FI79851B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 9-(1,3-diacyloxi-2-propoxmetyl) puriner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 9-(1,3-diacyloxi-2-propoxmetyl) puriner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79851B FI79851B FI830254A FI830254A FI79851B FI 79851 B FI79851 B FI 79851B FI 830254 A FI830254 A FI 830254A FI 830254 A FI830254 A FI 830254A FI 79851 B FI79851 B FI 79851B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- guanine
- propoxymethyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1785—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bound
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
- C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 79851
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substituoituja 9-(1.3-diasyylioksi-2-propoksimetyyli)puriineja. - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla 9-(1,3-diacyl-oxi-2-propoxmety1)puriner.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa kaavan (I) mukaista farmakologisesti arvokasta yhdistettä rI,r6 "'’jf’y \ R3 N N' (I) I 1
CH-OCHCH-OR
2 | e. 2 ch2or ja sen happoadditiosuoloja, parhaiten farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, jossa kaavassa R1 on -CiOlR^, jossa R-7 on vety, 1-19 hiiliatominen alkyyli, 2-9 hiiliatominen alkoksialkyyli, 1-adamantyyli, 2-karboksi-etyyli, R2 on -CtOlR-7, jossa R7" tarkoittaa samaa kuin edellä, R3 on vety, NR^R10, jossa Rv ja Rxo tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai 1-6 hiiliatomista alempaa alkyyliä, tai -NHC(0)R®, jossa R® on 1 - 9 hiiliatominen alkyyli, ja (A) R* on halogeeni tai tio ja R* yhdessä ryhmän R® kanssa on yksinkertainen sidos, tai (B) Ra yhdessä ryhmän R* kanssa on ketoryhmä ja R* on vety, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät aikaiimetallisuolat.
Virusinfektiot ovat laajalti levinneitä ja aiheuttavat hyvin erilaisia oireita. Kehon puolustusmekanismi voittaa helposti eräät virusinfektiot, mutta kun tämä puolustusmekanismi on vaurioitunut, nämä infektiot voivat aiheuttaa pysyvää vahinkoa, esim. sokeutta, ja johtaa jopa kuolemaan. Eräs tällainen 2 79351 ryhmä viruksia, joka voi aiheuttaa vakavia infektioita on herpesvirusten ryhmä.
Tällä hetkellä virusinfektioiden hoitoon käytetyt lääkkeet ovat useissa tapauksissa tehottomia tai, jos ne ovat tehokkaita, niitä tarvitaan suurina ja/tai jatkuvina annostuksina, jotka aiheuttavat vakavia sivuvaikutuksia ja/tai toksisuutta. Näin ollen tarvitaan tehokas antiviraalinen aine, joka on tehokas alhaisempina annostuksina kuin tällä hetkellä saatavissa olevat lääkkeet, jolloin mahdollisten sivuvaikutusten ja toksisuuden mahdo11isuus vähenee.
US patentissa no 4 199 574 on esitetty yhdisteet, joilla on seuraava geneerinen kaava: R1 <V\ r2\/~Y ,A)
CHXCHCH-R
k6'*3*4 jossa X on rikki tai happi, R1 on vety, halogeeni, hydroksi, alkoksi, atsidi, tio, alkyylitio, amino, alkyy1iamino tai dial-kyyliamino, R2 on vety, halogeeni, alkyylitio, asyyliamino, amino tai atsidi» R3 on vety, suoraketjuinen tai haarautunut tai syklinen alkyyli, hydroksialkyy1i, bentsyy1ioksialkyy1i tai fenyyli, R* on vety, hydroksi tai alkyyli, R“ on vety, hydroksi, amino, alkyyli, hydroksia 1kyy1i, betsyylioksi, betsoyy-lioksi, bentsoyylioksimetyy1i, sulfamoyy1ioksi, fosfaatti, karboksipropiamyylioksi, suoraketjuinen tai syklinen asyylioksi, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, esim. asetoksi tai kaavan NHCO-Z mukainen substituoitu karbamoyy1iryhmä, jossa Z on alkyyli. aryyli tai aralkyyli valinnaisesti substituoituna 3 79351 useammalla sulfonyylillä, aminolla, karbamoyylillä tai halogeenilla, R* on vety tai alkyyli, edellyttäen että kun X on happi ja Ra, R3, R* ja R* ovat vetyjä, R1 ei ole amino tai metyyliamino, kun Rs on vety tai hydroksi, tai sen suola.
Edellä esitetyn kaavan mukaisella yhdisteryhmällä ja niiden farmaseuttisesti hyväsyttävillä happoadditiosuoloilla ilmoitetaan olevan antiviraalinen aktiivisuus. Kts. myös Tetrahedron Letters. 21, 327-30 (1980), US patentti no 4 294 831 ja US patentti no 4 347 360.
Nyttemmin on havaittu, että substituoidut 9-(l,3-diasyylioksi- 2-propoksimetyyli) puriinit ja niiden suolat ovat erityisen aktiivisia antiviraalisiä aineita.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että (a) yhdiste, jonka kaava on R5 R6 "'t jC) i CH-OCHCH.OH 2 | 2
CHjOH
saatetaan reagoimaan korboksyylihappoanhydridin kanssa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja Ra ovat -C(0)R7, tai 4 79351 (b) yhdiste, jonka kaava on rS^r6 -Λ> yl N^\ N · CH-OCHCH-OR1 2 1 22 ch2or saatetaan reagoimaan jääetikan kanssa, jossa kaavassa Y1 on trietyyli-suojattu aminoryhmä, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja Ra ovat -C(0)R7', tai (c) yhdiste, jonka kaava on R5 R6 i 1)
CH-OCHCH-OH 2 I 2 CH2OH
saatetaan reagoimaan disykloheksyylikarbodi-imidin ja korbok-syylihapon kompleksin kanssa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R1 ja Ra ovat -C(0)R,r, tai (d) muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste happoadditiosuoIäkseen, tai (e) muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste alkaalimetal1isuo-lakseen, tai 5 79351 (f) muunnetaaan happoadditiosuola vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja (g) muunnetaan aikaiimetallisuola vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
Seuraavilla termeillä on annetut merkitykset keksinnön kuvauksessa ja mukaan liitetyissä patenttivaatimuksissa, ellei toisin ole mainittu.
Nimitys "alkyyli" tarkoittaa suoraa tai haarautunutta yksiva-lenssista substituenttia, joka muodostuu vain hiilestä ja vedystä ja joka ei sisällä tyydyttämättömyyttä ja jossa on 1 - 19 hiiliatomia. Alkyylista ovat esimerkkejä metyyli, etyyli, pro-pyyli, i-propyyli, n-butyyli, i-butyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, 2-metyyli-2-propyyli, n-petnyyli, n-heksyyli, i-hek-syyli, n-oktyyli, n-dekyyli, n-tetradekyyli ja n-nonadekyyli. Nimitys "alempialkyyli" tarkoittaa edellä määriteltyjä alkyy-liryhmiä, jotka kuitenkin sisältävät 1-6 hiiliatomia. Nimitys "alkoksialkyyli" tarkoittaa alkyyli-O-alkyleeniä, jossa alkyyli tarkoittaa samaa kuin edellä ja alkyleeni on kaksiva-lenssinen alkyyliryhmä. "Alkoksiakyylista" ovat esimerkkejä metoksimetyyli, i-propoksimetyyli, n-oktanyylioksimetyyli ja etoksipropyy1i.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat" tarkoittavat niitä suoloja, jotka ovat biologisesti tehokkaita ja joilla on vapaan yhdisteen biologinen tehokkuus ja ominaisuudet ja jotka eivät ole biologisesti muulla tavoin ei-toivottuja. Suolan muodostukseen sopivia happoja ovat epäorgaaniset hapot kuten suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, forsforihappo ja vastaavat, ja orgaaniset hapot kuten trifluorietikkahappo, me-taanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonhappo ja vastaava.
6 79851 "Farmaseuttisesti hyväksyttävät aikaiimetallisuolat" tarkoittavat karboksietyy1iryhmän vapaan karboksiryhmän metallisuolo-ja. Aikaiimetalleista ovat esimerkkejä natriumkalium.
Määritelmä "Re yhdessä ryhmän R* kanssa on keto" käsittää tau-tomeerisen hydroksimuodon, mutta yksinkertaisuuden vuoksi keto-muotoa käytetään edustamaan kumpaakin tautomeerista muotoa.
Eräs suositeltu kaaavan (I) mukaisten yhdisteiden ryhmä on ryhmä, jossa R3 on amino, R* on vety ja R® yhdessä ryhmän R* kanssa on keto (kaavan (Ia) infra mukaiset yhdisteet). Toinen suositeltu ryhmä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä on ryhmä, jossa R3 on amino ja R* on vety tai tio ja RA yhdessä ryhmän Rs kanssa on sidos. Näiden ryhmien eräs suositeltu alaryhmä on ryhmä, jossa sekä R1 että R2 on -C(0)R7. Vieläkin parempana pidetty alaryhmä on ryhmä, jossa R7 on 1 - 5 hiiliatominen alkyyli, jolloin Ή7 on kaikkein parhaiten metyyli tai etyyli. Vieläkin parempana pidetty tämän alaryhmän alaryhmä on ryhmä, jossa R7 on 1 - 5 hiiliatominen alkyyli, jolloin R7 on kaikkein parhaiten metyyli tai etyyli.
Kaavan (I) mukaisella kohdeyhdisteellä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on tehokas antiviraalinen aktiivisuus annettuna lämminverisille ja kylmäverisille eläimille, erityisesti nisäkkäille, linnuille ja kaloille, mutta ennen kaikkea ihmisille. Oheisen keksinnön mukaisella yhdisteellä on esimerkiksi erinomainen aktiivisuus herpes simplex 1 ja 2 viruksia ja lähisukuisia viruksia kuten sytomegalovirusta, Epstein-Barr-virusta ja varicella Zoster- virusta sekä virushepatiittiä kuten hepatiittiä B vastaan. Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä, joissa R1 ja Ra ovat -CiOJR'7, jossa R7” on etyyli, so. dipropa-noaattiesteri1lä on ominaisuuksia, jotka tekevät sen erityisesti sopivaksi virusinfektioiden hoitoon. Tämä esteri liukenee paremmin vesiliuoksiin kuin mitä voitaisiin odottaa viereisten homologien liukoisuuden perusteella, jolloin dipropanoaatties- 7 79851 teri sopii erityisesti parenteraaliseen antamistapaan. Dipropa-noaatti on lisäksi paremmin biokäyttökelpoinen.
