PL140556B1 - Method of obtaining novel 9-/1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl/-purines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 9-/1 $3-dwuacyloksv-2-pro- poksymetylo/-puryn o ogólnym wzorze 1, w którym R i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy o wzorze -C/o/R ,w którym R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2-9 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 1-8 atomach wegla, rodnik 1-adamantylowy, grupe 2-karboksyetylowa lub grupe karboksymetylowa, R ozna¬ cza grupe aminowa, Rb oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkoksylowa o 1-6 atomach 4 5 wegla, £rupe aminowa, grupe tio lub grupe alkilotio o 1-6 atomach wegla, R razem z R 4 5 oznaczaja wiazanie pomiedzy atomami wegla i azotu, albo R oznacza atom wodoru, a R razem z R oznaczaja grupe ketonowa. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania addycyjnych soli zwiazków o wyzej opisanym wzorze 1 z kwasami, zwlaszcza soli farmakologicznie dopusz¬ czalnych, jak równiez soli z metalami alkalicznymi.Zwiazki te wytwarza sie dzialajac na zwiazek o wzorze 16, w którym R , R f R? i R moga wyzej podane znaczenia, bezwodnikiem kwasu karboksylowego- Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci przeciwwtrusowe i osadzone na odpowiednich, nietoksycznych nosnikach stanowia cenne srodki do zwalczania zakazen wirusowych.Zakazenia wirusowe sa szeroko rozpowszechnione i maja wiele róznych objawów. Nie¬ które zakazenia wirusowe sa latwo zwalczane przez mechanizm samoobrony organizmu, ale gdy mechanizm ten jest oslabiony, wówczas zakazenia takie moga powodowac trwale szkody, np# slepote lub nawet snierc. Jedna z rodzin wirusów, mogacych powodowac powazne zakazenia, jest grupa wirusów opryszczki.i. 2 ) 140 556 Znane lekif stosowane do zwalczania zakazen wirusowych, sa w wielu przypadkach nie¬ skuteczne, albo sa skuteczne tylko wtedy, gdy podaje sie je w duzych ilosciach i/albo w sposób ciagly, co powoduje powazne objav.y uboczne i/albo zatrucia. Srodki zawierajace nowe zwiazki, 'wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, nie maja tych wad, gdyz sa skuteczne juz przy malych dawkach, co zmniejsza niebezpieczenstwo wystepowania objawów ubocznych i zatruc.Z opisu patentowego 3tanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 199 574 znane sa zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom siarki lub tlenu, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, azydo, tio, alkilotio, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkilo- 2 aminowa, R oznacza atom -./odoru, atom chlorowca, grupe alkilotio, acyloaminowa, aminowa lub azydo, R* oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodnik cykloalkilowy, hydroksyalkilowy, benzyloksyalkilowy albo fenyIowy, R oznacza atom wodoru, rodnik hydroksylowy lub alkilowy, ?? oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, aminowa, alki¬ lowa, hydroksyalkilowa, benzyloksylowa, benzoiloksylowa, benzoiloksymetylowa, sulfamoiloksy- lowa, fosforanowa, karboksypropiamyloksylowa, grupe acyloksylowa o lancuchu prostym lub cy¬ kliczna, zawierajaca 1-8 atomów wegla, np. grupe acetoksylowa lub podstawiona grupe karbo- ilowa o -wzorze -iiHCO-Z, w którym Z oznacza rodnik alkilowy, arylowy lub aralkilowy, ewen¬ tualnie podstawiony jedna lub wieksza liczba grup sulfonylowych, aminowych lub karbamoilo¬ wych albo atomów chlorowca, a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, przy czym gdy X oznacza atom tlenu, Rrf R , R i R° oznaczaja atomy wodoru, a R^ oznacza atom wodoru lub gru- pe hydroksylowa, wówczas R nie oznacza grupy aminowej lub metyloaminowej. Z podanego wyzej opisu patentowego znane sa równiez sole zwiazków o wzorze 2. Zwiazki te oraz ich sole sa opisane jako majace wlasciwosci przeciwwirusowe. E&trz równiez Tetrahedron Letters, 21, 327-330 (1980) oraz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 294 331 i 4 347 360.Zwiazki o wzorze 1 róznia sie swa budowa od znanych zwiazków o wzorze 2. W nizej podanym opisie i w zastrzezeniach, o ile nie podano inaczej, okreslenie "rodnik alkilowy" oznacza jednowartosciowy podstawnik w postaci rodnika o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacego tylko atomy wegla i wodoru, bez wiazan nienasyconych i o 1-19 atomach weglai Rrzykladami takich rodników alkilowych sa rodniki takie jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, II-rzed.butylowy, III-rzed.butyIowy, np.pentylowy, n-hek- sylowy i izoheksylowy, 2-metylo-2-propylowy, n-oktylowy, n-decylowy, n-tetradecylowy i n-no- nadecylowy. Okreslenie "nizszy rodnik alkilowy" oznacza rodniki takie jak wyzej opisane, ale zawierajace tylko 1-6 atomów wegla. Okreslenie "rodnik 1-adaraantylowy" oznacza rodnik o budowie pierscieniowej, przedstawionej wzorem 3» Okreslenie "nizsza grupa alkoksylowa" oznacza grupy o wzorze nizszy alkil-0, w któ¬ rym "nizszy alkil" ma znaczenie podane wyzej dla nizszego rodnika alkilowego. Przykladami nizszych grup alkoksylowych sa grupy takie jak metoksylowa, etoksylowa, izobutoksylowa i n-heksylowa« Okreslenie "grupa alkoksyalkilowa" oznacza grupy o wzorze alkil-O-alkilen, w którym rodnik alkilowy ma wyzej podane znaczenie, a rodnik alkilenowy jest dwuwartoscio- wym rodnikiem alkilowym.Przykladami grup alkoksyalkilowych sa grupy takie jak metoksymetylowa, izopropoksy- metylowa* n-oktanyloksymetylowa i etoksypropylowa. Okreslenie "nizsza grupa alkilotio" oznacza grupy o wzorze nizszy alkil-S, w którym "nizszy alkil" ma znaczenie podane wyzej dla nizszego rodnika alkilowego. Rrzykladami nizszych grup alkilotio sa grupy takie jak me- tylotio, n-prppylotio i n-pentylotio. Grupa "tio" oznacza grupe o wzorze -SH, a grupa "ami¬ nowa" oznacza grupe, o wzorze -NI^. Okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, a okreslenie "grupa 2-karboksyetylowa" oznacza grupe o wzorze HOOCCHgCH^.Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami" oznacza takie sole, które maja biologiczne dzialanie i wlasciwosci wolnego zwiazku i które nie sa niepo¬ zadane ze wzgledów biologicznych lub innych. Kwasami odpowiednimi do wytwarzania takich soli140 556 3 sa kwasy nieorganiczne, np. takie jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy, a takze kwasy organiczne, np. kwas trójfluorooctowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy i p-toluenosul- fonowy. Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalne sole z metalami alkalicznymin oznacza me¬ taliczne sole wolnej grupy karboksylowej, znajdujacej sie w grupie karboksyetylowej lub kar- boksymetylowej. Przykladami metali alkalicznych sa tu sód i potas. 0dy w zwiazkach o wzorze 1 Fe i R tworza razem grupe ketonowa, wówczas zwiazki ta¬ kie moga wystepowac w postaci tautomerów hydroksylowych, ale dla uproszczenia przyjmuje sie, ze grupa ketonowa oznacza obie postacie tautomeryczne.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupe aminowa, R oznacza atom wodoru, a R razem z R oznacza grupe ketonowa, zas pozostale symbole R i R maja wyzej podane znaczenie. Sa to zwiazki o wzorze 1a, Inna grupe zwiazków o korzystnych wlasciwosciach stanowia zwiazki o wzorze 1. w którym R^ oznacza grupe aminowa, R oznacza atom wodoru, grupe tio lub grupe -NPU, a R razem z Rr stanowia pojedyncze wiazanie, Z obu tych grup podgrupe zwiazków o korzystnych wlasciwosciach stanowia te, w których oba pOdStaW- niki R i R oznaczaja grupy o wzorze -c/O/R , przy czym korzystnie R' oznacza rodnik alkilo¬ wy o 1-5 atomach wegla, a zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole przejawiaja silne dzia¬ lanie przeciwwlrusowe przy podawaniu ich zwierzetom cieplokrwistym i zimnokrwistym, zwlasz¬ cza ssakom, ptakom i rybom, a w szczególnosci ludziom. Na przyklad, zwiazki wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku wykazuja bardzo silne dzialanie przeciwko wirusom opryszczki Herpes Simplex Ii II oraz wirusom pokrewnym, takim jak wirusy atakujace komórki zerne, wirus Epstein- -Barr, wirus Zoster ospy wietrznej oraz wirusy powodujace zapalenia watroby* Szczególnie cenne wlasciwosci przeciwwlrusowe wykazuja zwiazki o wzorze 1, w którym R i R oznaczaja grupy o wzorze -C/o/R , w którym R' oznacza rodnik etylowy* Zwiazki te stanowia dwuestry kwasu propionowego i sa rozpuszczalne w wodzie lepiej niz mozna tego oczekiwac na podstawie roz¬ puszczalnosci ich najblizszych homologów. Dzieki temu sa one latwe do podawania, zwlaszcza do podawania pozajelitowego, a poza tym sa one latwiej przyswajalne.Srodki lecznicze, zarówno weterynaryjne jak i dla medycyny ludzkiej, zawierajace zwiazki o wzorze 1 i przeznaczone do zwalczania wirusów, wytwarza sie znanymi sposobami, przy uzyciu znanych rozcienczalników lub nosników. Zestawienie takich sposobów i stosowanych dodatków zawiera publikacja E.W. Martin'a w Remington's Hiarmaceutical Science (Mark Publ, Co,, wydanie 15* 1975). Przy wytwarzaniu srodków leczniczych zawierajacych zwiazki o wzo¬ rze 1 mozna tez stosowac lipozomy i postepowac znanymi metodami, np, opisanymi przez Szoka, F,Jr, i wspólpracowników w Ann, Rev, Biophys, Bioeng, 9f 467-508 (1980), S,E, Schullery i wspólpracowników w Biochemistry 19f 3919-3923 (1980) oraz przez 0. Gregoriadin'a i wspól¬ pracowników w Liposomes in Biological Systems, wyd, John Wiley and Sons (1980), Srodki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac pozajelitowo, np, dozylnie, podskórnie, dootrzewnowe i domiesniowo, a takze doustnie, miej¬ scowo, doodbytniczo i donosowo.Doustnie lub pozajelitowo podaje sie te srodki w dawkach od okolo 0,1 do 300 mg, korzystnie 1,0-30 mg na 1 kg ciala ssaka, w przeliczeniu na zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady. Przy podawaniu ludziom stosuje sie 1-5 dawek dziennie, stosujac dawki 1-500 mg.Do podawania doustnego stosuje sie srodki w postaci proszków lub granulatu, z dodatkiem rozcienczalników i/albo substancji powierzchniowo czynnych, np, w postaci ekstraktów, mie¬ szanin z woda lub syropów. Mozna tez stosowac srodki w postaci stalej lub w roztworach albo zawiesinach w rozcienczalnikach innych niz woda, ewentualnie z dodatkiem substancji ulatwia¬ jacych wytwarzanie zawiesin* Srodki te mozna tez stosowac w postaci tabletek lub aerozolu.Korzystnie stosuje sie tabletki lub granulaty, ewentualnie majace powloki. Zawartosc zwiaz¬ ków o wzorze 1 w tych srodkach wynosi od 0,1 do 99# wagowych, a nawet do 99f9# wagowych* Korzystnie zawartosc ta wynosi 10-95# wagowych.k 140 555 Do podawania pozajelitowego stosuje sie preparaty w postaci kropel, np* przy za¬ kazeniu oczut przy czym preparaty takie stanowia roztwory wodne o zawartosci zwiazków o wzo¬ rze 1 wynoszacej okolo 0,1-1.0%, korzystnie 0,1-7% wagowyclu Roztwory te moga zawierac prze- ciwutleniacze, substancje buforujace i inne dodatki* Frzy zakazeniach oczu i innych tkanek zewnetrznych, np* ust lub skóry, srodki te mozna stosowac miejscowo w postaci masci, kremu, aerozolu lub proszku, korzystnie w postaci masci lub kremu* srodki w postaci masci moga zawierac zwiazki o wzorze 1 i rozpuszczalna w wodzie podstawe masci, zas w srodkach