CZ287446B6 - Deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující - Google Patents
Deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287446B6 CZ287446B6 CZ19906415A CZ641590A CZ287446B6 CZ 287446 B6 CZ287446 B6 CZ 287446B6 CZ 19906415 A CZ19906415 A CZ 19906415A CZ 641590 A CZ641590 A CZ 641590A CZ 287446 B6 CZ287446 B6 CZ 287446B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- branched chain
- linear
- alkyl group
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- URYYOODIPZFJIN-UHFFFAOYSA-N (2-formylphenyl)methylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1C=O URYYOODIPZFJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- -1 cyclic acetal Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- QYMJYGVTOYLHKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxyphosphorylmethyl)benzaldehyde Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1C=O QYMJYGVTOYLHKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- XTEDTGPBJOSBAX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-3,4-dimethyl-5-phenyl-1,3-oxazolidine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1C1N(C)C(C)C(C=2C=CC=CC=2)O1 XTEDTGPBJOSBAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 claims description 3
- QJXRZOJFXVVPRR-UHFFFAOYSA-N ethoxy-[(2-formylphenyl)methyl]phosphinic acid Chemical compound CCOP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1C=O QJXRZOJFXVVPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBVWDICCFCRKPB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;(2-formylphenyl)methylphosphonic acid Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC.OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1C=O JBVWDICCFCRKPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FJBDRNJXXMMDPX-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)(C(=NNC(=O)C1=CN=CC=C1)C2=CC=CC=C2C=O)OCC Chemical compound CCOP(=O)(C(=NNC(=O)C1=CN=CC=C1)C2=CC=CC=C2C=O)OCC FJBDRNJXXMMDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N Benzylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OGBVRMYSNSKIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- JJNFHWKVZWAKEB-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-trimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1CN(C)C(=O)N1C JJNFHWKVZWAKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJODMUSGDSKPF-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)benzaldehyde Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1C=O QQJODMUSGDSKPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUDIHGJNQHXFCA-UHFFFAOYSA-N [[2-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]methylideneamino]thiourea Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=CC=C1C=NNC(N)=S HUDIHGJNQHXFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004346 phenylpentyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCCCC* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CN=C1 KFUSANSHCADHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000004260 weight control Methods 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém R znamená formylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce Ib, Ic nebo Id. R.sup.1.n. a R.sup.2.n. představují nezávisle na sobě alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, sodík, draslík, vápník, hořčík, amonium nebo triethylamonium, R.sup.3.n. a R.sup.4.n. nezávisle představují alkyl, alkinyl, alkenyl a R.sup.5.n., R.sup.6.n., R.sup.7.n., R.sup.8.n. mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají chlor, brom, methoxyskupinu nebo vodík. Je popsán způsob jejich výroby a jejich použití pro léčení nemocí, způsobených viry, a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující.ŕ
Description
Deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, způsobu jejich výroby, jejich použití pro výrobu léčiv pro léčení nemocí, způsobených viry, a farmaceutických prostředků tyto látky obsahujících.
Dosavadní stav techniky
Pro léčení nemocí, způsobených viry, byly až dosud používány různé preparáty, jako například analogy nukleosidů, amantadin, analogy pyrofosforečnanů nebo imunomodulátory (M. J. Wood., A. M. Gedes, The Lancet, 1987, 1189). Je známo několik derivátů kyseliny fosfonové, které vykazují antivirální účinek. K těmto patří sloučeniny, jako kyselina fosfomravenčí (PFA), kyselina fosfonoctová (PAA), kyselina methylendifosfonová (MDP), jakož i kyseliny tetrazolfosfonové (S. M. Roberts, NATO ASI Ser., Ser. A. 143, 1988; D. W. Nutchinson, M. Naylor, Nucleic Acids Res., 13, 1985, 8519/. PFA má široké antivirální spektrum, způsobuje ale některé toxické vedlejší účinky, které až dosud bránily jejímu vývoji na antivirální lék /M. J. Wood, A. M. Geddes, The Lancet, 1987, 1189/. O derivátech orto-fosfonyloxyacetofenonu je známo, že působí zejména proti Picoma - virům /EP 21 000/.
Diana et al. /J. Med. Chem. 27, 1984, 691; DOS 29 22 054/ referují o třídě sloučenin typu
A-----------------C
B ve které A je aromatický kruh a C fosfonát nebo β-ketofosfonát, přičemž A a C jsou od sebe odděleny můstkem 3 až 8 methylenových skupin /B/. Z této třídy sloučenin vykazují arylalkylfosfonové kyseliny s methylenovými můstky o více než 5 atomech uhlíku antivirální účinek vůči virům herpes /oparům/.
Arylalkylfosfonové kyseliny s methylenovými můstky s méně než 5 atomy uhlíku nevykazují ale žádný antivirální účinek. Substituce aromatického zbytku těchto sloučenin se provádí, jak to popisuje Diana et al., v podstatě pomocí 2-chlor-, 4-methoxy- nebo 4-karbetoxyfenoxyskupinou.
Benzylfosfonové kyseliny nebyly dosud popsány jako účinné antivirální sloučeniny (J. C. H. Mao a kol., Antimicrob. Agente Chemother. 27,1985,197).
