PL160927B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny62) Numer zgloszenia,z którego nastapilo wydzielenie:276046 PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny62) Numer zgloszenia,z którego nastapilo wydzielenie:276046 PL PL

Info

Publication number
PL160927B1
PL160927B1 PL1988281368A PL28136888A PL160927B1 PL 160927 B1 PL160927 B1 PL 160927B1 PL 1988281368 A PL1988281368 A PL 1988281368A PL 28136888 A PL28136888 A PL 28136888A PL 160927 B1 PL160927 B1 PL 160927B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
compound
phenyl
Prior art date
Application number
PL1988281368A
Other languages
English (en)
Other versions
PL281368A1 (en
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878727988A external-priority patent/GB8727988D0/en
Priority claimed from GB888811575A external-priority patent/GB8811575D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of PL281368A1 publication Critical patent/PL281368A1/xx
Publication of PL160927B1 publication Critical patent/PL160927B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Electrically Driven Valve-Operating Means (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Sub-Exchange Stations And Push- Button Telephones (AREA)
  • Jib Cranes (AREA)
  • Piezo-Electric Or Mechanical Vibrators, Or Delay Or Filter Circuits (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny o w z o r z e 1 i ich dopuszczalnych farmakologicznie soli, w którym to wzorze 1 R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, atom chloru lub grupe o wzorze OR7, w któ- rym R7 oznacza grupe C 1 -6alkilowa, fenylowa lub fenylo C 1-2alkilowa, w których dowolne ugrupowania fenylowe moga byc podstawione jednym lub dwoma podstawni- kami wybranymi sposród atomu chlorowca, grupy C1-4- alkilowej lub C 1-4 alkoksylowej, R2 oznacza grupe ami- nowa, albo jezeli R1 oznacza grupe hydroksylowa lub aminowa, to R2 moze równiez oznaczac atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksymetylowa lub acyloksymetylowa, R4 oznacza grupe o wzorze 2 , w któ- rym R5 i R6 sa niezaleznie wybrane sposród atomu wodoru, grupy C 1-6alkilowej i ewentualnie podstawionej grupy fenylowej, albo R3 i R4 tworza razem grupe o wzorze 3 , w którym R6 ma wyzej podane znaczenie, znamienny tym, ze kondensuje sie zwiazek o wzorze 4 z posrednim zwiazkiem lancucha bocznego o wzorze ZCH2- CHR'3O R'4, w którym Z oznacza grupe odszczepialna, przy czym we wzorach 4 i ZC H 2-CHR'3O R'4 R'1, R’2, R'3 i R'4 oznaczaja odpowiednio R1, R2, R3 i R4, albo grupy lub atomy ulegajace w nie przeksztalceniu, a nastepnie ewentualnie te podstawniki R'1, R'2, R'3 i/lub R'4, które sa rózne dla R1, R2, R3 i/lub R4, przeksztalca sie odpo- wiednio w R1, R2, R3 i/lub R4 i/lub przeksztalca sie R '1, R'2, R'3 i/lub R'4, które oznaczaja R 1, R2, R3 i/lub R4 w inne R1, R2, R3 i/lub R4. Wzór 1 Wzór 4 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny ma^cych aktywność przjciooirusooę, które są użyteczne Jako farmaceutyki.
Z europejskiego opisu patentowego nr g4g 4B2 znana Jest grupa pochodnych geuniny, mających podstawnik 9-hydrolsyalkoksylowy, które wykazują akt^ność ρrzeciowirusową· Obecnie stwierdzono, że nowa, strukturalnie odmienna grupa związków również wykazuje aktywność przeciooirusowę.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe zwjLązU o wzorze i i ich dopuszczalne farmakooogicznie sole, w którym to wzorze i Rj oznacza grupę hydroksylową lub aminową, atom chloru lub grupę o wzorze 0R?, w którym R? oznacza grupę Cg_gllkitowę, fenylową lub fenylo Cl_gllkltooą,o których dowolne ugrupowania fenylowe mogą być podstawione Jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomu chlorowca, grupy Cg_4allitooel lub Cl_4llkoksylowee, Rg oznacza grupę aminową, albo Jeżeli Rj oznacza grupę hydroksylową lub aminową, to Rg może również oznaczać atom wodoru, Rg oznacza atom wodoru, grupę hydroksymetyłową lub acyloksymetyłową, R4 oznacza grupę o wzorze g, w którym Rg i Rg są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy C^ga^owej i et^e^a^^ podstawionej grupy fenylow^e , albo Rg i R4 tworzą grupę o wzorze g, w którym Rg ma wyżej podane znaczenie.
geżeli Rg oznacza grupę hydroksylową, a Rg oznacza grupę aminową, to związek o wzorze 1 jest pochodną guamny, jeżeli Rg oznacza grupę amLnowii a Rg oznacza atom wodoru, to związek o wzorze 1 jest pochodną adeniny, jeżeli Rg oznacza grupę hydroksylową, a Rg oznacza atom wodoru, to związek o wzorze 1 Jest pochodną hiloksattrty, a Jeżeli oba podstawom
160 927
Rj 1 Rg oznaczają grupy aminowe, co związek o wzorze 1 Jeot pochodną 2,6-daaminopuryny.
Związki o wzorze 1 są często pochodnymi guaniny albo adeniny. Stosowanymi przykładami grupy acylowej w podstawniku Rg, Jeżeli oznacza on grupę acyloksymetylowę, sę karboksylowe grupy acylowe, takie Jak Ci_^elkanoil 1 benzoil, ewentualnie podstawiony w pierścieniu fenyoowym tak. Jak to niżej określono w odniesieniu do Rg/Rg, Korzystne grupy ecylowe obejmuję acetyl, propionyl, buiyryl, heptanoil i heksanno©
Stoeowne przykłady Rg i Rg obejmuję atom wodoru, grupę meeylową, etyIowę, n- i izopropylową, η-, IIrz.-, Izo- i IIIrz.-uuty©wę i grupę fenylowę ew^^nL^^l.nie podstawionę Jedną, dwiema lub trzema grupami lub atomami wybranymi spośród atomu chlorowca, takiego Jak fluor, chlor i brom oraz grupy ^-^.©©woJ lub Cj-^alkoksyloweJ, w których to grupach część alkldona Jest dobrana z tych zestawionych wjyżej dla Rg/Rg.
Przykłady R? obejmuję grupę mθtylooę, etylową, n- i izopropylową, fenylowę i benzylową, ewenhalnie podstawione Jednym lub dwoma takimi podstawnikami Jak grupy meylowa, etylowa, η- 1 izo-propylowa, metoksylioa, etoksylowa, η- i izo-^pr^t^poksyl^owa, atom fluoru, chloru lub bromu.
