 3
Fremstilling av 2-formylbenzylfosfonsyre-ditrietylammoniumsalt_(B)
Til 2,0 g (8 mmol) av forbindelse A i 10 ml absolutt dioksan blir det dråpevis tilsatt 3,2 g (21 mmol) trimetylsilyl-bromid, reaksjonsblandingen blir oppvarmet til 50°C og omrørt i 6 timer ved denne temperaturen. Det blir inndampet, blandet flere ganger med vann og lyofilisert. Råproduktet blir renset ved kromatografi som i eksempel 2.
Utbytte: 1,98 g (62%).
Medisinske forsøk
Forsøk 1
Patogenfrie NMRI-mus med en vekt på ca. 15 g blir infisert intraperitonealt med Herpes simpleks type 1 og deretter terapibehandlet med de nevnte forbindelsene i tabell 1 intraperitonealt, oralt eller subkutant. Behandlingen foregår to ganger daglig over 2,5 dager, og begynner etter infeksjonen. Behandlingsforløpet blir på bakgrunn av sykdomsfor-løpet og overlevelsesraten bestemt i forhold til ubehandlede infeksjonskontroller. Kontrollene fikk i steden for forbindelsene som skulle undersøkes, en vannoppløselig metylhydroksyetylcellulose (viskositet 300 Pa*s i 2% oppløsning applisert). Forsøkene blir gjennomført med grupper på 5 mus hver pr. preparat.
De kjemoterapeutiske virkningene av forbindelse A fremkommer tydelig fra tabell 1.
Forsøk 2
Cellekulturer av Hela- og Vero-celler blir overført i mikrotiterplater og infisert med Myxo-virus (influensa A2). 2 timer etter infeksjonen blir forbindelsene B og C tilsatt de infiserte cellekulturene i forskjellige fortynninger. 48 til 72 timer etter infeksjon blir terapiforløpet bestemt mikroskopisk og etter neutralrødopptak (fargetest etter Finter) fotometrisk på bakgrunn av cytopatogen effekt (Finter, N.B. Interferons, 1966). Den minimale konsentra-sjonen der omtrent halvparten av de infiserte cellene ikke viste noen cytopatogen effekt, blir betraktet som minimal hemmingskonsentrasjon (MHK). Resultatene er sammenfattet i tabell 2.
Forsøk 3
Patogenfrie NMRI-mus med en vekt på ca. 16 g blir infisert intranasalt med influensa A2 og deretter subkutant og oralt terapibehandlet med de nevnte forbindelsene i tabell 3. Forbindelsene ble applisert på dyrene under lett eternarkose med en dråpe virussuspensjon i neseåpningen. Behandlingen foregikk to ganger daglig over 2,5 dager, og begynte etter infeksjonen. Som sammenligning ble det benyttet amantadin. Behandlingsforløpet ble bestemt på bakgrunn av sykdomsfor-løpet og overlevelsesraten i forhold til ubehandlede infeksjonskontroller. Kontrollene fikk isteden for de forbindelsene som skulle prøves ut applisert en vannopp-løselig metylhydroksyetylcellulose (viskositet 300 Pa*s i 2% oppløsning). Forsøkene ble gjennomført med grupper med 5 mus pr. preparat.
De kjemoterapeutiske virkningene fremkommer i tabell 3.
Forsøk 4
Laboratoriemus (NMRI, hunnlige, vekt 20-24 g) ble intravenøst infisert med Friend-leukemi-virus-(FLV)-holdig museserum. 48 timer etter infeksjonen begynte behandlingen. I løpet av 10 dager blir musene behandlet med de angitte substansene i tabell 4. En gang pr. dag blir de angitte substansene administrert oralt eller intraperitonealt. 14 dager etter infeksjonen blir dyrene tatt livet av ved luksasjon og milten blir tatt ut. Vekten på milten blir bestemt. Som målparameter på terapeutisk virkning blir miltvekten til dyrene,, som er behandlet med forbindelse A, satt i relasjon til de ubehandlede infeksjonskontrollene.