Antiviruskäyttöön sopivaa kohdeyhdistettä sisältävät farmaseuttiset seokset, sekä eläimille että ihmisille, valmistetaan alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä yleisesti tunnettuja apuaineita sisältävinä. Yleisesti tunnustettu tällaisten menetelmien ja apuaineiden oppikirja on Remington's Pharmaceutical Sciences. E.W. Martin, (Mark Pubi. Co., 15h Ed.. 1975). Kaavan (I) mukaisille yhdisteille voidaan farmaseuttisina seoksina käyttää myös liposomeja käyttämällä alalla tunnettuja menetel-miä/esimerkiksi kuten on kuvattu julkaisuissa: Szoka, F. Jr., et ai, Ann.Rev.Biophys. Bioeng. 9:467-508 (1980), Schullery, S.E. et ai. Biochemistry 19:3919-23 (1980), ja Gregoriadin, G. et ai " Liposomes in Biological Systems", John Wiley and Sons (1980)/.
Keksinnön mukaan valmistettu yhdiste voidaan antaa parenteraa-lisesti (esim. injisoimalla intravenöösisti, subkutaanisti, intraperitoneaalisesti tai intramuskulaarisesti), oraalisesti, paikallisesti, rektaalisti tai intranasaalisti.
Seokset annetaan oraalisesti tai parenteraalisesti, vapaana emäksenä laskettuna, noin 0,1 - 300 mg/kg, parhaiten 1,0-30 mg/kg suuruisina annostasoina. Niitä käytetään ihmisillä yksikköannostusmuodossa, jotka annetaan 1-5 kertaa päivässä 1 - 500 mg/yksiköannos. Oraalisessa antamistavassa voivat hienojakoiset jauheet tai rakeet sisältää laimennusaineita, dispergointiaineita ja/tai pinta-aktiivisia aineita ja ne voivat olla kerta-annoksena, vedessä tai siirapissa, kapseleissa tai pusseissa kuivassa tilassa tai vedettömässä liuoksessa tai suspensiossa, joissa voi olla mukana suspendointiainetta, tableteissa, jolloin mukana voi olla sideaineita ja voiteluaineita, suspensiossa vedessä tai siirapissa, tai aerosolissa. Haluttaessa tai tarvittaessa mukana voi olla maustamisaineita.
β 79851 säilöntäaineita, suspendointiaineitä, sakeuttimia tai eraulgoin-tiaineita. Parhaina pidetään tabletteja ja lääkerakeita ja nämä voivat olla päällystettyjä. Kaavan (I) yhdisteen määrä formu-laatiossa voi vaihdella välillä 0,1 paino-% - 99 paino-% tai enemmän laskettuna koko formulaatiosta ja noin 1 - 99,1 paino-% apuainetta. Yhdistettä on parhaiten mukana 10 - 95 paino-%.
Parenteraalisessa antamistavassa tai annettaessa tippoina, kuten silmäinfektioissa, yhdiste voi olla vesiliukoisessa kon-sentraatiossa noin 0,1 - 10 %, mielummin noin 0,1 - 7 %. Liuos voi sisältää antioksidntteja, puskureita ja muita sopivia lisäaineita.
Silmän tai muiden ulkoisten kudosten, esim. suun ja ihon, infektioita varten seokset annetaan vaihtoehtoisesti mielummin paikallisesti potilaan kehon infektoituneeseen osaan voiteena, kermana, aerosolina tai jauheena, parhaiten voiteena tai kermana. Yhdisteitä voi olla voiteessa, esim. vesiliukoisen voide-pohjan kanssa, tai kermassa, esim. öljyn kanssa vesikermapoh-jassa, konsentraatiossa noin 0,1 - 10 %, parhaiten 0,1 - 7 %, kaikkein parhaiten noin 3,0 % (paino/tilavus). Virusinfektiot voidaan lisäksi hoitaa käyttämällä US patentissa 4 217 Θ9Θ kuvatunlaista systeemiä, jossa lääke vapautuu hitaasti.
Aerosolin antamista varten aktiivinen ainesosa tuodaan parhaiten hienojakoisessa muodossa yhdessä pinta-aktiivisen aineen ja ponneaineen kanssa. Aktiivisteen ainesosien tyypillisiä prosenttimääriä ovat 0,01 - 20 paino-%, parhaiten 0,04 - 1,0 %.
Pinta-aktiivisten aineiden täytyy luonnollisesti olla toksit-tomia ja parhaiten ponneaineeseen liukoisia. Tyypillisiä tällaisia aineita ovat 6-22 hiiliatomisten rasvahappojen esterit tai osittaisesterit, kuten kapronihappo, oktaanihappo, lauriinihappo, palmitiinihappo, steariinihappo, linolihappo, 1inoleenihappo, olesteariinihappo ja öljyhappo alifaattisen 9 79851 moniarvoisen alkoholin tai sen syklisen anhydridin kanssa kuten esim. etyleeniklykooli, glyseroli, erytritoli, arabitoli, mannitol i, sorbitoli, sorbitolista peräisin olevat heksitolianhyd-ridit (tavaramerkillä "Span" myydyt sorbitaaniesterit) ja näiden estereiden polyoksietyleeni ja polyoksipropyleenijohdokset. Sekaestereitä kuten seka- tai luonnon glyseridejä voidaan käyttää. Parhaana pidettyjä pinta-aktiivisia aineita ovat oleaatit ja sorbitaani, esim. ne joita myydään tavaramerkillä "Arlacel C" (sorbitaaniseskvioleaatti), "Span 80" (sorbitaanimonooleaat-ti) ja "Span 85" (sorbitaanitrioleaatti). Pinta-aktiivinen aine voi muodostua seoksesta 0,1 - 20 paino-%, parhaiten 0,25 - 5 *.
Loput seoksesta on tavallisesti ponneainetta. Nesteytetyt ponneaineet ovat tyypillisesti kaasuja ympäristön olosuhteissa ja tiivistettyjä paineen alaisina. Sopivia nesteytettyjä ponneaineita ovat esim. alemmat alkaanit, jotka sisältävät hiiliatomeja viiteen asti, kuten butaani ja propaani, ja parhaiten fluoratut ja fluoriklooratut alkaanit, joita esim. myydään tavaramerkillä "Freon". Voidaan käyttää myös edellä mainittujen ponneaineiden seoksia.
Aerosolia valmistettaessa täytetään sopivalla venttiilillä varustettu säiliö ponneaineella, joka sisältää hienojakoista aktiivista ainesosaa ja pinta-aktiivista ainetta. Ainesosat pysyvät näin korotetussa paineessa venttilistä vapautumiseensa asti.
Tämän keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet tai niitä sisältävät seokset ovat myös hyödyllisiä hoidetteassa muita nisäkkäitä kuin ihmisä, lintuja, esim. kananpoikia ja kalkkunoita, ja kylmäverisiä eläimiä esim. kaloja. Näillä uusilla yhdisteillä ja niitä sisältävillä seoksilla on esim. sama antiviraalinen aktiivisuus seuraavia ihmisillä esiintymättömiä viruksia vastaan, joista luettelossa on käytetty englanninkielisiä nimityk- 10 79851 siä:
Sciruid herpesvirus 1
Cavlid herpesvirus 1
Lagomorph herpesvirus 1
Phasianid herpesvirus 1
Phasianid herpesvirus 2 (Marek'in tauti)
Turkey herpesvirus 1 Anatid herpesvirus 1 Catfish herpesvirus 1 Equid herpesvirus 3 Bovid herpesvirus 1 Bovid herpesvirus 2 Bovid herpesvirus 3 Bovid herpesvirus 4 Pig herpesvirus 1 Pig herpesvirus 2 Murid herpesvirus 1 Cebid herpesvirus 1 Cebid herpesvirus 2 Tupaiid herpesvirus 1 Canine herpesvirus 1 Feline herpesvirus 1 Equid herpesvirus 1 Equid herpesvirus 2
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä voidaan estää ja/tai käsitellä lintujen virustauteja kuten Marek'in tautia ja vastaavia eläinlääketieteessä yleisesti tunnetuilla menetelmillä kuten inji-soimalla linnut yhdistettä sisältävillä yhdisteellä tai lisäämällä tämän keksinnön mukaista yhdistettä rehuun tai juomaveteen.
Kalat, jotka ovat suljetulla alueella kuten lammikossa, akva-riumissa tai säiliössä, voidaan myös käsitellä virusinfektioita il 79851 vastaan kuten herpesmäisiä viruksia, esim. CCV- virusta (channel catfish virus), herpes- virus salomones- tautia, Nerka- virusta ja vastaavia vastaan lisäämällä yhdistettä suoraan lammikon, akvariumin tai säiliön veteen tai lisäämällä yhdistettä rehuun.
Tässä esitettyjen yhdisteiden ja seosten yksityikohtaisempi antamistapa riippuu pakostakin hoidettavan kohteen tarpeesta, hoitotyypistä ja luonnollisesti hoitavan henkilön arviosta. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan (X) (infra) mukaisista yhdisteistä ja kaavan (XIV) mukaisista yhdisteistä, joissa A on vety (infra). Nämä yhdisteet valmistetaan reaktiokaaviolla Ib. Kaavan (V) mukainen välituote, jota käytetään reaktiokaaviossa Ib, valmistetaan reaktiokaaviolla Ia.
Reaktiokaavio Ia dl^CHCH2Cl -» <pH2OCH2 1111 ΪΗ2°Η /XV -- CH20CH2-^O/ (III) ch2och2-^o) 9h2och2“(2) ch2och2ci -9- iH20CH20(j:CH3
iH20CH2-(O) O
(iv) cH2ocH2-<Cy (V) i2 7 9 8 51
Reaktiokaavio Ib fV\
hV'V'^'Y chJ^^Y
2 M J H C-CH-
(VI) (VII) £ J
I + (V) ίλΧ> CH-CN TT I ,—, H CH20CHCH20-CH2-/Oy (viii) ch2och 2-(o) i3 79851 π
J H CHo0CHCHo0H
/TY) 2 I 2
CH2OH
V
0 hn^V^\
H CH2OCHCH2OH
(iXä) CH2OH
X
IjO
z ch2ochch_oh <_
(X) CH2OH
y ώθ , Η,ΙΓΤΚ I Π 2 CH2OCHCH2OCCH3 (ΧΙ) ΐκ,οςοΗ.