Przykładami dopuszczalnych farmakolog licznie soli zwlęzku ϋ wzorze 1 sę kwasowe sole addycyjne utworzone z dopuszczalnym farmakologicznie kwasem, takim jak chlorowodory, kwas ortofosfocowy 1 kwas siarkowy. Dopuszczalna farmakologicznie sole obejmuję również te sole, które sę utworzone z zasadami organicznymi, korzystnie z amini^i^i, takimi Jak etanoloaminy lub diaminy, a także z meielami alkalicznymi, takimi Jak sód i potas. Deko że zwięzki o wzorze 1 rawierająi grupę fosforanową, odpowwednie sole obejmuję sole meaU, takie jak sole mora© alkaHcznych, na przykład sodu lub potasu, sole meraat ziem alkalccznych, takie jak sole wapnia lub magnezu i sole amoniowe lub podstawiono amoniowe, na przykład sola z niższymi ι©ι©8«©ι«ι , takimi jak hydroksy niższymi alki©aminami, takimi
Jak 2-hydroksyθtylolmltθ, bis-/2-hydΓoksylaylo/-emlna lub tΓis-/2-hydioksyetylo/aamita»
Dest oczywwste, ze niektóre zwięzki o wzorze 1, zwłaszcza te, w których Rj ma inne znaczenie niż atom wodoru, maję centrum asy^eetii i z tego powodu mogę istnieć w więcej niz jednej postaci etereoizomerycznej· Sposobem według v.ynalazku otrzymuje się wszystkie te formy pojedyncze. Jak również ich mieszaniny, (^iczejąc racema©. Izomery mogę być wydzielane znanymi metodami ihromelografiC2nye]l lub przy użyciu czynnika rozdzielczego. Alternatywnie, pojedyncze izomery mogę być wytwarzane przez asyn^^erycznę syntezę z zastosowaniom chiralnych zwięzków pośrednich.
Związki o wzorze 1 i ich sole z m^ealami alkalccznymi mogę tworzyć sonaty, takie jak hydraty, również wytwarzane sposobem według wynalazku. Winno być oczywiste, że jeżeli Rj we wzorze 1 oznacza grupę hydroksylową, to zw^ęzek Istnieje w dotnentιJęcej postaci tautomerycznej określonej iwzoram la.
Sposób według wynalazku wytwarzania rolę<lkóo o wzorze 1 i ich soli dopuszczalnych farmakologicznie polega albo na konden^aj zwlęzku o wzorze 4 z pośrednim zwięz^am o wzorze ZcHg-CHR^OR*^ , w którym 2 oznacza grupę odszczepialnę, ^^^ow^^zaj^^cym łańcuch boczny, przy czym we wzorach 4 i 2CHg-CHR*30R*4 podstawnnki R*, R g , R*3 , r’4 oznaczeję odpowiednie podstawnnki RRg, Rg i r4, albo grupy, będż atomy u©gαjęio w nie przekształceniu a następnie o i© Jest to wskazane albo konieczne, na przekształceniu R\, Rg, R*3 i/lub R*4 Jeżeli sę inne niż Rj, Rg, R3 i/lub R4, w Rj, Rg, R3 i/©b R4 i/lub na przekształceniu R*l· R*2* R*3 R*4, które ortαcżają odpowiednio Rj, Rg, Rg 1/lub R4, w inne podstawniki R , Rg, R3 i/©b R4.
Przykłady przekształceń różnych grup sę następujęce:
R'l - Rj a/ Grupa hydroksylowa Rj może być przekształcona w R' będęce atomem chloru przez chlorowanie z użyciem takiego reagenta Jak tlenochlorek fosforu, korzystnie w obecności chlorku totleetyloemoniowego i dimetyloanlllty /jako akceptora w CHgCN, w tem^^i^aturach wrzenia pod chłodnicę zwrotną, według sposobu opisanego przez M,,3. R^i^^naa i Θ. Ozanskiego Can. D. Chem., 59, 2601 /1981/.
b/ Grupa R*x omaczajęca atom chloru aoże byś i·, r3kβ^tołcono w Rj υr<teczβJąią grupę hydroksylowę przez hydrolizę z zastosowaniem wodnego roztworu kwasu mineralnego, takiego
160 927
Jak kwas solny lub bardziej korzystnie atosujęc kwas organiczny, taki jak kwas mrówkowy w podwyższonej tempeerturze, stosow^^e 70 - 150°C, korzystni.e olcoło 1OO°C.
c/ Grupa R*X oznaczająca atom chloru może być przekształcona w Rg będąca grupę aminową przez dziełanie amoniakiem w niższym alkoholu, takim jek etanol lub meesnol, w autoklawie w temperaturze ηΛ, w ciągu około 77 godzin albo ał.t arna tętnie przez traktowanie azydkiem sodu w dimetyloformamidzie /tworząc Jako pośredni Rg N,g, a następnie przez redukcję mrówczenem amonowym/, palladem lub węglem w maesnolu· d/ Alkoksylowe grupę może być przekształcone w Rg będęce grupę-hydroksylowę sposobami zaczerpniętymi z O· R. Hainesa, □· Mad. Chara., 1987, 30, 943 1 K. K. Ogilvia*go 1 H. R. Hanna, Can. 3. Chem., 1984, 62, 2702.
e/ Chronionę grupę aminowę R*x można przekształcić w grupę eminowę przez trakocwanie wodnym roztworem kwasu octowego, korzystnie 80% kwasu octowego, w temperaturze około 8OoC. R*j może być również grupę ftaHmićow., któ^ możne przekształcić w grupę eminowę przez działanie rθaylohydrerynę lub hydrazynę w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze otoczenie, R 2 R2 a/ Grupa może być chronionę grupę aminową, tekę jak formyloeminowa, która roże być przekształcona w Rg będęce grupę eminowę, drogę hydrolizy.
R 3 “ R3 a/ Grupa R*g oznaczajęca grupę hyiroksyretylową może być przekształcone w Rg będęce grupę αcyloksymetylowa przez znane reakcje ecylowanie, b/ Grupę R*3 może być chroni^onę grupę hydroksymatylową, którę możne znanymi metodami odblokowania przekształcić w Rg będęce grupę hydroksymatylową.
Odpowtednia przykłady grup ochronnych 1 ich usuwania opisano w europejskim opisie patenoowym nr 242 482. Szczególnie odpowtednie grupy ochronne obejmuję grupę benzylowę usuwanę przez uwodotnlθnia katalttyyi^ttne z użyciem palladu /węgle, w 80% kwasie octowym, grupę ochronnę usuwenę przez hydrolizę kwaśnę w 2M HCl w etanolu, albo grupę illrz.-butylodirθtylosllltooę, usuwalnę przez działanie 80% kwasu octowego w podwyższonej tamppaaturza, około 90°C.