w postaci kremów jako podstawe stosuje sie np. olej w wodzie* Zawartosc zwiazków o wzorze 1 w takich preparatach wynosi okolo 0,1-10%, korzystnie 0,1-7%# a zwlaszcza okolo 3.0% wagowo/objetosciowych* Zwiazki o wzorze 1 mozna tez stosowac metoda opóznionego wyzwalania, znana z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 217 898* Rrzy podawaniu w postaci aerozolu substancja czynna znajduje sie w preparacie ko¬ rzystnie silnie rozdrobniona w substancji czynnej powierzchniowo i w nosniku napedzajacym.Stezenie czynnej substancji wynosi 0,01-20%, korzystnie 0,04-1,0% w stosunku wagowym* Sub¬ stancje powierzchniowo czynne stosowane w takich srodkach powinny byc oczywiscie nietoksyczne i korzystnie rozpuszczalne w nosniku* Przykladami takich substancji sa estry lub niepelne estry kwasów tluszczowych o 6-22 atomach wegla, takich jak kwas kapronowy, heptanokarboksy- lowy, laurynowy, palmitynowy, stearynowy, linolowy, linolenowy, oleostearynowy i olejowy, z alifatycznymi alkoholami wielowodorotlenowymi albo i ich cyklicznymi bezwodnikami, np* takimi Jak glikol etylenowy, gliceryna, erytryt, arabit, mannit, sorbit, bezwodniki heksy- towe pochodzace z sorbitu i pochodne polioksyetylenowe lub polioksypropylenowe takich estrów* MDzna tez stosowac estry mieszane, np* mieszane albo naturalne glicerydy* Substancja po¬ wierzchniowo c^rnna moze stanowic 0,1-20%, korzystnie 0,25-5% wagowych preparatu. Jako nos¬ niki napedzajace stosuje sie zwykle takie, które w warunkach otoczenia sa gazami, a pod zwiekszonym cisnieniem sa skroplone* Odpowiednimi do tego celu sa nizsza alkany, zawiera¬ jace do 5 atomów wegla* np. butan i propan, a korzystnie alkany fluorowane lub fluorochlo- rowane, np* freon* Mozna tez stosowac mieszaniny takich nosników* Fbjemnik zappatrzony w odpowiedni isawór wypelnia sie nosnikiem zawierajacym silnie rozdrobniony zwiazek o wzorze 1 oraz substancje powierzchniowo czynna* Skladniki te utrzymuje sie w pojemniku pod zwiekszo¬ nym cisnieniem i uwalnia przez otwarcie zaworu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przydatne do zwalczania schorzen wirusowych nie tylko u ludzi, ale równiez u zwierzat ssacych, ptaków i zwierzat zimnokrwis¬ tych. Zwiazki te dzialaja u zwierzat, np. na nastepujace wirusy z grupy Kerpesviras: wirus/1 wiewiórkowatych, v/irus 1 swinek morskich, wirus 1 i wirus 2 bazanta (choroba Marek*a), wirus 1 indyka, wirus 1 kaczki, wirus 1 ryby zebacza, wirusy 1, 2 i 3 koni, wirusy 1, 2, 3 i 4 bydla* wirusy 1 i 2 swin, wirus 1 gryzoni, wirus 1 owiec, wirus 1 psów i wirus 1 kotów* Schorzenia wirusowe u ptactwa, np* chorobe Marek *a, zwalcza sie lub zapobiega takim chorobom, podajac ptakom znanymi sposobami, np* przez wstrzykiwanie, albo w wodzie do picia, srodki zawierajace zwiazki o wzorze 1* Ryby znajdujace sie w zbiornikach zamknietych, takich jak stawy lub akwaria, mozna chronic przed zakazeniami wirusoi^ymi, takimi jak wirus zebacza, herpes wirus salomones, wirus Nerka itp*, przez podawanie zwiazków o wzorze. 1 do wody w zbiorniku lub wraz z pokarmem.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym R , R , R , R , R^ i R° maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie dzialajac na zwiazek o wzorze 16, w którym R^, R , R^ i R maja wyzej podane znaczenie, bezwodnikiem kwasu karboksylowego• Zwiazki o wzorze 1a9 12 "* • to Jest zwiazki o wzorze 1, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie, H^ oznacza grupe -Nl^t R oznacza atom wodoru, a R^ i R razem oznaczaja grupe ketonowa, wytwarza sie zgodnie z wynalazkiem w ten sposób, ze na zwiazek o wzorze 12 dziala sie bezwodnikiem kwasu karboksy¬ lowego*140 556 Otrzymane zwiazki o wzorze 1 lub 1a ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addy¬ cyjne z kwasami lub w sole z metalami alkalicznymi, albo otrzymane sole addycyjne lub sole z metalami alkalicznymi przeprowadza sie w wolne zwiazki o wzorze 1 albo 1a, Wytwarzanie zwiazków o wzorach 12 i 16 ilustruje schemat 2, a schemat 1 przedsta¬ wia sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 7, stosowanych w procesie uwidocznionym na schemacie 2,' Zgodnie ze schematem 1f zwiazek o wzorze 5 wytwarza sie-.skraplajac epichlorohy- dryne o wzorze 4 do roztv/oru soli ewentualnie podstawionego alkoholu benzylowego z metalem alkalicznym korzystnie soli sodowej, w rozpuszczalniku takim jak dwumetyloformamid, dwume- tyloacetamid, szesciomet2/loaiflid kwasu fosforowego, sulfotlenek dwumetylu, sulfolan, cztero- wodorofuran lub dioksan, w temperaturze okolo 0-100°C, korzystnie 15-40°C, po czyn miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 10-24, korzystnie w ciagu 12-13 godzin, w temperaturze 0-100°, zwlaszcza 20-50°C, Zwiazek o wzorze 5 przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 6 przepuszczajac suchy chlo¬ rowodór przez roztwór zwiazku o wzorze 5 i paraformaldehydu w rozpuszczalniku bedacym chlo¬ rowcowanym weglov/odorem, np, takim jak dwuchloroetan, chloroform, cwuchlorometan lub 1,1,2- -trójchloroetan, ochlodzonym do temperatury okolo 0-25°C, korzystnie do temperatury okolo 0°C, Chlorowodór wprowadza sie w ciagu 0,5-3 godzin, korzystnie w ciagu 1-2 godzin, az do rozpuszczenia sie paraformaldehydu. Roztwór utrzymuje sie w temperaturze od okolo 0°C do 10°C w ciagu okolo 12-48 godzin, korzystnie w temperaturze 0-5°C w ciagu okolo 16-24 godzin.Zwiazek o wzorze 7 .wytwarza sie dzialajac octanem metalu alkalicznego, np, octanem sodowym, na zwiazek o wzorze 6 rozpuszczony w jednym z wyzej podanych rozpuszczalników, w temperaturze