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny vykazují antivirální aktivitu.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R znamená formylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce lb, Ic, nebo Id
(lb)
ve kterých
R10 a R11,které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, nebo R10 a R11 spolu dohromady tvoří cyklický acetal se 2 nebo 3 atomy uhlíku,
R12 až R16, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy 15 uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6, 10 nebo atomy uhlíku,
V je kyslík nebo síra,
M znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, arylalkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina obsahuje až 14 atomů uhlíku, arylovou skupinu se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce Ie nebo If
V
-NH-C-R17 (Ie)
O
-O-C-R18 (If) ve kterých
R17 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, aminoskupinu, pyridylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, a
R18 znamená aminoskupinu, pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina obsahuje až 14 atomů uhlíku,
R1 aR2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou nebo alkinylovou
-2CZ 287446 B6 skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, arylalkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina obsahuje až 10 atomů uhlíku, sodík, draslík, vápník, hořčík, hliník, lithium, ammonium nebo triethylammonium,
R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, alkinylovou nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, nebo vodík,
R5, R6, R7 a R8, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají chlor, brom, methoxyskupinu nebo vodík.
Pod označením alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku se rozumí například methylová, ethylová, propylová, izopropylová, n-butylová, sek.-butylová, terc.-butylová, 2,2-dimethyl-lpropylová, n-pentylová, n-hexylová, n-heptylová, n-oktylová, n-nonylová a n-decylová skupina.
Pod označením alkenylová skupina se 2 až 20 atomy uhlíku se rozumí například ethenylová, propenylová, butenylová, pentenylová, hexenylová, heptenylová, oktenylová, nonenylová nebo decenylová skupina a pod označením alkinylová skupina se 2 až 10 uhlíkovými atomy se rozumí například ethinylová, propinylová, butinylová, pentinylová, hexinylová, heptinylová, noninylová, oktinylová nebo decinylová skupina.
Pod pojmem arylalkylová skupina se 7 až 16 atomy uhlíku je míněna například fenylmethylová, fenylethylová, fenylbutylová, fenylpropylová, fenylpentylová, fenylhexylová, fenylheptylová, fenyloktylová, fenylnonylová nebo fenyldodecylová skupina.
Alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku jsou zbytky, jako methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, n-butoxyskupina, sek.-butoxyskupina nebo terc.-butoxyskupina.
Jako výhodné deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny obecného vzorce I je možno uvést diethylester kyseliny 2-formylbenzylfosfonové, di(triethylamoniová) sůl kyseliny 2-formylbenzylfosfonové, triethylamoniová sůl monoethylesteru kyseliny 2-formylbenzylfosfonové, thiosemikarbazon diethylesteru kyseliny 2-formylbenzylfosfonové, diethylester kyseliny nikotinoylhydrazono-2-formylbenzylfosfonové a diethylester kyseliny 2-(3,4-dimethyl-5-fenyloxazolidin-2-yl)benzylfosfonové.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby derivátů 2-formylbenzylfosfonové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém značí R formylovou skupinu, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
(II) ve kterém R3, R4, R5, R6, R7 a R8 mají výše uvedený význam a
T značí atom chloru, bromu nebo jodu, methylsulfonátovou, fenylsulfonátovou nebo tosyisulfonátovou skupinu,
-3CZ 287446 B6 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
O-R9 /
P-O-R1 (III), \
O-R2 ve kterém R1, R2, mají výše uvedený význam a
R9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem.
Dále je předmětem předloženého vynálezu také způsob výroby derivátů 2-formylbenzylfosfonové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém značí R skupiny lb, Ic nebo Id, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená formylovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IVa, IVb a/nebo IVc, IVd nebo IVe,
OH
HO-(CH2)n-CH2 (IVa)
HV R2- NH (IVd) ve kterých n je 1 nebo 2
| 10 R -OH | 11 R - OH (IVc) | |
| (IVb) | ||
| 13 | ||
| R | M- NH2 | |
| (IVe) |
R10aR” znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem,
R12 až R16, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem nebo arylovou skupinu se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku,
V je kyslík nebo síra,
M znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina obsahuje až 14 atomů uhlíku, arylovou skupinu se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku 40 nebo zbytek obecného vzorce Ie nebo lf
-4CZ 287446 B6
V O
II II
-NH-C-R17 (Ie) -O-C-R18 (If) ve kterých
R17 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným 10 řetězcem, aminoskupinu, pyridylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, a
R18 je aminoskupina, pyridylová skupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, aiylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku 15 nebo aralkylová skupina se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina obsahuje až uhlíku.