R*4 - R4 a/ Oeżeli Rg i Rg w grupie R4 sę różne od wodoru, to mogę być przekształcone w Rg i Rg będęce atomami wodoru przez użycie reagenta odest ryfikujęcego, takiego jak bromek tmetylosilltowy w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak dichlorometan lub dimstylohjmam.d, w tam^erE^l:urze otoczenie, tek Jak to opisano C. E. McKenna i wsp. □· C. S. Chem. Comiii,, 1979, 739.
Selθktywna konwersję Jednego z podstawników Rg i Rg w atom wodoru można przeprowadzić przez traktowanie jonem wodorotaeoowyr w sposób opisany przez Rabinowitza 3ACS 1960, 82, 4564.
b/ R*4 roże być atomem wodoru, który może zostać przekształcony w Rg przez działanie rwięrkaer o. wzorze QR4, w którym Q oznacza grupę tiszczepealna, a R4 ra wyżej podane znaczenie. Grupa Q oznacza korzystnie tosyloksyl. Warunki tej reakcji obejmuję i/ wstępne utworzenie alkoholanu z użyciem zasady, takiej jak wodorek sodu w apatycznym rozpuszczalniku, na przykład dimetyloformamidzie i 11/ reakcję z QR4 w tarppraturra zbliżonej do temperatury otoczenia. Reakcja ta została opisana przez A. Holy^go i in., Co^ect. Cher. Cornin,, 1982, 47, 3447. W tym przypadku Rg i Rg sę korzystnie różne od atomów wodoru.
c/ p*4 może być atomem wodoru, który może zostać przekształcony, jeżeli Rg oznacza grupę hyiroksyretylooę w R4 trnaczaJaca grupę CH^POOOHH/ORg/ przez działanie ClCHgPC12, a następnie zasadą, po czym ORg prowadzono według metody opisanej przez A. Holy'ego i in.,
Czech. Chem. Com,, 1985 , 50, 1507, tamże 1987, 52, 2775.
Winno być tczywOste, że powyższe przekształcenia mogę być dokonywane w dowolnym pożędanyr lub koniecznym po^ędku, przy uwzględnieniu jak ostatecznie zwózek o wzorze 1 re być otrzymany.
160 927
Zwięzki o wzorze 4 wytwarza się ze związków o wzorze 5, w którym grupa 5^aminowe Jest utworzona przez reakcję ze związkiem o wzorze RgONH,,, w którym Rg oznacza grupę ochronną, dającą związek o wzorze 6, który może być cyklioowany octanem dietoksymetylowym z wytworzeniem związku o wzorze 4, w którym grupa OH Jest chroniona· Odpowwednimi wartościami Rg są grupa benzylowa usuwwlna przez u^c^odmie^i^^e i grupa tet rahydnpiranylowa-2 usuwalna działaniem 80% kwasu octowego, w temperaturze otoczenia.
Związki pośrednie o wzorze ZCH2-CHR*30R'4, w którym Z oznacza grupę hydroksylową są znane lub mogą być otrzymane analogicznymi miodami do tych, które stosuje się do wytwarzania podobnych strukturalnie, znanych związków. Winno być oczyiwste, ze Jeżeli Rg oznacza grupę hydroksymetylową lub acyloksymetylową w odymianym związku o wzorze 1, to synteza pośredniego związku o wzorze ZCH2-CHR*3OR 4 , w którym Z oznacza grupę hydroksylową może obejmować selekzo’ie odblokowanie pośredniego związku, w którym Z oznacza chronioną grupę o
hydroksylową, a R oznacza chronioną grupę hydroksymeizlooę, na przykład prowadzone tak, jak opisano w punkcie b/ przygotowania do przykładu X.
Pośrednia związki o wzorze ZCH2_CW?*g0R*4, ale takie,w których Z Jest zastąpione grupą aminooksylową i w których r'4 oznacza R4 określone w odniesieniu do wzoru 1, uważa się za nowe. Pośrednie związki o wzorze 4, w którym r'j oznacza atom chloru, a R'2 oznacza atom wodoru, również uważa się za nowe. Dopuszczalne farmakologicznie sole wytwarza się w znany sposób, na przykład w przypadku kwasowych soli addycyjnych przez reakcję z odpowiednim kwasem organicznym lub nieorganicznym.
Winno być oczyiwste, że sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania związku o wzorze 1. w którym Rg oznacza grupę hydrlkszmeiylloę, obejmującego odblokowanie związku o wzorze 1> w którym grupa OH w Rg Jest w postaci chronioπei. Korzystne metody odblokowywana. Jak wspomniano wyżej obejmują usunięcie grupy benzylowej octanowej lub II--rz.-UuZyloderaetylosilUowej ·
Sposób według wynalazku obejmuje również wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym oba podstawnńki Rg i Rg oznaczają atomy wodoru, polegające na odestryfikowaniu odpowwedniego związku o wzorze 1, w którym Rg i Rg oznaczają taką samą grupę aliilową lub eoeniualile podstawioną grupę fenylową.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mmją potencjalne zastosowanie do leczenia zakażeń wywctłanych przez wirusy, zwłaszcza wirusy herpes, takie jak wirusy opryszczki herpes sUpleK typ 1, herpes simplex typ 2, wirus wietrznej ospy - półpaśca, wirus EpsteinaBarra i cztleθgalowlrus oraz le^iwi^By, takie jak visna wirus i ludzki wirus niedoboru odporności.
OmewOanr związki mogą być również inhibitorami wirusów ilwotwolotwórczzch i mogą być potencjalnie użyteczne w leczeniu chorób nowotworowych, takich jak rak.
Związki otrzymane sposobem według wynalazku mogą być preparowane do stosowanie w postaci koeePliZJl farmaceutycznych. KomePOizJr takie zawierają związki o wzorze 1 lub jego dopuszczalną fareakologlcznir sól razem z dopuszczalnym faΓmakologlcznir nośnikiem lub roiczynnikiemr
KomeooyzJθ, które nadają się do podawania ludnom drogą doustną przygotowuje się w postaci syropu, tabletek lub kapsułek. Jeżeli kompo^aca jest w postaci tabletek, to do niej użyć dowolny nośnik farmaceutyczny nadający się do przyrządzania kompo^yci stałych tego typu, na przykład stearynian magnezu, skrobię, laktozę, glikozę, ryz, mąkę i kredę. Κοπρ^^ο^ tego typu mogę również mieć postać kapsułek do połykania, na przykład z żelatyny, które zawierają związek albo mogą mieć postać syropu, roztolru lub zawiesiny. Odpowoθdniel, ciekłymi nośnikami farmaceutycznymi są alkohol etylowy, gliceryna, solanka i woda, do których można dodawać w celu otr^^^mania syropu środki zapachowe i barwiące.