ä 3 14 79851 ci <V\ Η-Ν^Ν-^ι ί|
CH-OCHCH OCCH
(XII) CH,OCCH^ 2l 3 xVv
Cl rl j II
ch9ochch_occh.
(XIII) ilKOCCH, 2ϋ 3 i - ,ά>
CH-OCHCH OA
(XIV) Δ 1 ^
X } CH2OA
jossa A on vety tai asetyyii ja R3 ja R* on määritelty seuraa-vassa taulukossa: R3 R*
a) NHs OR
b) NHa SH
c) H SH
II
is 79351
Kaavan (III) mukainen yhdiste valmistetaan reaktiokaaviossa Ia lisäämällä tipoittaan epikloorihydriiniä (II) valinnaisesti substituoidun bentsyylialkoholin aikaiimetal1isuolan, parhaiten natriumsuolalluokseen liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, heksametyylifosforiamidissa, heksametyy-li fosformidissa, dimetyylisulfoksidissa, sulfolaanissa, tetra-hydrofuraanissa ja dioksaanissa lämpötilassa noin 0 - 100*C, parhaiten noin 15 - 40’C. Reaktioseosta sekoitetaan noin 10 - 24 tuntia, parhaiten noin 12 - 18 tuntia lämpötilassa noin 0 - 100*C, parhaiten noin 20 - 50*C.
Kaavan (III) mukainen yhdiste kloorimetyloidaan kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi kuplittamalla kuivaa kloorivetykaasua yhdisteen ja paraformaldehydin liuoksen halogenoidussa hiilivety 1iuottimessa kuten dikloorietaanissa, kloroformissa, dikloo-rimetaanissa tai 1,1,2-trikloorietaanissa jäähdytettynä lämpötilaan noin 0 - 25*C, parhaiten lämpötilassa noin 0*C. Kloorivetykaasua lisätään 30 minuutin - 3 tunnin aikana, parhaiten 1-2 tunnin aikana, kunnes paraformaldehydi liukenee. Liuos pidetään lämpötilassa noin 0 - 10*C noin 12 - 48 tuntia, parhaiten noin 0 - 5*C noin 16 - 24 tuntia.
Kaavan (V) mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla alkalime-talliasetaatti kuten natriumasetatti reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen, joka on liuotettu liuottimeen kuten dimetyy-liformamidiin, tetrahydrofuraani in, dimetyyliasetamidiin, hek-sametyylifosforiamidiin, dimetyylisulfoksidiin, sulfolaaniin ja sioksaaniin, kanssa lämpötilassa noin 0 - 45’C, parhaiten noin 0 - 25*C. Liuosta sekoitetaan noin 5 - noin 24 tuntia, parhaiten noin 10 - noin 18 tuntia lämpötilassa noin 10 - noin 30*c, parhaiten lämpötilassa noin 15 - 25*C.
Kaavan (VII) mukainen yhdiste valmistetaan reaktiokaaviossa Ib kuumentamalla sellaisenaan guaniiniä (VI) ja etikkahappoanhyd-ridiä refluksoiden noin 10 - 24 tuntia, parhaiten noin ie 79351 12 - 18 tuntia.
Kaavan (VII) mukainen N3 ,9-diasetyyliguaniini ja kaavan (V) mukainen yhdiste saatetaan sellaisenaan reagoimaan kaavan (VIII) mukaiseksi yhdisteeksi tai liuottimessa kuten dioksaa-nissa, sulfolaanissa ja vastaavassa, kun mukana on katalyyttinen määrä happoa kuten bis (p-nitrofenyyli) fosfaattia, tolueenisulfonihappoa, metyylifosfonihappoa tai dikloorietik-kahappoa, parhaiten bis (p-nitrofenyyli) fosfaattia lämpötilassa noin 75 - 200*C, parhaiten noin 110 - 180eC. Reaktio suoritetaan yleensä käyttämällä 0,8 - 1,2 moolia kaavan (V) mukaista yhdistettä kaavan (VII) mukaisen yhdisteen moolia kohti.
Bentsyyliryhmän suojaryhmät poistetaan kaavan (VIII) mukaisesta yhdisteestä hydraamalla katalyyttisesti kaavan (IX) mukaiseksi yhdisteeksi. Katalyytti kuten palladium/hiili lietteenä lisätään liuottimeen kuten vesipitoiseen metanoliin liuotettuun kaavan (VIII) mukaiseen yhdisteeseen. Vetyä lisätään liuokseen 1,05 - 14 kg/cma paineessa, parhaiten 2,1 - 5,6 kg/cma paineessa.
Kaavan (IX) mukainen yhdiste valmistetaan deasetyloimalla kaavan (IX) mukainen yhdiste emäksellä kuten ammoniakilla liuotettuna alkoholiin kuten metanoliin. Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen liuosta ja emästä sekoitetaan noin 5-36 tuntia, parhaiten noin 10 - 24 tuntia lämpötilassa noin 10 - 30 *C, parhaiten lämpötilassa noin 15 - 25*C.
Kaavan (X) mukainen yhdiste voidaan esteröidä kaavan (XI) mukaiseksi diasetaatiksi saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste ja ylimääräinen etikkahappoanhydridi reagoimaan joko sellaisenaan tai liuottimessa kuten dimetyyliformidissa,dimetyyliaseta-midissa ja vastaavassa huoneenlämpötilassa 2-3 päivän aikana.
Kaavan (XII) mukainen yhdiste voidaan valmistaa saattamalla i7 79 351 kaavan (XI) mukainen yhdiste reagoimaan fosforioksikloridin kanssa, julkaisussa J.Org.Chem. 28:945, 1963 kuvatulla menetelmällä. Kaavan (XI) mukainen yhdiste lisätään fosforioksi-kloridin liuokseen Ν,Ν-dietyylianiliissä huoneenlämpötilassa. Suspensioita kuumennetaan refluksoiden 2-30 minuuttia, parhaiten 2-5 minuuttia. Ylimääräinen fosforioksikloridi poistetaan ja tuote otetaan talteen tavanomaisin keinoin kuten uuttamalla orgaanisella liuottimena ja sen jälkeen kromatografoi-malla.
Kaavan (XII) mukainen yhdiste voidaan kloorata pitemmälle muodostamalla diatsosuola natriumnitriitin kanssa suolahapossa, kuten on kuvattu julkaisussa J.Org.Chem. 31:3258, 1966. Yhdisteeseen (XII) vesipitoisessa suolahapossa lisätään natriumnit-riittiä vedessä 0 - 5*C. Liuos laimennetaan vedellä ja ylimääräinen suolahappo neutraloidaan vesipitoisella ammoniakilla ja yhdiste (XIII) otetaan talteen alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä kuten uuttamalla orgaanisella liuottimella ja sen jälkeen kromatografoimalla.
Kaavan (XIV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavojen (XII) ja (XIII) mukaisista yhdisteistä alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Kts. esim. "Heterocyclic Compounds - Fused Pyrimidines osa II Purines, toim. D.J. Brown (1971) Wiley-Intersciense” js US patentti no 4 199 574, joka patentti on tässä yhteydessä esitetty viitteenä. Kts. edellä ollutta taulukkoa kaavan (XIV) a-j mukaisille yhdisteille.
Kaavan (XlVb) mukainen yhdiste, jossa A on vety, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (XII) reagoimaan tiourean kanssa liuotettuna liuottimeen kuten isopropanoliin ja kuumentaen refluksoiden 1-2 tuntia. Muodostunut tiourea-addukti hajoite-taan alkalilla kuten vesipitoisella ammoniakilla tioiyhdasteeksi . Reaktio aiheuttaa myös esteriryhmien hydro1isoitumisen.
ie 79351
Kaavan (XlVa) mukaiset yhdisteet, joissa A on vety ja R on alempi alkyyli, valmistetaan yhdisteestä (XII) käsittelemällä sopivan aikaiimetallialkoksidin kuten natriummetoksidin alkoho-liliuoksella metanolissa huoneenlämpötilassa tai lievästi kuumentaen.
Eri kaavojen (XIV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yhdisteestä (XIII).
Kaavan (IXa) mukaiset yhdisteet, jossa Re on jokin muu kuin metyyli, voidaan valmistaa suojaamalla yhdisteen (IX) hydroksi-ryhmät trityyli- suojausaineella, josta on käytetty määritelmää infra, deasetyloimalla aminotyppi, saattamalla deasetyloitu yhdiste reagoimaan sopivan happokloridin kanssa ja poistamalla suojaryhmät jääetikka vedellä.
He yhdisteet (XIV), joissa A on asetyyli, voidaan hydrolysoida alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä kuten happohydrolyy-siliä tai emäshydrolyysi1lä.
Yhdiste (XIVc), jossa A on vety, valmistetaan saattamalla kaavan (XlVh) mukainen yhdiste reagoimaan natriumnitriitin kanssa etikkahapossa 6-ketoyhdisteeksi. joka vuorostaan kloorataan alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä kloorausaineella kuten fosfofyylikloridilla, fosforipentakloridi1 la ja vastaavalla. 6-kloorivälituote käsitellään edellä kuvatulla tavalla tiourealla.
Seuraavat kaavan (XIV) mukaiset yhdisteet, joissa A on vety, voidaan esimerkiksi valmistaa jollakin edellä tarkastellulla menetelmällä tai niiden yhdistelmällä: 2-amino-6-tio-9-(l,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-puriini, sp. 155 - 157*C, 2-amino-6-metyy1 it io-9-(1,3-dihydroks i-2-propoksimetyy1i)puri i- 19 79851 ni. protoni-NMR (300MHz) 8,04 (H8), 6,53 (NH*), 5,53 (H*i).
3,25 - 3,44 (H’a. H'e), 3,51 - 3,59 (H'<*), 2,58 (S metyyli), 2,6-diamiono-9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyy1i) puri ini, sp. 174 - 180’C,
2-amino-6-metyyliamino-9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)pu-riini, sp. 153-159’C
6-k1oori-2-ami no-9-(1,3-dihydroks i-2-propoks imetyy1i) pur i i n i, sp. 197,5 - 198.5’C, 2-amino-9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyy1i) puri ini, sp. 152 - 154*C.