Syntéza sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí R formylovou skupinu, se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III výhodně při teplotě v rozmezí 20 1 00 °C až 250 °C, zejména v rozmezí 120 °C až 180 °C (US patent č. 4 299 615; Houben Weyl,
Methoden der Organischen Chemie, Vol. XII/1, str. 423, Thieme Verlag, Stuttgart; HoubenWeyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E2, str. 300). Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je například amid kyseliny hexamethylfosforečné (HMPA), dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-dimethyl-N,N'-propylenmočovina 25 (DMPU) nebo N,N'-dimethyl-N,N'-ethylenmočovina (DMEU). Reakce se může provádět také bez rozpouštědla. Čištění se provádí pomocí obvyklých metod, výhodně pomocí chromatografie na silikagelu s vhodným elučním činidlem, destilací nebo krystalizací z vhodných rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III se mohou vyrobit známým způsobem. 30 Převedení diesterů kyseliny fosfonové v její monoestery, jakož i odpovídající volné kyseliny nebo jejich soli, se provádí například vařením se zředěnou kyselinou solnou /Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. XII/1, 1963/ nebo reakcí s trimethylbromsilanem /C. E.
McKenna, J. Schnidhauser, J. C. S. Chem. Commun., 1979, 739/. Čištění se provádí překrystalováním z vhodného rozpouštědla nebo chromatografícky, s výhodou iontoměničovou 35 chromatografíí s vhodnými elučními činidly. Pomocí iontoměničové chromatografie se mohou získat požadované formy solí.
Syntéza sloučeniny obecného vzorce I v prodrug-formě se může provádět například tak, že se formylová skupina sloučeniny obecného vzorce I tak derivatizuje, že vzniknou sloučeniny, jako 40 oximy, thiosemikarbazony, thiazolidiny nebo acetaly. Za tím účelem se může sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R je formylová skupina, nechat zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IVa, IVb a/nebo IVc, IVd nebo IVe,
OH
I
HO- (CH2)n- CH2 io
R -OH
R - OH
(IVb) (IVc)
-5CZ 287446 B6
| 16 | ||
| 12 |
m-nh2 (IVd) (Me) ve kterých R10 až R16, M a V mají uvedený význam a n je 1 nebo 2.
Další prodrug-formy se získají analogickým způsobem podle metod popsaných Bundgaardem.
Sloučeniny obecného vzorce I, derivatizované na formylové skupině, se mohou převést in vitro a in vivo na aktivní antivirálně působící formu /formylová forma/ /H. Bundgaard, Design and Prodrugs, 1985, 1-92, Elsevier-Verlag/. Převedení na aktivní formu se může provést například hydrolýzou ve vodném roztoku nebo enzymatickou katalýzou na místě účinku nebo na cestě ío k tomuto místu.
Test účinnosti chemoterapeutika pro infekce HIV u lidí působí potíže, neboť ještě neexistuje žádný infekční model u laboratorních zvířat. Pro zkoušení chemoterapeutika se musí proto sáhnout zpět na infekci jinými retroviry. V tomto případě byla zvolena infekce myši virem 15 Friendovy leukemie. Za tím účelem byly NMRI laboratorní myši /NMRI = Naval Medical
Research Institute/ infikovány intravenózní injekcí myšího séra, obsahujícího vir Friendovy leukemie. U neléčených kontrolních zvířat se jako symptom infekce vyvinulo během 2 týdnů zřetelné zvětšení sleziny a jater. Léčení se provádělo 10 dnů, počínaje po 48 hodinách po infekci. 14. den pokusu byla zvířata usmrcena a otevřena. Slezina byla vyjmuta a zvážena. Jako parametr 20 terapeutické účinnosti byla korelována hmotnost sleziny léčených zvířat s hmotností sleziny infikované neléčené kontrolní skupiny.
U unifikovaných vzrostlých laboratorních myší /20 až 24 g tělesné hmotnosti/ vážila slezina asi 1 % tělesné hmotnosti nebo méně, zatím co u infikovaných zvířat dosáhla hmotnost sleziny na 25 konci pokusu asi 10 % tělesné hmotnosti.
Sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R je formylová skupina, má cenné farmakologické vlastnosti, zejména antivirální účinek, a sice jak vůči nemocem, vyvolaným DNA- viry, tak i nemocem, vyvolaným RNA-viry, zejména proti nemocem, které jsou vyvolány Herpes simplex 30 virem /HSV 1/, myxoviry, virem Friendovy leukemie /FLV/ nebo lidské imunodeficiencie /HIV/.
Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro potírání různých nemocí, vyvolaných viry, jako onemocnění respiračního traktu, onemocnění kůže, oka, centrálního nervového systému, AIDS a stavů příbuzných AIDS, jako komplexů příbuzných AIDS /ARC/, generalizované lymfadenopatie /PGL/, neuralgických stavů příbuzných AIDS /jako slabomyslnosti nebo tropické paraperese/, 35 pozitivních stavů anti-HIV-antitělísek, Kaposiho sarkomu nebo trombopenické purpury.