Związki mogą być również stosowane w postaci nadającej się do wstrzykiwania, czyli w połączeniu z Jałowym, c^ky^ym noi^ι^lk^rπr
KompooycJr mogą mieć również postać odpowwedrną do stosowania na skórę lub do oczu. KorepolγcJr do zronętr^i^rgl stosowania na skórę mogą mieć postać kremu, płynu do
Orzrπyι^^Γ^la lub mści. Takie preparaty mogą być zwykłymi, dobrze znanymi koepolyzCami, na przykład takimi jak opisane w książkach o farmaceutykach i kosmeiykalh, jak Harry*s
160 927
Coemeticology opublikowana przez Leonard Hill Books i Pharmacopaela·
Kompozycje do wkraplania do oczu mogą być zwykłymi preparatami typu kropli ocznych dobrze znanych w farmami albo preparatami typu maacc.
Korzystnie kzmppzycJe zawierające oi^wiany związek czynny mają postać dawki Jednostkowej albo w pewnych innych formach tak przygotowanych, Żeby mmoły być podawane jako Pojedyncze dawil. Właściwa Jednostka dawkowała może zawierać od 50 mg do 1 g składnika czynnego, na przykład 100 do 500 mj. Dawki takie mogą być podawane 1 do 4 razy dziennie lub cząściej 2 lub 3 razy na dzień. Skuteczna dawka związku będzie na ogół zawarta w zakresie od 1,0 do 20 mm/kg wagi ciała dziennie, a cząściej 2,0 do 10 mm/kg dziennie,
Przy podanych wyżej poziomach dawkowała nie wystąpają żadne niedopuszczalne skutki toksykologiczne,
Leczenie chorób wirusowych u ludzi i zwierząt polega na podawaniu człowiekowi lub zwierzcciu skutecznej nietoksycznej ilości związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmakologicznie soli. 3ak ^^^<^ιnpi<e^^<z, związek o wzorze 1 i Jego dopuszczalne farmakologicznie sole są substancjami czynnymi terapeutycznie, zwłaszcza w leczeniu zakażeń wirusowych. Przypuszcza sią również, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują synergiczne działanie przeolwwirusowl w połączeniu z intlrlθzonami, a komminacje produktów zawierających te dwa składniki przeznaczone do podawania kolejno lub jednocześnie tą samą, bądż inną drogą może być z korzyścią stosowana w celach leczniczych.
Nastąpująoe przykłady ilustrują sposób według wynaaszku, a naβtąpującl po tabeli przepisy są ilustracją wytwarzania związków pośrednich.
Przykłady I- XVI. Nastąpujące związki otrzymano w opisany wyżej sposób. Tabela 1
Numer przykładu Ri ’ Γ ’ I • a· a - 1. R4 , Tepppl8ture topnienia °C
r2 J - R3
I • NH2 1 H H a P/O//OEt/2 ’ 74 - 76 a
II ' NH 1 H H 1 P/O//OH/2 ( 241 - 244
III OH 1 NH2 1 H a P/O//OEt/2 , 176 - 178
IV 1 OH 1 NH2 1 H a P/0//0H/2 • 275 - 278
V * OH 1 1 NH2 1 t H a a P/0//0H/0tt/ , 244 - 246
VI NH2 1 H 1 OH2OH a P/0//0Et/2 1 blado żółty olej
VII i NH2 1 H 1 CH2OH a /P/0//OH/2 1 197 - 203 a
VIII NH2 1 1 H 1 1 CH2OH a ^^0^/0^^0ιϊ,/ 1 90-95
IX ' OH 1 NH2 1 CH2OH a P/0//0Et/2 1 129 - 133 a
X ' OH 1 1 1 NH2 1 CH2OH a P/0//0Et/2 , 12 3 300
XI ' nh2 1 NH2 a a H a a P/0//0Et/2 ' 139 - 141 a
XII . nh2 1 NH2 a H a P/O//OH/2 ' 300
XIII ' Cl 1 l NH2 1 a H a a P/O//OH/2 , 190 - 195
XIV 1 OCH3 1 NH2 a H a P/O//OH/2 * białe ciało stałe
XV 1 OH 1 1 1 NH2 a a 1 a wór 3 białe bezpostaciowe 1 ciało stałe
XVI ; nh2 1 1 NH2 a a CH2OH a a P/O//OH/2 kremowe ciało stałe
Sposób otrzymywania z przykładu X a/ 6-Benzyloksyampniz4-c01oro-2,5-diZopmaPidzpirydcne.
Mieszaniną 4(6-dochZozo22,5-dZfpΓmmmiZoplcpflιidyic /1,9 g, 8,09 mmmlea, bθnzylzkscapiiy /lg, 6,13 mmmZa/1 trlecyZaaPiny /2 ml/ i dioksanu /20 ml/ mieszano w temperaturze 100°C przez 1 godzinę. Ochłodzoną mieszaniną reakcyjną przesączono 1 zebrano osad i przemyto dioksanem /2x5 ml/. Połączono przesącz i popłuczki i odparowano je do postaci syropu. KzluPiOic chroppeografla na żelu krzemionkowym /eUziwanym 30 t 1 chlorofomem-etanolem/ dała tctuZowc związek /1,2 g, 46%.
160 927
IR«Zmax /K0r/ 3242, 1694, 1588, 1472 cm1.
1H NMR 0 £ 4.89 /2H, 8 «:HPh/, 7,4 /5^ m, PhA 8,15 /1^ e, CHO0, 9.18. 9,42 /IH, 2 x br. 8, 020 wymienialny NHH, 9,25 /IH, br a, CHO/, 10,91 /2H, br. n, 020 wymienialny 2 x NH/. β/ζ/jon dodatni FAB, tiogliceryna/ MH* 322.
b 9-Benzyloksy-6-chloro-2-forammidopuryna
6-Bennyloksyyaino-44cCliooo2,5 deformamidopirynę /1,2 g, 3,73 mmmli/ 1 octan di— etoksymetylowr/20 ml/ mieszano 2,5 godziny w temperaturze 120°C, ochłodzono e odparowano pod obniżonym ciśnieniem. Roztwór pozootałości w ^^ean^^u /20 ml/ i 0,880 amoniaku /2. ml/ mieszano 1 godzinę w temppraturze 20°C, usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśoiennam i pozostałość odparowywano wspóónie z ^^^ao^^em. Chromrtol/atl/ kolumnowa na żelu krzemionkowym /euoowanym 100 t 1 ch1oΓ-lormθm i etanolem/ dała tytułowy zwięzek /700 mg, 62%.