Kaavan (I) mukaiset diesterit voidaan valmistaa alalla yleisesti tunnetuilla esteröintimenetelmi1lä. Esimerkiksi kaavan (I) mukaiset diesterit, joissa R7 on alempialkyyli, voidaan valmistaa saattamalla kaavojen (X) ja (XIV) mukaiset yhdisteet, joissa A on vety, sopivan happoanhydridin ylimäärän kanssa joko sellaisenaan tai liuottimessa kuten dimetyyliformamidissä, dimett1iasetamidissa, N-metyylipyrrolidiinissa ja vastaavassa. Reaktiokomponenttia sekoitetaan 1-5 päivää, parhaiten 2-3 päivää 0 - 50*C:ssa, parhaiten huoneenlämpötilassa katalyytin, esim. 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa. Yhdisteitä (X) tai (XIV) ja happoanhydiridiä käytetään moolisuhteessa noin 1:10 - 100.
Nämä happoanhydridit ovat helposti saatavissa tai jos näin ei ole, ne voidaan valmistaa alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä, kuten kuumentamalla happoa etikkahappoanhydridin tai asetyylikiorodon läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaiset diesterit, joissa R7 on vety, voidaan valmistaa edellä kuvatulla menetelmällä käyttämällä muurahaishapon ja etikkahapon seka- anhydridiä, joka voidaan valmistaa kuumentamalla muurahaishappoa ja etikkahappoanhydridiä sellaisenaan 0 - 40‘C:ssa.
jo 79351
Toinen menetelmä valmistaa kaavan (I) mukaisia diestereitä, joissa ryhmällä R7' on kaikki esitetyt merkitykset, on että ensin käsitellään kaavan (XI) tai (XIV) mukainen yhdiste, jossa A on asetyyli ja R3 on amino, trityyli- suojausaineella kuten trifenyylimetyylikloridilla (trityylikloridi). 4-metoksifenyy-lidifenyylimetyylikloridilla (mono-metoksitrityylikloridi) ja vastaavalla. Trityyli- suojausainetta on helposti saatavissa, mm. Aldrich Chemical Co. yhtiöstä. Reaktiokomponentteja liuot-timessa kuten dimetyyliformamidissa, pyridiinissä ja vastaavassa, kuumennetaan yhdessä katalyytin, esim. 4-dimetyylpyridinin, kanssa 40 - 70*C:ssa, parhaiten 45 - 60*C:ssa 8-24 tuntia, parhaiten 12 -18 tuntia. Yhdiste, jossa amino on suojattu, eristetään tavanomaisin keinoin kuten kiteyttämällä ja asetaat-tiryhmät hydrolysoidaan emäksellä kuten aikaiimetal1ihydroksi-dilla, esim. natriumihydroksidi 1 la ja kaliumhydroksidilla, tai ammoniummhydroksidi11a.
Dihydroksiyhdiste ja katalyytti kuten 4-dimetyyliamminopyridii-ni pyridiinissä lisätään tipoittaan kyseiseen tulevaan happo-kloridiin joko sellaisenaan tai 1iuottimessa kuten metyleeni-kloridissa, dikloorietaanissa ja vastaavassa. Reaktiokomponent-tia sekoitetaan huoneenlämpötilassa 10 - 24 tuntia, parhaiten 12 - 18 tuntia. Tuote eristetään alalla yleisesti tunnetulla menetelmällä kuten kromatografoimalla. Aminoryhmän suojaryhmät poistetaan käsittelemällä orgaanisella hapolla kuten jääetikal-la, trifluorietikkahapolla ja vastaavalla kuumentamalla 60 -100‘C:ssa, parhaiten 60 - 80‘C 1-12 tuntia, parhaiten 1-5 tuntia. Tuote eristetään kromatografoimalla tai kiteyt-tämällä.
Edellä kuvattujen yhdisteiden (XI) ja (XIV) aminoryhmä voidaan myös suojata saattamalla yhdisteet reagoimaan N,N-dime-tyyliformamidin asetaaliin, joka on saatavissa mm. Aldrich Chemical Co. yhtiöstä, kanssa ja sen jälkeen jatkamalla edellä tarkastellulla tavalla.
2i 79 8 51
Happokloridit ovat helposti saatavissa tai jos näin ei ole ne voidaan valmistaa saattamalla kyseiseen tuleva happo reagoimaan kloorausaineen kuten forforitrikloridin, fosforipentaklo-ridin tai tionyylikloridin kanssa alalla yleisesti tunnetuissa reaktio-olosuhteissa.
Kaavan (I) mukaiset diesterit, joissa R3 on amino, R® on yhdessä ryhmän R* kanssa keto ja R* on vety ja R7 on 7 - 19 hiili-at-minen alkyyli, 7-19 hiiliatominen alkenyyli, 2-metyyli-2-propyyli tai 1-adamantyyli, voidaan myös valmistaa esteröimällä sopivan happokloridin kanssa. Happokloridi liuotetaan liuotti-meen kuten metyleenikloridiin, diklorietaaniin ja vastaavaan, ja lisätään kaavan (IX) mukaiseen yhdisteeseen, joka on liuotettu liuottimeen kuten pyridiiniin, plutidiineihin ja vastaaviin. Reaktiokomponenttia sekoitetaan 9-24 tuntia, parhaiten 16 - 24 tuntia 15 - 50*C:ssa, parhaiten huoneenlämpötilassa. Aminoryhmä deasyloidaan käsittelemällä emäksen alkoholiliuoksella kuten ammoniumhydroksidin metanoliliuoksella.
Toinen kaavan (I) mukaisten diestereiden, joissa R7 on 7 - 19 hiiliatominen alkyyli, valmistusmenetelmä on, että kaavojen (X) tai (XIV) mukaiset yhdisteet, joissa A on vety, saatetaan reagoimaan disykloheksyylikarbodi-imidin kondensaatiotuotteen, on saatavissa Aldrich Chemical Co. yhtiöltä, ja sopivan karbok-syylihapon kanssa. Karboksyylihappo, jota on mooliylimäärä di-sykloheksyyli-imidiin nähden, lisätään edellä mainituihin yhdisteisiin, jotka on liuotettu liuottimeen kuten dimetyylifor-mamidiin, dimetyyliasetamidiin ja vastaaviin. Liuosta sekoitetaan lämmittäen 35 - 75*C:ssa, parhaiten 40 - 60*C:ssa 16 - 72 tuntia, parhaiten 24 - 60 tuntia. Kaavan (I) mukaiset diesterit eristetään seostamalla.
22 79351
Farmakologiset ominaisuudet:
Antiviraaliaktiivisuus
Keksinnön mukaisen yhdisteen poikkeuksellinen antiviraalinen aktiivisuus on osoitettu seuraavilla määritysmenetelmillä:
Hep-2 soluviljelmissä valmistetaan infektointia varten herpex simplex virus 2, kanta G, viruksia. Virusta adsorboidaan 1 tunti, solujen päälle laitetaan uutta kasvualustaa ja sen jälkeen inkuboidaan 35*C:ssa, kunnes kaikki solut ovat infektoituneet. Solususpensio pakastetaan -70*C:ssa, sulatetaan ja so-lujäännökset poistetaan sentrifukoimalla. Supernatanttineste jaetaan tasaosiin ja säilytetään pakastettuna -70*C:ssa käyttöön asti. Supernatanttinesteen 10-*-7 laimennoksesta saadaan soluviljelmää 50 *:sesti infektoiva annos (CCIDso) Hep-2 soluissa ja 10_:*·τ laimennoksesta saadaan 50 *:sesti tappava annos (LCbo) hiirillä.
20 Swiss Webster naarashiiren (15 - 17 g) ryhmät altistetaan intraperioneaalisesti käyttämällä 0,2 ml EMEM:ää, joka sisältää virusta 10 LCeo/hiiri. Mallin oikean toimivuuden varmistamiseksi käytetään virulenssikontrol1ina hiiriä, jotka on altistettu 10°-® suuremmalla tai pienemmällä virusmäärällä kuin 10-a LCbo altistus.
Käsittely testattavilla yhdisteillä alkaa 6 tuntia altistamisen jälkeen. 20 hiiren ryhmiin jaetuille hiirille annetaan yhdisteitä suolaliuoksessa s.c. 20 mg/kg annostuksella. Yhtä 20 hiiren ryhmää käytetään kontrolliryhmänä ja sille annetaan suolaliuosta s.c. Käsittely toistetaan 24, 48, 72 ja 96 tuntia altistamisen jälkeen.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on antiviraalinen aktii-viosuus tässä testissä, kuten näkyy seuraavasta taulukosta.
23 79851
Oraalinen aktiivisuus siirten systeemistä HSV-2 infektiota vastaan ijinri o .
CHo0CHCHo0CR' Z · Z η CH-OCR7 2 il 0
Oraalinen Päivä 21 altistuksen jälkeeni annostus keskim.eloon jääntiaika(päivää) R7, RT (mq/kq) SSV·*_ Yhdisteet diasetyylioksi 20 8.6 + 1.0“ 11.7+2.8 dipropanoyylioksi 20 8.6+1.0 12.1+1.5 diputanoyylioksi 20 8.6+1.0 13.6+4.3 diheksanoyylioksi 20 8.6+1.0 13.4+5.6 di-2,2-d imetyy1i pro- panoyylioksi 20 8.3+0.9 12.5+4.4 di-l-adamantanyy1i- karbonyylioksi 20 8.3+0.9 14.7+2.1 vety 20 8.3+0,9 11.1+2.3 a Käsittelyaikataulu oli qd 4 päivää, alkaen 24 tuntia infek-toinnin jälkeen.
b AItietäjä oli HSV-2 (kanta 6) annettuna intraperitoneaalisosti c Kaikki eloonjääntiajän pitenemiset SSV-kontrolleihin verrattuna olivat tilastollisesti merkittäviä, d SSV- väliteaine (syntex suspending vehicle). e Yksi standardipoikkeama 24 7 9 851
Akuutin toksisuuden tutkimus hiirillä
Viiden Swiss-Webster uroshiiren (Simonsen), joiden paino oli noin 25 g, ryhmille annettiin subkutaanisti seuraavassa taulukossa esitetyt yhdisteet. Kuten on osoitettu annettiin testattava aine vain päivänä 1 ja hiirten kuolleisuutta tarkkailtiin päivittäin 21 päivän ajan.
H2N ^ ^ ch5ochch or' iH2OR7 R1' , Rr Annos Hiirten Antamis- Kuolleitten LDso _ ma/kq lukumäärä tapa lukumäärä _
Kontrolli 5 S.C. 0 di-2,2-dimetyyli- propanoyylioksi 415 " " 0 " 830 " " 1660 " " " >3320mg/kg 3320 " " " di-l-adamantanyy-likarbonyylioksi 568 1136 " ·· " >4544mg/kg " 2272 " " " " 4544 " " " di-n-dekanoyy-1ioksi 497
n 994 11 11 M
" 1988 " " " >3976mg/kg " 3976 " "
II
25 79351
Plasmapitoisuus.