Som standardsubstans tjente suramin og azidotymidin (AZT). Virkningene av preparatene fremkommer fra tabell 4.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I), derR<1> og R<2>, som kan være like eller forskjellige, står for enrettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkenyl- eller alkinylgruppe med 2 til 20 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 20 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer, hydrogen, natrium, kalium, kalsium, magnesium, aluminium, litium, ammonium eller trietylammonium, eller R<1> og R<2> sammen danner en cyklisk diester med 2 til 6 karbonatomer i ringen,R<3> og R<4>, som kan være like eller forskjellige, står for enrettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkinyl- eller alkenylgruppe med 2 til 20 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1til 4 karbonatomer, hydrogen, fluor, klor, brom eller jod, R5, R6, R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige, står foren rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkenyl- eller alkinylgruppe med 2 til 20 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 20 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 4 karbonatomer, hydrogen, fluor, klor, brom, jod, en cyanid-, hydroksy-eller fenylgruppe eller står for resten med formel (Ia),R<19> står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 20 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkenyl- eller alkinylgruppe med 2 til 20 karbonatomer, en aralkylgruppe med 7 til 20 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer, hydrogen, natrium, kalium, kalsium, magnesium, aluminium, litium, ammonium eller trietylammonium ogX, Y og Z som kan være like eller forskjellige, står for oksygen eller svovel,karakterisert ved at forbindelsen med formel (II):der R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og R<8> har betydning som angitt over, ogT står for klor, brom, jod, metylsulfonat, fenylsulfonat eller tosylsulfonat,blir bragt til reaksjon med forbindelsen med formel (III):derR<1>, R<2>, X, Y og Z har betydning som angitt over, og R^ står for en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3942318A DE3942318A1 (de) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | 2-formylbenzylphosphonsaeure-derivate, deren herstellung und ihre verwendung zur behandlung von durch viren verursachte krankheiten |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO905521D0 NO905521D0 (no) | 1990-12-20 |
| NO905521L NO905521L (no) | 1991-06-24 |
| NO179614B true NO179614B (no) | 1996-08-05 |
| NO179614C NO179614C (no) | 1996-11-13 |
Family
ID=6396038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO905521A NO179614C (no) | 1989-12-21 | 1990-12-20 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-formylbenzylfosfonsyre-derivater |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0433928B1 (no) |
| JP (1) | JP2997552B2 (no) |
| KR (1) | KR100191087B1 (no) |
| AT (1) | ATE119908T1 (no) |
| AU (1) | AU640723B2 (no) |
| CA (1) | CA2032772C (no) |
| DE (2) | DE3942318A1 (no) |
| FI (1) | FI102280B1 (no) |
| HU (1) | HU208144B (no) |
| IE (1) | IE67439B1 (no) |
| IL (1) | IL96730A (no) |
| NO (1) | NO179614C (no) |
| NZ (1) | NZ236554A (no) |
| PL (1) | PL288361A1 (no) |
| PT (1) | PT96287B (no) |
| RU (1) | RU2039063C1 (no) |
| ZA (1) | ZA9010269B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006335737A (ja) * | 2005-06-03 | 2006-12-14 | Ihara Nikkei Kagaku Kogyo Kk | ベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法 |
| CA2616314A1 (en) * | 2005-07-27 | 2007-02-01 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv |
| JP5789430B2 (ja) | 2011-06-27 | 2015-10-07 | イハラニッケイ化学工業株式会社 | ２−クロロメチルベンズアルデヒドの製造方法、２−クロロメチルベンズアルデヒド含有組成物及びその保管方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4918064A (en) * | 1987-10-21 | 1990-04-17 | G. D. Searle & Co. | Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury |
-
1989