Sloučenina obecného vzorce I a/nebo její prodrug forma se může používat buď samotná nebo smíšená s fyziologicky snesitelnými pomocnými látkami nebo nosiči v účinných množstvích jako léčivo. Může se podávat například perorálně v dávce 1 až 500 mg/kg/ /den, s výhodou 5 až 40 50 mg/kg/den. Aplikace pro parenterální, rektální nebo topické použití nebo jako aerosol se provádí například v množství 0,5 až 500 mg/kg/den, s výhodou 2 až 100 mg/kg/den. Sloučenina obecného vzorce I a/nebo její prodrug-forma se podává s výhodou v dávkovačích jednotkách, které obsahují minimálně účinné množství sloučenin podle vynálezu, s výhodou 25 až 6000 mg, nej výhodněji 100 až 1000 mg. Tyto hodnoty se vztahují na dospělé lidi s hmotností 75 kg. Tyto 45 dávkovači jednotky se mohou podávat i vícekrát za den. Dávky je možné v těžkých případech i zvýšit. V mnoha případech ale stačí i nižší množství. Pro potírání nemocí, které jsou způsobeny RNA-viry nebo DNA-viry, se hodí zejména diethylester 2-formylbenzylfosfonové kyseliny,
-6CZ 287446 B6 di(triethylamoniová)sůl 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, monoethylestertriethylamoniová sůl 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, diethylesterthiosemikarbazon 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, diethylester kyseliny nikotinoylhydrazono-2-formylbenzylfosfonové, nebo diethylester 2-/3,4-dimethyl-5-fenyloxazolidin-2-yl/benzylfosfonové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce I a/nebo její prodrug-forma podle vynálezu se může podávat i v kombinaci s jinými látkami, zejména antivirálními prostředky a imunostimulátory, jako interferony. Sloučenina obecného vzorce I a/nebo její prodrug-forma se dále označují jako účinná látka.
Vynález zahrnuje dále použití účinné látky pro výrobu léčiv, která se používají pro léčení a profylaxi výše uvedených nemocí. Dalším předmětem vynálezu jsou léčiva, která obsahují jednu nebo více účinných látek.
Léčiva se mohou vyrábět známými způsoby, které jsou odborníkovi běžné. Jako léčivo se účinná látka používá buď sama jako taková, nebo s výhodou v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a nosiči ve formě tablet, dražé, kapslí, čípků, emulzí, suspenzí nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky činí až asi 95 %, s výhodou se pohybuje mezi 10 až 75 %.
Vhodné pomocné látky, popřípadě nosiče pro požadovanou formulaci léčiv, jsou například vedle rozpouštědel, gelotvomých látek, základů pro čípky, pomocných tabletovacích látek, základů pro čípky, pomocných tabletovacích látek a jiných nosičů účinných látek i antioxidanty, dispergační činidla, emulgátory, odpěňovače, korigencia chuti, konzervační prostředky, látky usnadňující rozpouštění nebo barviva.
Účinná látka se může aplikovat perorálně, parenterálně, intravenózně nebo rektálně, přičemž vedle perorální aplikace je zejména vhodná intranazální aplikace jako aerosol.
Pro perorální formu použití se účinná látka smísí s vhodnými přísadami, jako nosiči, stabilizátory nebo inertními zřeďovadly, a pomocí obvyklých metod se zpracuje na vhodnou formu pro podávání, jako například tablety, dražé, tobolky, vodné nebo olejové roztoky. Jako inertní nosiče se mohou používat například gummi arabicum, magnézie, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, mléčný cukr, glukóza nebo škroby, zejména kukuřičný škrob. Při tom se může přípravek vyrobit jako suchý ale i vlhký granulát. Jako olejové nosiče nebo rozpouštědla přichází v úvahu například rostlinné nebo zvířecí oleje, jako slunečnicový olej nebo rybí tuk.
Pro subkutánní nebo intravenózní aplikaci se účinná látka převede pomoci vhodných látek, jako látek, usnadňujících rozpouštění, emulgátorů a dalších pomocných látek, do roztoku, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědla přichází v úvahu například fyziologický roztok kuchyňské soli, alkoholy, například ethanol, propanol, glycerin, roztoky cukrů, jako roztoky glukózy nebo mannitu nebo směs rozpouštědel.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba diethylesteru 2-formylbenzylfosfonové kyseliny
-7CZ 287446 B6
47,9g /0,31 mol/ 2-chlormethylbenzaldehydu se zahřívalo s 51,5 g /0,31 mol/ triethylfosfítu na 160 °C. Při tom oddestiloval ethylchlorid. Produkt se čistil frakční destilací.
Výtěžek: 64,59 /81 %/; teplota tání 130 °C/0,3 mm;
H-NMR /270 MHz, CDCl/TMS/: δ = 1,23 /t, 6H, P-O-CHr-CH3/, 3,78 /d, 2H, CHr-P/ JPH = 24 Hz, 4,04 /dq, 4H, P-O-CHHW, 7,19 - 7,97 /m, 4H, Ar-H/.
Příklad 2
Výroba ditriethylamoniové soli 2-formylbenzylfosfonové kyseliny /B/ a monoethylesteru triethylamoniové soli 2-formylbenzylfosfonové kyseliny /C/
5,0 g /20 mmol/ diethylesteru 2-formylbenzylfosfonové kyseliny bylo doplněno 100 ml 6 M HC1 a vařilo se 6h pod zpětným tokem. Voda a HC1 se oddestilovaly ve vakuu, třikrát se koevaporovalo s toluenem. Zbylá hnědá hmota se chromatografovala přes silikagel /CH2Cl2/methanol/triethy lamin 75/24/1. Sloučeniny B a C se získaly jako olejovité produkty. Bylo možné je rozdělit chromatografií přes diethylaminoethyl ®Sephadex A25 /EtyNH* Form, Firma Pharmacia, Freiburg, BRD/. Liší se svým chováním při eluci /Rf - hodnota/. Eluce se prováděla s gradientem triethylammoniumbikarbonátu od 0,3 - 1,0 M.