Koirashiiriä, joiden paino oli välillä 25 ja 30 g pidettiin häkissään, joissa niillä oli ruokaa ja vettä lukuunottamatta annostuksen edeltävää iltaa, jolloin ruoka poistettiin ja palautettiin vasta 3 tunnin kuluttua annostuksesta. Jokainen yksittäisannos koeyhdistettä annettiin oraalisesti. Kaikki oraa1iannokset suspendoitiin väliaineeseen jonka komponentit olivat natriurokarboksimetyyliselluloosa (0,5), NaCl (0,9¾). Tween 80 (0,4¾). bentsyylialkoholi (9,9¾) ja vesi (97,3¾). Jokainen yhdiste annettiin letkulla ja annoksen määrä vastasi 30 mg/kg yhdistettä 1. Jokaisen yhdisteen plasmapitoisuus on annettu allaolevassa taulukossa jolloin vertailuyhdisteen, yhdisteen 1, arvo on 1.
No. Ry. R7 Arvo 1 vety 1.
2 diasetyli 1.23 3 dipropionyyli 1.48 4 dibutyryyli 1.15
Seuraavan kuvauksen tarkoituksena on auttaa alan ammattimiehiä ymmärtämään ja toteuttamaan keksintö. Sitä ei tule pitää keksinnön aluetta rajoittavana vaan ainoastaan havainnollistavana.
Valmistusesiroerkki I
1.3-di-0-bentswl ialvserolin valmistus
Natriumhydridi (100 g (50 ¾ disperssio mineraaliöljyssä), 2,08 moolia) pestiin kaksi kertaa yhdellä litralla heksaania ja sen jälkeen kuivattiin typen alla. Lisättiin kuivaa dimetyy-liformamidiä (1,5 1). Sen jälkeen lisättiin bentsyylialkoholia (400 ml) sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi alle 50*C. Lisääminen kesti kaksi tuntia. Tämän jälkeen lisättiin 26 7 9 3 51 tipoittaan 0,5 tunnin aikana epikloorihydriiniä (92,5 g, 1 mooli) samlla jäähdyttäen jäillä, jotta lämpötila pysyisi alle 40*C. Liuosta sekoitettiin 16 tuntia 21*C:ssa ja sen jälkeen 2,5 tuntia 50*C:ssa. Tämän jälkeen poistettiin dime-tyyliformamidi haihduttamalla alipaineessa, öljymäinen jäännös liuotettiin 2,5 dietyylieetteriä. Orgaaninen liuos pestiin 2 litralla vettä, 2 litralla 2 % suolahappoa, 2 litralla 1 * bikarbonaattia ja 1 litralla suolaliuosta, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja väkevöitiin ruskeaksi öljyksi. Tislaamalla saatiin 147,8 g 1,3-di-O-bentsyyliglyserolia (kp. 170 - 180*C/1 torri) .
Valmistusesimerkki II
1.3-di-O-bentsvvli-2-0-kloorimetwliqlvserolin valmistus
Kuivaa koorivetykaasua kuplitettiin 1,5 tuntia 0*C:seen liuokseen, joka sisälsi valmistusesimerkistä I saatua 1,3-di-O-bentsyyliglyserolia (15 g, 55 millimoolia) ja paraformadelhydiä (3,3 g, 110 millimoolia) 175 ml:ssa 1,2-dikloorietaania. Liuosta säilytettiin sen jälkeen suljetussa pullossa 21 tuntia 4*C:ssa. Tämän jälkeen liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla lämmittäen 21*C:een ja sen jälkeen suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 7,5 g 1,3-di-0-bentsyy1i-2-0-kloorime-tyyliglyserolia.
Valmistusesimerkki III
2-0-asetoksimetw1i-1.3-di-O-bentsvvliqlvserolin valmistus
Natriumasetaattia (6 g) lisättiin 0*C:een ja kuivausputken alla pidettyyn liuokseen, joka sisälsi valmistusesimerkistä II saatua l,3-di.-0-bentsyyli-2-0-kloorimetyyl iglyserol ia (17,5 g, 55 millimoolia) 400 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sen jälkeen liuos lämmitettiin 21*C:een ja sekoitettiin magneetin avulla 15 tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja öljymäinen jäännös liuotettiin 0,45 kiloon dietyylieetteriä.
27 79851
Eetteri liuos pestiin kerran 750 ml :11a vettä, kaksi kertaa 250 ml :11a vettä ja kerran 250 ml :11a suolaliuosta, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 19 g öljymäistä 2-O-asetoksimetyy1i-1,3-di-0-bentsyy1iglyserolia.
Valmistusesimerkki IV Na.9-diasetwliauaniinin valmistus
Yhdistettiin keskenään guaniiniä (20 g, 0,132 moolia) ja 300 ml etikkahappoanhydridiä ja seosta kuumennettiin refluksoiden 16 tuntia. Seos jäähdytettiin ja ylimääräinen etikkahappoanhydridi poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen dimetyylisulfoksidista, jolloin saatiin 25,6 g Na,9-diasetyy1iguaniiniä.
Valmistusesimerkki V
A ,Na-asetwl i-9- (1.3-dibentswl ioks i-2-propoks imetvvl i) auaniinin valmistus
Valmistusesimerkistä IV saatua N*,9-diasetyyliguaniiniä (15,61 g, 66 mil1imoolia), valmistusesimerkistä III saatua 2-O-asetoksimetyy 1i-1,3-di-O-bentsyyliglyserolia (19 g, 55 milli-moolia) ja bis (p-nitrofenyyli) fosfaattia (0,5 g) sekoitettiin 150 ml kanssa dietyylieetteriä. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöstä kuumennettiin 175*c:ssa öljyhauteessa 1,5 tuntia typpivirran alla. Pylväskromatografoitiin aluoimalla 1:9 metanoli/metyleenikloridi1 la ja sen jälkeen kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 4,76 g Na-asetyyli- 9-(1,3-dibentsyy1i oks i-2-propoks imetyy1i) guani i ni a, sp. 145 - 146eC.
B. Na-asetyyi i-9- (1,3-dihydroksi-2-DroDoksometwl i) auaniinin valmistus
Liuokseen, joka sisälsi Na-asetyyli-9-(l,3-dibentsyylioksi- 28 79851 2-propoksimetyyli) guaniinia (4,62 g, 9,67 mi 11imoolia), 150 ml metanolia ja 40 ml vettä, lisättiin 20 % palladiumhyd-roksi/hiiltä liettenä 10 ml:ssa vettä. Seos hydrattiin Parrin hydrauslaitteessa 4,2 kg/cma vetypaineessa 38 tunnin ajan, minkä jälkeen suodatettiin seliitin läpi ja väkevöitiin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi. Kiteyttämällä uudelleen metano1i/etyyliasetaatista saatiin 1,4 g Na-asetyyli-9-(l,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp. 205 - 208*C.
Emäliuos pelkistettiin edelleen 10 % palladium/hiilellä (1 g) seoksessa, joka sisälsi 150 ml metanolia ja 50 ml vettä, 47 tunnin ajan 4,2 kg/cma paineessa. Na-asetyyli-9-(l,3-dihydrok-si-2-propoksimetyyli) guaniinin kokonaissaanto oli 2,11 g.
C. 9-(1.3-dihvdroksi-2-propoksimetwli) guaniinin valmistus
Na-asetyy1i-9-(1,3-dihydroksi-2-propoks imetyy1i) guani inia (721,9 mg, 2,5 millimoolia) ja 50 ml metanolipitoista ammoniakki liuosta (metanoli kyllästetty ammoniakilla 0*C:ssa) sekoitettiin 17 tuntia 21*C:ssa. Liuos väkevöitiin valkoiseksi kiinteäksi aineeksi ja jäännös kiteytettiin uudelleen vedestä tai meatanolista, jolloin saatiin 582.3 mg 9-(l,3-dihydroksi-2-• propoksimetyyli) guaniinia, sp. 250'C.
Esimerkki 1 9-(l,3-diasetwlioksi-2-DroDQksimetwlli) guaniini (Yhdiste, jossa R1 ja Ra tarkoittavat asetyyliä, R3 on amino R* on vety ja Re ja R* tarkoittavat ketoa).
Seosta joka sisälsi 3,00 g 9-(l,3-dihydroksi-2-propoksimetyy-li) guaniinia, 300 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 100 ml etikkahappoanhydridiä, sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpö-tilassa. Etikkahappoanhydridi poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista.
29 79 851 jolloin saatiin 3,62 g (saanto 91 *) 9-(l,3-diasetyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniinia, sp. 237 - 239'C.
Esimerkki 2 9-(1.3-(2.2-dime tw 1 i propanow 1 i oks i) -2-propoksome tw 1 i) auaniini (Yhdiste, jossa R4 ja Ra tarkoittavat 2,2-dimentyylipropanoyy-liä, R3 on amino, R* on vety ja Ra ja R* tarkoittavat ketoa.
Seosta, joka sisälsi 1,306 g 9-(l,3-dihydroksi-2-propoksime-tyyli) guaniinia, 150 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 50 ml 2,2-dimetyylipropaanihappoanhydridiä ja kuivaa dimetyylifor-mamidiä (75 ml), sekoitettiin voimakkaasti 2 päivää. Dimetyy-liformamidi poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännökseen lisättiin 200 ml etyylieetteriä. Jäähdytettiin 0'C:een ja sakka eristettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 1,83 g (saanto 84 %) 9-(l,3-di-(2,2-dimetyylipropanoyylioksi)-2-propoksimetyyli) guaniinia, sp. 230 - 232*C.
Samalla tavoin valmistetaan yli 50 %:n saannoilla esim. seuraa-vat yhdisteet käyttämällä esimerkin 1 tai 2 tapaa, korvaamalla etikkahappoanhydridi tai 2,2-dimetyylipropaanihappoanhydridi sopivalla happoanhydri1lä ja käyttämällä kaavan (X) mukaista yhdistettä tai kyseeseen tulevaa kaavan (XIV) mukaista yhdistettä, jossa λ on vety: 2-ami no-6-t i o-9-(1,3-di-asetyy1i oks i-2-propoks imetyy1i) puriini.sp. 235 - 236,5*C, 6-kloori-2-amino-9-/l,3-diasetyylioksi-2-propoksimetyy1i/ puriini, sp. 122 - 123*C, 9-(1,3-di-n-butanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp.