od okolo 0°C do 45°C, korzystnie 0-25°C, Miesza sie w ciagu 5-24, korzystnie 10-18 godzin w temperaturze okolo 10-50°C, korzystnie 15-25°C« Zgodnie ze schematem 2, zwiazek o wzorze 9 wytwarza sie dzialajac na guanine o wzorze 8 bezwodnikiem kwasu octowego w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 10-24, korzystnie 12-18 godzin. Zwiazek o wzorze 9 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7 w rozpuszczalniku, takim jak dioksan, sulfolan itp,, w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu, takiego jak fosforan dwu/p-nitrofenylu/, kwas toluenosulfonowy, metylofosfo- 'nowy lub dwuchlorooctowy. Korzystnie stosuje sie fosforan dwu/p-nitrofenylu/ i utrzymuje mieszanine w temperaturze okolo 75-200°C, zwlaszcza 110-180°C, Zwykle na 1 mol zwiazku o wzorze 9 stosuje sie 0,8-1,2 mola zwiazku o wzorze 7.Z wytworzonego zwiazku o wzorze 10 usuwa sie zabezpieczajace grupy benzylowe droga katalitycznego uwodorniania, dodajac zawiesine katalizatora, takiego jak pallad na weglu, do roztworu zwiazku o wzorze 10 w rozpuszczalniku, np, w metanolu, a nastepnie wprowadzajac wodór pod cisnieniem 1035-13800 hlfe, korzystnie pod cisnieniem 2070-5520 hPa, Otrzymany zwiazek o wzorze 11 odacetylowuje sie dzialajac zasada, taka jak amoniak, w roztworze w alkoholu, takim jak metanol. Roztwór zwiazku o wzorze 11 i zasady miesza sie w ciagu okolo 5-36, korzystnie w ciagu 10-24 godzin, w temperaturze okolo 10-30°C, zwlaszcza 15-25°C« Wytworzony zwiazek o wzorze 12 mozna estryfikowac, wytwarzajac dwuoctan o wzorze 13i Estryfikuje sie dzialajac na zwiazek o wzorze 12 nadmiarem bezwodnika octowego, ewentualnie z dodatkiem rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid itp,, w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 2-3 dni.Zwiazek o wzorze 14 wytwarza sie ze zwiazku o wzorze 13 dzialajac tlenochlorkiem fos¬ foru, stosujac metode opisana w J, Org, Chem,-28, 945 (1963). Zwiazek o wzorze 13 dodaje sie do roztworu tlenochlorku fosforu w N,N-dwuetyloanilinie w temperaturze pokojowej i za- » wiesine utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2-30, korzystnie w ciagu 2-5 minut, po czym usuwa sie nadmiar tlenochlorku fosforu i ekstrahuje produkt organicznym rozpuszczalnikiem, po czym oczyszcza go chromatograficznie.Zwiazek o wzorze 14 mozna dalej chlorowac, wytwarzajac sól dwuazowa przez dzialanie azotynem sodu i kwasem solnym, jak podano w J, Org, Chem, 31, 3258 (1966)i Zwiazek o wzorze 14 w wodnym roztworze kwasu solnego traktuje sie wodnym roztworem azotynu sodowego w tempe-140 556 raturze 0-5°C, po czym rozciencza woda, zobojetnia nadmiar kwasu solnego wodnym roztworem amoniaku i oddziela wytworzony zwiazek o wzorze 15 w znany sposób, przez ekstrakcje organicz¬ nym rozpuszczalnikiem i chromatografuje produkt.Zwiazki o ,.xorze 16 wytwarza sie ze zwiazków o wzorach 14 lub 15 znanymi sposobami, podanymi np. w publikacji Keterocyclic Oompounds - Fused lyrimidines Part II Rirines, wyd. j. J. Bror.Ti (1971) T.riley-Intersclence lub w opisie patentov/ym Stanów Zjednoczonych Aaeryki nr 4 199 574. ii ten sposób mozna wytwarzac zwiazki o wzorze 16c, w którym A oznacza atom wodoru lub grupe acetylowa, a R i R maja nizej podane znaczenie: r-—- i j.— r p——- i. .. ^—.__ i 1 L ".."zór 16 1/ 2/ 3/ 4/ 5/ 6/ 7/ 8/ 9/ 10/ ——-™i • i ¦————^ i i r ?" p—————•-—— I -7F2 | NKg i N3 ; nh2 a N3 NHg H H SH { i i i i i i i 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ¦ i i 1 ———^~——- _._5 1 OR | SH J N3 ! NH2 i NK2 i NH2 j K i . | W-2 i SH ! ™2 \ Zwiazki o wzorze 16 , w którym A oznacza atom wodoru, mozna wytwarzac przez reakcje zwiazku o wzorze 14 z tiomocznikiem w rozpuszczalniku, takim jak izopropanol, utrzymujac mieszanine1w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1-2 godzin. Produkt addycji tio¬ mocznika rozszczepia sie nastepnie dzialajac alkaliami, np. wodnym roztworem amoniaku i otrzymuje zadany tiozwiazek. W wyniku tej reakcji zachodzi równiez hydroliza grupy estrowej.Zwiazki o wzorze 16 , w którym A oznacza atom wodoru i R oznacza nizszy rodnik alkilowy, wytwarza sie dzialajac na zwiazek o wzorze 14 alkoholowym roztworem odpowiedniego alkanolanu metalu alkalicznego, takiego jak metanolan sodowy, w metanolu i w temperaturze pokojowej lub nieco wyzszej.Rózne zwiazki o wzorze 16 mozna wytwarzac ze zwiazku o wzorze 15. Na przyklad, zwiazek o wzorze 16 , w którym A oznacza grupe acetylowa, wytwarza sie dzialajac na zwiazek o wzorze 15 azydkiem sodowym w rozpuszczalniku, takim jak etanol z woda, dwumetyloformamid, szesciometyloamid kwasu fosforowego itp. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 80-200°C w ciagu 2-24 godzin. Zwiazek o wzorze 16 , w którym A oznacza atom wodoru, wytwarza sie przez uwodornianie zwiazku o wzorze 16 , np. wobec palladu na weglu jako katalizatora.Zwiazek o wzorze 16 , w którym A oznacza atom wodoru, wytwarza sie ze zwiazku o wzo¬ rze 15 przez ogrzewanie z roztworem amoniaku w metanolu w zamknietym naczyniu, utrzymujac je w temperaturze 85-110°C w ciagu 16-24 godzin. Zwiazek o wzorze 165 mozna przeprowadzac w zwiazek o wzorze 16 przez dalsze amonowanie za pomoca cieklego amoniaku w zamknietym na¬ czyniu, w temperaturze 110-150°C w ciagu 24-48 godzin. Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 16 , w którym A oznacza atom wodoru.140 556 7 Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 16 polega na traktowaniu zwiazku o wzorze 16 hydrazyna i nastepnie zimnym roztworem azotynu sodowego. Wytworzony zwiazek o wzorze 16 , w którym A oznacza atom wodoru, mozna nastepnie uwodorniac, np. w obecnosci palladu na weglu, otrzymujac zwiazek o wzorze 16 • Aminowe grupy fr i/albo R w zwiazkach o wzorze 16 mozna alkilowac, wytwarzajac aminy drugo- lub trzeciorzedowe. Korzystnie poddaje sie w tym celu zwiazek o wzorze 15 lub 16^ reakcji z alkiloamina lub z dwualkiloamina.Zwiazki o wzorze 11 a, w którym R ma znaczenie inne niz rodnik metylowy, wytwarza sie zabezpieczajac grupy hydroksylowe grupa tritylowa i odacetylowujac zwiazek za pomoca odpo¬ wiedniego chlorku kwasowego, po czym usuwa sie grupy zabezpieczajace, dzialajac lodowatym kwasem octowym i woda.Zwiazki o wzorze 16c, w którym A oznacza grupe acetylowa, mozna hydrolizowac znanymi sposobami, np. droga hydrolizy kwasowej lub zasadowej.Zwiazki o wzorach 16 i 16 mozna wytwarzac przez uwodornianie zwiazków o wzorach 1^ i 16 , stosujac jako katalizator np. pallad i prowadzac reakcje w obecnosci zasady, np. tlenku magnezu.Zwiazek o wzorze 16 , w którym A oznacza atom wodoru, wytwarza sie ze zwiazku o wzo- rze 16 , dzialajac azotynem sodowym w kwasie solnym, po czym otrzymany zwiazek z grupa keto¬ nowa w pozycji 6 chloruje sie np. za pomoca chlorku fosforylu lub pieciochlorku fosforu, w znany sposób i wytworzony produkt posredni z atomem chloru w*pozycji 6 traktuje sie tiomocznikiem, jak opisano wyzej.Zwiazki o wzorze 16 mozna wytwarzac np. ze zwiazków o wzorze 16 , dzialajac siar¬ kowodorem i weglanem amonu w metanolu, jak to opisano w J. Org. Chem. _3£ (9), 1256 (1974), albo dzialajac merkaptydem sodowym w dwumetyloformamidzie, jak opisano w J. Med. Org. J_6_ (12), 1381 (1973).Zwiazki o wzorze 16c, w którym fc albo R oznaczaja grupe tio, mozna alkilowac ha¬ logenkiem alkilu, np. jodkiem alkilu, w rozpuszczalniku takim jak alkanol, w temperaturze po¬ kojowej.Sposobem lub kombinacja sposobów opisanych wyzej wytwarza sie np. zwiazki o wzorze 16 takie jak: 2-amino-6-tio-9-/l,3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/-puryna o temperaturze topnienia 155-157°C, 2,6-dwuamino-9-/l,3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/-puryna o temperaturze topnienia 174-180°C i 6-chloro-2-amino-9-/l,3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/-puryna o temperaturze topnienia 197,5- 198,5°C.Dwuestry o wzorze 1 mozna wytwarzac droga estryfikacji prowadzonej sposobami znanymi. 3 4 5 6 1 Na przyklad, dwuestry o wzorze 1, w którym R , R , R i R maja wyzej podane znaczenie, a R i R oznaczaja grupy o wzorze -c/O/R , w którym R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, mozna wy¬ twarzac ze zwiazku o wzorze 12 lub ze zwiazków o wzorze 16, stosujac nadmiar odpowiedniego bezwodnika kwasowego, ewentualnie z dodatkiem rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon itp. Skladniki reakcji miesza sie w ciagu 1-5» korzystnie w ciagu 2-3 dni, w temperaturze 0-50°c, zwlaszcza w temperaturze pokojowej, w- obecnosci kata¬ lizatora, np. 4-dwumetyloaminopirydyny. Na 1 mol zwiazku o wzorze 12 lub 16 stosuje sie 10-100 moli bezwodnika kwasowego. Stosowane tu bezwodniki kwasowe sa zwiazkami latwo dostepnymi lub mozna je wytwarzac znanymi sposobami, np. ogrzewajac kwas w obecnosci bezwodnika octowego lub chlorku acetylu.Dwuestry o wzorze 1, w którym R , R , R5 i R maja wyzej podane znaczenie, a R i R oznaczaja grupy o wzorze -c/O/R , w którym R' oznacza atom wodoru, mozna wytwarzac opisanym wyzej sposobem, stosujac mieszany bezwodnik kwasu mrówkowego i kwasu octowego, który mozna wytwarzac przez reakcje kwasu mrówkowego z kwasem octowym w temperaturze 0-40°C, bez dodatku rozpuszczalnika.8 140 556 Ponizej podano przyklady wytwarzania produktów wyjsciowych oraz przyklady wytwarzania zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku* Wytwarzanie 1,3-dwu-o-benzyloglicerolu. 100 g wodorku sodowego (2,08 mola) w postaci 50# dyspersji w oleju mineralnym przemywa sie dwukrotnie 1 litrem heksanu, suszy w atmosferze azotu, dodaje 1,5 litra bezwodnego dwumetyloformamidu, a nastepnie dodaje sie 400 ml alkoholu benzylowego z taka predkoscia, aby temperatura mieszaniny byla nizsza niz 50° C. Trwa to 2 go¬ dziny, po czym w ciagu 0,5 godziny wkrapla sie 92t5 g (1 mol) epichlorolydryny, chlodzac lodem tak, aby temperatura mieszaniny byla ponizej 40°C. Nastepnie miesza sie w temperaturze 21°C w ciagu 16 godzin i w temperaturze 50°C w ciagu 2,5 godzin, po czym odparowuje sie dwumetylo- formamid pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 2,5 litra eteru dwuetylowego, przemywa 2 litrami wody, 2 litrami 2% kwasu solnego, 2 litrami 1# roztworu NaHCO, i 1 litrem solanki, suszy nad Na^SO^ i zateza. Oleista pozostalosc o barwie brazowej poddaje sie destylacji pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 147,8 g 1,3-dwu-0-benzyloglicerolu o temperaturze wrzenia 170-180°C pod cisnieniem 133 Pa.Wytwarzanie 1,3-dwu-0-benzylo-2-0-chlorometyloglicerolu. Suchy chlorowodór wprowadza sie przez belkotke do roztworu 15 g (55 milimola) 1,3-dwu-0-benzyloglicerolu wytworzonego wyzej opisanym sposobem i 3,3 g (110 milimoli) paraformaldehydu w 175 ml 1,2-dwuchloroetanu w ciagu 1,5 godziny, utrzymujac mieszanine w temperaturze 0°C. Roztwór przechowuje sie w zam¬ knietym naczyniu w temperaturze 4°C w ciagu 21 godzin, po czym suszy nad MgSO^ w temperaturze 21°C, przesacza i odparowuje otrzymujac 17,5 g 1,3-dwu-0-benzylo^2-0-chloromatyloglicerolu.Wytwarzanie 2-0-acetoksymetylo-1,3-dwu-0-benzyloglicerolu. Do roztworu 17,5 g (55 milimoli) 1,3-dwu-0-benzylo-2-chlorometylogliceroluf utrzymywanego w temperaturze 0°C w naczyniu zabezpieczonym rurka suszaca, dodaje sie 6 g octanu sodowego, po czym ogrzewa sie roztwór do temperatury 21°C i miesza magnetycznie w ciagu 15 godzin. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i oleista pozostalosc rozpuszcza w 450 g eteru dwuetylowego. Roztwór eterowy przemywa sie raz 750 ml wody, 2 razy 250 ml wody i raz 250 ml solanki, suszy nad Na^SO* i odparowuje, otrzymujac 19 g 2-0-acetoksymetylo-1,3-dwu-0-benzy- loglicerolu o konsystencji oleistej.Wytwarzanie ir,9-dwuacetyloguaniny. 20 g (0,132 mola) guaniny miesza sie z 300 ml bezwodnika octowego i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, po czym chlodzi, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem nadmiar bezwodnika octowego i pozosta¬ losc przekrystalizowuje-z sulfotlenku dwumetylu. Otrzymuje sie 25,6 g JT,9-dwuacetyloguaniny. stwarzanie lr-acetylo-9-/1,3-dwubenzyloksy-2-propoksymetylo/guaniny. 19 g ?55 milimoli/ 2-0-acetoksymetylo-1,3-dwu-0-benzyloglicerolu, 15,61 g /66 milimoli/ *r,9-dwuacetyloguaniny i 0,5 g fosforanu bis/p-nitrofenylu/ miesza sie z 150 ml eteru dwuetylowego, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc utrzymuje w strumieniu azotu na lazni olejowej o temperaturze 175°C w ciagu 1,5 godziny. Produkt chromatografuje sie na kolumnie, eluujac mieszanina metanolu z chlor¬ kiem metylenu 1:9, a nastepnie przekrystalizowuje z octanu etyluf otrzymujac 4,76 g N^-acetylo-9-/ 1,3-dwubenzyloksy-2-propoksymetylo/-guaniny o temperaturze topnienia 145-146°C.Wytwarzanie N^-acetylo-9-/lf3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/-guaniny. Do roztworu 4,62 g (9,67 milimola) JT-acetylo-9-/l,3-dwubenzyloksy-2-propoksymetylo/-guaniny w 150 ml metanolu z dodatkiem 40 ml wody dodaje 2096 wodorotlenek palladu na weglu w postaci zawiesiny w 10 ml wody i uwodornia mieszanine w aparacie Parra pod cisnieniem 4140 hPa w ciagu 38 godzin.Nastepnie przesacza sie przez celit i odparowuje, otrzymujac produkt o barwie bialej. Po praekrystalizowaniu z metanolu z octanem etylu otrzymuje sie 1,4 g *T-acetylo-9-/l,3-dwuhydro- ksy-2-propoksymetylo/-guaniny, o temperaturze topnienia 205-208°C.Lug macierzysty uwodornia sie dalej w ciagu 47 godzin pod cisnieniem 4140 hPa, sto¬ sujac dodatek 1 g 1096 palladu na weglu, w 150 ml metanolu i 50 ml wody, otrzymujac jeszcze 0,71 g wspomnianego wyzej produktu.140 556 9 liiytwarzanie 9-/lf3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/-guaniny. 721 f 9 g (2,4 milimola) N^acetylo-9-/l#3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/-guaniny miesza sie w temperaturze 21 °C w ciagu 17 godzin z 50 ml metanolu nasyconego amoniakiem w temperaturze 0°Cf po czym roztwór odparowuje sie i stala pozostalosc o barwie bialej przekrystalizowuje z wody lub metanolu, otrzymujac 582f 3 mg 9-/1f3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/-guaniny o temperaturze topnienia 250°C.Przyklad I. 9-/1,3-dwuacetyloksy-2-propoksymetylo/-guanina« 3,00 g 9-/1,3- -dwuhydroksy-2-propoksymetylo/-guaniny, 300 mg 4-dwumetyloaminopirydyny i 100 ml bezwodnika octowego miesza sie energicznie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 dni, po czym odparowuje sie bezwodnik octowy pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 3,62 g 9-/1 ,3-dwuacetyloksy-2-propoksymetylo/-guaniny o temperaturze topnienia 237-239°C. Zwiazek ten jest zwiazkiem o wzorze 1, w którym R i R oznaczaja grupy acetylowe, R^ oznacza grupe aminowa, R - atom wodoru, a Br wraz z R stanowia grupe ketonowa* Przyklad II. 9-/1,3-/2,2-dwumetylopropanoiloksy/-2-propoksymetylo/-guanina, 12 "3 to jest zwiazek o wzorze 1, w którym R' i R oznaczaja grupy 2,2-dwumetylopropanoilowe, RJ ix R fi oznacza grupe aminowa, R - atom wodoru, a R wraz z R stanowi grupe ketonowa. 1,306 g 9-/l,3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/-guaniny, 150 mg 4-dvjumetyloaminopirycyny i 75 ml bezwod¬ nego dwumetyloformamidu miesza sie energicznie w ciagu 2 dni, po czym odparowuje sie dwume- tyloformamid pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje 200 ml eteru dwuetylowego.Po ochlodzeniu do temperatury 0°C odsacza sie wydzielony osad i przekrystalizowuje go z me¬ tanolu, otrzymujac 1,83 g zwiazku podanego w tytule przykladu. Rrodukt topnieje w temperaturze 230-232°C.Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladach I i II oraz stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe o wzorach 12 lub 16 i odpowiednie bezwodniki kwasów, wytwarza sie nastepujace zwiazki: 2-amino-6-tio-9-/l,3-dwu-acetyloksy-2-propoksymetylo/-puryne o temperaturze topnienia 235-236,5°C, 6-chloro-2-amino-9-/l,3-dwuacetyloksy-2-propoksymetylo/-puryne o temperaturze topnienia 122-123°C, 9-/1,3-dv;upropanoiloksy-2-propoksymetylo/-guanine o temperaturze topnienia 191-193°C, 9-/1,3-dwu-n-butanoiloksy-2-propoksymetylo/-guanine o temperaturze topnienia 199-201°C, 9-/l,3-dwu-/2-metylopropanoiloksy/-2-propoksymetylo7-guanine, 9-/1,3-dwu-n-pentanoiloksy-2-propok3ymetylo/-guanine o temperaturze topnienia 193-198°Cf 9-/1,3-dwu-n-heksanoiloksy-2-propok3*metylo/-guanine o temperaturze topnienia 179-1S1°Cf 9-/1,3-dwu-/4-metylopentanoiloksy/-2-propoksymetylo/-guanine o temperaturze topnienia 155,5— 186,5°Cf 9-/1,3-dT.vu-metoksyacetyloksy-2-propoksy^etylo/-guanine o temperaturze topnienia 183-185°" i 9-/193-dwu-/3-karboksypropanoiloksy/-2-propoksymetylo/-guanine o temperaturze topnienia 140-144°C.Przyklad III. Do roztworu 1,0 g 9-/1,3-dwu-n-oktanoiloksy-2-propoksymetylo/- -guaniny w 20 ml metanolu dodaje sie 3% roztwór