/B/: Rf=0,l; výtěžek: 2,4 g /30 %/; 1HNMR /270 MHz, DMSO/TMS/: δ = 1,07 /t, 18H, NCHz-CHj/, 2,86 /g, 12H, N-CH2CH3/, 3,23 /d, 2H, CH2-P/, JP-H = 23 Hz, 7,24-7,78 /m, 4H, Ar-H/, 10,31 /s, 1H, CHO/.
/C/: Rf=0,3; výtěžek: 1,4 g /21 %/; 1 HNMR /270 MHz, DMSO/TMS/: δ = 1,01 - 1,17 /m, 12H, N-CH2-CH3 & P-O-CH2-CH3/, 2,88 /g, 6H, N-CHr-CHj/, 3,27 //d, 2H, CHr-P/ JP-H 23 Hz, 3,68 // dg, 2H, P-O-CH2-CH3/, 7,18 - 7,78 /m, 4H, Ar-H/, 10,31 /s, 1H, CHO/.
Příklad 3
Výroba ditriethylamoniové soli 2-formylbenzylfosfonové kyseliny
Ke 2,0 g /8 mmol/ sloučeniny A v 10 ml absolutního dioxanu se přikapalo 3,2 g /21 mmol/ trimethylsilylbromidu, reakční směs se zahřála na 50 °C a při této teplotě se míchala 6 h. Odpařilo se, doplnilo vícenásobným množstvím vody a lyofilizovalo. Surový produkt se čistil chromatograficky jako v příkladu 2.
Výtěžek: 1,98 g /62 %/.
Příklad 4
Diethylesterthiosemikarbazon 2-formylbenzylfosfonové kyseliny
2,0 g /8 mmol/ sloučeniny A a 0,73 g thiosemikarbazidu se rozpustilo ve 200 ml absolutního ethanolu, popřípadě se v něm suspendovalo. Byly přidány 2 ml kyseliny octové a vařilo se 3 h pod zpětným tokem. Během pomalého ochlazování vypadl krystalický produkt D.
Výtěžek: 1,8 g /68 %/; t.t.: 195 až 197 °C; *HNMR /270 MHz, CDCI3/TMS/; δ = 1,16 /t, 6H, CH2-CH3/, 3,38 /d, 2H, CH2-P, JP_H = 23 Hz/, 3,94 /dq, 4H, CHr-CH3/, 7,23 - 7,39 /m, 3H, Ar-H/, 8,40 /s, 1H, Ar-H/, 11,37 /s, 1H, Ar-CH=N/.
-8CZ 287446 B6
Příklad 5
Diethylester kyseliny nikotinoylhydrazono-2-formylbenzylfosfonové kyseliny /E/
2,0 g /8 mmol/ sloučeniny A a 1,07 g /8 mmol/ hydrazidu kyseliny nikotinové se rozpustily ve 30 ml absolutního ethanolu. Po přídavku 1 ml kyseliny octové se vařilo 8 h pod zpětným tokem. Rozpouštědlo se odstředilo, zbytek se chromatografoval přes silikagel /eluční činidlo CH2Cl2/EtOH 9,5/0,5; Rf = 0,45/. Produkt E se získal ve formě krystalů.
Výtěžek: 2,2 g /73 %/; t.t. 136 až 140 °C; 'H-NMR /270 MHz, CDC13/IMS/; δ = 1,14-1,37 /m, 6H, CH3/, 3,61 -3,79 /d, 2H, CH2-P/, JP_H = 24 Hz, 3,87-4,16 /m, 4H, CH2-CHj/, 7,11 - 7,49 /m, 4H, Ar-H/, 7,70 - 9,23 /m, 5H, Py-H/. 10,17 & 11,25 /je, s, Vh. 1 : 3, 1H, NH/.
Příklad 6
Diethylester 2-/3,4-dimethyl-5-fenyloxazolidin-2-yl/-benzylfosfonové kyseliny /F/
2,0 g /8 mmol/ sloučeniny A a 1,32 g /8 mmol/ /-/-efedrinu se rozpustilo ve 100 ml benzenu a 24 h se vařilo na odlučovači vody pod zpětným tokem. Potom se rozpouštědlo odstředilo, zbytek se chromatografoval přes silikagel /eluční činidlo CH2Cl2/ethanol 9,5/0,5; Rf = 0,55/. Produkt se získal ve formě oleje.
Výtěžek: 2,4 g /75 %/; *H-NMR /270 MHz, CDC13/TMS/: δ = 0,80, /d, 3H, CH-CH3/, 1,25 /m, 6H, O-CH2-CH3/, 2,27 /s, 3H, N-CH3/, 3,18 /dq, 1H, CH-CH3/, 3,20 & 3,28 /dd, 1H, Ph-CH-CH/, 3,59 - 3,76 /m, 2H, CH2-P/; 4,01 /Μ, 4H, O-CH2-CH3/, 5,19 /s, 1H, Ar CH/O-/ /N-//, 7,16 - 7,45 /m, 8H, Ar - H/, 7,89 - 7,98 /m, 1H, Ar-H/.