199 - 201*C, (saanto 86 *), 9-/1,3-d i(2-metyy1i propanoyy1i oks i)-2-propoks ime tyyli/ 30 79851 guaniini, 9-(l,3-di-n-pentanoylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp.
193 - 198*C, (saanto 70 %), 9-(1.3-di-n-heksanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp.
179 - 181’C, (saanto 52 %), 9-/1,3-di-(4-metyy1ipentanoyy1ioks i)-2-propoks imetyy1i/ guaniini, sp. 185,5 - 186,5*C, (saanto 48 %), 9-(1,3-di-metoksiasetyy1ioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp. 183 - 185*C, (saato 52 %), ja 9-/1,3-d i-(3-karboks i propanoyy1i oks i)-2-propoks imetyy1i/ guaniini, sp. 165 - 170*C.
FgimsrW a 9-(1.3-di-n-heksadekanowlioksi-2-propoksmetwli) guaniini 50 mg:aan 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli) guaniinia 5 ml:ssa Ν,Ν-dimetyliformamidia lisättiin 290 mg disykloheksyli-karbodi-imidiä ja 300 mg n-heksadekaanihappoa ja liuosta sekoitettiin 50 tuntia 50*C:ssa. Yhdiste seostettiin tämän jälkeen jäävedessä. Vesi uutettiin metyleenikloridi1 la (3x). Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet väkevöitiin ja puhdistettiin sen jälkeen preparatiivisilla silikageelilevyillä, jotka kehitettiin 1:9 metanoli/metyleenikloridissä, jolloin saatiin 140 mg (saanto 97 9-(l,3-di-n-heksadekanoyylioksi-2-propoksimetyy-li) guaniinia, sp. 150 - 154*C.
Samalla tavoin valmistetaan yli 50 %:n saannoilla esimerkiksi seuraavat yhdisteet toimimalla kuten edellisessä esimerkissä, korvaamalla n-heksadekaanihappo sopivalla korboksyy-lihapolla ja käyttämällä yhdistettä (X) tai yhdisteitä (XIV), joissa A on vety: 9-(l,3-di-n-oktanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp.
165 - 166*C, 9-(l,3-di-n-dekanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp.
31 79851 158 - 160'C.
9-(1,3-di-n-dodekanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp. 162 - 164*C, 9-(1.3-di-n-tetradekanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniIni, sp. 137 - 140*C, 9-(l,3-di-n-oktadekanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, ja 9-(1,3-di-n-eikosanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini.
Esimerkki 4 A.
N?-(4-metoksifenyylidifenyylimetyyli)-9-(1.3-diasetoksi-2-propoks imetwl i) guaniini
Liuosta, joka sisälsi 3,3, g 9-(1,3-diasetoksi-2-propoksimetyy-li) guaniinia, 7,0 g 4-metoksifenyylimetyylikloridia, 7,0 ml trietyyliamiinia ja 300 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, kuumennettiin magneettisesti sekoittaen 15 tuntia 50*C:ssa. Lisättiin metanolia (5 ml). Sen jälkeen liuos väkevöitiin alipaineessa ruskeaksi öljyksi, joka kromatografoitiin silikageelillä eluoiden 1:12 metanoli: mety-leenikloridilla, jolloin saatiin öljyä. Tämä öljy kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti: heksaanista, jolloin saatiin 5,42 g N3-(4-metoksifenyylidifenyylimetyyli)-9-(1,3-diasetoksi-2-propoksimetyyli) guaniinia, sp. 139 - 141*C, saanto 65 %.
Edellisen osan A 4-metoksifenyylidifenyylimetyylikloridi voidaan korvata trifenyylimetyylikloridi1 la, jolloin voidaan valmistaa vastaavia trifenyylimetyyli- suojattuja yhdisteitä.
B. N3-(4-metoksifenwl idi f enw lime twli )-9-( 1,3-dihvdroksi-2-propoksimetwli) guaniini
Liuosta, joka sisälsi 4,0 g Na-(4-metoksifenyylidifenyylimetyyl i)-9-(1,3-diasetoksi-2-propoksimetyyli) guaniinia 100 ml:ssa metanolia ja 20 ml väkevää ammoniumhydroksidia, sekoitettuna magneetin avulla 22*C:ssa 16 tuntia sen jälkeen 32 7 9 3 51 50*C:ssa 2,5 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin vielä 10 ml ammo-niumhydroksidia ja liuosta sekoitettiin edelleen 2,5 tuntia 50*C:ssa. Tämän jälkeen liuos väkevöitiin alipaineessa ja jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin uudelleen metanoli: etyyliasetaatista jolloin saatiin 3,5 g N3-(4-metoksifenyyli-difenyylimetyyli)-9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli) guani i-nia, sp. 148 - 151*C, saanto 98 %.
Toimimalla edellisen osan B mukaisesti voidaan osassa A valmistetut yhdisteet hydrolisoida vastaaviksi dihydroksi-yhdisteiksi .
C. N3-(4-metoksifenwl idifenyyl imetyyl i) -9-(1.3-di-n-oktanoyy-1 ioksi-2-propoksimetvvl i) cruani ini
Magneetin avulla sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi 1,05 g N3-(4-metoksifenyy1idifenyylimetyyli)-9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli) guaniinia ja 25 g 4-dimety1iaminopyridiiniä 30 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisättiin tipoittain liuos, joka sisälsi 1,2 g n-oktanoyy1ikloridia 10 ml:ssa metyleenikloridia. 15 tunnin kuluttua lisättiin 1,5 ml ja liuos väkevöitiin alipaineessa. Jäännös kromatografoitiin si 1ikageeli1lä eluoiden 1:9 metonoli: metyleeniklodi1 la, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka kiinteytettin uudelleen etyyliasetaatti: heksaanista N3-(4-metoksifenyylidifenyylimetyyli)-9-(1,3-di-n-oktanoyy1ioksi-2-propoksimetyyli) guaniiniksi, sp. 180 - 181*C, (saanto 78 %).
Toimimalla edellisen osan C mukaisesti voidaan osan B yhdisteet esteröidä, joista esimerkkinä: N3-(4-metoksifenyylidifenyylimetyyli)-9-(1,3-di-n-heksadekano-yylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini kirkas öljy, (saanto 100 %).
Na-(4-metoksi fenyy1idi fenyy1i)-9-/1,3-di-(1-adamantyy1ikarbok- li 33 7 9 8 51 si)-2-propoksimetyyli/ guaniini, sp 201 - 203*C, (saanto 73 %).
D. 9-(1.3-di-n-oktanoyylioksi-2-DroPoksimetyyli) guaniini
Liuosta, joka sisälsi 0,969 g Na-(4-metoksifenyylidifenyy1ime-tyyli)-9-(1,3-di-n-oktanoyy1ioksi-2-propoksimetyy1i) guani inia, 40 ml jääetikkaa ja 10 ml vettä, sekoitettiin 3 tuntia 75*C:ssa. Tämän jälkeen liuos väkevöitiin ja jäännös kromato-grafoitiin si 1ikageeli1lä eluoiden 1:15 metanoli: metyleeni-kloridilla, jolloin saatiin valkoista kiinteätä ainetta. Tuote kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 0,385 g 9-(l,3-di-n-oktanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniinia, sp.
165 - 166*C, (saanto 61 *).
Toimimalla kuten edelllisen esimerkin osassa D voidaan samalla tavoin valmistaa seuraavat yhdisteet käyttämällä osan C yhdisteitä (yli 60 % saannolla): 9-(l.3-dipropanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp.
191 - 193*C, 9-(1.3-di-n-butanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp.
199 - 201’C, 9-(l,3-di-n-pentanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp.
193 - 198*C.
9-/1»3-di-(2,2-dimetyy1ipropanoyy1ioksi)-2-propoksometyyli/ guaniini, sp. 230 - 232*C, 9-(l,3-di-n-heksanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp.
179 - 181*C, 9-(1,3-di-n-dekanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp.
158 - 160"C, 9-(1,3-di-n-dodekanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp. 162 - 164*C, 9-(l,3-di-n-tetradekanoyylioksi-2-propoksimetyyyli) guaniini, sp. 137 - 140*C, 9-(l,3-di-n-heksadekanoyylioksi-2-propoksimetyyli) duaniini.
34 79851 sp. 150 - 154*C, 9-/1,3-di-(1-adamantyy1ikarboksi)-2-propoksiraetyy1i/ guaniini , sp. 283 - 285*C.
Samalla tavoin valmistetaan esimerkiksi seuraavat yhdisteet poistamalla katalyyttisestä bentsyy1iryhmä ja sen jälkeen toimimalla kuten edellisen esimerkin osassa D: 9-/1,3-di-(hydroks iasetyy1ioks i)-2-propoks imetyyli/ guani i ni, 9-/1,3-di-(3-hydroks i propanoyy1i oks i)-2-propoksmetyyli/ guaniini, ja 9-/1,3-di-(4-hydroksibutanoyy1ioksi)-2-propoksimetyy1i/ guaniini.
Esimerkki 5
Seokseen, joka sisälsi 0,26 g valmistusesimerkin V osasta b saatua Na-asetyy1i-9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyy1i) guaniinia ja 10 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä 7 ml:ssa pyri-diiniä, lisättiin 0,764 g adamantaanikarboksyylihappokloridia liuoksena 3 ml:ssa metyleenikloridia. Liuosta sekoitettiin magneetin avulla 18 tuntia 21'C ja sen jälkeen lisättiin 1 ml vettä. Sekoitettiin vielä 1 tunti ja sen jälkeen liuos väkevöi-tiin ja jäännös käsiteltiin 16 tuntia 10 ml :11a metanolia, joka sisälsi 1 ml väkevää ammoniumhydroksidia. Liuos väkevöitiin ja jäännös hierrettiin metanolin kanssa, jolloin saatiin 0,277 g 9-/1,3-di-(l-asamantyylikarboksi)-2-propoksometyyli/ guaniinia, sp. 283 - 285*C, (saanto 65 %).
Toimimalla kuten edellä ja käyttämällä kyseeseen tulevaa happo-kloridia ja sopivaa kaavan (IX) tai (XIV) mukaista yhdistettä, jossa A on vety, voidaan valmistaa muita vastaavia yhdisteitä, esimerkiksi: 9-(l,3-dibentsoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini, sp.