IR:- Bax /KBr/ 31^ 1702, 1611, 1577, 15(05» 1440 cm1.
S NMR j ( h / ///gS/ J· 5.44 /2H> a CHgPhl, 7.45 /5^ m. ΡΟιΑ 8,54 /1^ y, 9.34 /IH, a, CHO/, 11,30 /IH, br. y, 020 wymranOalny NM/.
Znaleziono! C-49,99; H-3,37; N-22,43. m/z 303,0523.
C13H10B502C^ł0ł5H20 obliczono· C-49,92; H-3,55, N-22,.0% m/z 303,0520. c/ 2-amioo-9-bnnzy1okyy-6-mntokyy-puryna
Mieszaninę 9-beozy1oksy-6-chlolo-2-fmr/mmzdopurynl /440 mg, 1,60 mmmli/, 5,3 ml 1.2N roztworu rmnanolanu sodu w metanolu i 10 al mrnaoolu utrzymuje się w stenie wrzenia pod chłodnicę zwrotoę w czasie 1 l po czym chłodzi. Oodaje się 4 ml kwasu octowego i roztwór odparowuje się do suche. Pozostałość zawiesza się w wodzie i ekstrahuje 2 x 25 ml cllorl-lrmu. Ekstrakty chloroformown przemywa się solanką, suszy /βiacczneem maggneu/ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografowenlu oe żelu /eluowaniu chloro-ormem imarnlem 100:1/ otrzymuje się 331 g /76% związku typowego.
IR Yaax /K^r/' 3480 , 3310, 1625, 1585, 1905, 1485, r460, 1400 w’1.
S» NMj J h / /So^^O J 3,96 /3H. °. CH-j/. 5,31 /2H. 8. c^Ph/, 6.64 /2H. br. a. °2° wymrenOalol, NH2/. 7,42 /5H, s, Ph/, 7,75 /IH, s, H-8/. Znaleziono: C-57,18; H-4,84;
N- 25,8% rn/z 271.1075.
C^H^NgOg obH^czom: C-57,56; H-4,83; N-25,8% m/z 271, 1069.
d/ 9-bnnzyloksyy2-/ /biε-t-butoSly/arloπylo/rmOno_/-6-melokslPlrlna.
Roztwór 0,47 g /1,73 miKroa/ 2-amiol-9-benzlloksy-6-mntokylPUΓyny, 0,57 g /2,60 ramoa/ di-tblulylzdiwęglanl oraz 100 mg /0,173 mmmla/ 4-N,N-dlmntlloamiolplrydynl w tntralldro-lranie utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w czasie 45 min. dodaje dodatkowo 0,20 g Zί-tbUulylodiwęglanu i utrzymuje w stanie wrzenia w czasie 30 mn. Mieszaninę chłodzi się i rozpuszczalnik wyddiela pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żnlu krzemionkowym eluujęc rlnyzaoio/mi chllrl-lrm-menanol. Otrzymuje się typowy zwięzek /740 oj, 91%.
IRj mBx /KBr/ 3110, 299(0, 1760, 1600, r485, 1460, 1400 cm1.
*H NIM?: & h /ĆDClg/ 1,50 _7ΐ8Η, s, 6 x CH3/, 4,15 /3H, s, ^y. 5,45 /2H, s. CH^, 7,35 /5H, s. Ar/, 7,65 /IH, s, H-8/.
n/ 2-//Bis-IIIrz.ubltyksytarOonylo/rmino ^-9-hyZroksy-6--metok8ypurlna.
Mieszaninę 9-bennylolsyyl-27blSyIIIrz .-bu loksyk/rblol1l/arloo _/-6-mnt odsypuryoy /990 mg, 2,10 (π^ΐθ/, 10% palladu na węglu /100 m/, etanolu /25 rl/ i dioksanu /25 ml/ mieszano w temperaturze 20°C w /tmαsfarzn wodoru w cięgu 45 minuu. Zawiesinę następnie prznsączloo i prznsęcz odparowano pod obniżonym ciśnieoner. Otrzymane białe ciało stałe suszm otrzymujęc tytuoowy zwięzek /760 mg, 95%.
IR: ί' /KB/ 2990, 2420, 176(0. 1740. 1730, 17^ 1&)6, 1480 cm1.
mex ŁH NMRj c H //CD-j/^O J 1,40 /18^ S, 6 X CH^/, 4,05 /3H, s, 0CH3/, 8,05 /IH, y, H-SA
11,8 /IH, br. s, 020 wymranoalny OHH. Znaleziono: C-50,27; H-6,12j N-17,70; dla C16H23N506 * 0,2 EtOH obliczono: C-50,42; H-6,23; N-17,66.
160 927 f/ Oietylo^ 2-acetoksy-l-/hydroksymetylo/etOksy /me tyło fos f oman.
Do roztworu dietylo £ 2-hydr^^l^^^-:l-/l^l^cJ(^oksymtt^l<^/etoksy .^metyl^ofc^sfc^niiar^u /patrz metoda A/ /6,1 g, 25,2 mimoa/ w suc/ym THF /75 ml/ dodano do kwasu p-toUeeoosulrooowegr /250 m^^ i ortooctanu trimetyoowego /4,45 ml, 35 mimoa/· Mieszaninę reakcyjną mieszano 16 godzin w temperaturze otoczenia, po czym dodano wodę /1 ml/ i 2M HCI /5 kropli/· Po mieszaniu przez dalsze 30 minut odparowano roztwór do suc/a i pozostałość c/romatografowano na żelu kΓzeoronrowyo /eluent dichlorometan metanol w stosunku 97:3/, otrzymując tytułowy zwiLęzek /5,1 g, 71%/ J/ko bezbarwny, ruc/liwy olej IR: 7f*max /błon// 3400, 2980, 2920, 29^0 174(3, 1440, 139(3, 1370, 1246, 1160, 1120, 1050, 1030 , 970 , 620 , 780 cm-1. 1H NMR : 0 H /COCI3/ 1,36 /6H, t, 0 - 7Hz, P/rcHgCHyj;/, 2,10 /3H, s, 000^/, 3,65 - 4,50 /12H, m,
P/OCH2CH3/2, 0CH2P, OCh/CCHC/OO/» Znaleziono: C 41,79, H 7,66 dla C1qh2£°7P obliczono:
C 42,25, H 7,66· m/z: /loobutan C.,1/ 285 /MH+, 100%· g/ 2-/ 3-Λcθtoksy-2-/dleroksyrosrorylomeroksy/propoksy ./-2-/ bis-/IIIΓZ.buroksykarbonylo/amino /-Smine toksypuryna.