Příklad 7
NMRI-myši prosté patogenů s hmotností asi 15 g byly infikovány intraperitoneálně Herpes simplex typu 1 a potom léčeny intraperitoneálně, perorálně nebo subkutánně sloučeninami, uvedenými v tabulce 1. Ošetřování se provádělo dvakrát denně po dobu 2,5 dnů, počínaje po infekci. Výsledek léčení byl určován pomocí průběhu onemocnění a počtu přežití oproti neléčené infikované kontrole. Kontrolní zvířata dostala místo zkoušených sloučenin ve vodě rozpustnou methylhydroxyethylcelulózu /viskozita 300 Pa.s ve 2% aplikovaném roztoku/. Pokusy byly prováděny se skupinami po 5 myších pro preparát.
Chemoterapeutický účinek sloučeniny A je zřejmý z tabulky 1
-9CZ 287446 B6
Tabulka 1 Herpes simplex 1
| Preparát | Dávka /mg/kg/ | Přežití | Průměrná doba přežití /dny |
| Kontrola | sk 0 | 1 | 6,7 |
| A | sk2,5 | 2 | 9,0 |
| A | sk 25 | 0 | 7,2 |
| A | sk250 | 0 | 8,4 |
| Kontrola | po 0 | 1 | 8,0 |
| A | po 2,5 | 4 | 8,0 |
| A | po 25 | 5 | — |
| A | po 250 | 4 | 8,0 |
| Kontrola | sk 0 | 1 | 8,3 |
| C | sk 3 | 1 | 8,5 |
| C | sk 10 | 3 | 8,0 |
| C | sk30 | 4 | 10,0 |
| Kontrola | po 0 | 1 | 7,8 |
| C | po 3 | 4 | 9,0 |
| C | po 10 | 3 | 8,0 |
| C | po 30 | 1 | 8,3 |
| Kontrola | sk 0 | 1 | 8,3 |
| B | sk 3 | 2 | 7,8 |
| B | sk 10 | 3 | 7,0 |
| B | sk30 | 3 | 6,5 |
| Kontrola | po 0 | 1 | 7,8 |
| B | po 3 | 3 | 7,0 |
| B | po 10 | 2 | 8,3 |
| B | po 30 | 3 | 6,0 |
| Kontrola | ipO | 1 | 8,3 |
| A | ip3 | 0 | 8,0 |
| A | ip 10 | 4 | 9,0 |
| A | ip 30 | 3 | 8,5 |
po = perorálně ak = subkutánně ip = intraperitoneálně
Příklad 8
Buněčné kultury Hela - a Vero-buněk se přeočkují do desek s mikrotitrem a infikují se myxoviry influenza A2/. 2 hodiny po infekci se do buněčných kultur přidaly sloučeniny B a C v různých zředěních. 48 až 72 hodin po infekci se vyhodnocoval výsledek terapie pomocí cytopatogenního účinku mikroskopicky a fotometricky podle absorpcí neutrální červeně /barevný test podle Fintera/ /Finter, N. B. Interferons, 1966/. Minimální koncentrace, při které ukazuje asi polovina infikovaných buněk žádný cytopatogenní účinek, se pokládá za minimální inhibiční koncentraci /MHK/. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2 Influenza A2
| Látka | MHK/ug/ml | DTM /ug/ml/ |
| C | 44,4 | >400 |
| B | 4,94 | >400 |
MHK = minimální inhibiční koncentrace DTM = maximální snesitelný dávka
-10CZ 287446 B6
Příklad 9
NMRI myši prosté patogenů s hmotností asi 16 g byly infikovány intranazálně viry influenzy A2 a potom léčeny subkutánně a perorálně sloučeninami, uvedenými v tabulce 3. Sloučeniny byly 5 aplikovány zvířatům pod lehkou narkózou po jedné kapce suspenze viru do nosních dírek.
Ošetřování se provádělo dvakrát denně po dobu 2,5 dnů, počínaje po infekci. Pro srovnání sloužil vždy amantadin. Výsledek léčení byl určován pomocí průběhu nemoci a počtu přežití oproti neošetřeným infikovaným zvířatům. Kontrolní zvířata dostala místo sloučenin, určených ke zkoušení, ve vodě rozpustnou methylhydroxyethylcelulózu /viskozita 300 Pa.s ve 2% roztoku/.
Pokusy byly prováděny se skupinami, které obsahovaly po 5 myších pro preparát.
Chemoterapeutický účinek vyplývá z tabulky 3.
Tabulka 3 Influenza A2
| Preparát | Dávkování /mg/kg/ | Počet přežití | Průměrná doba přežití /dny |
| kontrola | po 0 | 2 | 7,5 |
| amantadin | po 80 | 5 | — |
| A | po 2,5 | 4 | 9,0 |
| A | po 3 | 4 | 8,0 |
| A | po 10 | 4 | 7,0 |
| A | po 25 | 2 | 6,3 |
| A | po 30 | 2 | 7,3 |
| kontrola | sk 0 | 0 | 6,6 |
| amantadin | sk 80 | 5 | — |
| A | sk 2,5 | 2 | 6,7 |
| A | sk25 | 3 | 7,0 |
| kontrola | sk 0 | 2 | 6,7 |
| amantadin | sk 80 | 5 | — |
| B | sk 1,5 | 1 | 8,5 |
| B | sk 15 | 4 | 8,0 |
| kontrola | po 0 | 1 | 6,5 |
| amantadin | po 80 | 4 | 8,0 |
| B | po 1,5 | 3 | 8,5 |
| B | po 15 | 5 | — |
| B | po 150 | 3 | 7,0 |
| kontrola | sk 0 | 0 | 6,8 |
| C | sk 0,25 | 5 | — |
| C | sk 2,5 | 5 | — |
| C | sk 25 | 3 | 7,5 |
| kontrola | po 0 | 0 | 7,2 |
| C | po 0,25 | 5 | — |
| C | po 2,5 | 2 | 6,0 |
| C | po 25 | 5 | — |
| kontrola | po 0 | 0 | 6,6 |
| D | po 0,25 | 4 | 8,0 |
| D | po 2,5 | 1 | 7,0 |
| D | po 25 | 2 | 7,3 |
| kontrola | po 0 | 0 | 6,6 |
| E | po 0,25 | 4 | 8,0 |
| E | po 2,5 | 3 | 6,7 |
| E | po 25 | 3 | 6,0 |
-11CZ 287446 B6
Tabulka 3 - pokračování
| Preparát | Dávkování /mg/kg/ | Počet přežití | Průměrná doba přežití /dny |
| kontrola | po 0 | 1 | 7,0 |
| F | po 0,25 | 3 | 6,5 |
| F | po 2,5 | 3 | 6,5 |
| F | po 25 | 2 | 7,0 |
sk = subkutánně po = perorálně
Příklad 10
Laboratorní myši /NMRI, samičky, hmotnost 20 až 24 g/ byly infikovány intravenózně virem Friendovy leukemie /FLV/, obsaženým v myším séru. 48 hodin po infekci bylo započato s léčením. Myši byly léčeny po dobu 10 dnů látkami, uvedenými v tabulce 4. Uvedené látky byly podávány jednou denně perorálně nebo intraperitoneálně. 14 dní po infekci byla zvířata usmrcena luxací a byla jim odebrána slezina. Hmotnost sleziny byla stanovena. Jako parametr měření terapeutické účinnosti byla korelována hmotnost sleziny zvířat, která byla léčena sloučeninou A a D, s hmotností sleziny neléčených infikovaných zvířat.
Jako standardní látka sloužil suramin a azidothymidin /AZT/. Účinek preparátů vyplývá z tabulky
4.
Tabulka 4 vir Friendovy leukemie
| Preparát | Dávkování | Počet přežití | Relativní hmotnost sleziny % tělesné hmotnosti |
| kontrola | po 0 | 100 | 12,36 |
| AZT | po 15,5 | 100 | 3,26 |
| A | po 17,5 | 100 | 7,74 |
| A | Po 81 | 100 | 5,67 |
| kontrola | ip 0 | 100 | 10,64 |
| AZT | ip 50,0 | 100 | 7,60 |
| D | ip 50,0 | 100 | 7,60 |
| kontrola | ip 0 | 100 | 12,36 |
| suramin | ip 50 | 70 | 6,06 |
| A | ip 25 | 90 | 6,27 |
| A | ip 50 | 100 | 6,52 |
ip = intraperitoneálně po = perorálně
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny obecného vzorce I (I) ve kterémR znamená formylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce lb, Ic, nebo Id (lb), (Id), ve kterýchR10 a R11, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, nebo R10 a R11 spolu dohromady tvoří cyklický acetal se 2 nebo 3 atomy uhlíku,R12 až R16, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku,V je kyslík nebo síra,M znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, arylalkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina obsahuje až 14 atomů uhlíku, arylovou skupinu se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce Ie nebo lfV OII II-NH-C-R7 (Ie), -O-C-R18 (lf), ve kterýchR17 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, aminoskupinu, pyridylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, a-13CZ 287446 B6R18 znamená aminoskupinu, pyridylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, arylovou skupinu se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina obsahuje až 14 atomů uhlíku,R1 aR2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se 2 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, arylalkylovou skupinu se 7 až 16 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina obsahuje až 10 atomů uhlíku, sodík, draslík, vápník, hořčík, hliník, lithium, ammonium nebo triethylammonium,R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, alkinylovou nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, nebo vodík,R5, R6, R7 a R8, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají chlor, brom, methoxyskupinu nebo vodík.
- 2. Derivát 2-formylbenzylfosfonové kyseliny podle nároku 1, kterým je diethylester kyseliny 2-formylbenzylfosfonové.
- 3. Derivát 2-formylbenzylfosfonové kyseliny podle nároku 1, kterým je di(triethylamoniová) sůl kyseliny 2-formylbenzylfosfonové.
- 4. Derivát 2-formylbenzylfosfonové kyseliny podle nároku 1, kterým je triethylamoniová sůl monoethylesteru kyseliny 2-formylbenzylfosfonové.