- 1989-12-21 DE DE3942318A patent/DE3942318A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-12-15 EP EP90124305A patent/EP0433928B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-15 AT AT90124305T patent/ATE119908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-15 DE DE59008715T patent/DE59008715D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-19 FI FI906268A patent/FI102280B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-12-19 NZ NZ236554A patent/NZ236554A/en unknown
- 1990-12-19 IL IL9673090A patent/IL96730A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 ZA ZA9010269A patent/ZA9010269B/xx unknown
- 1990-12-20 PL PL28836190A patent/PL288361A1/xx unknown
- 1990-12-20 AU AU68304/90A patent/AU640723B2/en not_active Ceased
- 1990-12-20 IE IE462590A patent/IE67439B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 JP JP2417963A patent/JP2997552B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 CA CA002032772A patent/CA2032772C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 RU SU4894049/04A patent/RU2039063C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 PT PT96287A patent/PT96287B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 NO NO905521A patent/NO179614C/no unknown
- 1990-12-21 HU HU908412A patent/HU208144B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 KR KR1019900021297A patent/KR100191087B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2032772A1 (en) | 1991-06-22 |
| HUT56111A (en) | 1991-07-29 |
| JPH0616685A (ja) | 1994-01-25 |
| RU2039063C1 (ru) | 1995-07-09 |
| PL288361A1 (en) | 1992-07-13 |
| NO905521L (no) | 1991-06-24 |
| FI906268A (fi) | 1991-06-22 |
| IE67439B1 (en) | 1996-04-03 |
| ZA9010269B (en) | 1991-09-25 |
| FI102280B (fi) | 1998-11-13 |
| JP2997552B2 (ja) | 2000-01-11 |
| NO905521D0 (no) | 1990-12-20 |
| AU640723B2 (en) | 1993-09-02 |
| KR910011874A (ko) | 1991-08-07 |
| IE904625A1 (en) | 1991-07-17 |
| EP0433928B1 (de) | 1995-03-15 |
| NZ236554A (en) | 1992-12-23 |
| KR100191087B1 (ko) | 1999-06-15 |
| IL96730A (en) | 1996-10-31 |
| IL96730A0 (en) | 1991-09-16 |
| EP0433928A1 (de) | 1991-06-26 |
| CA2032772C (en) | 2001-10-23 |
| ATE119908T1 (de) | 1995-04-15 |
| HU208144B (en) | 1993-08-30 |
| AU6830490A (en) | 1991-06-27 |
| PT96287B (pt) | 1998-06-30 |
| NO179614C (no) | 1996-11-13 |
| DE59008715D1 (de) | 1995-04-20 |
| FI906268A0 (fi) | 1990-12-19 |
| PT96287A (pt) | 1991-09-30 |
| FI102280B1 (fi) | 1998-11-13 |
| DE3942318A1 (de) | 1991-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6455513B1 (en) | Chemical compounds | |
| JP3499905B2 (ja) | グアニジンアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用 | |
| CN101475594B (zh) | 肝靶向抗病毒前体药物环状磷酸酯及其应用 | |
| JPH07500317A (ja) | １，３−オキサチオランヌクレオシド類似体 | |
| JPH03504969A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| JP3769011B2 (ja) | イノシトール三燐酸エステルの薬剤調製への使用 | |
| NO179614B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-formylbenzylfosfonsyre-derivater | |
| US5278152A (en) | 2-formylbenzylphosphonic acid derivatives useful for the treatment of diseases caused by viruses | |
| DK155672B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminosyrederivater eller fysiologisk acceptable salte eller optisk aktive isomerer deraf | |
| US5242908A (en) | Use of benzylphosphonic acid derivatives for the treatment of diseases caused by viruses | |
| EP0407701A2 (en) | Antiretroviral pyrroline and pyrrolidine sulfonic acid derivatives | |
| US20040023928A1 (en) | Phosphonate nucleotide and thiadiazole compounds for the treatment of smallpox | |
| FI70903B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva adeninnukleosidderivat | |
| US20160318964A1 (en) | Novel ferrocenyl compounds | |
| GB2065111A (en) | Decaprenylamine derivatives | |
| US3309270A (en) | Organic phosphorus anthelmintics and method of using the same | |
| US10919922B2 (en) | Broad spectrum antiviral compounds | |
| CZ641590A3 (cs) | Deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| US4288454A (en) | Antiviral 1-adamantyl-3-(phenylsulfonyl)thioureas |