35 79 851 242 - 243 * C.
Esimerkki 6 A. N?-(4-metoks i f enwl idifenw 1 imetwl i)-9-1/hvdroksi-3-(4-metoksifenwlidifenwlimetoksi)-2-propoksimetvrvli/ cruani ini 2 g:aan 9-(1,3-dihyfroksi-2-propoksimetyyli) guaniinia N,N-dimetyyliformamidi (50 ml) lisättiin 6,33 g 4-metoksifenyy1i-difenyylimetyylikloridia, 20 ml Ν,Ν-dimetyyliaminopyridiiniä ja 10 ml trielyyniamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 60 tuntia 50 - 60*C:ssa ja sen jälkeen seostettiin jäävedessä (900 ml). Sakka eristettiin suodattamalla ja tuote kiteytettiin uudelleen etanolista. Tämä hieman epäpuhdas tuote puhdistettiin edelleen pylväskromatografisesti si 1ikageeli1lä aluoimalla 9:9 metanoli: metyleenikloridilla, jolloin saatiin 3,5 g Na-(4-metoksi-fenyy1idi fenyy1imetyy1i)-9/l-hydroksi-3-(4-metoksi-fenyy1idifenyyl imetoksi ) -2-propoks imetyy 1 i/ guaniinia, jonka sulamispiste metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen oli 159 - 161*C, (saanto 55 *).
Samalla tavoin valmistetaan esimerkiksi seuraavat yhdisteet toimimalla kuten edellisessä osassa A ja korvaamalla 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli) guaniinia sopivilla kaavan (XIV) mukaisilla yhdisteillä, joissa A on vety, ja käyttämällä sopiva määrä 4-metoksifenyylidifenyylimetyylikloridia: 2-(4.metoksifenyylidifenyy1imetyy1iamino)-6-metoksi-9-/l-hydro-ks i-3-(4-metoksi f enyy1idi f enyy1 imetoks i)-2-propoks imetyyli/ puriini, 2- (4-metoks i fenyy1idi fenyy1imetyy1iami no)-6-t io-9-/1-hydroks i- 3- (4-metoksifenyy1idifenyylimetoksi)-2-propoksimetyy1i/ puriini, 2-(4-metoksifenyy1idifenyylimetyyliamino)-6-metyylitio-9-/l-hydroksi-3-(4-metoksi fenyylidi fenyy1imetoksi)-2-propoksimetyyli/ puriini.
36 7 9 3 51 2,6-di-(4-metoksifenyylidifenyylimetyyliamino)-9-/l-hydroksi-3-(4-metoksifenyylidifenyylimetoksi)-2-propoksimetyy1i/ puri ini .
gsiprerKKi 7
Liuokseen, joka sisältää 1,0 g 9-(l,3-di-n-oktanoyyllioksi-2-propoksimetyyli) guaniinia 20 ml:ssa metanolia, lisätään kaksinkertainen stokiometrinen ylimäärä 3 *:sta kloorivetyä metanolissa. Lisätään dietyylieetteriä, kunnes saostuminen on täydellistä. Tuote suodatetaan, pestään eetterillä, kuivataan ilmassa ja kiteytetään uudelleen, jolloin saadaan 9-(l,3-di-n-oktanoyylioksi-2-propoksimetyy1i) guaniini-hydrokloridia.
Samalla tavoin voidaan kaikki vapaassa emäsmuodossa olevat kaavan I mukaiset yhdisteet muuntaa happoadditiosuoloikseen käsittelemällä sopivalla hapolla, joita ovat esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, forsforihappo, etikkahappo, propio-nihappo, glykolihappo, palorypälehappo, oksaanihappo, maloni-happo, meripihkahappo, omenahappo, maleiinihappo, furmaarihap-po, viinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo, kanelihappo, man-telihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, p- toluee-nisulfonihappo ja vastaava.
Esimerkki 8 1,0 g 9-(l,3-di-n-oktanoyylioksi-2-propoksimetyyli) guaniini-hydrokloridia, joka on supendoitu 50 ml:aan eetteriä, sekoitetaan kaksinkertaisen stokiometrisen ylimäärän kanssa laimeaa kaliumkarbonaation vesiliuosta, kunnes se suola on täysin liuennut. Sen jälkeen erotetaan orgaaninen kerros, pestään kak-. si kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin la ja Ilahdutetaan, jolloin saadaan 9-(l,3-di-n-oktanoyylioksi-2-propoksime-... tyyli) guaniinia vapaana emäksenä.
Il 37 7 9 3 51
Kaavan I mukaisten mono- ja diestereiden, erityisesti kun R7" on 1-adamantyyli tai 2-metyyli-2-propyyli, aikaiimetal1isuolat voidaan valmistaa seuraavan esimerkin mukaisesti.
Esimerkki 9
Seuraava esimerkki havainnollistaa tyypillisten farmaseuttisten formulaatioiden, jotka sisältävät kaavan (I) mukaista aktiivista yhdistettä kuten 9-/l,3-di-(2,2-dimetyylipropanoyy-1i oks i-2-propoks imetyy1i/guani i ni a, vaImi stusta.
Claims (3)
1. Menetelmä valmistaa kaavan (I) mukaista farmakologisesti arvokasta yhdistettä R= R6 --ϊ^ > R3 n ^ \ N ' (I) CH-OCHCH-OR1 l \ L~ CH2OR ja sen happoadditiosuoloja, parhaiten farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, jossa kaavassa r! on -C(0)R7, jossa R7 on vety, 1-19 hiiliatominen alkyyli, 2-9 hiiliatominen alkoksialkyyli, 1-adamantyyli, 2-karboksi-etyyli; r2 on -C(0)R7, jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä; R^ on vety, NR^rIO, jossa R^ ja R^O tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai 1-6 hiiliatomista alempaa alkyyliä, tai -NHC(0)r8, jossa R® on 1-9 hiiliatominen alkyyli; ja (A) R6 on halogeeni tai tio ja R^ yhdessä ryhmän R^ kanssa on yksinkertainen sidos; tai (B) R^ yhdessä ryhmän R^ kanssa on ketoryhmä ja R^ on vety, ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät alkalimetallisuolat; tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jonka kaava on R5 R6 r4-?V\ il) _3 / ^ N / \ N' CH-OCHCH-OH l I 2 CH2OH saatetaan reagoimaan karboksyylihappoanhydridin kanssa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa ja R2 ovat -C(0)R7; tai 39 79851 (b) yhdiste, jonka kaava on RV*6 "'τΓΧ) „1 / ^ N-^N. N' Y I 1 CH-OCHCH-OR
2 I λ 2 CH2OR ja sen happoadditiosuoloja, parhaiten farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, jossa kaavassa r! on -C(0)R7, jossa R7 on vety, 1-19 hiiliatominen alkyyli, 2-9 hiiliatominen alkoksialkyyli, 1-adamantyyli, 2-karboksi-etyyli ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät alkalimetalli-suolat; R2 on -C(0)R7, jossa R7 tarkoittaa samaa kuin edellä; tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jonka kaava on 0 tV> H2N I CH-OCHCK-,ΟΗ 2 I 2 CH2OH saatetaan reagoimaan karboksyylihappoanhydridin kanssa kaavan (Ia) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ ja R2 ovat -C(0)R7; tai li 4i 79851 (b) yhdiste jonka kaava on iV> YHN·^^ N N ' i^OCHC^OP1 2 I 22 CH2OR saatetaan reagoimaan jääetikan kanssa, jossa kaavassa Y on trityylisuojaryhmä, kaavan (Ia) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rl ja ovat -C(0)R^; tai (c) yhdiste, jonka kaava on lV> CH-OCHCH-.OH 2 | 2 CH2OH saatetaan reagoimaan disykloheksyylikarbodi-imidin ja karbok-syylihapon kompleksin kanssa kaavan (Ia) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rl ja R^ ovat -C(0)R^; tai (d) yhdiste, jonka kaava on i Y > CH-OCHCH-.OR1 Z , 2 _ CH2OR 42 79351 saatetaan reagoimaan emäksen alkoholiliuoksen kanssa, jossa kaavassa Y" on asetyylisuojaryhmä, kaavan (Ia) mukaiseksi yhdisteeksi, joissa ja ovat -C(0)R?? tai (e) muunnetaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste happoadditiosuo-lakseen, tai (f) muunnetaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste alkalimetalli-suolakseen, tai (g) muunnetaan happoadditiosuola vastaavaksi kaavan (Ia) mukaiseksi yhdisteeksi, tai (h) muunnetaan alkalimetallisuola vastaavaksi kaavan (Ia) mukaiseksi yhdisteeksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa kaavan (Ia) mukaista farmakologisesti arvokasta yhdistettä 0 7 ! > CH-OCHCH-OR1
2 I 22 CH2OR saatetaan reagoimaan jääetikan kanssa, jossa kaavassa Y^- on trietyyli-suojattu aminoryhmä, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa r! ja R2 ovat -C(0)R7; tai (c) yhdiste, jonka kaava on R I CH~OCHCH~OH 2 I 2 :· CH2OH saatetaan reagoimaan disykloheksyylikarbodi-imidin ja karbok-syylihapon kompleksin kanssa kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R1 ja R2 ovat -C(0)R7; tai (d) muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste happoadditio-suolakseen, tai (e) muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste alkalimetalli-suolakseen, tai (f) muunnetaan happoadditiosuola vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, ja 40 79851 (g) muunnetaan alkalimetallisuola vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka on 9-(1,3-diasetyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-dipropanoyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-n-butanoyylioksi-2-propoksimetyyli )guaniini; 9-(1,3-di-n-pentanoyylioksi-2-propoksimetyyli )guaniini; 9-[1,3-di(2,2-dimetyylipropanoyylioksi-2-propoksimetyyli]-guaniini; 9-(1,3-di-n-heksanoyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-(4-metyylipentanoyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-[1,3-di-(metoksiasetyylioksi)-2-propoksimetyyli]guaniini; 9-(1,3-dibentsoyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(l,3-di-n-oktanoyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-n-dekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-n-dodekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-n-tetradekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-(1,3-di-n-heksadekanoyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-[1,3-di-(l-adamantyylikarboksi-2-propoksimetyyli)guaniini; 9-[1,3-di-(3-karboksipropanoyylioksi-2-propoksimetyyli)guaniini ? li 43 79851 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät alkalimetallisuolat. 44 79851 Pa te n tk raw·
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US34470382A | 1982-02-01 | 1982-02-01 | |
US34470382 | 1982-02-01 | ||
US07/451,262 US5250535A (en) | 1982-02-01 | 1982-12-22 | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
US45126282 | 1982-12-22 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI830254A0 FI830254A0 (fi) | 1983-01-26 |
FI830254L FI830254L (fi) | 1983-08-02 |
FI79851B true FI79851B (fi) | 1989-11-30 |
FI79851C FI79851C (fi) | 1990-03-12 |
Family
ID=26994067
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI830254A FI79851C (fi) | 1982-02-01 | 1983-01-26 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 9-(1,3-diacyloxi-2-propoxmetyl) puriner. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5250535A (fi) |
EP (1) | EP0085424A3 (fi) |
KR (1) | KR890000191B1 (fi) |
AU (2) | AU572777B2 (fi) |
BR (1) | BR8300475A (fi) |
DD (1) | DD206781A5 (fi) |
DK (1) | DK29183A (fi) |
ES (1) | ES8504194A1 (fi) |
FI (1) | FI79851C (fi) |
GR (1) | GR81321B (fi) |
HU (1) | HU193874B (fi) |
IL (1) | IL67791A0 (fi) |
IN (1) | IN157856B (fi) |
NO (1) | NO161372C (fi) |
NZ (1) | NZ203128A (fi) |
PH (5) | PH19203A (fi) |
PL (1) | PL140556B1 (fi) |
PT (1) | PT76149B (fi) |
RO (3) | RO86234B (fi) |
ZW (1) | ZW2583A1 (fi) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES8403128A1 (es) * | 1981-08-11 | 1983-10-01 | Wellcome Found | "un procedimiento para preparar derivados de purina". |
US4816447A (en) * | 1981-08-26 | 1989-03-28 | Merck & Co., Inc. | Anti-viral guanine compounds |
US4544634A (en) * | 1982-10-14 | 1985-10-01 | Burroughs Wellcome Co. | Method of producing acyclovir |
US4609662A (en) * | 1982-10-14 | 1986-09-02 | Burroughs Wellcome Co. | Method for using purine derivatives |
AU573540B2 (en) * | 1982-10-14 | 1988-06-16 | Wellcome Foundation Limited, The | 6-hydrogen purine derivatives |
US4880820A (en) * | 1983-06-24 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Guanine derivatives |
US4897479A (en) * | 1983-09-30 | 1990-01-30 | Merck & Co., Inc. | Arylsulfonyloxy purine intermediates |
EP0138683A3 (en) * | 1983-09-30 | 1988-01-20 | Merck & Co. Inc. | Purine derivatives, their application in anti-viral compositions |
IE842642L (en) * | 1983-10-31 | 1985-04-30 | Harvard College | Purine Derivatives |
IL73682A (en) * | 1983-12-20 | 1991-08-16 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical compositions containing 9-hydroxy aliphatic derivatives of guanine,some new such derivatives and process for their preparation |
DE3571810D1 (en) * | 1984-01-26 | 1989-08-31 | Merck & Co Inc | Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions |
US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
EP0190123A1 (en) * | 1984-07-20 | 1986-08-13 | GAUNTT, Charles, O. | Immunoregulatory and anti-viral compound |
HUT39145A (en) * | 1984-12-12 | 1986-08-28 | Syntex Inc | Process for preparing alkoxy-methyl-ether and alkoxy-methyl ester derivatives |
NZ216172A (en) * | 1985-05-15 | 1989-08-29 | Wellcome Found | Nucleosides and pharmaceutical compositions |
DE3627024A1 (de) * | 1985-09-24 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine |
US4966895A (en) * | 1989-02-02 | 1990-10-30 | Merck & Co. Inc. | Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents |
US5216142A (en) * | 1989-04-17 | 1993-06-01 | Efamol Holdings Plc | Anti-virals |
GB2260319B (en) | 1991-10-07 | 1995-12-06 | Norsk Hydro As | Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity |
US5670506A (en) * | 1993-04-05 | 1997-09-23 | Cell Therapeutics, Inc. | Halogen, isothiocyanate or azide substituted xanthines |
US5565565A (en) * | 1994-08-04 | 1996-10-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Preparation of N-9 substituted guanine compounds |
US6262059B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-17 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives |
US6046206A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
US6060477A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-09 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives |
US5874440A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives |
US6200980B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives |
US6046216A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives |
US6232312B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides |
US5840890A (en) * | 1996-01-26 | 1998-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing a 2-(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy-1,3-propanediol derivative |
CA2238283C (en) * | 1997-05-30 | 2002-08-20 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions |
US5858694A (en) * | 1997-05-30 | 1999-01-12 | Cell Pathways, Inc. | Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions |
US5852035A (en) * | 1997-12-12 | 1998-12-22 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines |
US6410584B1 (en) * | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
US6046199A (en) * | 1998-01-14 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives |
US5942520A (en) * | 1998-01-27 | 1999-08-24 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines |
US5990117A (en) * | 1998-04-15 | 1999-11-23 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives |
US6180629B1 (en) | 1998-08-14 | 2001-01-30 | Cell Pathways, Inc. | [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia |
US6124303A (en) * | 1998-09-11 | 2000-09-26 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones |
US6268372B1 (en) | 1998-09-11 | 2001-07-31 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones |
US6130053A (en) * | 1999-08-03 | 2000-10-10 | Cell Pathways, Inc. | Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions |
US6200771B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia |
US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
US6369092B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-04-09 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives |
US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
US6034099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-03-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones |
US6077842A (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-20 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives |
US6025394A (en) | 1999-01-29 | 2000-02-15 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols |
US6020379A (en) * | 1999-02-19 | 2000-02-01 | Cell Pathways, Inc. | Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia |
US6555547B1 (en) | 2000-02-28 | 2003-04-29 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative |
US6569638B1 (en) | 2000-03-03 | 2003-05-27 | Cell Pathways, Inc | Method for screening compounds for the treatment of neoplasia |
GB0708258D0 (en) * | 2007-04-27 | 2007-06-06 | Katholleke Universiteit Leuven | New anti-viral nulceoside analogs |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
US4347360A (en) * | 1980-09-16 | 1982-08-31 | Ens Bio Logicals Inc. | Ring open nucleoside analogues |
US4355032B2 (en) * | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
ES8403128A1 (es) * | 1981-08-11 | 1983-10-01 | Wellcome Found | "un procedimiento para preparar derivados de purina". |
NZ201662A (en) * | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
US4816447A (en) * | 1981-08-26 | 1989-03-28 | Merck & Co., Inc. | Anti-viral guanine compounds |
-
1982
- 1982-12-22 US US07/451,262 patent/US5250535A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-01-25 DK DK29183A patent/DK29183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-01-26 FI FI830254A patent/FI79851C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-27 PT PT76149A patent/PT76149B/pt unknown
- 1983-01-27 PH PH28429A patent/PH19203A/en unknown
- 1983-01-31 KR KR1019830000360A patent/KR890000191B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 RO RO109871A patent/RO86234B/ro unknown
- 1983-01-31 ES ES519423A patent/ES8504194A1/es not_active Expired
- 1983-01-31 HU HU83314A patent/HU193874B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 IL IL67791A patent/IL67791A0/xx unknown
- 1983-01-31 NO NO830316A patent/NO161372C/no unknown
- 1983-01-31 IN IN113/CAL/83A patent/IN157856B/en unknown
- 1983-01-31 PL PL1983240367A patent/PL140556B1/pl unknown
- 1983-01-31 BR BR8300475A patent/BR8300475A/pt unknown
- 1983-01-31 RO RO83114876A patent/RO89143A/ro unknown
- 1983-01-31 GR GR70365A patent/GR81321B/el unknown
- 1983-01-31 NZ NZ203128A patent/NZ203128A/en unknown
- 1983-01-31 ZW ZW25/83A patent/ZW2583A1/xx unknown
- 1983-01-31 DD DD83247593A patent/DD206781A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-01-31 EP EP83100886A patent/EP0085424A3/en not_active Withdrawn
- 1983-01-31 RO RO83114877A patent/RO89142A/ro unknown
- 1983-02-01 AU AU10961/83A patent/AU572777B2/en not_active Ceased
-
1984
- 1984-06-19 PH PH30839A patent/PH20099A/en unknown
- 1984-06-19 PH PH30841A patent/PH22817A/en unknown
- 1984-06-19 PH PH30840A patent/PH20360A/en unknown
-
1985
- 1985-05-13 PH PH32259A patent/PH22824A/en unknown
-
1988
- 1988-03-03 AU AU12614/88A patent/AU1261488A/en not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI79851B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 9-(1,3-diacyloxi-2-propoxmetyl) puriner. | |
EP0066208B1 (en) | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanine as antiviral agent | |
US4605659A (en) | Purinyl or pyrimidinyl substituted hydroxycyclopentane compounds useful as antivirals | |
PT93600B (pt) | Processo para a preparacao de pteridin-4(3h)-onas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
EP0105135B1 (en) | Substituted 9-(1-0- or 3-0-monosubstituted or 1,3-di-0-substituted 1,3 dihydroxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agents | |
US4423050A (en) | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
US4612314A (en) | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent | |
US4609661A (en) | Substituted 9-(1-O- or 3-O-monosubstituted or 1,3-di-O-substituted propoxymethyl)purines as antiviral agents | |
PL160924B1 (en) | Method for manufacturing new derivatives of purine | |
EP1400522B1 (en) | Compounds for treating impotence | |
US4565868A (en) | Process for preparing guanine derivatives | |
US4603219A (en) | 1,3-dibenzyloxy-2-acetoxymethoxypropane, intermediate for 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine | |
US4803271A (en) | Process for preparing guanine derivatives | |
US4507305A (en) | 9-(1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
NO833526L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av guanidinderivater med anti-virus-virkning | |
EP0464769B1 (en) | Purinyl and pyrimidinyl tetrahydrofurans | |
US4704392A (en) | Tricyclic derivatives of substituted pyrimidines | |
JPS58135885A (ja) | 置換されたプリン、その製造方法およびそれからなる抗ウイルス剤 | |
US5457091A (en) | N1-substituted 1H-1,2,3-triazolo[4,5,-D]pyrimidines, a process for their preparation and their use as antiviral agents | |
NO874782L (no) | Guaninderivater. | |
KR20000051515A (ko) | 항바이러스 활성을 가지는 2-아미노퓨린 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTEX (U.S.A.) INC. |