- 5. Derivát 2-formylbenzylfosfonové kyseliny podle nároku 1, kterým je thiosemikarbazon diethylesteru kyseliny 2-formylbenzylfosfonové.
- 6. Derivát 2-formylbenzylfosfonové kyseliny podle nároku 1, kterým je diethylester kyseliny nikotinoyihydrazono-2-formylbenzylfosfonové.
- 7. Derivát 2-formylbenzylfosfonové kyseliny podle nároku 1, kterým je diethylester kyseliny 2-(3,4-dimethyl-5-fenyloxazolidin-2-yl)benzylfosfonové.
- 8. Způsob výroby derivátů 2-formylbenzylfosfonové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém značí R formylovou skupinu, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIO. H (II) (II) ve kterém R3, R4, R5, R6, R7 a R8 mají výše uvedený význam a značí atom chloru, bromu nebo jodu, methylsulfonátovou, fenylsulfonátovou nebo tosylsulfonátovou skupinu,-14CZ 287446 B6 nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIIO-R9 /P-O-R1 (III), \O-R2 ve kterém R1, R2, mají výše uvedený význam, aR9 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem.
- 9. Způsob výroby derivátů 2-formylbenzylfosfonové kyseliny obecného vzorce I, ve kterém značí R skupiny lb, Ic nebo Id, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená formylovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IVa, IVb a/nebo IVc, IVd nebo IVe,OH
HO-(CH2)n-CH2 10 R -OH 11 R -OH (IVa) (IVb) (IVc) (IVd)16 \ Ί2 M-NH2 (IVe) ve kterých n je 1 nebo 2,RI0aR znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem,R12 až R16, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, nebo arylovou skupinu se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku,V je kyslík nebo síra,M znamená hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, aralkylovou skupinu se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina obsahuje až 14 atomů uhlíku, arylovou skupinu se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce Ie nebo IfVII -NH-C-R17 (Ie)O 11 I8 -O-C-R 8 (If)-15CZ 287446 B6 ve kterýchR17 znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, aminoskupinu, pyridylovou skupinu nebo arylovou skupinu se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku, aR18 je aminoskupina, pyridylová skupina, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku a s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, arylová skupina se 6, 10 nebo 14 atomy uhlíku nebo aralkylová skupina se 7 až 20 atomy uhlíku, přičemž alkylová skupina obsahuje až 14 atomů uhlíku. - 10. Deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny obecného vzorce I, podle nároku 1, pro použití k léčení onemocnění, vyvolávaných RNA-viry nebo DNA-viry.
- 11. Farmaceutický prostředek pro ošetření onemocnění, vyvolávaných RNA-viry nebo DNAviry, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje derivát 2-formylbenzylfosfonové kyseliny obecného vzorce I, podle nároku 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19906415A CZ287446B6 (cs) | 1990-12-19 | 1990-12-19 | Deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19906415A CZ287446B6 (cs) | 1990-12-19 | 1990-12-19 | Deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ641590A3 CZ641590A3 (cs) | 2000-07-12 |
| CZ287446B6 true CZ287446B6 (cs) | 2000-11-15 |
Family
ID=5468479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19906415A CZ287446B6 (cs) | 1990-12-19 | 1990-12-19 | Deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ287446B6 (cs) |
-
1990
- 1990-12-19 CZ CZ19906415A patent/CZ287446B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ641590A3 (cs) | 2000-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69634747T2 (de) | Aryl-Ester Phosphoramidatderivate von 2',3'-Didehydronukleoside | |
| JP2851094B2 (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| FI106461B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten enantiomeeristen yhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote | |
| HU211537A9 (en) | Therapeutic nucleosides | |
| HUT74987A (en) | Ureido derivatives of naphthalenephosphonic acids intermediates and process for their preparation | |
| JPH03504243A (ja) | プリン誘導体を含有する抗ウィルス剤 | |
| DE69026964T2 (de) | Gem-diphosphonsäuren, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JP3009196B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| CN106660992B (zh) | 二甲基吡啶胺衍生物及其医药用途 | |
| WO2002020509A2 (de) | Arzneimittel gegen virale erkrankungen | |
| EP0433928B1 (de) | 2-Formylbenzylphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von durch Viren verursachte Krankheiten | |
| US5278152A (en) | 2-formylbenzylphosphonic acid derivatives useful for the treatment of diseases caused by viruses | |
| US5242908A (en) | Use of benzylphosphonic acid derivatives for the treatment of diseases caused by viruses | |
| CZ287446B6 (cs) | Deriváty 2-formylbenzylfosfonové kyseliny, způsob jejich výroby, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| WO2011069322A1 (zh) | 无环核苷膦酸酯衍生物及其医药用途 | |
| JP6867998B2 (ja) | ガンを処置するのに使用するための置換疎水性ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物 | |
| US5707979A (en) | Phosphinic acid derivatives, their preparation and their use | |
| LU85607A1 (fr) | Medicaments a base de derives du 1,2-dithiolanne | |
| KR20020079963A (ko) | 바이러스 질병용 약제 | |
| KR890004197B1 (ko) | 티아디아졸 항비루스제 | |
| JPS6365073B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20031219 |