chlorowodoru w metanolu, w ilosci 2 razy wiekszej od wynikajacej z obliczen stechiometrycznych, po czym dodaje sie eter dwuetylowy az do calkowitego wytracania produktu. Osad odsacza sie, przemywa eterem, suszy w powietrzu i przekrystalizowuje, otrzymujac chlorowodorek 9-/1,3-dwu-n-oktanoiloksy-2-propoksymetylo/- -guaniny. v/ podobny sposób mozna wszystkie zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnych Zasad przepro¬ wadzac w sole addycyjne z kwasami, stosujac odpowiednie kwasy, jak np. kwas solny, bromowo- dorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, propionowy, glikolowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, jablkowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, mig¬ dalowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy i p-toluenosulfonowy.10 1^0 556 Przyklad IV. Do zawiesiny 1,0 g chlorowodorku 9-/1,3-dwu-n-oktanoiloksy-2- -propoksymetylo/-guaniny w 50 ml eteru dodaje sie mieszajac rozcienczony roztwór wodny weglanu potasowego w ilosci dwukrotnie wiekszej od obliczonej stechioiaetrycznie i miesza sie az do calkowitego rozpuszczania sie soli, nastepnie oddziela sie warstwe eterowa, przemywa ja dwu- •crotnia woda, suszy nad lig50^ i odparowuje. Otrzymuje sie 9-/1,3-dwu-n-oktanoiloksy-2-propoksy- metylo/guanine w postaci wolnej zasady* W podobny sposób wytwarza sie sole z metalami alkalicznymi monoestrów i dwuestrów c wzorze 1, zwlaszcza tych w których R* i R oznaczaja grupy o wzorze -c/O/R , w którym R' oznacza rodnik 1-adaniantylowy lub 2-metylo-2-propylowy.Przyklad V. Silne dzialanie przeciwwirusowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku uwidoczniaja nizej podane próby.Do prób przygotowuje sie wirus opryszczki zwyklej Ilerpes virus 2, szczep G, w kul¬ turach komórek HE£-2. Wirus adsorbuje sie w ciagu 1 godziny, po czym na komórki naklada sie swieze srodowiska i prowadzi hodowle w temperaturze 35°C az do zakazenia wszystkich komórek.Nastepnie zawiesine komórek zamraza sie w temperaturze -70°Cf po czym odmraza i wiruje, w celu usuniecia resztek komórek. Z cieczy sporzadza sie próbki o okreslonych róznych stezeniach i próbki te przechowuje w temperaturze -70°C do dalszego uzytku. Odwirowana ciecz rozcien- czona w stosunku 16 »' daje w komórkach HEp-2 5096 hodowle o stezeniu nieskutecznym (CCnk0), zas przy rozcienczeniu 10~^f' stanowi dawke, która w przypadku myszy jest w 5096 dawka smier¬ telna (LC^).Grupom po 20 sztuk aamic myszy gatunku Swies Webster, o masie ciala po 15-17 g, po¬ dawano dootrzewnowo 0,2 ml MEM z zawartoscia 10 wspomnianych wyzej dawek LCcq. W celach porównawczych innym myszom podawano dawki 10" LC,-q, aby móc stwierdzic dzialanie przeciw¬ wirusowe* Pd uplywie 6 godzin podawano myszom badane zwiazki. Myszom w grupach po 20 sztuk podawano te zwiazki podskórnie w roztworze solance, stosujac badane zwiazki w ilosci 20 mg na 1 kg ciala myszy. Jednej grupie myszy podano sama solanke. Zabiegi te stosowano po uplywie 24, 48, 72 i 96 godzin od chwili zakazenia myszy wirusem. W badaniach stosowano zwiazki 7 o wzorze 17, w którym oba podstawniki Rf sa jednakowe i maja znaczenie podane w tablicy 1, w której równiez podano wyniki prób, okre£Lone po uplywie 21 dni od zakazenia. Fbdany w ta¬ blicy nosnik SSV jest nosnikiem wytwarzanym przez Syntex Inc., stosowanym przy wytwarzaniu zawiesin.T a b 1 i c a 1 i— i Grupy bedace podstawnikami R' \ie //zorze 17 i i—— i acetylowe j Dawka badanego ¦ srodka mg/kg i i | 20 Przecietna liczba dni utrzymy¬ wania myszy przy zyciu, przy podawaniu im i propanoilowe J 20 j butanoilowe i 20 ! heksanoilowe J 20 i 2,2*dwumetylopropanoilowe | 20 i 1-adamantylokarbonylowe i 20 a) jedno typowe odchylenie.Wyniki podane w tablicy 1 swiadcza o tym, ze sie liczbe myszy utrzymanych przy zyciu, w porównaniu nosnik. nosnika SSV 8,6+1,0a) 8,6+1,0 8,6+1,0 8,6+1,0 8,3+0,9 8,3+0,9 badanego zwiazku; 11,7+2,8 " 12^1+T75 "™6^73 13,4+5,6 r i2.5S7~ t 1^7+2,1 przez podanie badanych srodków zwiesza z liczba myszy, którym podano sam140 556 11 Przyklad VI, Grupom po 5 samców myszy Swiss Webster (Slmonsen) o masie ciala po okolo 25 g podawano podskórnie zwiazki o wzorze 17, w którym oba podstawniki R7 maja zna¬ czenie podane w tablicy 2. Zwiazki te podawano tylko raz i nastepnie obserwowano myszy w ciagu 21 dni. Nie stwierdzono zadnych przypadków smiertelnych przy dawkach podanych w tej ta¬ blicy. Zwiazki te nie dzialaja wiec toksycznie.Tablica 2 r n Grupy Rf we wzorze 17 Dawka mg/kg Liczba i Liczba przy- i myszy | padków smier- i } telnych J -v ~ ~—? LI^o 2 , 2-dwumetylopropanoilowe 415 830 1660 3320 5 5 5 5 0 0 0 0 I 3320 mg/kg ¦r dwu-1 -adamantylokarbonylowe 568 1136 2272 4544 i i i i -*- 0 0 o o dwu-n-dekanoilowe 497 994 1988 3976 0 0 0 0 4544 mg/kg 3976 mg/kg Próba kontrolna Zastrzezenia patentowe 1.' Sposób wytwarzania nowych 9-/1,3-dwuacyloksy-2-propoksymetylo/-puryn o ogólnym 12 7 wzorze 1, w którym R i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R , w którym R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2-9 atomach wegla, rodnik 1-adamantylowy, grupe 2-karboksyetylowa lub grupe karboksymetylowa, R* oznacza grupe aminowa, R oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkoksyIowa o 1-6 atomach wegla, grupe aminowa, grupe tio lub grupe alkilotio o 1-6 atomach wegla, R razem z fr ozna¬ czaja wiazanie pomiedzy atomami wegla i azotu, albo R oznacza atom wodoru, a R^ razem z R oznaczaja grupe ketonowa, jak równiez soli tych zwiazków z metalami albo addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 16, w którym fc, R , fr i R Baja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu karboksylowego, po czym otrzy¬ many zwiazek o wyzej opisanym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego addycyjna sól z kwasem lub w sól z metalem alkalicznym, albo zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie prze¬ prowadza sie w zwiazek wolny. 