Oo mieszaniny 2-f bis-/ir Irz .-butokkykarbnnyr//a·ino ,/-9-hydrok9y66omθr oksypuryny /1 g, 2,6 mmmU/, trif enylofosf my /0,82 g, 3,15 mimU/ i dietylo£ 2-acetrksy-l-/hydroksymetylo/-etoksy ymetylofosfonian /0,74 g, 2,6 mimU/ w suc/ym THF /20 ml/, w temperaturze 0OC dod^o azodUartalts^an detylu /0,49 ml, 3,15 ιμο1//<> Mieszaninę rea^yjną mieszano 3 godziny w temperaturze otoczenia, usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem, / otrzymaną pozostałość chΓOoagrgrafoWano na żelu krzemionkowym /3:1 /eksantaceton jako eluant, następnie 1:1 /«ksansaceton, a w końcu 1:3 Heksannoce^n/, co deje tytuoowy zwięzek J/0o bezb^wny olej /1 g, 59%. IR : / /błona/ 298O, 2943, 1790, 1740, 1595, 1490. 1425,
1370. 128Q, 1250. 1168, 1120. 1100, 1050 , 970 . 850 , 790 cm ł. XH NIM?: O £ /CO^SO J J22 /2 X 3H, 2 X t, □ 7Hz, /OC^CCj/y/, 1,41 /18 H, s, 2 x C/Cl·^^/. 2,02 /3 H. s, COC/g,
3,75 - 4,40 /OC/jCH^/g + OCHgP + CHCH/(Oc/, 4.08 /3H, 3, Ο(;Ηη£ , 4,48 /1H, dd, □ 6,05 Hz, □ 11,27 Hz, ^^^hC, 4,58 /1H, dd, 3 3,3 Hz, a « 11,27 Hz, NOCC//, 8,76 /1H, s, /-8/, o/z: /FAB, osnowa tiogliceryna/ 648 /MH*f 9%/.
// 9-£ 2-/Dieroksyrosroryromθroksy/-3-hydroSsypropoOsy y-guanina /przykład IX/.
Roztwór 9-£ 3-acttoksy-2-/dieroksyro8roryroαttoksy/-propoksy J-Z-f bis-IIIrz.-butrksykarbonylr/80ino ./-6mmetoksypuryny /0.28 g, 0,43 οπίου/ w etanolu /4 ml/ i 2M HCi /1 m/ ogrzewano 5 godzin w temperaturze wrzenia pod c/łodnicę zwrotnę Roztwór rchłodzo/r i rdparrw//o do sucha. Otrzymanę pozostałość chrroatocrafooanr na żelu Orzeoronrowyo /wstępnie absorbowano na żel krzemionkowy w etanolu, 80 : 20 dlc/lo-boeta/ : metanol stosowany jako eluent/, otrzymujęc 9-£ 2-/dtθroksyrosroryloπιetoksy/33/hydroksypropoksy_/guanlną Jako blado żółte ciało etałe /0,08 g, 47%.
/więzek z przykładu X otrzymano ze zolązOtθo z przykładu IX w sposób opisany poprzednio Jako metoda A.
Aktywność przec^wi^B^e.
1. Badanie 2^/s^^sz/^^/ tarczki wirusów opryszczki Herpes simplex 112.
Koimrki /Vero lub MRC5/ /odowano do zlewania się w wielopłytkać/ z 24 zαgłą-lt/lami /średnica zacłąbit/iα « 1,5 cm/. Kazdę z lojtdy/czych, osuszonyc/ warstw komórek zakazano około 50 częstkami zaOazajęcyol wirusa opryszczki ^^rpes simp^ 1 /HSV-1, szczep HFEM/ lub wirusa opryszczki Herpes siopltx 2 //SV-2, szczep M>/ w 100 jul solanki buforowanej fosforanem. Wirusa adsorbnwano 1 godzinę w temperaturze pokojowee . Po adsorpcji usuwano z każdego zagłębienia pozostałe iooOuIuo i zastępowano je 0,5 d pożywki Eagle*/ MEM, zawieraJęcej 5% surowicy nowo narodzonego cielęcia i 0,!% agarozy /A37/. Po zielow/niu agarozy dodawano rozcieńczenia bαdantco zwięzku, który przygorowywa/o w pożywce Eagle'/ MEM /zawierającej 5% surowicy nowo narodzonego cielęcia/, przy czym na każde zαgłą-itnie przypadało 0,5 d ciekłego pokrycia. Badany zwięzek rrzcl^£^r^c^^^/o w taki sposób, żeby otrzymać następujące serie stężeń: 200 , 60 , 20, 6 .... 0,06 Aig/d, tak więc końcowe stęże/it w próbie było zawarta w zakresie pomiędzy 100 pg/ml i 0,03 ou/ml. Zakażone /odowle inkubow/no w temperaturze 3?OC w nawilżone0 atoosftrzt z 5% »2 do czαsu, aż t/rczd były wyraźnie wieczne
160 927 /2 lub 3 dni dla komórek Vero, zwykle 1 dzień dla komórek MRC-5/.
2· Badania zmnnejszanla tarczki wirusów wietrznej ospy-półpaóca Varicella Zoster.
Kornmrki WtC-5 hodowano do zlewania się w wielopłytkach z 24 zagłębieniami /średnica zagłębienia 1,5 cm/. Każdą z pojedynczych, osuszonych warstw komórek zakazano około 50 cząstkami zakażającymi wirusa wietrznej ospy-półpaóca Varicella Zoeter /VZV, szczep Ellen/ w 100 -ul solanki buforowanej fosforanem. Wirusa absorbowano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po adsorpcji usuwano z każdego zagłębienia pozostałe inokulum i zastępowano Je 0,5 ml pożywki Eagle'a MEM, zawierającej 5% dezaktyrnowanej cieplnie cielącej surowicy płodowej i 0,S% agarozy /A37/, Po zżelowaniu agarozy dodawano rozcieńczenia badanego zwięzku, które przygotowano w pożywce Eagle*a MEM /zawierającej 3% dezaktywowanej cieplnie, cielącej surowicy płodowej/, przy czym na każde zagłębienie przypadało 0,5 ml ciekłego pokrycia. Badany zwięzek rozcieńczano w taki aposób, żeby otrzymać następujące serie stężeń: 200 , 60 , 2^, 6 ... 0,06xug/ml, tak więc końcowe stężenia w próbie były zawarte w zakresie pomiędzy 100>ug/ml 1 0,03 uug/ml. Zakażone hodowle inłcubowano w temperaturze 37°C w nawilżonej atmosferze z 5% C3g« do czasu, aż tarczki były wyraźnie widoczne /5 lub 6 dni/.
Hodowle z 1 i 2 umieszczano w solance z formaldehydem, pokrycia agarowe ostrożnie zmywano, a następnie Jednowarstwy komórkowe wybarwiano fenolofukcynę. Oo obliczenia tarczek posługiwano się mikroskopem przestrzennym. Obliczono IC5q /stężenie leku, które ogranicza liczbę tarczek utworzonych o 50% w stosunku do tej liczby tarczek, które pojawiają się w kontrolnych jednowarstwach wirusa/ badanego związku. Dodatkowo badano Jednowarstwy pod kątem występowania wyraźnej cytotoksyczności wywianej lekiem. Zapisywano najniższe stężenie, przy którym występuje cytotoksyczność·
3. Badanie hamowenia CPE /^warel^we ustalona/ dla lent inowirusów.
W poje^^z^fi zagłębieniach mlkropłytłci z 96 zagłębieniami umieszczono 3 χ 1°4 komórek splotowych naczyniówki owcy /SCP/ w 100/ul pożywki Eagle*e MEM z solami Hanksa, zawierającej 10% dezaktywowanej cieplnie cilęcej surowicy płodowej /FCS/· Kiedy Jednowarstwy ustaliły się /po 1 lub 2 dniach wzrostu/, przemyto Je 200/ul pożywki utrzymującej /pożywka Eagle'a MEM z solami Hanksa zawierająca 0,% PCS/ i zakażono 100yul wirusa Vlsna /szczep K184/ w pożywce utrzymującej /20 ICIDgp/ml. Próbki badawcze rozcieńczano pożywkę utrzymującą w dalszych mlkropłytkach z 96 zagłębieniami w zakresie 200 - 0,06/ug/ml przez 3-krotne etapy rozcieńczanie. 100/ul rozcieńczonych próbek przenoszono następnie bezpośrednio na Jednowarstwy zakażone wirusem /dla^go też końcowy zakres stężeń wynosi 100 - 0,03,ug/ml/ i inkubowano w taparaturze 37°C w nawilżonej atmosferze zawierającej 5% COg do czaau, aż wywołany wirusem CPE był maksymalny w met Taktowanych, zakażonych wirusem próbkach kontrolnych /zwykle 12 - 14 dni/. Płytki umieszczono w solance z formaldehydem i wybarwiano fioletem metylowym. W^eetene wirusem CPE okreólano mikroskopowo 1 oznaczano minimalne stężenie próbki dające całkowitą ochronę Jednowaratey komórkowej /MIC/.
Tabela 2
W.niki ICgn /ug/ml/ MIC /ug/ml/
1 Numer 1 przykładu 'wirus opryszczki Herpes simcle* • ' .....τ···!ϊέ:2 ...... Wirus wietrznej ospy-półpaśca , Wrus Visną i Szczep Κ1Θ4 w
1 'Szczep HPEM 1 w komórkach Szczep MS w Varicella Zoster komórkach SCP
1 1 komórkach MRC-5 Szczep Ellen w
1 i Vero t komórkach tJRC-5 _ - - -5- -
Γ 2 _ 7 ----3----
I ' > 100 ' > 100 1 >100 ' 100
1 II 1 > 100 1 69 1 80 3 1
1 III : >10° ' > 100 1 51 1 10
1 ι IV i 1.1 , 0,08 1 0.06 1 < 0,003
• V i 59 ' - 1 < 3
' VII 1 > 100 ' > 100 1 1 66 0.3
' VIII ' > 100 ' > 100 1 60 , 1
1 1 X I 17 , 7.3 1 21 1 < 0,003
l XI < 100 ' - 6 >100 ' 30
1 XII 1 1 24 1 1 1 _ 1 1 0 3 1 3 , 0.3 1
160 927
c.d. tateli 2
r - · · “ ·
i . 1 - . u 2 3 4 . 1 . 5 . J
1 XIII a 3.7 a - a 0.5 a < 0.03 a
I 1 a a < 0,03 a
XIV l < 3 1 • 1 < 0,03 a a
a XV I 29 1 - 1 < 3 a - a
a « . - u - . u - - . € . _ J
Toksyczność
W stężeniach do 30 xig/ml żaden ze związków nie był cytotoksyczny dla Jednowarstw komórkowych używanych w dowolnym badaniu.
160 927
Wzór 6
160 927
I
CHo I z CHRo I J ora CH? I z CHR3 OR4
Wzór 1 Wzór 1a
-CH2 i 0^°0 CH2p 0R6 0 I 1/ CH2P\
Wzór 2 Wzór 3
OR5 or6
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1· Sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny o wzorze 1 i ich dopuszczalnych farmakotogicznie soli, w którym to wzorze 1 Rg oznacza grupę hydroksylową lub aminową, atom chloru lub grupę o wzorze OR?, w którym R? oznacza grupę C^galkUową, fenylową lub fenylo C^gelkUową, w których dowolne ugrupowania fenylowe mogą być podstawione jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomu chlorowca, grupy Cj^alkiooweJ lub Cj_4 alkoksylowej , Rg oznacza grupę aminową, albo Jeżeli Rg oznacza grupę hydroksylową lub aminową, to Rg może również oznaczać atom wodoru, Rg oznacza atom wodoru, grupę hydroksymetylową lub acyloksymatylowę, R4 oznacza grupę o wzorze 2, w którym Rg i Rg są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru, grupy 1 ewentualnie podstawionej grupy fenylowej, albo Rg 1 R4 tworzą razem grupę o wzorze 3, w którym Rg ma wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że kondensuje się związek o wzorze 4 z pośrednim zwlązkeem łańcucha bocznego o wzorze ZCHg-CHR*g0R*4, w którym Z oznacza grupę odszczaplalnę, przy czym we wzorach 4 i ZCHg-CM*30^4 R*j Rg R i R*4 oznaczają odpowiednio Rg, Rg, Rg i R4· albo grupy lub atomy ulegające przekształceniu w nie, a następnie ewen^s^ie te podstawniki R j R j Rg i/uub R4, które są różne od Rg, Rg, R- i/uub R4 przekształca się odpowiednio w Rj Rg, Rg i/uub R4 i/uub przekształca się Rj Rg, Rg i/uub Rg, która oznaczają Rj Rg, Rg i/uub R4 w inne Rj Rg, Rg i/uub R4.
  2. 2φ Sposób według zastrz·!., znamienny tym, że kondensuje się związek o wzorze 4, w którm R*1 oznacza atom chloru, a R*g oznacza atom wodoru, ze związkiem o wzorze ZCHg-CHR*gOR 4 , w którm R*g oznacza atom wodoru, a Z i R4 mają znaczenie podane w zastrz·!, przy czym wytwarza się związek o wzorze i, w którym Rg oznacza grupę NHg> Rg oznacza atom wodoru, Rg oznacza atom wodoru, a R4 oznacza grupę P/O//0H/g.
PL1988281368A 1987-11-30 1988-11-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny62) Numer zgloszenia,z którego nastapilo wydzielenie:276046 PL PL PL160927B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878727988A GB8727988D0 (en) 1987-11-30 1987-11-30 Novel compounds
GB888811575A GB8811575D0 (en) 1988-05-16 1988-05-16 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL281368A1 PL281368A1 (en) 1990-05-28
PL160927B1 true PL160927B1 (pl) 1993-05-31

Family

ID=26293121

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988281368A PL160927B1 (pl) 1987-11-30 1988-11-28 Sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny62) Numer zgloszenia,z którego nastapilo wydzielenie:276046 PL PL
PL1988281367A PL160924B1 (en) 1987-11-30 1988-11-28 Method for manufacturing new derivatives of purine
PL1988276046A PL158762B1 (en) 1987-11-30 1988-11-28 Method for manufacturing new derivatives of purine

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988281367A PL160924B1 (en) 1987-11-30 1988-11-28 Method for manufacturing new derivatives of purine
PL1988276046A PL158762B1 (en) 1987-11-30 1988-11-28 Method for manufacturing new derivatives of purine

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0319228B1 (pl)
JP (1) JPH02293A (pl)
KR (1) KR890008141A (pl)
AT (1) ATE113601T1 (pl)
AU (1) AU617724B2 (pl)
DE (1) DE3852008T2 (pl)
DK (1) DK663588A (pl)
ES (1) ES2064361T3 (pl)
FI (1) FI885544A (pl)
GR (1) GR3014910T3 (pl)
HU (1) HU202244B (pl)
IE (1) IE883550L (pl)
IL (1) IL88518A (pl)
MA (1) MA21450A1 (pl)
MY (1) MY103502A (pl)
NO (1) NO885313L (pl)
NZ (1) NZ227104A (pl)
PH (1) PH26927A (pl)
PL (3) PL160927B1 (pl)
PT (1) PT89098B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5247085A (en) * 1987-11-30 1993-09-21 Beecham Group P.L.C. Antiviral purine compounds
EP0353955A3 (en) * 1988-08-02 1991-08-14 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8907173D0 (en) * 1989-03-30 1989-05-10 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8912043D0 (en) * 1989-05-25 1989-07-12 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0405748A1 (en) * 1989-05-30 1991-01-02 Beecham Group p.l.c. Phosphonoderivative of purine with antiviral activity
US5208221A (en) * 1990-11-29 1993-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives
GB9205917D0 (en) * 1992-03-18 1992-04-29 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
EP0719274A1 (en) * 1993-09-17 1996-07-03 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
US5798340A (en) * 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
GB9821058D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Univ Cardiff Chemical compound

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3646049A (en) * 1970-03-05 1972-02-29 Merck & Co Inc Acylaminobenzimidazole derivatives
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
PT89098A (pt) 1988-12-01
MY103502A (en) 1993-06-30
AU2631188A (en) 1989-06-15
IL88518A (en) 1994-02-27
DE3852008D1 (de) 1994-12-08
FI885544A (fi) 1989-05-31
FI885544A0 (fi) 1988-11-29
NO885313L (no) 1989-05-31
EP0319228A3 (en) 1990-05-16
NZ227104A (en) 1991-11-26
DE3852008T2 (de) 1995-03-23
GR3014910T3 (en) 1995-05-31
ATE113601T1 (de) 1994-11-15
PH26927A (en) 1992-12-02
EP0319228A2 (en) 1989-06-07
AU617724B2 (en) 1991-12-05
PL160924B1 (en) 1993-05-31
MA21450A1 (fr) 1989-07-01
PL281368A1 (en) 1990-05-28
DK663588D0 (da) 1988-11-28
IL88518A0 (en) 1989-06-30
NO885313D0 (no) 1988-11-29
JPH02293A (ja) 1990-01-05
EP0319228B1 (en) 1994-11-02
HUT50352A (en) 1990-01-29
HU202244B (en) 1991-02-28
PL158762B1 (en) 1992-10-30
PL276046A1 (en) 1990-01-08
KR890008141A (ko) 1989-07-10
ES2064361T3 (es) 1995-02-01
PT89098B (pt) 1993-03-31
PL281367A1 (en) 1990-05-28
IE883550L (en) 1989-05-30
DK663588A (da) 1989-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1305140C (en) Protected n -9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanine derivatives
DE69025723T2 (de) N-(Pyrrolo(2-3-d)pyrimidin-3-ylacyl)-Glutaminsäurederivate
US5055458A (en) Purine derivatives having antiviral activity
JPH052671B2 (pl)
CZ658390A3 (en) Enantiomeric purine derivatives, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use
US4782062A (en) 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines
SE8008533L (sv) Antihypertensiva medel
US4882334A (en) N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido]2,3-d]pyrimidin-6-ylethl-thineyl-and furylcarbonyl)-glutamic acid derivatives
PL160927B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych puryny62) Numer zgloszenia,z którego nastapilo wydzielenie:276046 PL PL
US4882333A (en) N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutamic acid derivatives
US5002950A (en) 7-deazaguanines as immunomodulators
AU601464B2 (en) Pyrimidine derivatives
RU2138495C1 (ru) Тиоксантеноновые соединения и фармацевтические композиции, обладающие противоопухолевой активностью
AU3760793A (en) Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues
NZ176971A (en) Pharmaceutical formulations containing a 9-(2-hydroxyalk-3-yl)-adenine and optionally an antiviral 9-d-arabinofuranosyl-derivative of a 6-aminopurine
EP0029658A1 (en) Salts of dihalo-2-quinoxaline carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical formulations containing them
JPH07500581A (ja) ６−〔Ｘ−（２−ヒドロキシエチル）アミノアルキル〕−５，１１−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−インデノ〔１，２−ｃ〕イソキノリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用
EP0343801B1 (en) N-(5,6,7,8-tetrahydropyrido(2,3-D)pyrimidin-6-yl-alkanoyl)-glutamic acid derivatives
EP0004173B1 (en) 2,3-dihydroimidazo (1,2-c) pyrimidines, their preparation, formulations containing them and their use as pharmaceuticals
JPH02286682A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
NZ198115A (en) 9-anilinoacridines;pharmaceutical compositions
EP0020836A1 (en) Antiviral combinations
NO302364B1 (no) Tioksantenon-forbindelser, farmasöytisk preparat inneholdende slike og deres anvendelse
NZ233220A (en) Phosphorus-substituted unsaturated aminodicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
AU2947789A (en) Pyrimidine and purine 1,2-butadiene-4-ols as anti-retroviral agents