2. Sposób wytwarzania nowych 9-/1,3-dwuacyloksy-2-propoksymetylo/-puryn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze -C/o/R , w którym R7 oznacza grupe hydroksyalkilowa o 1-8 atomach wegla, FT oznacza 'grupe o wzorze -C/O/R , w którym R' ma wyzej podane znaczenie lub oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla, rodnik 1-adamantylowy, grupe 2-karboksyetylowa lub grupe karboksymetylowa, Br oznacza grupe aminowa, R oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, grupe aminowa, grupe tio lub grupe alki¬ lotio o 1-6 atomach wegla, R razem z R5 oznaczaja wiazanie pomiedzy atomami wegla i azotu, albo R oznacza atom wodoru, a R razem z R oznaczaja grupe ketonowa, jak równiez soli tych zwiazków z metalami lub addycyjnych soli z kwasmi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 16, w którym R5, R , R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bez¬ wodnikiem kwasu karboksylowego, po czym otrzymany zwiazek o wyzej opisanym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego addycyjna sól z kwasem lub w sól z metalem alkalicznym, albo wytwo¬ rzona sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek.140 556 R5 R* CHzOCHCHrOR1 (HOR2 Wzór 1 Trl CH2OCHCH2OR1 CH20R* p< Mfrór fa J 1 R2AN^7 CHXCHCH-R5 R6 R3R« Wzór2 Wzór3 R5 " R9"HyK CH20CHCH20H Wz6r i6 * 6wh o /\ CH2CHCH2Cl CH2OCrfe-@- Wzór4 ^H20H CH-OCH, CH2OCH Wzór 6 f® Wzór 5 CH2OCH2~<^) CH2OCH2^) CH2OCH2Cl — CHjOC^OCCHa ! o CHjOCH Wzór 7 ¦© Schemat 1140 556 0 Wzór8 »W« —S caCN^f " ¦ H C-CH, 6 Wzór 9 ? CHjOCHjOCCHj CH20CH2^ Wzór 7 CHr O HN^yN H CHjOCHCH 9 i I_.) o CH3CN' ^°-CH2^0 ^N^N ch2och2hO h WzórK) 2 2 Vr7 CHjOCHCHjOH CH20H Schemat 2cz.1 ' Wzór 11 H CH20CHCH20H 6*2 OH « Wzór 11a H2N-^N-^iy CH2OCHCH2OH CH2OH Wzór 12 O HrfSr^ 7 C^OCHCHjOC^ Schemat 2cz II. CH2°CCH3140 556 HjN I .CH2OCHCH2OCCH3 9 CH20CCH3 0 Wzór 14 AM^k|yj CH2OCHCH2OCCH3 R6 N Ch2occh3 ó Wzór 15 ch2ochch2oa ch2oa Wzór 16c Scherrrat 2cz.IU.HN I N N CH2OCHCH2OR7 CH.OR7 Wzór 17 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1.' Sposób wytwarzania nowych 9-/1,3-dwuacyloksy-2-propoksymetylo/-puryn o ogólnym 12 7 wzorze 1, w którym R i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R , w którym R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2-9 atomach wegla, rodnik 1-adamantylowy, grupe 2-karboksyetylowa lub grupe karboksymetylowa, R* oznacza grupe aminowa, R oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkoksyIowa o 1-6 atomach wegla, grupe aminowa, grupe tio lub grupe alkilotio o 1-6 atomach wegla, R razem z fr ozna¬ czaja wiazanie pomiedzy atomami wegla i azotu, albo R oznacza atom wodoru, a R^ razem z R oznaczaja grupe ketonowa, jak równiez soli tych zwiazków z metalami albo addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 16, w którym fc, R , fr i R Baja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu karboksylowego, po czym otrzy¬ many zwiazek o wyzej opisanym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego addycyjna sól z kwasem lub w sól z metalem alkalicznym, albo zwiazek otrzymany w postaci soli ewentualnie prze¬ prowadza sie w zwiazek wolny.

2. Sposób wytwarzania nowych 9-/1,3-dwuacyloksy-2-propoksymetylo/-puryn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe o wzorze -C/o/R , w którym R7 oznacza grupe hydroksyalkilowa o 1-8 atomach wegla, FT oznacza 'grupe o wzorze -C/O/R , w którym R' ma wyzej podane znaczenie lub oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla, rodnik 1-adamantylowy, grupe 2-karboksyetylowa lub grupe karboksymetylowa, Br oznacza grupe aminowa, R oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, grupe aminowa, grupe tio lub grupe alki¬ lotio o 1-6 atomach wegla, R razem z R5 oznaczaja wiazanie pomiedzy atomami wegla i azotu, albo R oznacza atom wodoru, a R razem z R oznaczaja grupe ketonowa, jak równiez soli tych zwiazków z metalami lub addycyjnych soli z kwasmi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 16, w którym R5, R , R5 i R6 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z bez¬ wodnikiem kwasu karboksylowego, po czym otrzymany zwiazek o wyzej opisanym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego addycyjna sól z kwasem lub w sól z metalem alkalicznym, albo wytwo¬ rzona sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek.140 556 R5 R* CHzOCHCHrOR1 (HOR2 Wzór 1 Trl CH2OCHCH2OR1 CH20R* p< Mfrór fa J 1 R2AN^7 CHXCHCH-R5 R6 R3R« Wzór2 Wzór3 R5 " R9"HyK CH20CHCH20H Wz6r i6 * 6wh o /\ CH2CHCH2Cl CH2OCrfe-@- Wzór4 ^H20H CH-OCH, CH2OCH Wzór 6 f® Wzór 5 CH2OCH2~<^) CH2OCH2^) CH2OCH2Cl — CHjOC^OCCHa ! o CHjOCH Wzór 7 ¦© Schemat 1140 556 0 Wzór8 »W« —S caCN^f " ¦ H C-CH, 6 Wzór 9 ? CHjOCHjOCCHj CH20CH2^ Wzór 7 CHr O HN^yN H CHjOCHCH 9 i I_.) o CH3CN' ^°-CH2^0 ^N^N ch2och2hO h WzórK) 2 2 Vr7 CHjOCHCHjOH CH20H Schemat 2cz.1 ' Wzór 11 H CH20CHCH20H 6*2 OH « Wzór 11a H2N-^N-^iy CH2OCHCH2OH CH2OH Wzór 12 O HrfSr^ 7 C^OCHCHjOC^ Schemat 2cz II. CH2°CCH3140 556 HjN I . CH2OCHCH2OCCH3 9 CH20CCH3 0 Wzór 14 AM^k|yj CH2OCHCH2OCCH3 R6 N Ch2occh3 ó Wzór 15 ch2ochch2oa ch2oa Wzór 16c Scherrrat 2cz.IU. HN I N N CH2OCHCH2OR7 CH.OR7 Wzór 17 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL